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La Química Medicinal
El presente titulo ofrece una breve pero completa revisión de la relación estructura actividad a lo largo de la mayoría de las familias
fármaco terapéuticas. Explicando principalmente desde un punto de vista molecular las repercusiones de las diferencias estructurales
entre miembros de una misma familia que conllevan a una acción farmacológica diferente. Mediante esquemas y ejemplos
representativos y típicos en cada grupo terapéutico.
En su totalidad esta obra corresponde a una compilación revisada y resumida de los apuntes de las clases de la cátedra de
Fármacoquímica I y II, respectivamente, dictada en la Universidad de Chile por los docentes Guillermo Díaz y Alejandro Álvarez.
Utilizando los programas Microsoft Power Point y ChemSketch de ACDlabs para llevar acabo dicha tarea.
Constituye una tarea de gran importancia la producción de materiales educativos capaces de ofrecer y permitir un aprendizaje
expedito que facilite la comprensión de conocimientos tan importantes en el desempeño de la profesión farmacéutica y sanitaria en
general. La integración de las nuevas herramientas informáticas constituye un gran desafió en el mundo de hoy donde cada vez se
nos hace mas participe de ellas ya sea lo queramos o no. Por otro lado estos medios han demostrado ser mucho mas eficientes,
desde el punto de vista de la sicología, en cumplir las tareas de instrucción. El apoyo de aquellos que se dedican a esta labor es
critica, siendo cada vez mas aquellos que comprenden que la integración es la piedra angular en todo proceso de optimización.
Et
3
3
H3C
+
porción estará menos ionizada, + N
ya que dependerá del pH. Et N CH
CH3 O NH2
H3C
Pilocarpina N O
• Al sustituir el –Me por grupos Me • En forma opuesta las sustituciones sobre
cada vez mas grandes β influirán menos en la actividad
Et O
disminuirá el efecto agonista muscarinica que la nicotinica[ activ, N>M].
También ejercerán un impedimento N
hasta pasar a antagonista. +
Et N CH 3
H3C
+ CH3 H3C CH3
H3C N O N+
CH3
O
O
O Succimilcolina
R3
• Sust. Sobre N Me, Et, • Cuando n = 2 se presenta la • X = ester, eter o no estar, • R1 y R2 = carboxilicos o heterociclicos,
propilo, o isopropilo. mayor actividad anticolinergica, cuando es ester se logra la en general uno saturado y otro insaturado o
pero esa distancia no es maxima potencia fusionados formando sist aroamticos
• N 4rio > 3rio, en su critica, ya que puede ir de 2 a 4 antimuscarinica. triciclicos. Si es muy grande el grupo se
actividad anticolinergica. atm de C, con o sin grupo vuelve inactivo (p.j. R1=R2=inactivo)
espaciador X. •R3 = H, OH, caboxamida o componente
de los sist. R1 o R2. Sust. OH o OMe > H
en actividad anticolinergica
Alcaloides solanáceos y análogos sintéticos
H3C Derivados de atropina H3C Derivados de escopoloamina
(sust. En N) (sust. En N)
N N
HO • Ipratropio: Isopropilo è asma HO • Metilescopolamina: CH3
• Homatropina: H O èAsma
O èantiespamodico O • Butil escopolamina: But
• Homatropina metil Br: CH3- èAsma
Atropina O
è antiespamodico Escopolamina • Oxitropio: Et
O
• Octatropina: CH(CH2CH2CH3)2 è Asma
è antiespamodico
N N
Orfenadrina, relajante
muscular y Parkinson
O
O
CH3
OH OH Benztropina N
anticolinergico, H3C
Al tener un amonio 3rio podrian atravezar la BHE
antihistaminico y
Osoterapentilo, usado en el tratamiento del Parkinson
anestesico local
Aminoamidas O H
Metirosina
NH2
COOH
H3C HO
HO
Inhib. OH
Comp. HO
O
O O
HO H3C
Tiroxina NH2
OH Metildopa
OH Hidroxilasa
NH2 NH2 HO
HO HO Dopa-
L-Tiroxina L-Dopa descarboxilasa
HO
NH2
Dopamina
HO
Dopamina-β−
OH Monoamino Hidroxilasa
oxidasa (MAO)
HO HO
HO
OH Feniletanolamina-
O
3,4-Dihidroxifenil- N-metil transferasa OH
glicolaldehído HO
HO
NH
Catecol-O- NH2
CH3
Metiltransferasa Adrenalina Noradrenalina
(COMT)
H3CO
OH
HO
NH
Normetanefrina CH3
CH
O
Determina propiedades Trimazocina N
Quinoxalina
farmacocineticas
CH
N R MeO N N
MeO N N O
N
Potencia semejante
MeO
de los analogos.
N Piperazina N
Actividad antielmintica NH2
MeO MeO N N
O
NH2 El N libre es el que se
une al receptor N O
MeO
La terazosina al tener THF como grupo acilo este le da mas hidrosolubilidad, biodisponibilidad, NH2 Doxazocina
duracion de accion y t ½ que la prazosina que tiene un furano. Otros: Trimazosina, R = CH2 – t-But,
tetrazosina, R = Furano, y Doxazosina.
Usos: como antihipertensivos por su especificidad
N NH
Tolazolina
Fentolamina
N
N N
N indoramina
N
H
NH
N N
H
H3C HO
Yoimbina
O
H3C
Tolazolina, semejante a agonista pero sin sustitullentes lo que la
OH combierte en antagonista.
O
Fentolamina, sin semejanza extructural salvo imidazol.
La indoramina y la yoimbina a pesar que se parecen extructuralmente Usos: feocromocitoma, por su inespecidad α
espacialmente difieren por que la 2da esta ciclada y por lo tanto fija.
Indoramina è antafonista α1 // Yoimbina è antaognista α2 Feniloxibenzaminia, alquila el sitio R del receptor por ataque al nucleofilo.
NO son usados como antihipertensivos. Poco especifica y segura. Uso terapeutico: cancer gandula suprarrenal,
liberacion exagerada de NA y A.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
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Antagonistas β Adrenergicos
Ariloxipropanolaminas
Antagonistas β 1
β inesp. La sust. en para da especificidad y la sust en meta la quita, pudiendo o no
O exsistir sust en orto.
Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Esmolol, Metoprolol, Bisoprolol, Practolol
M O R CH
NH
O NH CH
Grupo
CH
OH OH
β1 P O voluminoso
(isoprop o t.But) O O NH CH
Atenolol
Puede o OH
Si es voluminoso aumenta HO
no estar
CH
la especificidad H2N
Antagonistas Inespecificos O NH CH
Acebutolol
O O
La NO sust. en para da un beta bloqueador inespecifico, pudiendo estar OH Prop
sustituido en orto o en meta y/o en ambos formando un anillo extra.
Propanolol, Brunolol, Carteolol, S(-)Timolol, Nadolol, S(-)Penbutol, O
Metoprolol
Pindolol y Metilpranolol CH
H C
CH
C
O
O NH O NH
H C
3
CH
CH
CH
dos carbonos asimetricos usandose en clinica la mezcla racemica.
H C 3
O NH
O NH
CH
CH
3
Carvedilol, Mayor actividad b bloqueadora. Sustitucion orto y meta por lo
OH tanto inespecifico. S β-bloq / S y R antagonista α. Actividad antioxidante.
OH
Efecto antiproliferativo sobre la musculatura lisa vascular por lo tanto
Carteolol tiene efecto neuroprotercor y protector cardiovascular
Bunolol O N
H OH OMe
O HO NH
Sotalol, la ausencia del puente O
O NH
oximetilenico elimina la OH
H2N CH3 OH
especificidad. Pero el grupo
NH CH3
voluminoso en para le da Labetalol
caracteristicas bloqeadoras β O Carvedilol
CH3 N
inesp. H3CO2SHN H
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
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• V de despolarizacion
Clase IV è Bloq. Ch. de Ca++ • duracion del potencial de accion è Et
Otros è Variados duración del PRE NH
N
• Potencia baja è V de asociación rapida. Et
Clase I // Bloq Ch de Na+ • Utiles en taquicardia O CH 3
O CH 3
NH N
H2N Et Mexiletina, Con una amina primaria que a pH NH2
Procainamida, analago de la procaina en el que cambia el ester por una fisiologico, 7.4, se protona (todas las aminas
amida lo que le permite tener una mayor resistencia a las estearas y asi 1rias) pudiendo asi interaccionar con el receptor. CH 3
como fosfato. Encainida, Tiene un grupo metoxi que se puede perder por desalquilación
CH3
Activo por via perdiendo asi actividad. El N 3rio se protona para interacccionar con el
N oral y I.V. receptor. La principal caracteristica que cambia es la distancia entre la
CH 3
amida y el N 3rio. El puente etilenico le permite tener una mayor
flexibilidad para unirse al receptor. El receptor tiene una estructura
CH 3
En esta se produce un fuerte dolor o opresión retroesternal o precordial 1.- Nitrito de amilo
CH 3
ONO2
opresivo que dura por algunos minutos. Cede con el reposo o la
medicación. A diferencia del infarto que no cede con mediación.
Se produce por esfuerzo excesivo y existen de tipo estable, inestable o O2NO ONO2
2.- Nitroglicerina
variante. Al ser repentina la medicación debe actuar rápidamente, siendo ONO2
las vías preferentes la sublingual, inhalatoria y la I.V.
En la angina se produce una depleción del oxigeno miocardial producido O2NO O 3.- Nitrilo de Na
por una isquemia durante un esfuerzo físico. Las alternativas terapéuticas AL
pretenden reducir el gasto cardiaco aliviando al miocardio, por medio de 4.- Isossorbide Dinitrato REVES
O ONO2
disminuir la frecuencia, contractibilidad o la post o precarga cardiaca.
O2NO ONO2
Nitratos y Nitritos
Son esteres de ácido nítrico y nitritos orgánicos, esteres del ácido nitroso. 5.-Eritril Tetranitrato
O2NO ONO2
Son los medicamentos de elección por su rápido efecto y absorción por
cualquier vía, solo que la oral no sirve por extensa metabolización de 1er
O2NO ONO2
paso. Su mecanismo de acción radica en aliviar la precarga por relajación 6.- pentaeritrol tetranitrato
del músculo liso venoso llegando asi menos sangre al corazon. Lo logran O2NO ONO2
liberando desde su estructura NO. Por relajacion del musculo liso se
producen otros efectos que son 2rios y no deseados en bronquios, TGI, β bloqueadores
biliar, genitourinario. También presentan efectos antiagregantes Atenolol, Metoprolol, Propanolol, Acebutolol
plaquetarios, inhibiendo y dispersando agregados ya formados. Disminuyen Velocidad, Frecuencia y Concractivilidad
Nitratos No son buenos vasodilatadores coronarios por la lentitud de su acción.
GMPc
R–SH è R–SNO è Guanililciclasa Prot. è Prot.–P èCa Moduladores de los Ch de Ca++
GTP
Nifedipino, Diltiazem, Verapamilo,
Nitratos: Nitroglicerina, Dinitrato de isisorbide, 5-mononitrato de Alivian la postcarga. Sin embargo no se prefieren, son usados como
isosorbida. antihipertensivos y para crisis anitihipertensivas. Hay capsulas blandas
que son absorbibles por via oral.
Nitroglicerina, viene en una ampolla que se rompe y se inhala logrando un
efecto rapido. Otra presentacion son parches que logran niveles estables
de NO.
LOS NITRITOS Y NITRATOS SE PREFIEREN POR SOBRE
CUALQUIER OTRO MEDICAMENTO PARA LA ANGINA
Propatilnitrato, es semejante a la nitrogliserina en accion y tiempo. DE PECHO
çNOè
è
Nitroprusiato de sodio
Actua por por incremento del NO y GMPc en arteriolas y venulas
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
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Antihipertensivos
Vasodilatadores periféricos Inhibidores de la ECA
Actuan a nivel vascular en arterioles provocando una disminucion en la El bloqueo de la ECA permite que la bradiquinina no se metabolice y
resistencia periferica y caida de la presion sanguinea. Algunos se usan acumule provocando vasodilatacion. Tambien se bloquea la conversion
esn crisis hipertensivas. de angiotensina I a II la que al actuar sobre reseptores AT (1 estan
siempre activos y 2 son inducibles) causa secresion de vasopresina y asi
Hidralazina y semejantes (cadralazina, NH2 vasoconstriccion.
O OH
dihidrolazina, todralazina, endralazina), provocan un HN
aumento de NO y GMPc a nivel de las arteriolas, Exsisten variadas analogias estructurales entre
ninguno en venulas. Se metabolizan por acetilacion N los IECA, y el principal es la prolina que todos NH
comparten. Es un sitio de interaccion con la ECA O
y sus efectos adversos tienen relación con SNS; N H2N
cefalea, vértigo, nausea, rubor, taquicardia, angina,
M.I., retención de líquido. Son farmacos de segunda
Angiotensina II: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe OH
eleccion, pacietes refractarios, Se usan en Enalapril, es dicarboxilico y ambos O COOH
emergencias y no en el tratamiento ambulatorio. No grupos puden interaccionar con la
NH
se usan en embarazo ECA. El N basico permite usarlo al N
N estado de sal de maleato lo que le da
COOEt CH3
Minoxidil, actua a nivel vascular sobre los canales mayor solubilidad para ser
N O COOH
de K. Sus efectos advesos son semejantes a los de administrado por via I.V.
la hidralazina. NH
N
H2N N NH2 Quinalapril, el anillo de la fenilefrina
Nitroprusiato de sodio, Uso en urgencias ha sido fusionado al de la prolina para COOEt CH3
hipetensivas y en angina de pecho. Actua por por initar la interccion hidrofobica de este
incremento del NO y GMPc en arteriolas y venulas Na2Fe(CN)5NO 2H2O grupo esto no dice que l que se necesita es un grupo hidrofobico basico
produciendo una rapida vasodilatacion. Al contener H para interaccion con el receptor
CN- se debe tener cuidado con la toxicidad. N CH3
Enalapril – Quinalapril – Ramipril, deben hidrolizar el ester para ser
Diazoxido, Se usa en urgencias hipertensivas. NH activos. El estarlo les da mayor solubilidad para poder ser administrados
Actua a nivel de los canales de K en arteriolas. Su Cl S por via I.V.
estructura es semejante a la de un diuretico tiazidico O O
por lo que podria tener sus efectos. Alacepril, Tiene un tio ester hidrolizable enzimaticamente obteniendo un
sulfidrilo derivado, obteniendose un derivado semejante al captopril.
Se usan en hipertension de cualquier etapa, de uso cronico, urgencias Inhibidores duales ECA y NEP (endopeptidasa neutra)
hipertensivas (via I.V.), hipertension arterial en pacientes con baja Gemapatrilat y Omapatrilat. Son de estructura semejante a los IECA
remodelacion e en insuficiencia cardiaca en consecuencia de la (sulfidrilo y –COOH)
remodelacion. Se usan en insuficiencia cardíaca clínica, disfunción ventricular
asintomática, hipertensión arterial, pacientes postinfarto agudo de
Antagonistas AT1 miocardio, proteinuria del diabético.
No han demostrado grandes ventajas sobre los IECA, Se usan cuando
el paciente ha rechazado IECA y otros, mayor costo del tratamiento y en
pacientes con insuficiencia cardiaca. N
N N
Derivados del Bifeniltetrazol (BFT), esta zona les da NH
especificidad AT1
Competitivos, se unen al mismo sitio de la
angiotensina II: Losartán, Valsartán y Irbesartán. R
Ademas estos tiene en comun una cadena lipofilica
larga (But).
NO competitivos: Candesartán.
Candesartán COOH
N
Et O BFT
Cl
O
O N
N
OH
N N But N COOH
BFT But BFT
But
Irbesartán Losartán BFT
Valsartán
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
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Mod. de Ch. de Ca+
Existen varios subtipos que controlan el influjo, eflujo y secuestro citosolico, T, L, N, P, Q. R. Siendo el de subtipo L el de mayor importancia al ser el
modulado por los fármacos actualmente comercializados. Consta e de cuatro subunidades, α1, α2, β, η, los moduladores se integran a la subunidad α1.
Este es un canal largo de larga acción ubicado en la musculatura lisa, esquelética y cardiaca.
Clases químicas: 1) 1,4 – DHP // 2) Benzotiazepina // 3) Fenilalquilaminas // 4) Diaminopropanolol eter
1,4 – Dihidropiridinas •Sustituciones sobre el N del anillo reducirán la actividad (p.j. N-oxido).
•La oxidación del ciclo generara una perdida de actividad por perdida de la
perpendicularidad entre los pos ciclos, quedando la molécula relativamente plana.
Sustitución en 3’ y 5’ H Sustitución 2’ y 6’
•Son siempre esteres, con ellos se logra la mayor actividad.
R1 N 1' 2' CH3 •Es esencial que uno de los dos sea un metilo y estar
•3’ debe ser corto ya que es el sitio de interacción con el 6' junto al ester de cadena mas corta en posición 3’ o 5’,
receptor, la longitud de 5’ es de menor importancia debido a sin embargo cualquiera que sea el otro este debe
que se orienta asía fuera del receptor. tener un tamaño semejante.
•La asimetría genera especificidad de cierto vasos
sanguíneos, usos diferentes.
•Dependiendo de que 5’ sea activador (p.j. –NO2) o dador de
e-, el compuest opodra ser agonista o antagonista
R2 5' 4'
3' R3 Union al receptor, sitio ionico
respectivamente.
•Solo las sustituciones en orto y/o meta presentan
actividad terapéutica util. •El anillo fenilico en 4’ da una actividad optimizada
•Estos sustituyentes beben ser grupos dadores de e–. •Si un heteroatomo se incluye se mantiene la actividad
•La sustitución en orto generara un mayor cierre en el X CH
3
pero se incrementa su toxicidad, por lo que no son usados.
ángulo entre los dos ciclos, ~90o, lo que será clave •La reducción del anillo bajara la actividad del compuesto.
para la interacción con el canal. •Sitio lipofilico de anclaje con el receptor
CH3 isoProp
S Et Et OMe
MeO NH
NC
N OMe
OOCCH3 MeO
H3C N O Verapamilo Bepridilo
CH3 Diltiazem
Sust. Basicas ionizadas a pH fisiologico por lo tanto LogP y solubilidad en H2O
Usados en angina, HTA, arritmias.
Como además bloquean los canales de Na su uso se amplia a arritmias cardiacas a diferencia de DHP.
Diureticos
Inhibidores de la
Tiazídicos
Anhidrasa carbónica.
Tubulo
distal
Túbulo
proximal Ahorradores de
K+ y Antg. de
Aldosterona
Ducto
colector
1, 2, 4 – Benzotiadiazinas O O O O O O
NH2 NH2
O O O S S S S
NH2 HN HN
S S O O
HN S
O
N Cl N CF3
N Cl Benztiazida, sust en 3 baja la dosis Flumetiazida, cambio de –Cl por
Clorotiazida necesaria en relación a la clorotiazida –CF3 incrementa lipofilisidad
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Hidroclorotiazidas, hidrogenación enlace 3-4 è 3,4 dihidro 1,2,4 – benzotiadiazinas 24
O O O O O O
NH2 NH2
S S S S
HN HN
O O
N CF3 N CF3
H H
Hidroflumetazida, se incrementa el Bendroflumetiazida, sustituyente en 3
intervalo de dosificación en relación a aumenta la potencia 10 veces en
la Flumetiazida, mayor duración. relación a hidrofluorometazida
Diuréticos del Asa, Son los mas potentes Sulfamoilo se remplaza por
carboxilo o bioisostero por acidez
Análogos estructurales de metadisulfamoilbenzenos análoga como tetrazol (en meta).
R3
El sustituyente en para o meta al
sulfamoilo es un prerequisito
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Carbonilo α,β 25
Derivados del Ácido Fenoxiacético. Indacrinona,
insaturado en para Hidrógenos Químicamente esta molécula
Cl O Optima actividad -Cl o –Me en
Cl O terminales en debe ser reactiva con grupos
diurética posición 3 o 2 y 3
Cl CH3 para sulfidrilos y ligandos de las
CH3 Cl Enz responsables del
Acido oxiacetico intercambio ionico (K+ y otros)
HO CH2
en posición 1 HO
O
O No necesariamente tiene que
O Ácido Fenoxiacético. Sustitución alquilo entre haber grupo acriloilo
O 2 a 4 átomos de C.
3
Canrenona, idem a la
O espironolactona salvo por que el
ester no esta y es remplazado NH O
Amilorida, deriv de
CH
N Cl
carbonos menos sustituidos del pirazinoilguanidina H2N NH
ciclo. Es un metabolito activo de
ella.
O SCOCH3 H2N N NH2
Diuréticos Osmóticos OH
Bajo peso molecular
HO
Filtran libremente, en capsula de Bowman
Poca o nula reabsorcion HO
No sufren gran metabolismo, salvo urea y glicerina.
OH
O OH
OH
H2N NH2 Manitol
Urea Sorbitol,
semejante
al manitol
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
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Antihistamínicos
N α
Histamina NH2 çIonizacion clave para agonismo è
β Existe una distancia critica de 4,6
A entre el N α ionizado y N pros
A pH fisiológico se encuentra un
Tautomero N τ
1
α 96% ionizada, del cual la relación
para la mayor actividad.
-H clave para
de ionizacion es de N tele / N pros
agonismo H1 HN 3 El incremento de histamina a nivel
= 4,2, 80 y 20% resp.
τ N ç Se requiere con el par de electrones libres
de RH1 genera permeabilidad
SAR
Conector X
Puede ser O, C o N
El C es el espaciador de afinidad optima. Sin embargo su presencia produce esteroisomeros,
siendo el R el de mayor potencia. El S posee una marcada selectividad sobre H1.
El O genera un análogo con marcada actividad sedante.
El N genera los compuestos de mayor actividad antihistamínica aunque también los mas tóxicos.
El CH genera los compuestos menos activos pero a la vez los menos toxicos.
Aminoalquileteres Cl
•Actividad optima antihistaminica O
con enantiomero S CH3 CH3 N CH3
CH3
•Marcado efecto sedante por O N
•Efecto GI aunque menor que X=O N O CH3
O CH3
•Anticinetósicas, antieméticas, y
N
casi nunca antitusivas Difenhidramina Doxilamina Difenilpiralina
Etilendiaminas
X=N
•Efectivos Antagonistas H1 Ar' R' Antazolina, es el mas usado en
•Mas potentes y toxicos (SNC y GI) clínica pero por vía tópica. Se asocia
•Depresores SNC y efectos 2rios GI N a un adrenergico (nafazolina) en
N CH2 CH2 N H
•Anticolinergicos y antieméticos N irritación por alergia ocular
•Algunos intermediarios a nivel cit. P450 (vasoconstricción de capilares)
son hepatoxicos. Ar R
N
•Útiles en hipertensos que no pueden
tomar descongestionantes orales
Responsable de la
Piperazinas = ciclizinas biodisponibilidad
Meclisina, antiemético y
Antihistamínicos relativamente potentes
antivertiginoso en
Baja incidencia de somnolencia comparado con anteriores
embarazadas por falta de
Corto inicio y larga duración de acción (bueno)
reportes de teratogenia.
Siguen poseyendo actividad antimuscarinica central y N CH2 N N R
periférica (antivertiginoso/antiemetico), tratamiento del N N
amreo de viajero.
Algunos exiven potencial teratogenico por lo que deben
CH3
usarse con precaución en embarazadas (mal formación al
feto)
X Cl F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
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Propilaminas Ar' R' Cl H3C
X = C sp3 o sp2 // Ar = 2-
piridina // Ar = Y-parafenil CH CH2 CH2 N CH3
•Isomeros S tiene actividad
antihistamínica N N
Ar R
•Sedacion < antihistamínicos CH3
clásicos
•Efecto anticolinergico < Y Compuesto
aminoalquileteres y N N
H Feniramina
fenotiazinas, poca actividad
antiemética Cl Clorfeniramina
Clorfeniramina, presenta la mas Triprolidina, el doble enlace baja la
Br Bromfeniramina baja actividad sedante del grupo. actividad antihistamínica pero no la
Uso en clinica. sedante, poco útil.
Fenotiazinas S
Agrupación diarilica rígida Esta familia presenta una
Mayor Potencia, 3 atm de C > con 2 entre los N marcada actividad
Si el centro quiral se encuentra cercano al ciclo, H3C N antipsicotica, que se
mayor será la influencia sobre la actividad, por el CH3 incrementa al sustituir al
H3C CH3
contrario, al acercarse al N terminal esta será N anillo aromatico en posición
mínima CH3
2, tambien incrementa la
Acción prolongada, tienen efectos antiemeticos, H3C accion antihistaminica.
anticolinergicos y sedantes.
Trimeprazina Prometazina
H3C
2da Generación
•No hay SAR, pero se mantiene la agrupación diarílica. Cl
•Sintetizados como antihistamínicos selectivos H1.
•Se logra reducir la dosis e incrementar el intervalo de N N
dosificación.
•Se reducen los efectos laterales de sedación y los de
responsabilidad de receptores 5-HT, adrenergicos y
muscarinicos. N
Loratadina Acrivastina
Et
O O
COOH
Nedocromilo ketotifeno
O O N
CH3
Sulfinpirazona, análogo de la fenilbutazona con Trifusal, ~ aspirina, es un inhibidor irreversible Dextranos, polisacáridos de distinto peso
efecto antiinflamatorio muy débil, que inhibe la de la ciclooxigenasa y además inhibe la PDE ( molecular.- Se utilizan como expansores
síntesis de prostaglandinas de forma reversible. AMPc). No efecto antiinflamatorio ni analgésico. plasmáticos, pero además reducen la adhesión
y agegación plaquetarias.
Prostaciclina o epoprostenol
-Es una prostaglandina (PGI2) producida por el endotelio. Es el antiagregante H C
3
HO
plaquetario más potente conocido. Efecto vasodilatador. Produce activación de
adenilatociclasa, aumento AMP cíclico y disminución de calcio intracelular. H C
COOH
- Análogos c/ Vida ½ más larga: IV iloprost, ciprosteno, taprosteno, por vía oral
cicaprost y beraprost. OH
S
Eptifibátida, péptido cíclico que antagoniza de forma reversible el receptor GP IIb/IIIa O
O NH
Tirofibán, molécula no peptídica que antagoniza de forma reversible el receptor GP IIb/IIIa
Se utilizan en angina inestable y para prevenir la reestenosis después de la angioplastia o la NH
aterectomía coronaria. HOOC Tirofibán
OH CH
Warfarina
O Acenocumarol
O
Heparina
Mucopolisacárido lineal compuesto por unidades de ac. glucurónico y Nacetil-D-glucosamina en
distintas fases de modificación.
La antitrombina III, en presencia de heparina va a inhibir rápidamente la trombina y otros Heparina
factores de la coagulación (calicreína, XIIa, XIa, Xa y IXa), inhibiendo por tanto la coagulación.
Antifibrinoliticos
Inhiben la degradación de fibrina y fibrinógeno. Se utilizan en caso de hemorragia por
sobredosis de fibrinolíticos. Pueden producir trombosis intravascular excesiva.
Ácido tranexámico, mas usado en Chile, unico por vía oral.
H C
CH
NH
3
serotoninergica. CH
Colestirol
Colestiramina
Tipo 1 HO O HO
Union al receptor, COONa
Butiril debe abrirse para
O ser activo OH CH
O (Profarmaco) O +
H C
3
N CH
CH
n NH
H C
O H C
O Fibratos n
Otros: CH CH
Agonizan sobre el factor transduccional PPARa intracelular.
CH CH
Simbastatina y
3 3
3 3
H C
3
HO Clofibrato O gemfibrozilo CH
O
Lovastatina Pravastatina, unico del tipo COOH
H C
Cl O
H C
O
Et
CH
H C
Tipo 2 HO HO
COOH COOH COOH
Ácido nicotínico
OH Otros: Inhibe lipólisis en tejidos periféricos,
OH OH
Rosubastatina, el menor esterificación de triglicéridos
Fluorofenil mas potente del tipo N
en hígado, mayor actividad de
lipoproteín lipasa
F OH
F OH
N Ácido eicosapentanoico y HO
OH
N OH
decosahexanoico
Aceites de pescados de aguas frías N
O Anillo central Inhiben VLDL, descenso de
(pirimidina), triglicéridos, compiten con ácido O
HN F F
Tienen mas araquidónico , descenso TXA2 y
ciclo y por lo aumento PGI2. Ezetimibe, inhibidor especifico de la
Fluvastatina absorción de colesterol
tanto son mas
liposolubles
Atorvastatina
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
33
Antipsicóticos
Antagonistas dopaminergicos S
Triciclicos SAR Tioxantenos
S
•El sistema triciclico de volumen optimo CF3
Clorpromazina N Proclorpromazina N
incidensia de transtornos (dimetilaminica) (piperidinico)
N CH
N
motores, D1 > D2 Quetiapina CH
•Longitud de la cadena
butil es optima. F
Cl
F
F
N •Unión del al 4to C es
esencial. Deriv Benzisoxazol
F O
•No hay variaciones en
actividad siempre que, N N
en ciclo de 6 y sust en
HO para.
N N
O
N H3C
Haloperidol Risperidona
Otros: Ketanserina,
Otros: Espiperona, Molindona, Sertindol,
Cl droperidol, Fluanisona Aripiprazo, Ziprasidona
•A.
3
1
9 •Unión a sitios aromáticos.
CH
H C
7
•B.
X N4 •Carbonilo necesario para interactuar con el receptor.
6 5 •Los e- del grupo aceptor deben estar en el mismo plano que el anillo A.
1'
•O por S mantiene actividad ansiolítica, aunque puede afectar unión al receptor.
6' •Sust en 3 con hidroxilo, vida media, o su esterificacion, no afectan su actividad.
R' •Ni N1 o su sust es requerida para la unión al receptor.
2'
5'
C •C.
3' •No contribuye en la unión al receptor.
4' •Su sustitución en para, no así en orto, agonismo (impedimento esterico).
H OH
7-CLORO- N
Hipnóticos, Alta absorción y lipofilicidad y sin metabolitos activos BENZODIAZEPINAS- 1- OK
SUSTITUICIONES VARIAS Cl COOH
X R R(ox) R’ efecto
N
7-NITRO-BENZODIAZEPINAS
Flurazepam Cl -Et-N(Et)2 H F hipnotico
Flunitrazepam NO2 Me H F hipnotico 7-CLORO-1-H-
BENZODIAZEPINAS
Lorazepam Cl H 0H Cl Ansiolitico / hipnotico
7-CLORO-1-METIL- Clorazepato,
Clonazepam NO2 H H Cl Ansiolitico
BENZODIAZEPINAS ansiolitico,
Diazepam Cl Me H H ansiolitico H C
3
prodroga
BENZODIAZEPINAS N
Ansiolíticos, baja absorción y lipofilicidad y con metabolitos activos
TRICÍCLICAS
N
Tb, anticonvulsivantes N
N O
N Cl Alprazolam,
Buspirona, ansiolítico que actúa a ansiolitico.
O N
nivel R 5-HT, presenta menos RAM Vida ½ corta por
F
que benzodiazepinas Et alta conjugacion.
Flumazenil, N Triazolam idem
antagonista,
Uso: sobredosis O CH
Inhibidores de la
Antidepresivos Triciclicos
Nucleo fenotiazida MAO, MAOa
NH O
Dibenzoazepinas N
O
Inhibidores selectivos de la
recap de serotonina, ISRS
N Moclobemida
O NH
Cl Cl NH CH
3
Cl
CH
O
Clormipramina O
Cl F 3C
CH
HO
N Sertralina N
Otros: imipramina Fluoxetina
y trimipramina CH
Toloxatone
CH
Bibenzocicloheptadieno
Trazodona
O O Et
N N
O N
N Cl
N
O
N
H
mefobarbital Me Ph y Et
3
3
H C
NH Eflujo de Cl-
Metabarbital Me Et y Et
H C
3ERA GENERACION
Hidantoinas
H C
NH 1era
Lamotrigina
fenitoina H Ph y Pn
eleccion N N
Mefenitoina Me Ph y Et
CH
NH2
Feniletilhidantoina H Ph y Et Bloq Ch de Na N
Cl Cl H2N
H C
Oxolindionas
3
O Trimetadiona Me Me y Me
Topiramato
SO 2NH2
CH
Parametadiona Me Me y Et O
O
H C
Succimidas O O
3
Fensuximida Me Ph H C
3
CH
O O
H C CH
3 3
CH
3
Mesuximida Me Ph y Me Liberación GABA
Etosuximida H Et y Me Gabapentina
H2N
Fenacemida H Ph
CH
COOH
H2N
O 2N NO2
HO HO
NO2
OH OH
Otros: entalcapona
Amantadina, inhib de Neuroprotectores
la recap de dopamina Selegilina, inhibidor selectivo
NH2 de la MAOb H3C
CH
N
CH3
21 24
22 26
25
18
12 20 23
17
11
27
Nomenclatura y Numeracion 19 13
C D 16
1 9
2 14
10 8 15
10 17 B
A
1. . 5α - Estrano - -
5α - Androstano Me - 3 7
5α - pregnano Me Et 5
5α - colestano Me X 4 6
ONa
O
Modificaciones que incrementan HO
la biodisponibilidad
CH3 CH3 O
OH O
HO O
Sobre Triamcinolona OH
CH3 CH3 Sobre Metilprednisolona
O O
O
F Bloqueo de los OH en 16 y
CH
3
carácter lipofilico
Si aumenta la cadena lateral, sobre 17, disminuye su solubilidad (un ester lipofilico)
Clases estructurales
CH3
1. Estrógenos Humanos y derivados OH
HO
Estradiol (I.M., implante, vaginal, topica) Etinilestradiol (via oral, profarmacos) R
Estradiol 3-benzoato Etinilestradiol 3-metileter (mestranol)
Estradiol 3,17b-dipropionato Etinilestradiol 3-ciclopentileter (quinestrol)
Estradiol 17b-ciclopentilpropionato Estradiol, R = H // Etinilestradiol, R = etinil
17b
Estradiol
1
Estrona
1/3
Estriol
10/6
2
Na
SAR
Anillos B o C Hidroxilos extras atividad
Anillo B insaturaciones atividad
Anillo D ciclopenta a hexa potencia
C 17b y 3 eliminacion de OH atividad
OH en C17 ox. a cetona atividad Estrógenos Conjugados
OH en C17 insat. de D o sust 17a via oral Estrógenos Conjugados y Sintéticos (dietilestilbestrol)
Sust en C3 grupos lipofilicos Frecuencia Propionatos y benzoatos
Usos:
• Control de la natalidad
• Prevención y tratamiento de la Osteoporosis
• Postmenopausia
• Cáncer de mamas
• Tratamiento de síntomas vasomotores de vaginitis atrófica y menopausia
• Tratamiento de deficiencia de estrógenos
Clomifeno Raloxifeno
Et Se cicla para obtener
O N(Me) 2 solo el isomero activo O
Et
2. Inhibidores de la Aromatasa, Semejantes a testosterona y androstenodiona
N
CH3 CH3 CH3
OH CH3
O
O O
Hidroxilo Carbonilo Estradiol y
NADPH NADPH NADPH
en C19 en C19 Estrona resp.
Testosterona Androstenodiona
CH3 CH3
a. Derivados Androstenodiona, Cambios en el anillo A y C19 OH
3-metilen-androstenodiona, etileno en lugar del carbonilo en C3 H2C
X
4-hidroxi-androstenodiona, hidroxilo en C4 O
10-oxiranil-androstenodiona, Cicloxibutano en lugar de metilo en C10
CH3
3-metilen-androstenodiona O
O
b. Derivados Tiazolicos, Se unen al Fe del cit. P450 impidiendo la oxidación
N Cl 10-oxiranil-androstenodiona
N
N
Anastrozol N N
N
Vorozol
H3C CH3
NC CN N CH3
CH3 H3C
N N
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
H3C 43
Progestagenos CH3 CH3
O O
1. Progesterona y Derivados O
SAR
La principal diferencia con otros derivados es el largo de la
cadena de los esteres O CH3
Derivados acetilados en 17α poseen una
menor frecuencia de administración I.M. H3C
Metabolizacion
Medroxiprogesterona acetato
Reducción de los carbonilos en C3 y C20 La adición de un grupo Me o Cl sobre C6 H3C
reduce la hidroxilacion en 5α, haciendo CH3 CH3
Progesterona H3C posible su administración por vía oral. O
CH3 CH3 Así comparativamente es 15 veces mas O
O O potente que la progesterona por esta vía, O
no así por otras (acetatos de
medroxiprogesterona, megestrol y O CH3
Hidroxilacion en 5α clormadiona). Cl
Clormadiona acetato
2. Derivados de testosterona y 19-nortestosterona CH3 CH3
El efecto progestageno va acompañado de un efecto secundario OH
O
adrogenico. Incremento de peso a largo plazo.
Estisterona, testosterona
mas etinil en 17α
CH
El reemplazo La eliminación del C19 disminuye Adición de un ester para CH3
la actividad androgenica OH
del carbonilo H3C reducir metabolizacion O
en C3 y la
adición de un CH3
metilo en C18 O Noretindrona CH
disminuyen el HON H3C
efecto
androgenico. O CH3
O
CH Da el efecto HON
Eliminación de la progestageno O
cetona en C3 Norgestinato
mantiene efecto Un doble enlace entre 5 y 10 Inclusión de metilos en 5 o 21 CH
progestageno sin cambia la configuración aumentan actividad hormonal
el agrogenico en espacial dándole al análogo CH3
neta. OH
terapias cortas una actividad extrogenica extra. O
(Linestrenol y
Desogestrel).
Noretinodrel CH
4. Solo Progestageno
Administración continua y/o prolongada como esteres para CH3 CH3
liberación hormonal o DIUs. OH
O O
5. Contraceptivos inyectables de deposito Idem OH
Nonoxinol-9
(OCH2CH2) 9 Carboprost Dinoprostona
(CH2) 7 HO COOH O COOH
H3C OH
Octoxinol-9
(OCH2CH2) 9 CH3 CH3
CH3 H3C
OH HO HO
H3C HO HO
H3C CH3
1. Inhibidores de la 5a Reductasa O
CH3 CH3 t-but
Finasterida, a pesar de las sustituciones en el anillo A no actúa como anabolizante. O NH
Usos: Hiperplasia prostática benigna y calvicie prematura por exceso de testosterona.
N
H
b. Esteroidales
O
CH3 CH3 CH3
OH N
CH3 O CH3 CH3
O OH
O O
O CH3 CH
Cl CH3
Oxendolona, el etilo en 16
Ciproterona acetato posibilita el atagonismo Danazol
F en 9α act. neta
Los efectos son +/- aditivos sobre el
SAR núcleo básico de 21 átomos
• Me en 6α
• OH en 6α
Idem act mine,
cero act gluco
2. Glucocorticoides c/ baja act mineralocorticoide ∆1–Corticoides
Prednisolona, C=0 en 11 reducido a OHα • Prednisona activa
Hidrocortisona o Cortisol, topicamente, Prednisolona NO
C=0 en 11 reducido a O Prednisona O
O O
OHβ CH3 CH3 CH3 CH3 • 11 OHβ es importante en la
R OH
interacción con el receptor
O O
Cortisona, • Insat en 1,2 act inflamatoria
R = Oac sobre la mineralocorticoide
• Halogenos en 9a act y ox
R puede puede ser un ester (acetato o cipionato) para administración i.m. o un sal ionica (fosfato o suscinato del 11 OHβ por met.
sodicos) para mejorar su solubilidad y hacerlos inyectables, esto es valido para cualquier fármaco.
19, ∆4 – 3-ona
Buen Anabolico
AB/ AG > 1 C2 sp2 o Heteroatmo ç 9a-F y 11b-OH ç AB/ AG = 1
oral 17α-OH ç inactivo oral
17α-Et +
18 ∆4 – 3-ona
Buen Progestageno
• 17α-Etinil (oral) + cero
+ ∆4 – 3-ona 17α-Ester > 17α-H
act act
• ∆5(10) + 3-ona o
3β-OH 6α-F o Me o ∆6 ç
oral
oral 17α-OH
21, 17β-Glicol o Glicoester, ∆4 – 3-ona
Buen Mineralocorticoide Buen Glucocorticoide
9α-F > 12α-F > 13-Formil çEè è 6α-F o Me y 16α- Me o OH
17α-OH ç è 11α-OH o Ceto
GLU / MIN GLU / MIN
a. 1era Generacion NH NH
Las dosis son muy altas (1-
R R’ 2g/día). Las vidas medias
Clorpropamida Cl Propilo son semejantes salvo por la 3. Glinidas
clorpropamida, por dificultad Eficacia comprobada aunque seguridad no. Actúan a nivel pancreático
Tolbutamida Me Butilo en la metabolizacion del Cl. incrementando la secreción de insulina, como las sulfonilureas.
Tolazamida Me azepina Existen algunas analogías estructurales con las sulfonilureas
La mayores diferencias las 1. Grupo ácido terminal homologable al grupo sulfamoil urea de las
Acetohexamida AcO ciclohexano dicta el grupo R sulfonilureas
2. En el grupo R de las sulfonilureas existe una amida vecina a un ciclo, lo
b. 2da Generacion que se repite en esta familia.
Aumento en la duración (>24hrs), baja en las vidas medias y, por sobre
todo, la potencia aumenta por lo que se reducen las dosis (1-5mg/día).
COOH
R R’
N O Meglitinida Nateglinida
H3C
Glipizida N NH
Ciclohexano
Cl
NH OCH3 HOOC NH
O
CH
Gliburida Ciclohexano
O O
NH
(glibenclamida)
OCH3 CH
3
CH3
O
Et O
Glimepirida CH3 Cl CH3
N
Me NH
CH
3
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
50
Hipoglicemiantes orales
4. Tiazolindionas
Actúan en forma muy similar a la metformina, aunque esta se usa Las Incretinas son hormonas que se liberan a nivel del tracto
principalmente en pre-diabetes. A pesar de poseer buena eficacia posee gastrointestinal, en respuesta a la ingesta de los alimentos (Hidratos
varios efectos adversos atribuidos a su perfil de seguridad. de carbonos y aminoácidos), actuando en la homeostasis de la
Estructuralmente son muy semejantes, solo se diferencian en el grupo glucosa, con el aumento en la producción de insulina.
lipofilico terminal. El Péptido I tipo glucagon (GLP-1) producidos por las células L del
S Ileon y Colon.
O El Péptido insulinotropico dependiente de glucosa (GIP) producidas
por las células K del duodeno y parte proximal del yeyuno.
N
R O O H
CH
F
CH
3
Sitagliptina
N F
NH2 O
Pioglitazona Rosiglitazona Troglitazona
N
N
5. Acarbosa N
Es un inhibidor competitivo de la a-glucosidasa por lo que se retrasa la F N
digestión de los polisacáridos y así también la absorción de la glucosa y Vidagliptina
fructuosa. Solo actúa a nivel intestinal, no se absorbe. Es una cadena O CN CF3
formada por monómeros de ciclohexidol y aminoazucar-2a-glucosa, la HO NH
unión entre estos dos no puede ser rota por la enzima. N
Otros: Saxagliptina
7. Exemahda
Agente mimético de incretinas. Aumenta la secreción de insulina inducida
por glucosa y suprime la secreción excesiva de glucagón. Peptido de 39
aa, no relacionado con la insulina.
3
replicación al no poder adherir el siguiente nucleotido (terminadores
Heparina OSO3-
Dextran Polisulfato de cadena)
HC
OSO3-
O
... Adenina ... Aciclovir, no posee ribosa, la
-OOC O O
O
H C
3 O
O CH
3
HO afinidad por la ADN viral es 100
OH
OSO3-
NHSO3- n
HO OSO3-
n N veces mayor que por la celular.
-O3SO HN
O O Base = Guanina
O OSO3- OH OSO3- OH OSO3-
-O3SO H2N N N
H C
3
H C
3
CH
OSO3-
OSO3- OSO3- O Si se pretende cambiar la azúcar
n PVAS, polivinil alcohol sulfato
esta debe ser plana (ribosa). Las
Pentosan Polisulfato O hexosas no son planas.
OH COO- OH OSO3-
O O 2P
PAVAS, copolimerro de acido
n n
CH
H C
3
CH
H C
3
PO2
Otros
son activoscontra influenza tipoA, rubeola Resistencia
•Bloquean canales iónicos en la membrana viral impidiendo liberar su material genético
•El blanco es la proteína de matriz M2 •Timidin Quinaza ausente, no puede
•Hay resistencia la droga en el gen de la hemaglutinina producirse la primera fosforilación
R R= R= O •DNA polimeraxa viral resistente a Aciclovir
H è Adamantadina (deriv. Aciclicos). Usar fluoroclorotimidina.
H C
O CH3
NH2 è Adamantina
3
NH N
H C
3
NH2 Tromantadina CH3
è Rimantadina
CH3
O
P OH
Ribavirina, semejante purina. H C
O NH2 OH
NHAc Foscarnet
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
54
Inmunomoduladores
1. Inmunodepresores 2. Inmunoestimulantes
Para prevenir rechazo de transplante, artritis, etc. Estos medicamentos se usan cuando hay infecciones recurrentes; llevan a
Ej. Glucocorticoides, citoestaticos, anticuerpos, fármacos que actuan nivel basal el sistema inmune cuando esta decaído por infecciones
en inmunopilinas (ej Sulfasalacina). recurrentes.
Cicloesporina: Es el mas usado. Péptido cíclico de 11 aminoácidos. Bronco Vasom: Extracto liofilizado de cepas bacterianas. Se usa para
Actúa a nivel intracelular en los linfocitos T, también forma poro en la prevenir enfermedades bronco pulmonares manteniendo activo al sistema
mitocondria y libera el factor promotor de apostosis. inmune.
Tacrolimo: Acción semejante a la cicloesporina solo que mejor Isoprinosine®: aumenta citotoxicidad de linfocitos T, potenca producción de
tolerado. IL1 y IL2. Uso en personas que recaen en enfermedades bronquiales para
prevenir enfermedades futuras.
OH
N
HN
Imosina: aunque tiene
propiedades antivirales no se
sabe la razon, ya que no es N N
un sustrato para la síntesis de CH3
DNA.
O
CH3
Mofetilmicofenolato: El ácido mico fenalico es el activo
Levanizol: Antiprotozoario.
Uso a novel veterinario para
parásitos intestinales. Es u N S
inmuno modulador, aun que
no se sabe la razón.
N
3 OH
R = -CH2-(CH2)n-CH3 desechos bacteriológicos y piel a bajas
H3C Cloruro de benzalconio
R Cl- CH3 CH3 concentraciones. CH3
+
N R = Cloruro de Metilbenzalconio c) Difenilos halogenados, se usan en
CH3 CH3 jabones, pastas dentales y
NH2 NH2 CH3 CH3 cosméticos
H3C O OH OH OH OH
O
Cl Cl O
CH3
H3C Hexaclorofeno,
CH3 activo a bajas
N+ N+ Cl Cl
concentraciones
Cloruro de Decalinio Cl Cl Triclosan
(CH2) 8 (Gram. +)
Cl Cl F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
56
Desinfectantes
Nipasol Compuestos de plata, en forma de sales solubles o colidales. Pueden
d) Alquilesteres del ácido para-
ser irritantes y causticas. E.j. Nitrato de plata, colides organicos de plata
hidroxibenzoico, Actúan den forma similar a HO COOProp
y cremas de nitrato de plata y sulfodiazina de plata. Usados en
los anteriores, solo que son menos tóxicos ya
oftalmologia y en el tratamiento de las quemaduras.
que al ser ingeridos se hidrolizan a
Nipagina Derivados mercuriales, Nitromersol, Tiomersal y Merbromina
compuestos inocuos. Se usan como
NO2
conservantes de en alimentos y productos
HO COOMe Nitromersol Tiomersal S
farmacéuticos. Hg
-
CH3
-
Hg
e) Ciertos aceites esenciales de origen H C
2
O
vegetal, contienen compuestos fenolicos. O
+
OH Na
-
Eugenol, se O
f) Nitrofenoles O2 N CH3
emplea en
odontología como OMe
b) Agentes Oxidantes, inactivan proteínas enzimáticas, convirtiendo los
Acido Picrico
HO NO2 antiséptico. radicales -SH en disulfuros-S-S-.
Peroxido de hidrógeno, poco usado por inactividad frente a catalasas
tisulares o bacterianas.
O2 N
Alcoholes c) Halogenos
a) Etanol, se emplea en concentraciones del 50-70% ya que requiere El iodo no tiene parangón como desinfectante, I2
agua para actuar. se comvina irreversiblemente con los residuos O
e tirosina, mayor efecto a pH < 6. Sin embargo
b) Isopropanolol, menos efectivo y volátil que el etanol. Sin embargo su tiene un efecto cáustico y doloroso en heridas CH
n
c) Agentes desnaturlizantes de proteinas, acidos y alcalis fuertes. disminuirse formulándolo como una emulsión,
Iodoforos, no su lenta liberación. Povidona iodada
Acidos Organicos
Penetran directamente en la célula desnaturalizando las proteínas. Son El cloro gaseoso se produce a partir de los hipocloritos y cloroaminas,
ampliamente usados en la industria alimentaría. a) ácidos benzoico y así este reacciona con el agua para formar ácido hipocloroso, un potente
sórbico / b) ácidos acético, láctico y propionico / c) ácido bórico. oxidante (disociación a pH < 7). Su actividad se ve mermada por la
presencia de material orgánico. Es ampliamente usado para la
Agentes modificantes de grupos funcionales de proteínas y desinfección de piscinas y de maquinaria y equipamiento en industria
de ácidos nucleicos alimentaría, hospitales, hoteles, restaurantes, etc.
a) Metales pesados, las sales solubles se unen a grupos –SH, -NH2, - Dicloramina Halazono
COOH desactivando a la enzima. Lss mas activas son las de mercurio y O O
Cl Cl
plata.
Mercuriales, toxicidad è H3C S N HOOC S N
HgCl2 > comp. org. de Hg > Sales de Fenilmercurio. Cl Cl
O O
En desuso, topicos y farmaceuticos y alimentarios respectivamente.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
57
Desinfectantes
e) Agentes alquilantes
Permanganato de potacio (KMnO4), solucion topica para pie de atleta
Son agentes esterilizantes, activos tanto sobre células vegetativas como
Acido Peracetico (CH3-COO-OH), en forma de vapor se usa en
sobre esporas, que ejercen su efecto letal por su acción alquilante de
esterilizacion de camaras de cria de animales
proteínas y ácidos nucleicos.
d) Tinturas de colorantes básicos
f) Otros, Clorhexidina, hexetidina
No sólo tiñen las bacterias sino que también actúan como
Glutaraldehido, Es menos tóxico y más potente que el formaldehido, y
antibacterianos. Los colorantes básicos son los más efectivos. En
no se afecta por materiales con proteínas. Cada vez se emplea más
general, su mecanismo depende de su afinidad hacia los grupos fosfato
como esterilizante frío de instrumental quirúrgico. Es el único
(ácidos) presentes en las nucleoproteínas.
recomendado para esterilizar equipamiento de terapia respiratoria.
Derivados de Hidroxiquinolina.
Oxido de etileno, Tiene un efecto similar al del formaldehido:
HO
5 4
R2 R5 R7 R8 Sustituciones y entrecruzamientos irreversibles en grupos amino,
6 3 H Cl I OH Clioquinol sulfhidrilo, etc., de proteínas. También reacciona con grupos fosfato y
H I I OH di-iodohidroxi quinolina
anillos nitrogenados de los ácidos nucleicos.
2 ß-propionil-lactona, Es 25 veces más activa que el formaldehido. Actúa
7
N
CH3 Cl Cl OH Clorquinaldol
como gas en presencia de 80-90% de humedad relativa, aunque es
poco penetrante.
Colorantes de trifenilmetano, son derivados de la anilina. Activos frente a
Gram. +, aunque no frente a Gram. –. La forma no protonada entra al
citosol donde se une a los grupos fosfato de los ácidos nucleicos. verde
brillante, el verde malaquita, el violeta de genciana, el violeta cristal y la
fuchsina básica.
Colorantes derivados de la acridina, Interfieren en la biosíntesis de
ácidos nucleicos (intercalándose en la doble hélice del ADN) y
proteínas. Son bactericidas y bacteriostáticos sobre una gran diversidad
de bacterias. A diferencia de las anilinas, ejercen su acción también en
presencia de materiales como suero, pus, etc. Su uso principal es la
antisepsia de heridas.
6 5 4
R2 R5 R7 R8 R8
7 3
H Cl I OH CH3 acriflavina
H I I OH proflavina
8 2
N CH3 Cl Cl OH etacridina
9 10 1
T ½ > 60 hrs.
3
3
N S O
H N
CH3 H N
2 Amino terapia intestinal. Poseen grupos muy solubles que las hacen
N
2
2
CH3 H N
2
CH3 H N
2 son profármacos que al hidrolizarse por las bacterias del TGI dejan libre
S el grupo amino, haciendo al fármaco activo.
N O N O
H3CO Se usan solas o asociadas a otros antibacterianos para aumentar el
Estas sulfas, asi como derivados semejantes, pueden asociarse a CH3 espectro de acción. También se asocian a agentes adsorbentes, carbón
trimetoprima: activado. Así el carbón adsorbe las toxinas dejando que la sulfa actué.
Sulfametoxazol-Trimetoprima (Dotrimoxazol), 5:1. infecciones urinarias.
Tetroxoprima-Trimetoprima, aunque por si solos no tienen un importante
VI Usos especiales
efecto en conjunto actuan a distintos niveles de la ruta metabólica siendo
Sulfadiazina de Plata, Se usa para la profilaxis de quemaduras muy
entre si sinérgicos. NH2 NH2 expuestas a infecciones. La plata tiene acción antiséptica.
N Trimetoprima Tetroxoprima
N Sulfasalazina, Colitis ulcerativa (inflamación a nivel intestinal), mecanismo
H2N de acción desconocido.
H2N O
N HOOC
N NH
OMe S N
OMe N
N O
OMe HO
MeO OMe
MeO O
Mafenida. Absorción cutánea. De espectro acción similar a las sulfa
III Absorción rápida y excreción lenta aunque por estructura y mecanismo no es una de ellas.
Presentan mayor efectos adversos por lo que se reservan para casos
H N O
especiales por su mayor toxicidad. t½ = 24 – 60 hrs. Se administran 2
después de antibiograma. OMe S NH2
Sulfadimetoxina Sulfametoxipiridagina.
O
H C
3
N
N
H C
3
OMe
OMe N N F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
60
Betalactámicos Estereoquimica requerida:
Estructura básica: *Centros quirales: 6 = L y 3 = D
El N y el C β presentan quiralidad, esenciales en la acción. Su efecto da un anillo en forma Si “V” no se mantiene no existira el angulo adecuado
“V” que presenta una tensión extra que lo hace labil a la hidrólisis. para la interaccion con el sitio de accion.
Cα
Semisintéticas:
a) Penicilinas parenterales resistentes a b-lactamasas
En general se caracterizan por poseer grupos voluminosos unidos al Cα del
grupo pentacilo sustituidos en posición orto, esto genera un impedimento
esterico al ataque de b-lactamasas. Sin embargo, también producen una
disminución en la actividad. Los sustituyentes en orto pueden formar anillos
aromáticos conjugados (nafcilina), lo que le sumara resistencia. Otro factor
que ayuda es que el mismo Cα sea parte del sustituyente (C nafcilina
4nario)(meticilina y nafcilina). Los sustituyentes electronegativos (-OMe) en 3
aumentaran la estabilidad en medio ácido. El aumento en la lipofilia de estos
compuestos dificultan su ingreso en las gram -, por lo son menos activas
sobre estas. Uso en S. Aureus (productoras de b-lactamasas)
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Betalactámicos
Flucloxacilina
b) Penicilinas orales resistentes a penicilasas (Isoxasolil penicilinas)
Poseen un anillo heteroatomico común sustituido por un benceno el que a su
vez esta sustituido en orto por diferentes halógenos según el compuesto
(Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina). Son resistentes al medio acido
(heteroatomos electronegativos en el anillo) y a b-lactamasas. Menos potente
que la penicilina G sobre gram + (igual que meticilina). Uso en S. Aureus y en
infecciones con pus por su elevada unión a proteínas.
c) Semisintéticas
De amplio espectro: Introducción de grupos polares en cadena acílica Ampicilina
aumenta el espectro t ½ = 15-20 hrs.
Aminopenicilinas: El grupo amino da mayor hidrofilia al compuesto (N
protonado a pH fisiológico) permitiendo que este pase a través de los poros
de las gran -, no quedando atrapado en la membrana externa como ocurriría
con los compuestos anteriores mas lipofilicos. Este grupo también ayuda a la
estabilidad del compuesto en medio ácido. El despeje del Ca hace que sea
sensible a b-lactamasas por lo que debe asociarse a un inhibidor de estas,
Ac. Clavulánico.
Ac. Clavulánico.
Inhib. a b-Lac.
Inhibidores de las b-lactamasas – deriv. de penicilinas
La oxidación del S a sulfona aumenta la potencia inhibitoria (Sulbactamo,
Pivsulbactamo, Tazobactamo). Cuando un grupo hidroxilo ataca al carbonilo Tazobactamo, es el de
se produce un reordenamiento de cargas que concluye con el ataque de un mayor efecto aunque se
nucleofilo en la enzima al carbono vecino al N. desconoce la causa
La ampicilina al ser una sustancia anfótera precipita a pH fisiológico por lo
que no se absorbe y elimina la flora lo que asu vez causa diarrea. Por otro
lado la amoxicilina al integrar un hidroxilo en para del benceno incrementa su
solubilidad eliminando esta reacción.
Otras (solo DCI): Amoxicilina
Ciclacilina y Epicilina, benceno por ciclohexano
Hetacilina y Metamcilina, grupo amino ciclado
Piramcilina y Taramcilina, grupo ácido -COOH esterificado.
Gram – / +BD
Rest. a H+
Rest. a b-Lac.
Ureidopenicilinas: poseen un grupo ureido unido por un lado al Cα y por otro a una una cadena
que se cree imitaría a la cadena de peptidoglicano lo que le daría una mayor afinidad a la PBP
incrementando así su potencia antibiótica. El grupo ureido incrementa la acción sobre gram – a
la vez que mantiene la acción sobre gram +. Al no estar protegido el anillo b-lactamo se deben
asociar a inhibidores de b-lactamasas. Algunas son: Azlocilina, Piperacilina y Mezlocilina.
Amdinocilina: Adiministracion i.v. y i.m. Eficaz contra gram – y poco activa contra cocos gram +.
Estructura y perfil diferente. Muy superior contra enterobacteriaceas. Amdinocilina
Pivmecilinamo: Se diferencia del anterior en que el grupo ácido se encuentra esterficado, lo que
la faculta para administración vía oral. Como es un poco mas lipofilica se incrementa su
absorción.
Ceftriaxona
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Cefalosporinas Cefepime
4ta Generación: Espectro semejante a 3era, Activas frente a pseudomona aeruginosa y gram -.
enterobacter, mas activas contra gram +.
Cefepime: Para via i.m. e i.v., Syn metoximino incrementa espectro estabilidad frente a
b-lactamasa. Aminotiazil da efecto antiestafilococico. Amonio cuaternario incrementa su
accion asía gram -.
Cefepime: Para vía oral, muy semejante a la anterior salvo por aromatización del anillo
del amonio 4nario.
Carbapenems: Amplio espectro, sustitución del S por un C.
Monobactamos
Carácter anfotérico por tener tres agrupaciones cargadas: Función básica dimetilamino
Con distintas sustituciones en C4α pka= 2,8 – 3,4
Fototoxicidad = Cl OH
Punto isoelectrico 5 EPIMERIZACION
Espectro: Bacteriostaticos de amplio espectro gram + y -, espiroquetas,
ricketsias. Función enona
Uso terapéutico: Infecciones sistemicas por gram +, e.j. pulmonare, fenolica entre
septicemia, acne. C1 y C3 pka=
Efectos adversos: Son pocos y escasos, hipersensibilidad, 7,2 – 7,8
fotosensibilidad, hepatotoxicidad, manchas persistentes en dientes (niños).
Mecanismo: Inhibición de la síntesis proteica a nivel del ciclo de Ruptura
elongación. del ciclo
Triona conjugada entre C10 y C12 pka= 9,1 – 9,7
Resistencia: ribosomas mutan algunos de sus aminoácidos
La enona fenolica entre C10 y 12 quela metales (Ca) formarmando Familias derivadas
quelatos insolubles, por lo que no debe darse a niños ni coadministrarse
con leche.
Inestabilidad química:
Epimerización del grupo dimetilamonio: Cuando hay una base, sobre pH 4
por pka del ciclo, esta retira el protón ubicado sobre el mismo carbono. Así
dependiendo por donde se reprotone, por arriba o por abajo, se producirá
la forma α o β resp, siendo solo la α la activa.
Deshidratación del β-OH del C6 genera anhidro tetraciclina que es
inactiva o el epimero contrario que también lo es. La combinación de la
deshidratación con el epimero β en C4 da un compuesto que es nefrotoxico
(tetraciclinas viejas).
Ruptura en medio alcalino, a partir de pH 8, el OH en C6 ataca y enlaza a Limeciclina, cadena larga lateral.
la cetona en C11 rompiendo el ciclo e inactivando el compuesto.
Fototoxicidad: Todas titen posibilidad de producirla, sin embargo, se
incremeta el cuadro cuando hay un Cl en C7. Estos compuestos absorben
UV-Vis generando radicales libres los que producen eritemas severos.
Doxiciclina, no tiene OH
3rio por lo que no sufre las
degradaciones anteriores.
Minocicilna, puntos de
interacción con el receptor
y no tener resistencia.
Macrolidos
Eritromicina,
cabeza de serie. Propiedades:
Anillo lactonico macrociclico (14 – 16 atm) unido a 1 a 4 azucares (cladinosa y dexoxiamina),
en una azucar un grupo amino sustituido.
Poca solubilidad en agua, se requiere formación de sales (amino azucar). Inorganicas mayor
solubilidad que las organicas. Tambien por inclusion de sustituyentes en el azucar.
EL mal sabor se puede enmascarar formando esteres en amino.
Bacteriostaticos o bactericidas según sensibilidad del microorganismo y y concentración de
3 este.
2
1 Actividad especifica, uso en alérgicos a la penicilina.
Propiedades quimicas:
La hidrólisis ácida lleva a la formación cetales rompiendo el ciclo principal, generando
compuestos inactivos. Razon por la cual se debe usar un recubrimiento estomacal.
Modificaciones que aumentan
la estabilidad química.
Nitroheterociclos
• No absorbibles, administración
tópica en quemaduras,
infecciones GI, solos o asociados
a adsorbentes.
• Absorbible, infecciones
urinarias.
• Infecciones GI
• Antiprotozoario,
específicamente tripanosoma
cruci (chagas).
Clasificaccion
4 3
6
7 2
SAR
R1 • Ciclopropilo, act. sobre enterobacterias y P. Aeroginosa • Interacción teofilina (toxicidad genetica) xantinas y AINES.
• Benceno mono o difluorado, act in vitro sobre anaerobios. desplazamiento de prot plasmáticas, ciclopropilo > etilo
• Ambos sust junto a 8 act sobre mycobacterium tuberculosis.
• Terbutilo, act en gram + y gram -.
R2 • Potencia, formación complejo enzima-sustrato
R3 y • Esencial para unión a topoisomeraza. • Quelacion, metales bivalentes, absorción y acción por
4 obstrucción del farmacoforo.
R7 • Grupo lineal y pequeño potencia. • Neurotoxicidad, Fijación con GABA por desplazamiento por
• Anillo heterocíclico (5 o 6), espectro. fármacos antes mencionados.
R8 • Halogeno (F o Cl), act sobre anaeróbico • Determinante de fototoxicidad y genotoxicidad, C-F > C-Cl >
• Fluor 6 y 8, absorción y t ½ . N > O > C-Ome > C-CF3.
• Metoxilo, espectro y potencia.
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Antifúngicos
Las micosis se clasifican según profundidad de la infección, lo que Cromoblastomitosis, se observan celulas de color pardo en la piel, es
conside con el grado de prevalecía y gravedad. producida por varios hongos; Mucluromicosis, hay necrosis en pie y mano
Dermatomicosis (Tiñas): Lesiones anulares escamosas de la piel, provocada por diversos hongos.
mucha prevalecía pero poca peligrosidad. Generalmente se clasifican Micosis Sistémicas: Poco prevalentes pero muy graves. Se presentan en
según parte afectada. Causadas por tres géneros de hondos: patologías inmunodeficientes. Pequeñas infecciones pueden producir
Trichophytom, Microsporinum Epidermaphytom. lesiones profundas. Son producidas por flora normal en el suelo,
Micosis Subcutáneas: Se dividen en tres tipos: Esponotricosis, blastomyces y histoplasma, o bien por flora corporal (candidiasis).
(sporotrichum schenkii) lesiones ulcerosas en la piel; Se clasifican en:
Petidina o Meperidina: duracion, Fentanilo: lipo è pot x 50, Metadona: potencia y t ½ , Pentazocina: ago κ y antag µ,
Sin efecto euforizante ni miosis, t ½, uso en analgesia eficacia ~, uso en deshabituación. analgesia, R.A.: taquicardia
efecto anticolinergico.
Ácidos
Meclofenámico
Meloxicam, selectivo COX2
Clonixinio RAM G.I. y renales.
Diclofenaco
Celecoxib
Antibióticos y derivados
Compuestos con regiones planas que se intercalan entre hebras
interactuando covalentemente o no con ellas.
a) Antraciclinas: (naturales) anillo plano unido a aminoazucares, también
formación de radicales libres. Resultado desenrollamiento, daño y Mitoxantrona
rupturas de la hebras de DNA. Doxorrubicina, Epirrubicina,
b) Bleomicina A2: Glicopeptido natural. Forma un complejo con Fe+ y O2
entre las hebras el que genera radicales libres que dañan y rompen el Amsacrina
DNA. Doxorrubicina
c) Actinomicina D: Centro planar unido a péptidos. Forma un complejo
con el DNA e inhibe la síntesis de RNA DNA dependiente. Tiene efectos
inmunosupresores.
d) Mitramicina: Centro planar unido a azucares. En presencia de iones
divalentes inhibe la síntesis de ácido nucleico. Se le ha encontrado Miltefosine
actividad antagonista de vit. D.
e) Mitoxantrona: Centro planar unido a cadenas cortas con N y O. Inhibe
topoisomeraza II y causa ruptura del DNA.
f) Amsacrina: Centro planar con grupo Sulfidrilo. Se intercala en el DNA
inhibiendo la síntesis de ácido nucleico. Drogas que afectan la función endocrina
g) Bisamtremo: Centro planar unido a dos imidazoles. Tamoxifeno: Antagonista estrogenico. Util en tumores dependientes de
h) Mitomicina C: Análogo purina. Actua inhibiendo al síntesis de acido estrógenos.
nucleico alquilando el DNA. Prednisona: Ataca el enlazamiento de corticosteroide a proteínas en
leucemia (apostosis).
Modificadores del citoesqueleto
a) Inhibidores de los microtúbulos: Polimeros formados por monomeros Otros
de tubulina que esta en equilibrio con la libre. Vinblastina y Vincristina Miltefosine: Análogo fosfolipido que interfiere en la función de la
(alcaloides de la Vinca): se unen a la tubulina. Paclitaxel (taxol): También membrana plasmática.
natural, se une al microtubulo formado estabilizándolo y llevando a la Alitretinoin: retinode relacionado a la tretinoina. Uso tópico.
formación de fibras anormales. Asparaginasa: Enzima que rompe el enlace peptídico esparraguina –
b) Inhibidores de la topoisomeraza: Rompen dinámica replicativa. ácido aspartico.
Etoposide, podofilotoxina; Derivados de la camtotecina (topotecam y Bortezomib: Semejante a un peptido. Inhibidor del Proteosona 26s,
irinotecam). complejo proteico encargado de romper las proteinas reguladoras del
ciclo celular.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Calculo pKa
BASES ACIDOS
H C
3
O CH
CH
S NH
H C
N CH
3 NH2 OH
N O
O
H C
NH CH
O
H C
CH
OH
3
H 2N CH
H C
NH
1 3,5 14 14 12 1
Titulante Titulante
Algoritmo análisis de medicamentos
no n<3
reducir a -NH2 si
1° (H2 Zn/HCl)
Ar activ R? desactiv
o
2°
Medio heterogeneo: Solo una sust
Condiciones alcalimetria acidimetria orto-para extra?
Diazociacion y 1. Ausencia de Fenoles, C=O y –OH.
Nitrosación 2. Con solo el N a cuantificar. si
resp. 3. Comp con mas de 16 atm de C si Sist.Ar, anfotero o X? no Diazocopulación
4. Base soluble en agua
con sulfanil amida
1° y en conc conc de p.a.
de p.a. (0,5 – 3%) (0,5 – 3%) base No acuosa acido acuosa Hay un ester?
Metodo de ext si
Diazocopulación
1. Abs entre colorantes Sol = ac. debil N 3° Sol = b. debil si Ar? no Hidrólisis
0.3 y 0.7 acidos: (ac acetico) o 4° (DMF) y retrotit
2. Curva con 1. Abs entre
0.3 y 0.7 No, si hay...
estandar + Hg(OAc)2 no + de 1? si H2O
2. Tampon: Anilina como
pKa(ind) < pH producto
+ anhidrido + benceno,
< pKa(base)
acetico, benceno, RCOO- acetona o EtOH EtOH Ext y
3. Curva con si Es una sal?
cloroformo / H2O retrotit
estandar