SECCIÓN 14

HEMATOLOGÍA
C. Rozman, E. Montserrat, J.M. Ribera Santasusana, J.L. Aguilar Bascompte, J. Bladé Creixentí, E. Carreras,
R. Castillo Cofiño, F. Cervantes Requena, E. Conde García, J. Díaz Mediavilla, E. Feliu Frasnedo,
G. Fontán Casariego, R. González Sarmiento, M.T. Hernández García, L. Hernández Nieto, J. Juncá Piera,
J. Maldonado Eloy-García, C. Martín Vega, A. Ordinas Bauzá, J.J. Ortega Aramburu, A. Pereira Saavedra,
C. Piera Peña, T. Pintado Cros, J.C. Reverter Calatayud, M. Ribas Mundó, A. Ríos González, E. Rocha Hernando,
M. Rozman Jurado, J.F. San Miguel, J. Sans-Sabrafen, M.A. Sanz Alonso, J. Setoain Quinquer, J. Sierra Gil,
A. Urbano Ispizua, V. Vicente García, J.Ll. Vives Corrons y S. Woessner

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 Principios generales de la exploración del enfermo
hematológico
E. Feliu Frasnedo, M. Rozman Jurado, J.L. Aguilar Bascompte, J.F. San Miguel, R. González Sarmiento,
A. Ríos González, C. Piera Peña y J. Setoain Quinquer
Introducción*
La exploración general de los enfermos en los que se sos-
pecha una hemopatía no difiere de la que se lleva a cabo en
cualquier otro paciente. En realidad, la anamnesis cuidado-
sa, la exploración física detenida y la práctica –cuando se
considere preciso– de pruebas de laboratorio encaminadas a
confirmar una hipótesis diagnóstica lógicamente establecida
son las bases de cualquier diagnóstico. Es importante desta-
car que, en sentido estricto, no existen enfermos “hematoló-
gicos”, de la misma manera que tampoco cabe hablar de en-
fermos “neumológicos”, “cardiológicos”, “neurológicos” sino,
simplemente, de enfermos.
Respecto a las enfermedades de la sangre y los órganos
hematopoyéticos, cabe señalar que muchas veces el hallaz-
go de anomalías en los parámetros hematológicos más usua-
les (p. ej., descenso de la cifra de hemoglobina, leucocitosis,
VSG acelerada) no traduce la existencia de una enfermedad
de la sangre, sino de otro órgano o sistema que, de forma se-
cundaria, produce tales alteraciones.
A continuación se exponen aspectos de la historia clínica,
la exploración física y las pruebas de laboratorio que tienen
especial interés en el estudio de las enfermedades de la san-
gre.
Anamnesis
Formas de presentación de las hemopatías
Las enfermedades de la sangre pueden afectar, básica-
mente, elementos celulares (hematíes, leucocitos, plaque-
tas), plasmáticos (inmunoglobulinas, factores de la coagula-
ción), órganos hematopoyéticos (médula ósea) y órganos
linfoides (ganglios linfáticos, bazo). Debido a las diversas
funciones que tales elementos llevan a cabo (transporte de
oxígeno, defensa frente a infecciones, coagulación), sus tras-
tornos darán lugar a una serie de manifestaciones que pue-
den englobarse en diversos síndromes, cuyas principales ca-
racterísticas se resumen en la tabla 14.1. En la actualidad,
una forma nada infrecuente de presentación de las enferme-
dades hematológicas es la práctica, por motivos diversos, de
análisis que –de forma totalmente inesperada– ponen de ma-
nifiesto una anomalía que conduce al diagnóstico de una en-
fermedad todavía asintomática.
El intervalo de tiempo transcurrido entre la aparición de
los primeros síntomas y el momento en el que el enfermo
busca atención médica es orientativo del proceso. Como
norma general, en todas las hemopatías agudas (leucemias
agudas, aplasia medular, agranulocitosis, crisis hemolíticas)
este intervalo suele ser breve. Por el contrario, en las hemo-
patías crónicas (anemias por déficit de los factores de madu-
ración eritrocitaria, linfomas de bajo grado de malignidad,
leucemias crónicas) dicho intervalo puede ser largo, de me-
ses o incluso años.
* E. Feliu Frasnedo
TABLA 14.1. Principales síndromes hematológicos
Síndrome anémico
Astenia
Palidez
Disnea
Palpitaciones
Sensación vertiginosa
Edemas maleolares
Cefaleas
Síndrome granulocitopénico
Infecciones
Angina febril y necrótica (agranulocitosis)
Gingivitis, aftas bucales (granulocitopenias crónicas)
Síndrome de insuficiencia medular global
Síndrome anémico (astenia, palidez, disnea)
Síndrome granulocitopénico (infecciones)
Síndrome trombocitopénico (hemorragias cutaneomucosas)
Síndrome adenopático
Adenopatías
Compresiones (linfedema, obstrucción de la vena cava superior)
Fiebre, sudación, pérdida de peso (linfomas)
Erupciones cutáneas (mononucleosis, viriasis, linfadenopatía
angioinmunoblástica)
Síndrome esplenomegálico
Distensión del hipocondrio izquierdo
Pancitopenia (hiperesplenismo)
Adenopatías (síndromes linfoproliferativos)
Síndrome disglobulinémico
Dolores óseos y fracturas patológicas
Infecciones
Componente “M”
Aumento de la VSG, anemia, hematíes en “pilas de monedas”
Síndrome hemorrágico
Púrpura espontánea (plaquetopenia, fragilidad capilar)
Hematomas, hemartrosis y hemorragias mucosas (coagulopatía)
Antecedentes familiares (hemofilias)
Hemorragia incoercible en actos quirúrgicos o puntos de
venipuntura, metrorragias (coagulación intravascular
diseminada)
Síndrome poliglobúlico
Rubicundez facial, cianosis
Somnolencia
Esplenomegalia, prurito (policitemia vera)
Obesidad, tabaquismo (policitemias secundarias)
Antecedentes familiares
Su mayor interés reside en los trastornos de carácter heredi-
tario (p. ej., hemofilias, enfermedad de Rendu-Osler, anemias
hemolíticas hereditarias). Respecto a las enfermedades de la
hemostasia, la existencia de antecedentes familiares de he-
morragia en un paciente con una diátesis hemorrágica hará
pensar en una enfermedad hereditaria. Por el contrario, la
ausencia de tales antecedentes no descarta en modo alguno
dicha posibilidad. Algunas hemopatías malignas, especial-
mente los síndromes linfoproliferativos, pueden incidir, de
forma excepcional, en determinadas familias.
Antecedentes personales
Las enfermedades previas tienen interés en sí mismas y
también con el fin de interpretar de forma correcta alteracio-
1621
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.2. Principales fármacos que pueden producir aplasia
medular
Antirreumáticos y analgésicos Antitiroideos
Fenilbutazona Propiltiouracilo
Oxifenilbutazona Metiltiouracilo
Aminopirina Carbimazol
Indometacina Metimazol
Sales de oro
Antipalúdicos
Antiinfecciosos Cloroquina
Cloramfenicol Quinacrina
Sulfametoxipiridazina Pirimetamina
Sulfisoxazol
Cotrimoxazol Citostáticos
Meticilina
Penicilina Diuréticos
Acetazolamida
Anticonvulsionantes Clorotiazida
Fenitoína Furosemida
Mesantoína
Psicofármacos
Antidiabéticos Clorpromazina
Clorpropamida Meprobamato
Tolbutamida
Varios
Alopurinol
Sulfato de quinidina
nes presuntamente hematológicas (p. ej., una resección gás-
trica o intestinal amplia o un síndrome de malabsorción por
esprue pueden ser la causa de una anemia megaloblástica o
ferropénica; una litiasis biliar en un paciente joven sugiere
una anemia hemolítica hereditaria, mientras que una próte-
sis valvular cardíaca justifica una anemia hemolítica de cau-
sa mecánica). Las enfermedades previas e intercurrentes, por
otra parte, pueden condicionar el tratamiento de los enfer-
mos con hemopatías (p. ej., la sospecha del origen tubercu-
loso de un síndrome febril prolongado en un paciente con
una enfermedad autoinmune que recibe tratamiento con glu-
cocorticoides, la contraindicación de administrar determina-
dos citostáticos en pacientes con cardiopatía, hepatopatía o
con insuficiencia renal).
Entre los hábitos tóxicos, el tabaquismo inveterado puede
explicar la existencia de poliglobulia. Los individuos alcohó-
licos, por otro lado, padecen con frecuencia anemias debi-
das a déficit alimentario o presentan simplemente una ma-
crocitosis que no puede explicarse por otro mecanismo. En
los pacientes con anemias megaloblásticas o ferropénicas
también procede investigar sus hábitos dietéticos. Los indivi-
duos que consumen drogas por vía parenteral pueden pre-
sentar, además de otras muchas manifestaciones, plaqueto-
penia de carácter inmune.
En las mujeres se tendrán siempre en cuenta el ritmo y las
características menstruales y el número de embarazos. A me-
nudo las únicas causas posibles de las anemias ferropénicas
que se observan en las mujeres son las hipermenorreas, los
embarazos múltiples y las lactancias naturales prolongadas.
La toma de anovulatorios puede ocasionar folicopenia y ma-
crocitosis. Los dispositivos intrauterinos ocasionan con fre-
cuencia hemorragias menstruales intensas.
Un apartado de extrema importancia es la toma de medi-
camentos. Muchos fármacos pueden producir aplasia medu-
lar (tabla. 14.2), granulocitopenia o trombocitopenia. La au-
tomedicación es una costumbre todavía muy extendida en
España, y las personas tienden a considerar que los produc-
tos farmacéuticos que toman con regularidad (p. ej., analgé-
sicos, tranquilizantes, preparados antigripales) no son “au-
ténticos” medicamentos.
Se interrogará siempre sobre la exposición a productos tó-
xicos, particularmente derivados del benzol, que se hallan
bajo muy diversas formas (pinturas, disolventes, barnices, in-
secticidas, quitamanchas) y pueden causar hemopatías gra-
ves, como aplasia medular y leucemia aguda. A menudo no
se da importancia a sustancias que se manejan en el hogar,
como tintes del cabello, cosméticos y productos utilizados
en los hobbies y que también pueden ser tóxicos hematopo-
yéticos. La intoxicación crónica por plomo (saturnismo) se
acompaña a veces de anemia hemolítica. La ingesta de ha-
bas puede desencadenar crisis hemolítica en individuos con
déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; los agricultores
que manejan insecticidas pueden sufrir una aplasia medular,
y los radiólogos y trabajadores de centrales nucleares, una
leucemia.
Una vez realizadas la anamnesis y la exploración física
y antes de proceder a la solicitud de las pruebas analíticas y
complementarias, es necesario dar una explicación al pa-
ciente sobre la orientación diagnóstica acerca de su dolen-
cia. En este punto es muy importante no alarmar al paciente,
sino procurar tranquilizarlo, sobre todo ante cuadros leucé-
micos. Es especialmente importante ser muy cauteloso con
el término leucemia, ya que éste puede tener un impacto
muy nocivo sobre el enfermo. Por otra parte, es bien sabido
que algunas formas de leucemia, por ejemplo la leucemia
linfática crónica, tienen una evolución tan lenta y durante
tantos años sin requerir tratamiento, que si se utiliza este
término de entrada podría confundirse al paciente y a sus fa-
miliares. En muchas ocasiones ayuda mucho al médico
expresarse en términos de síndrome linfoproliferativo o mie-
loproliferativo crónico, otras veces el término leucosis es mu-
cho menos duro que el de leucemia.
También contribuye a ayudar emocionalmente a los enfer-
mos explicarles que tras las pruebas complementarias se
planteará su caso en una sesión en la que participarán los
médicos del servicio para determinar si todos están de acuer-
do con el diagnóstico y plantear cuál es el mejor tratamiento
que se ha de seguir.
Exploración física
A continuación se resumen los aspectos de la exploración
física más pertinentes en relación con las enfermedades de
la sangre.
Aspecto general. El aspecto del paciente con una hemo-
patía varía notablemente según la enfermedad que sufre.
Así, por ejemplo, el paciente con una anemia crónica, des-
cubierta de forma casual, tiene un aspecto prácticamente
normal, sin signo alguno de enfermedad. Por el contrario,
los pacientes con hemopatías agudas suelen presentar prue-
bas evidentes de enfermedad grave (úlceras necróticas en
mucosas, hemorragias, fiebre, adenopatías, visceromega-
lias). La simple inspección física, por otro lado, permite en
ocasiones descartar rápidamente una hemopatía y orientar
el diagnóstico hacia otro tipo de proceso (p. ej., anemia del
hipotiroidismo, pancitopenia de las hepatopatías crónicas
con hiperesplenismo).
Examen de la piel y las mucosas. La coloración de la piel
y, sobre todo, de las mucosas orienta acerca de la concentra-
ción de hemoglobina en sangre. En las anemias, es caracte-
rística la palidez. En las poliglobulias, la piel y las mucosas
son de color rojizo o violáceo. La coloración cutánea, sin
embargo, se puede modificar por múltiples circunstancias,
sobre todo por vasoconstricción o vasodilatación periféricas.
Asimismo, la palidez puede quedar enmascarada o ser difícil
de apreciar en pacientes con ictericia, enfermedad de Addi-
son, hipercarotinemia, insuficiencia renal o hiperlipoprotei-
nemia. El contacto con el aire libre y el sol pueden producir
un color falsamente “sano”. Por ello, es mejor examinar las
mucosas. Las conjuntivas (si no están inflamadas), las encías
y, sobre todo, el lecho ungueal y las manos, son las mejores
zonas para valorar clínicamente la concentración de hemo-
globina en la sangre.
Las lesiones de tipo purpúrico (petequias, equimosis) en
la piel, en la mucosa bucal o en el fondo del ojo son propias
de la plaquetopenia. Las petequias sobreelevadas y con com-
ponente inflamatorio sugieren una vasculitis. Por el contra-

1622
 PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

TABLA 14.3. Valores normales de hematíes, hemoglobina, hematócrito e índices corpusculares en el adulto
Mujer Varón
12
Hematíes (× 10 /L) 4,8 ± 1,0 5,5 ± 1,0
Hemoglobina (g/L) 140 ± 20 160 ± 20
Hematócrito (L/L) 0,42 ± 0,05 0,47 ± 0,06
Volumen corpuscular medio (fL) 90 ± 7 90 ± 7
Hemoglobina corpuscular media (pg) 29 ± 2 29 ± 2
Concentración corpuscular media de hemoglobina (g/L) 340 ± 2 340 ± 2
RDW* (%) 12 ± 2 12 ± 2
*Siglas inglesas correspondientes a red distribution wide, o amplitud de distribución eritrocitaria que da una idea del coeficiente de variación del tamaño de los he-
matíes.

TABLA 14.4. Valores normales de leucocitos y fórmula leucocitaria

(× 109/L)
(%) Promedio Mínimo Máximo
Leucocitos - 7,5 4,5 11,5
Neutrófilos segmentados 55-70 4,8 2,5 7,5
Neutrófilos no segmentados 0,2-6 0,015 0,01 0,02
Eosinófilos 1-4 0,28 0,05 0,5
Basófilos 0,2-1,2 0,08 0,01 0,15
Linfocitos 17-45 3,0 1,3 4,0
Monocitos 2-8 0,5 0,15 0,9

rio, las grandes sufusiones hemorrágicas y los hematomas
que aparecen tras mínimos traumatismos pueden tener su
origen en un déficit de los factores de coagulación. La hemo-
rragia persistente por puntos de venipuntura o inserción de
catéteres o a través de una herida quirúrgica en un enfermo
con un proceso grave hará sospechar una coagulación intra-
vascular diseminada.
La cianosis puede traducir la existencia de metahemoglo-
binemia, sulfahemoglobinemia o, lo que es más común, el
aumento de la concentración de hemoglobina reducida en
sangre.
La ictericia cutaneomucosa puede aparecer –siempre que
la bilirrubinemia sea superior a 2-3 mg/dL– en las hemólisis.
Es más fácil advertir su existencia en las mucosas, sobre todo
en la conjuntiva. La exploración con luz artificial puede ha-
cer que ictericias moderadas pasen inadvertidas. Los pacien-
tes con hemólisis crónicas pueden presentar úlceras crurales
y facies con rasgos orientaloides.
En la piel de los pacientes con hemopatías se pueden ob-
servar lesiones papulosas infiltrativas constituidas por blastos
(leucémides), células plasmáticas (plasmocitomas) o células
hematopoyéticas inmaduras (metaplasia mieloide). Asimis-
mo, en los enfermos con granulocitopenia pueden observar-
se infecciones cutáneas, como ectima gangrenoso, herpes
zoster, hidrosadenitis o candidiasis. Muchas infecciones sue-
len localizarse en las regiones periorificiales.
El examen de la cavidad bucal puede poner de manifiesto
úlceras necróticas en los casos de granulocitopenia intensa.
Las hemorragias gingivales pueden orientar hacia una pla-
quetopenia o hacia un trastorno de los factores de coagula-
ción. Una lengua roja y depapilada es común en las anemias
carenciales, megaloblásticas y ferropénicas, en fases avanza-
das. En éstas puede haber también rágades bucales. En los
casos de ferropenia extrema las uñas pueden adoptar forma
cóncava (coiloniquia).
En la exploración del enfermo hematológico tiene gran
importancia examinar detenidamente si existen o no adeno-
patías, hepatomegalia y esplenomegalia. A menudo, sin em-
bargo, el hallazgo de las adenopatías o visceromegalias no
traduce la existencia de una enfermedad hematológica sino
de otro tipo.
Bibliografía especial
FELIU E, RÍOS A, WOESSNER S. Avances en el diagnóstico de las hemo-
patías malignas. Libro de Symposia. XXXI Reunión de la AEHH.
Córdoba, 1989.
HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ. Hematology. Basic
principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1995.
LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN. Wintrobe’s Clini-
cal Hematology. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993.
ROZMAN C, FELIU E, GRAÑENA A, MONTSERRAT E, VIVES-CORRONS JL. Hema-
tología,: atlas práctico para el médico general. Barcelona, Salvat,
1981.
ROZMAN C, FELIU E. Hematología. En: ROZMAN C, ed. Semiología y mé-
todos de exploración en medicina. Barcelona, Salvat, 1986; 469-
533.
WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology,
5.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1995.
Estudios de laboratorio*
La mayoría de laboratorios disponen en la actualidad de
autoanalizadores electrónicos que permiten determinar, con
un grado de fiabilidad muy elevado, los principales paráme-
tros hematológicos de la sangre periférica, como el recuento
celular (hematíes, leucocitos y plaquetas), la determinación
de la concentración de hemoglobina, el hematócrito, el volu-
men corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular
media (HCM) y la concentración corpuscular media de he-
moglobina (CCMH). La fórmula leucocitaria se obtiene tam-
bién mediante lectura automatizada y hay que reconocer que
se ha llegado a un grado de perfeccionamiento considerable
en este campo, lo que permite reducir el número de fórmulas
leucocitarias manuales que se efectúan actualmente en el la-
boratorio de hematología. Sin embargo, el ojo humano toda-
vía sigue siendo insustituible para detectar buena parte de las
alteraciones morfológicas que se pueden presentar en una ex-
tensión de sangre periférica. En las tablas 14.3 a 14.5 se indi-
can los principales parámetros hematológicos.
Velocidad de sedimentación globular
Los valores normales de velocidad de sedimentación glo-
bular (VSG) oscilan entre 3 mm en la primera hora en el va-
rón y 20 mm en la mujer, y su principal característica es su
inespecificidad. Hay que ser cauteloso al valorar incremen-
tos moderados de la VSG, especialmente en los ancianos, ya
que en ellos este parámetro tiende a aumentar sin que esto
indique necesariamente la existencia de enfermedad. El in-
cremento de la VSG está en relación directa con la rapidez
con la que los hematíes se agregan y sedimentan. Este fenó-
*J.L. Aguilar Bascompte

1623
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.5. Valores hematológicos normales en el control evolutivo de las enfermedades, de manera que
mientras se mantenga alterada se considerará que el proceso
Velocidad de sedimentación globular (VSG)
Varón: 1-3 mm/h no está totalmente curado.
Mujer: 1-20 mm/h
Reticulocitos: 25-75 × 109/L Hematíes
Hierro sérico: 50-150 µg/dL (9,0-27 µmol/L) Los hematíes se denominan también eritrocitos o glóbulos
Transferrina: 200-400 mg/dL rojos debido al color que presentan, en ausencia de tinción,
Índice de saturación de la transferrina: 20-50% a causa de la hemoglobina (Hb) que contienen. Se trata de
Ferritina sérica: 15-300 ng/mL corpúsculos con forma de disco bicóncavo, constituidos por
Inmunoglobulinas una membrana que delimita un espacio en cuyo interior hay
IgG: 900-1.500 mg/dL
IgA: 140-290 mg/dL fundamentalmente agua y Hb, así como enzimas y algunos
IgM: 70-250 mg/dL iones. La función principal de los hematíes es el transporte
IgE: 0,01-0,03 mg/dL de oxígeno desde los alveolos pulmonares hasta los tejidos.
IgD: 0,3-40 mg/dL Su cifra normal varía entre 5,5 ± 1 × 1012/L en el varón y 4,8 ±
Volumen sanguíneo 1 × 1012/L en la mujer. Sin embargo, para valorar los estados
Varón: 70 mL/kg de anemia o de poliglobulia resulta de mayor utilidad la de-
Mujer: 70 mL/kg terminación de la concentración de Hb (160 ± 20 g/L en el
Volumen plasmático varón y 140 ± 20 g/L en la mujer) o el valor hematócrito (0,47
Varón: 40-50 mL/kg
Mujer: 40-50 mL/kg ± 0,06 L/L y 0,42 ± 0,05, respectivamente). Este último pará-
Volumen eritrocitario metro resulta extremadamente útil, puesto que su determina-
Varón: 30 mL/kg ción es muy sencilla y rápida, y proporciona información so-
Mujer: 25 mL/kg bre el estado de la masa globular sanguínea. El hematócrito
Carboxihemoglobina desciende en las anemias y en los estados de hemodilución
Fumadores: 2,1-4,2% y aumenta en las poliglobulias así como cuando existe he-
No fumadores: 0-2,3% moconcentración.
Metahemoglobina: máximo < 1% del total de la Hb Los reticulocitos son hematíes jóvenes recién salidos de la
Fragilidad osmótica
Hemólisis moderada: 0,45-0,39% médula ósea y que todavía conservan algunas organelas cito-
Hemólisis total: 0,33-0,30% plasmáticas, como las mitocondrias, los ribosomas y restos
Haptoglobina: 0,4-2,08 gHb/dL del aparato de Golgi. Para poder verlos con el microscopio es
Hemoglobina fetal: < 2% necesario teñirlos mediante un colorante sin fijación previa
Hemoglobina A2: 1,8-3,8% (colorante supravital), como el azul de cresil brillante. En es-
Vida media eritrocitaria: 120 días tas condiciones aparecen teñidos de color azul con un pun-
T50 51Cr: 25-30 días* teado más o menos abundante, oscuro y agrupado en forma
Ácido fólico sérico: 6-20 ng/mL de retículo que se conoce como sustancia reticulofilamento-
Ácido fólico eritrocitario: 160-700 ng/mL
Vitamina B12 sérica: 200-900 pg/mL (148-664 pmol/L) sa y que corresponde en realidad a restos de ribosomas con
Prueba de Schilling: eliminación de vitamina B12 radiactiva por artefactos. El tamaño de estas células es superior al de los he-
orina después de administrar vitamina B12 parenteral, superior matíes adultos. Su número en sangre periférica oscila entre
al 5% de la dosis administrada 0,5 y 1,5% de los hematíes maduros o, en cifras absolutas, de
Plaquetas: 150-450 × 109/L 25 a 75 × 109/L. El aumento de reticulocitos en sangre periféri-
Tiempo de sangría ca es característico de las anemias de tipo regenerativo, en
Ivy: 2,5-9,5 min las que la médula ósea produce más serie roja en respuesta a
Duke: 1-4 min la pérdida eritrocitaria (hemorragia) o a su destrucción pato-
Retracción del coágulo: comienza a los 15-20 min.
Total a los 60 min lógica (hemólisis). Por el contrario, su número desciende
Tiempo de coagulación (Lee-White): 5-11 min constantemente en las anemias de origen medular (anemias
Tiempo de protrombina (Quick): 12-14 seg arregenerativas), en las que existe una insuficiente produc-
Tiempo de tromboplastina parcial ción eritrocitaria por aplasia o displasia de la médula ósea o
Sin activar: 68-82 seg por ocupación de ésta por células que comprometen la eritro-
Activado: 35-43 seg poyesis (mieloptisis). El aumento del número de reticulocitos
Tiempo de trombina: 15-20 seg puede advertirse, simplemente, mediante la observación al
*T50 51Cr: período de semivida eritrocitaria determinada mediante hematíes
microscopio de una extensión de sangre periférica correcta-
marcados con 51Cr. mente teñida con la tinción panóptica. En efecto, en estos ca-
sos pueden verse hematíes con un color ligeramente azulado
(policromasia o policromatofilia) o bien con un fino puntea-
meno depende de varios factores, como la disminución del do de color azul (punteado basófilo). Ambas alteraciones del
VCM o del número de hematíes, así como de su forma y aspecto del hematíe obedecen al contenido ribosómico del
del aumento de fibrinógeno y de ciertas globulinas plasmáti- hematíe joven comentado anteriormente, pero que adoptan
cas. Fisiológicamente las únicas situaciones en que la VSG una forma distinta a la del reticulocito por el hecho de que la
aumenta son la menstruación y el embarazo. tinción panóptica implica la fijación previa del eritrocito.
Son muchos los procesos patológicos que se acompañan Dado que la cifra de reticulocitos puede estar aumentada
de un incremento de la VSG. Así, puede hallarse elevada por un incremento real en su número o como consecuencia
en las infecciones agudas y crónicas, la polimialgia reu- de un descenso de los hematíes maduros, en los casos de
mática, las colagenosis y las neoplasias. Las enfermedades anemia es preferible corregir la cifra de reticulocitos median-
hematológicas que causan un mayor aumento de la VSG te la siguiente fórmula:
son las disglobulinemias (mieloma y macroglobulinemia de
Waldenström), los linfomas (en especial la enfermedad Reticulocitos corregidos (%) =
de Hodgkin) y las leucemias. Las anemias también provocan Hematócrito del paciente
aumentos de la VSG, mientras que las poliglobulias la dis- = Recuento (%) ×
Hematócrito normal
minuyen.
A pesar de la inespecificidad de esta prueba, ningún indi-
viduo puede considerarse sano si tiene la VSG claramente El VCM se puede calcular mediante la fórmula siguiente:
elevada, lo cual obliga a buscar la causa de este incremento.
Por el contrario, la normalidad de este parámetro no excluye Hematócrito × 10
VCM =
la posible existencia de enfermedad. La VSG resulta muy útil N.o de hematíes (× 1012/L)

1624

Fig. 14.1. Sangre periférica. Hematíes hipocrómicos de un enfermo
con anemia ferropénica. Obsérvese el aumento de la claridad central.
Este índice eritrocitario permite clasificar las anemias en
macrocíticas (VCM > 97 fL), normocíticas (VCM = 83-97 fL) o
microcíticas (VCM < 83 fL). La coexistencia de hematíes de
diferentes tamaños se denomina anisocitosis. Conviene saber
que el VCM no permanece constante a lo largo de la vida. En
efecto, en el recién nacido el VCM es de unos 90 fL. Inmedia-
tamente después desciende hasta alrededor de 80 fL para as-
cender y alcanzar los valores definitivos del adulto en la ado-
lescencia.
El contenido hemoglobínico promedio de cada hematíe
se expresa por la HCM, que se calcula mediante la siguiente
fórmula:
Hb (g/dL) × 10
HCM =
N.o de hematíes (× 1012/L)
A los hematíes con una HCM disminuida se los denomina
hipocrómicos (fig. 14.1). El índice que expresa la concentra-
ción de Hb de cada hematíe se conoce como CCMH y se cal-
cula mediante la siguiente fórmula:
Hb (g/dL) × 100
CCMH =
Hematócrito (%)
Debido a que casi siempre que aumenta el contenido he-
moglobínico del hematíe (HCM) se debe a un aumento de
su volumen (VCM) (es decir, a mayor continente mayor con-
tenido), la CCMH permanece normal. Es por este motivo que
resulta inapropiado hablar de hematíes hipercrómicos. Ex-
cepto en situaciones muy concretas, como la esferocitosis
hereditaria, la drepanocitosis y la hemoglobinopatía C, la
CCMH rara vez supera los 36 g/dL, valor que está próximo al
del límite superior de la solubilidad de la Hb. Mayores con-
centraciones harían que ésta cristalizara.
El diámetro del hematíe adulto normal es de 7,82 ± 0,62
µm (normocito). Cuando supera este valor promedio, se de-
nomina macrocito. Con el uso generalizado actual de los au-
toanalizadores en hematología, la macrocitosis se valora por
el aumento del VCM. Sin embargo, nunca hay que olvidar la
observación en el microscopio de la morfología eritrocitaria,
ya que la simple valoración del VCM como indicativo de
anemia macrocítica puede enmascarar la existencia de una
reticulocitosis (p. ej., en las anemias hemolíticas), la cual
puede elevar el VCM sin que propiamente pueda hablarse de
anemia macrocítica. También son causa de macrocitosis
(fig. 14.2) el alcoholismo y las hepatopatías (sobre todo la ic-
tericia obstructiva), las anemias megaloblásticas, las enfer-
medades pulmonares crónicas, algunas anemias refractarias,
las neoplasias (debido al efecto competitivo de algunos
fármacos empleados en la quimioterapia anticancerosa con
los factores madurativos eritrocitarios), el tabaquismo y la
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
Fig. 14.2. Anisocitosis. Junto a hematíes normales se observan
otros de gran tamaño (macrocitos).
toma de anovulatorios. En las anemias megaloblásticas (ane-
mia perniciosa) aparecen hematíes de gran tamaño con
elevado contenido hemoglobínico (megalocitos). En algu-
nas ocasiones el empleo de aparatos automáticos puede de-
tectar falsas macrocitosis. En el caso de los pacientes con
crioaglutininas tiene lugar la aglutinación de los hematíes
que determina elevaciones del VCM con descenso paradóji-
co de la cifra de aquéllos. En estas situaciones basta mante-
ner la muestra de sangre en la estufa a 37 °C y volver a pa-
sarla por el autoanalizador para que la falsa macrocitosis
desaparezca.
La presencia de hematíes de pequeño tamaño se conoce
con el nombre de microcitosis (VCM < 83 fL). Contrariamen-
te a lo que sucede con la macrocitosis, que puede tener múl-
tiples orígenes, en la práctica la microcitosis suele deberse a
dos causas: la anemia ferropénica y la talasemia, por este or-
den de frecuencia. Aparte de estas dos situaciones, determi-
nadas enfermedades, como las anemias sideroblásticas y
algunas anemias asociadas a procesos crónicos, también
pueden originar microcitosis, aunque no tan pronunciadas
como en la anemia ferropénica y la talasemia.
La observación al microscopio de la sangre periférica per-
mite en ocasiones poner de manifiesto la tendencia de los
hematíes a agruparse formando hileras o ristras a modo de
“pilas de monedas”. Esta disposición debe hacer pensar en la
existencia de una disproteinemia, como es el caso del mielo-
ma múltiple o la macroglobulinemia de Waldenström.
También cabe tener en cuenta que los hematíes pueden
cambiar de forma en determinadas situaciones patológicas.
La coexistencia de hematíes con formas distintas a las nor-
males se denomina poiquilocitosis, término excesivamente
genérico que sólo da idea de la existencia de un cambio de
la morfología normal de los hematíes, sin informar sobre la
existencia de una forma en concreto. El glóbulo rojo normal
presenta una forma de disco bicóncavo que, al microscopio
óptico, lo hace aparecer como un corpúsculo celular con un
halo oscuro periférico y una zona clara en el centro (discoci-
to). Esta forma del hematíe –que implica un exceso de mem-
brana para el agua y la Hb que debe contener– es la ideal
para mantener las propiedades viscoelásticas de esta célula,
lo cual, junto a la ausencia de núcleo, le permiten deformar-
se hasta límites insospechados para poder pasar por cual-
quier territorio de la microcirculación por estrecho que sea.
Las alteraciones de la forma del hematíe pueden ser muy
variadas y su observación al microscopio óptico puede po-
ner sobre la pista de determinadas enfermedades. En efecto,
la aparición de hematíes de forma esférica, sin la caracte-
rística zona clara central y de color más oscuro, debe hacer
pensar en una esferocitosis hereditaria o en determinadas
anemias hemolíticas de origen autoinmune (fig. 14.3). La
presencia de ovalocitos o eliptocitos (fig. 14.4) puede indicar
1625
HEMATOLOGÍA
Fig. 14.3. Esferocitosis. Abundantes hematíes de pequeño tamaño y
con desaparición de la zona clara central (esferocitos).
Fig. 14.4. Eliptocitosis. Se observan numerosos hematíes de forma
elíptica.
Fig. 14.5. Anemia de células falciformes. Sangre periférica en la que
se observan varios hematíes drepanocíticos (en forma de hoz).
la posible existencia de un proceso hereditario (eliptocito-
sis), aunque otros procesos más comunes, como la anemia
ferropénica, la anemia megaloblástica y algunos síndromes
mieloproliferativos crónicos pueden cursar con eliptocitos
en sangre periférica. Los estomatocitos son hematíes que pre-
sentan una depresión central a modo de estoma o boca y
pueden observarse en el alcoholismo y en anomalías heredi-
tarias de la membrana eritrocitaria (hidrocitosis, estomatoci-
tosis). Cabe decir que es preferible valorar la posible existen-
1626
Fig. 14.6. Anemia microangiopática. Hematíes fragmentados y ani-
sopoiquilocitosis. También se observa un eritroblasto
Fig. 14.7. Anisopoiquilocitosis y hematíes en lágrima (dacriocitos)
en un caso de mielofibrosis.
cia de estomatocitos mediante el microscopio electrónico de
barrido o bien en hematíes en suspensión fijados con glutar-
aldehído, ya que en las extensiones de sangre periférica con-
vencionales aparecen con frecuencia falsas estomatocitosis
por artefactos. Los hematíes en diana (dianocitos o codoci-
tos) reciben este nombre por tener en la zona clara central
un área oscura que les confiere el aspecto de una diana. Se
pueden observar en la talasemia y otras hemoglobinopatías
(Hb C), hepatopatías, hiperlipoproteinemias, anemia ferropé-
nica y después de la esplenectomía. Los drepanocitos o célu-
las falciformes, como su nombre sugiere, adoptan una forma
alargada, de extremos puntiagudos y ligeramente incurvada,
que remeda la forma de una hoz (fig. 14.5). Aparecen de for-
ma exclusiva en la drepanocitosis o anemia de células fal-
ciformes (hemoglobinopatía S, característica aunque no ex-
clusiva de individuos de etnia negra). Los esquizocitos o
hematíes fragmentados (fig. 14.6) se observan en las anemias
de tipo mecánico (valvulopatías, prótesis valvulares, conge-
lación, quemaduras, púrpura trombótica trombocitopénica,
coagulación intravascular diseminada). La presencia de da-
criocitos o hematíes en forma de lágrima o de raqueta debe
hacer pensar en un síndrome mieloproliferativo crónico,
como la mielofibrosis idiopática (fig. 14.7), si bien puede ob-
servarse también en otras enfermedades que cursen con es-
plenomegalia.
Los hematíes pueden presentar alteraciones de la colora-
ción, de las que la más frecuente es la hipocromía. Esta ano-
malía traduce un descenso de la HCM y suele asociarse a mi-
crocitosis. Aparece de forma característica en la anemia
ferropénica (acompañada de poiquilocitosis), en las enfer-

Fig. 14.8. Alfatalasemia. Precipitados de HbH en el interior de los
hematíes.
medades que cursan con anomalías de la utilización del hie-
rro y en la talasemia. La anisocromía o doble población eri-
trocitaria traduce la existencia de hematíes con coloración
distinta (concretamente hematíes hipocrómicos y normocró-
micos). Esta alteración es frecuente en las anemias sidero-
blásticas, pero puede observarse también en los pacientes
que han recibido transfusiones, así como en la fase inicial
del tratamiento con hierro en el transcurso de una anemia fe-
rropénica. Para terminar, cabe decir que la presencia de es-
ferocitos en sangre periférica confiere a estas células un tinte
más oscuro (en cierto modo un aspecto hipercrómico),
como consecuencia de la pérdida de la zona clara central al
tener forma esférica.
A veces se identifican en los hematíes inclusiones de ori-
gen diverso. Éstas pueden deberse a la precipitación de la
Hb (fig. 14.8), como ocurre en la alfatalasemia o en determi-
nadas hemoglobinopatías inestables. A estas inclusiones de
origen hemoglobínico se las conoce con el nombre de cuer-
pos de Heinz y se objetivan con facilidad al teñir los hema-
tíes con azul de cresil brillante. Los cuerpos de Howell-Jolly
son inclusiones redondeadas, densas y en general únicas, de-
bidas a fragmentos de cromosomas procedentes de mitosis
eritroblásticas anómalas. Se observan en pacientes esplenec-
tomizados, en el hiposplenismo, en el saturnismo y en las
anemias megaloblásticas y refractarias. El punteado basófilo
se observa en los trastornos de la síntesis del hem, como el
saturnismo, los estados diseritropoyéticos, así como en algu-
nas eritroenzimopatías (déficit de pirimidina 5’ nucleotida-
sa). Los anillos de Cabot son inclusiones filiformes dispuestas
en forma de anillo o de ocho invertido, cuyo origen parece
residir en restos de filamentos del huso acromático de la mi-
tosis. Su presencia traduce un trastorno profundo de la eritro-
poyesis. Finalmente, pueden apreciarse inclusiones de natu-
raleza extraeritrocitaria como es el caso de determinados
hemoparásitos, entre los cuales el más frecuente es el del gé-
nero Plasmodium.
Leucocitos
Los leucocitos son auténticas células puesto que poseen
todos los atributos que las caracterizan (membrana, citoplas-
ma y núcleo) y la función que desempeñan es la defensa del
organismo frente a las agresiones del medio externo. Su
nombre hace referencia a que no poseen color propio por
carecer de proteínas coloreadas. Los que normalmente se
encuentran en la sangre periférica son de tres tipos: polimor-
fonucleares, linfocitos y monocitos. Los polimorfonucleares
(también denominados granulocitos, en clara referencia a
los gránulos que poseen en el citoplasma), tienen el núcleo
segmentado y, según las características tintoriales de sus grá-
nulos, se dividen en neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Los
otros dos tipos son los linfocitos y los monocitos, cuyo nú-
cleo no está segmentado. El recuento porcentual de los dife-
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
rentes leucocitos que circulan por la sangre se conoce como
fórmula leucocitaria (tabla 14.4).
El tamaño de los granulocitos neutrófilos oscila entre 12
y 14 µm y su núcleo está formado por cromatina madura y
densa. Con la tinción panóptica (May-Grünwald-Giemsa), el
citoplasma presenta un color ligeramente rosado y está ocu-
pado por una fina granulación puntiforme de color neutro.
Sus precursores –que al igual que los de las otras células san-
guíneas están en condiciones normales en la médula ósea–
se denominan mieloblasto, promielocito, mielocito, meta-
mielocito y cayado (también llamado banda o no segmenta-
do). Este último estado madurativo es el predecesor inmedia-
to del polimorfonuclear y recibe este nombre en alusión a la
forma del núcleo (curvado o arqueado), que recuerda un ca-
yado; su aumento se conoce como desviación a la izquierda
y traduce una granulopoyesis acelerada, la cual puede ocu-
rrir en infecciones, quemaduras, intervenciones quirúrgicas y
acidosis diabética, entre otras. En ocasiones estas formas en
banda se acompañan de metamielocitos, mielocitos y eritro-
blastos e incluso de alguna célula blástica. Esto ocurre en los
síndromes mieloproliferativos, en las reacciones leucemoi-
des y en las reacciones leucoeritroblásticas secundarias a he-
morragias agudas, invasión medular por células neoplásicas
o infecciones graves (sepsis).
La hiposegmentación de los neutrófilos puede deberse a
un trastorno hereditario (anomalía de Pelger-Huët) o tam-
bién puede ocurrir de forma adquirida (seudo-Pelger) en el
transcurso de síndromes mielodisplásicos y de leucemias
mieloides. La granulación tóxica es un trastorno que consiste
en un aumento de la granulación primaria de los neutrófilos
y se observa sobre todo en las infecciones. Por el contrario,
la desgranulación de estas células suele ocurrir en los síndro-
mes mielodisplásicos y en los síndromes mieloproliferativos
crónicos. Los cuerpos de Döhle son inclusiones citoplasmáti-
cas de color azul claro, de forma ovalada o rectangular, que
oscilan entre 1 y 3 µm de longitud y que están constituidas
por agregados de retículo endoplásmico rugoso. Suelen ob-
servarse en infecciones, anemias refractarias y síndromes
mieloproliferativos crónicos. La hipersegmentación de los
neutrófilos (más de cinco lóbulos nucleares), especialmente
si se acompaña de aumento del tamaño de estas células
(pleocariocitos), es un signo morfológico que suele observar-
se en las anemias megaloblásticas por déficit de ácido fólico
y en la anemia perniciosa. En ocasiones el núcleo de los neu-
trófilos segmentados presenta apéndices en forma de palillo
de tambor (cromatina sexual). Se observan en las mujeres en
un número mínimo de 6 por cada 500 polimorfonucleares.
Se supone que corresponden a un cromosoma inactivado.
Los granulocitos neutrófilos poseen una dotación enzimá-
tica abundante, de la cual cabe destacar dos enzimas por su
especial interés en el diagnóstico: la mieloperoxidasa (pre-
sente en la granulación primaria) y la fosfatasa alcalina. La
primera tiene gran interés, puesto que permite diferenciar las
leucemias agudas mieloblásticas (en las que está presente)
de las linfoblásticas, que no la poseen. La fosfatasa alcalina
granulocitaria (FAG) –que se cree que se localiza en alguna
fracción tubular submembranosa, pero no en la granulación
secundaria, como se suponía– tiene también un notable va-
lor diagnóstico, ya que se halla aumentada en múltiples en-
fermedades como la aplasia medular, la mielofibrosis idiopá-
tica, el brote blástico de la leucemia mieloide crónica, la
policitemia vera, las leucemias agudas, la enfermedad de
Hodgkin, la tricoleucemia, las urticarias, las infecciones y las
neoplasias. El embarazo y los tratamientos con progestáge-
nos y glucocorticoides también aumentan el índice de FAG.
Por el contrario, éste se halla disminuido en la leucemia mie-
loide crónica, la hemoglobinuria paroxística nocturna, los
síndromes mielodisplásicos, la eritroleucemia y la hipofosfa-
tasia infantil. En la práctica, este índice resulta muy útil, ya
que permite diferenciar la mielofibrosis idiopática y las reac-
ciones leucemoides (en las que la FAG aumenta) de la leu-
cemia mieloide crónica, en la que se encuentra de forma ca-
racterística disminuido.
1627
HEMATOLOGÍA
Los granulocitos eosinófilos tienen 10-12 µm de diámetro y
poseen el núcleo típicamente bilobulado. El citoplasma de
color ligeramente azulado está ocupado por una granulación
gruesa, microesferular, que con la tinción panóptica presen-
ta un típico color ocre-anaranjado (granulación eosinófila o
acidófila). Cuando los eosinófilos son destruidos, las estruc-
turas cristaloides que poseen sus gránulos permanecen intac-
tas y se unen entre sí, lo que da lugar a unas partículas deno-
minadas cristales de Charcot-Leyden, que suelen observarse
en secreciones y exudados de origen alérgico.
Los polimorfonucleares basófilos miden 10-13 µm de diá-
metro. Su citoplasma, de color rosado, posee gran cantidad
de granulación gruesa que cubre habitualmente el núcleo y
que, mediante la tinción de May-Grünwald-Giemsa, adopta
un color azul-negruzco muy característico. Con cierta fre-
cuencia estas células pueden aparecer con pérdida parcial
de sus gránulos, lo que se debe a una duración insuficiente
del proceso de fijación de la muestra de sangre que se ha de
examinar.
Los linfocitos son células de tamaño pequeño (6-8 µm),
aunque en ocasiones pueden ser un poco más grandes (lin-
focitos grandes: 10-25 µm). El núcleo nunca presenta seg-
mentación y es redondeado, con una discreta zona invagina-
da. El citoplasma suele ser escaso, basófilo (de color azul
claro) y forma una delgada banda perinuclear. En ocasiones
puede presentar una fina granulación citoplasmática azuró-
fila.
El estudio de la morfología linfocitaria reviste gran interés
para el diagnóstico de los síndromes linfoproliferativos cróni-
cos debido a que buena parte de ellos presentan expresión
hemoperiférica. Así, la observación del tamaño de estas célu-
las permite comprobar que es pequeño en la leucemia linfá-
tica crónica y, por el contrario, grande en la leucemia prolin-
focítica. El contorno nuclear también aporta información,
puesto que es redondo en la leucemia linfática crónica de lí-
nea B mientras que en los síndromes linfoproliferativos de
línea T suele ser tortuoso. La relación nucleocitoplasmática
está aumentada en la leucemia linfática crónica y dismi-
nuida en la tricoleucemia. La observación del borde libre
citoplasmático permite advertir la existencia de finas prolon-
gaciones filiformes en la tricoleucemia o en el linfoma esplé-
nico B con linfocitos vellosos circulantes. En la mononu-
cleosis infecciosa se observan células linfoides de tamaño
mediano a grande, con el citoplasma abundante e hiperba-
sófilo (a menudo adaptado a los hematíes circundantes) y el
núcleo con la cromatina escasamente condensada. Convie-
ne no confundir estas células con los linfoblastos de la leuce-
mia aguda infantil.
Los monocitos son las células de mayor tamaño que circu-
lan en la sangre periférica normal. Tienen un diámetro apro-
ximado de 14-20 µm. El núcleo casi siempre es reniforme y
está formado por una cromatina laxa y de aspecto ondulado
(cromatina “peinada”). El citoplasma es amplio, de color gris
pálido y posee una granulación azurófila muy fina y abun-
dante.
Plaquetas
Las plaquetas son los elementos formes de la sangre de
menor tamaño (suelen tener 2-3 µm de diámetro) y se origi-
nan por fragmentación del citoplasma de sus precursores
medulares (megacariocitos). Con la tinción de May-Grün-
wald-Giemsa presentan una coloración rosada. Normalmente
en un campo de 1.000 aumentos pueden observarse de 10 a
14 plaquetas. Sin embargo, esta estimación semicuantitativa
no puede sustituir el recuento directo de plaquetas, bien sea
en cámara cuentaglóbulos o mejor mediante el empleo de
contadores automáticos. La cifra normal de plaquetas en
sangre periférica está comprendida entre 150 y 450 × 109/L.
Se habla de trombocitopenia cuando la cifra de plaquetas es
inferior a 100 × 199/L. El término hipotrombocitosis se em-
plea para designar las cifras de plaquetas de 100-150 × 109/L.
La morfología de las plaquetas puede presentar alteraciones
tanto congénitas como adquiridas (síndrome de Bernard-
1628
Soulier, anomalía de May-Hegglin, síndromes mielodisplási-
cos, enfermedad de Werlhof).
Bibliografía especial
VIVES LL., AGUILAR LL. Manual de laboratorio en hematología. Barce-
lona, Salvat 1987
Examen de la médula ósea*
El examen de la médula ósea es fundamental para el estu-
dio del paciente hematológico y puede realizarse de dos ma-
neras: mediante el aspirado medular y mediante la biopsia
ósea.
El aspirado medular es imprescindible para estudiar las ca-
racterísticas de las células hematopoyéticas, precursoras de
los elementos formes de la sangre periférica. En ocasiones
este procedimiento es suficiente para el diagnóstico o segui-
miento del paciente y, además, permite obtener células en
suspensión que pueden ser estudiadas por medio de diferen-
tes técnicas. Mediante la biopsia ósea se obtiene un fragmen-
to de hueso cuyo estudio ofrece una idea de la estructura de
la médula y la distribución de sus diferentes componentes,
normales y patológicos. Su práctica es necesaria para el diag-
nóstico o el estudio de extensión de la mayoría de las hemo-
patías.
Aspirado medular
El aspirado medular consiste en puncionar el esternón o la
cresta ilíaca con un trocar o una aguja corriente provista de
mandril y aspirar con una jeringa, obteniendo una pequeña
cantidad del contenido de la médula ósea (en general, basta
con 0,5 mL, aunque si se desea procesar la muestra mediante
diversas técnicas pueden llegar a aspirarse más de 5 mL). Di-
cho contenido se extiende sobre unos portaobjetos y habi-
tualmente se tiñe con una tinción panóptica, en general May-
Grünwald-Giemsa, y se examina al microscopio óptico. Al
hacerlo, se observa el grumo medular, que en condiciones
normales contiene células y grasa en igual proporción (figs.
14.9 y 14.10). La mayor parte del componente celular lo re-
presentan los precursores de la serie granulocítica y de la se-
rie eritroide en diferentes estadios madurativos, siendo la
proporción granulocítica-eritroide normal de 3:1. También
existen precursores megacariocíticos, linfocitos, células plas-
máticas y macrófagos (figs. 14.11 y 14.12). El recuento di-
ferencial de los elementos que componen la celularidad
medular recibe el nombre de mielograma, cuyos valores nor-
males se indican en la tabla 14.6.
Sobre las extensiones de médula, además de la tinción
convencional pueden practicarse tinciones especiales: reac-
ciones citoquímicas, estudio mediante anticuerpos monoclo-
nales y estudios microbiológicos (tinción de Ziehl-Neelsen,
entre otras).
Además, parte del contenido medular obtenido puede
conservarse, junto con un anticoagulante en ocasiones
acompañado de un medio de cultivo, en uno o varios tubos,
para poder estudiar las células mediante otras técnicas: culti-
vos microbiológicos, citogenética, ultrastructura, inmunofe-
notipado, biología molecular y cultivos in vitro de las células
hematopoyéticas.
En determinadas ocasiones es imposible obtener grumo o
sangre medular al practicar un aspirado medular. Esta cir-
cunstancia recibe el nombre de “punción blanca” o “pun-
ción seca”. Cuando esto ocurre, no indica que la médula sea
hipocelular, sino que también puede corresponder a una
médula normocelular o, incluso hipercelular. En estos casos
lo mejor es practicar una biopsia medular. Dos son las situa-
*M. Rozman Jurado

Fig. 14.9. Aspirado de médula ósea normal. A pequeño aumento
(May-Grünwald-Giemsa, × 100) se observan precursores hematopoyé-
ticos y células grasas en igual proporción.
Fig. 14.10. Aspirado de médula ósea normal. A gran aumento
(May-Grünwald-Giemsa, × 1.000) se identifican claramente los precur-
sores de las diferentes estirpes celulares.
Fig. 14.11. Aspirado de médula ósea en un caso de leucemia agu-
da. Se observa la infiltración masiva por blastos. (May-Grünwald-
Giemsa, × 1.000).
ciones que con mayor frecuencia se asocian a punciones
blancas: a) infiltración masiva de la médula ósea por células
atípicas o “médula empaquetada”, generalmente en enfer-
mos con leucemia aguda o metástasis de neoplasias epitelia-
les, y b) procesos que cursan con fibrosis medular, sobre
todo mielofibrosis idiopática, tricoleucemia y enfermedad de
Hodgkin con afectación medular.
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
Fig. 14.12. Aspirado de médula ósea. Mieloma múltiple. Abundan-
tes células plasmáticas atípicas.
TABLA 14.6. Mielograma normal
Porcentaje
Serie granulocítica 49-65
Serie eritroblástica 18-33
Serie megacariocítica 0,05-0,2
Sistema mononuclear fagocítico 1-3
Linfocitos y células plasmáticas 5-10
Otras células (macrófagos, células cebadas) 0-2
Fig. 14.13. Biopsia medular. Junto a una trabécula ósea se observa
tejido hematopoyético y células grasas en proporción normal.
Biopsia de médula ósea
El aspirado medular ofrece información sobre las caracte-
rísticas citológicas de los precursores hemopoyéticos, pero
no sobre su distribución en el interior de la cavidad medular,
en tanto que el estudio de la médula ósea obtenida median-
te biopsia da una idea acerca de su estructura y de la disposi-
ción de sus distintos componentes (fig. 14.13). Además, per-
mite detectar lesiones de naturaleza focal, que no suelen
descubrirse mediante el aspirado medular.
La biopsia medular se practica habitualmente mediante
una aguja o trépano manual (Jamshidi, Silverman) en la cres-
ta ilíaca anterior o posterior. Se obtiene un cilindro óseo
de 3-4 mm de diámetro y de longitud variable, en general de
1-5 cm. Dicho fragmento se procesa según el método clásico
de descalcificación e inclusión en parafina o mediante el
procedimiento de inclusión en material plástico (metilmeta-
crilato), que permite observar mejor los detalles celulares y
no requiere descalcificación previa. Se corta luego en finas
láminas (de 3-10 µm de grosor), que se colocan sobre porta-
objetos y se tiñen. Las tinciones que se practican habitual-
1629
HEMATOLOGÍA
Fig. 14.14. Biopsia medular en la anemia aplásica. Nótense el pre-
dominio del tejido graso y la ausencia de celularidad hematopoyética.
Fig. 14.15. Biopsia medular. Mielofibrosis idiopática. Además de la
intensa fibrosis medular, se observa el ribete osteoide expresivo de
la neoformación ósea.
mente son tres: una tinción panóptica con hematoxilina-eosi-
na o con Giemsa para valorar la celularidad, otra de Wilder o
de impregnación argéntica que permite observar las fibras de
reticulina y una tercera, tricrómica de Masson, para objetivar
las fibras de colágeno. En situaciones que lo requieran tam-
bién pueden practicarse técnicas citoquímicas o inmunohis-
toquímicas sobre los cortes de médula obtenida mediante
biopsia. Esto ocurre en los casos en los que no se haya podi-
do obtener células para su estudio mediante el aspirado me-
dular, bien porque la punción ha sido seca, bien porque la
afectación medular por una enfermedad determinada es par-
celar o focal. Antes de introducir el cilindro óseo extraído en
el fijador es muy recomendable arrastrarlo por encima del
portaobjetos obteniendo improntas de la biopsia medular.
Dichas improntas se tiñen de manera habitual con May-Grün-
wald-Giemsa y permiten observar las características citoló-
gicas como si se tratara de un aspirado medular. Esto es
esencial en los casos de punción blanca, pues es la única
manera de observar con detalle las células individualizadas.
Además, la práctica de improntas de la biopsia ofrece otra
ventaja, y es que su tinción y observación al microscopio
puede hacerse de forma inmediata después de la práctica de
la biopsia, ofreciendo de esta manera una idea preliminar
acerca de su resultado, que si bien en muchas situaciones no
es concluyente, en otras puede permitir el diagnóstico del
paciente.
La médula ósea obtenida por biopsia se observa en primer
1630
Fig. 14.16. Biopsia medular. Leucemia linfática crónica. Patrón no-
dular.
Fig. 14.17. Biopsia medular. Leucemia linfática crónica. Patrón difu-
so.
lugar a pequeño aumento (× 40), valorando la arquitectura
medular, las trabéculas óseas, la relación celularidad/grasa y
la presencia de estructuras anormales: nódulos linfoides,
áreas infiltradas o fibrosadas y granulomas, entre otras. En se-
gundo lugar, suele observarse a mayor aumento (× 100),
para valorar la presencia y la cantidad de las tres series he-
matopoyéticas y, por último, se observa a un aumento toda-
vía superior (en general, × 400), para determinar las caracte-
rísticas de la celularidad y la presencia de células anormales.
El tipo de alteración observada en los cortes de médula es
fundamental para el diagnóstico de algunas enfermedades
hematológicas, especialmente la aplasia medular (fig. 14.14)
y los síndromes mieloproliferativos crónicos (fig. 14.15), y
para el pronóstico de otras, como la leucemia linfática cróni-
ca (figs. 14.16 y 14.17). También se emplea sistemáticamente
en el diagnóstico de extensión de la enfermedad de Hodgkin
y de los linfomas no hodgkinianos. Además, su práctica en
pacientes con pancitopenia o síndrome febril de etiología
desconocida puede permitir el diagnóstico de linfoma o car-
cinomatosis con invasión medular.
El aspirado y la biopsia medulares son técnicas comple-
mentarias, ya que si bien la biopsia permite estudiar una
zona extensa de la médula y observar lesiones focales y pa-
trones infiltrativos característicos, el aspirado medular es
muy superior en los aspectos puramente citológicos. Así
pues, como norma nunca debería solicitarse una biopsia si
antes no se cuenta con un aspirado.
Técnicas citoquímicas
Se basan en reacciones químicas sencillas que permiten
poner de manifiesto algunos de los contenidos de las células

hematopoyéticas, en general enzimas o metales pesados.
Hay múltiples técnicas citoquímicas, si bien aquí sólo se ci-
tarán las más útiles para el diagnóstico de las hemopatías y,
por tanto, más habituales en la práctica diaria.
Anemias
Para el estudio de las anemias es indispensable la tin-
ción de hierro medular o tinción de Perls. Con ella se valo-
ran: a) el hierro macrofágico, que es el que contienen los
macrófagos del grumo medular, y que da una idea de los de-
pósitos de hierro del organismo, y b) los sideroblastos, que
son los eritroblastos o precursores de la serie roja que contie-
nen hierro. La proporción de sideroblastos en una médula
normal es del 30-60%. Un tipo especial de éstos son los si-
deroblastos en anillo, en los cuales el hierro se observa
formando una corona alrededor del núcleo de la célula. Esta
disposición traduce el depósito de hierro dentro de las mi-
tocondrias, fenómeno que recibe el nombre de sideroacres-
tia, y que puede observarse mediante microscopia electró-
nica.
El resultado del estudio del hierro medular puede ofrecer
tres tipos de alteraciones:
Ferropenia. Consiste en una disminución o ausencia de
hierro macrofágico, con escasez o ausencia de sideroblastos.
Es el patrón típico de la anemia ferropénica pura y puede ob-
servarse en casos de ferropenia que todavía no presentan
anemia.
Bloqueo medular del hierro. En este caso el hierro macrofá-
gico se encuentra aumentado, mientras que los sideroblastos
están disminuidos o ausentes. Es típico de la anemia de las
enfermedades crónicas, como infecciones, neoplasias o en-
fermedades del colágeno.
Sobrecarga férrica. El hierro macrofágico está aumentado,
al igual que el número de sideroblastos. Se observa en las
anemias refractarias o síndromes mielodisplásicos, en los que
además puede observarse un número variable de sideroblas-
tos en anillo, en general inferior al 5%. Cuando éstos superan
el 15% (pueden llegar a valores muy superiores), definen una
entidad, la denominada anemia refractaria sideroblástica o si-
deroacrésica. El patrón de sobrecarga férrica también se ob-
serva en otras anemias que cursan con exceso de hierro,
como anemias hemolíticas, megaloblásticas, aplásicas, talase-
mias o hemocromatosis.
El índice de FAG es básicamente útil para el diagnóstico di-
ferencial de los síndromes mieloproliferativos crónicos, pero
también puede contribuir al de las anemias. Para llevarlo a
cabo se realiza sobre una extensión de sangre periférica la
reacción citoquímica que detecta esta enzima y se practi-
ca un recuento sobre 100 leucocitos polimorfonucleares neu-
trófilos valorando su positividad de 0 a 2. Así, el índice de
FAG puede variar desde 0 a 200, siendo sus valores normales
de 20 a 40. El índice de FAG está característicamente aumen-
tado en la anemia aplásica, mientras que disminuye en la he-
moglobinuria paroxística nocturna y en los síndromes mielo-
displásicos.
Síndromes mieloproliferativos crónicos
La prueba citoquímica que mejor caracteriza a los sín-
dromes mieloproliferativos crónicos es el índice de FAG. Este
índice está típicamente disminuido en la fase crónica de la
leucemia mieloide crónica, con valores por lo común pró-
ximos a cero, y en ocasiones se normaliza o aumenta al
ocurrir la transformación blástica. Por el contrario, se en-
cuentra aumentado en los restantes síndromes mielopro-
liferativos crónicos: policitemia vera, trombocitemia esencial
y mielofibrosis idiopática. Así pues, es útil tanto para realizar
el diagnóstico diferencial entre ellos, como con otras entida-
des (p. ej., reacciones leucemoides o poliglobulias secun-
darias).
Los síndromes mieloproliferativos crónicos suelen cursar
con un patrón medular de ferropenia, debido al hiperconsu-
mo de hierro en la médula ósea que causa la proliferación
celular aumentada.
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
Síndromes linfoproliferativos crónicos y discrasias
plasmocelulares
Los síndromes linfoproliferativos crónicos de origen inmu-
nológico T se caracterizan citoquímicamente por una positi-
vidad elevada para las hidrolasas ácidas (fosfatasa ácida, be-
taglucuronidasa), de localización centrosómica. Por el
contrario, los que tienen un origen inmunológico B suelen
cursar con una positividad disminuida para dichas hidrola-
sas (inferior al 5% de las células). La tricoleucemia tiene un
comportamiento citoquímico característico que suele ser de
gran ayuda para su diagnóstico: intensa positividad para la
fosfatasa ácida, resistente al tartrato, y negatividad de la beta-
glucuronidasa, junto a una elevación del índice de FAG.
Las células plasmáticas del mieloma múltiple y de la leu-
cemia de células plasmáticas suelen presentar una intensa
positividad para las hidrolasas ácidas.
Leucemias agudas
La técnica citoquímica que se ha de realizar ante una leu-
cemia aguda es la de la mieloperoxidasa. Ésta será positiva
en las leucemias agudas no linfoblásticas (LANL) y negati-
va en las linfoblásticas (LAL).
Si se trata de una LANL, la reacción de la Naftol-ASD-aceta-
to-esterasa positiva y su inhibición mediante el fluoruro de
sodio informarán acerca del componente monocítico entre
la celularidad blástica (LAM4 y LAM5). La reacción del ácido
peryódico de Schiff (PAS) será positiva en los eritroblastos
de la LAM6, y en los blastos de la LAM7.
Si, por el contrario, se trata de una LAL, la reacción del
PAS será con frecuencia positiva a mazacotes en la LAL1 y la
LAL2 y negativa en la LAL3. En caso de que la LAL1 o la LAL2
sean de origen inmunológico T (lo que se sospechará morfo-
lógicamente por la extremada irregularidad nuclear), la reac-
ción de la fosfatasa ácida tendrá una positividad centrosó-
mica.
Bibliografía especial
HERNÁNDEZ NIETO L, ROZMAN C (eds). Biopsia medular en la clínica he-
matológica. Barcelona, Salvat, 1980.
WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). La citología óptica en el
diagnóstico hematológico. Barcelona, Médici, 1991.
Ultrastructura*
El estudio mediante el microscopio electrónico de trans-
misión (MET) es también muy útil para el diagnóstico de
cualquier hemopatía, pues permite valorar algunos detalles
de las células mejor que el microscopio óptico. Además, al-
gunas entidades presentan unas características ultrastructura-
les típicas, cuya alteración les confiere gran valor diagnósti-
co, y que se citan a continuación:
Anemias. En la anemia refractaria sideroblástica el estudio
ultrastructural permite observar el hierro dentro de las mito-
condrias de los sideroblastos “en anillo”, fenómeno denomi-
nado sideroacréstica y que da nombre a la enfermedad. Las
anemias diseritropoyéticas congénitas se clasifican en subti-
pos en función de las características ultrastructurales; así, la
característica “doble membrana” del tipo II no es observable
mediante el microscopio óptico.
Síndromes linfoproliferativos crónicos. En la tricoleucemia
las características prolongaciones citoplasmáticas o “pelos”
son mucho más evidentes mediante el microscopio electró-
nico y, además, en el citoplasma de estas células se observan
unas estructuras características conocidas como complejo ri-
bosómico lamelar. En la linfocitosis crónica de células T, las
células muestran en su citoplasma las denominadas estructu-
ras tubulares paralelas.
*M. Rozman Jurado
1631
HEMATOLOGÍA
Enfermedades del sistema mononuclear fagocítico. Los ca-
racterísticos cuerpos de Langerhans (cuerpos de Birbëck) de
las histiocitosis X sólo se observan mediante MET.
Leucemias agudas. En casos de difícil identificación del
origen de los blastos, los métodos de citoquímica ultrastruc-
tural son de gran utilidad. Así, en los blastos mieloides la
reacción de la mieloperoxidasa (MPO) es positiva en el re-
tículo endoplásmico rugoso, la cisterna perinuclear, el siste-
ma de Golgi y las granulaciones. Por su parte, en los blastos
de la leucemia aguda megacarioblástica (LAM7) la reacción
de la peroxidasa plaquetaria es positiva en el retículo endo-
plásmico rugoso y la cisterna perinuclear y negativa en el sis-
tema de Golgi y en los gránulos.
El inmunomarcaje ultrastructural con oro coloidal permite
la detección de antígenos intracelulares y de membrana y se
aplica al estudio de las leucemias agudas, leucemias biclona-
les o bifenotípicas, crisis blástica de la leucemia mieloide
crónica y síndromes mielodisplásicos.
El estudio mediante el microscopio electrónico de barrido
permite observar la superficie de las células y se aplica fun-
damentalmente a la observación de la morfología eritrocita-
ria en las anemias hemolíticas.
Bibliografía especial
ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Cell ultras-
tructure for hematologists. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993.
Estudio inmunofenotípico*
Las células del sistema hematopoyético fueron los prime-
ros inmunógenos utilizados en la producción de anticuerpos
monoclonales (AcMo). Algunos de estos AcMo reaccionan
con antígenos bien definidos, específicos para una determi-
nada línea celular e incluso para un estadio madurativo con-
creto; otros detectan antígenos más ampliamente distribui-
dos pero, pese a ello, pueden ser de utilidad diagnóstica en
el contexto de un panel apropiado de AcMo. De esta forma,
los AcMo permiten establecer el origen de la mayoría de las
leucemias y los linfomas, siendo de especial valor los casos
en los que la morfología y la citoquímica no son concluyen-
tes. Los estudios inmunofenotípicos no sólo tienen utilidad
diagnóstica sino también en la investigación de la enferme-
dad mínima residual y del comportamiento de las poblacio-
nes linfocitarias tanto en las hemopatías como en el trasplan-
te de médula ósea. Por otro lado, los antígenos definidos
mediante AcMo son muchas veces expresión de funciones
celulares (adherencia, proliferación, activación), por lo que
su identificación aporta información sobre aspectos funcio-
nales de las células hematopoyéticas. En los últimos años en
el arsenal de los estudios inmunofenotípicos se ha incluido
la posibilidad de detectar el producto proteico de algunos
oncogenes, como bcl-2, c-myc, bcr/abl o p53, mediante
AcMo apropiados.
Técnicas de estudio inmunofenotípico
La detección de antígenos inicialmente se realizó por la
técnica de inmunofluorescencia indirecta utilizando el mi-
croscopio de fluorescencia y posteriormente por inmunocito-
química [inmunoperoxidasa o inmunofosfatasa alcalina (fos-
fatasa alcalina antifosfatasa alcalina o FAAFA)] sobre células
fijadas. En los últimos años la citometría de flujo (CMF) ha
adquirido gran difusión debido fundamentalmente a su rapi-
dez, objetividad y facilidad para emplear dobles y triples
marcajes directos (véase más adelante). No obstante, persis-
ten algunos problemas para la detección de antígenos cito-
plasmáticos mediante CMF, y no debe olvidarse que en las
células hematopoyéticas precursoras los antígenos aparecen
primero en el citoplasma y luego en la membrana (p. ej., el
* J.F. San Miguel
1632
CD22 en linfocitos B, el CD3 en linfocitos T y el CD13 en las
células mieloides); por ello, la inmunocitoquímica (FAAFA)
sigue teniendo gran valor, especialmente para la detección
de antígenos citoplasmáticos. A continuación se analiza de
forma esquemática la contribución del inmunofenotipo al
conocimiento de las distintas hemopatías.
Leucemias agudas
Las leucemias agudas linfoblásticas (LAL) fueron las pri-
meras neoplasias en las que los estudios inmunológicos resul-
taron beneficiosos; ya inicialmente se clasificaron en B, T
o nulas (no-T no-B) según expresaran inmunoglobulina de
superficie (SIg), formaran rosetas con hematíes de carnero o
carecieran de ambos marcadores, respectivamente. Más tar-
de, el descubrimiento de un antígeno presente en el 70% de
las LAL infantiles permitió definir un nuevo fenotipo, el “co-
mún”, al que pertenecía la mayoría de las LAL nulas. Ade-
más, todas las LAL menos las SIg+ expresaban la enzima intra-
nuclear desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). A lo
largo de la década de los ochenta se obtuvieron numerosos
AcMo, que detectan antígenos de línea linfoide B y T, demos-
trándose que la mayoría de las LAL no-T no-B (comunes y
nulas) son de origen B. En la diferenciación B los primeros
antígenos que aparecen son CD19 en la membrana y CD22
en el citoplasma (CD22c). Inmediatamente después apare-
cen CD10 y CD20; más tarde, el linfocito B adquiere la cade-
na pesada µ de inmunoglobulina en el citoplasma para ex-
presarla finalmente en la membrana. De acuerdo con estos
marcadores, las LAL de origen B se clasifican actualmente en:
B temprano (CD19+ CD22c+), B común (CD10+); pre-B (CIg+)
y B (SIg+) (tabla 14.7). Debe señalarse que aunque todas son
de origen B, el término LAL-B se reserva para el fenotipo más
maduro SIg+. Las LAL de origen T se dividen en dos grandes
grupos: pre-T y tímicas. Las pre-T se identifican por la ex-
presión del antígeno CD7 en la membrana o el CD3 en el ci-
toplasma, que son los marcadores T más tempranos. Las res-
tantes LAL-T son de origen tímico, expresan el receptor de
hematíes de carnero (CD2) y adquieren en el estadio de ti-
mocito cortical/común los antígenos CD1, CD4 y CD8. El esta-
dio de timocito medular/maduro (CD3s+, CD4+ o CD8+, pero
sin coexpresión de estos dos últimos antígenos) es más pro-
pio de linfoma linfoblástico que de la LAL-T (tabla 14.7). Los
estudios inmunofenotípicos se han intentado correlacionar
tanto con la clasificación morfológica como, más reciente-
mente, con el patrón de reordenamiento de los genes de
inmunoglobulina y del receptor de célula T (TCR). Con res-
pecto a la morfología sólo existe correlación entre subtipo
FAB-L3 y LAL-B Ig+ (véase Leucemias agudas). El reordena-
miento de SIg y TCR se asocia lógicamente a LAL-B y T, res-
pectivamente, si bien en el 10-20% de los casos se detectan
reordenamientos cruzados, sobre todo en el caso de los ge-
nes T γ y δ. Además, el reordenamiento de las inmunoglobuli-
nas y del TCR es posterior a la aparición de los antígenos
CD19, CD22c y CD7, CD3c, por lo que los estudios inmunofe-
notípicos tienen mayor utilidad para la clasificación de las
LAL.
Algunos subtipos inmunológicos se asocian a alteraciones
citogenéticas específicas, lo que ha motivado un intento de
clasificación integradora: morfología (M), inmunofenotipo
(I) y citogenética (C) (MIC) (véase Leucemias agudas). En
la LAL pre-B es frecuente la t(1;19); en la LAL-B (SIg+), la
t(8;14) y la t(14;18); en la LAL-B temprana y las leucemias
mixtas, la t(4;11), y en la LAL-T la t(1;14).
En las leucemias agudas no linfoblásticas (LANL) el estu-
dio inmunofenotípico tiene aparentemente menor utilidad
que en las LAL. Los primeros antígenos que se detectan en la
diferenciación hematopoyética mieloide normal son CD33 y
CD13. Al igual que ocurre en la linfopoyesis, el CD13 se ex-
presa primero en el citoplasma y después en la membrana.
Los antígenos CD15 y CD14 son específicos del granulocito y
del monocito maduros, respectivamente. Sin embargo, se co-
expresan en los precursores mieloides, lo que cuestiona su
 PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

TABLA 14.7. Clasificación inmunológica de las leucemias linfoblásticas

Fenotipo CD19 CD22c CD10 CIg-µ SIg TdT CD7 CD3c CD2 CD3 CD1 CD4 CD8
B temprano + + – – – +
B común + + + – – +
Negativos
Pre-B + + + + – +
B + + +/– – + –/+

Pre-T + + – – – – – –
Timocito
Temprano Negativos + + + + – – – –
Cortical + + + + – + + +
Medular + + + + – +/– +/– o –/+
CD: grupo de diferenciación; CIg: inmunoglobulina citoplasmática; SIg: inmunoglobulina de superficie; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.

utilidad para diferenciar leucemias granulocíticas (LAM1,
LAM2, LAM3) de las monocíticas (LAM5) (véase Leucemias
agudas). La glucoforina es un marcador eritroide específico,
pero aparece relativamente tarde en la eritropoyesis, por lo
que muchas LAM6 son negativas. En cambio, la diferencia-
ción megacariocítica dispone de excelentes marcadores des-
de los primeros estadios de diferenciación (CD61, CD41 y
CD42 que reconocen a las glucoproteínas IIIa, IIb/IIIa y com-
plejo IX/Ib, respectivamente) lo que les convierte en la técni-
ca fundamental para la detección de las leucemias megaca-
rioblásticas (LAM7). De hecho, la utilidad de los AcMo en el
diagnóstico de las LANL se centra en las LAM7 y LAM0 (indi-
ferenciadas) y quizá también en la variante microgranular
de la leucemia promielocítica (HLADR–) que, morfológica-
mente puede plantear problemas diagnósticos con la LAM4
(HLADR+), así como para distinguir las LAM5 de algunos lin-
fomas leucemizados con los que pueden confundirse. En las
otras variantes de LANL el único papel de los AcMo es confir-
mar el diagnóstico morfocitoquímico. A diferencia de lo que
ocurre en las LAL, no existe una clasificación inmunológica
de las LANL totalmente aceptada; una posible opción inclui-
ría los siguientes fenotipos: mieloblástico (positivo sólo para
CD33 y/o CD13); granulomonocítico (CD15+ y/o CD14+); eri-
troide (glucoforina-positivo) y megacariocítico (CD61+ y/o
CD41+). La expresión de algunos antígenos, como CD34,
CD11b, CD9 y CD14, parece tener un pronóstico adverso en
las LANL.
Los estudios inmunofenotípicos, además, han puesto de
manifiesto que en las leucemias agudas, con relativa frecuen-
cia (10-20%) se producen expresiones antigénicas aberran-
tes, esto es, LANL con antígenos linfoides y LAL con marca-
dores mieloides, denominándose a estos casos leucemias
bifenotípicas, híbridas o mixtas.
En las transformaciones agudas de los síndromes mielo-
proliferativos crónicos (SMPC) y mielodisplásicos (SMD) los
estudios inmunofenotípicos han demostrado que puede
afectarse cualquier línea hematopoyética, incluidas las me-
gacarioblástica y linfoide, si bien son más frecuentes las
transformaciones mieloblásticas. Además, con frecuencia co-
existen células blásticas de más de una línea hematopoyéti-
ca, lo que sugiere que en estos casos la célula diana de la
transformación es una célula madre pluripotente.
Síndromes linfoproliferativos crónicos y linfomas
no hodgkinianos
Los estudios inmunofenotípicos, además de haber demos-
trado que la mayoría de los SLP son de origen B, tienen espe-
cial relevancia en el diagnóstico diferencial entre linfocitosis
reactiva y proliferación clonal, que se puede realizar de for-
ma rápida mediante un triple marcaje CD19/kappa/lambda
por CMF. Dentro de los SLPC-B (véase Síndromes linfoproli-
ferativos crónicos de expresión leucémica), la leucemia lin-
fática crónica (LLC) se caracteriza por la presencia de SIg de
baja densidad, capacidad de formar rosetas con hematíes de
ratón (RR) y coexpresión de CD5/CD19 en ausencia de FMC7
y CD22m. La leucemia prolinfocítica y la tricoleucemia tie-
nen un fenotipo más maduro (SIg++, FMC7+, CD5-) diferen-
ciándose la tricoleucemia por la expresión de CD25, HC2, y
CD11c. En los últimos estadios de diferenciación B la célula
adquiere inmunoglobulina citoplasmática (CIg) y en patolo-
gía neoplásica están representados por la macroglobuline-
mia de Waldenström (CD19+, FMC7+, SIg+, CIg+) y el mielo-
ma múltiple (generalmente carece de SIg y otros antígenos B
pero expresa, además de CIg, antígenos como el CD38,
FMC56 y PCA1, entre otros). Dentro de los SLPC-T, una de las
entidades más interesantes es la leucemia de linfocitos gran-
des granulares (LLGG); aunque en ocasiones corresponden a
células natural killer (NK) (CD56+, CD16+ CD3- TCR-), la ma-
yoría de las veces se trata de proliferaciones de células T ci-
totóxicas/supresoras (CD3+ CD8+ CD57+). Por el contrario, la

TABLA 14.8. Características inmunofenotípicas de los linfomas no hodgkinianos

CD19 CD5 CD21 CD10 CD2 CD4 CD8 CD30
LNH-B
LLCP + + + –
CC + + + –/+
CC/CB + – + +
CB + – +/– + Negativos
Inmunoblástico + – –/+ +/–
Linfoblástico + – – +
Burkitt + – – +/–

LNH-T
Cutáneo + + – –
Linfoepitelioide + + – –
Angioinmunoblástico + + – –
Pleomórfico Negativos –/+ +/– –/+ –/+ –/+
Inmunoblástico +/– +/– –/+
Linfoblástico –/+ +/– +/– –
Anaplásico –/+ –/+ –/+ +
CC: centrocítico; CB: centroblástico; LLCP: linfoma linfocítico de células pequeñas; LNH: linfoma no hodgkiniano. CD: grupo de diferenciación.

1633
HEMATOLOGÍA

leucemia prolinfocítica T, el síndrome de Sézary y la leuce- TABLA 14.9. Alteraciones citogenéticas en hemopatías mieloides
mia/linfoma T del adulto (LLTA) tienen un fenotipo CD4+, si
Leucemias agudas no linfoblásticas
bien la LLTA se comporta funcionalmente como supresora y No relacionadas con la clasificación FAB
es CD25+. Hiperploidías: +4; +8; +21; +22
En los linfomas no hodgkinianos (LNH) se produce una si- Hipoploidías: 5q-; -7; 7q-; 9q-; 20q-; -Y
tuación similar a los SLPC, con claro predominio de las for- Estructurales: inv(17q)
mas B. Sin embargo, a diferencia de otras hemopatías, en los
LNH las células deben estudiarse en secciones de parafina o Relacionadas con la clasificación FAB
congelación, aunque el estudio inmunofenotípico de las im- FAB Citogenética Pronóstico
prontas también resulta de gran ayuda. Además, en estos tu-
M1 t(9;22) (q34;q11) Malo
mores tienen especial relevancia marcadores de prolifera- t(3;3) (q21;q26)
ción celular como el Ki67 (véase Linfomas no hodgkinia- inv(3) (q21;q26)
nos). En la tabla 14.8 se señalan los rasgos fenotípicos más 9q- (q26)
relevantes de los LNH.
M2 t(8;21) (q22;q22) Bueno (si aislada)
t(7;11) (p15;p15)
Otras aplicaciones del estudio inmunofenotípico M2Bas t(6;9) (p23;q34) Malo
En los últimos años ha adquirido especial interés la detec- 12p- (?)
ción de células leucémicas residuales. Para ello se requiere M3 y M3v t(15;17) (q25;q22) Bueno
que éstas posean un fenotipo aberrante, ya que no existen M4 del/t(11) (q13-14)
verdaderos antígenos leucémicos. Estos fenotipos están defi-
nidos por: a) la expresión de antígenos inapropiados (p. ej., M4Eos inv(16) (p13;q22) Bueno
t(16;16) (p13;q22) Bueno
CD2 en LANL o CD33 en LAL; b) asincronismos antigénicos del(16) (q22)
madurativos (p. ej., CD34/CD20 o CD34/CD15), y c) localiza-
ción tisular anómala (p. ej., células TdT+ en el LCR). Estos es- M4Bas t(6;9) (p23;q34)
tudios han propiciado la introducción en oncohematología M5a t(9;11) (p22;q23) Intermedio
del término “remisión inmunológica” y están posibilitando t(11;19) (q23;q13)
una monitorización más estrecha de la terapéutica hematoló- t(10;11) (p11;q23)
gica, incluido el trasplante de médula ósea y la depuración del(11) (q23)
ex vivo (purging) de ésta. (Banda clave: 11q23)
M5b t(8;16) (p11;p13) Indeterminado
Bibliografía especial M6 No bien establecidos
FOON KA, TODD III RF. Immunologic classification of leukemia and M7 Sin experiencia
lymphoma. Blood 1986; 68: 1-31.
MATUTES E, WORNER I, SAINATI L, DE OLIVEIRA MP, CATOVSKY D. Advances Síndromes mielodisplásicos
in the lymphoproliferative disorders. Review of our experience in Alteración Frecuencia (%) Pronóstico
the study of over 1000 cases. Biol Clin Hematol 1989; 11: 53-62.
SAN MIGUEL JF, GONZÁLEZ M, ORFAO A, LÓPEZ BORRASCA A. Inmunopato- Ninguna 27 Curso estable
logía de leucemias y linfomas. MTA Medicina Interna 1988; 6: 9-47. 5q- (q11q33) 8 Curso estable
SAN MIGUEL JF, HERNÁNDEZ JM, GONZÁLEZ-SARMIENTO R, GONZÁLEZ M, +8 10 Intermedio
SÁNCHEZ I, ORFAO A et al. Acute leukemia following a primary mye- -7/7q- (q22q36) 12 Muy malo
lodysplastic syndrome: Immunophenotype, genotype and clinical 20q- 19 Malo
characteristics. Blood 1991; 78: 768-774. t(6;9) (p23;q34) Malo
11q- (q14;q23)

Citogenética*
La existencia de alteraciones cromosómicas intrínsecas en
las hemopatías malignas se conoce desde que en 1960 se
describió en la leucemia mieloide crónica (LMC) el cromo-
soma Philadelphia (Ph1). En los años setenta, con la intro-
ducción de las técnicas de identificación por bandas, se de-
mostró que estos cambios no son aleatorios. Desde entonces
la citogenética adquirió el carácter de marcador en las he-
mopatías malignas. El estudio citogenético de los pacientes
con hemopatías puede realizarse mediante método directo o
a través de cultivos de células de médula ósea, de ganglios
linfáticos y bazo, o de sangre periférica (si contiene una cifra
de leucocitos superior a 15 × 109/L y un 10% de formas inma-
duras). La tinción de los cromosomas se efectúa con bandas
G (Giemsa), Q (quinacrina), C (constitucional heterocroma-
tina) o R (revés).
Las alteraciones que pueden encontrarse son de dos cla-
ses: primarias, cuando están ligadas específicamente a cada
tipo de tumor, y secundarias, cuando se añaden a las anterio-
res. Dos son también los tipos de alteraciones: numéricas y
estructurales. Las primeras llevan consigo pérdida (hipoploi-
días) o ganancia (hiperploidías) de cromosomas. Las estruc-
turales reordenan el material genético de un cromosoma
* A. Ríos González
FAB: franco-americana-británica.
(inserción, inversión), pierden o ganan material genético
(deleción, duplicación, isocromosoma) o lo intercambian
entre ellos (translocación). La valoración de una clona anor-
mal exige analizar e interpretar un número suficiente de me-
tafases. Los cromosomas y sus alteraciones se identifican de
acuerdo con las sucesivas recomendaciones del Sistema In-
ternacional para la Nomenclatura de la Citogenética Huma-
na (ISNC, 1991).
La citogenética se aplica en la clínica no sólo para esta-
blecer el diagnóstico y pronóstico de las hemopatías, sino
también para valorar su remisión completa y la eficacia del
tratamiento y para evaluar las posibilidades de trasplante de
médula ósea (TMO). A continuación se describen los tras-
tornos citogenéticos en los principales grupos de hemopatías
y se comentará su importancia clínica y pronóstica, que se
expondrán con más detalle en los capítulos correspondien-
tes.
Hemopatías mieloides
Leucemias agudas no linfoblásticas (LANL)
Es discutible que todos los pacientes presenten alteracio-
nes cromosómicas; su frecuencia oscila entre el 45 y 65% de
los casos. Se han descrito unas 30 anomalías estructurales, al-
gunas de las cuales están relacionadas con los subgrupos
morfológicos (véase Leucemias agudas). Las alteraciones nu-

1634
 PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

méricas más frecuentes son la trisomía 8 (+8) y la monosomía TABLA 14.10. Alteraciones citogenéticas en hemopatías linfoides
7 (-7), pero son más importantes y más frecuentes las estructu-
Leucemias agudas linfoblásticas
rales. En las LANL secundarias a hemopatías previas y/o a qui- No relacionadas con la clasificación FAB ni con el fenotipo
mioterapia y radioterapia las lesiones citogenéticas son más inmunológico:
frecuentes y complejas que las observadas en las LANL de Citogenética Pronóstico
novo. En la tabla 14.9 se recogen los trastornos citogenéticos
> 50 cromosomas Bueno
más relevantes de las LANL y su influencia pronóstica. < 46 cromosomas Malo
Hipoploidía acusada (30-39) Malo
Síndromes mielodisplásicos Casi haploide (26-28) Malo
El 40-50% de los pacientes presentan alteraciones, pero no
están relacionadas con la clasificación morfológica (véase Relacionadas con la clasificación FAB y el fenotipo
Síndromes mielodisplásicos). Pueden ser idénticas a las inmunológico:
registradas en las LANL, lo que sugiere una patogenia co- FAB Inmunofenotipo Citogenética Pronóstico
mún. Sin embargo, las t(8;21), t(15;17) e inv(16) de las LANL
L1-L2 B temprano t(4;11) (q12;q23) Muy malo
no se han encontrado en los SMD. La existencia de más de t(9;22) (q34;q11) Ph+ Muy malo
una clona anormal es muy frecuente en los SMD. La presen-
cia de cualquier alteración implica mal pronóstico, con L1-L2 LAL común Hiperploidía
excepción de la 5q-, que, sin otra alteración acompañante, Casi haploide
del(6q) (q14q27)
entraña un pronóstico favorable. Los casos con cariotipo nor-
mal (N/N) evolucionan de modo estable y los que tienen L1-L2 Pre-B t(1;19) (q23;p13) Malo
mosaicismo (junto a una clona normal existen otras con alte- t(1;11) (p32;q23) Intermedio
raciones) (N/A), tienen una evolución intermedia. Pero si los L3 B t(8;14) (q24;q32) Muy malo
cambios están presentes en todas las células (A/A), el curso t(2;8) (p12;q24)
clínico es desfavorable y la supervivencia corta. La monoso- t(8;22) (q24;q11)
mía 7, independientemente del tipo de SMD, tiene el peor t(9;22) (q34;q11) Ph+ Muy malo
pronóstico, por la frecuente evolución a LANL. En la tabla L1-L2 T temprano del(9p) (p21)
14.9 se recogen los cambios cromosómicos y su frecuencia T común t(10;14) (q24;q11) Malo
en los SMD.
t(11;14) (p13;q11) Malo
Síndromes mieloproliferativos crónicos T maduro del(14q) (q11)
t(8;14) (q24;q21)
La utilidad clínica más importante de la citogenética en
este grupo de pacientes es la confirmación de diagnóstico de Síndromes linfoproliferativos crónicos con expresión leucémica
la LMC.
El 90% de los pacientes con LMC presentan el cromosoma Tipo Citogenética
Ph1, que es una translocación de parte de un cromosoma 22 Leucemia linfática crónica +12, 14q+, 13q-
a un cromosoma 9, t(9;22) (q34;q11), pero que en el 5% de Leucemia prolinfocítica 12q- 14q+
los casos puede ser a otro cromosoma. El porcentaje de célu- Tricoleucemia 14q+, 6q-m
las Ph+ varía de unos pacientes a otros. En la crisis blástica
Linfomas no hodgkinianos
se suman al cromosoma Ph1 cambios citogenéticos que pre-
ceden a otros datos clínicos o biológicos de esta fase de la Citogenética Pronóstico
enfermedad. En la LMC no todo cambio citogenético resulta Numéricas +2, +3, +7, +8, +12, +18
predictivo de transformación blástica. La aparición de un do- Estructurales 1(p22), 3(q21q27)
ble Ph+ o de una trisomía 8 pueden ser transitorias; en cam- 6(q13q23) 11(q23q25)
bio, el isocromosoma 17 y la trisomía 19 suelen observarse Linfoma de Burkitt t(8;14) (q24;q32)
siempre en la crisis blástica. t(8;22) (q24;q11)
El 30% de los pacientes con policitemia vera presentan al- t(2;8) (p21;q24)
teraciones cromosómicas en el momento del diagnóstico. La Banda clave: 8q24 (oncogén c-myc)
más frecuente es la deleción 20q-, pero puede existir +8, sola Linfomas foliculares 1p+, +2, 2p+, +7 Malo
o asociada a +9, 1q+ y 13q-. En la trombocitemia esencial las t(14;18) (q32;q21) Bueno
alteraciones son inespecíficas, y en la mielofibrosis idiopáti- t(2;5) (p23;q35)
ca, donde la obtención de muestra es muy problemática, se Otros t(11;14) (q13;q32)
han descrito 1q+, +8, +9, del(7) y del(20q). t(2;8) (p12;q24)
FAB: franco-americana-británica.
Hemopatías linfoides
Leucemias agudas linfoblásticas retienen, no al azar, algunos de los cromosomas supernume-
Aproximadamente dos tercios de las LAL tienen anomalías rarios de las hiperdiploidías (6, 8, 10, 14, 18, 21, X, Y). En
cromosómicas, a veces relacionadas con la morfología y el adultos puede encontrarse hipodiploidía entre 30 y 39 cro-
fenotipo inmunológico (tabla 14.10). El cariotipo discrimina mosomas, pero los perdidos son distintos de los anteriores.
grupos de riesgo, especialmente en las leucemias infantiles, Un mismo paciente puede presentar hipodiploidía e hiperdi-
por lo que es muy útil para adecuar su terapéutica (véase ploidía. Las pérdidas o ganancias de cromosomas pueden
Leucemia aguda linfoblástica). Entre las alteraciones numéri- ser únicas (-20, +8 y +21). Las alteraciones estructurales de
cas, el 30% de los niños y el 3% de los adultos presentan hi- las LAL tienen en general un mal pronóstico, especialmente
perdiploidías con un número de cromosomas superior a 50 en las translocaciones (8;14), (8;22), (2;8) y (9;22), y son más
(entre 51 y 59) que, si no se acompañan de otros cambios, frecuentes en adultos que en niños. En el 50% de los casos
responden bien al tratamiento y alcanzan supervivencias de t(9;22) el reordenamiento es idéntico al del cromosoma
prolongadas. Generalmente los cromosomas supernumera- Ph1 de la LMC.
rios son el 4, 6, 10, 14, 18, 21, y los sexuales. Otros pacientes
tienen un número de cromosomas cercano al triploide/tetra- Síndromes linfoproliferativos (tabla 14.10)
ploide o una hiperploidía “menor” (entre 47 y 50). En otros La frecuencia de alteraciones en este grupo de pacien-
casos existen pérdidas de cromosomas (hipodiploidías), a tes varía de unos laboratorios a otros. La obtención de mito-
veces con un número casi haploide (entre 26 y 28) pero que sis plantea algunas dificultades técnicas. Existen pacientes

1635
HEMATOLOGÍA

con cariotipo normal, que tienen un curso clínico indolen-
te y buen pronóstico. La alteración más constante y fre-
cuente en todos ellos afecta al cromosoma 14, bien como
14q+, bien como t(11;14). Sin embargo, en la LLC la más
frecuente es la trisomía 12 (+12), que entraña mal pronós-
tico. Una relación baja entre metafases N/A empeora tam-
bién el pronóstico y un cariotipo con más de tres alteracio-
nes predice una evolución agresiva. El bajo rendimiento de
mitosis en los cultivos se ha relacionado con la eficacia tera-
péutica.
Linfomas no hodgkinianos
Los cambios cromosómicos son muy frecuentes (90%) y
en general complejos. No obstante, se conocen algunos rela-
cionados con la histopatología y la inmunología (tabla
14.10). En los LNH de estirpe B los reordenamientos afectan
los cromosomas 8 y 14. Así, en el 80% de los linfomas tipo
Burkitt se observa la t(8;14), y en el 20%, la t(8;22) o la t(2;8).
En los otros tipos de LNH se observan cambios numéricos y
estructurales (tabla 14.10). En los LNH el valor pronóstico de
la citogenética se establece atendiendo más a la relación
existente entre metafases normales y anormales (N/A) que
a la alteración encontrada. No obstante, existen algunas
anomalías específicamente asociadas a mal pronóstico,
como las +2, +7, 1p+ y la duplicación de 2p. La afectación de
la banda q15 del cromosoma 6 tiene peor pronóstico que la
de la banda q21 del mismo cromosoma. El pronóstico más
infausto lo tienen los pacientes con más de 10 alteraciones
por metafase.
Enfermedad de Hodgkin
Existe dificultad para obtener metafases anormales valora-
bles. Aparte de poliploidías se han descrito trisomías +3 y +7
y reordenamientos en los cromosomas 1, 6q-, 11 y 14q+, simi-
lares a las de otros linfomas, lo que sugiere un origen común
linfoide.
Bibliografía especial
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal
and long-term cultures using human bone marrow. En: TESTA NG,
MOLINEUX G (eds). Haemopoiesis. A practical approach. Oxford,
IRL Press at Oxford University Press, 1993.
HEIM S, MITELMAN F. Cancer cytogenetics. Nueva York, Alan R Liss,
1987.
ROONEY DE, CZEPULKOWSKI BH. Human cytogenetics. A practical ap-
proach, vol II. Malignancy and acquired abnormalities, 2.a ed. Ox-
ford, IRL Press at Oxford University Press, 1990.
SANDBERG AA. The chromosomes in human cancer and leukemia, 2.a
ed. Nueva York, Elsevier, 1990.
SECOND MIC COOPERATIVE STUDY GROUP (1988). Morphologic, immuno-
logic and cytogenetic (MIC) working classification of acute mye-
loid leukemias. Cancer Genet Cytogenet 1988; 30: 1-15.
YUNIS JJ. Mecanismos genómicos en la patogenia de las neoplasias
hematológicas. Enciclopedia Iberoamericana de Hematología.
Tomo I. Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 103-110.
Citometría de flujo*
La citometría de flujo (CMF) es un método de análisis ce-
lular multiparamétrico en el que células u otras partículas
biológicas, incluidas en un flujo de líquido isotónico e ilu-
minadas por un haz de luz, generalmente láser, son empu-
jadas a pasar alineadas y de una en una, por delante de uno
o varios detectores capaces de recoger y medir diferentes
características físicas y/o químicas de estas células o partícu-
las. Los parámetros que pueden analizarse mediante CMF de-
rivan de la dispersión de luz producida al incidir ésta sobre
la célula o partícula, y que se relacionan entre otras carac-
terísticas con el tamaño [dispersión de luz en sentido fron-
tal (FSC)] y la complejidad celular interna [dispersión lateral
* J.F. San Miguel

A B
240
1000

Células diploides 800

600

400

Células CD38+
200
FL2-A

FL1-H
0 0
0 101 102 103 104
0 200 400 600 800 1.000 10
140
1.000
Células diploides C D

800

600 Células CD38+

400 Fig. 14.18. Cuantificación de DNA en el

mieloma múltiple. A. Paciente con conteni-
200 do diploide. B. En el mismo paciente con
FLL2-A

Células aneuploides doble marcaje (DNA/Ag CD38) se analiza

el ciclo celular de las células normales y de
FL1-H
0 las células mielomatosas. C. Paciente con
0
100 101 102 103 104 contenido hiperdiploide. D. El doble marca-
0 200 400 600 800 1.000
je demuestra que las células CD38+ son hi-
perdiploides y tienen una tasa proliferativa
muy baja.

1636

(SSC)]; por otro lado, la CMF permite analizar los parámetros
asociados a la luz generada como consecuencia de la pre-
sencia en la célula de fluorocromos, bien de forma natural
(autofluorescencia) o unidos a ella artificialmente. Además,
la CMF posibilita la separación física de poblaciones celula-
res basándose en métodos electrostáticos y mecánicos.
De las distintas ramas de la medicina, la hematología ha
sido una de las primeras en beneficiarse de esta tecnología.
La aplicación más extendida es la caracterización antigénica
de poblaciones celulares, tanto neoplásicas como normales.
La lectura de la expresión de antígenos mediante CMF posee
las siguientes ventajas con respecto al microscopio de fluo-
rescencia: empleo de triples marcajes, análisis de gran núme-
ro de células (5.000/seg) y cuantificación de la intensidad
antigénica; esto confiere alta sensibilidad y objetividad a esta
metodología. Estas cualidades la convierten, a su vez, en una
técnica idónea en los estudios de detección de enfermedad
mínima residual y en la caracterización de poblaciones celu-
lares poco representadas en condiciones normales, como los
basófilos. En esta misma línea de estudios antigénicos se si-
tuaría la detección de: a) autoanticuerpos en enfermedades
autoinmunes como la púrpura trombocitopénica idiopática
(PTI) y la anemia hemolítica autoinmune (AHA); b) déficit
de moléculas de adherencia, como CD11a, CD55 y CD11b
que contribuirían al diagnóstico de algunas inmunodeficien-
cias de la hemoglobinuria paroxística nocturna y la enferme-
dad de Chediak-Higashi, respectivamente; c) glucoproteínas
plaquetarias para el estudio de trombocitopatías y estados de
activación plaquetaria; d) anticuerpos frente a antígenos
HLA de clases I y II en las pruebas cruzadas de histocompati-
bilidad, o de otros antígenos HLA, como el B27; e) recuento
de células madre hematopoyéticas (CD34) en TMO, y f) de-
tección de la incorporación de bromodesoxiuridina y/o yo-
dodesoxiuridina, mediante anticuerpos apropiados, para va-
lorar la síntesis de DNA.
La otra gran área de aplicación de la CMF es la cuantifica-
ción de ácidos nucleicos mediante fluorocromos capaces de
unirse de forma específica al DNA (yoduro de propidio y bro-
muro de etidio, entre otros) y/o RNA (como el naranja de tia-
zol). La cuantificación de DNA tiene una doble aplicación: de-
tectar anomalías clonales de DNA (aneuploidías de DNA) y
conocer la distribución de una población celular en las distin-
tas fases del ciclo celular (fig. 14.18). La cuantificación de
RNA tiene especial relevancia en el recuento de reticulocitos.
Otras aplicaciones experimentales de la CMF incluyen el ca-
riotipo de flujo y los estudios de hibridación in situ para se-
cuencias específicas de DNA y RNA. Por último, la CMF permi-
te estudiar la producción celular de radicales de oxígeno, el
potencial de membrana y el análisis de mitocondrias y de los
cambios intracitoplasmáticos de iones como el calcio y el pH.
A B
E 4 kb E E 4 kb E
H 11 kb
E 11 kb E E
H H 4 kb
BE H HE EH E B H
3'
Jβ1 Cβ1 Dβ2 Jβ2 Cβ2
DNA germinal Southern blotting
Fig. 14.19. Representación esquemática del estudio de la organización del gen del receptor β de células T en configuración germinal (A) y des-
pués de su reordenamiento (B).
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
Bibliografía especial
LAERUM OD, BJERKNES R (eds). Flow cytometry in hematology. Lon-
dres, Academic Press, 1992.
ORFAO A, RUIZ-ARGUELLES A. Citometría de flujo. En: LÓPEZ BORRASCA A,
AROCHA CL, CAMPOS C (eds). Enciclopedia Iberoamericana de He-
matología, Salamanca. Universidad de Salamanca, 1992; 161-175.
Estudios genotípicos. Biología molecular*
Los recientes avances en el campo de la biotecnología
han favorecido la aparición de técnicas diagnósticas que per-
miten la caracterización de nuevos parámetros biológicos y
moleculares útiles para el diagnóstico de las neoplasias he-
matológicas. Además, la utilización de estas nuevas técnicas
está permitiendo conocer mejor las bases moleculares res-
ponsables de la aparición del fenotipo tumoral. En la actuali-
dad existen tres métodos que se utilizan fundamentalmente
en el diagnóstico de neoplasias hematológicas: el método de
Southern, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la
hibridación in situ mediante sondas fluorescentes (FISH),
técnicas todas ellas descritas con más detalle en la sección
Genética.
Estudio de los genes que se reordenan en el diagnóstico
de hemopatías malignas
Una de las principales aplicaciones del método de Sou-
thern para el diagnóstico de neoplasias hematológicas es la
detección de clonalidad mediante el estudio de la organiza-
ción de los genes que codifican los receptores linfoides. La
reorganización que sufren los genes que codifican la síntesis
de inmunoglobulinas y de TCR se describe con detalle en la
sección Inmunología.
El estudio de la organización de los genes de inmunoglo-
bulina y TCR en la sangre periférica de individuos sanos sólo
permite detectar los fragmentos correspondientes a la organi-
zación germinal. Esto se debe a que los granulocitos y mono-
citos, que representan más del 50% de las células de la san-
gre periférica, tienen estos genes en configuración germinal.
Por otra parte, dado que cada uno de los linfocitos circulan-
tes presenta una organización específica, la representación
de los diferentes reordenamientos es inferior al límite de de-
tección de la técnica, que varía entre el 3 y el 5%. En los ca-
sos en que una población clonal linfoide sobrepasa este ni-
vel, la organización peculiar de esa clona es detectada por el
método de Southern como un fragmento de tamaño diferen-
te al germinal (fig. 14.19).
*R. González Sarmiento
14 kb
H
14 kb E
H H 4 kb
E H HE EH E B H
3'
Vβ1 Dβ1 Jβ1 Cβ1 Dβ2 Jβ2 Cβ2
DNA reordenado Southern blotting
1637
HEMATOLOGÍA
El reordenamiento de los genes de inmunoglobulina y TCR
se produce durante las etapas iniciales del desarrollo linfoide
y, como norma general, es específico de línea celular. Así, los
genes de las inmunoglobulinas (IgH, IgK e Igλ) se reordenan
en linfocitos B, mientras que los genes de los receptores de
linfocitos T (TCRα, TCRβ, TCRδ y TCRγ) lo hacen en linfocitos
T. En consecuencia, la detección de reordenamiento al estu-
diar la organización de los genes de las inmunoglobulinas su-
giere que se trata de una proliferación de linfocitos B, y la de-
tección de reordenamiento en alguno de los genes del TCR
indica que la proliferación clonal es de linfocitos T. Esta regla
general es cierta en la mayoría de los casos de leucemias agu-
das en las que la célula tumoral corresponde a linfocitos T o
B inmaduros y en los casos de leucemias crónicas. Sin embar-
go, y aunque casi todas las LAL de precursores B reordenan el
gen IgH, y hasta el 40% de ellas alguno de los genes de las ca-
denas ligeras (Igk o Igλ), alrededor del 20% de estas leuce-
mias presentan también reordenamiento del gen TCR β y el
40% reordenan los genes TCR γ y TCRδ. Es más, el reordena-
miento no está limitado a leucemias de estirpe linfoide, ya
que se ha descrito reordenamiento en alguno de estos genes
hasta en el 30% de LANL. Aunque en un principio se asoció la
existencia de reordenamiento en LANL a la presencia de mar-
cadores linfoides, fundamentalmente la enzima TdT, series
extensas demuestran que esto no es así excepto, quizás, en el
caso del marcador CD7. En el caso de las LAL de estirpe T in-
madura se han descrito casos esporádicos en los que se reor-
dena, junto con los genes propios de estirpe T, el gen de las
cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, si bien la inciden-
cia de infidelidad es menor que en el caso de los precursores
B. Todos estos hechos sugieren que la célula diana de la
transformación neoplásica es una célula inmadura todavía no
comprometida pero con actividad recombinásica. Finalmen-
te, cabe señalar que en las leucemias en que la célula diana
es un precursor muy inmaduro (en el que no hay actividad re-
combinásica) no se produce el reordenamiento de estos ge-
nes y es inútil la aplicación de esta técnica para el estudio de
la clonalidad.
Por lo tanto, el estudio de organización de los genes que
se reordenan no permite definir por sí solo la estirpe celular
de la clona tumoral. Es más, es muy importante tener presen-
te que la detección de clonalidad no es sinónimo de maligni-
dad; no es infrecuente detectar fragmentos reordenados al
estudiar la sangre periférica de pacientes afectados de altera-
ciones del sistema inmune, fundamentalmente si se estudian
los genes TCRδ y TCRγ que presentan una diversidad limi-
tada. Por ello, el diagnóstico definitivo de malignidad debe
realizarse siempre con la ayuda de otros parámetros clínicos,
morfológicos e inmunofenotípicos.
La utilización del método de Southern para el estudio de
la enfermedad residual presenta el inconveniente de que el
límite de detección de la técnica no la hace superior a
otros métodos, como el inmunofenotipado, que son más rá-
pidos y menos costosos. Ahora bien, la caracterización me-
diante el método de Southern de los reordenamientos de las
células tumorales en el momento del diagnóstico permite la
amplificación mediante PCR de las secuencias específicas
del reordenamiento y la generación de sondas específi-
cas para cada reordenamiento, con lo que se puede au-
mentar la sensibilidad de la técnica de Southern hasta un
1%. La caracterización de las secuencias N de cada reorde-
namiento clonal permite también la detección de enferme-
dad residual mediante PCR y secuenciación. El mayor pro-
blema de la detección de enfermedad residual mediante el
estudio de los genes que se reordenan es la posibilidad de
que, al ser el reordenamiento un epifenómeno, la clona res-
ponsable de la recaída tumoral presente un reordenamien-
to diferente de la del diagnóstico y haga inútil esta metodo-
logía.
En el caso de las LANL, excluyendo los casos que presen-
tan reordenamientos aberrantes, el estudio molecular se limi-
ta a la detección de expresión del gen de la mieloperoxidasa
mediante el método de Northern, aunque también se han
1638
descrito casos esporádicos de LAL que presentan transcrip-
ción de este gen.
Estudio de anomalías cromosómicas
La alteración cromosómica recurrente más frecuente en
las neoplasias hematológicas la constituyen las translocacio-
nes cromosómicas, de ahí que sea este tipo de alteración el
más estudiado hasta el momento. El estudio de las transloca-
ciones cromosómicas presentes en las neoplasias hematoló-
gicas ha puesto de manifiesto la existencia de dos tipos dife-
rentes de translocaciones (tabla 14.11). El primer grupo está
formado por translocaciones en las que uno de los puntos de
rotura implica a alguno de los genes que se reordenan (in-
munoglobulina o TCR). Este tipo de translocaciones implica
la desregulación del gen o los genes localizados en la proxi-
midad del punto de rotura del otro cromosoma translocado
y, como consecuencia, el aumento de expresión o la activa-
ción de genes silentes en ese tipo celular.
Una de las regiones implicadas con mayor frecuencia en
este tipo de translocaciones es la región 14q32, donde se lo-
caliza el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobuli-
nas (IgH) y que se asocia con neoplasias de estirpe B. Entre
los genes implicados en este tipo de translocaciones cro-
mosómicas cabe citar al gen c-myc, implicado en la translo-
cación t(8;14)(q24;q32), característica del linfoma de Burkitt
y que interviene como regulador de la transcripción; el
gen bcl-2, implicado en la translocación t(14;18)(q32;q21),
presente en el 90% de los linfomas foliculares que codifica
una proteína que interviene en la apoptosis celular, de mane-
ra que su desregulación determina un alargamiento de la
vida celular; el gen bcl-3, implicado en la translocación
t(14;19)(q32;q13.1) presente en casos de LLC que está impli-
cado en la determinación de línea celular y en el control del
ciclo celular.
En leucemias de estirpe T, una de las regiones alteradas con
mayor frecuencia es la región 14q11, donde se localizan los
genes TCRα y TCRδ. Entre los genes afectados por esta translo-
cación pueden citarse los genes Ttg-1 y Ttg-2, implicados en
las translocaciones t(11;14)(p15;q11) y t(11;14)(p13;q11),
que intervienen en el desarrollo del SNC, y el gen Hox 11,
afectado en la translocación t(10;14)(q24;q11), que intervie-
ne en el desarrollo segmental del embrión. Sin embargo, la
alteración molecular más frecuente en las leucemias de estir-
pe T afecta la región 1p32, donde se localiza el gen Tal-1 y en
la que se han descrito tanto translocaciones, principalmente
t(1;14)(p32;q11), como deleciones intracromosómicas del
(1p32), como consecuencia de las cuales se expresa en linfo-
citos T un gen normalmente implicado en el desarrollo de la
serie eritroide.
Un segundo mecanismo de desregulación genómica se-
cundario a translocaciones cromosómicas consiste en la fu-
sión de dos genes localizados en los cromosomas translo-
cados. Esta fusión determina la síntesis de proteínas con
propiedades bioquímicas no relacionadas con las codificadas
por los genes fusionados. El ejemplo clásico de este tipo de
translocación es la t(9;22)(q34;q11) presente en más del 90%
de los casos de LMC, en el que se fusionan el gen bcr, locali-
zado en el cromosoma 22, con el protooncogén abl, localiza-
do en el cromosoma 9, lo que da lugar a la síntesis de una
proteína de fusión con gran actividad tirosincinasa. Esta trans-
locación está también presente en LAL de estirpe B, aunque
en estos casos el punto de rotura puede localizarse en una re-
gión diferente dentro del gen bcr. Recientemente se ha descri-
to el mismo mecanismo en la translocación t(1;19)(q23;p13),
en la t(15;17)(q22;q11.2-12), que aparece en más del 90% de
los casos de LAM3, y en la t(8;21)(q22;q22), que ocurre hasta
en el 18% de los pacientes con LAM2 (véase Leucemia aguda
no linfoblástica).
Aunque los estudios clásicos de citogenética permiten
detectar los cambios cariotípicos, estas técnicas tienen in-
convenientes, como su limitación a aquellos casos en los
que se pueden conseguir metafases, la imposibilidad de de-
 PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

TABLA 14.11. Alteraciones citogenéticas más frecuentes en neoplasias hematológicas

Alteración Genes Tipo de
citogenética activados neoplasia
t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p11;q24) c-myc Linfoma de Burkitt
t(8;22)(q24;q11) t(8;14)(q24;q11) LAL-L3, LLC
t(8;12)(q24;q22)
t(4;16)(q26;p13) bcm LNH-T
t(14;18)(q32;q21) bcl-2 LNH
t(3;14)(q27;q32) t(3;22)(q27;q11) LAZ-3/bcl-6 LNH
t(2;3)(p12;q27)
t(11;14)(q13;q32) bcl-1/PRAD-1 LNH
t(14;19)(q32.3;q13.1) bcl-3 LLC
t(5;14)(q31;q32) IL-3 LAL pre-B
t(17;19)(q22;p13) E2A-HLF(*) LAL pre-B
t(1;19)(q23;p13) E2A-PBX(*) LAL pre-B
t(11;14)(p15;q11) Rhom-1/Ttg-1 LAL-T
t(11;14)(p13;q11) t(7;11)(q35;p13) Rhom-2/Ttg-2 LAL-T
t(10;14)(q24;q11) t(7;10)(q34;q24) HOX11 LAL-T
t(1;14)(p32;q11) t(1;7)(p32;q34) Tal-1/SCL/TCL-5 LAL-T
del(1)(p32)
t(7;9)(q34;q34) Tal-2 LAL-T
t(1;7)(p34;q34) LCK LAL-T
t(7;9)(q34;q34.3) TAN LAL-T
t(7;19)(q35;p13) Lyl-1 LAL-T
t(9;22)(q34;q11) bcr-abl(*) LMC, LAL-B, LANL
t(15;17)(q22;q11-12) PML-RARα/RARα-PML(*) LANL M3
t(8;21)(q22;q22) AML-1-ETO(*) LANL M2
t(6;9)(p23;q34) DEK-CAN(*) LANL, LANL M2, LANL M4
inv(16)(p13;q22) CBFβ-PEBP2β(*) LANL M4
t(4;11)(q21;q23) t(11;19)(q23;p13) MLL-1-?(*) LAL precursores B
t(1;11)(p32;q23) t(9;11)(p22;q23) LANL
t(2;11)(p21;q23) t(6;11)(q27;q23)
t(11;17)(q23;q25) t(11;19)(q23;p13)
*Proteínas de fusión.
LAL: leucemia aguda linfoblástica; LANL: leucemia aguda no linfoblástica; LMC: leucemia mieloide crónica; LLC: leucemia linfática crónica; LNH: linfoma no hodg-
kiniano.

tectar en muchos casos las translocaciones complejas que Bibliografía especial

pueden ocurrir en leucemias agudas y la imposibilidad de
analizar un elevado número de células debido a que estos
estudios son lentos y tediosos. La utilización de sondas de
DNA que reconocen regiones próximas al punto de rotura
permite realizar el estudio de las translocaciones cromosómi-
cas mediante el método de Southern. Este tipo de análisis es
muy útil en aquellas translocaciones en las que el punto de
rotura se produce siempre en una zona muy delimitada,
como es el caso de la región 11q23, implicada entre otras en
la translocación t(4;11)(q21;q23), de importante significado
pronóstico. Sin embargo, en la mayoría de los casos el punto
de rotura es muy variable, lo que hace necesaria la utiliza-
ción de diferentes sondas para poder detectar todas las zo-
nas posibles de translocación. En estos casos, el estudio
debe realizarse mediante técnica de PCR inversa (RT-PCR),
en la que se amplifica DNA complementario utilizando oligo-
nucleótidos que reconocen secuencias a ambos lados de la
translocación. Una tercera técnica útil para la detección de
translocaciones cromosómicas, a caballo entre los estudios
clásicos de citogenética y las técnicas de Southern y PCR, es
la FISH.
Tanto la técnica de PCR como la de FISH son de gran utili-
dad en la monitorización de enfermedad residual, con la
ventaja de que en este caso se analiza la alteración cromosó-
mica, que es específica de la clona tumoral y no sufre modifi-
caciones en la recaída, y que el límite de detección puede
llegar a una célula entre 106 en el caso de la PCR.
Aunque en este apartado se han tratado fundamentalmen-
te las aplicaciones de las técnicas de biología molecular en
el diagnóstico de neoplasias hematológicas, es importante
conocer su relevancia en el diagnóstico de todas las enfer-
medades hematológicas con componente hereditario, en las
que estas nuevas metodologías permiten el diagnóstico tem-
prano y, en un futuro no muy lejano, harán posible la repara-
ción del defecto responsable.
HIRSCH-GINSBERG C, HUH YO, KAGAN J, LIANG JC, STASS SA. Advances in
the diagnosis of acute leukemia. Hematol Oncol Clin North Am
1993; 7: 1-46.
LE BAEAU M. Detecting genetic changes in human tumor cells: Have
scientists “gone fishing”? Blood 1993; 81: 1.979-1.983.
NICHOLS J, NIMER SD. Transcription factors, translocations, and leuke-
mia. Blood 1992; 80: 2.953-2.963.
VAN DONGEN JJM, WOLVERS-TETTERO ILM. Analysis of immunoglobulin
and T cell receptor genes. Part I: Basic and technical aspects. Clin
Chim Acta 1991; 198: 1-92.
VAN DONGEN JJM, WOLVERS-TETTERO ILM. Analysis of immunoglobulin
and T cell receptor genes. Part II: Possibilities and limitations in
the diagnosis and management of lymphoproliferative diseases
and related disorders. Clin Chim Acta 1991; 198: 93-174.
Cultivos in vitro*
Inicialmente se utilizaron los cultivos in vitro para el reco-
nocimiento de los mecanismos de regulación, proliferación y
diferenciación hematopoyética, pero luego se incorporaron
al estudio complementario de algunos pacientes con he-
mopatías. Para ello se siembran, en medio semisólido (agar
o metilcelulosa) y con factores nutritivos (con estimulantes o
sin ellos), células obtenidas de sangre periférica o de médula
ósea, durante determinado tiempo, a 37 °C y una atmósfera
controlada de CO2. El crecimiento puede ser en forma de co-
lonias (grupos de más de 50 células en agar y más de 40 en
metilcelulosa) o de agregados (grupos de menos de 50 célu-
las en agar y entre 3 y 40 células en metilcelulosa). Se acepta
como normal la relación de 1 colonia cada 10 agregados. La
edad del cultivo (tiempo necesario para obtener el creci-
miento y valorarlo) suele establecerse de acuerdo con lo que
*A. Ríos González

1639
HEMATOLOGÍA
se pretende averiguar (entre 7 y 14 días para estudios clo-
nales).
Los cultivos tienen su principal aplicación en las hemopa-
tías malignas, pero pueden ser útiles para el estudio de las
aplasias medulares y neutropenias, para la evaluación del
TMO y de progenitores en sangre periférica y, en otra vertien-
te, para la determinación de la efectividad medicamentosa
sobre las células leucémicas.
Se han establecido unos patrones de crecimiento que son
los siguientes:
Síndromes mieloproliferativos
En la LMC en fase crónica existe un aumento del número
de colonias granulocíticas-monocíticas (CFU-GM), eritroides
(CFU-E) y megacariocíticas (CFU-Meg), que se normalizan en
los pacientes que responden al tratamiento. Es característico
que en los cultivos de sangre periférica se observe un creci-
miento de agregados y colonias CFU-GM hasta 20 veces supe-
rior al obtenido con células de médula ósea. La aparición de
un cambio en el resultado del cultivo (disminución o ausen-
cia de colonias con persistencia o aumento del número de
agregados) puede predecir la crisis blástica. En ésta, los culti-
vos in vitro de las células de la sangre periférica y las de la
médula ósea tienen el patrón de crecimiento característico
de una leucemia aguda. En los otros SMP existe un aumento
de CFU-E, CFU-Meg o de todas ellas, según se trate de una po-
licitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis idiopá-
tica, respectivamente.
Leucemias agudas mieloblásticas
En el momento del diagnóstico son escasas o indetecta-
bles las CFU-GM (con baja relación colonias/agregados) y es-
casas las CFU-E. En las fases de remisión tienden a normali-
zarse las CFU-GM, pero son más bien escasas y pequeñas, lo
mismo que las CFU-E.
Leucemia aguda linfoblástica
En los escasos estudios realizados en fase de remisión
completa, crecen pocas CFU-MG y es normal el crecimiento
de CFU-E.
Síndromes mielodisplásicos
Hay crecimiento de colonias dispersas de CFU-GM (con
aumento de agregados o sin éste), escasas CFU-E y creci-
miento normal de colonias de fibroblastos (CFU-F). Se ha ob-
servado que la disminución de colonias predice una rápida
evolución a leucemia aguda. En la leucemia mielomonocíti-
ca crónica (LMMC) un gran número de pacientes presentan
capacidad para formar CFU-GM iguales o superiores a las de
las médulas óseas controles. Por el contrario, en la anemia
refractaria con exceso de blastos (AREB) existe un creci-
miento característico constituido por agregados, con ausen-
cia de CFU-GM.
Aplasia medular
Sólo se consigue un escaso crecimiento de cualquier tipo
de colonias, junto a un crecimiento normal de CFU-F.
Bibliografía especial
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clo-
nal and long-term cultures using human bone marrow. EN: TESTA
NG, MOLINEUX G (eds). Oxford, IRL Press Oxford University Press,
1993.
1640
Exploración del metabolismo del hierro*
Para un estudio completo de las anemias resulta impres-
cindible la exploración del metabolismo del hierro. Para ello
se dispone de diversos métodos sencillos que, aparte de las
técnicas radioisotópicas, permiten cumplir este objetivo. És-
tos son la determinación de la sideremia, la transferrinemia,
el índice de saturación de la transferrina, el número y aspec-
to de los sideroblastos medulares, la valoración del hierro en
el sistema mononuclear fagocítico (SMF) de la médula ósea
y la determinación de la ferritina sérica.
El valor normal de la sideremia oscila entre 50 y 150 µg/dL.
Disminuye en la anemia ferropénica, así como en todos los
estados de ferropenia, en infecciones y neoplasias (excepto
en la hepatitis aguda y neoplasias hepáticas, en que es nor-
mal o elevada), en la policitemia vera, hipoproteinemias in-
tensas y hemosiderosis pulmonar idiopática. Por el contrario,
está aumentada en la hemocromatosis idiopática, las hemosi-
derosis secundarias, las anemias sideroacrésticas e hipoplási-
cas, así como en la mayoría de las hemolíticas, en la anemia
perniciosa, la hepatitis aguda, algunas hepatopatías crónicas
y neoplasias hepáticas, sobrecargas orales y parenterales de
hierro y en el alcoholismo.
La transferrinemia normal varía entre 280 y 360 mg/dL y
aumenta en todos los estados de ferropenia crónica. Puede
disminuir en las hipoproteinemias (malabsorción, síndrome
nefrótico), tumores, colagenosis y enfermedades crónicas. Se
han descrito casos excepcionales de atransferrinemia congé-
nita. En la práctica clínica se determina la capacidad total de
fijación del hierro por parte de la transferrina, cuyos valores
normales son de 250 a 350 mg/dL. El índice de saturación de
la transferrina (normal, 20-50%), se obtiene mediante un sim-
ple cálculo.
Sideremia
× 100
Transferrinemia
Se considera que la eritropoyesis es ferropénica cuando el
índice de saturación de la transferrina disminuye por debajo
del 16%, lo cual puede estar causado tanto por hiposidere-
mia como por hipertransferrinemia, desviaciones ambas pre-
sentes en los estados de ferropenia. Sin embargo, el índice
de saturación resulta útil para descubrir eritropoyesis ferropé-
nicas, incluso en estados en que no existe sideropenia. Así,
en las anemias asociadas a infecciones y tumores la cantidad
de hierro contenida en el plasma y el organismo puede ser
normal (no hay sideropenia) y, en cambio, el hierro queda
bloqueado en el SMF o en los tejidos neoplásicos y no se in-
corpora a los eritroblastos. Como consecuencia de este he-
cho, se produce una eritropoyesis ferropénica en ausencia
de sideropenia auténtica. En la policitemia vera tampoco
hay ferropenia absoluta, sino sólo en relación con la masa
eritrocitaria existente, lo cual es suficiente para que la eritro-
poyesis, a pesar de estar aumentada, sea ferropénica. La do-
sificación de la ferritina sérica es también de gran ayuda
para diferenciar las ferropenias auténticas de los estados en
los que existe un bloqueo del hierro. El estudio aislado de la
sideremia no es suficiente para detectar estados de eritropo-
yesis ferropénica, dado que puede llevar a conclusiones erró-
neas. Esto puede ocurrir, por ejemplo, en situaciones de hi-
poproteinemias intensas en las que la hiposideremia se debe
a la falta del vehículo plasmático del hierro o transferrina (si-
derofilina), siendo en cambio normal el índice de satura-
ción. Una sideremia de 40 µg/dL, por ejemplo, no indica que
la eritropoyesis sea ferropénica si la transferrina es de 120
mg/dL, ya que el índice de saturación en este caso es normal
(33%). La saturación excesiva de la transferrina, con índices
superiores al 50%, se observa en la hemocromatosis, la he-
mosiderosis postransfusional, las anemias sideroacrésticas,
*J.L. Aguilar Bascompte
 PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

hemocromatosis y hemosiderosis. No todas las eritropoyesis

ferropénicas evolucionan con reducción del hierro del SMF

ferropénica

hemorragia aguda
medular. En las anemias asociadas a infecciones y neopla-

Anemia
sias, a pesar de ser ferropénicas (con hiposideremia, índi-

Hemosiderosis
Anemia por
ce de saturación de transferrina inferior al 16% y disminución

Anemias refractarias

transfusional
90 de sideroblastos), el hierro del SMF se conserva intacto al

Hemocromatosis
enfermedades crónicas
quedar bloqueado por el proceso infeccioso o neoplásico.
saturada por hierro

y hemolíticas
80

Normal
La posibilidad de determinar la ferritina sérica permite valo-
Capacidad de fijación total de hierro
Transferrina no

idiopática
70 rar de forma bastante aproximada las reservas férricas del orga-

Anemia de las
nismo. Los valores normales de este parámetro se sitúan en 15-
60
200 ng/mL en la mujer y de 20 a 300 ng/mL en el varón. En los
50 estados de ferropenia la concentración de ferritina es inferior a
12 ng/mL, mientras que en las siderosis pueden hallarse cifras
40
superiores a 10.000 ng/mL. También es frecuente encontrar
30 una ferritinemia muy elevada en la enfermedad de Still. Asimis-
Sideremia

mo, en el hipertiroidismo se registra un incremento de la ferriti-

20
na sérica. A pesar de que en la mayoría de los casos la concen-
10 tración de ferritina sérica refleja de forma muy exacta los
depósitos tisulares de hierro, existen situaciones, como las he-
patopatías agudas, las neoplasias o los linfomas, en las que la
ferritina liberada por los tejidos afectos puede falsear la inter-
Fig. 14.20. Variaciones del hierro plasmático (sideremia ) y de la pretación de las reservas férricas del organismo. En la tabla
capacidad de fijación del hierro (transferrina no saturada ), en di- 14.12 se indican las principales variaciones de las exploracio-
versas situaciones clínicas. nes del metabolismo del hierro.

aplásicas, hemolíticas y perniciosas. En la figura 14.20 se es-

quematizan las variaciones del hierro plasmático y la capaci- Empleo de los isótopos radiactivos *
dad de fijación de éste por la transferrina.
El recuento de los sideroblastos (normal, 30-50%) orienta Los estudios isotópicos constituyen unas pruebas comple-
sobre dos aspectos del metabolismo del hierro: a) el suminis- mentarias de gran utilidad en hematología. Su interés diag-
tro de hierro a la eritropoyesis, y b) el proceso de la síntesis nóstico fundamental se centra en los trastornos de la serie
de la Hb. El número de sideroblastos disminuye en las ane- eritropoyética y del metabolismo del hierro. De cada grupo
mias con eritropoyesis ferropénica y aumenta en las sidero- de técnicas se expondrá su fundamento, metodología e inter-
sis, las aplasias y las anemias sideroacréstica y perniciosa. pretación de los resultados.
Sus variaciones son, por tanto, paralelas al índice de satura-
ción de la transferrina. En las ferropenias extremas hay una
ausencia total de sideroblastos.
Ferrocinética
La estimación aproximada del hierro contenido en el SMF Fundamento
de la médula ósea, informa sobre el estado de los depósi- Un descenso de la producción o un incremento de la des-
tos de hierro. Su cantidad disminuye cuando se vacían las trucción o pérdida de hematíes determina la aparición de
reservas, bien sea por sideropenia absoluta (anemias ferropé-
nicas), bien por sideropenia relativa a la masa eritrocitaria
(policitemia vera). Por el contrario, aumenta en estados de *C. Piera Peña y J. Setoain Quinquer

TABLA 14.12. Comportamiento de los principales parámetros utilizados en el estudio de las reservas de hierro del organismo
Sideremia Transferrinemia Índice de Fe del SMF Ferritina
(N = 50-150 (N = 280-360 saturación de la Sideroblastos medular sérica
µg/dL) mg/dL) transferrina (N = 30-50%) (N = ++) (N = 12-300
(N = 20-50%) ng/mL)
Eritropoyesis ferropénica
Por sideropenia ↓ ↑ ↓↓ ↓ 0a+ ↓
absoluta
(posthemorrágica,
disabsortiva,
carencial)
Por bloqueo del Fe en ↓ No↓ ↓N ↓ ++ N
SMF sin sideropenia
(anemias infecciosas
y neoplásicas)
Por sideropenia ↓ ↑ ↓ ↓ 0a+ N
relativa respecto a la
masa eritrocitaria
(policitemia vera)
Anemias sideroacrésticas ↑ No↓ ↑↑↑ ↑↑↑ (en anillo) ++++ ↑
Anemia perniciosa ↑ No↓ ↑↑ ↑↑ +++ N
Anemia aplásica ↑ N, ↓ o ↑ No↑ No↑ +++ N
Hemocromatosis, ↑ No↓ ↑↑↑ N ++++ ↑
hemosiderosis*
y enfermedad de Still
Hipoproteinemia intensa ↓ ↓ N N N N
↑: aumentado; ↓: disminuido; N: normal; SMF: sistema mononuclear fagocítico.
*Excepto en la hemosiderosis pulmonar idiopática, que se comporta como la eritropoyesis ferropénica por sideropenia absoluta.

1641
HEMATOLOGÍA
Ferrocinética
Aclaramiento plasmático
59Fe-transferrina
cpm
1 AF-P
100
AM
H
75
Normal
50
P-AH-EI
25
AF
0,1 0 incorporación globular: 80-95%; AF: ane-
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90100 110120
Min
una anemia. Si bien existen métodos de estimación de la
tasa de producción de hematíes (hematócrito, recuento de
reticulocitos, análisis del aspirado medular), sólo se puede
obtener una información cuantitativa de la producción y lo-
calización de la eritropoyesis mediante estudios metabólicos
utilizando hierro radiactivo.
La ferrocinética se basa en la administración y el segui-
miento en el organismo de la transferrina marcada con 59Fe
que, al ser utilizado en la síntesis de Hb, permite conocer la
capacidad eritropoyética de la médula ósea y obtener una vi-
sión dinámica del estado de la eritropoyesis.
Metodología
La técnica consiste en inyectar 15-20 µCi (0,55-0,74 MBq)
de 59Fe en forma de citrato férrico, previa incubación en
el plasma del propio paciente (59Fe-transferrina), y extraer
muestras sanguíneas durante las 2 h siguientes a la in-
yección. La representación gráfica de la actividad plasmática
en función del tiempo permite conocer la velocidad de de-
saparición del hierro del torrente circulatorio (aclaramien-
to plasmático). Posteriormente, se realizan extracciones en
días alternos durante las 2 semanas siguientes a la inyección
del trazador. La actividad sanguínea, expresada en porcenta-
je con respecto a la actividad administrada, permite deter-
minar la eficacia de la eritropoyesis (incorporación globular).
Simultáneamente a las extracciones sanguíneas se practican
detecciones externas en las áreas sacra, hepática y espléni-
ca para conocer el grado de fijación del 59Fe en dichos ór-
ganos.
Interpretación de los resultados
Aclaramiento plasmático. En individuos sanos el aclara-
miento varía entre 60 y 120 min. Éste aumenta cuando hay
una eritropoyesis cuantitativamente reducida, como ocurre
en anemias aplásicas, hipoplasias medulares y hemocromato-
sis. A su vez, disminuye cuando hay un elevado ritmo de eri-
tropoyesis, como en las anemias hemolíticas, anemias ferro-
pénicas y policitemias. Paradójicamente, también se observa
este comportamiento en los SMD, en los que se produce una
eritropoyesis ineficaz. En la figura 14.21 se representan las
curvas de aclaramiento plasmático en diversas enfermeda-
des, así como la zona de normalidad.
Incorporación globular. Proporciona una información
cuantitativa de la eficacia de la eritropoyesis. Los indivi-
duos sanos incorporan el 80-95% del 59Fe administrado a los
7-10 días del estudio. En personas con anemias ferropénicas,
hemolíticas y policitemias se observa una incorporación rá-
pida del trazador. En las aplasias medulares la incorporación
es baja, proporcional al grado de insuficiencia medular, con
velocidad de incorporación normal. También las hemocro-
matosis se asocian a una incorporación discretamente baja
1642
Incorporación globular
59Fe
%
Normal
AH
H
Fig. 14.21. Curvas de aclaramiento
plasmático e incorporación globular en
EI individuos sanos y en enfermedades he-
matológicas. Las zonas sombreadas co-
AM rresponden al intervalo de normalidad.
Aclaramiento plasmático T50: 60-120 min;
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 mia ferropénica; AH: anemia hemolítica;
AM aplasia medular; EI: eritropoyesis ine-
ficaz; H: hemocromatosis; P: policitemia.
pero con incremento progresivo y sin alcanzar un nivel cons-
tante.
La ferrocinética ocupa un lugar destacado en el estu-
dio de las alteraciones cualitativas de la eritropoyesis ya
que permite conocer si la eritropoyesis es eficaz o ineficaz.
A diferencia de lo que se ha explicado hasta ahora, en
cuanto a que a un aclaramiento acelerado le correspondía
una incorporación rápida y elevada y a un aclaramiento
lento una incorporación baja, en la eritropoyesis ineficaz
un rápido aclaramiento del hierro contrasta con una incor-
poración globular escasa. La ferrocinética es aquí capaz
de diferenciar las hemólisis producidas antes de que se
formen los reticulocitos (aborto intramedular), como ocurre
en los SMD, la anemia perniciosa y la talasemia mayor, de
las hemólisis que afectan las células jóvenes que salen a
la circulación (hemólisis temprana), como ocurre en los
déficit de piruvatocinasa (PK) y en la hemoglobinuria pa-
roxística nocturna. En el primer caso la curva de incorpo-
ración tiene un incremento suave y no suele alcanzar va-
lores superiores al 30-40%, y en el segundo, se observa
un ritmo normal de incorporación sin alcanzar los valores
normales, debido a la destrucción temprana de los he-
matíes (curva característica con inflexión). En la figu-
ra 14.21 se representan las curvas de incorporación globu-
lar en diversas enfermedades, así como la zona de norma-
lidad.
Detecciones externas. Informan sobre la calidad de la eri-
tropoyesis y permiten identificar los órganos de producción y
secuestro celulares.
En términos generales, una captación temprana y eleva-
da en un órgano determinado indica el lugar de producción
eritropoyético. Una captación progresiva tardía durante los
días de estudio sería indicativa del lugar de fijación del traza-
dor una vez que las células han sido secuestradas o des-
truidas. El registro temprano continuo (hierro rápido) en las
áreas sacra, hepática y esplénica, durante 1 o 2 h después
de la inyección de 59Fe-transferrina puede ser de gran im-
portancia para el diagnóstico de una eritropoyesis extrame-
dular.
En individuos normales se observa una captación exclusi-
va por el sacro a un ritmo similar al de la desaparición del
trazador del torrente circulatorio, sin observarse captación
hepática ni esplénica. Ante una eritropoyesis extramedular
(p. ej., como ocurre en la mielofibrosis idiopática) se registra
una captación significativa en el bazo y/o hígado, en mayor
o menor cuantía según el grado de eritropoyesis medular en
estos órganos.
Las detecciones externas tardías, es decir, las realizadas
durante los 14 días de duración de la prueba, presentan unos
trazados característicos para cada tipo de anemia, cuya re-
presentación se expone en la figura 14.22.
 PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO

Ferrocinética Detecciones externas 59Fe

cpm cpm cpm
1.000 1.000 1.000
Normal Aplasia medular
Anemia ferropénica

750 750 750

500 500 500

250 250 250

0 0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Días Días Días

cpm cpm cpm

1.000 1.000 1.000
Eritropoyesis ineficaz Eritropoyesis ineficaz Eritropoyesis extramedular
(hemólisis temprana) (aborto intramedular) con mielofibrosis

750 750 750

500 500 500

250 250 250

0 0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415
Días Días Días
Bazo Hígado Sacro

Fig. 14.22. Representación gráfica de las detecciones externas en áreas sacras, hepática y esplénica en individuos sanos y en enfermedades he-
matológicas. Normal. Buena captación en el sacro con liberación de actividad a medida que los hematíes salen a la circulación. Los trazados de
las áreas hepática y esplénica reflejan la actividad del pool sanguíneo circulante en estos órganos. Anemia ferropénica. Hipercaptación en el sa-
cro con liberación rápida de actividad. Se observa escasa captación esplénica por la ligera hemólisis temprana que puede acompañar a estas ane-
mias. Aplasia medular. Escasa fijación sacra y elevada captación en el hígado como órgano de reserva de hierro no utilizado en la eritropoyesis.
Eritropoyesis extramedular con mielofibrosis. Buena captación esplénica inicial con liberación de actividad como consecuencia de la eritropoye-
sis esplénica. Escasa eritropoyesis medular. Captación hepática y esplénica progresivas debidas a la lisis de los hematíes de escasa calidad. Abor-
to intramedular. Liberación lenta del hierro inicialmente fijado en el sacro con captación en el hígado como órgano de reserva. Hemólisis tempra-
na. Descenso rápido de la actividad sacra con gran captación esplénica y también hepática de los hematíes destruidos tempranamente.

Supervivencia y secuestro de los hematíes
Fundamento
En las hemólisis, el marcaje de hematíes con isótopos
radiactivos puede proporcionar una medida cuantitativa
de la supervivencia eritrocitaria y la detección de los lu-
gares de destrucción o secuestro. El 51Cr es el trazador de
elección para estos estudios. Tiene el inconveniente de su
elución espontánea de los hematíes, a razón de aproxi-
madamente 1% al día, en personas normales, pero que
puede variar en diversas enfermedades (betatalasemia,
Hb F y Hb H). No obstante, tiene la ventaja de no ser reu-
tilizado tras su liberación por elución o destrucción celular.
Metodología
Para la realización de la prueba es muy importante que el
paciente se halle en situación de equilibrio, es decir, con
igual ritmo de producción y destrucción celular. Obviamente
no deben realizarse transfusiones durante este período de
tiempo. La técnica de marcado consiste en incubar, a tempe-
ratura ambiente, 10 mL de sangre obtenida sobre ACD-A con
50-100 µCi (1,85-3,70 MBq) de 51Cr en forma de cromato sódi-
co. Tras la inyección, se extraen muestras de sangre a la hora
y cada 2 o 3 días durante 3 semanas. Al final del estudio se
cuantifica la radiactividad mediante un contador de cente-
lleo. Simultáneamente a las extracciones sanguíneas se efec-
túan detecciones externas en áreas precordial, esplénica y
hepática.
Interpretación de los resultados
Supervivencia y período de semivida de los hematíes. En in-
dividuos sanos se observa que la actividad de las muestras va
decreciendo a medida que transcurre el estudio debido a la
elución espontánea y a la senescencia (0,9-1% cada día para
una supervivencia eritrocitaria de 100-120 días). Un proceso
de hemólisis añade un tercer mecanismo de liberación de ra-
diactividad por destrucción aleatoria.
La representación de los valores de la radiactividad de
cada muestra, corregidos por elución del trazador, puede dar
dos trazados: a) una línea recta, que nos indica un proceso
normal con destrucción únicamente por senescencia, o b)
una línea exponencial, que indica que la destrucción tam-
bién se efectúa al azar. En este caso, la supervivencia se deter-
mina dividiendo el tiempo de vida media de la recta obtenida

1643
HEMATOLOGÍA
al representar los valores en coordenadas semilogarítmicas
por el ln de 2 (0,693).
Es importante observar el trazado de la curva ya que, en
ocasiones, puede mostrar la existencia de una doble función
exponencial debida fundamentalmente a dos hechos: a) rea-
lización del estudio en individuos transfundidos reciente-
mente (marcaje de dos poblaciones con dos supervivencias),
y b) ciertas afecciones celulares sin distribución homogénea
y en las que la destrucción afecta más a los eritroblastos y he-
matíes jóvenes: déficit de PK, hemoglobinuria paroxística
nocturna (HPN) y betatalasemia. En estos casos es la prueba
de ferrocinética la que proporciona un patrón típico de infle-
xión en la curva de incorporación del 59Fe que contrasta, la
mayoría de las veces, con la normalidad de la curva de su-
pervivencia determinada con 51Cr.
En la práctica suele determinarse el T50 de los hema-
tíes marcados con 51Cr, es decir, el tiempo que tarda la activi-
dad obtenida al extrapolar los puntos a tiempo 0 (AT0) al re-
ducirse a la mitad. La supervivencia eritrocitaria normal de
los hematíes de 120 ± 15 días se corresponde aquí con un T50
de 28 ± 3 días. Valores inferiores indican un proceso hemolí-
tico.
Localización de los lugares de destrucción de los hematíes.El
exceso de radiactividad en el bazo y/o el hígado o, mejor, los
cocientes entre la radiactividad esplénica y hepática, respecto
a la cardíaca (B/C e H/C) son los mejores índices de secues-
tro. Los cocientes entre 0,4-0,8 se consideran normales y los
superiores a 1,5 son indicativos de secuestro. No obstante, un
cociente elevado que se mantiene constante durante los días
del estudio sólo indica una elevada actividad en el órgano
(esplenomegalia), a diferencia de un incremento progresi-
vo y gradual, que nos indicará un secuestro activo de las cé-
lulas.
Un exceso de cuentas en el bazo o un elevado cociente
B/C se observa en la esferocitosis hereditaria y, en menor
cuantía, en las eliptocitosis y en las anemias hemolíticas ad-
quiridas. Un elevado cociente H/C puede observarse en la
anemia de células falciformes. Cocientes elevados B/C e H/C
en anemias hemolíticas autoinmunes y escasa acumula-
ción en el bazo y/o hígado en la HPN, anemias hemolíticas
hereditarias no esferocíticas y déficit de G-6-PD y PK.
Pérdidas sanguíneas digestivas
Fundamento
Aproximadamente el 80% de las anemias por deficiencia
de hierro se deben a pérdidas sanguíneas, principalmente di-
gestivas. Por tanto, la detección y cuantificación de las he-
morragias tiene gran importancia para establecer el origen
de la anemia, sobre todo cuando se trata de hemorragias de
escasa cuantía que a menudo pasan inadvertidas y plantean
problemas de detección por los métodos clásicos. La admi-
nistración de hematíes marcados con 51Cr y cuantificación
de la radiactividad fecal tiene la ventaja de ser muy sensible
y no requiere preparación del paciente. Dado que el 51Cr no
se excreta ni se reabsorbe en el intestino, una detección de
radiactividad en las heces es indicativa de pérdida sanguínea
digestiva.
Metodología
La técnica consiste en la inyección de hematíes marcados
con 50-100 µCi (1,85-3,70 MBq) de 51Cr y posterior recogida
de las heces durante un período de 4 días. Simultáneamente
a la recogida de heces se extraen 2-3 muestras de sangre en
diferentes días con la finalidad de obtener el nivel de radiac-
tividad circulante por mililitro de sangre. El cociente entre la
radiactividad de las heces y la sangre extraída permite cuan-
tificar la hemorragia digestiva. El método permite detectar
pérdidas de hasta 1 mL de sangre por día.
Interpretación de los resultados
Se consideran normales pérdidas sanguíneas digestivas in-
feriores a 2 mL/día.
1644
Volemia
Fundamento
Ciertos trazadores con escasa salida del torrente circulato-
rio, como la albúmina radioyodada, permiten obtener con
gran exactitud el volumen plasmático y, con ayuda del hema-
tócrito, determinar el volumen sanguíneo total de un paciente.
Aumentos del volumen plasmático pueden producir falsas
anemias por hemodilución (cirrosis, nefritis, esplenomega-
lia) y, por el contrario, descensos de aquél pueden enmasca-
rar disminuciones del volumen hemático después de una he-
morragia o bien sugerir la existencia de falsas policitemias
por hemoconcentración. La medición del volumen sanguí-
neo y de sus componentes (masa celular y plasma) tiene,
por tanto, gran interés práctico en el diagnóstico de la polici-
temia vera y en el estudio de anemias de etiología no aclara-
da en las que existe la posibilidad de un aumento del volu-
men plasmático.
Metodología
La técnica se basa en el principio de dilución isotópica.
Consiste en la administración de aproximadamente 10 µCi
(0,37 MBq) de seroalbúmina marcada con 125I (RIHSA) reali-
zando tres extracciones sanguíneas, a los 10, 20 y 30 min de
la inyección, para obtener por extrapolación la radiactividad
plasmática al momento de la inyección (AcT0).
El cociente entre la radiactividad administrada y la de
1 mL de plasma da una medida exacta del volumen plasmáti-
co. Con ayuda del hematócrito corporal total (91% del hema-
tócrito venoso periférico) se obtiene el volumen sanguíneo.
Por diferencia entre éste y el volumen plasmático se determi-
na el volumen celular.
Para el diagnóstico de policitemia vera el Polycythemia
Vera Study Group aconseja utilizar el método directo a partir
de hematíes marcados con 51Cr. La técnica consiste en la in-
yección de aproximadamente 50 µCi (1,85 MBq) de hema-
tíes con 51Cr y la extracción de sangre a los 30 min (60 min
si hay esplenomegalia). El cociente entre la actividad admi-
nistrada y la actividad de 1 mL de sangre multiplicado por el
hematócrito venoso proporciona una medida exacta del
volumen celular.
Interpretación de los resultados
La volemia se expresa en mL/kg de peso corporal. Los va-
lores de normalidad oscilan entre 55-80 mL/kg en los varones
y 50-75 mL/kg en las mujeres y los volúmenes celulares nor-
males varían entre 25-35 mL/kg y 20-30 mL/kg, respectiva-
mente.
Absorción de vitamina B12. Prueba de Schilling
Fundamento
La malabsorción de vitamina B12 puede deberse a un défi-
cit de factor intrínseco (FI) (anemia perniciosa, gastritis atró-
fica, gastrectomía) o a otras causas (malabsorción intestinal
por insuficiencia pancreática, sobrecrecimiento bacteriano,
disfunción de la mucosa del íleon, entre otras). La facilidad
de incorporar un átomo de cobalto radiactivo (57Co o 58Co) a
la molécula de vitamina B12 (cianocobalamina) permite de-
terminar, después de su administración oral, el grado de ab-
sorción cuantificando la radiactividad en sangre, en heces o
en el hígado. No obstante, cuando se administra vitamina B12
por vía intramuscular en cantidad suficiente para saturar los
lugares de fijación de las transcobalaminas, junto con una
dosis oral de vitamina B12 radiactiva, aproximadamente un
tercio de la vitamina absorbida es excretada en la orina. Ésta
es la base de la prueba de absorción de vitamina B12 o prue-
ba de Schilling.
Metodología
La técnica consiste en administrar por vía oral 0,5-1,0 µCi
(0,018-0,37 MBq) de cianocobalamina-57Co (0,5-1 µg) des-
pués de un ayuno de 12 h y 1.000 µg de vitamina B12 no mar-

cada por vía intramuscular para saturar los lugares de unión
de la cianocobalamina. Se recoge la orina de las 24 h si-
guientes a la administración de la vitamina B12 marcada y se
determina la actividad eliminada expresándola como por-
centaje respecto a la dosis administrada.
Interpretación de los resultados
Eliminaciones inferiores al 9% pueden considerarse pato-
lógicas e indicativas de una malabsorción de vitamina B12.
Los individuos con anemia perniciosa excretan cantidades
inferiores al 5% de la dosis, pero conviene confirmar el diag-
nóstico repitiendo la prueba en un plazo no inferior a 7 días
y administrando 100 mg de FI junto con la dosis oral de cia-
nocobalamina radiactiva. Una eliminación normal del traza-
dor en esta segunda prueba pone de manifiesto el déficit
de FI.
Con idéntico razonamiento, la normalización de la segun-
da prueba con el tratamiento con tetraciclinas o después de
la administración de enzimas pancreáticas indica que la ma-
labsorción se debe a un sobrecrecimiento bacteriano o a
una enfermedad pancreática.
Actualmente, tiene buena aceptación, por su rapidez, la
administración simultánea de las dos cianocobalaminas,
marcadas con 57Co+FI y 58Co, para establecer el tipo de ma-
labsorción con una sola recogida de orina. Una eliminación
normal de 57Co junto con una eliminación baja del 58Co indi-
ca un déficit de FI. Una eliminación baja de ambos trazado-
res pone de manifiesto una malabsorción debida a otras cau-
sas.
Estudios gammagráficos
Gammagrafía corporal con 67Ga
Desde hace 25 años el 67Ga se emplea como trazador en
pacientes afectos de distintos tipos de linfoma. Tras su admi-
nistración intravenosa, el 67Ga circula unido a la transferrina.
Con una cinética similar a la del hierro, se deposita en distin-
tos tejidos y órganos, como hígado, bazo, hueso y médula
ósea. Se elimina parcialmente por orina, durante las prime-
ras 24 h postinyección, y luego se excreta en gran cantidad
por el intestino. Los tumores pueden fijar más 67Ga que los te-
jidos normales, probablemente por la existencia de más re-
ceptores para transferrina y lactoferrina en el tejido tumoral y
por la neovascularización y el aumento de la permeabilidad
vascular.
Para efectuar una gammagrafía corporal deben adminis-
trarse 10 mCi (370 MBq) de citrato de 67Ga, por vía intraveno-
sa. Las imágenes gammagráficas se obtienen transcurridas
48-72 h desde su inyección. El paciente no necesita prepara-
ción alguna.
La sensibilidad de la gammagrafía con 67Ga para detectar
tejido linfomatoso depende de su histología, tamaño y locali-
zación. Con dosis de 10 mCi (370 MBq) y gammacámara de
buena resolución y eficiencia, la sensibilidad oscila entre el
78 y el 97%, siendo más alta para la enfermedad de Hodgkin.
La sensibilidad sigue siendo alta para los linfomas no hodgki-
nianos de grados intermedio y alto de malignidad, mientras
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIÓN DEL ENFERMO HEMATOLÓGICO
que es baja para los de bajo grado (60%). Sólo es aparente
por gammagrafía el 25% de las lesiones menores de 2 cm.
Por encima de 5 cm de diámetro también aumentan los fal-
sos negativos, debido a la existencia de necrosis tumoral en
muchas de estas lesiones. Son fáciles de detectar las lesiones
en el cuello y el mediastino, mientras que en el abdomen
tanto la sensibilidad como la especificidad disminuyen. Esto
se debe a la presencia de 67Ga en el intestino. Las lesiones he-
páticas suelen pasar inadvertidas debido a la captación fisio-
lógica. Hay que recordar que el timo también capta 67Ga de
forma fisiológica, por lo que es más complicado interpretar
las imágenes mediastínicas en niños. Un fenómeno similar
puede ocurrir en el timo, las glándulas salivales y lagrimales,
después de quimioterapia y/o radioterapia. Un exceso de
hierro, la propia quimioterapia o la insuficiencia hepática al-
teran la cinética del 67Ga, por lo que pueden favorecer los fal-
sos negativos.
La exactitud de la gammagrafía con 67Ga en linfomas es su-
ficientemente alta para recomendar este método cuando se
sospecha una recidiva y para controlar la respuesta al trata-
miento, sobre todo cuando persisten masas residuales.
Estudios gammagráficos del bazo
La gammagrafía esplénica puede practicarse con un coloi-
de marcado con 99mTc o con hematíes sensibilizados con ca-
lor y marcados también con 99mTc. La primera, denominada
coloidal o hepatosplénica, puede usarse para valorar casos
de asplenia funcional. La segunda, basada en la eritrocatere-
sis, proporciona mejores imágenes y puede emplearse para
valorar infartos esplénicos, bazos supernumerarios y el fun-
cionalismo de un tejido esplénico autotrasplantado.
Tiene gran interés el cálculo de la supervivencia plaqueta-
ria, usando plaquetas autógenas marcadas con 111In en el es-
tudio de las púrpuras trombocitopénicas autoinmunes. Con
este trazador pueden realizarse simultáneamente estudios
gammagráficos y cinéticos que permiten diferenciar el se-
cuestro de plaquetas por hiperesplenismo de la propia des-
trucción esplénica aumentada de las plaquetas.
Bibliografía especial
FINCH CA, DEUBELBEISS K, COOK JD, ESCHBACH JW, HARKER LA, FUNK DD
et al. Ferrokinetics in man. Medicine (Baltimore) 1970; 49: 17-53.
KOSTAKOGLU L, YEH SDJ, PORTLOCK C, HEELAN R, YAO TJ, NIEDZWIECKI D et
al. Validation of gallium-67-citrate single-photon emission compu-
ted tomography in biopsy-confirmed residual Hodgkin’s disease in
the mediastinum. J Nucl Med 1992; 33: 345-350.
SCHILLING RF. Intrinsic factor studies. II The effect of gastric juice on
the urinary excretion of radioactivity after the oral administration
of radioactive vitamin B12. J Lab Clin Med 1953; 42: 860-866.
THE INTERNATIONAL COMMITTEE FOR STANDARDIZATION IN HAEMATOLOGY. Re-
comended methods for surface counting to determine sites of red-
cell destruction. Br J Haematol 1975; 30: 249-254.
THE INTERNATIONAL COMMITTEE FOR STANDARDIZATION IN HAEMATOLOGY. Re-
comended methods for radioisotope red-cell survival studies. Br J
Haematol 1980; 45: 659-666.
THE INTERNATIONAL COMMITTEE FOR STANDARDIZATION IN HAEMATOLOGY. Re-
comended methods for measurement of red-cell and plasma
volume. J Nucl Med 1980; 21: 793-800.
1645
 Enfermedades del sistema eritrocitario: anemias
L. Hernández Nieto, M.T. Hernández García, T. Pintado Cros, J. Juncá Piera, J.L. Vives Corrons y C. Martín Vega
Se considera que hay anemia cuando existe un descenso
de la masa eritrocitaria, la cual resulta insuficiente para apor-
tar el oxígeno necesario a las células. En la práctica, se acep-
ta que existe anemia cuando la cifra de hemoglobina (Hb)
es inferior a 130 g/L (8 mmol/L) en el varón o 120 g/L (7,4
mmol/L) en la mujer. En ciertas circunstancias (insuficiencia
cardíaca congestiva, esplenomegalia masiva, mieloma múlti-
ple, macroglobulinemia, gestación) existe un aumento del
volumen plasmático que puede originar una seudoanemia
dilucional. Por ello en el embarazo se acepta como cifra infe-
rior de normalidad hasta 110 g/L (6,8 mmol/L) de Hb.
Síndrome anémico*
Fisiopatología. Cuando existe anemia se producen varios
efectos, algunos debidos a la hipoxia en sí, pero la mayoría a
causa de diversos mecanismos compensadores.
El principal efecto compensador consiste en la mayor ca-
pacidad de la Hb para ceder oxígeno a los tejidos, conse-
cuencia de la desviación hacia la derecha de la curva de di-
sociación de la Hb. Ello se debe a dos mecanismos. El
primero consiste en una disminución del pH debida al ácido
láctico, lo que produce una desviación de la curva hacia la
derecha (efecto Bohr). El segundo, más tardío pero más
efectivo, consiste en el aumento del 2,3 difosfoglicerato
(2,3-DPG), que disminuye la afinidad de la Hb por el oxíge-
no. El siguiente mecanismo compensador en importancia
consiste en la redistribución del flujo sanguíneo. Dado que
ciertos órganos, como el cerebro y el miocardio, requieren
para su funcionamiento una concentración de oxígeno man-
tenida en límites estrechos, se produce una disminución del
flujo sanguíneo en órganos con menores requerimientos de
oxígeno, como la piel y el riñón. Cuando la Hb es inferior a
75 g/L (4,6 mmol/L) entra en acción otro mecanismo de
compensación, el aumento del gasto cardíaco merced a la
disminución de la poscarga (disminución de las resistencias
periféricas y de la viscosidad sanguínea). El mecanismo
compensador más apropiado sería el aumento de la produc-
ción de hematíes, pero éste es lento y sólo efectivo si la mé-
dula ósea es capaz de responder adecuadamente, como en
la anemia posthemorrágica aguda. En otros casos, la médula
no es capaz de responder de forma apropiada, como ocurre
en la anemia ferropénica o en la perniciosa. El aumento de
la eritropoyesis se debe al incremento de eritropoyetina que
se produce como respuesta a la hipoxia renal y, posiblemen-
te, también extrarrenal.
Cuadro clínico. La mayoría de las manifestaciones del sín-
drome anémico se producen como consecuencia de los me-
canismos de adaptación, aunque algunos se deben a la hi-
poxemia (angina, cefalea y calambres musculares) o a la
propia enfermedad responsable de la anemia. Asimismo, de-
penden de la rapidez con que se desarrolla; así, en los casos
de instauración muy lenta los pacientes pueden tener cifras de
Hb muy bajas y síntomas mínimos o nulos. Otros factores
que determinan la clínica de la anemia son la edad y el esta-
do de salud previo del enfermo.
El síntoma más frecuente es la astenia progresiva. Son fre-
cuentes el cambio de humor con irritabilidad y la disminu-
*L. Hernández Nieto y M.T. Hernández García
1646
ción de la libido. Durante el día los enfermos pueden referir
falta de concentración y de memoria para hechos recientes.
Por la noche pueden presentar insomnio, con lo que aumen-
ta más la sensación de cansancio. Otras manifestaciones clí-
nicas son las palpitaciones o el dolor anginoso, que suele
coincidir con una enfermedad coronaria previa. En casos de
anemia intensa pueden aparecer signos de insuficiencia car-
díaca congestiva, en especial si ya había trastornos cardía-
cos. En estos pacientes la disnea lleva a pensar siempre en la
existencia de cierto grado de descompensación cardíaca.
Con frecuencia, los enfermos presentan cefalea moderada,
sensación vertiginosa y acufenos. Pueden aparecer calam-
bres en las pantorrillas, sobre todo por la noche y en las mu-
jeres. En algunos casos existe claudicación intermitente,
sobre todo si hay un trastorno vascular previo. La vasocons-
tricción cutánea puede provocar sensación de intolerancia
al frío. En ocasiones los enfermos refieren trastornos gastroin-
testinales y genitourinarios, que suelen estar más relaciona-
dos con la enfermedad de base que con el propio síndrome
anémico.
El dato fundamental de la exploración física es la palidez,
que se debe a la vasoconstricción cutánea y a la disminu-
ción de la concentración de Hb. Varía mucho de unos indivi-
duos a otros, según el color y el grosor de la piel. Por ello es
más recomendable valorarla en las conjuntivas y las muco-
sas que en la piel. El color del lecho ungueal ofrece informa-
ción fiable siempre que no existan anomalías en las uñas o
shock. Puede auscultarse a veces un soplo sistólico, de grado
I-II/IV, especialmente en el ápex o en el foco pulmonar, no
irradiado y que desaparece al corregir la anemia.
Clasificación. Las anemias pueden clasificarse según distin-
tos aspectos, aunque las clasificaciones más empleadas se
refieren a la etiopatogenia y a los índices eritrocitarios.
En la clasificación etiopatogénica (tabla 14.13) las anemias
se dividen en dos grandes grupos: regenerativas y arregenera-
tivas. En las regenerativas o “periféricas” la médula ósea con-
serva o tiene aumentada su capacidad de producción, lo
que suele ocurrir cuando hay un aumento de la destrucción
eritrocitaria o pérdidas en forma de hemorragia aguda. Las
arregenerativas o “centrales” se caracterizan porque la médu-
la ósea es incapaz de mantener la producción eritrocitaria
de forma adecuada, ya sea por defecto de la propia médula
o por falta de los factores necesarios. Algunas entidades son
difícilmente clasificables en alguno de los grupos descritos.
Tal sería el caso de la hemoglobulinuria paroxística noctur-
na, en la que ocurren una anemia hemolítica por defecto de
la membrana y una alteración de la célula madre.
La clasificación de las anemias según los índices eritrocita-
rios (tabla 14.14) tiene un interés eminentemente práctico y
divide a las anemias en tres grupos según los valores del vo-
lumen corpuscular medio (VCM). En la práctica, conocer si
la anemia es microcítica (y/o hipocrómica), macrocítica o
normocítica ayuda a dirigir las exploraciones complementa-
rias.
Orientación diagnóstica. Una vez detectada la anemia
debe efectuarse la anamnesis y la exploración física, junto con
un análisis de sangre que incluya hemograma completo
con índices eritrocitarios y morfología de hematíes y estudio
del hierro, que comprende sideremia, capacidad total de fija-
ción del hierro, ferritinemia y recuento de reticulocitos. Casi
siempre se procede al cálculo del recuento de reticulocitos
corregido para el correspondiente hematócrito. El valor obte-
nido debe sufrir una corrección adicional [índice de produc-
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.13. Clasificación etiopatogénica de las anemias TABLA 14.14. Clasificación de las anemias según los índices
Regenerativas (“periféricas”) eritrocitarios
Pérdida sanguínea aguda Microcíticas y/o hipocrómicas (VCM < 83 fL y/o HCM < 27 pg)
Anemia posthemorrágica aguda Anemia ferropénica
Anemias hemolíticas Talasemia
Corpusculares Algunos casos de anemia sideroblástica
Alteraciones en la membrana Intoxicación por plomo (en ocasiones)
Con alteración de la forma normal Intoxicación por aluminio (infrecuente)
Esferocitosis hereditaria y otras A veces en enfermedades crónicas
Por hipersensibilidad al complemento Macrocíticas (VCM > 97 fL)
Hemoglobinuria paroxística nocturna Anemias megaloblásticas
Déficit enzimáticos Alcoholismo
Enzimas eritrocitarias (glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa Insuficiencia hepática
y otras) Síndromes mielodisplásicos
Porfirias Reticulocitosis
Alteraciones en la hemoglobina Hipotiroidismo
Alteraciones cualitativas o hemoglobinopatías Aplasia medular (algunos casos)
estructurales
Normocíticas (VCM = 83-97 fL)
Síndromes falciformes (hemoglobina S, formas
Enfermedades crónicas (la mayoría)
homocigotas y heterocigotas, asociaciones)
Hemolíticas (salvo reticulocitosis)
Hemoglobinas inestables (Zurich, Köln y otras)
Aplasia medular (la mayoría)
Hemoglobinas con afinidad alterada por el oxígeno
(pueden producir poliglobulia) Síndromes mielodisplásicos
Metahemoglobinemias congénitas (pueden producir Pérdidas agudas (salvo infrecuente reticulocitosis)
poliglobulia) Invasión medular
Hemoglobinopatías que se expresan como talasemias HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.
(hemoglobina Lepore, Constant Spring y otras) Las formas más frecuentes se indican en cursiva.
Alteraciones cuantitativas o síndromes talasémicos
Talasemias beta, alfa y otras
Hemoglobinopatías que se expresan como talasemias
Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal ción reticulocitaria (IPR)], por cuanto los reticulocitos pro-
Extracorpusculares ducidos bajo una intensa estimulación de la médula ósea
Agentes tóxicos salen prematuramente hacia la sangre periférica, permane-
Cloratos y otros (químicos)
Venenos de serpientes (animales)
ciendo mayor tiempo en ella. Una alternativa a estas correc-
Agentes infecciosos ciones relativamente complejas consiste en expresar los reti-
Bacterianos (Clostridium perfringens, lecitinasa y otros) culocitos en valores absolutos (normal 35-75 × 109/L) y
Parásitos (paludismo, bartonelosis) considerar que el compartimiento medular eritropoyético
Causas mecánicas está respondiendo de forma adecuada cuando las cifras son
Válvulas y prótesis vasculares cercanas o superiores al límite alto de la normalidad.
Microangiopatías
Inmunológicas
Isoanticuerpos
Transfusiones
Enfermedad hemolítica del recién nacido
Autoanticuerpos Anemia posthemorrágica aguda*
Por anticuerpos calientes
Por anticuerpos fríos Etiología. Las principales causas de hemorragia aguda son
Anemia hemolítica por crioaglutininas los grandes traumatismos (fracturas múltiples, rotura de órga-
Hemoglobinuria paroxística a frigore
Anemias hemolíticas inmunes por fármacos
nos) y las originadas en el tubo digestivo (rotura de varices
Por inducción de autoanticuerpos esofágicas, úlceras gástricas o duodenales, divertículos coló-
Alfametildopa, etc. nicos), aunque cualquier hemorragia intensa puede causar
Por adsorción inespecífica (hapteno) una anemia aguda.
Dosis elevadas de penicilina
Adsorción específica (inmunocomplejos) Cuadro clínico. Se caracteriza por: a) la hemorragia, cuan-
Quinidina y otros do ésta se exterioriza; b) las manifestaciones debidas a la hi-
Hiperesplenismo
Arregenerativas (“centrales”)
povolemia, con shock o sin él, y c) trastornos propios del ór-
Alteraciones en las células madres (insuficiencias medulares) gano que pierde sangre.
Cuantitativas La demostración de la hemorragia (hematemesis, mele-
Selectivas nas, metrorragias, etc.) no siempre es fácil. Las fracturas ce-
Eritroblastopenias puras rradas de grandes huesos, como el fémur, o las múltiples sue-
Globales len originar pérdidas cuantiosas de sangre sin que se observe
Aplasias medulares hemorragia. Asimismo, en la rotura del bazo o del hígado
Cualitativas (dismielopoyesis) puede existir shock hipovolémico sin que sea visible la he-
Congénitas (diseritropoyesis congénitas)
Adquiridas (síndromes mielodisplásicos) morragia, teniendo que recurrir a la paracentesis para de-

h
Leucemias mostrar el hemoperitoneo.
Por invasión medular Linfomas En este tipo de anemia la hipoxia suele desempeñar un
Neoplasias papel secundario y predominan las manifestaciones de la hi-
Déficit y/o trastornos metabólicos de factores eritropoyéticos povolemia. El sudor frío, la bradicardia, las náuseas (en oca-
Hierro siones los vómitos), la sensación de desvanecimiento, un ca-
Ferropenia (anemia ferropénica)
Bloqueo macrofágico (enfermedades crónicas)
racterístico ronquido e incluso el desmayo son consecuencia
Vitamina B12 y ácido fólico (trastorno en la síntesis del DNA, de la reacción vasovagal ante una hipovolemia brusca, aun-
anemias megaloblásticas) que ésta sea poco cuantiosa. Las manifestaciones de la hipo-
Hormonas volemia dependen de tres factores: a) estado clínico previo,
Déficit de eritropoyetina b) rapidez de la hemorragia, y c) su cuantía. Cuando la pérdi-
Hormonas tiroideas
Andrógenos
Glucocorticoides
*L. Hernández Nieto y M.T. Hernández García

1647
HEMATOLOGÍA
da sanguínea representa el 20-30% de la volemia (1.000-1.500
mL) suelen ser constantes la hipotensión y la taquicardia. Las
pérdidas de más del 30% de la volemia provocan un shock
hipovolémico. Cuando se pierde más del 40% de la volemia,
la mortalidad llega al 50% de los casos si no se instaura rápi-
damente el tratamiento adecuado. Si la hemorragia ocurre
en un paciente anciano y/o previamente enfermo las mani-
festaciones descritas pueden aparecer con pérdidas sanguí-
neas menores.
Las manifestaciones clínicas derivadas del órgano en que
se produce la hemorragia pueden tener especial protagonis-
mo. Así, puede existir dolor intenso debido a fractura, cólico
nefrítico secundario a coágulos en los uréteres y cólicos ab-
dominales y tránsito acelerado cuando hay sangre en el tubo
digestivo. La hemorragia en cavidades cerradas (tórax, abdo-
men) puede provocar fiebre.
Datos de laboratorio. Destaca el descenso de la cifra de Hb
y del hematócrito, pero debe tenerse presente que, al princi-
pio, estos parámetros no disminuyen en relación directa con
la cuantía de la hemorragia, ya que se requiere cierto tiempo
para el paso del líquido intersticial al torrente circulatorio.
Posteriormente habrá un descenso del hematócrito sin que
exista hemorragia activa. Si la médula ósea es normal se pro-
ducirá un aumento de los reticulocitos, con un pico máximo
a los 7-10 días de la hemorragia. Puede observarse una trom-
bocitosis reactiva y la presencia de eritroblastos en sangre
periférica. En las hemorragias digestivas suele existir un au-
mento del BUN.
Tratamiento. Es fundamental tratar la causa de la hemorra-
gia. Si las pérdidas no han sido graves y no requieren transfu-
sión sanguínea, la hipovolemia puede tratarse con suero sali-
no y/o expansores del plasma. En ciertos casos, como tras el
parto, es conveniente administrar suplemento de hierro oral
durante 2 meses. Si la hemorragia es grave y se produce
shock, lo mejor es administrar sangre completa con la mayor
rapidez posible. Cabe recordar que la administración de 4 L
o más de sangre conservada produce una trombocitopenia
dilucional, por lo que deben utilizarse concentrados de pla-
quetas. La perfusión de grandes cantidades de expansores
del plasma puede producir trastornos de la coagulación, que
dependen del tipo de expansor y del volumen administrado.
Anemia ferropénica*
Concepto y frecuencia. La anemia ferropénica se debe a
eritropoyesis deficiente por falta o disminución del hierro del
organismo. Más de 1.000 millones de personas tienen alguna
forma de déficit de hierro. Sin embargo, existen grandes dife-
rencias entre las regiones pobres y ricas del mundo. En Espa-
ña la prevalencia de anemia ferropénica en lactantes y prees-
colares es de 7-12%, en varones adultos y escolares inferior al
1%, mientras que en mujeres adultas llega al 4%.
Etiología. Pérdida excesiva. La causa más frecuente de ane-
mia ferropénica del adulto en los países occidentales es la
pérdida crónica de pequeñas cantidades de sangre. El origen
de la hemorragia suele ser digestivo, a menudo por hemo-
rroides, esofagitis por reflujo, úlcera péptica, neoplasias (es-
tómago, colon), parásitos intestinales (común en el Tercer
Mundo), pequeñas erosiones de la mucosa por el uso habi-
tual de antiinflamatorios y, con menor frecuencia, por póli-
pos, divertículos, malformaciones y tumoraciones vasculares.
En la mujer el aumento de las pérdidas menstruales es la
causa más importante de anemia ferropénica. Otras causas
de pérdidas sanguíneas de menor incidencia son la hemodo-
*L. Hernández Nieto y M.T. Hernández García
1648
nación demasiado frecuente y las pérdidas yatrógenas por
análisis de sangre durante la hospitalización. Algunos corre-
dores de fondo presentan anemia ferropénica debida a pe-
queñas pérdidas digestivas o urinarias. La hemosiderosis pul-
monar idiopática puede producir ferropenia por hemorragias
pulmonares crónicas. Algunos pacientes con trastornos psi-
quiátricos se autolesionan y, con el tiempo, pueden desarro-
llar anemia ferropénica (síndrome de Lasthénie de Ferjol).
También puede producirse una ferropenia en la hemoglobi-
nuria paroxística nocturna por las pérdidas de hemosiderina
por la orina.
Disminución del aporte. En los países desarrollados esta
causa, en adultos, es menos frecuente que las anteriores y se
debe a insuficiente ingestión en las clases sociales deprimi-
das o por dietas muy desequilibradas seguidas por algunas
adolescentes obsesionadas por su imagen corporal. A ello
pueden asociarse otros factores como la hipermenorrea. Por
el contrario, es una causa frecuente de anemia ferropénica
en niños de 6 a 24 meses.
Aumento de las necesidades. Más que una causa constitu-
ye un factor coadyuvante en la génesis de la ferropenia. Pue-
de ocurrir en los niños, generalmente entre los 6 y 24 meses,
en la adolescencia (etapa en la que además coincide con el
inicio de la menstruación) y en el embarazo (especialmente
en multíparas que no han recibido suplementos de hierro y
han amamantado a sus hijos).
Disminución de la absorción. Es una causa infrecuente que
puede observarse en pacientes que han sufrido gastrectomía,
ya que el tránsito intestinal suele estar acelerado y, según el
tipo de intervención, una porción variable del duodeno (que
es donde mayoritariamente se absorbe el hierro) puede que-
dar excluida del tránsito alimentario. Además, el ácido clor-
hídrico facilita la transformación ferrosa del hierro ingerido,
que se absorbe con mayor facilidad que el hierro férrico. Al-
gunos pacientes con anemia perniciosa tienen anemia ferro-
pénica asociada. También puede producirse un déficit de
absorción férrica en el síndrome de malabsorción, especial-
mente cuando se afecta la mucosa duodenal y la parte supe-
rior del yeyuno.
Alteración del transporte. Muy rara vez se debe a atransfe-
rrinemia congénita, que se hereda de forma autosómica re-
cesiva y cursa con transferrina indetectable o muy disminui-
da y ausencia de hierro medular. La alteración adquirida es
asimismo excepcional.
Cuadro clínico. Comprende las manifestaciones generales
del síndrome anémico, las propias de la enfermedad causan-
te y las debidas a la ferropenia en sí. En la mayoría de los ca-
sos las manifestaciones clínicas son insidiosas, por lo que a
veces constituye un hallazgo casual de laboratorio. Las mani-
festaciones más constantes debidas a ferropenia son la adi-
namia y fatiga muscular, mucho más intensa de lo que co-
rrespondería al grado de anemia. También cabe citar las
alteraciones tróficas de piel y mucosas (glositis, rágades),
quizá debidas a alteraciones de las enzimas celulares depen-
dientes del hierro. La disfagia, asociada o no a membranas
poscricoideas (asociación que constituye el síndrome de
Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly), es un signo muy infre-
cuente en los países desarrollados. Los pacientes pueden re-
ferir digestiones pesadas y molestias inespecíficas en el epi-
gastrio. En ocasiones se observan fragilidad y caída excesiva
del cabello o encanecimiento precoz. Las uñas pueden ser
frágiles o presentar estrías longitudinales y aplanamiento de
su superficie que puede llegar incluso a ser cóncava (coiloni-
quia o uñas en cuchara).
Se considera una manifestación de ferropenia a una altera-
ción particular del apetito denominada pica, consistente en
la ingesta de hielo (pagofagia), granos de café, almidón, za-
nahorias, tierra (geofagia), piedrecitas, pintura y cal de las
paredes. Otras alteraciones que se pueden hallar son irritabi-
lidad, pérdida de concentración y disminución de la memo-
ria y, en niños, cierto grado de retraso psicomotor. Se ha des-
crito la asociación de anemia ferropénica con cefaleas,

parestesias, síndrome de las piernas inquietas y acatisia.
También se han comprobado distintas alteraciones en las
funciones granulocitaria y linfocitaria, que explicarían una
mayor susceptibilidad a infecciones y/o una mayor duración
de éstas.
Diagnóstico. Hemograma. El grado de anemia varía amplia-
mente. En la mayoría de los casos hay microcitosis e hipo-
cromía. La amplitud de la distribución eritrocitaria (RDW,
del inglés red cell distribution width) suele estar aumentada
(indicando anisocitosis), mientras que es normal en otras mi-
crocitosis (betatalasemia menor y anemia de las enfermeda-
des crónicas). El examen morfológico de los hematíes en la
extensión de sangre periférica puede revelar hipocromía, mi-
crocitosis, anisocitosis y poiquilocitosis. Se denomina anulo-
citos a los hematíes muy hipocrómicos con ampliación de la
claridad central. El recuento de reticulocitos puede ser bajo
o normal, si bien cuando se utiliza el IPR, se obtienen inva-
riablemente cifras bajas (anemia arregerativa). Puede haber
trombocitosis de grado moderado, sobre todo en caso de he-
morragia activa.
Estudio del hierro. Cuando no existen otras causas conco-
mitantes de anemia y no se ha tratado previamente al enfer-
mo, el patrón característico consiste en sideremia baja, capa-
cidad total de fijación del hierro alta y, por tanto, índice de
saturación de transferrina bajo. A su vez, una ferritina sérica
inferior a 12 ng/mL confirma la existencia de ferropenia. El
aumento en plasma del receptor celular para la transferrina
(receptor soluble de la transferrina) traduce la situación de
ferropenia. Esta determinación permite una correcta valora-
ción de la biodisponibilidad del Fe.
Otros estudios. Rara vez está indicada la realización del as-
pirado medular desde que se dispone de la determinación
de la ferritinemia, excepto en los casos de anemia asociada a
una enfermedad crónica, en la que se sospeche una ferrope-
nia concomitante. No obstante, hoy se considera que en este
tipo de anemia una ferritina inferior a 60 µg indica ferropenia
asociada. Mediante la tinción de Perls se demuestra una dis-
minución del hierro macrofágico y de los sideroblastos. El es-
tudio ferrocinético tiene escaso valor diagnóstico y demues-
tra que el aclaramiento plasmático y la incorporación de los
hematíes son rápidos. La protoporfirina eritrocitaria libre está
aumentada, lo que constituye un método barato y bastante
fiable, usado habitualmente como prueba de detección para
grandes masas de población. Hay que tener en cuenta que la
Hb glucosilada puede aumentar en la anemia ferropénica y,
por consiguiente, inducir a error en el seguimiento de pa-
cientes diabéticos.
Diagnóstico etiológico. Conocida la naturaleza ferropénica
de la anemia procede buscar su causa. A continuación se ex-
ponen los pasos diagnósticos según la edad y sexo del pa-
ciente.
Varones menores de 40 años. Si no hay datos evidentes de
hemorragia digestiva, debe investigarse la presencia de san-
gre oculta en al menos dos ocasiones por el método del gua-
yaco, bencidina, por eliminación de cromo radiactivo o por
los recientes métodos basados en anticuerpos monoclonales
frente a la hemoglobina humana (lo que permite ingerir die-
ta libre sin que existan falsos positivos). Si hay evidencia de
hemorragia digestiva se pasará a estudios especiales (tránsito
esofagogastroduodenal, enema opaco y/o endoscopia diges-
tiva). Si de cualquier forma se planea realizar estas explora-
ciones, puede prescindirse de la prueba de sangre oculta. Si
la clínica indica una posible causa digestiva y la sangre ocul-
ta es negativa se realizará al menos un tránsito esofagogastro-
duodenal y un enema opaco. Si la historia clínica sugiere
que el origen no es digestivo y la sangre oculta es negativa,
no es necesario realizar estudios del aparato digestivo, pero
debe repetirse más adelante otro estudio de sangre oculta en
heces y, si aún persiste alguna duda, es mejor realizar un es-
tudio con enema opaco y tránsito esofagogastroduodenal.
Mujeres en edad fértil. Si existe una historia clara de pérdi-
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
das ginecológicas se debe remitir la paciente al ginecólogo
para valorar y tratar las hemorragias. Aun así, es conveniente
realizar las dos determinaciones de sangre oculta en heces y,
si éstas demuestran hemorragia digestiva, efectuar un tránsi-
to y/o un enema opaco. Si no hay evidencia clara de pérdi-
das ginecológicas, debe seguirse la misma actitud que en el
apartado anterior.
Varones mayores de 40 años y mujeres menopáusicas. Se
investigará la presencia de sangre oculta en heces y se reali-
zará un tránsito esofagogastroduodenal y un enema opaco, a
pesar de que se encuentren lesiones benignas en aquél, ya
que en este grupo de población existe un mayor riesgo de le-
siones concomitantes en el colon. Si todas las exploraciones
son negativas es conveniente determinar cada 3 meses la
sangre oculta en heces.
Si con todos los estudios citados no se llega a descubrir el
origen de la anemia deben valorarse las causas poco fre-
cuentes de la anemia ferropénica y encaminar los estudios
en este sentido. No se debe olvidar en el interrogatorio insis-
tir sobre la posible ingesta frecuente de salicilatos.
Diagnóstico diferencial. Se plantea con otras anemias mi-
crocíticas, fundamentalmente la asociada a enfermedades
crónicas y la talasemia. En ambas la sideremia se halla dismi-
nuida, pero en la anemia ferropénica la capacidad de fija-
ción del hierro está aumentada, mientras que en la asociada
a procesos crónicos es normal o se halla disminuida. A su
vez, la ferritinemia es baja en la anemia ferropénica y supe-
rior a 60 ng/mL en la anemia de las enfermedades crónicas.
Tratamiento. El objetivo inicial y básico es tratar la causa, lo
cual a veces no resulta sencillo, como en el caso de la enfer-
medad de Rendu-Osler-Weber o en una lesión benigna del
tubo digestivo tributaria de curación quirúrgica en un pa-
ciente anciano. En otras ocasiones la causa puede recidivar,
y con ella la anemia, como ocurre en algunas pacientes con
hipermenorrea que cede con terapéutica hormonal, pero
que recidiva al suspender ésta.
Aparte de tratar la causa se debe tratar la anemia. Rara vez
es necesario administrar concentrados de hematíes, ya que
la situación clínica permite en general empezar el tratamien-
to con hierro. El tratamiento de elección consiste en la admi-
nistración de un compuesto de sales ferrosas por vía oral. La
más empleada es el sulfato ferroso, pero otras, como fumara-
to, lactato, gluconato, glutamato y succinato, son igualmente
eficaces. El hierro en forma ferrosa (Fe++) se absorbe mejor
que como ion férrico (Fe+++), excepto el nuevo compuesto
maltol férrico, que además es más seguro en caso de sobre-
dosis. La absorción del hierro puede estar facilitada o entor-
pecida por la ingesta simultánea de algunos productos y en
general se absorbe mejor si se ingiere en ayunas. La vitamina
C y los tejidos animales (carnes y pescados) potencian la ab-
sorción intestinal del hierro, mientras que los fosfatos, fitatos,
oxalatos, polifenoles, tanino (té), cafeína en gran cantidad
(café, té), yemas de huevo (fosfoproteínas), antiácidos y las
tetraciclinas la inhiben. Se han comercializado sales ferrosas
con vitamina C y otras en las que el hierro está unido a pro-
teínas animales. No está claramente demostrada una mayor
eficacia de estos productos, son más caros que las tabletas
de sulfato ferroso y, además, suelen contener menor canti-
dad de hierro, si bien algunos de los compuestos de hierro
unido a proteínas pueden ser útiles, en dosis adecuadas, por
su buena tolerancia en los pocos casos en que otros com-
puestos sean intolerables. Los preparados de hierro que
incorporan otros “hematínicos” como vitamina B12 y ácido
fólico, entre otros, deben proscribirse ya que pueden enmas-
carar el tipo de anemia y aumentan el coste del tratamiento,
quizá con la excepción de su empleo profiláctico en el em-
barazo, situación en la que coexisten demandas de hierro y
ácido fólico. La dosis habitual diaria de hierro elemental (no
de la sal) aconsejable es de 100 mg. Una dosis mayor sólo
hará que aumente la intolerancia al tratamiento. A los 7-10
días de iniciado el tratamiento marcial se produce un au-
1649
HEMATOLOGÍA
mento de la cifra de reticulocitos, que no es tan espectacular
como en la anemia perniciosa después del tratamiento con
vitamina B12. Aunque la anemia puede curarse en 6 semanas,
el tratamiento debe mantenerse (unos 6 meses) con el fin de
restituir los depósitos de hierro. Debe advertirse al paciente
que las heces serán de color negro mientras esté tomando el
hierro. En cambio, advertirle de posibles molestias digestivas
sólo contribuye a aumentar las de origen “psicológico”. Con
la dosis adecuada son muy pocos los pacientes que presen-
tan efectos secundarios (náuseas, dolor epigástrico, estreñi-
miento o diarrea). En principio, la ferroterapia oral se con-
traindica en casos de úlcera péptica activa y de enfermedad
inflamatoria intestinal.
Si al cabo de un mes no hay respuesta terapéutica adecua-
da debe pensarse en las siguientes causas: a) el paciente no
toma regularmente los comprimidos; b) las pérdidas conti-
núan e igualan o superan a los aportes; c) existe una malab-
sorción del hierro, y d) el diagnóstico de anemia ferropénica
fue incorrecto o coexiste otro tipo de anemia.
Cuando existe un defecto en la absorción del hierro, está
contraindicada su administración oral o la intolerancia di-
gestiva impide el tratamiento, puede administrarse el hierro
por vía parenteral, ya sea en forma de dextrano o de sorbitol.
Ambos aportan 100 mg de hierro en cada vial. El hierro dex-
trano puede administrarse por vía intramuscular y por vía in-
travenosa, si bien en España ya no se comercializa la presen-
tación intravenosa y el único preparado disponible asocia
vitamina B12. El hierro sorbitol sólo puede administrarse por
vía intramuscular. La dosis habitual en el adulto es de 100
mg/día y la dosis total que se ha de suministrar se puede cal-
cular con la siguiente fórmula, que incluye un suplemento
de 1.000 mg para restaurar las reservas:
Hierro total (mg) = [15 - Hb (g/dL) paciente ×
× peso en kg × 2,2] + 1.000 mg
Cuando se administra hierro sorbitol hay que tener en
cuenta que el 20-30% se elimina por la orina, por lo que la
dosis total de hierro calculada debe multiplicarse por 1,25.
El efecto secundario más frecuente consiste en el dolor lo-
cal producido después de la administración intramuscular.
Pueden aparecer manchas oscuras en la piel que rodea el
punto de inyección, evitables en parte practicando la inyec-
ción en bayoneta o en “Z”. En ocasiones se producen efectos
generales como cefalea, fiebre, urticaria, artralgias, mialgias
y rara vez shock anafiláctico.
Profilaxis. Las indicaciones de la administración profiláctica
del hierro son escasas. Las embarazadas con ferritinemia infe-
rior a 50 µg/L (20 nmol/L) al inicio de la gestación deben re-
cibir suplementos de hierro. Sin embargo, la profilaxis a todas
las embarazadas sanas, independientemente de la ferritine-
mia, es una práctica común y, a pesar de algunos estudios
controvertidos, no se ha demostrado que sea perjudicial. Los
niños nacidos con bajo peso deben recibir aproximadamente
el doble de hierro que los nacidos con peso normal. Después
de la cirugía gástrica, especialmente cuando hay anastomosis
tipo Billroth II, debe suministrarse hierro, ya que se observa
anemia ferropénica en el 60% de los casos. La administración
de hierro a los donantes de sangre, sobre todo si son mujeres
menstruantes, es objeto de estudio. En cambio los donantes
de médula ósea o los individuos en los que se practican cita-
féresis muy repetidas o extracciones por autotransfusión y
aquellos con anemia por insuficiencia renal tratados con eri-
tropoyetina deben recibir suplementos de hierro.
Bibliografía especial
HERNÁNDEZ GARCÍA MT. Anemia ferropénica. En: HERNÁNDEZ NIETO L
(ed). Hematología (I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992;
438-441.
HERNÁNDEZ GARCÍA MT, HERNÁNDEZ NIETO L. Síndrome anémico y clasi-
ficación de las anemias. En: HERNÁNDEZ NIETO L (ed). Hematología
(I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992; 424-428.
1650
HERNÁNDEZ NIETO L (ed). Anemias. Guías diagnósticas y terapéuticas 3.
Madrid, IDEPSA, 1990.
LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, HATHENS JW, LUKENS JN (eds). Wintrobe’s
clinical hematology, 9.a ed. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993.
OSKI FA. Iron deficiency in infancy and childhood. N Engl J Med
1993; 329: 190-193.
WILLIAMS JW, BEUTLER E, ERSLEY AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology.
Nueva York, McGraw-Hill, 1990.
Anemia asociada a enfermedades
crónicas*
Concepto. Con este nombre se designan las anemias asocia-
das a enfermedades de larga evolución, como procesos in-
fecciosos crónicos, conectivopatías y neoplasias, caracteriza-
das por la presencia de anemia con sideremia baja junto a
depósitos de hierro normales o aumentados.
Etiopatogenia. En la tabla 14.15 se resumen las causas más
frecuentes de anemia de las enfermedades crónicas. Como
puede apreciarse, las más comunes son las infecciones, los
procesos inflamatorios crónicos y las neoplasias. En realidad,
cualquier trastorno que ocasione destrucción o daño tisu-
lar de varias semanas de duración puede dar origen a este
tipo de anemia.
Durante el proceso inflamatorio se produce la liberación
de interleucina 1 (IL-1), interferón gamma (IFN-γ) y otras ci-
tocinas que, a su vez, ponen en marcha la liberación secun-
daria de otras citocinas, como los factores estimulantes de
colonias granulocíticas (G-CSF) y de colonias granulocíticas
y macrofágicas (GM-CSF), que interaccionan de forma intrin-
cada con los anteriores y entre sí, en un fenómeno complejo
que se ha denominado red de citocinas (cytokine network).
Cada una de estas sustancias influye de forma distinta sobre
la hematopoyesis; así, la IL-1 inhibe exclusivamente la eritro-
poyesis, mientras que el IFN-γ inhibe también la proliferación
de los precursores de la serie mieloide. Estas dos citocinas
parecen estar claramente involucradas en la patogenia de la
anemia asociada a los procesos crónicos, y sus concentracio-
nes séricas se correlacionan directamente con el grado de
anemia y de inhibición in vitro de los precursores eritropoyé-
ticos. El efecto del IFN-γ sobre la eritropoyesis parece ser di-
recto, mientras que el de la IL-1 podría estar mediado a tra-
vés de la liberación de IFN-γ. La IL-1 que se produce durante
el proceso inflamatorio provoca, a su vez, liberación secun-
daria de G-CSF y de GM-CSF, que tienen un efecto estimulan-
te sobre la proliferación mieloide y la leucopoyesis (pero no
sobre la eritropoyesis). Quizás esto explique por qué en los
procesos inflamatorios crónicos no se llega a observar supre-
sión de la mielopoyesis a pesar de la liberación de IFN-γ. Es-
tos mediadores deprimen la eritropoyesis por mecanismos
no bien aclarados. Por una parte, inhibirían parcialmente la
producción de eritropoyetina (Epo) y, por otro (lo que pare-
ce más importante), bloquearían el efecto de la Epo sobre
los precursores eritroides, lo que resulta en una anemia leve
o moderada con valores de Epo inadecuados al grado de
anemia. Por último, la activación leucocitaria inducida por
la IL-1 a través de la G-CSF y del GM-CSF produciría una libe-
ración de lactoferrina, constituyente leucocitario que posee
una avidez por el hierro superior a la de la transferrina, pero
que es incapaz de cederlo al eritroblasto para su función, por
lo que queda atrapado en los macrófagos.
Cuadro clínico y diagnóstico. El cuadro clínico en las ane-
mias de las enfermedades crónicas es generalmente el del
proceso de base, ya que la anemia en sí misma no suele pro-
ducir manifestaciones clínicas, excepto en casos extremos
poco frecuentes. La importancia fundamental de esta ane-
*T. Pintado Cros

TABLA 14.15. Principales causas de las anemias
de las enfermedades crónicas
Infecciones crónicas
Pulmonares (empiema, bronquiectasias, enfisema,
tuberculosis)
Endocarditis bacteriana subaguda
Osteomielitis
Pielonefritis e infecciones urogenitales crónicas (próstata,
aparato genital femenino)
Infecciones crónicas por hongos
Meningitis
SIDA
Procesos inflamatorios crónicos no infecciosos
Lupus eritematoso sistémico
Artritis reumatoide
Fiebre reumática
Traumatismos graves
Abscesos estériles
Hipotermia e hipertermia graves
Neoplasias
Linfomas (de Hodgkin y no hodgkinianos)
Leucemias
Carcinomas
Mieloma múltiple
Otros procesos
Insuficiencia cardíaca congestiva
Diabetes mellitus descompensada
Tromboflebitis
mia radica en su elevada frecuencia (es el tipo más común
después de la ferropénica) y en el interés de establecer un
diagnóstico correcto excluyendo otras causas de anemia.
La anemia es generalmente leve o moderada. Existe cierta
relación entre la gravedad del proceso crónico y la intensi-
dad de la anemia. Ésta habitualmente es normocítica y nor-
mocrómica, aunque puede ser ligeramente microcítica, so-
bre todo en los casos más intensos. Cuando la anemia es
grave (Hb inferior a 80 g/L) debe considerarse la existencia
de otros factores contribuyentes (hemólisis, hemorragia y, so-
bre todo, deficiencia de hierro asociada). La cifra de reticu-
locitos es normal o ligeramente baja, y la concentración séri-
ca de Epo suele estar aumentada pero no en el grado
apropiado para la anemia.
El diagnóstico se establece por el patrón característico de
sideremia baja con hierro macrofágico normal o aumentado.
De forma similar, los valores séricos de ferritina están tam-
bién elevados. El índice de saturación de la transferrina suele
estar disminuido, pero menos que en la ferropenia, y la trans-
ferrinemia habitualmente se halla disminuida, al contrario de
lo que se observa en la ferropenia. En la médula ósea hay
hierro macrofágico abundante y la proporción de sideroblas-
tos se halla disminuida. El diagnóstico de la anemia de las
enfermedades crónicas no asociada a otras causas es senci-
llo; la causa más frecuente de complicación diagnóstica es la
existencia de ferropenia. La ferritinemia y el examen de los
depósitos de hierro macrofágico en la médula ósea son las
principales pruebas que ayudan a resolver este problema.
Tratamiento. La anemia de los procesos inflamatorios cróni-
cos se corrige al tratarse la enfermedad causante. Las transfu-
siones de sangre están contraindicadas salvo en casos excep-
cionales de anemia intensa. En las raras situaciones en que
la anemia es sintomática, se puede intentar un tratamiento
con Epo, aunque a veces se requieren dosis altas para obte-
ner respuesta. La administración de hierro es ineficaz y está
contraindicada, excepto en aquellos casos en que se de-
muestre una ferropenia coexistente.
Bibliografía especial
LEE RG. The anemia of chronic disorders. En: LEE RG, BITHELL TC,
FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Winthrobe’s clinical hema-
tology. Malvern, Lea and Febiger, 1993; 840-851.
MEANS RT, KRANTZ SB. Progress in understanding the pathogenesis of
the anemia of chronic disease. Blood 1992; 80: 1.639-1.647.
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
Anemias sideroblásticas*
Concepto. Constituyen un grupo heterogéneo de anemias
que tienen en común la existencia de un aumento de sidero-
blastos en la médula ósea.
Etiopatogenia. Durante el proceso de maduración, los pre-
cursores eritroides sintetizan cantidades crecientes de Hb,
molécula que contiene hierro en forma ferrosa y es responsa-
ble del transporte de oxígeno a los tejidos. La síntesis del
hem, grupo prostético de la Hb que contiene el hierro, inclu-
ye al menos cuatro reacciones enzimáticas intramitocondria-
les: la síntesis del ácido deltaminolevulínico (ALA), cataliza-
da por la enzima ALA-sintetasa y que requiere la presencia
de piridoxina (vitamina B6) como cofactor indispensable;
la del protoporfirinógeno III, el paso a protoporfirina IX, y la
unión del hierro en forma ferrosa a la protoporfirina IX. Ade-
más, en el interior de la mitocondria se dan las condiciones
oxidativas idóneas para la síntesis del hem. Cualquier trastor-
no del eritroblasto que afecte las enzimas o el metabolismo
mitocondrial que interviene en este proceso e impida la in-
corporación del hierro al anillo porfirínico puede conducir
al depósito de hierro en el interior de la mitocondria, origi-
nando un sideroblasto patológico. La acumulación de hierro
en la mitocondria es lesiva para esta organela y también para
la célula, produciéndose la muerte prematura del eritroblas-
to (aborto intramedular o eritropoyesis ineficaz).
La eritropoyesis ineficaz favorece el aumento de la absor-
ción intestinal de hierro, lo cual, unido a su falta de incorpo-
ración a la hemoglobina (y al aporte transfusional en los pa-
cientes que lo requieren), ocasionan una sobrecarga del
hierro total del organismo, que se deposita en los tejidos y
ciertos órganos (hígado, páncreas, corazón), provocando he-
mosiderosis secundaria.
La mayoría de las entidades que se asocian con anemia si-
deroblástica son adquiridas, pero algunas son de naturaleza
constitucional o congénita (tabla 14.16). Probablemente el
grupo más frecuente esté constituido por la anemia refracta-
ria sideroblástica, que se estudia en el capítulo de los síndro-
mes mielodisplásicos. Aquí se tratarán los otros procesos que
pueden cursar con anemia sideroblástica, entre los cuales la
ingesta de alcohol y de ciertos fármacos así como la intoxica-
ción por plomo son sin duda los más comunes.
El déficit de piridoxina (vitamina B6) de cualquier etiolo-
gía origina la formación de sideroblastos patológicos y ane-
mia sideroblástica. Cuando ésta es provocada por agentes
antituberculosos, como la isoniazida, se relaciona con el
efecto inhibidor de estos fármacos sobre la piridoxina, lo
que se previene fácilmente con la administración de esta vi-
tamina.
La anemia inducida por el alcohol es compleja y a menu-
do multifactorial (afectación hepática, déficit vitamínicos
múltiples, inhibición directa de la eritropoyesis) y con cierta
frecuencia se acompaña de anemia sideroblástica. Por su
parte, el plomo parece inhibir la ALA-deshidratasa y la hem-
sintetasa.
Las anemias sideroblásticas constitucionales son muy in-
frecuentes. Aunque existen casos sin aparente afectación fa-
miliar previa, la mayoría tiene un patrón hereditario. Las de
origen congénito más comunes presentan herencia ligada al
sexo y afectan fundamentalmente a los varones, aunque las
mujeres portadoras puedan excepcionalmente sufrir anemia
leve o, sobre todo, rasgos hematológicos característicos de la
enfermedad (como hematíes hipocrómicos). Se han descrito
pocos casos bien documentados de anemia sideroblástica
constitucional de herencia autosómica, dominante o recesi-
va. El trastorno enzimático mejor caracterizado en estas ane-
mias congénitas es el déficit de ALA-sintetasa, sobre todo en
*T. Pintado Cros
1651
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.16. Clasificación etiológica de las anemias
sideroblásticas
Constitucionales o hereditarias
De herencia ligada al sexo
Autosómicas dominantes
Autosómicas recesivas
Congénita aislada
Síndrome de Pearson
Síndrome de Wolfram
Adquiridas
Intoxicación por plomo
Metabólicas
Alcoholismo
Fármacos (antituberculosos, cloramfenicol)
Déficit nutricionales (cobre, piridoxina)
Hipotermia
Síndromes mielodisplásicos (anemia refractaria sideroblástica)
Idiopáticas
las formas hereditarias ligadas al sexo. En otros casos podrían
estar involucradas deficiencias de otras enzimas del metabo-
lismo del hem o, como en la enfermedad de Pearson, del
metabolismo general y del DNA de la mitocondria. En esta
entidad, también conocida como síndrome páncreas-médu-
la, existe un trastorno mitocondrial generalizado de todos los
órganos, y los niños mueren precozmente por insuficiencia
pancreática, hepatorrenal y anemia sideroblástica. En el sín-
drome de Wolfram existe un defecto congénito del metabo-
lismo de la tiamina, con diabetes, atrofia óptica y sordera; es-
tos pacientes a veces desarrollan una anemia compleja con
características sideroblásticas.
Cuadro clínico y diagnóstico. En las anemias sideroblásti-
cas secundarias (alcohol, fármacos), la clínica generalmente
se relaciona con la enfermedad de base. En ocasiones, las
manifestaciones clínicas fundamentales se deben a la hemo-
siderosis secundaria.
La intensidad de la anemia es muy variable, y a veces se re-
quieren transfusiones periódicas. De forma característica es
microcítica e hipocrómica, tanto más cuanto más intensa es
la anemia (en los casos graves el volumen corpuscular medio
es de 50-60 fL). En los casos leves puede ser incluso normocí-
tica, aunque el examen cuidadoso de la sangre revela la pre-
sencia de hematíes hipocrómicos. Los reticulocitos están dis-
minuidos y el hierro sérico elevado, con una saturación de
transferrina muy alta. La ferritina sérica está igualmente au-
mentada, en grado variable según la gravedad de la anemia y
el grado de eritropoyesis ineficaz. En el examen de la médula
ósea se observa hiperplasia de la serie roja, que contrasta con
la anemia y la reticulocitopenia y pone de manifiesto la exis-
tencia de eritropoyesis ineficaz. Mediante tinción con el azul
de Prusia, se aprecian abundantes sideroblastos en anillo. En
la observación con el microscopio electrónico de transmi-
sión se aprecia que las inclusiones de material amorfo elec-
trodenso se encuentran en el interior de las mitocondrias.
Tratamiento. En las anemias sideroblásticas constituciona-
les debe intentarse un tratamiento con piridoxina a dosis
farmacológicas (50-200 mg/día), ya que una tercera parte res-
ponde. La respuesta, sin embargo, es variable e impredeci-
ble. En los trastornos del DNA mitocondrial, como el síndro-
me de Pearson, se ha observado mejoría, tanto de la anemia
como de otras manifestaciones sistémicas, con el tratamiento
con ubidecarenona (coenzima Q10). En las formas secunda-
rias, el tratamiento principal es el de la causa. Sin embargo,
también está justificado un tratamiento de prueba con piri-
doxina, ya que determinados trastornos metabólicos y caren-
ciales responden a esta vitamina.
Conviene señalar, por último, la importancia de una profi-
laxis adecuada de la hemosiderosis secundaria que se produ-
ce en los casos de anemia sideroblástica intensa o de larga
evolución, sobre todo en los pacientes que requieren transfu-
siones periódicas. En los casos con anemia asintomática y
1652
leve pueden realizarse sangrías regulares, aunque ello pueda
parecer paradójico. En enfermos con anemia intensa o sinto-
mática, el tratamiento de elección es el uso de quelantes de
hierro, como la desferoxamina parenteral, administrada por
medio de bomba de perfusión continua por vía subcutá-
nea durante 10-12 h al día, a dosis habituales de 2 g/día
(40 mg/kg/día). Existen ya preparados activos por vía oral,
pero no están aún disponibles para su uso en clínica humana.
Bibliografía especial
BOTTOMLEY SS. Sideroblastic anemias. En: LEE RG, BITHELL TC, FOERSTER
J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Winthrobe’s clinical hematology.
Malvern, Lea and Febiger, 1993; 852-871.
GATTERMAN N, AUL C, SCHNEIDER W. Is acquired sideroblastic anemia
(AISA) a disorder of mitochondrial DNA? Leukemia 1993; 7: 2.069-
2.076.
NUSBAUM NJ. Genetic basis for sideroblastic anemia. Am J Hematol
1991; 37: 41-44.
Anemias megaloblásticas*
Concepto. Se denominan anemias megaloblásticas a las causa-
das por una alteración en la maduración de los precursores de
la serie roja, que presentan una profunda anomalía en la sínte-
sis del DNA. Las células precursoras de la serie roja (y también
de las otras líneas hematopoyéticas) se caracterizan por una
acusada asincronía entre la maduración nuclear, muy defec-
tuosa, y la citoplasmática, con hemoglobinización correcta.
Esta asincronía madurativa nucleocitoplasmática se expresa ci-
tológicamente por la aparición de células de tamaño muy supe-
rior al normal en la médula ósea, de donde deriva el nombre
de megaloblastos, y acaba por conducir a la muerte intramedu-
lar, fenómeno que se conoce con el nombre de eritropoyesis
ineficaz. La traducción periférica de estas anomalías es una
anemia macrocítica que puede acompañarse también de leu-
copenia y trombocitopenia. Las principales causas de anemia
megaloblástica son el déficit de vitamina B12 y de ácido fólico.
Etiopatogenia. Déficit de vitamina B12. La vitamina B12 existe
en la naturaleza en diferentes formas químicas, conocidas
globalmente con el nombre de cobalaminas. Es sintetizada
por microrganismos y, dado que no existe síntesis endógena,
sólo se adquiere a través de la ingesta. Su estructura química
consiste en un anillo corrínico con un átomo de cobalto, un
nucléotido y distintos radicales que originan las cuatro for-
mas químicas de la vitamina: metilcobalamina, adenosil-
cobalamina (formas que se encuentran in vivo), hidroxico-
balamina y cianocobalamina (formas farmacéuticas). Las
principales fuentes de vitamina B12 (que se citará en el texto
de ahora en adelante como cobalamina) son la carne y los
productos lácteos. Es relativamente estable a la cocción. Sus
depósitos en el organismo, entre 2 y 3 mg, se localizan en el
hígado. Las necesidades diarias de cobalamina para cubrir
los requerimientos fisiológicos del organismo se cifran entre
2 y 5 µg, por lo que en el caso hipotético de que cesara la in-
gestión de la vitamina los efectos de la carencia se manifesta-
rían al cabo de 4-5 años. La cobalamina contenida en los ali-
mentos y liberada de ellos por digestión péptica se conjuga
en el estómago con una proteína de alta afinidad para la co-
balamina, conocida como factor intrínseco (FI) de Castle-
man, que es sintetizado por las células parietales del fundus
gástrico. La unión entre el FI y las cobalamina es muy estable
y capaz de resistir la acción de los procesos intestinales de di-
gestión. Los complejos cobalamina-FI son transportados has-
ta el íleon terminal, donde se absorben gracias a receptores
específicos. Una vez absorbida, pasa a la circulación portal y
la cobalamina es transportada por las transcobalaminas, prin-
cipalmente la transcobalamina II (TC-II), una proteína de sín-
tesis hepática. La vida media del complejo TC-II-cobalamina
*J. Juncá Piera
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.17. Causas de anemia megaloblástica

Cobalamina
Causas de déficit de vitamina B12
Homocisteína Metionina Nutricionales
Vegetarianos estrictos
dUMP Malabsorción
Metiltetrahidrofólico Tetrahidrofólico
Gástrica
Metilentetrahidrofólico Anemia perniciosa
dUMP Gastrectomía
Ausencia congénita de factor intrínseco
Intestinal
dUDP Síndrome de asa ciega y contaminación bacteriana
Esprue tropical y celiaquía
dUTP Enfermedad inflamatoria intestinal
Resección intestinal
Linfoma intestinal
DNA Enfermedad del injerto contra el huésped
Pancreatitis crónica
Fig. 14.23. Interrelaciones entre la cobalamina y los folatos. dUMP: Síndrome de Zollinger-Ellison
desoxiuridinmonofosfato; dUDP: desoxiuridindifosfato; dUTP: desoxiu- Infección por HIV
ridintrifosfato. Enfermedad de Immerslund
Infestación por Diphyllobothrium latum
Otras
Déficit congénito de transcobalamina II, oroticoaciduria,
es muy corta debido a su rápida incorporación a los tejidos. homocistinuria, aciduria metilmalónica
Esto explica que la mayor parte de la cobalamina circulante Interacciones con fármacos: zidovudina, PAS, colchicina,
se encuentre ligada a otro transportador, la transcobalamina I neomicina, óxido nitroso
(TC-I), sintetizada en los leucocitos, la cual tiene muy poca Tabaquismo
importancia funcional. La concentración plasmática de coba- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
lamina oscila entre 200 y 900 pg/mL. Causas de déficit de folatos
En contraste con las profundas anomalías que derivan de Déficit nutricional
su déficit, en los mamíferos la cobalamina interviene sólo en Alcoholismo, malnutrición, dietas pobres en vegetales
dos reacciones bioquímicas: la transformación de metilmalo- Malabsorción intestinal
nil-CoA en succinil-CoA y la de homocisteína en metionina. Esprue tropical y celiaquía
Esta última reacción está íntimamente relacionada con el Enfermedad inflamatoria intestinal
metabolismo de los folatos, ya que en esta misma reacción Linfomas intestinales
el ácido metiltetrahidrofólico se transforma en su forma acti- Resección intestinal
Infección por HIV
va, ácido tetrahidrofólico (fig. 14.23). Algunos autores sugie- Aumento de las necesidades
ren que la falta de síntesis de metionina reduce la cantidad Embarazo
de formatos disponibles para una transformación satisfacto- Lactancia
ria del ácido metiltetrahidrofólico en tetrahidrofólico. Otros Anemias hemolíticas crónicas, aumento de la eritropoyesis
sugieren que la cobalamina contribuye a la transformación Neoplasias
de los monoglutamatos en poliglutamatos. Como puede ver- Enfermedades inflamatorias crónicas
se, a pesar de que el metabolismo del ácido fólico y el de la Dermatitis exfoliativas
cobalamina están íntimamente relacionados, sus interaccio- Hipertiroidismo
Exceso de pérdidas
nes exactas distan de estar completamente aclaradas. Diálisis
La principal causa del déficit de cobalamina son las altera- Insuficiencia cardíaca
ciones de su absorción (tabla 14.17). Fármacos
Déficit de ácido fólico. El ácido pteroilglutámico o fólico es Anticonvulsionantes
un compuesto que se encuentra en muchos alimentos, sobre Antifólicos: metotrexato, pirimetamina, trimetoprima,
todo los vegetales de hoja verde. No se sintetiza en el orga- pentamidina, triamtereno
nismo, por lo que éste depende del aporte externo para cu- Anticonceptivos orales
brir sus necesidades, que oscilan entre 50 y 200 µg/día. Una Mixtas
Alcoholismo, hepatopatía crónica, nutrición parenteral
dieta equilibrada contiene 600-1.000 µg de folatos, suficien-
tes para cubrir la demanda fisiológica. Las reservas del orga-
nismo en folatos son relativamente poco importantes (10-12 para que se produzca esta transformación, ya que cataliza la
mg). Si la dieta es pobre en vegetales frescos o bien las nece- desmetilación del ácido metiltetrahidrofólico, que se con-
sidades de folatos del organismo aumentan, en pocos meses vierte en su forma activa, ácido tetrahidrofólico. Esta interac-
puede establecerse folicopenia. ción de la cobalamina con el ácido fólico, que afecta final-
Los folatos se encuentran en la naturaleza en forma de po- mente la síntesis de DNA, explica que la alteración citológica
liglutamatos y se ingieren como tales, pero se convierten en de la anemia debida a un déficit de cualquiera de estas dos
monoglutamatos gracias a enzimas intestinales. Tras su ab- vitaminas sea la misma, es decir, la aparición de megaloblas-
sorción en el duodeno y las primeras porciones yeyunales, se tosis. Sin embargo, el cuadro clínico global puede diferir se-
transforman en metiltetrahidrofolatos por las células intesti- gún cuál sea la vitamina deficitaria, ya que la cobalamina es
nales y con esta estructura química pasan al torrente sanguí- además necesaria para el mantenimiento de la mielinización
neo. Aunque se ha descrito que los folatos circulan en san- de los cordones posteriores de la médula espinal, mientras
gre unidos a diferentes proteínas, incluida la albúmina, se ha que el déficit de folatos no parece, por el momento, estar im-
postulado la existencia de una proteína transportadora espe- plicado en la génesis de ningún trastorno neurológico.
cífica. Los folatos se almacenan en el hígado y en los hema-
tíes como poliglutamatos. La concentración plasmática de
folatos es de 2-15 ng/mL, y la eritrocitaria, 160-700 ng/L. Anemias megaloblásticas por déficit
La principal acción bioquímica de los folatos es la transfe- de cobalamina
rencia de grupos metilo y formilo. Los folatos intervienen en
la transformación de uridinmonofosfato (UMP) en timidin-
monofosfato (TMP), un nucleótido esencial para la síntesis El déficit de cobalamina es capaz de producir alteraciones
de DNA. Como ya se ha indicado, la cobalamina es esencial no sólo hematológicas sino también neurológicas. Asimismo,

1653
HEMATOLOGÍA
el déficit de cobalamina genera una serie de cambios en los
tejidos, como la mucosa oral y la gastrointestinal, con una re-
novación celular rápida e intensa. La causa más frecuente de
déficit de cobalamina es la anemia perniciosa.
Anemia perniciosa (anemia de Addison-Biermer)
Concepto y etiopatogenia. La anemia perniciosa puede de-
finirse como la anemia megaloblástica producida por un dé-
ficit de cobalamina que aparece como consecuencia de
atrofia gástrica y en la que se producen anticuerpos contra el
FI. La causa se desconoce, aunque se considera que la ane-
mia perniciosa es un trastorno autoinmune, mediado princi-
palmente por la inmunidad celular, en el que el órgano dia-
na serían las células productoras de FI. Esta idea se basa en
su asociación a otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis,
enfermedad de Addison, vitíligo, diabetes mellitus, hipopara-
tiroidismo, lupus eritematoso), la presencia de alteraciones
analíticas de la enfermedad en familiares de pacientes afec-
tos de anemia perniciosa y la respuesta satisfactoria que pue-
de obtenerse con el uso de glucocorticoides, terapia por otra
parte no indicada. Antes de la introducción del tratamiento
con extractos hepáticos el curso de la enfermedad era la ma-
yoría de veces mortal, aunque podían observarse remisiones
espontáneas.
La atrofia de la mucosa gástrica, acompañada a veces de
metaplasia intestinal, afecta el fundus gástrico, mientras que
la región antral queda preservada. Las células parietales y las
principales desaparecen y puede observarse un infiltrado lin-
focitario o plasmocitario. Como consecuencia de la atrofia
fúndica, la secreción de pepsinógeno I y de ácido clorhídrico
es muy baja o indetectable. No siempre la presencia de atro-
fia gástrica se acompaña de anemia perniciosa o de alteracio-
nes serológicas sugestivas de ella. La atrofia gástrica aislada
puede representar un estadio inicial de la anemia perniciosa
o bien, si afecta también el cuerpo gástrico, una entidad ana-
tomoclínica distinta. Sin embargo, el hallazgo endoscópico
de gastritis atrófica obliga a descartar esta anemia.
Existe una predisposición genética a sufrir anemia pernicio-
sa. La enfermedad se asocia a determinados haplotipos HLA
(A2, A3, B7, B12); la prevalencia de manifestaciones analíticas
de la enfermedad y de gastritis atrófica es más elevada en fa-
miliares de los pacientes afectos que en la población general;
por último, la enfermedad es más frecuente en poblaciones
nordeuropeas y de raza negra que en las de origen latino.
En la anemia perniciosa pueden encontrarse diferentes ti-
pos de autoanticuerpos. Su importancia patogénica no está
clara, ya que la enfermedad se ha diagnosticado en pacien-
tes afectos de agammaglobulinemia. Dichos autoanticuerpos
son:
1. Anticuerpos antiparietales. Están presentes en el 80% de
los pacientes con anemia perniciosa. No son específicos, ya
que pueden encontrarse en otras enfermedades autoinmu-
nes (sobre todo en tiroiditis y enfermedad de Addison).
2. Anticuerpos anti-FI. Son altamente específicos de anemia
perniciosa, hasta el punto que el hallazgo de una concentra-
ción baja de cobalamina juntamente con unos anticuerpos
anti-FI positivos permite el diagnóstico de la enfermedad. Se
encuentran en el 50-60% de los pacientes con anemia perni-
ciosa y su presencia en otras enfermedades autoinmunes (lu-
pus eritematoso diseminado, miastenia grave, enfermedad de
Addison) es excepcional. Pueden aparecer también en el
mieloma múltiple, neoplasia que se asocia con cierta frecuen-
cia a anemia perniciosa. Los anticuerpos anti-FI pueden ser
de dos tipos: bloqueadores, llamados así porque bloquean la
unión de la cobalamina al FI, impidiendo su absorción, y pre-
cipitantes, que se unen al complejo ya formado cobalamina-
FI, impidiendo su unión al receptor ileal.
Cuadro clínico. La anemia perniciosa es un proceso que
afecta algo más a las mujeres que a los varones y que es más
frecuente a partir de la cuarta década de la vida. Su presen-
cia antes de esta edad debe obligar a descartar otras causas
1654
de anemia macrocítica, como el esprue, el alcoholismo o la
ingesta de antifólicos. El cuadro clínico suele ser de inicio in-
sidioso, aunque a veces el enfermo es capaz de determinar
el momento a partir del cual empezó el proceso. La anemia
puede llegar a ser grave y acompañarse de púrpura trombo-
citopénica. A veces se observan áreas de vitíligo. Puede tam-
bién existir subictericia conjuntival. Como la cobalamina in-
terviene en el trofismo adecuado de la piel y las mucosas y
en el mantenimiento de una mielinización adecuada, pue-
den encontrarse alteraciones digestivas y neurológicas. Las
manifestaciones digestivas más frecuentes son la glositis y los
trastornos gastrointestinales inespecíficos (flatulencia, diges-
tiones pesadas), aunque algunos pacientes presentan diarrea
que sólo cede con el tratamiento mediante cobalamina. Las
manifestaciones neurológicas se deben a degeneración axo-
nal y desmielinización de los cordones medulares posterio-
res (degeneración combinada subaguda). Su manifestación
inicial suele consistir en parestesias de inicio distal y poste-
riormente ascendentes. La degeneración cordonal condicio-
na la aparición de ataxia y trastornos motores de las extremi-
dades inferiores. El signo exploratorio más temprano y
significativo es la disminución de la sensibilidad vibratoria
en las extremidades inferiores, junto con hiporreflexia o hi-
perreflexia. No son infrecuentes las manifestaciones psiquiá-
tricas, que pueden oscilar desde la falta de concentración
hasta la demencia (locura megaloblástica). Las manifestacio-
nes neurológicas, y en menor grado también las digestivas,
pueden presentarse sin que exista anemia ni macrocitosis,
por lo cual es necesario descartar el déficit de cobalamina
ante cuadros neurológicos de etiología incierta porque, una
vez plenamente establecidas, las lesiones neurológicas más
avanzadas de déficit de cobalamina son casi irreversibles. Al-
gunos estudios indican incluso que cuanto menor es la alte-
ración hematológica, más grave es la afectación neurológica.
Por otra parte, no siempre una anemia perniciosa se acom-
paña de alteraciones neurológicas o digestivas, por lo que las
manifestaciones hematológicas pueden ser las únicas que
conformen el cuadro clínico.
Exámenes complementarios. Cuadro hematológico. El he-
mograma característico consiste en una anemia más o menos
grave (a veces hasta requerir la transfusión de sangre), con
macrocitosis [volumen corpuscular medio (VCM) superior a
95 fL, que puede llegar hasta 140 fL]. La concentración cor-
puscular media de hemoglobina (CCMH) es normal pero la
hemoglobina corpuscular media (HCM) es alta. La cifra de re-
ticulocitos es baja. Las alteraciones de la morfología eritroci-
taria son muy sugestivas: macroovalocitosis, anisocitosis muy
marcada [traducida por un aumento de la amplitud de la dis-
tribución eritrocitaria o ADE], y presencia esporádica de pun-
teado basófilo o de anillos de Cabot. Con cierta frecuencia se
observan leucopenia y/o trombocitopenia de grado variable.
Es muy característica la presencia de neutrófilos polisegmen-
tados (pleocariocitosis), hasta el punto de que algunos au-
tores sostienen que la observación de más de un neutrófilo
polisegmentado es prácticamente diagnóstica de anemia me-
galoblástica. La presencia de una anemia microcítica con ple-
ocariocitosis debe sugerir el diagnóstico de ferropenia asocia-
da a déficit de cobalamina (o, en su caso, de folatos). Por
último, debe tenerse en cuenta que hasta el 20% de los casos
de déficit de cobalamina cursan con un VCM normal.
Alteraciones bioquímicas. La eritropoyesis ineficaz y la he-
mólisis intramedular pueden producir un aumento de la bili-
rrubina total (por aumento de la indirecta) y un descenso
acusado (a veces hasta 0 g/L) de la haptoglobina. Una carac-
terística bioquímica notable de la anemia perniciosa es el au-
mento de las LDH, que pueden llegar hasta 25-30 veces el lí-
mite superior de la normalidad. La ferritina sérica suele estar
elevada.
Hormonas intestinales y funcionalismo gástrico. Como con-
secuencia de la atrofia del fundus gástrico se produce aclor-
hidria resistente a la pentagastrina. Ambos hechos provocan
un aumento acusado de la gastrina plasmática y una dismi-

nución del pepsinógeno I, hasta el punto de que algunos au-
tores consideran que es suficiente para establecer el diagnós-
tico de anemia perniciosa el hallazgo de una baja concentra-
ción de cobalamina acompañada de un pepsinógeno I bajo
o indosificable. La aclorhidria puede ponerse de manifiesto
con un análisis del aire espirado después de la ingesta de
magnesio, prueba que evita el sondaje gástrico del paciente.
Alteraciones de la médula ósea. Aunque la práctica de un
aspirado medular no es estrictamente necesaria para el diag-
nóstico de anemia perniciosa, permite confirmar el diagnós-
tico de maduración megaloblástica y excluir otras entidades
que pueden cursar con alteraciones hematológicas semejan-
tes (síndromes mielodisplásicos, eritroleucemia). Ya a pe-
queño aumento se observa un intensa coloración azul de la
extensión debida a la notable hiperplasia de la serie roja
(médula azul), que se encuentra representada sobre todo
por los elementos más jóvenes (proeritroblastos y eritroblas-
tos basófilos), con intensas alteraciones morfológicas (gigan-
tismo, cromatina muy reticulada, asincronía madurativa
nucleocitoplasmática). Son igualmente importantes las ano-
malías de la serie blanca (gigantismo, mielocitos y metamie-
locitos gigantes), las cuales, si se ha administrado cobalami-
na antes de la práctica del aspirado medular, pueden ser las
únicas demostrables, junto con la polisegmentación de los
neutrófilos. Los megacariocitos suelen ser normales en nú-
mero pero pueden encontrarse también elementos muy poli-
ploides.
Determinación de cobalamina. Aunque los valores norma-
les de la vitamina en plasma dependen de la técnica emplea-
da (RIA o ELISA) y del laboratorio, suelen oscilar entre 200 y
900 pg/mL. El diagnóstico es incuestionable si la concentra-
ción es inferior a 100 pg/mL. El folato sérico es normal (4-12
ng/mL), pero el intraeritrocitario es bajo.
Determinación de anticuerpos anti-FI. Estos anticuerpos son
muy específicos de la anemia perniciosa, aunque su ausen-
cia no excluye el diagnóstico de la enfermedad.
Prueba de Schilling. Los detalles de esta técnica ya se han
descrito previamente (véase Empleo de los isótopos radiacti-
vos en Hematología). Brevemente, se administra al paciente
una dosis oral de la vitamina marcada con un isótopo radiac-
tivo (58Co), seguida de una dosis intramuscular de 1.000 µg
de la vitamina sin marcar. En un individuo sano, la cobalami-
na marcada se absorbe, pasa al torrente circulatorio y se eli-
mina en parte por el riñón, por lo que en orina se detecta
más el 5% de la dosis de radiactividad administrada. En un
paciente con un trastorno de absorción de la cobalamina se
detectará un menor porcentaje de radiactividad en la orina.
La prueba de Schilling tiene una segunda parte, que consiste
en administrar al paciente cobalamina marcada junto con FI.
Si la causa del déficit de cobalamina es la ausencia de FI
(por tratarse de una anemia perniciosa o bien de un paciente
previamente gastrectomizado), aparecerá radiactividad en
orina (malabsorción de cobalamina corregida por el FI). Por
el contrario, si la causa del déficit es un trastorno en la muco-
sa ileal (ileítis, ausencia de receptores, asa ciega), el trastorno
de la absorción no se corregirá con la administración de FI.
Actualmente la prueba de Schilling puede realizarse en un
solo tiempo, siempre que se disponga de contadores gamma
que permitan discriminar entre diferentes isótopos. Si es así,
puede administrarse cobalamina marcada con 58Co, por una
parte, y marcada con 57Co junto con FI, por otra. En algunos
casos de anemia perniciosa la prueba de Schilling puede ser
normal. Se recomienda entonces repetirla a los 2 o 3 meses de
tratamiento farmacológico con cobalamina o bien usando
una fuente no farmacológica de cobalamina marcada.
Pronóstico. Depende fundamentalmente de la evolución de
la gastritis atrófica, ya que en estos pacientes se ha observa-
do una mayor incidencia de adenocarcinoma gástrico. Por
esta razón es recomendable la exploración fibrogastrocópica
periódica. Por otra parte, la degeneración combinada sub-
aguda, de rara observación hoy en día, no mejora con el tra-
tamiento, aunque se impide su progresión.
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
Tratamiento. Ante una anemia megaloblástica debe esta-
blecerse si se trata de un déficit de folatos o de cobalamina,
ya que el tratamiento con ácido fólico de una anemia perni-
ciosa puede empeorar las lesiones neurológicas. Una vez es-
tablecido que se trata de una anemia perniciosa, el trata-
miento consiste en la administración intramuscular de la
vitamina. Para ello existen diversas pautas. Es importante ad-
ministrar un total de 4.000-6.000 µg durante las primeras 2 se-
manas. La mejoría clínica de los pacientes es notable y a los
5-7 días se produce la crisis reticulocitaria y la progresiva co-
rrección de las alteraciones hematológicas. Las dosis pueden
entonces disminuirse, administrando 1.000 µg cada 1-2 me-
ses. Si el paciente tiene anemia perniciosa (o fue gastrecto-
mizado previamente), el tratamiento debe continuarse de
por vida. Si padece una alteración ileal corregible, la solución
del problema intestinal corregirá el déficit de cobalamina. La
ausencia de mejoría clínica o analítica obliga a replantear el
diagnóstico, a fin de descartar una anemia sideroblástica con
maduración megaloblástica o una eritroleucemia, o a consi-
derar la presencia concomitante de otras alteraciones (ferro-
penia, folicopenia, hipotiroidismo, insuficiencia renal, neo-
plasia). Si la administración de cobalamina parenteral está
contraindicada o el enfermo la rehúsa, puede administrarse
una dosis diaria oral de la vitamina, con estrecho control ana-
lítico para prevenir las recaídas. La administración de cobala-
mina puede producir hipopotasemia, normalmente sin con-
secuencias. También pueden observarse manifestaciones
alérgicas cutáneas que no suelen reaparecer al cambiar de
preparado. Rara vez es necesario transfundir al enfermo. Si
está indicado, la sangre debe administrarse de forma lenta y
fraccionada para prevenir una insuficiencia cardíaca. La apa-
rición de microcitosis tras la corrección del déficit vitamínico
debe sugerir la presencia de una ferropenia (o una talasemia
menor) enmascarada por la macrocitosis previa.
Otras causas de déficit de cobalamina
El déficit de cobalamina puede aparecer al cabo de un mí-
nimo de 2 años de la práctica de una gastrectomía total. Las
alteraciones de la mucosa intestinal (esprue, enfermedad in-
flamatoria intestinal, fístulas, asa ciega con sobrecrecimiento
bacteriano) pueden ocasionar un déficit de cobalamina. El
tratamiento etiológico permitirá, en cada caso, corregir el dé-
ficit. La infestación intestinal por parásitos (en particular
Diphyllobothrium latum o botriocéfalo) puede ocasionar falta
de cobalamina por un mecanismo competitivo. Las dietas
vegetarianas estrictas también provocan en ocasiones défi-
cit de esta vitamina. La inhalación masiva de óxido nitroso
puede inactivar la vitamina y provocar un cuadro de anemia
megaloblástica aguda. Diferentes fármacos (neomicina, met-
formina, fenformina, PAS, colchicina) pueden impedir la
absorción de cobalamina. Algunos medicamentos son res-
ponsables de anemia megaloblástica por alteración en la sín-
tesis de las purinas o pirimidinas (hidroxiurea, arabinósido
de citosina, 6-mercaptopurina, azatioprina). En el SIDA se ha
descrito un trastorno en la absorción de la vitamina. La au-
sencia de receptores ileales para el complejo cobalamina-FI
(enfermedad de Immerslund), la ausencia congénita de FI o
de TC-II, la homocistinuria, la aciduria metilmalónica y la
oroticoaciduria son causas muy infrecuentes de déficit de
cobalamina.
Anemias megaloblásticas por déficit
de ácido fólico
Etiología. La causa más frecuente de falta de folatos es el dé-
ficit dietético, especialmente frecuente en ancianos, alcohóli-
cos con una ingesta nutricional muy escasa, personas con
pocos recursos económicos o adolescentes que siguen die-
tas pobres en folatos. Puede producirse también un déficit
de folatos si aumentan las necesidades del organismo, cuan-
1655
HEMATOLOGÍA
do el agotamiento de los depósitos de folatos no se compen-
sa con la ingestión dietética habitual. Esta situación es proba-
ble en el embarazo, en la lactancia, el hipertiroidismo, las
anemias hemolíticas crónicas o en enfermedades que cursan
con un aumento de la eritropoyesis, en neoplasias de creci-
miento muy rápido o en enfermedades cutáneas muy exfo-
liativas. Otra causa de folicopenia es la malabsorción debida
a alteraciones de las porciones proximales del intestino del-
gado, como sucede con las resecciones intestinales altas, el
esprue tropical o la celiaquía o, más raramente, en la enfer-
medad inflamatoria intestinal o en linfomas del tubo digesti-
vo que afectan estas porciones. El déficit de folato sérico y
eritrocitario suele entonces acompañarse de ferropenia.
Diferentes situaciones clínicas pueden llevar a una folico-
penia por pérdidas excesivas, como la diálisis o la insuficien-
cia cardíaca. Una causa importante del déficit de folatos es
la interferencia de diferentes fármacos. Puede tratarse de un
antagonista de los folatos, como el metotrexato, un potente
inhibidor de la dihidrofolato-reductasa. Otros inhibidores
menos potentes de la misma enzima, como la pentamidina,
la pirimetamina, el triamtereno y la trimetoprima, pueden
también producir un déficit de folatos. Otros fármacos, como
la difenilhidantoína, la primidona, el fenobarbital y los anti-
conceptivos orales pueden interferir también en la absorción
de folatos a través de un mecanismo aún desconocido.
Cuadro clínico. Las manifestaciones de la folicopenia sue-
len consistir en las de la enfermedad subyacente. Los signos
relacionados con la anemia pueden llegar a ser similares a
las de la anemia perniciosa, pero sin las manifestaciones
neurológicas.
Si se establece una anemia megaloblástica franca, el cua-
dro hematológico es similar al descrito para la anemia perni-
ciosa, aunque la mayoría de las folicopenias rara vez llegan a
producir un cuadro analítico tan florido. Suelen cursar con
macrocitosis más moderadas, con menor grado de anemia,
leucopenia y trombocitopenia. Las alteraciones de las series
roja y blanca, tanto en sangre periférica como en médula
ósea, pueden ser superponibles a las de la anemia megalo-
blástica por falta de cobalamina. No se encuentra hipergastri-
nemia ni disminución del pepsinógeno, pero la láctico-deshi-
drogenasa (LDH) puede estar aumentada y la haptoglobina
baja.
Tratamiento. El tratamiento de elección de la folicopenia es
el ácido fólico en dosis de 1-5 mg/día por vía oral. El trata-
miento debe prolongarse dependiendo de la causa de la foli-
copenia. Por ejemplo, se aconsejan suplementos de ácido fó-
lico (y de hierro) a partir del tercer trimestre del embarazo
(algunos estudios demuestran que la administración más
temprana de folatos reduce la incidencia de defectos congé-
nitos del tubo neural). Deben administrarse de forma más
continuada en las anemias hemolíticas crónicas (p. ej., esfe-
rocitosis). La corrección de la causa de la folicopenia deter-
minará, en todo caso, la duración del tratamiento. La ad-
ministración de ácido folínico sólo está indicada si la
folicopenia se debe a una inactivación de la dihidrofolato-re-
ductasa. Por último, ante la imposibilidad de saber si una
megaloblastosis obedece a un déficit de folatos o de cobala-
mina, deben administrarse ambas vitaminas puesto que,
como ya se ha señalado, el ácido fólico puede empeorar las
lesiones neurológicas si la anemia se debe a un déficit de co-
balamina.
Otras causas de macrocitosis
En la práctica clínica es frecuente encontrar anemias ma-
crocíticas, a veces acompañadas de leucopenia y tromboci-
topenia, pero que no se deben a un déficit de cobalamina o
de folatos. Por lo común en estas anemias el VCM no está tan
aumentado (95-105 fL) como en las anemias megaloblásticas
típicas. La mayoría de las veces son pacientes con hepatopa-
1656
tía crónica, en la que un trastorno en la utilización de los fo-
latos puede desempeñar un papel secundario en la génesis
de la anemia, que tiene un origen multifactorial. El aumento
de la concentración sanguínea de sales biliares y de coleste-
rol puede también producir macrocitosis, por incorporación
de lípidos a la membrana del hematíe. Ante una macrocito-
sis discreta debe descartarse asimismo una anemia hemolíti-
ca con reticulocitosis intensa, el hipotiroidismo, una mielo-
displasia (anemia refractaria sideroblástica, síndrome 5q-), o
una hipoplasia-aplasia medular. El tabaco puede también
producir macrocitosis por inactivación de la vitamina B12.
Asimismo con cierta frecuencia se observa una ligera macro-
citosis en cuadros de neumopatía obstructiva. Siempre debe
tenerse en cuenta el posible papel de los medicamentos en
el origen de una macrocitosis.
Bibliografía especial
CARMEL R. Pepsinogens and other serum markers in pernicious
anemia. Am J Clin Pathol 1988; 90: 442-445.
CARMEL R, SINOW RM, KARNAZE DS. Atypical cobalamin deficiency. J
Lab Clin Med 1987; 109: 454-463.
CARMEL R, SINOW RM, SIEGEL ME, SAMLOFF M. Food cobalamin mal-
absorption occurs frequently in patients with unexplained low
serum cobalamin levels. Arch Intern Med 1988; 148: 1.715-1.719.
CZEIZEL AE, DURAS I. Prevention of the first occurrence of neural-tube
defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J
Med 1992; 327: 1.832-1.835.
CHANARIN I, DEACON R, LUMB M, PERRY J. Cobalamin and folate: Recent
developments. J Clin Pathol 1992; 45: 277-283.
HEALTON EB, SAVAGE DG, BRUST JCM, GARRETT TJ, LINDENBAUM J. Neuro-
logic aspects of cobalamin deficiency. Medicine (Baltimore)
1991; 70: 229-245.
HOFFBRAND AV, JACKSON BFA. Correction of the DNA synthesis defect
in vitamin B12 deficiency by tetrahydrofolate: Evidence in favour
of the methyl-folate trap hypothesis as the cause of megaloblastic
anaemia in vitamin B12 deficiency. Br J Haematol 1993; 83: 643-
647.
HUMBERT P, LÓPEZ DE SORIA P, FERNÁNDEZ BAÑARES F, JUNCÁ J, BOIX J, PLA-
NAS R et al. Magnesium hydrogen breah test using enol expiratory
sampling to assess achlorhydria in pernicious anemia. Gut 1994;
35: 1.205-1.208.
REVELL P, O’DOHERTY MJ, TANG A, SAVIDGE GF. Folic acid absorption in
patients infected with the human immunodeficiency virus. J In-
tern Med 1991; 230: 227-231.
RULE SAJ, HOOKER M, COSTELLO O, LUCK W, HOOFFBRAND AV. Serum vita-
min B12 and transcobalamin levels in early HIV disease. Am J He-
matol 1994; 47: 167-171
SJÖBLOM SM, SIPPONEN P, JÄRVINEN H. Gastroscopic follow-up of perni-
cious anaemia. Gut 1993; 34: 28-32.
Síndrome hemolítico*
Concepto y clasificación. La supervivencia de los hematíes
oscila normalmente alrededor de 120 días. Transcurrido este
tiempo, son eliminados de la circulación por los macrófagos
del sistema mononuclear fagocítico (SMF), principalmente
de la médula ósea y bazo. La hemólisis se define como la dis-
minución de las supervivencia eritrocitaria en la circulación
y sus características más destacadas son el aumento del cata-
bolismo hemoglobínico con hiperbilirrubinemia e ictericia y
el incremento de la eritropoyesis medular con reticulocitosis.
La intensidad de la anemia varía con el grado de hemólisis y
la respuesta eritropoyética, de forma que si ésta es suficiente
para mantener normal la concentración de hemoglobina
(Hb) puede existir un estado de compensación sin anemia
(hemólisis compensada).
Aunque las causas de hemólisis pueden ser muy diversas,
para su estudio las anemias hemolíticas se suelen clasificar
en corpusculares (intrínsecas) o debidas a un defecto eritro-
*J. L. Vives Corrons
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

citario (metabólico o estructural) y extracorpusculares (ex-

trínsecas) secundarias a alteraciones del medio que rodea a
los hematíes (plasmáticas o vasculares). Con excepción de
la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), todas las he-
mólisis corpusculares son de origen congénito, mientras que
las extracorpusculares siempre son adquiridas. Desde el pun-
to de vista fisiopatológico, la hemólisis puede también clasifi-
carse en extravascular cuando la destrucción eritrocitaria se
realiza preferentemente en el SMF, o intravascular cuando
sucede en el territorio vascular.
Aunque el estudio etiológico de una anemia hemolítica
generalmente se halla dificultado por el elevado número de
causas que pueden producirla, su diagnóstico se realiza con
facilidad por la existencia de cinco signos biológicos carac-
terísticos: a) reticulocitosis; b) hiperregeneración eritroblásti-
ca; c) hiperbilirrubinemia no conjugada; d) incremento de la
láctico deshidrogenasa (LDH) sérica, y e) descenso de la
haptoglobina. Los dos primeros pueden observarse también
en la hemorragia, pero los tres restantes son indicativos de
destrucción eritrocitaria.

Aspectos generales del diagnóstico de las anemias he-

molíticas. En el estudio de una anemia hemolítica, la anam-
nesis y la exploración física del paciente tienen una impor-
tancia capital, ya que en la gran mayoría de los casos
aportan datos que constituyen la clave de su orientación
diagnóstica. Las principales manifestaciones clínicas del sín-
drome hemolítico son anemia, ictericia y esplenomegalia y
su intensidad depende del grado de hemólisis y de su forma
de aparición (aguda, crónica o episódica). La hemólisis agu-
da (crisis hemolítica) es una forma clínica poco frecuente
que suele acompañarse de fiebre, escalofríos y dolor lumbar
y/o abdominal. Si es muy intensa y de aparición brusca, pue-
de producir un estado de shock, ictericia intensa y/o emisión
de orinas oscuras (hemoglobinuria). La hemólisis crónica
puede presentar una expresividad clínica variable, desde un
carácter prácticamente asintomático hasta un síndrome ané-
mico intenso (astenia, acufenos, palpitaciones, cefalea sen-
sación vertiginosa y disnea de esfuerzo) acompañado de ic-
tericia y esplenomegalia. Es interesante recordar que la
hemólisis aguda es más propia de los procesos adquiridos,
mientras que la hemólisis crónica suele ser habitual en los de
origen congénito.
Anamnesis. El diagnóstico de una anemia hemolítica exige
siempre la correcta integración de los datos aportados por la
clínica y el laboratorio. Entre los primeros, destacan la edad
del paciente y la existencia o no de antecedentes personales
y/o familiares de anemia y/o ictericia. Una anemia de inicio
neonatal, durante la infancia o en la adolescencia, orienta
hacia su origen congénito. Otro dato de valor diagnóstico es
el origen étnico del enfermo, ya que en los individuos de
raza negra son frecuentes el déficit de glucosa-6-fosfato-des-
hidrogenasa (G-6-PD) y la anemia falciforme, mientras que
en el área mediterránea destacan el favismo, las talasemias
y la esferocitosis hereditaria. En muchos de estos casos (défi-
cit de G-6-PD) la existencia del antecedente de ingestión
medicamentosa tiene gran valor clínico. Así, ante un cua-
dro de hemólisis aguda, debe interrogarse siempre si su
aparición ha sido espontánea o después del consumo de
algún fármaco (analgésicos, antibióticos o sulfamidas).
En áreas donde predomina el favismo (mediterránea)
no debe olvidarse preguntar al paciente si ha ingerido
habas 24 o 48 h antes de la aparición del síndrome hemolí-
tico.
Finalmente, ante toda anemia hemolítica congénita, la va-
loración de los antecedentes personales y familiares del pa-
ciente es siempre un aspecto básico. Así, es frecuente que es-
tos enfermos refieran la existencia previa de episodios de
ictericia, muchas veces catalogados de “hepatitis” o de dolo-
res abdominales casi siempre secundarios a una litiasis bi-
liar. En estos casos, la práctica de un hemograma revela la
existencia de una reticulocitosis variable con anemia o sin
ésta. Por último, entre los antecedentes familiares debe inda-
Fig. 14.24. Paciente de 10 años afecta de anemia hemolítica de ini-
cio neonatal. Apréciense la hepatosplenomegalia, el retraso de creci-
miento y la facies característica.
garse sobre la existencia de algún pariente con ictericia, ane-
mia, esplenomegalia o esplenectomía.
Exploración física. Los hallazgos de la exploración física en
pacientes afectos de anemia hemolítica congénita están de-
terminados por su forma de aparición (aguda o crónica), in-
tensidad (leve o intensa) y el lugar de destrucción eritrocita-
ria (extravascular o intravascular). Un dato de exploración
física prácticamente constante en la anemia hemolítica es la
asociación de ictericia y esplenomegalia (fig. 14.24). La icte-
ricia hemolítica es acolúrica y, en caso de hemólisis aguda,
suele acompañarse de taquicardia y signos de insuficiencia
cardíaca. La esplenomegalia es de intensidad variable y apa-
rece predominantemente en las formas crónicas de anemia
hemolítica. Aunque puede faltar en la anemia hemolítica de
instauración brusca, suele aparecer si ésta persiste durante
un tiempo prolongado.
En casos de hemólisis congénita grave (generalmente de
inicio neonatal), a las manifestaciones citadas suelen aso-
ciarse trastornos del desarrollo óseo y alteraciones radiológi-
cas características, especialmente en el cráneo (fig. 14.25).
Con menor frecuencia pueden aparecer también signos de
hipogonadismo y úlceras tórpidas, sobre todo en la región
maleolar, así como trastornos debidos a hemocromatosis,
que pueden acompañarse de insuficiencia hepática y/o su-
prarrenal, hiperpigmentación cutánea, artralgias e insuficien-
cia cardíaca. La hemocromatosis afecta a individuos genéti-
camente predispuestos o los que tienen un requerimiento
transfusional muy intenso y prolongado, constituyendo en
ocasiones una complicación grave que puede incluso causar
la muerte del paciente.

1657
HEMATOLOGÍA
Fig. 14.25. Cráneo “en cepillo” característico de hemólisis crónica
de larga evolución.
Exámenes de laboratorio. Las pruebas biológicas impres-
cindibles para el diagnóstico de una anemia hemolítica se
clasifican en dos grupos: a) las que sirven para demostrar la
existencia de hemólisis, y b) las que permiten establecer su
origen. Estas últimas se expondrán al describir cada tipo de
anemia hemolítica. Para demostrar la existencia de hemólisis
son especialmente útiles determinadas pruebas indirectas
pero fácilmente accesibles al laboratorio clínico general,
como el hemograma, el recuento de reticulocitos y ciertas al-
teraciones del plasma secundarias al hipercatabolismo he-
moglobínico. El hallazgo de hemólisis, no obstante, requiere
siempre la demostración del acortamiento de la superviven-
cia de los hematíes en la circulación mediante la determina-
ción de la vida media eritrocitaria. Se trata, sin embargo, de
una prueba engorrosa para el paciente que se reserva sólo
para los casos en los que las pruebas citadas no sean conclu-
yentes.
En el hemograma suele comprobarse un descenso de la
concentración de Hb, con un ligero aumento del volumen
corpuscular medio (VCM), especialmente si la cifra de reti-
culocitos es muy elevada. La práctica de un hemograma, hoy
en día siempre automatizado, debe acompañarse de la ob-
servación minuciosa de la morfología eritrocitaria a partir de
la extensión de sangre. Esto se debe a que en muchas ane-
mias hemolíticas (esferocitosis hereditaria, eliptocitosis con-
génita, ovalocitosis y drepanocitosis, entre otras). La observa-
ción morfológica de una extensión de sangre tiene gran
importancia para establecer el diagnóstico.
El recuento de reticulocitos es, junto al hemograma, el cri-
terio más útil para determinar la presencia de hemólisis. Nor-
malmente, oscila entre 0,5 y 1,5% (25 y 70 × 109/L) y en la
anemia hemolítica aumenta de forma paralela a la capacidad
de respuesta medular, excepto cuando existe un bloqueo
madurativo de la eritropoyesis, muchas veces secundario a
una infección por el parvovirus B19 (crisis de eritroblastope-
nia).
Otros aspectos biológicos que se han de considerar en
toda anemia hemolítica son las alteraciones de ciertos com-
ponentes plasmáticos debidas al hipercatabolismo hemoglo-
bínico. Entre ellas destacan tres de índole general (aumento
de la bilirrubina y de LDH y disminución de haptoglobina) y
otras que aparecen sólo en caso de hemólisis intensa y gene-
ralmente intravascular (hemoglobina plasmática, hemopexi-
na y methemalbúmina).
El aumento de la bilirrubina ocurre siempre a partir de la
fracción no conjugada o libre (también denominada indirec-
ta). Ello obedece a la incapacidad del hígado para conjugar
el exceso de bilirrubina que produce el hipercatabolismo he-
moglobínico. Puesto que la bilirrubina libre está estrecha-
1658
mente unida a la albúmina, no es filtrada por el glomérulo re-
nal y, por tanto, la ictericia de los enfermos afectos de ane-
mia hemolítica es acolúrica. El aumento de la LDH sérica
obedece a la liberación de la enzima del interior de los eri-
trocitos, donde es muy abundante.
La haptoglobina es una alfaglobulina de origen hepático y
se halla muy disminuida en la hemólisis porque se une al ex-
ceso de Hb secundario a la destrucción eritrocitaria, con la
que forma un complejo Hb-haptoglobina. Este complejo es
rápidamente aclarado por el SMF hepático y, dado que la ra-
pidez de síntesis de la haptoglobina es mucho menor, cuan-
do existe hemólisis se produce una desaparición casi total de
aquella. La hemopexina es una betaglobulina del plasma que
se une específicamente al grupo hem, por lo que, al igual
que la haptoglobina, disminuye en pacientes con hemólisis.
Una parte de los grupos hem de la hemoglobina libre circu-
lante se une también a la albúmina, produciéndose methe-
malbúmina, que sólo se observa cuando existe hemólisis
intravascular muy intensa. Finalmente, la Hb plasmática au-
menta en relación con la intensidad de la hemólisis intravas-
cular aunque puede hallarse falsamente elevada por hemóli-
sis in vitro. Una vez agotada la capacidad de saturación de la
haptoglobina, la Hb libre del plasma es filtrada por el glomé-
rulo renal y, en su mayor parte, reabsorbida por el túbulo
proximal, donde es catabolizada, transformándose el hierro
en hemosiderina detectable en el citoplasma del epitelio tu-
bular mediante la reacción del azul de Prusia (reacción de
Perls). Por ello, la hemosiderina en el sedimento urinario
(hemosiderinuria) indica la presencia de hemoglobina libre
circulante en el plasma durante un tiempo relativamente pro-
longado, sirve para poner de manifiesto un proceso hemolí-
tico crónico, casi siempre clínicamente inadvertido. Cuando
existe una hemólisis intravascular aguda de gran intensidad
se produce la eliminación de hemoglobina por la orina (he-
moglobinuria).
Finalmente, en ocasiones y a pesar de haber practicado to-
das las pruebas citadas, no puede concluirse la existencia de
hemólisis, por lo que, en este caso, es necesario la determina-
ción del período de semivida eritrocitaria. En la actualidad, el
marcaje de los hematíes del paciente con 51Cr constituye el
método más directo y preciso para determinar la superviven-
cia eritrocitaria. El valor de la supervivencia media de los
hematíes normales mediante dicho método es más corto
(t1/2 = 28-30 días) que la verdadera supervivencia eritrocitaria
(t1/2 = 70-80 días). En la hemólisis, la vida media eritrocita-
ria se halla siempre acortada, tanto más cuanto más intensa
es la destrucción de los hematíes. Al realizar esta prueba pue-
de practicarse también un rastreo con un detector columna-
do para determinar el secuestro de los hematíes marcados
con el 51Cr en el bazo e hígado (véase Empleo de los isótopos
radiactivos en Hematología). Este dato es útil para evaluar el
lugar donde existe mayor destrucción eritrocitaria y, por tan-
to, para determinar la indicación de una esplenectomía.
Anemias hemolíticas congénitas*
Membranopatías congénitas
Esferocitosis hereditaria
Etiología y patogenia. La esferocitosis hereditaria es la ane-
mia hemolítica crónica de origen congénito más frecuente
en los países desarrollados y sus manifestaciones clínicas,
que pueden aparecer a cualquier edad, se inician práctica-
mente siempre con la clásica tríada de anemia, ictericia y es-
*J. L. Vives Corrons

TABLA 14.18. Mecanismo molecular de la esferocitosis hereditaria
Esferocitosis hereditaria típica
Déficit de banda 3
Déficit de palidina (proteína 4,2)
Déficit de ankirina (proteína 2,1)
Déficit de espectrina
Esferocitosis hereditaria atípica
Déficit de espectrina
Déficit de ankirina (proteína 2,1).
plenomegalia. En la actualidad se admiten dos formas de
transmisión de la enfermedad: la autosómica dominante, la
más frecuente y de escasa expresividad clínica (forma típi-
ca) y donde predominan los defectos de la banda 3 y/o la
proteína 4,2 (palidina) y la autosómica recesiva, más rara y
acompañada casi siempre de anemia hemolítica intensa (for-
ma atípica) en la que el defecto predominante es un déficit
parcial de espectrina y/o proteína 2,1 (ankirina) (tabla
14.18). La consecuencia común de todos estos defectos pro-
teicos en la disminución del cociente superficie/volumen eri-
trocitario y la aparición de una alteración morfológica por
la que los eritrocitos tienden a adquirir forma esférica
(fig. 14.26).
Cuadro clínico. La intensidad de la anemia puede variar,
desde un carácter grave de inicio neonatal con gran espleno-
megalia y alteraciones del desarrollo pondoestatural, hasta
situaciones prácticamente asintomáticas o incluso sin expre-
sividad biológica de la enfermedad. En ocasiones, la anemia
del tipo crónico puede agravarse por aparición de una eritro-
blastopenia aguda secundaria a una infección por el parvovi-
rus B19. Si no hay complicaciones, ésta se resuelve espontá-
neamente en unos 15 días. Rara vez el cuadro clínico de la
EH se inicia con litiasis biliar, aunque su presencia puede
constituir un signo de gran valor clínico.
Diagnóstico. La esferocitosis hereditaria es la anemia hemo-
lítica donde el examen de la morfología eritrocitaria tiene
mayor valor diagnóstico. La disminución de la relación su-
perficie/volumen, secundaria al defecto proteico del esque-
leto, determina la formación de esferocitos que, además de
su forma característica, poseen una mayor concentración
corpuscular (figs. 14.3 y 14.26) media de Hb (CCMH superior
a 360 g/L). La observación de esferocitos no es, sin embargo,
constante y en un número no despreciable de casos resulta
difícil detectar su presencia, incluso para los observadores
experimentados. Los esferocitos no son exclusivos de esta
enfermedad, ya que pueden observarse también en otras
anemias hemolíticas con intensa destrucción eritrocitaria,
como la anemia hemolítica autoinmune, la hemólisis micro-
angiopática o la hemólisis por septicemia (p. ej., por Clostri-
dium welchii).
Una característica del esferocito es su elevada sensibilidad
a la hipotonía del medio, hemolizando incluso cuando éste
tiene una concentración de cloruro sódico (NaCl) próxima a
la fisiológica (90 g/L). Ello obedece a que los esferocitos tie-
nen disminuida su capacidad para resistir un aumento del
agua intracelular, fenómeno que constituye la base de la
prueba diagnóstica conocida como resistencia o fragilidad
osmótica. Esta prueba, de gran simplicidad, consiste en mez-
clar sangre del paciente con concentraciones decrecientes
de solución salina (1-9 g/dL de NaCl) y medir la hemólisis
que se produce para cada una de ellas. La sensibilidad de la
prueba aumenta cuando la sangre se incuba previamente a
37 °C durante 24 h. Otra prueba de fragilidad osmótica eritro-
citaria, algo más sensible, es la lisis de los hematíes en glice-
rol acidificado. La prueba de la autohemólisis (incubación
de sangre desfibrinizada a 37°C durante 48 h y medida del
grado de hemólisis con glucosa y/o ATP) empleada durante
muchos años en el diagnóstico de la esferocitosis heredita-
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
Fig. 14.26. Imagen de un esferocito (izquierda) comparado con un
discocito (derecha) obtenida mediante microscopio electrónico de ba-
rrido.
TABLA 14.19. Pruebas diagnósticas en la esferocitosis hereditaria
Morfología eritrocitaria
Índices eritrocitarios (CCMH)
Resistencia o fragilidad osmótica eritrocitaria
Prueba de la lisis en glicerol acidificado
Prueba de la autohemólisis
Otras pruebas (deformabilidad eritrocitaria, permeabilidad pasiva
al sodio)
CCMH: concentración corpuscular media de hemoglobina
ria, no se utiliza prácticamente en la actualidad debido a su
carácter engorroso y a la existencia de frecuentes falsos posi-
tivos.
Por último, otras técnicas que también pueden emplearse
en el diagnóstico de esta enfermedad son las que miden la
deformabilidad del hematíe (ektacitometría) o la permeabili-
dad pasiva de la membrana al sodio (tabla 14.19).
Tratamiento. El tratamiento del síndrome anémico en la es-
ferocitosis hereditaria es la esplenectomía. Aunque el mo-
mento en que ésta debe llevarse a cabo no siempre es fácil
de establecer, habitualmente se espera a que el paciente ten-
ga más de 6 años, debido al menor riesgo de septicemia. Sin
embargo, en las formas graves y de inicio neonatal o en la
primera infancia, suele recomendarse practicar la esplenec-
tomía cuanto antes. En este caso, el riesgo de infecciones
puede prevenirse mediante antibioticoterapia y la práctica
de una esplenectomía total o parcial con reimplante de un
fragmento esplénico. Antes de la esplenectomía es aconseja-
ble determinar la vida media eritrocitaria (T50 51Cr) y el grado
de captación hepatosplénica de los hematíes. Asimismo,
dada la elevada frecuencia de litiasis biliar en estos pacien-
tes, conviene descartarla mediante ecografía y proceder a la
colecistectomía aprovechando el mismo acto operatorio.
La esplenectomía consigue normalizar el cuadro clínico
en prácticamente todos los casos de esferocitosis hereditaria,
ya que elimina el órgano principal de destrucción eritrocita-
ria, pero en ningún caso cura el defecto intrínseco de mem-
brana, causante de la enfermedad. Si después de la esplenec-
tomía no se resuelve completamente la sintomatología, cabe
pensar que el diagnóstico no era el correcto, que existen ba-
zos supernumerarios, o bien que se trata de una esferocitosis
hereditaria atípica. En cualquier caso, es aconsejable revisar
nuevamente la historia clínica del paciente y proseguir el es-
tudio con el objeto de averiguar el origen de la hemólisis.
1659
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.20. Formas clínicas de eliptocitosis congénita
Eliptocitosis congénita común
Heterocigota
Asintomática
Eliptocitosis sin hemólisis
Hemólisis crónica compensada
Homocigota o doble heterocigota
Hemólisis crónica intensa
Piropoiquilocitosis congénita (PPC)
Eliptocitosis congénita esferocítica
Eliptocitosis congénita estomatocítica
Eliptocitosis congénita
Etiología y patogenia. La eliptocitosis congénita es algo
menos frecuente que la esferocitosis hereditaria pero posee,
al parecer, un mayor número de formas asintomáticas. Esta
enfermedad se transmite con carácter autosómico dominan-
te y en su forma más habitual se caracteriza por la presencia
de una proporción variable de ovalocitos y eliptocitos en
sangre periférica (fig. 14.4). Al igual que en la esferocitosis
hereditaria, su variable penetrancia génica explica que en
muchos casos el diagnóstico sea difícil, especialmente cuan-
do el único criterio es el examen de la morfología eritrocita-
ria. Se conocen tres defectos proteicos del esqueleto de
membrana que pueden originar la enfermedad: déficit de es-
pectrina, déficit de proteína 4.1 y déficit de glucoproteína C.
Cuadro clínico. La eliptocitosis congénita puede clasificarse
en tres grupos (común, esferocítica y estomatocítica) que in-
cluyen diferentes formas clínicas de la enfermedad (tabla
14.20). La más frecuente es eliptocitosis común asintomática
(87% de los casos) y la asociada a anemia hemolítica cróni-
ca de escasa intensidad (12% de los casos). El 1% restante
comprende formas clínicas más graves, entre las que destaca
la piropoiquilocitosis congénita (PPC) cuya característica
principal es la inestabilidad de la membrana eritrocitaria al
calor. Clínicamente, esta forma de eliptocitosis cursa con
anemia hemolítica intensa y alteración acusada de la morfo-
logía eritrocitaria (poiquilocitosis con abundante fragmenta-
ción eritrocitaria), por lo que prácticamente nunca pasa
inadvertida.
Diagnóstico. El diagnóstico de la eliptocitosis congénita se
basa, prácticamente siempre, en el examen de la morfología
eritrocitaria y el estudio familiar. En la interpretación del exa-
men morfológico tiene gran valor el número de ovalocitos o
eliptocitos observados, ya que su mera presencia no es ex-
clusiva de esta enfermedad. Así, esta alteración morfológica
puede observarse también en otras anemias de diverso ori-
gen como la ferropénica, megaloblástica, talasemias y las di-
seritropoyéticas (congénitas y adquiridas), entre otras.
Tratamiento. Al igual que en la esferocitosis hereditaria, la
esplenectomía parece ser eficaz cuando así lo aconsejan
la intensidad de la anemia y/o el efecto mecánico de la es-
plenomegalia.
Trastornos congénitos de la permeabilidad iónica
En la práctica clínica existen dos formas poco frecuentes y
graves de anemia hemolítica crónica debida a un trastorno
de la permeabilidad iónica de la membrana eritrocitaria: la
hidrocitosis congénita y la xerocitosis congénita. Ambas enfer-
medades, que se transmiten con carácter autosómico domi-
nante, tienen en común el aumento de la permeabilidad pa-
siva de la membrana eritrocitaria al sodio y al potasio.
Clínicamente se diferencian en que la hidrocitosis congénita
suele expresarse bajo dos formas de diferente intensidad
(anemia hemolítica bien compensada o hemólisis crónica
1660
Fig. 14.27. Sangre periférica de un paciente afecto de hidrocitosis
congénita. Se observan varios estomatocitos (flechas).
intensa) mientras que la xerocitosis congénita cursa casi
siempre con hemólisis compensada o ligera anemia hiper-
croma (CCMH >350 g/L) y gran aumento del número de reti-
culocitos circulantes (superior a 200 × 109/L).
En la hidrocitosis congénita la presencia de numerosos es-
tomatocitos constituye el criterio diagnóstico fundamental
(fig. 14.27). Las alteraciones morfológicas eritrocitarias son,
en cambio, poco evidentes en la xerocitosis congénita. El di-
ferente contenido acuoso de los hematíes existente entre am-
bas entidades puede ponerse de manifiesto mediante dos
pruebas hematológicas elementales: la CCMH y la resistencia
osmótica eritrocitaria. Así, mientras que en la hidrocitosis
congénita existe una disminución de la CCMH y de la resis-
tencia osmótica eritrocitaria, en la xerocitosis ambos pará-
metros están aumentados. En cualquier caso, no obstante, la
confirmación diagnóstica exige la determinación de la per-
meabilidad de la membrana eritrocitaria al sodio y al pota-
sio.
La esplenectomía parece ser poco eficaz en cualquiera de
las dos entidades, aunque su escasa frecuencia impide esta-
blecer aún conclusiones definitivas.
Enzimopatías
Las ertiroenzimopatías constituyen un grupo de anemias
hemolíticas cuya característica común es la alteración cuali-
tativa o cuantitativa de alguna de las enzimas del metabolis-
mo. Pueden afectar la glucólisis anaerobia, cuyo ejemplo
más característico es el déficit de piruvatocinasa (PK) o el
sistema oxidorreductor, como ocurre en el déficit de G-6-PD.
Hasta la actualidad, se han descrito deficiencias congénitas
de prácticamente todas las enzimas del metabolismo eritroci-
tario y cuya descripción detallada corresponde a tratados es-
pecializados (tabla 14.21). Aquí se considerarán sólo las en-
zimopatías por déficit de PK y de G-6-PD ya que son las más
frecuentes en la práctica clínica.
El déficit de PK constituye el modelo de enzimopatía por
defecto de la glucólisis anaerobia y su mecanismo fisiopatoló-
gico es la disminución de la capacidad enérgica del eritrocito
(ATP). El déficit de G-6-PD, mucho más frecuente que el de
PK, determina un descenso de la capacidad antioxidante,
con lo que aumenta la sensibilidad eritrocitaria al efecto de
sustancias presentes en ciertos medicamentos (ácido acetilsa-
licílico) o en las habas (divicina). Junto al déficit de G-6-PD y
PK existe otra enzimopatía cuya consecuencia es un bloqueo
en la degradación del RNA propia del proceso normal de ma-
duración eritrocitaria. Esta enzimopatía, que pertenece a la
vía del metabolismo nucleótido, se conoce con el nombre de
déficit de pirimidina 5’nucleotidasa (P5’N) y se acompaña
de anemia hemolítica crónica e intenso punteado basófilo.
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.21. Eritroenzimopatías más frecuentes en la práctica clínica

Número de loci Número de Intensidad Otras
Forma predominante Localización
Grupo y enzima genéticos subunidades del síndrome manifestaciones
en el hematíe cromosómica
conocidos activas hemolítico clínicas
Metabolismo glucolítico
Hexocinasa (HK) 3 4 HK-I 10 ++ No
Glucosa-fosfato-isomerasa 1 2 Común a otras células 19 +/++++ Retraso mental
(GPI) Glucogenosis

Fosfofrutocinasa (PFK) 3 4 Isoenzimas 1,21 ++ Miopatía

MyL Glucogenosis
Aldolasa 3 4 Isoenzima A ? + Retraso mental
Glucogenosis

Triosa-fosfato-isomerasa (TPI) 1 2 Común a otras células 12 +++ Neuropatía grave

Fosfogliceratocinasa (PGK) 1 1 Común a otras células X +/++++ Retraso mental
y neuropatía

Piruvatocinasa (PK) 3 4 Isoenzimas L 15 +/++++ No

Metabolismo oxidorreductor
Glucosa-6-fosfato- 1 2-4 Común a otras células X +/++++ No
deshidrogenasa (G-6-PD)
Glutatión-sintetasa (GS) – – – ? + Oxoprolinuria
y neuropatía
∆-Glutamilcisteína-sintetasa – – – ? + Oxoprolinuria
(GCS) y neuropatía
Glutatión-reductasa (GR) – – – 8 (+) No
Glutatión-peroxidasa (GP) – – – 3 ? No

Metabolismo nucleotídico
Adenilatocinasa (AK) 3 – AK-1 9 + No
Adenosindesaminasa (ADA) 1 Común a otras células 20 + No
(hiperactividad)
Pirimidina-5’ nucleotidasa (P5N) ? – Exclusivo ? ++ No

Déficit de piruvatocinasa en cuyo caso la detección de la enzimopatía resulta mucho

Cuadro clínico. Predomina en la raza blanca y afecta por
igual a ambos sexos. Su forma de transmisión hereditaria es
autosómica recesiva y la elevada variabilidad de las mutacio-
nes observadas explica que, en ausencia de consanguinidad,
los pacientes sean generalmente portadores de dos variantes
moleculares diferentes (dobles heterocigotos) y sólo rara vez
de una misma variante (homocigotos). Los portadores hete-
rocigotos suelen carecer de expresividad clínica o hematoló-
gica de la enfermedad, aunque se han descrito casos con he-
mólisis neonatal o en el curso del embarazo.
La mayoría de los casos se diagnostican en la infancia o
durante los primeros años de vida y la intensidad de las ma-
nifestaciones clínicas suele ser muy variable (anemia leve o
moderada o síndrome hemolítico crónico intenso y de inicio
neonatal).
Diagnóstico. La anemia, generalmente macrocítica, se
acompaña casi siempre de una intensa reticulocitosis. Al
contrario de la esferocitosis hereditaria, las alteraciones mor-
fológicas eritrocitarias son poco específicas, con excepción
de la presencia de algunos equinocitos (burr cells) cuya ob-
servación puede ser de utilidad para establecer una primera
orientación diagnóstica. La vida media eritrocitaria (T50 51Cr)
está siempre acortada y con relativa frecuencia su interpreta-
ción se halla dificultada por la presencia de una doble po-
blación debida a una destrucción temprana y selectiva de re-
ticulocitos en el bazo.
La demostración del déficit enzimático exige determinar la
actividad PK en el hemolizado, para lo cual debe procurarse
eliminar bien los leucocitos, los cuales presentan una activi-
dad PK normal. La reticulocitosis explica el que la actividad
PK siempre se halle algo por encima de la que corresponde-
ría a los hematíes maduros. En el déficit de PK los heterocigo-
tos suelen presentar una actividad disminuida en aproxima-
damente el 50%, aunque si coexiste una cifra elevada de
reticulocitos por esta u otra causa, puede ser superior al 70%,
más difícil. En estos casos, es útil comparar la actividad PK
del paciente con la de un control con valor de reticulocitos si-
milar o con la de otra enzima que también aumente con la re-
ticulocitosis, como por ejemplo la hexocinasa (HK). En el dé-
ficit homocigoto de PK y en un número relativamente
elevado de heterocigotos, el cociente PK/HK se halla siempre
disminuido. También puede ser útil en el diagnóstico del dé-
ficit de PK el hallazgo de un aumento del 2,3-DPG que, al
favorecer la función hemoglobínica, contribuye a la mejor
tolerancia clínica de esta enzimopatía en comparación con
otras de la misma vía metabólica (p. ej., déficit de hexoci-
nasa).
Tratamiento. En casos de hemólisis intensa se recomienda
la esplenectomía, pero su eficacia es mucho menor que en la
esferocitosis hereditaria, de forma que incluso en los casos
de buena respuesta, el aumento de la Hb no suele ser supe-
rior al 10 g/L. A veces, no obstante, este pequeño aumento
de la concentración de Hb suele ser suficiente para dismi-
nuir o incluso anular el requerimiento transfusional. Al igual
que en cualquier hemólisis crónica, en el déficit de PK es
muy recomendable la administración preventiva de ácido fó-
lico con el objeto de evitar el agotamiento de las reservas por
exceso del consumo.
Déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
Etiología y patogenia. Es la enzimopatía más frecuente y
predomina en las razas negras, asiática y en los individuos de
raza blanca oriundos del área mediterránea. Su transmisión
hereditaria va ligada al cromosoma X, de forma que mientras
los varones son los que padecen la enfermedad (hemocigo-
tos), las mujeres pueden ser portadoras asintomáticas del de-
fecto (heterocigotas). La G-6-PD se caracteriza por un eleva-
do polimorfismo genético, debido a lo cual se han descrito
hasta la actualidad más de 400 variantes moleculares diferen-
tes. A la enzima normal, propia de la raza blanca, se la deno-

1661
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.22. Principales fármacos que pueden desencadenar la urea y creatinina. El efecto de las habas se atribuye a la
crisis hemolítica en el déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa acción de ciertas agliconas (divicina o isouramilo) que se
metabolizan en el propio organismo humano y originan sus-
Acción intensa Acción moderada tancias tóxicas de elevado poder oxidante. La variable expre-
Antipiréticos Acetanilida* Ácido acetilsalicílico sividad del cuadro clínico, así como del efecto de las habas
Acetofenetidina* sobre un mismo individuo (en muchos casos el paciente ha
tomado habas con anterioridad sin presentar problemas),
Sulfamidas Sulfapiridina Sulfadiazina puede explicarse tanto por el diferente contenido en aglico-
y sulfonas Sulfacetamida Sulfaguanidina nas de las habas crudas, como por el efecto que sobre éstas
Salizilazosulfapirina Sulfamerazina puede tener la acción del calor (condimentación).
(salazopirina)** Sulfametoxipiridazina
Sulfametoxazol**
Diagnóstico. En el diagnóstico del déficit de G-6-PD tienen
Antipalúdicos Primaquina Cloroquina gran importancia los antecedentes de ingesta de habas o de
Pamaquina fármacos oxidantes. En la región mediterránea, el favismo
constituye la forma clínica más frecuente de déficit de G-6-
Nitrofuranos Nitrofurantoína Furazolidona PD, por lo que es obligado considerarlo ante un proceso de
Nitrofurazona anemización brusca de origen no hemorrágico y acompaña-
do de la emisión de orinas oscuras. En tales casos, la obser-
Otros Azul de metileno Antazolina
Ácido nalidíxico Ácido ascórbico (vitamina C) vación de la extensión sanguínea ya permite establecer una
Naftaleno Cloramfenicol primera orientación diagnóstica al mostrar la presencia de
Dimercaprol Isoniazida anisopoiquilocitosis y abundantes hematíes con distribución
Acetilfenilhidrazina** L-DOPA anómala de la Hb (excentrocitos). La confirmación diagnós-
Azul de toloudina Menadiona tica exige siempre la determinación de la actividad de la G-6-
Fenilbutazona Ácido paraminobenzoico PD en el hemolizado (de 0 en los varones y de aproximada-
Vitamina K Probenecid mente el 50% en las mujeres heterocigotas).
Colchicina Procaína
Mepacrina Pirimetamina
Estreptomicina Tratamiento. El tratamiento del déficit de G-6-PD es siempre
Trimetoprima preventivo y consiste en evitar en lo posible el contacto con
las sustancias que potencialmente pueden desencadenar la
* Medicamento alternativo: acetaminofeno (paracetamol). crisis hemolítica. En el caso de hemólisis aguda con insufi-
** Administrados a grandes dosis pueden producir hemólisis en individuos
sanos. ciencia renal, junto a una transfusión de hematíes puede ser
necesaria la práctica de una diálisis.

mina G-6-PD B+ y se la considera como el patrón de la nor- Bibliografía especial

malidad. Entre las numerosas variantes moleculares descritas
destaca la G-6-PD A+, cuya actividad es también normal pero
que, a diferencia de la G-6-PD B+, predomina en la raza negra
y posee una movilidad electroforética más rápida. Entre las
variantes deficientes destacan la G-6-PD Mediterránea (antes
conocida como G-6-PD B+) y la G-6-PD A-. La G-6-PD Medite-
rránea es habitual en la región geográfica del mismo nombre
y clínicamente se manifiesta casi siempre por favismo. La va-
riante G-6-PD A- predomina en la raza negra y se diferencia
de la G-6-PD A+ en un solo aminoácido. Recientemente, el
empleo de la biología molecular ha demostrado la presencia
de dos mutaciones en la G-6-PD A- presente no sólo en la
raza negra, sino también en individuos de raza blanca con
favismo oriundos del sur de Europa, especialmente de Espa-
ña e Italia.
BEUTLER E, VIVES CORRONS J LL, HIRONO A, PRCHEL J, CRADER W. The mole-
cular biology of variation in glucose 6 phosphate dehydrogenase.
The Red Cell. 7th Ann Arbor Conference. Nueva York, Alan Liss,
1989; 39-54.
DACIE J (ed). The haemolytic anaemias, vols 1 y 2. The hereditary
haemolytic anaemias. Edimburgo. Churchill Livingstone, 1985.
MENTZER WC, WAGNER GM (eds). The hereditary hemolytic anemias.
Nueva York, Churchill Livingstone, 1989.
NAGEL RL (ed). Genetically abnormal red cells. Boca Ratón, Florida.
CRC Press 1988.
NATHAN DC, OSKI FA (eds). Hematology of infancy and childhood. Fi-
ladelfia, WB Saunders, 1987.
RACHMILEWITZ EA. Oxidative denaturation of red blood cells in thalas-
semia. Semin Hematol 1990; 27: 70-82.
SANS SABRAFEN J (ed). Hematología Clínica. Barcelona, Mosby-Doyma
Libros, 1994.

Cuadro clínico. Las variantes G-6-PD Mediterránea y G-6-PD A-

se caracterizan por ser asintomáticas hasta que el paciente
entra en contacto con ciertos agentes oxidantes, casi siem-
pre fármacos (tabla 14.22). En este caso, puede desencade-
narse una crisis hemolítica intensa que en ocasiones requie-
re la práctica de una transfusión. La hemólisis por déficit de
G-6-PD desencadenada por la ingestión de fármacos suele
evolucionar en dos fases: la inicial o aguda, que aparece a
las 24-48 h (o incluso más tarde) del contacto, y la segunda o
de recuperación, que se inicia espontáneamente a los 2-4
días y se caracteriza por un aumento progresivo de la Hb. La
intensidad de la primera fase o la duración de la segunda di-
fieren según se trate de una variante G-6-PD Mediterránea
(primera fase muy intensa y segunda fase lenta) o de una va-
riante G-6-PD A- (primera fase menos intensa y segunda fase
más rápida). En los individuos de raza blanca existe una for-
ma clínica de déficit de G-6-PD en la que la hemólisis aguda
se desencadena por la ingestión de habas. Debido a ello se
denomina favismo y, aunque la intensidad de la anemia en
este trastorno es variable, suele ser acusada y se acompaña
de fiebre, escalofríos y hemoglobulinuria. En ocasiones, la
eliminación masiva de Hb por la orina puede acompañarse
de insuficiencia renal aguda con valores muy elevados de
Hemoglobinopatías*
En sentido amplio, el término hemoglobinopatía designa
la existencia de un trastorno de la molécula de hemoglobina
(Hb). Sin embargo, suele reservarse para las anomalías de la
Hb producidas por el simple cambio de un aminoácido en
una de las cadenas de globina; el término talasemias se re-
serva para las hemoglobinopatías debidas a la falta de sínte-
sis, total o parcial, de una cadena completa de globina.
Hemoglobinopatías estructurales
Reciben este nombre las alteraciones de la molécula de
Hb debidas a la sustitución de un aminoácido en una de las
cadenas de globina. La base genética de las hemoglobinopa-
tías es una mutación en el DNA. Desde la descripción efec-
tuada por HERRICK de la Hb anómala que descubrió en un
estudiante de Jamaica, alteración que se conoce con el
J. Juncá Piera

1662

nombre de drepanocitosis, el número de hemoglobinopatías
no ha hecho más que aumentar. Inicialmente se identifica-
ron con una letra (Hb S, Hb C, Hb D, etc.) pero el alfabeto se
agotó enseguida, por lo que cada nueva hemoglobinopatía
se identificó por el nombre de la ciudad en que fue descu-
bierta. En la actualidad se conocen más de 400 hemoglobi-
nopatías, aunque no todas producen problemas clínicos. Las
hemoglobinopatías por afectación de la cadena beta son
algo más frecuentes que las de la alfa. Dependiendo de la si-
tuación más o menos periférica del aminoácido sustituido en
relación con la conformación de la molécula de Hb, ésta
puede sufrir o no cambios que afecten su movilidad electro-
forética, su afinidad por el oxígeno, su estabilidad química o
la capacidad para mantener el hierro en estado reducido.
Así, las hemoglobinopatías pueden clasificarse en: 1) Hemo-
globinas con alteración de su movilidad electroforética (Hb
S, Hb C, Hb J, Hb D, Hb E); 2) hemoglobinas con alteración
de la estabilidad (Hb Köln entre otras); 3) hemoglobinas con
aumento de la afinidad por el oxígeno (por ejemplo, Hb Che-
sapeake), y 4) hemoglobinas que no consiguen mantener el
hierro en estado reducido, (p. ej., HbMMilwaukee).
Las alteraciones clínicas que producen las hemoglobino-
patías pueden diferir enormemente. Así, las que alteran la
movilidad electroforética de la Hb pueden ser asintomáticas
o producir graves alteraciones, como es el caso de la hemo-
globinopatía S homocigota. Cuando el cambio de amino-
ácido afecta la estabilidad de la molécula de Hb aparecen
cuadros de anemia hemolítica crónica, exacerbada por la in-
gestión de algunos medicamentos o infecciones. Una Hb con
un aumento de su afinidad por el oxígeno producirá cianosis
en varios miembros de una misma familia. Las metahemoglo-
binas hereditarias provocan cianosis familiar.
Hemoglobinopatía S (drepanocitosis o anemia de células
falciformes)
Constituye la hemoglobinopatía más frecuente en el mun-
do. En su forma heterocigota (rasgo drepanocítico) afecta al
8% de la población negra de los Estados Unidos y al 25% de
la población negra africana, aunque también puede encon-
trarse con mucha menor frecuencia en el sur de España, Ita-
lia y Grecia, en puntos del Magreb y la península Arábiga y
en algunas zonas del subcontinente indio. La base química
de la drepanocitosis es la sustitución del ácido glutámico de
la posición 6 de la cadena beta de globina por valina. Este
simple cambio es capaz de inducir una profunda alteración
de la cadena de globina, que polimeriza a baja tensión de
oxígeno, formándose largas fibras de Hb que distorsionan to-
talmente la estructura del hematíe, el cual adopta forma de
hoz. Estos hematíes falciformes aumentan la viscosidad san-
guínea y bloquean la circulación capilar en diferentes áreas
del organismo, produciendo microinfartos.
El estado heterocigoto para la drepanocitosis parece con-
ferir cierta protección frente a la malaria, motivo por el cual
el gen puede haber persistido a lo largo del tiempo. El diag-
nóstico de hemoglobinopatía S en estado homocigoto o he-
terocigoto se basa en la identificación de la Hb S en la elec-
troforesis o isoelectroenfoque de Hb. Existen, sin embargo,
otras técnicas más sencillas que permiten sospechar la exis-
tencia de una Hb S, como son la inducción de la falcifor-
mación (observación en fresco de una gota de sangre entre
cubre y portaobjetos) o el estudio de la solubilidad de la
Hb en un tampón fosfato (la Hb S es insoluble; prueba de
Itano).
Las manifestaciones clínicas varían según el paciente sea
heterocigoto u homocigoto para la Hb S.
Enfermedad homocigota (anemia de células falciformes).
El curso clínico de la enfermedad se caracteriza por una ane-
mia crónica con episodios intercalados de crisis hemolíticas.
En ausencia de estas crisis, la sintomatología anémica es re-
lativamente escasa en relación con las cifras de Hb, ya que la
Hb S tiene menor afinidad por el oxígeno, y la curva de diso-
ciación de la Hb se desplaza hacia la derecha. La gravedad
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
del cuadro clínico depende en parte de la concentración de
Hb fetal (Hb F), ya que cuanto mayor sea ésta menor será la
posibilidad de que el hematíe experimente alteraciones irre-
versibles de su forma y función. La mayoría de los pacientes
sufren trastornos constitucionales (retraso de crecimiento), y
las manifestaciones clínicas son consecuencia de las crisis
vasoclusivas producidas por la obstrucción del sistema vas-
cular por agregados de hematíes. Estas crisis suelen estar de-
sencadenadas por infecciones bacterianas o víricas, deshi-
dratación, desoxigenación o frío y se acompañan de dolor
abdominal inespecífico o que simula una apendicitis o un
cólico biliar, dolor articular, pleurítico u óseo. Los fenóme-
nos oclusivos de la circulación cerebral u ósea son los más
graves, ya que pueden producir convulsiones, déficit neuro-
lógicos graves e incluso coma; los que ocurren en los huesos
favorecen la aparición de áreas de infarto, sobre todo en las
vértebras y necrosis aséptica de la cabeza de fémur. Es relati-
vamente frecuente la osteomielitis por Salmonella.
Las manifestaciones viscerales pueden afectar práctica-
mente todos los órganos y sistemas. Son frecuentes la insu-
ficiencia cardíaca (aunque el infarto de miocardio no es
común), la formación de cálculos biliares y de infartos hepá-
ticos que pueden abscesificarse, los infartos de la médula y
las papilas renales (hematuria, hipostenuria). También pue-
den producirse infartos de la microcirculación del ojo. Las al-
teraciones circulatorias cutáneas favorecen la aparición de
úlceras crónicas, sobre todo en los tobillos.
Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que un paciente
con drepanocitosis sufra, además, un déficit de G-6-PD. Una
de las complicaciones más graves de la drepanocitosis la
constituyen las crisis aplásicas, que pueden deberse a una in-
fección por parvovirus B19 o a un déficit de folatos.
El tratamiento se dirige a la prevención de las crisis, evitan-
do las infecciones, la deshidratación, la estasis circulatoria y
el frío. Deben administrarse suplementos de ácido fólico. La
oxigenoterapia no mejora el cuadro clínico. En cambio, los
fármacos que aumentan la síntesis de Hb F, como la hidro-
xiurea, parecen tener un papel en el tratamiento de fondo de
la drepanocitosis.
Rasgo drepanocítico. El rasgo drepanocítico (AS) es una
anomalía que raras veces produce sintomatología o altera-
ciones del hemograma, a menos que las condiciones am-
bientales sean extremas (hipoxia, deshidratación). La altera-
ción clínica más frecuente es la renal, por lo que muchos
portadores de Hb AS tienen hipostenuria o hematuria indolo-
ra. Se han descrito algunos casos de pacientes con rasgo dre-
panocítico que han sufrido un episodio de rabdomiólisis tras
el ejercicio intenso. En el rasgo drepanocítico la Hb S repre-
senta el 45-50% de la cifra total de Hb. Puede ponerse de ma-
nifiesto con las pruebas de solubilidad, de inducción de la
falciformación y con la electroforesis de Hb. El rasgo drepa-
nocítico no requiere tratamiento.
Doble heterocigoto Hb S Hb C (SC). La hemoglobinopatía
SC produce un cuadro clínico menos grave que el de la he-
moglobinopatía SS. El crecimiento y el desarrollo sexual son
normales, la anemia es leve y las crisis vasoclusivas escasas.
Suele palparse esplenomegalia de pequeño tamaño. Sin em-
bargo, la afectación retiniana es más grave que en la hemo-
globinopatía SS. Las lesiones más características son la reti-
nopatía proliferativa y las hemorragias en el vítreo. También
son más frecuentes los accidentes trombóticos.
Hb S-betatalasemia. La combinación Hb S-betatalasemia
produce un cuadro clínico de inferior o igual gravedad al de
la drepanocitosis. Esta anomalía es particularmente frecuen-
te en Sicilia.
Hemoglobinopatía C
La Hb C se caracteriza por la sustitución del ácido glutámi-
co de la posición 6 de la cadena beta por lisina. Es una
hemoglobinopatía propia del África occidental, pero puede
1663
HEMATOLOGÍA
encontrarse con cierta frecuencia en España. El estado ho-
mocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemolíti-
ca crónica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC)
no produce trastorno alguno. Aunque la Hb C tiende a crista-
lizar en condiciones de hipoxia, no produce crisis vasoclusi-
vas como las de la Hb S. La morfología eritrocitaria se carac-
teriza por la aparición de dianocitos. La presencia de Hb C
interfiere en la determinación por cromatografía en columna
de la Hb A2 (cuyo aumento es característico de la betatalase-
mia heterocigota).
Hemoglobinopatía J
Se caracteriza por la sustitución de la glicina en posición
16 de la cadena beta por ácido aspártico. Es una Hb de mi-
gración rápida. No produce ningún trastorno en estado hete-
rocigoto. Endémica en Europa, la Hb J es relativamente fre-
cuente en Cerdeña y puede encontrarse en España.
Otras hemoglobinopatías
La Hb D no produce trastorno alguno en estado heteroci-
goto. El estado homocigoto, muy infrecuente, produce una
discreta anemia hemolítica. La movilidad electroforética de
la Hb D es la misma que la de la Hb S. La Hb E es muy fre-
cuente en el sudeste asiático. El estado homocigoto no pro-
duce alteraciones clínicas, pero el hemograma es semejante
al de las talasemias. El estado heterocigoto provoca sólo mi-
crocitosis discreta.
Hemoglobinas inestables
Cuando ocurre un cambio de aminoácidos cerca de la ca-
vidad del hem o en la zona de unión globina-hem, pueden
producirse alteraciones que conducen a la desnaturalización
y precipitación de las cadenas de globina. Los hematíes se
destruyen básicamente en el bazo. El cuadro clínico es el de
una anemia hemolítica crónica congénita. La tinción con co-
lorantes supravitales da a los hematíes un aspecto caracterís-
tico, por lo que estas anemias se denominaban antiguamen-
te anemias hemolíticas con cuerpos de Heinz positivos.
Se conocen actualmente más de 100 Hb inestables. El cua-
dro clínico puede ser muy variable, desde anemias hemolíti-
cas neonatales hasta la ausencia de manifestaciones hemato-
lógicas, pasando por cuadros de anemia hemolítica crónica
candidatos a la esplenectomía. El principal desencadenante
de las crisis hemolíticas sobreañadidas a la hemólisis crónica
son los episodios febriles y, con menor frecuencia, la ingesta
de medicamentos (principalmente sulfamidas).
El diagnóstico de hemoglobinopatía debe sospecharse
ante una hemólisis crónica de carácter familiar, desencade-
nada o agravada por las infecciones, estados febriles o medi-
camentos (cuadro similar al de algunos déficit enzimáticos).
La electroforesis de Hb puede poner de manifiesto una ban-
da de movilidad anómala; la tinción supravital demostrará la
presencia de cuerpos de Heinz; la inestabilidad de la molé-
cula de Hb puede evidenciarse con la precipitación por ca-
lor o con isopropanolol.
El tratamiento depende de la gravedad del cuadro clínico.
A veces es necesaria la esplenectomía, pero la mayoría de
los pacientes tienen una anemia leve que requiere sólo su-
plementos de ácido fólico. Deben evitarse los medicamentos
con capacidad oxidante.
Hemoglobinopatías con aumento de la afinidad por el oxígeno
Algunas mutaciones en la molécula de Hb pueden origi-
nar cambios que se traducen en una mayor afinidad por el
oxígeno, que no se liberará de forma óptima en condiciones
de hipoxia tisular. Como consecuencia, se produce un au-
mento de la síntesis de eritropoyetina y eritrocitosis secunda-
ria. Rara vez el aumento de número de hematíes ocasiona
trastornos y la única manifestación analítica de estas hemo-
globinopatías es un aumento del hematócrito, que puede ob-
servarse en varios miembros de la misma familia. En algunos
casos la carga eléctrica de la molécula de Hb se altera y apa-
rece una banda anómala en electroforesis. El estudio de la
1664
curva de disociación de la Hb del oxígeno revelará la ano-
malía. Los portadores de estas hemoglobinopatías no requie-
ren tratamiento, aunque es aconsejable mantener el hemató-
crito por debajo de 0,55 L/L con flebotomías.
Metahemoglobinas hereditarias
El hierro de la molécula de Hb se encuentra en estado fe-
rroso (Fe2+) y, en condiciones normales, menos del 1% se ha-
lla oxidado (Fe3+). Este hierro férrico es reducido de nuevo a
ferroso mediante el sistema diaforasa-citocromo b5. Algunas
mutaciones genéticas son capaces de inducir cambios en la
molécula de Hb que impiden la reducción del Fe3+ a Fe2+.
Hasta el momento se han descrito cinco moléculas de estas
Hb, denominadas hemoglobinas M. La única alteración clíni-
ca que producen es cianosis en varios miembros de la mis-
ma familia. No requiere tratamiento.
Talasemias
La Hb humana es una mezcla de tres subtipos: Hb A, que
representa más del 90% de toda la Hb, Hb A2, hasta el 3,5%, y
Hb F, hasta el 1% en la edad adulta. La composición proteica
de estos tres tipos de Hb varía. Así, la Hb A tiene dos cadenas
alfa y dos beta (α2β2), la Hb A2 posee dos cadenas alfa y dos
delta (α2δ2), y la Hb F, dos cadenas alfa y dos gamma (α2γ2).
Se denomina talasemias a las alteraciones de la molécula de
Hb debidas a la falta de síntesis, total o parcial, de las cade-
nas de globina. Las talasemias (palabra que deriva del griego
thalassa, mar) son frecuentes en el área mediterránea, en la
población africana, el subcontinente indio y el sudeste asiáti-
co, distribución geográfica que se sobrepone algo a la de la
drepanocitosis y del déficit de G-6-PD, por lo que es lógico
pensar que estas alteraciones aparecieran como una forma
de protección ante la malaria.
Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que
deja de sintetizarse: falta de síntesis de cadenas alfa o alfata-
lasemia, de cadenas beta o betatalasemia o falta de síntesis
de más de una cadena, como la deltabetatalasemia. Su diag-
nóstico analítico puede ser ya evidente con el examen de un
simple hemograma o bien requerir las técnicas de biología
molecular. Los cuadros clínicos que producen las talasemias
pueden oscilar entre la falta de signos y síntomas y la muerte
intrauterina por hidropesía fetal.
Alfatalasemias
Concepto. Las alfatalasemias son las alteraciones de la Hb
debidas a la falta de síntesis, total o parcial, de cadenas alfa.
Cada cromosoma 16 tiene dos pares de genes que rigen la
síntesis de cadenas alfa, por lo que la dotación genética nor-
mal es αα/αα. El principal mecanismo por el que se produ-
cen las alfatalasemias es la deleción o pérdida total de un
gen. Las formas no delecionales son menos frecuentes y obe-
decen a mutaciones, alteraciones en la transcripción del
RNA o producción de RNA anómalo. El fenotipo eritrocitario
y la clínica dependerán de la gravedad de la alteración gené-
tica: la deleción de un solo gen alfa (genotipo -α/αα) no se
acompaña de alteraciones clínicas, mientras que la deleción
de los cuatro genes alfa (genotipo —/— provoca la muerte in
utero. La deleción más frecuente en España es la que afecta
3,7 kb de DNA, aunque también se pueden encontrar dele-
ciones que afectan segmentos mucho más extensos de DNA
(como las conocidas como —SPAN o—MED).
Nomenclatura. La nomenclatura de las alfatalasemias es
algo confusa, debido a que se describió antes la alteración
que en la actualidad se designa rasgo alfa talasémico (que se
denominó α-tal-1) que la del portador silente (que se deno-
minó α-tal-2). Parece más lógica la terminología propuesta
por LEHMANN Y CARRELL, quienes anteponen al término alfa ta-
lasemia un número del 1 al 4 dependiendo de si la deleción
afecta 1, 2, 3, o los 4 genes alfa. Para evitar estos equívocos
de nomenclatura, se utilizará en cada caso la descripción del
genotipo.

Fisiopatología y cuadro clínico. El exceso de cadenas
beta produce, en el adulto, una molécula de Hb formada por
tetrámeros de dichas cadenas, la Hb H (β4), que es inestable
e induce lisis de los hematíes. En el feto, que no sintetiza aún
cadenas β, se producen tetrámeros de cadenas gamma (Hb
Bart, γ4), que tiene elevada afinidad por el oxígeno. Si la de-
leción ha afectado un solo gen (alfatalasemia silente, 1-α-tala-
semia, genotipo -α/αα) no se produce alteración clínica al-
guna. La única manifestación del trastorno genético será un
hemograma con una cifra de hematíes en la zona alta de la
normalidad y un VCM normal o algo disminuido. La ampli-
tud de distribución eritrocitaria (ADE) es normal. El rasgo ta-
lasémico, o 2-α-talasemia, puede tener dos genotipos distin-
tos (cis, o - -/αα o trans, -α/-α), dependiendo de los genotipos
de los progenitores. Las manifestaciones clínicas son míni-
mas o nulas y en el hemograma aparece una anemia mode-
rada con microcitosis y poliglobulia. La hiperferritinemia es
infrecuente, por lo que la concentración elevada de ferritina
debe hacer sospechar la presencia concomitante de una he-
patopatía o de hemocromatosis. La prevalencia de estas dos
formas de alfatalasemia en España se cifra en 0,02-0,5%. El
diagnóstico diferencial debe hacerse con la anemia ferropé-
nica (en la que rara vez la cifra de hematíes es tan alta; la
ADE suele ser superior a la normalidad) y con otros tipos de
talasemia heterocigota (básicamente betatalasemia, en la
que aumenta la Hb A2, y la deltabetatalasemia, en la que au-
menta la Hb F). La deleción de tres genes alfa (3-α-talasemia,
genotipo - -/-α) produce la enfermedad por Hb H. Es frecuente
en China e Indonesia y se han descrito también algunos ca-
sos en Italia y Sudamérica y en España. Cursan con un cua-
dro clínico de anemia hemolítica de intensidad moderada
exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos me-
dicamentos oxidantes, y moderada esplenomegalia. La de-
lección de los cuatro genes alfa (4-α -talasemia, hidropesía fe-
tal por alfatalasemia) es incompatible con la vida. Produce
en el feto un grave cuadro de hidropesía secundaria a la in-
tensa anemia, con gran hepatosplenomegalia, que causa la
muerte fetal al final del embarazo o pocas horas después del
parto. No se ha descrito en España ni en Sudamérica.
Diagnóstico. Ya se han indicado las características de los
hemogramas de los portadores silentes y del rasgo alfatalasé-
mico. El diagnóstico debe sospecharse ante un hemograma
con microcitosis y cifra elevada de hematíes, que no se debe
a ferropenia ni a otro tipo de talasemia heterocigota, y que
puede encontrarse en varios miembros de la familia. La elec-
troforesis de Hb es normal. La tinción supravital de los hema-
tíes con azul de cresil brillante puede poner de manifiesto al-
gunos hematíes con inclusiones hemoglobínicas de Hb H. El
estudio de la síntesis de cadenas de globina pondrá de mani-
fiesto el desequilibrio alfa/beta, con índices inferiores a 1.
Sin embargo, la confirmación diagnóstica sólo puede efec-
tuarse mediante el estudio del DNA, que revelará la deleción
genética en muchos casos. A pesar de que tanto el portador
silente como el rasgo talasémico son asintomáticos y no tie-
nen trascendencia clínica, su diagnóstico es importante por
dos motivos: para caracterizar microcitosis de etiología oscu-
ra (que normalmente se confunden y tratan como ferrope-
nias) y para poder proporcionar un consejo genético. La en-
fermedad por Hb H sí da manifestaciones electroforéticas
(banda electroforética rápida de Hb H) y la tinción con azul
de cresil brillante pone de manifiesto las inclusiones caracte-
rísticas de esta Hb en casi todos los hematíes.
Una variante talasémica relativamente frecuente en el su-
deste asiático es la hemoglobina Constant Spring, que resulta
de una elongación de la cadena alfa. El cuadro clínico que
produce depende de la integridad de los otros genes alfa.
Betatalasemias
Las betatalasemias son el resultado de la falta de síntesis
de las cadenas beta de globina. Los genes beta se encuen-
tran en el cromosoma 11, junto con los genes delta y gamma
(complejo genético no-alfa). Al contrario de lo que sucede
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
en la alfatalasemia, la mayoría de los casos de betatalasemia
se deben a mutaciones genéticas que afectan posteriormente
al funcionalismo del RNA, formándose moléculas de RNA no
funcionante, que se procesa de forma anómala o que se
transcribe mal, aunque en algunos casos la alteración es una
deleción del gen. Se han descrito unas 100 mutaciones que
tienen cierta tendencia al agrupamiento geográfico. Así, en
el Mediterráneo la alteración más frecuente es la que afecta
al codón 39. La gran diversidad genética de las betatalase-
mias explica en parte su diversidad clínica y su expresión
analítica. Algunas mutaciones tienen como consecuencia la
ausencia total de síntesis de cadenas beta (βo), mientras que
otras se traducen por una reducción de dicha síntesis (β+).
Desde el punto de vista de la fisiopatología, las betatalase-
mias difieren también de las alfatalasemias. El exceso de ca-
denas alfa, insolubles, precipita en el interior de los eritro-
blastos y se conjuga con diversas proteínas del citosol y de la
membrana, lesionándolas. Por otra parte, la liberación del
hierro intracelular origina la formación de radicales libres
que dañan las proteínas y los lípidos de la membrana. La vi-
tamina D de la membrana disminuye, lo cual contribuye a
una mayor desestructuración de proteínas y lípidos. La pre-
sencia de cadenas gamma “tampona” hasta cierto punto el
exceso de cadenas alfa, ya que permitirá la formación de Hb
F. Como consecuencia de estos procesos, se produce la
muerte intramedular de un gran número de precursores de
la serie roja (eritropoyesis ineficaz) y la hemólisis periférica
de los hematíes. Además, la hemoglobinización es defectuo-
sa. Estos tres factores contribuyen a la aparición de la ane-
mia característica de esta enfermedad. La importante eritro-
poyesis ineficaz y la hipoxia causan una gran expansión de
la médula ósea, que se traduce en un aumento del díploe,
que confiere al cráneo el aspecto típico en cepillo, y en la
aparición de focos de eritropoyesis extramedular (hepatos-
plénica o paravertebral).
Estas alteraciones, características de la betatalasemia ho-
mocigota, se encuentran de forma mucho más atenuada en
la betatalasemia heterocigota. A continuación se describirán
las formas menor, mayor e intermedia de la enfermedad.
Betatalasemia menor (rasgo talasémico)
Concepto y diagnóstico. La betatalasemia es un alteración
muy frecuente en España, como en todos los países ribere-
ños del Mediterráneo. Es el resultado del estado heterocigoto
para una mutación del gen beta. El hemograma se caracteri-
za por una cifra de hematíes elevada, microcitosis, una con-
centración de Hb normal o algo disminuida, (ADE) normal o
algo elevada, hemoglobina corpuscular media (HCM) baja y
aumento de la Hb A2 (normal ≤ 3,5%). La Hb F puede tam-
bién aumentar, hasta un 5%. La presencia de anemia ligera,
con Hb rara vez inferior a los 100 g/L, el aumento de la ci-
fra de hematíes con VCM muy bajo, que puede llegar a ser
inferior a los 60 fL, y la extensión de sangre periférica con
dianocitos y punteado basófilo, deben sugerir el diagnóstico.
Dependiendo del tipo de mutación genética, la cifra de reti-
culocitos puede ser más o menos elevada, indicando cierto
grado de hemólisis, en cuyo caso se producirá también un
descenso de la haptoglobina. Algunos simples cálculos mate-
máticos, realizados a partir de las cifras del hemograma, pue-
den predecir con gran precisión si una anemia microcítica es
de origen ferropénico o talasémico. Uno de los más utiliza-
dos es el índice de ENGLAND-FRASER. La ferritina y la saturación
de transferrina están, por lo general, elevadas y la protoporfi-
rina eritrocitaria libre suele ser normal. Sin embargo, valores
de ferritina muy elevados deben hacer sospechar una hepa-
topatía o una hemocromatosis heterocigota concomitantes.
Por otra parte, la ferropenia puede enmascarar el diagnósti-
co de betatalasemia. En estos casos, la corrección de la ferro-
penia permitirá revelar la verdadera naturaleza de la microci-
tosis.
Cuadro clínico. La betatalasemia heterocigota es asintomá-
tica, aunque en la infancia, durante el embarazo o en el cur-
1665
HEMATOLOGÍA
so de infecciones o estados inflamatorios, el descenso de
la Hb puede ser más acusado. En niños heterocigotos para la
betatalasemia se han descrito hipofolatemias. Parece eviden-
te que la betatalasemia heterocigota puede proteger de la en-
fermedad trombótica y la cardiopatía isquémica. Dada la
prevalencia de la alteración heterocigota en España, lo más
importante ante un paciente afecto de betatalasemia hetero-
cigota es el estudio familiar y el consejo genético para evitar
la betatalasemia mayor: la probabilidad de engendrar un hijo
homocigoto es del 25% si ambos progenitores son heteroci-
gotos.
Betatalasemia mayor (anemia de Cooley)
Concepto. La betatalasemia homocigota es probablemente
la forma más grave de anemia hemolítica congénita. Depen-
diendo de las mutaciones genéticas (βo o β+) se producirá
una cantidad nula o muy escasa de cadenas beta, y un ma-
yor o menor número de cadenas alfa libres, que precipitarán
en el interior de los eritroblastos, desencadenando la cadena
de sucesos descritos anteriormente. La presencia de cade-
nas gamma ayuda a neutralizar, en parte, el exceso de ca-
denas alfa.
Cuadro clínico. Los niños afectos de betatalasemia mayor
desarrollan la enfermedad a partir de los 4-5 meses de vida,
cuando se produce el cambio normal de la síntesis de cade-
nas gamma por beta. Aparece entonces anemia intensa, con
concentraciones de hemoglobina inferiores a los 80 g/L, mi-
crocítica y con eritroblastos en sangre periférica. El estudio
electroforético pone de manifiesto que la mayor parte de la
Hb es Hb F, con una pequeña cantidad de Hb A2 y un por-
centaje variable de Hb A, dependiendo de si las mutaciones
son del tipo βo o β+. El estudio de la síntesis de cadenas de
globina demostrará un marcado desequilibrio alfa/beta y las
técnicas de análisis del DNA permitirán poner de manifiesto
la alteración genética de cada alelo.
El niño afecto de betatalasemia mayor no se desarrolla
adecuadamente, y de manera paulatina aparecen las compli-
caciones derivadas de la eritropoyesis ineficaz y la hemólisis:
aumento del díploe y de la esponjosa, que confieren una fa-
cies mongoloide característica y la imagen radiológica de
cráneo en cepillo, eritropoyesis extramedular, con hepatos-
plenomegalia que aumentará aún más el componente hemo-
lítico de la enfermedad, y sobrecarga férrica, consecuencia
en parte de la eritropoyesis ineficaz y en parte de las repeti-
das transfusiones necesarias para mantener unos hematócri-
tos adecuados. La acumulación de hierro acaba afectando el
organismo de forma generalizada, depositándose primero en
el SMF y, posteriormente, en los parénquimas hepático, pan-
creático, cardíaco y de diferentes órganos endocrinos. Las in-
fecciones bacterianas son también frecuentes, sobre todo du-
rante la infancia. La muerte suele sobrevenir antes de los
30 años, fundamentalmente por insuficiencia cardíaca o
arritmias.
Tratamiento. El tratamiento básico del paciente afecto de
betatalasemia mayor consiste en la transfusión periódica de san-
gre para mantener las cifras de Hb por encima de 120 g/L. La
contrapartida es la aparición de hemosiderosis, que se inten-
ta combatir con la administración subcutánea y prolongada
de deferoxamina. Aunque de momento no existe un segui-
miento suficientemente prolongado, algunos estudios preli-
minares indican que un régimen transfusional correcto com-
plementado con el tratamiento quelante continuado puede
permitir una prolongación significativa de la vida de estos
pacientes. No se dispone por ahora de una alternativa a la
deferoxamina. En algunos pacientes puede aconsejarse la es-
plenectomía para reducir el hiperesplenismo y el aumento
del volumen plasmático. Dado el componente de hemólisis
crónica de esta anemia, deben administrarse suplementos de
ácido fólico. Quizá la ingeniería genética pueda en un futuro
llegar a implantar genes normales en los precursores eritro-
blásticos, pero, por el momento, el único tratamiento que
1666
puede resultar curativo es el trasplante de médula ósea, que
tiene una tasa de éxitos del 80%. Los pacientes con menos al-
teraciones secundarias a la hemosiderosis son los que mejor
toleran el procedimiento.
Betatalasemia intermedia. El término betatalasemia interme-
dia se utiliza para describir un síndrome talasémico de mo-
derada intensidad, que condiciona la aparición de anemia,
con Hb entre los 70 y los 100 g/L, y de alteraciones óseas y
visceromegalias características de la talasemia mayor, pero
de menor intensidad. Algunos autores restringen el término
talasemia intermedia a los pacientes con anemia pero con
una calidad de vida aceptable sin transfusiones. Desde el
punto de vista genético la talasemia intermedia puede deber-
se a la herencia homocigota de formas relativamente benig-
nas de β+ talasemia, a la herencia heterocigota de alguna mu-
tación βo particularmente grave, a la coincidencia de una
betatalasemia mayor con una alfatalasemia, con lo cual se
corrige el desequilibrio entre cadenas alfa y cadenas beta, al
estado homocigoto para la deltabetatalasemia o a una altera-
ción betahomocigota pero contrarrestada por una síntesis re-
lativamente alta de Hb F.
Deltabetatalasemia. Este tipo de talasemia se caracteriza por
un defecto en la síntesis tanto de cadenas beta como delta.
Genéticamente se deben a amplias deleciones del cromoso-
ma 11. En los homocigotos, la única Hb que se formará es la
Hb F, mientras que en heterocigotos el estudio electroforéti-
co pondrá de manifiesto un aumento de la Hb F (hasta un
16-18%), pero las demás fracciones hemoglobínicas serán
normales. Las manifestaciones clínicas del homocigoto sue-
len ser las de una talasemia intermedia, mientras que el esta-
do heterocigoto no produce ninguna alteración clínica. La
deltabetatalasemia heterocigota es relativamente frecuente
en la zona mediterránea de España, aunque menos que la
betatalasemia. El hemograma de una deltabetatalasemia he-
terocigota es superponible al de una betatalasemia heteroci-
gota (aumento de los hematíes, Hb normal o algo disminui-
da, microcitosis), pero la ADE es mucho más alta que la de
la betatalasemia.
Bibliografía especial
BEUTLER E. Hemoglobinopathies associated with unstable hemo-
globin. En: WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV A, LICHTMAN MA (eds).
Hematology. Nueva York, McGraw-Hill, 1990.
DACIE J (ed). The haemolytic anaemias, vol. 2. Edimburgo, Churchill
Livingstone, 1988.
ENGLAND JM, FRASER P. Discrimination between iron-deficiency and
heterozygous-thalassaemia syndromes in differential diagnosis of
microcytosis. Lancet 1979; I: 145-148.
FARGION S, PIPERNO A, PANAIOTOPOULOS N, TADDEI MT, FIORELLI G. Iron
overload in subjects with beta-thalassaemia trait: role of idiopathic
haemochromatosis gene. Br J Haematol 1985; 61: 487-490.
GALLERANI M, SCAPOLI C, CICOGNANI I. Thalassaemia trait and myo-
cardial infarction: Low infarction incidence in male subjects
confirmed. J Intern Med 1991; 230: 109-111.
GEHBTA. Análisis de un programa de microcitosis familiares atípi-
cas. Base molecular de la α-talasemia. Sangre 1990; 35: 102-113.
LEHMANN H, CARRELL RW. Nomenclature of the α-thalassaemias. Lan-
cet 1984; I: 552-553.
RODGERS GP, DOVER GJ, NOGUCHI CT, SCHECHTER AN, NIENHUIS AW.
Hematologic responses of patients with sickle cell disease to
treatment with hydroxyurea. N Engl J Med 1990; 322: 1.037-1.045.
SERJEANT GR. The clinical features of sickle cell disease. Ballière’s Clin
Hematol 1993; 6: 93-115.
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

TABLA 14.23. Clasificación de las anemias hemolíticas adquiridas

Anemias hemolíticas adquiridas* Hiperesplenismo
Inmunes
Aloinmunes
En las anemias hemolíticas adquiridas los hematíes se des- Autoinmunes
truyen prematuramente debido a factores que alteran el me- Medicamentosas
dio en el que se hallan inmersos. En la tabla 14.23 se resume Anomalías de la membrana
la clasificación de las anemias hemolíticas adquiridas. Hemoglobinuria paroxística nocturna
Hepatopatías
Síndrome de Zieve
Hiperesplenismo Causas mecánicas
Microangiopática
Por ejercicio
La estructura vascular del bazo actúa como filtro que retie- Origen cardíaco
ne los hematíes alterados o viejos. Cuando el bazo aumenta Agentes tóxicos
de tamaño atrapa y destruye, además, los hematíes normales. Infecciones
Ello ocurre en diversos procesos, como las hepatopatías cró- Agentes físicos y químicos
nicas, los síndromes mieloproliferativos, los linfomas y algu- Venenos
nas enfermedades por almacenamiento. La hemólisis desa-
parece al tratar el proceso de base. La esplenectomía puede
estar indicada en algún caso, si bien hay que valorar el daño TABLA 14.24. Clasificación de las anemias hemolíticas inmunes
que puede causar la ausencia del bazo, sobre todo en pa- Anemia hemolítica inmune inducida por aloanticuerpos
cientes jóvenes. Reacción hemolítica postransfusional
Enfermedad hemolítica del recién nacido

Anemias hemolíticas inmunes Anemia hemolítica autoinmune

Se denomina anemias hemolíticas inmunes a los estados
de hemólisis aumentada que se acompañan de la presencia
en la superficie eritrocitaria de inmunoglobulinas dirigidas
contra los determinantes antigénicos de los hematíes. Como
se señala en la tabla 14.24, pueden ser de tres tipos: produci-
das por un aloanticuerpo, por un autoanticuerpo o por fár-
macos.
Anemias hemolíticas por aloanticuerpos
Reacciones hemolíticas postransfusionales
Las reacciones hemolíticas postransfusionales se produ-
cen cuando se transfunden hematíes que contienen antíge-
nos para los cuales el receptor tiene anticuerpos. Éstos pue-
den ser naturales (sistema ABO) o inmunes (sistema Rh y
Kell, entre otros). El cuadro clínico es muy variable y depen-
de del grado de respuesta del receptor, la capacidad antigé-
nica del antígeno, la avidez del anticuerpo y la temperatura
óptima de acción de éste. Puede manifestarse por una sim-
ple reacción de escalofríos e hipertermia, hasta un cuadro
clínico grave con dolor lumbar, hipotensión, shock e insufi-
ciencia renal. El diagnóstico se efectúa al comprobar un
aumento de la LDH sérica, un descenso de la haptoglobina,
hemoglobinemia y hemoglobinuria. Estas reacciones pueden
ser fácilmente evitadas administrando hematíes compatibles
y no cometiendo errores de identificación, tanto de muestras
como de pacientes.
Enfermedad hemolítica del recién nacido
La enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN) se
produce cuando existe una incompatibilidad entre los antí-
genos eritrocitarios de la madre y los del feto. Aunque el
ejemplo clásico es la isoinmunización por el antígeno D del
sistema Rh (por ser el más inmunogénico), cualquier antíge-
no de grupo sanguíneo ausente en la madre y presente en el
feto puede inducir la formación de aloanticuerpos que cau-
sen la hemólisis neonatal.
Etiología. La mujer puede entrar en contacto por primera
vez con el antígeno por una transfusión o por un embarazo.
Cuando se produce el segundo contacto con el antígeno, ha-
bitualmente en el segundo embarazo, los anticuerpos de cla-
se IgG (especialmente IgG3 o IgG1) desarrollados en la madre
atraviesan la placenta y se fijan a los hematíes del feto porta-
Por anticuerpos calientes
Idiopática
Secundaria
Leucemia linfática crónica
Linfomas
Lupus eritematoso diseminado
Por anticuerpos fríos
Idiopática
Secundaria
Infección por Mycoplasma
Mononucleosis infecciosa
Infecciones víricas
Procesos linfoproliferativos
Hemoglobinuria paroxística a frigore
Idiopática
Secundaria
Sífilis
Infecciones víricas
Anemia hemolítica inmune inducida por fármacos
dores del antígeno correspondiente, produciendo su hemóli-
sis.
Cuadro clínico. La intensa anemia que ocurre en el feto
provoca insuficiencia cardíaca con anasarca e hipoproteine-
mia (hidropesia fetal) y, en algunos casos, muerte fetal intrau-
terina. La bilirrubina que procede de la destrucción de la he-
moglobina se libera al líquido amniótico, pudiendo ser
eliminada por el hígado de la madre. Si la afección no es tan
grave y el feto llega a nacer, la bilirrubina ya no puede ser
metabolizada por la madre, por lo que la intensa anemia se
acompaña de ictericia (eritroblastosis fetal). Cuando la bili-
rrubina indirecta sobrepasa ciertos valores se fija a los núcleos
cerebrales y causa un proceso neurológico grave denomina-
do kernicterus.
Diagnóstico. El diagnóstico se puede efectuar antes del na-
cimiento mediante la detección de anticuerpos en el suero
de la gestante. En el momento de nacer, la prueba de la anti-
globulina directa (prueba de Coombs directa) sobre los he-
matíes del recién nacido e indirecta (prueba de Coombs
indirecta) en el suero de la madre permite establecer el diag-
nóstico diferencial con otras ictericias neonatales. En el caso
de la EHRN por mecanismo inmune ambas pruebas son posi-
tivas.

Prevención y tratamiento. Es posible prevenir la EHRN

*C. Martín Vega producida por el antígeno Rh(D), en primer lugar, evitando

1667
HEMATOLOGÍA
Hematíe
“sensibilizado”
Sistema
mononuclear
fagocítico
Macrófago
Citotoxicidad
Fagocitosis
Fragmentación
Esferocito
Fig. 14.28. Hemólisis extravascular. Los hematíes “sensibilizados”
con anticuerpos (IgG1, IgG3) y/o complemento (C3b) interaccionan
con los macrófagos del sistema mononuclear fagocítico. Como resul-
tado de esta interacción, los hematíes pueden ser objeto de fagocitosis
completa, fragmentación (fagocitosis parcial y liberación de esferoci-
tos a la circulación) o ser lisados por citotoxicidad dependiente de los
anticuerpos.
administrar sangre Rh(D)-positiva a las niñas y mujeres en
edad fértil Rh(D)-negativas. En segundo lugar, debe prevenir-
se la aloinmunización fetomaterna después del parto de un
feto Rh(D)-positivo mediante la administración a la madre
de inmunoglobulina específica anti-D (250-300 µg por vía in-
tramuscular), ya sea después del parto o bien mediante una
dosis antes del parto y otra posparto. Si ya se ha producido la
isoinmunización, son fundamentales el diagnóstico tempra-
no y la vigilancia del recién nacido para evitar la anemia y la
hiperbilirrubinemia excesivas, mediante fototerapia y exan-
guinotransfusión. Experiencias recientes demuestran que el
tratamiento con inmunoglobulinas inespecíficas a dosis altas
puede disminuir la respuesta inmune en la madre.
Anemias hemolíticas autoinmunes
En la anemia hemolítica autoinmune (AHAI) la hemólisis
aumentada se produce por la presencia en la superficie eri-
trocitaria de anticuerpos dirigidos contra los constituyentes
antigénicos de los hematíes. Se conoce poco sobre los meca-
nismos de producción de estos autoanticuerpos. Probable-
mente, en el organismo siempre hay clonas de linfocitos B
capaces de producir autoanticuerpos, pero su actividad está
frenada por la acción reguladora de los linfocitos T. Cuando
se pierde este mecanismo autorregulador se producen auto-
anticuerpos en cantidades suficientes para desencadenar la
destrucción de los hematíes. Algunas enfermedades (infec-
ciones víricas, neoplasias, enfermedades sistémicas) estimu-
lan la producción de autoanticuerpos antieritrocitarios y ori-
ginan las AHAI secundarias. En otros casos no se halla una
enfermedad subyacente y se denominan AHAI idiopáticas. El
mayor conocimiento de estas anemias y la mayor precisión
1668
en los diagnósticos han motivado que el número de AHAI
idiopáticas sea cada vez menor.
Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes
Etiología. Se caracteriza porque los autoanticuerpos actúan
a la temperatura del organismo (37 °C), son de clase IgG y la
hemólisis es predominantemente extravascular (fig. 14.28).
Es el tipo de AHAI más frecuente. Puede ser idiopática o se-
cundaria. La frecuencia de una y otra varía mucho según las
series publicadas. Las enfermedades asociadas con mayor
frecuencia son el lupus eritematoso diseminado y otras enfer-
medades autoinmunes, la leucemia linfática crónica, linfo-
mas y, excepcionalmente, el quiste de ovario entre otras me-
nos comunes. Se presentan a cualquier edad (aunque son
más frecuentes en los adultos) y predominan en el sexo fe-
menino, sin que exista relación con el número de embarazos
o de hijos.
Cuadro clínico. Es muy variado. El paciente se halla asinto-
mático en algunas ocasiones. En otras, el comienzo puede
ser insidioso, dado que la anemia se instaura lentamente. A
veces se observa un ligero tinte ictérico. En los casos más
graves la hemólisis es intensa, la anemia se instaura con rapi-
dez y el enfermo presenta palidez de piel y mucosas, disnea,
ansiedad e ictericia. Puede palparse esplenomegalia.
Diagnóstico. Se comprueban los signos generales de toda
hemólisis. El examen morfológico de los hematíes revela ani-
socitosis, poiquilocitosis, policromasia y esferocitos. La hap-
toglobina está muy disminuida o es indetectable y en los
hematíes del paciente se detecta una prueba de Coombs di-
recta positiva con el suero antiglobulina humana poliespecí-
fico. Si se emplean sueros antiglobulina humana monoespe-
cíficos, los resultados son casi siempre positivos con el suero
anti-IgG y, a veces, con el antisuero frente a la fracción C3 del
complemento. Utilizando técnicas especiales (calor, disolven-
tes orgánicos) es posible la separación (elución) del anticuer-
po de los determinantes antigénicos del hematíe. En el suero
del paciente se detecta también mediante la prueba de la an-
tiglobulina indirecta un anticuerpo que, por regla general,
reacciona con todos los hematíes del panel eritrocitario.
Es importante realizar la elución del anticuerpo y determi-
nar su especificidad tanto en el eluido como en el suero, ya
que ello permite la diferenciación entre un aloanticuerpo y
un autoanticuerpo. Cuando la prueba de la antiglobulina di-
recta e indirecta y el estudio del eluido y del suero dan resul-
tados negativos se pueden utilizar técnicas más sensibles,
como la de la antiglobulina ligada a una enzima o a una sus-
tancia radiactiva, que detectan cantidades muy pequeñas de
inmunoglobulinas fijadas al hematíe. También es útil cono-
cer si la inmunoglobulina es de clase IgA o IgM, aun cuando
estos tipos de AHAI son muy poco frecuentes. Algunos casos
de AHAI se acompañan de trombocitopenia, que puede ser
de origen inmune, en cuyo caso constituye el síndrome de
Evans.
Pronóstico y tratamiento. El pronóstico de las AHAI por
anticuerpos calientes secundarias se relaciona con la res-
puesta al tratamiento de la enfermedad de base. En las for-
mas idiopáticas el pronóstico es muy variado. Aunque los pa-
cientes tengan una buena respuesta al tratamiento se deben
controlar de forma periódica, ya que es una enfermedad que
evoluciona en brotes. El tratamiento habitual en los pacien-
tes con signos clínicos de hemólisis consiste en prednisona
por vía oral, en dosis de 1-2 mg/kg/día. Suelen observarse
mejorías notables en la primera semana. La falta de respues-
ta a la tercera semana sugiere que el tratamiento es ineficaz.
Cuando se alcanzan cifras normales de hemoglobina se des-
ciende paulatinamente la prednisona hasta hallar la dosis de
mantenimiento, efectuando controles periódicos de hemató-
crito y reticulocitos. La prueba de la antiglobulina directa e
indirecta se efectúa como control a los 15 días del primer
 ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS

examen, repitiéndose después de manera periódica. Si se

considera que ha habido una mala respuesta a los glucocor- Activación del complemento
ticoides o la dosis de mantenimiento de prednisona es supe- Complejos antígeno-anticuerpo (Ag-Ac)
rior a 15-20 mg/día deben plantearse otros tratamientos. La +
esplenectomía está indicada si los estudios con 51Cr demues- C1 qrs C2
tran que hay un índice elevado de captación esplénica. Se C2b
Activación de
ha de tener en cuenta que en los pacientes en los que la sen- Ag-acC1 qrs C2a componentes
sibilización eritrocitaria es más importante por el componen- + C4b2a iniciales
Hematíe
te C3b del complemento que por la misma IgG, el secuestro C4b (C3-convertasa)
es más intenso en el hígado que en el bazo. También se pue- C4a C3a C3
den emplear fármacos inmunodepresores, como la azatiopri- C4
na (2,5 mg/kg/día) o la ciclofosfamida (50-150 mg/día). Los C3b
resultados son muy variables. Incluso se han intentado otras C5
H2O
terapéuticas, como plasmaféresis, administración de plaque- C5a
tas cargadas con vinblastina o inmunoadsorción de la IgG
C5b
del plasma, pero los resultados son mucho más dudosos. En C6 Activación de
lo posible se deben evitar las transfusiones, aunque una in- H2O + componentes
Hb
Hb C7 terminales
compatibilidad serológica no puede retrasar una transfusión
si está clínicamente bien indicada. El mayor peligro de las C5b67
H2O C8
transfusiones consiste en que el paciente esté sensibilizado a +
otros aloanticuerpos. Algunos autores también recomiendan Canales C9
efectuar transfusiones fraccionadas a los pacientes para evi- C5b6789
tar la sobrecarga de volumen.
(Unidad de ataque
a la membrana)
Anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos fríos H2O
Los anticuerpos fríos o crioaglutininas son los que reaccio- Lisis de los hematíes
nan mejor con su antígeno correspondiente a bajas tempera-
turas. Se hallan normalmente en el suero pero carecen de
significación clínica. Cuando su amplitud térmica aumenta
pueden causar hemólisis. Este incremento se acompaña de Fig. 14.29. Hemólisis intravascular. Los anticuerpos (IgG1, IgG3 o
un título muy elevado del anticuerpo en el suero. Suelen ser IgM) que recubren los hematíes activan el complemento. El complejo
final resultante de la activación en cascada del complemento se inser-
de clase IgM, aunque se han descrito algunos de clase IgA y, ta en la pared del hematíe, creando canales a través de los cuales sale
muy rara vez, IgG. La especificidad del autoanticuerpo suele la hemoglobina y penetra el agua en el interior de la célula, lo que
ir dirigida contra los antígenos del sistema Ii. provoca la “lisis” de los hematíes.

Etiología. No se conoce bien el origen de los autoanticuer-

pos fríos. Su aumento en el título y en la amplitud térmica
puede estar relacionado con una respuesta inmunológica
policlonal a los virus. Su actividad depende de su capacidad
para fijar la fracción C3 del complemento sobre la superficie
eritrocitaria, lo que originará una hemólisis intravascular (fig.
14.29). La acción de un inactivador del C3 limita la hemólisis
intravascular, pero los hematíes que llevan en su membrana
fragmentos del complemento se eliminan de la circulación,
principalmente por los macrófagos del hígado. La AHAI por
anticuerpos fríos se asocia a menudo a infecciones por Myco-
plasma pneumoniae, a la mononucleosis infecciosa y a otras
infecciones víricas. Algunas veces se asocia a una leucemia
linfática crónica u otras neoplasias linfoides. Las formas idio-
páticas ocurren con mayor frecuencia en personas de edad
avanzada sin que exista predominio de sexo.
una especificidad anti-Ii. La especificidad anti-I ocurre en los
casos secundarios a una neumonía por Mycoplasma y la anti-
i se observa en los cuadros posteriores a la mononucleosis
infecciosa. Con menor frecuencia los anticuerpos fríos tie-
nen otras características, como sucede con los anti-Pr, que
aglutinan in vitro tanto a los hematíes I como a los i, pero
pierden su actividad al ser tratados con enzimas proteolíti-
cas.
Pronóstico. La evolución de la enfermedad por aglutininas
frías depende de si es idiopática o secundaria. Los casos de
hemólisis aguda (secundaria), aunque graves, son autolimi-
tados y la mayor parte de las veces curan espontáneamente.
Los casos de hemólisis crónica (idiopática) cursan con remi-
siones y exacerbaciones en general benignas.

Cuadro clínico. Con frecuencia las únicas manifestaciones
son las de una anemia crónica. Así ocurre en los casos idio-
páticos o asociados a procesos linfoproliferativos. Pueden
presentarse signos de acrocianosis dolorosa en las orejas, la
punta de la nariz y los dedos, que deben diferenciarse de las
crisis de Raynaud. No suele haber gangrena. Los casos se-
cundarios a infecciones, sobre todo víricas, pueden cursar
en forma de hemólisis aguda, que sobreviene a los 5-10 días
de finalizar la infección y suele curar espontáneamente.
Datos de laboratorio. Se comprueban los datos propios de
toda anemia hemolítica (reticulocitosis, hiperbilirrubinemia,
entre otros). En la extensión de sangre periférica suelen ob-
servarse esferocitos. La prueba de la antiglobulina directa
puede ser positiva con el suero antiglobulina poliespecífico,
negativa con el suero antiglobulina monoespecífico anti-IgG
y positiva con el suero monoespecífico anti-C3-C4. La carac-
terística de este tipo de anemia hemolítica es el aumento en
el suero del título de los anticuerpos que actúan a bajas tem-
peraturas y tienen capacidad aglutinante a temperaturas su-
periores a 30 °C. La mayoría de los autoanticuerpos tienen
Tratamiento. En lo posible se deben evitar las transfusiones,
que en algunos casos pueden agravar el proceso hemolítico.
Se debe mantener al paciente en un ambiente cálido, evitan-
do exposiciones bruscas al frío. Los glucocorticoides no
están indicados, aun cuando algunos pacientes pueden res-
ponder a esta terapéutica. La esplenectomía carece de efecti-
vidad. En algunos casos rebeldes y persistentes pueden ser
útiles el clorambucilo o la ciclofosfamida.
Hemoglobinuria paroxística a frigore
Es la más infrecuente de las AHAI. Se asocia a la sífilis ter-
ciaria y a algunas infecciones víricas, como la mononucleo-
sis infecciosa, la parotiditis, la infección por citomegalovirus
y el sarampión.
Cuadro clínico. Se presenta sobre todo en varones jóvenes
con el antecedente de una infección vírica; después de una
exposición al frío, se inicia de forma brusca un cuadro de es-
calofríos, fiebre, dolor lumbar, cefalea y malestar general. Se
acompaña de la emisión de orinas oscuras (hemoglobinu-
ria).

1669
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.25. Fármacos descritos como causantes de anemia provoca insuficiencia renal aguda. La anamnesis revela la
hemolítica inmune toma previa del fármaco en cuestión, que actúa como dosis
sensibilizante, y basta una pequeña dosis de recuerdo para
Anemia hemolítica que ocurra bruscamente la hemólisis. La prueba de la anti-
Inmunocomplejos Adsorción firme
autoinmune globulina directa es débilmente positiva. Si se efectúa una
Ácido nalidíxico Penicilinas Alfametildopa prueba de la antiglobulina indirecta con suero del paciente,
Aminopirina Cefalotina Ácido mefenámico hematíes de grupo O normales y una solución del fármaco,
Ácido Cefaloridina Clorpromazina la presencia de anticuerpos específicos en el suero del pa-
paraaminosalicílico Cefalexina Estreptomicina ciente produce una aglutinación o lisis de los hematíes, que
Antazolina Cefazolina Fenacetina no sucede en ausencia del fármaco. La recuperación suele
Cefotaxima Cefamandol L-DOPA
Cimetidina Cisplatino Procainamida ser buena si se suspende la administración del fármaco res-
Clorpromazina Eritromicina ponsable.
Clorpropamida Tetraciclinas Adsorción firme del fármaco sobre la superficie eritrocita-
Dipirona Tolbutamida ria. El fármaco se fija sobre la membrana eritrocitaria y la ac-
Estreptomicina ción ulterior del anticuerpo sobre el fármaco fijado hace
Eritromicina que estos hematíes sensibilizados sean destruidos por los
Estibofeno macrófagos del bazo. La hemólisis es, por tanto, extravascu-
Fenacetina lar. El fármaco implicado con mayor frecuencia (tabla
Hidralazina
9-Hidrometil- 14.25) es la penicilina a altas dosis, administrada durante al
elipticinium menos una semana. La hemólisis cesa al suspender el trata-
Hidroclorotiazida miento con dicho fármaco. La prueba de la antiglobulina di-
Insulina recta es positiva y de clase IgG. Al enfrentar hematíes de in-
Isoniazida dividuos sanos sensibilizados con el fármaco y suero del
Melfalán paciente se obtiene un resultado positivo. Los anticuerpos
Metotrexato hallados en el suero tienen un título muy alto y son de clase
Nomifensina IgG. Según algunos autores, el 90% de los enfermos hospitali-
Paracetamol
Probenecid zados presentan anticuerpos contra hematíes sensibilizados
Quinidina por la penicilina, a títulos bajos y de clase IgM, pero sólo tie-
Quinina nen importancia clínica cuando presentan las característi-
Rifampicina cas antes citadas.
Sulindaco Formación de autoanticuerpos. El fármaco que con mayor
Sulfamidas frecuencia produce anemia por este mecanismo es, con
Tenipósido gran diferencia, la alfametildopa (tabla 14.25). Alrededor
Tolmetina del 10-20% de los pacientes que reciben dicho fármaco pre-
Triamtereno
sentan una prueba de la antiglobulina directa positiva, pero
sólo el 0,5-1% desarrollan una anemia hemolítica. El cuadro
clínico, así como el diagnóstico serológico, es idéntico al de
Datos de laboratorio. En el suero de los pacientes se detec- las AHAI de tipo caliente. Por ello, el diagnóstico se basa en
ta la denominada hemolisina bifásica o de Donath Landstei- la anamnesis del paciente y en observar la evolución de la
ner. Consiste en un autoanticuerpo que se fija a los hematíes anemia después de suspender el medicamento. En ocasio-
cuando se incuba el suero con ellos a 4 °C y los hemoliza a nes, la positividad de la prueba de la antiglobulina directa
37 °C. Es imprescindible que el suero sea fresco o se aporte persiste hasta 2 años después de la retirada del fármaco.
complemento a la reacción. Este autoanticuerpo tiene espe- Una hipótesis unificadora del mecanismo de las anemias
cificidad de grupo sanguíneo anti-P y es de clase IgG. La hemolíticas inducidas por fármacos sugiere que, si éstos pro-
prueba de la antiglobulina directa puede ser débilmente po- vocan la formación de anticuerpos, es porque primero se
sitiva con los sueros poliespecíficos y los monoespecíficos han fijado sobre el hematíe. Incluso si la fijación es débil, es
anti-IgG y anti-C3-C4. capaz de alterar las proteínas de la membrana eritrocitaria.
El anticuerpo resultante puede estar dirigido contra el com-
Pronóstico. Depende de la enfermedad causal. Los casos se- plejo fármaco-hematíe, contra los antígenos de membrana
cundarios a infecciones víricas remiten espontáneamente. (autoanticuerpos) o contra ambos.
Los causados por la sífilis y los casos idiopáticos cursan con
crisis de hemólisis. Entre las crisis los pacientes se hallan
asintomáticos. Anomalías adquiridas de la membrana
Tratamiento. Las formas idiopáticas no tienen tratamiento. Hemoglobinuria paroxística nocturna
Las secundarias mejoran tratando la enfermedad causal. En La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un tras-
las crisis de hemólisis aguda es necesaria la protección frente torno hemolítico adquirido de la célula madre de la hemato-
al frío. Los glucocorticoides pueden limitar la hemólisis. Las poyesis, que origina una clona de células que son susceptibles
transfusiones a veces están indicadas como tratamiento de a una lesión de la membrana mediada por el complemento.
soporte, dependiendo de la intensidad de la anemia. Ocurre con mayor frecuencia en adultos jóvenes.
Las alteraciones de la HPN se deben a un aumento de la
sensibilidad de hematíes, granulocitos y plaquetas a la acción
Anemias hemolíticas inmunes inducidas por fármacos lítica de la fracción C3 del complemento. Se han observado
Se producen cuando un medicamento desencadena la deficiencias de diversas proteínas de membrana como los dé-
aparición de anticuerpos dirigidos contra determinantes anti- ficit de acetilcolinesterasa y de distintos inhibidores del com-
génicos de los hematíes. plemento como el decay accelerating factor o DAF (CD55), el
Formación de inmunocomplejos fármaco-antifármaco. Los inhibidor de membrana de la lisis reactiva (CD59), el factor de
fármacos que actúan por este mecanismo (tabla 14.25) se restricción homólogo (inhibidor de C8) o del antígeno CD14.
combinan débilmente con las proteínas de la membrana eri- La base común de estas deficiencias radica en un déficit del
trocitaria. El inmunocomplejo fármaco-antifármaco se fija so- anclaje de estas proteínas a la membrana a través de grupos
bre los hematíes. Éstos, a su vez, fijan el factor C3b, con lo glucosilfosfatidilinositol (GPI) por una mutación en el gen GPI-
que se activa la cascada del complemento. El cuadro clínico A que codifica su síntesis. La HPN es el resultado del déficit de
consiste en una anemia hemolítica intravascular grave que grupos GPI que no permite que la membrana celular contenga

1670

inhibidores de las fracciones activadas del complemento (el
déficit más importante es el de CD59).
Cuadro clínico. Se presenta en ambos sexos, entre los 30 y
los 40 años. El comienzo puede ser muy variado. Los pacien-
tes presentan anemia de intensidad variable, plaquetopenia
moderada y granulocitopenia. La hemoglobinuria, que da
nombre a la enfermedad, falta en algunos casos o sólo apare-
ce muy esporádicamente, aunque alrededor del 25% de pa-
cientes presentan hemoglobinuria desde el inicio de la enfer-
medad. En los episodios de hemólisis brusca, el enfermo
puede presentar dolor lumbar o abdominal difuso probable-
mente debido a la isquemia producida por trombos en los
pequeños vasos. Con relativa frecuencia ocurre trombosis en
los territorios hepatosplénico o portal (síndrome de Budd-
Chiari) o en las venas cerebrales. La mayor frecuencia de
trombosis que acompaña a esta enfermedad quizá se deba a
una modificación funcional de las plaquetas inducida por el
complemento. En algunos pacientes predomina la tromboci-
topenia, lo que puede ocasionar una púrpura petequial.
Datos de laboratorio. La anemia tiene intensidad variable y
puede acompañarse de trombocitopenia y granulocitopenia.
También es posible hallar microcitosis e hipocromía, que re-
flejan la existencia de una ferropenia. La cifra de reticuloci-
tos suele estar ligeramente elevada. La fosfatasa alcalina gra-
nulocitaria es baja, excepto en los casos asociados a anemia
aplásica. La haptoglobina se halla descendida. La presencia
de hemosiderinuria es constante y puede ocasionar un esta-
do de ferropenia. El examen de médula ósea revela hiperpla-
sia de la serie eritropoyética, excepto cuando se asocia a una
anemia aplásica. La prueba diagnóstica de esta enfermedad
es la prueba de Ham, que se realiza poniendo en contacto
hematíes del paciente con el suero propio y con otro suero
compatible, en un medio acidificado. Si la prueba es positiva
se produce una hemólisis de los hematíes, siempre que exis-
ta una proporción de hematíes HPN-II (de 3 a 5 veces más
sensibles a la acción del complemento) o HPN-III (15 a 30 ve-
ces más sensibles). La sensibilidad de los hematíes HPN-I al
complemento es normal. La prueba de la sacarosa consiste
en facilitar la fijación del complemento (disminuyendo la
fuerza iónica del medio) mediante la adición de la sacarosa.
Esta última prueba es muy sensible pero poco específica. Sin
embargo, la de Ham no es suficientemente sensible para de-
tectar a todos los pacientes con HPN. El empleo de AcMo
permite detectar una menor intensidad de tinción para CD55
y CD59 en hematíes, y de CD14 y los anteriores AcMo en los
leucocitos. Por último, cabe citar que en la HPN se observa
un descenso de la actividad de la acetilcolinesterasa eritroci-
taria.
Pronóstico. Es muy variable. En algunos casos la enferme-
dad mejora progresivamente. Sin embargo, la mayoría de los
enfermos presentan períodos de remisión con exacerbación
de las crisis hemolíticas inducidas por infecciones, transfu-
siones e inmunizaciones. Una de las complicaciones más
graves la constituyen las trombosis venosas. La superviven-
cia, en general, es superior a los 20 años.
Tratamiento. En algunos pacientes pueden ser útiles las
transfusiones. A pesar de la ferropenia, la administración de
hierro puede resultar peligrosa, dado que aumenta la hemó-
lisis y la hemoglobinuria. Se han empleado también glu-
cocorticoides (20-60 mg en días alternos), con resultados
variables. La administración de andrógenos puede ser mode-
radamente eficaz. El empleo de heparina y cumarínicos no
parece ser útil. En algunos casos se ha ensayado con éxito el
trasplante de médula ósea alogénico.
Anemias hemolíticas de origen hepático y síndrome de Zieve
En algunos pacientes con estadios avanzados de lesión he-
patocelular de origen alcohólico se puede observar una he-
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
mólisis de rápida instauración, con abundantes acantocitos.
Cuando existe una lesión grave del parénquima hepático se
halla en el suero una lipoproteína de baja densidad anormal
que provoca una rotura del equilibrio entre el contenido del
colesterol y fosfolípidos de la membrana eritrocitaria, lo que
causa una pérdida de su capacidad de deformación. Estos
hematíes rígidos se destruyen prematuramente en un bazo
congestionado e hipertrófico. Los hematíes transfundidos ad-
quieren con rapidez la misma alteración. El diagnóstico se
basa en los antecedentes de hepatopatía y en la existencia
de una anemia hemolítica con presencia de acantocitos. El
pronóstico suele ser desfavorable debido al grado avanzado
de la hepatopatía.
El síndrome de Zieve, probablemente debido a un fenóme-
no similar al anterior, consiste en crisis hemolíticas agudas,
hiperlipemia y aumento de los triglicéridos tras una ingesta
abundante de alcohol. Este cuadro se puede evitar supri-
miendo las ulteriores ingestas de alcohol.
Otras causas de anemia hemolítica adquirida
Anemias hemolíticas de causa mecánica
Los hematíes pueden fragmentarse y lisarse debido a trau-
matismos externos. Se describen tres mecanismos: a) lesio-
nes por depósitos de fibrina y estrechamiento de los peque-
ños vasos; b) circulación de los hematíes sometidos a
impactos externos, y c) traumatismos de origen cardíaco.
Anemia hemolítica microangiopática
Los hematíes se fragmentan cuando se ven obligados a cir-
cular a través de pequeños vasos cuyo endotelio está altera-
do y/o se hallan ocluidos por depósitos de fibrina. Los depó-
sitos vasculares de fibrina pueden ser debidos a:
Anomalías propias de los vasos. Son secundarias a proce-
sos como hemangiomas cavernosos, rechazo del trasplante
renal, hipertensión maligna, eclampsia o neoplasias disemi-
nadas. El grado de hemólisis es muy variable y el tratamiento
debe dirigirse contra la enfermedad de base.
Coagulación intravascular diseminada. En este proceso
puede haber cierto grado de hemólisis debida a la fragmen-
tación de los hematíes en los pequeños vasos.
Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y síndrome uré-
mico-hemolítico (SUH). Son dos síndromes muy parecidos en-
tre sí, aunque con algunas características diferenciales (véase,
más adelante, el apartado sobre los síndromes trombóticos
microangiopáticos). Cursan con trombocitopenia intensa y
anemia hemolítica con presencia de hematíes fragmentados
(esquistocitos). La PTT suele afectar a mujeres jóvenes y cursa
con afección neurológica en el 90% de los casos. El SUH pue-
de aparecer tanto en los niños como en los adultos, cursa con
fracaso renal agudo y no suele producir trastornos neurológi-
cos. La etiología de ambos procesos es incierta. El tratamiento
de ambos procesos debe instaurarse lo antes posible para que
sea eficaz. En el caso de la PTT las plasmaféresis repetidas
han demostrado ser el tratamiento más idóneo.
Hemólisis del ejercicio
Algunos individuos jóvenes presentan hemoglobinemia y
hemoglobinuria después de algún ejercicio físico intenso, si-
tuación en la que intervienen varios factores (aumento del
volumen sanguíneo circulante, incremento de la temperatu-
ra corporal y compresión de los hematíes por las masas mus-
culares en constante ejercicio). Se ha sugerido la liberación
de un factor esplénico que aumentaría la susceptibilidad de
los hematíes a la hemólisis. Es característico que aparezca
después de una marcha prolongada (hemólisis de la mar-
cha). El proceso es autolimitado. No se han observado altera-
ciones morfológicas de los hematíes.
Hemólisis de origen cardíaco
Los pacientes con valvulopatías, en particular aórticas,
pueden presentar hemólisis debida a la elevada presión y a
1671
HEMATOLOGÍA
las turbulencias del flujo sanguíneo. Ello es más frecuente to-
davía en los pacientes con prótesis valvulares (especialmen-
te aórticas), sobre todo si son artificiales. En estos enfermos
es característica la intensa fragmentación de los hematíes
(esquistocitos).
En algunos pacientes se ha encontrado una prueba de la
antiglobulina directa positiva de origen desconocido. La he-
mólisis crónica puede provocar hemosiderinuria y anemia
ferropénica. El tratamiento consiste en corregir la anemia fe-
rropénica y limitar los esfuerzos físicos.
Anemias hemolíticas por tóxicos directos
Infecciones. Algunos microrganismos que parasitan direc-
tamente los hematíes pueden ser causa de hemólisis. El más
frecuente es Plasmodium sp. La hemólisis también puede ser
producida por Babesia sp. Ambos parásitos se localizan en el
interior de los hematíes. Bartonella baciliformis es una bacte-
ria que crece mejor en la superficie de los hematíes, lo que
determina su hemólisis. Otros agentes infecciosos actúan a
través de sus toxinas, como Clostridium sp, neumococo, esta-
filococo y Escherichia coli.
Agentes físicos y químicos. Numerosas sustancias químicas
pueden producir hemólisis de intensidad variable. El arséni-
co y el cobre probablemente actúan fijando grupos sulfhidri-
los a la membrana del hematíe. La hemólisis inducida por
cobre se observa en los pacientes sometidos a diálisis y expli-
caría las crisis hemolíticas de los pacientes con enfermedad
de Wilson. La intoxicación por plomo o saturnismo puede
provocar una lesión directa sobre los hematíes. El exceso de
cloro puede producir cloraminas, que son potentes oxidantes
que inducen una hemólisis secundaria por formación de me-
tahemoglobina, con presencia de cuerpos de Heinz. El mis-
mo cuadro se observa en caso de ingesta excesiva de agen-
tes oxidantes, como las fenilhidrazinas. El calor desnaturaliza
Enfermedades del sistema leucocitario
J. Maldonado Eloy-García, M.A. Sanz Alonso y G. Fontán Casariego
Trastornos cuantitativos*
A diferencia de los hematíes y las plaquetas, los leucocitos
son células completas provistas de membrana, citoplasma y
núcleo, en las que es posible distinguir al microscopio diver-
sos tipos morfológicos, cada uno de los cuales posee una ac-
tividad concreta dentro del común denominador de la fun-
ción defensiva que les es propia. Así, los granulocitos y
monocitos se responsabilizan de la inmunidad inespecífica,
mientras que los linfocitos son los encargados de la inmuni-
dad específica, humoral de los linfocitos B y celular de los
linfocitos T.
El torrente sanguíneo es para los leucocitos sólo una vía
de acceso desde su lugar de origen hasta los tejidos, donde
ejercerán sus funciones. En circunstancias de normalidad
mantienen un número constante en la sangre circulante, con
discretas oscilaciones relacionadas con la edad y otros es-
tímulos fisiológicos, como la hora del día, la alimentación o
el estado emocional. En diversas circunstancias y procesos
patológicos el número total de leucocitos o el de alguna de
sus variedades puede sufrir alteraciones, cuyo análisis contri-
buye a establecer el diagnóstico diferencial del cuadro clíni-
co que lo motivó.
*J. Maldonado Eloy-García
1672
las proteínas de la membrana eritrocitaria. En los casos
de quemaduras extensas se observa hemólisis acompaña-
da de esferocitosis intensa, hemoglobinemia y hemoglobi-
nuria.
Venenos de serpientes o arañas. Los venenos de serpien-
tes y de algunas especies de arañas producen una toxina
lipolítica muy potente capaz de provocar hemólisis intravas-
cular.
Bibliografía especial
CHAPLIN H Jr (ed). Immune hemolytic anemias. Nueva York, Chur-
chill Livingstone, 1985.
ENGELFRIET CP, VAN LOGHEM JJ, VAN DER BORNE A (eds). Immunohaema-
tology. Research monographs in immunology. Amsterdam, Else-
vier Science Publishers, 1984.
GARRATY G. Target antigens for red cell-bound autoantibodies. En:
NANCE SJ (ed). Clinical and basic science aspects of immuno
hematology. Arlington, Virginia, American Association of Blood
Banks, 1991.
GOUDEMAND M, SALMON CH (eds.) Immunohematologie et immunogé-
netique. París, Flammarion, 1980.
JUDD WJ (ed). Investigation and management of immune hemolysis-
autoantibodies and drugs. Current aplications and interpretations
of the direct antiglobulin test. Arlington, Virginia, American Asso-
ciation of Blood Banks, 1988.
MARTÍN VEGA C. Métodos diagnósticos en las anemias hemolíticas au-
toinmunes. Nuestra experiencia. Sangre 1985; 30: 723-728.
PETZ LD. Drug induced immune hemolytic anemia. En: NANCE SJ
(ed). Immune destruction of red blood cells. Arlington, Virginia,
American Association of Blood Banks, 1989.
PETZ LD, GARRATY G (eds). Acquired immune hemolytic anemias.
Nueva York, Churchill-Livingstone, 1980.
VIVES CORRONS JL. Anemias hemolíticas adquiridas. En: SANS-SABRAFEN
J (ed). Hematología clínica. Barcelona, Mosby-Doyma Libros,
1994.
WEIGHT LM, BYRNE MJ, JACOBS P. Haemolytic effects of exercise. Clin
Sci 1991; 81: 147-152.
Clásicamente, en el hemograma, además de la cifra global
de leucocitos, se obtiene la proporción porcentual de cada
tipo celular, la denominada fórmula leucocitaria. Los moder-
nos contadores celulares capaces de realizar automática-
mente la fórmula leucocitaria, expresada en cifras absolutas,
permiten una mejor definición de los conceptos de leucoci-
tosis y leucocitopenia, los de neutrofilia, linfocitosis y mono-
citosis, frente a los de neutropenia, linfopenia y monocitope-
nia. Las variaciones en el número de eosinófilos y basófilos,
dado que se parte de cifras reducidas y que su reconoci-
miento por los contadores automáticos no es siempre fácil,
pueden presentar problemas de identificación en el hemo-
grama, pero la eosinofilia y la basofilia encierran gran interés
diagnóstico.
La obtención por medio de la tecnología de DNA recombi-
nante de los factores estimulantes de colonias (CSF), citoci-
nas que se comportan como factores de crecimiento hema-
topoyético, permite su aplicación en el tratamiento de los
déficit de diversas líneas leucocitarias. El G-CSF, específico
de los granulocitos neutrófilos, y el GM-CSF, que estimula la
proliferación granulomonocítica ya se utilizan en clínica,
mientras que el M-CSF, eficaz sobre la serie macrofágica, y la
interleucina 3 (IL-3), con mecanismo proliferativo más am-
plio, y la IL-2, como modulador de las poblaciones linfáticas,
se encuentran en fase avanzada de ensayo. Un efecto antagó-
nico a los factores de crecimiento se podría reconocer en los

factores de necrosis tumoral (TNF) e interferones (IFN), cuya
eficacia terapéutica se está evaluando en la actualidad.
Leucocitosis
De forma orientativa, se puede considerar leucocitosis a la
elevación del recuento por encima de 11 × 109/L. Por lo ge-
neral se debe a un aumento del número de granulocitos neu-
trófilos y, con menor frecuencia, al aumento del número de
linfocitos.
Neutrofilia
Se define como una cifra de granulocitos neutrófilos supe-
rior a 7,5 × 109/L o al 75% de la fórmula leucocitaria. En las
neutrofilias suelen aparecer elementos jóvenes, con núcleo
no segmentado o en banda superior al 5%, e incluso granulo-
citos más inmaduros como los metamielocitos. Esta denomi-
nada desviación izquierda de la fórmula leucocitaria puede
corresponder a una neoplasia hematológica, la leucemia
mieloide crónica, o bien constituir la expresión de una inva-
sión de la médula ósea por células metastásicas que originan
un síndrome leucoeritroblástico. Sin embargo, la mayoría de
las veces las neutrofilias se deben a infecciones bacterianas
graves y, cuando la leucocitosis es muy elevada, se denomi-
na reacción leucemoide.
Además de las infecciones bacterianas, sobre todo por
grampositivos, y fúngicas, también pueden producirse au-
mentos más o menos moderados de los granulocitos neutró-
filos en los procesos inflamatorios como las vasculitis y cola-
genosis y en los grandes quemados o los pacientes con otras
lesiones que cursen con necrosis tisular; también pueden re-
gistrarse leucocitosis neutrófila en el feocromocitoma y en
las neoplasias en general. Cuando se debe a un absceso o a
una sepsis, además de la desviación izquierda, pueden ob-
servarse alteraciones morfológicas en los granulocitos, como
incremento de las granulaciones primarias (granulación tóxi-
ca), inclusiones basófilas (cuerpos de Döhle) y elevación del
índice de fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG).
Tras una hemorragia o hemólisis aguda el estímulo hemo-
citopoyético provoca una neutrofilia, que también puede ob-
servarse en el recambio plasmático, la eclampsia, la acidosis
metabólica, la gota y en algunas intoxicaciones. Igualmente
puede acompañar a una hemorragia cerebral y aparecer des-
pués de la esplenectomía. En diversas circunstancias de es-
trés, incluso con la ovulación, el ejercicio físico o el abuso
tabáquico, se producen neutrofilias. La inyección de gluco-
corticoides y de G-CSF también eleva el número de neutrófi-
los, además de otros medicamentos como todas las formas
trans del ácido retinoico (all-transretinoico o ATRA), el litio y
las vacunas.
Eosinofilia
Se considera que existe eosinofilia cuando la cifra de eosi-
nófilos es superior a 0,5 × 109/L o al 5%. El asma bronquial
puede originar eosinofilias elevadas y es, junto a las parasito-
sis (distomatosis, toxocariasis, filariasis, equinococosis, tri-
quinosis, amebiasis, lambliasis y esquistosomiasis) la causa
más frecuente de eosinofilia. Un tercer motivo de eosinofilias
intensas es el denominado síndrome hipereosinofílico idio-
pático, entidad compleja que es más frecuente en varones jó-
venes y de mediana edad; en las formas graves puede cursar
con afectación del estado general e infiltración eosinófila de
diversos tejidos y órganos como pulmón, corazón, tracto di-
gestivo, sistema linfático y SNC, donde origina los correspon-
dientes cuadros clínicos y puede llegar a ser mortal si no se
trata. Debe sospecharse en toda eosinofilia persistente e
inexplicada.
Existen muchos procesos en los cuales es frecuente un au-
mento moderado de eosinófilos, como en los cuadros alérgi-
cos y las enfermedades autoinmunes, en la hipersensibilidad
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
a alimentos y medicamentos (que puede obligar a interrum-
pir un tratamiento para descartar su responsabilidad en una
eosinofilia) y en la enfermedad injerto contra huésped. Asi-
mismo, los procesos infecciosos de diversas etiologías inclui-
do Pneumocystis carinii, las dermatitis desde el eccema a la
psoriasis, las picaduras de insectos y algunas endocrinopa-
tías como el hipopituitarismo, el mixedema y la enfermedad
de Addison pueden cursar con eosinofilia.
Las neoplasias, como los carcinomas mucosecretores, so-
bre todo cuando existen metástasis múltiples, y las hemopa-
tías como la infrecuente leucemia eosinofílica, la leucemia
mieloide crónica, los linfomas T periféricos y la enfermedad
de Hodgkin, pueden cursar con un aumento del número de
eosinófilos. Durante la radioterapia también pueden incre-
mentarse los eosinófilos.
Existen muy raras eosinofilias familiares. Algunas inmuno-
deficiencias hereditarias como el síndrome de Wiskott-Al-
drich, el síndrome hiper-IgE y el déficit de IgA pueden pre-
sentar una eosinofilia, hallazgo que también se ha descrito
tras la ingestión de L-triptófano y en otras intoxicaciones.
Basofilia
Se define por una cifra de basófilos superior a 0,2 × 109/L o
bien al 1%. Expresa estados de hipersensibilidad relaciona-
dos con alimentos y medicamentos; también se ha descrito
en el mixedema, en hiperlipemias, en las ferropenias y en al-
gunas infecciones víricas. Tiene interés diagnóstico en los
síndromes mieloproliferativos, sobre todo en la leucemia
mieloide crónica, en la que reviste valor pronóstico, ya que
suele aparecer en las fases de aceleración de la enfermedad.
Linfocitosis
Se define cuando la cifra total de linfocitos supera los 4,5 ×
109/L o el 50% de la fórmula. Durante los primeros años de la
vida los valores normales de linfocitos son más elevados que
en la edad adulta. Aparece linfocitosis en infecciones bacte-
rianas crónicas: brucelosis, tuberculosis (TBC) y sífilis secun-
daria; también en el período de recuperación de viriasis
como varicela, parotiditis, rubéola y hepatitis, en las que los
linfocitos pueden identificarse como de tipo T supresor. Ade-
más, acompaña la evolución de otras infecciones como tos
ferina, citomegalovirus, toxoplasmosis, linfocitosis aguda y
mononucleosis infecciosa, donde surgen linfocitos activados
simulando a veces una reacción leucemoide linfocítica.
Otros procesos que suelen cursar con linfocitosis son la
colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, las vasculitis, la ti-
rotoxicosis y la enfermedad del suero. Entre los síndromes
linfoproliferativos, en la leucemia linfática crónica pueden
alcanzarse cifras muy elevadas de linfocitos circulantes, pre-
ferentemente de tipo B.
Monocitosis
Se considera monocitosis cuando las cifras de monocitos
en sangre periférica son superiores a 1,0 × 109/L o más del 9%
de la fórmula leucocitaria. Puede aparecer una monocitosis
en enfermedades por autoinmunidad, como la artritis reuma-
toide y el lupus eritematoso sistémico (LES), e infecciones
crónicas como tuberculosis, brucelosis y endocarditis. Tam-
bién en parasitosis con abundantes fenómenos de macrofa-
gia, como el paludismo y la leishmaniasis. No es infrecuente
su presencia en diversas neoplasias; entre las hematológicas
deben destacarse la enfermedad de Hodgkin y las leucemias,
agudas y crónicas, con componente monocítico.
Leucocitopenias no neutropénicas
Se definen por la existencia de una cifra de leucocitos in-
ferior a 4 × 109/L. Casi siempre se debe al descenso de los
neutrófilos y, como consecuencia, a la existencia de una fal-
1673
HEMATOLOGÍA
sa linfocitosis en la fórmula leucocitaria. Las neutropenias se
estudiarán más detenidamente, pero en ocasiones pueden
existir otras leucocitopenias sin descenso de los granulocitos
neutrófilos.
Linfocitopenia
Se define cuando la cifra de linfocitos es inferior a 1,0 ×
109/L o al 15% en la fórmula leucocitaria. Pueden ocurrir en
el contexto de pancitopenias hiporregenerativas, como la
anemia aplásica, o después de la administración de citostáti-
cos o de radioterapia. También puede existir linfopenia en
las inmunodeficiencias hereditarias, en la enfermedad de
Hodgkin, durante la fase aguda de algunas neumonías, en la
tuberculosis y en el LES. En el SIDA la progresión de la enfer-
medad está marcada por la linfocitopenia selectiva de linfo-
citos CD4. Los tratamientos con glucocorticoides y con glo-
bulinas antilinfocítica o antitimocítica también producen
linfocitopenia.
Monocitopenia
Se define cuando la cifra de monocitos es menor de 0,2 ×
109/L o del 3% de la fórmula leucocitaria. Forma parte de
la pancitopenia en la anemia aplásica y puede observarse
en la tricoleucemia y durante el tratamiento con glucocorti-
coides.
Eosinopenia
Se observa de forma característica en la fase aguda de en-
fermedades infecciosas como la fiebre tifoidea y la brucelo-
sis, hasta el punto de que si existen eosinófilos en el hemo-
grama debe dudarse de estos diagnósticos. La desaparición
de los eosinófilos puede ocurrir durante el tratamiento con
glucocorticoides y después de la inyección de adrenalina.
Basofilopenia
Puede ocurrir en el síndrome de Cushing y en el hipertiroi-
dismo o después del tratamiento con extractos tiroideos y en
la anticoagulación prolongada con heparina. Se ha descrito
la ausencia hereditaria de los basófilos.
Reacciones leucemoides
Cuando el recuento leucocitario es tan elevado que sugie-
re la posibilidad de una leucemia, a veces resulta difícil dilu-
cidar si se trata de una hemoblastosis maligna o simplemente
de una reacción leucemoide, fenómeno reactivo o sintomáti-
co de muy diversas enfermedades, que se traduce por una
leucocitosis desproporcionada en relación con la causa que
la produce.
Diagnóstico. Se denomina reacción leucemoide a una leu-
cocitosis que supera los 30 × 109/L. Según el tipo celular res-
ponsable de la leucocitosis cabe distinguir reacciones leuce-
moides de origen neutrófilo (las más frecuentes), eosinófilo
y linfático; las de monocitos son muy raras y las de basófilos
excepcionales.
Diagnóstico diferencial. Al revés de lo que ocurre en la
leucemia, el tipo celular aumentado en la reacción leuce-
moide suele acompañarse de escasa formas inmaduras y es
muy frecuente que las restantes líneas leucocitarias sean nor-
males. Asimismo, y a diferencia de la leucemia, no suelen
existir alteraciones cualitativas ni cuantitativas de las plaque-
tas ni de los hematíes. En la tabla 14.26 se exponen las princi-
pales causas de reacción leucemoide.
En las reacciones leucemoides neutrofílicas, la célula que
predomina es el granulocito neutrófilo y el diagnóstico dife-
rencial debe establecerse con la leucemia mieloide crónica.
1674
TABLA 14.26. Principales causas de reacciones leucemoides
Neutrofílicas
Infecciones bacterianas: neumonía, empiema, endocarditis,
tuberculosis miliar, sepsis, leptospirosis, difteria
Quemaduras extensas
Posthemorragia o hemólisis aguda
Intoxicaciones: mercurio, mostazas nitrogenadas, sulfamidas,
benceno en fase preaplásica, alcohol
Eclampsia
Cetosis diabética
Colagenosis: artritis reumatoide, vasculitis
Procesos inflamatorios graves
Recuperación de agranulocitosis
Respuesta a vitamina B12/ácido fólico en anemias megaloblásticas
Exposición crónica a radiaciones ionizantes
Metástasis óseas de carcinomas: gástrico, mamario,
hipernefroma y otras neoplasias primitivas
Enfermedad de Hodgkin
Sobredosis de G-CSF
Eosinofílicas
Síndrome hipereosinofílico idiopático
Crisis alérgicas
Parasitosis intensas
Linfoma T
Carcinomas mucosecretores
Linfocíticas
Infecciones víricas: mononucleosis infecciosa, citomegalovirus,
sarampión, hepatitis, parotiditis, varicela, linfocitosis
infecciosa
Infecciones bacterianas: tuberculosis, sífilis, tos ferina
Neoplasias: gástrica, mama
Hipersensibilidad a fármacos: hidantoínas, PAS, fenilbutazona
Monocíticas
Infecciones: tuberculosis
Sobredosis de M-CSF
Esta última enfermedad posee un marcador genuino, el cro-
mosoma Filadelfia, que, sumado a índice de FAG bajo y la
frecuente esplenomegalia, pueden facilitar su reconocimien-
to. Durante la fase de recuperación de una agranulocitosis y
en las respuestas medulares frente a ciertos procesos como
hemorragia aguda o sepsis graves pueden observarse células
más inmaduras en la sangre periférica que plantean el diag-
nóstico diferencial con una leucemia aguda promielocítica;
a su vez, una hepatopatía alcohólica o una tuberculosis mi-
liar pueden ocasionar una reacción leucemoide que simule
una leucemia aguda. No debe olvidarse que también puede
ocurrir que durante una leucemia se reactiven infecciones
como la tuberculosis y coexistan ambos procesos en el mis-
mo paciente.
En el adulto raras veces una neoplasia metastásica, la tu-
berculosis o una respuesta medicamentosa pueden originar
una reacción leucemoide linfática que obligue a establecer
el diagnóstico diferencial con la leucemia linfática crónica.
La mayoría de estas reacciones leucemoides linfáticas son de
origen vírico y acontecen en individuos jóvenes, en quienes
la leucemia linfática crónica es excepcional. En estos casos
el linfocito activado debe diferenciarse del linfoblasto leucé-
mico. El síndrome mononucleósico no es exclusivo del virus
de Epstein-Barr sino que también puede ser desencadenado
por el citomegalovirus y el HIV, entre otros virus. Para el diag-
nóstico diferencial tiene valor la prueba de Paul Bunnell, así
como el estudio de los marcadores inmunológicos, que en la
célula mononucleósica son positivos para CD3, CD8 y CD25,
lo que indica su origen T supresor, mientras que el linfoblas-
to leucémico es desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT)-
positivo.
En resumen, el diagnóstico diferencial se basará en el estu-
dio detenido de la sangre periférica y la médula ósea, ade-
más de las exploraciones y pruebas complementarias especí-
ficas para cada enfermedad, pero siempre ocupará un lugar
inexcusable la valoración de los datos clínicos propios de

cada proceso patológico; finalmente, una respuesta favora-
ble al tratamiento, con desaparición de la reacción leuce-
moide, confirmará el diagnóstico.
Síndrome leucoeritroblástico
Cuando por una infiltración neoplásica de la médula ósea
se destruye la barrera sinusoidal o cuando por diversas cau-
sas se activan focos de hematopoyesis extramedulares, ca-
rentes de estas barreras, las células mieloides progenitoras
de los granulocitos escapan a la circulación sanguínea (mie-
lemia) junto con los precursores de los hematíes (eritroblas-
tosis) dando lugar al síndrome leucoeritroblástico. El último
eslabón de esta cadena de fenómenos patológicos sería la
leucemia, en la cual las células hematopoyéticas transforma-
das en neoplásicas invaden la sangre circulante.
Diagnóstico. Se basa en la observación en la sangre circu-
lante de eritroblastos y mielocitos en diversos estadios madu-
rativos, junto a la población sanguínea normal; a menudo se
observa anisopoiquilocitosis con hematíes en lágrima que
hacen pensar en la existencia de mielofibrosis. El estudio de
la médula ósea es esencial para establecer el diagnóstico.
Diagnóstico diferencial. Conviene excluir cualquier proce-
so como sepsis, hemorragias o hemólisis (enfermedad hemo-
lítica del recién nacido) que pueda estar forzando extrema-
damente la hematopoyesis. En la mitad de los casos una
reacción leucoeritroblástica indica la existencia de una neo-
plasia que invade la médula ósea y desborda sus barreras, lo
que puede ocurrir en los carcinomas de mama, próstata, ti-
roides, pulmón y suprarrenales, entre otros, o bien una neo-
plasia hematológica como el mieloma o los linfomas. Otro
diagnóstico que se ha de tener en cuenta es la mielofibrosis,
que puede ser secundaria a las neoplasias citadas o bien
puede producirse por irradiación, intoxicaciones (benzol,
flúor, fósforo y tetracloruro de carbono), infecciones locali-
zadas en médula ósea (tuberculosis) y otros procesos más in-
frecuentes como tesaurismosis y osteopetrosis. Finalmente, la
mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica,
incluida en los síndromes mieloproliferativos crónicos, es la
hemopatía responsable de las restantes causas de síndrome
leucoeritroblástico. Los estudios hematológicos, las biopsias
y otras exploraciones complementarias, junto con los datos
clínicos permitirán establecer el diagnóstico etiológico en
cada caso.
Bibliografía especial
BAGBY GC. Hematologic aspects of systemic disease. Hematol Oncol
Clin North Am. Filadelfia, WB Saunders, 1987.
BOSCH JA, SAN JOSÉ A, TORRABADELLA M, VALLESPÍ T. Eosinofilia y síndro-
me hipereosinofílico idiopático. Sangre 1992; 37 (supl 3): 214-219.
FRIEDENBERG WR. Trastornos de los granulocitos: cualitativos y cuanti-
tativos. En: MAZZA JJ (ed), Manual de hematología clínica. Barce-
lona, Salvat, 1990; 149-175.
GASTAO ROSENFELD L. Alteraciones cuantitativas de los granulocitos.
Enciclopedia Iberoamericana de Hematología. Salamanca, Uni-
versidad de Salamanca, 1992; II: 33-39.
HILTS SY, SHAW CC. Leukemoid blood reactions. N Engl J Med 1953;
249: 434-442.
RIBAS-MUNDO M, RIBAS BRUGUERA A, GALE RP. Uso clínico de los facto-
res de crecimiento hematopoyéticos. Med Clin 1993; 100: 707-711.
ROSELL F, SOPEÑA J, MARTÍ M, SANS SABRAFEN J. Reacción leucemoide
neutrófila y mesotelioma pleural. Med Clin 1993; 100: 75-76.
URBANO-MÁRQUEZ A, GRAU JM, FERNÁNDEZ-HUERTA JM, VIVES CORRONS JL,
CARDELLACH F, GARCÍA M et al. Significado diagnóstico del síndrome
leucoeritroblástico del adulto. A propósito de 92 casos. Med Clin
1978; 71: 333-336.
WEICK JK, HAGEDORN AB, LINMAN JW. Leukoerythroblastosis: Diagnostic
and prognostic significance. Mayo Clin Proc 1974; 49: 111-120.
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
Síndrome granulocitopénico.
Leucopenias neutropénicas*
Definición. La neutropenia se define como un recuento de
granulocitos neutrófilos en sangre inferior a 1,5 × 109/L. El re-
cuento de neutrófilos se calcula multiplicando el recuento
total de leucocitos por el porcentaje de granulocitos neutrófi-
los (cayados y segmentados):
Recuento absoluto de neutrófilos = Recuento total
de leucocitos × (% cayados + % segmentados) × 0,01
Clasificación. En contraste con la neutropenia asociada a
una amplia variedad de enfermedades (infecciosas, infla-
matorias, nutricionales, neoplásicas, etc.) o a tratamientos
mielotóxicos (quimioterapia, radioterapia), por lo general
acompañada de anemia y trombocitopenia, existen diversos
cuadros en los que la neutropenia es la alteración hematoló-
gica fundamental, denominados genéricamente neutrope-
nias selectivas.
Las dificultades técnicas para determinar de forma siste-
mática los mecanismos que condicionan una neutropenia
han hecho poco práctica una clasificación fisiopatológica de
estas entidades. Una neutropenia puede originarse por altera-
ciones en la producción, la maduración, la distribución en-
tre los distintos compartimientos (circulante y marginal), por
incremento de la destrucción periférica o por una combina-
ción de los mecanismos mencionados. Sin embargo, resultan
más prácticas las clasificaciones etiológicas, que agrupan los
síndromes neutropénicos según se trate de neutropenias pri-
marias o idiopáticas, adquiridas o por defectos intrínsecos
(congénitos), o bien secundarias (tabla 14.27). Asimismo, se-
gún la intensidad de la neutropenia pueden clasificarse en
leves cuando el recuento de granulocitos neutrófilos es
superior a 1 × 109/L, moderadas cuando el recuento es de
0,5-1 × 109/L y graves cuando es inferior a 0,5 × 109/L. Aunque
la mayor susceptibilidad a las infecciones en las neutrope-
nias graves es muy evidente, la gran variabilidad observada
entre los distintos síndromes neutropénicos con recuentos
leucocitarios similares sugiere que otros factores también de-
terminan el riesgo infeccioso.
Neutropenias secundarias
Agranulocitosis inducida por fármacos
Es una enfermedad grave, de comienzo brusco, conse-
cuencia de una reacción idiosincrásica a un fármaco, que
produce la desaparición selectiva y prácticamente absoluta
de los granulocitos neutrófilos de la sangre y que con fre-
cuencia se acompaña de episodios infecciosos y fenómenos
necróticos de las mucosas.
Dada la carencia de registros fiables de reacciones medi-
camentosas adversas, la frecuencia de la agranulocitosis in-
ducida por fármacos no está bien establecida. La incidencia
anual media recogida en el registro sueco es de 2,6 casos por
millón de habitantes, pero se estima que en otras áreas geo-
gráficas la incidencia puede ser mayor. Se ha observado un
discreto predominio en las mujeres y a medida que avanza la
edad, siendo más frecuente entre los 40 y los 60 años.
Etiopatogenia. Los fármacos implicados varían en función
de los hábitos de uso de los medicamentos (tabla 14.28). Así,
los fármacos que en su día fueron los principales causantes
de agranulocitosis (aminopirina, sulfamidas), actualmente
están retirados del mercado o en desuso, por lo que su impli-
cación en dicho proceso es hoy anecdótica.
Es difícil establecer en cada individuo que presenta esta
agranulocitosis y para un fármaco concreto el mecanismo fi-
siopatológico, pues no hay pruebas que lo determinen con
*M.A. Sanz Alonso
1675
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.27. Clasificación de las neutropenias
Secundarias
Agranulocitosis inducida por fármacos
Postinfecciosa
Por deficiencia nutricional
Isoinmune
Asociada a trastornos inmunológicos
Asociada a enfermedades metabólicas
Por marginación aumentada
Hiperesplenismo
Otras
Idiopáticas
Adquiridas
Neutropenia crónica idiopática
Neutropenia autoinmune
Linfocitosis T-gamma
Defecto intrínseco (congénitas)
Neutropenia cíclica
Síndrome de Kostman
Neutropenia con disgammaglobulinemia
Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides
Síndrome de Schwachman-Diamond-Oski
Síndrome de Chediak-Higashi
Disgenesia reticular
Neutropenia familiar benigna
fiabilidad. Sin embargo, se estima que la mayoría de ellas se
producen, después de una sensibilización previa, como con-
secuencia de una susceptibilidad individual (idiosincrasia),
por un mecanismo inmunoalérgico independiente de la do-
sis. Los fármacos que clásicamente se han considerado cau-
santes de agranulocitosis por este mecanismo son: aminopiri-
na, sulfamidas, quinidina y antitiroideos. En cambio, las
fenotiazinas constituyen un ejemplo de fármacos que produ-
cen agranulocitosis por mecanismo tóxico, dependiente de
la dosis, y generalmente ocurre en pacientes con trastornos
mentales que toman dosis elevadas durante períodos de
tiempo prolongados.
Clínica y evolución. La anamnesis dirigida suele poner de
manifiesto el antecedente de exposición a un fármaco, pero
no siempre es posible establecer una clara relación causal.
Después de un período variable, desde algunos días hasta
2 o 3 semanas en las granulocitosis de mecanismo inmuno-
alérgico, el paciente presenta fiebre, escalofríos, malestar ge-
neral, a veces con gran postración, y signos focales de infec-
ción en muchas ocasiones. Con frecuencia aparecen úlceras
necróticas no purulentas en la mucosa orofaríngea. Las foca-
lidades infecciosas más frecuentes son la orofaríngea y la
pulmonar, aunque pueden observarse infecciones del tracto
urinario, abscesos perineales, tiflitis y meningitis, entre otras.
Debe tenerse en cuenta que la ausencia de granulocitos neu-
trófilos condiciona una menor respuesta inflamatoria y, por
tanto, los síntomas y signos característicos de una infección
localizada determinada pueden estar atenuados o ausentes.
Los microrganismos aislados con mayor frecuencia son las
bacterias gramnegativas (Escherichia coli, Pseudomonas ae-
ruginosa, Enterobacter/Klebsiella), aunque también se obser-
van infecciones por bacterias grampositivas (Staphylococcus
aureus, Streptococcus sp, S. epidermidis).
En el recuento leucocitario se detecta a menudo una leu-
copenia intensa, inferior a 1 × 109 células/L, con menos del
0,2 × 109 neutrófilos/L, siendo lo más común la ausencia vir-
tual de éstos. También es frecuente observar linfopenia. En
cambio, la existencia de anemia, trombocitopenia o ambas
obliga a descartar otros diagnósticos. El examen del aspirado
de médula ósea ofrece un aspecto variable según el momen-
to en que se realice. En las fases iniciales, falta por completo
la serie mieloide y están intactas las series eritropoyética y
megacariocitopoyética. Con frecuencia se observa una plas-
mocitosis reactiva. Cuando se inicia la recuperación de la se-
rie mieloide, se produce en primer lugar una proliferación de
1676
TABLA 14.28. Fármacos asociados a agranulocitosis
Analgésicos y antiinflamatorios
Ácido acetilsalicílico, amidopirina (aminopirina), antipirina,
colchicina, dipirona, fenilbutazona, fenoprofeno,
ibuprofeno, indometacina, oxifenbutazona, paracetamol,
pentazolina, sales de oro
Antibióticos, quimioterápicos y bacteriostáticos
Antibióticos: ácido paraminosalicílico, cefalosporinas,
clindamicina, cloramfenicol, cloxacilina, doxiciclina,
estreptomicina, flucitosina, gentamicina, griseofulvina,
isoniazida, lincomicina, meticilina, metronidazol, nafcilina,
nitrofurantoína, novobiocina, oxacilina, oxofenarsina,
penicilina y derivados, rifampicina, ristocetina,
tiosemicarbazona, vancomicina
Sulfamidas: salicilatosulfapiridina, sulfadiazina, sulfafurazol,
trimetoprima-sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina,
sulfapiridina, sulfatiazol, sulfisoxazol
Antipalúdicos: amodiaquina, dapsona, hidrocloroquina,
pirimetamina, quinina
Anticonvulsionantes y psicofármacos
Anticonvulsivantes: carbamacepina, etosuximida, fenitoína,
fenobarbital, mefenitoína, primidona, trimetadiona
Antidepresivos: amitriptilina, clorimipramina, doxepina,
desipramina, imipramina
Antiparkinsonianos: L-DOPA
Fenotiazinas: clorpromazina, clozapina, flufenazina,
mepacina, metilpromazina, proclorperazina, promazina
Tranquilizantes: clordiazepóxido, diazepam, meprobamato
Antitiroideos
Carbimazol, metiltiouracilo, metilmazol, propiltiouracilo,
tiouracilo
Antiarrítmicos
Ajmalina, aprindina, diisopiramida, procainamida, propranolol,
quinidina
Antihipertensivos
Captopril, diazóxido, hidralazina, metildopa, propranolol
Anticoagulantes
Fenindiona
Antagonistas H-2
Cimetidina, metiamida, ranitidina
Antihistamínicos
Antistina, antergán, bromfeniramina, neoantergán,
piribenzamina, prometazina, tenalidina, tripenelamina,
metafenileno
Diuréticos
Acetazolamida, ácido etacrínico, bumetanida, clortalidona,
hidroclortiazida, mercuriales, metazolamida
Hipoglucemiantes
Biguanidas, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida
Otros
Alopurinol, levamisol, penicilamida
las formas más tempranas de la serie granulocítica (mielo-
blasto y promielocito), que a los pocos días progresa hasta
las más maduras (mielocito, metamielocito, cayado y seg-
mentado). En las fases iniciales de la recuperación hemato-
poyética puede tenerse una falsa impresión citológica de
“bloqueo” madurativo que puede remedar incluso una leu-
cemia aguda. Cuando la proliferación alcanza el estadio de
segmentado, generalmente a los 7-14 días, los granulocitos
entran en la circulación. En los días precedentes suele obser-
varse un incremento de los linfocitos y monocitos circulan-
tes. Una vez que los neutrófilos aparecen en la sangre, la
recuperación completa de la neutropenia ocurre muy rápi-
damente y, a menudo, se produce una leucocitosis neutrofíli-
ca con aparición en sangre incluso de formas inmaduras (ca-
yados, mielocitos) que desaparecen en pocos días.

La evolución y pronóstico de la agranulocitosis inducida
por fármacos dependen del control de las complicaciones
infecciosas hasta que se produce una recuperación de los
neutrófilos circulantes. La gravedad de la enfermedad se de-
riva exclusivamente de las complicaciones infecciosas. A pe-
sar de que el tratamiento actual de estas complicaciones ha
mejorado sustancialmente, la agranulocitosis por fármacos
debe seguir considerándose una enfermedad grave que pue-
de determinar una mortalidad del 5-15%, especialmente en
pacientes de edad avanzada o con enfermedades subyacen-
tes graves.
Tratamiento. La medida más importante es la retirada del
fármaco causal. En caso de implicación de múltiples fárma-
cos, deben suspenderse todos los que no sean absolutamen-
te necesarios y, sobre todo, los que se han incriminado como
responsables de agranulocitosis en otros pacientes. Si ésta no
se acompaña de complicaciones debe hacerse hincapié en
las medidas profilácticas de la infección, comunes a todos
los pacientes neutropénicos, que comprenden desde el de-
nominado “aislamiento inverso” en una habitación conven-
cional, con restricción de visitas y toma de medidas senci-
llas, como lavado de manos, uso de bata, calzas, gorro y
mascarilla, hasta el aislamiento en ambientes protegidos más
complejos (filtros HEPA en habitaciones con aire a presión
positiva o con flujo laminar). Se recomienda una dieta estéril
o escasamente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos,
para evitar la colonización del tubo digestivo por enterobac-
teriáceas. Asimismo, suele recomendarse la administración
profiláctica de antibióticos (quinolonas) y antifúngicos ora-
les (polienos e imidazoles). El tratamiento de un paciente
con agranulocitosis inducida por fármacos que presenta fie-
bre es común al de otros pacientes neutropénicos, es decir,
después de una exploración física cuidadosa y la práctica de
cultivos microbiológicos, particularmente de hemocultivos
seriados, debe instaurarse una terapia antibiótica empírica
de amplio espectro. Las pautas antibióticas más empleadas
combinan un betalactámico y un aminoglucósido. Los cam-
bios en la antibioticoterapia empírica deben basarse en los
hallazgos microbiológicos, pero, en el caso de que no se aís-
len microrganismos, dada la prevalencia actual de gramposi-
tivos y de hongos, la asociación empírica de vancomicina y
amfotericina B debe efectuarse con rapidez si no hay res-
puesta a la antibioticoterapia inicial.
La administración de sales de litio para estimular la mielo-
poyesis o la administración de transfusiones de granulocitos
como terapia sustitutiva son medidas actualmente en desu-
so. Los glucocorticoides, en cambio, aunque no se usan de
forma sistemática, pueden contribuir en algunos pacientes a
disminuir el período de granulocitopenia, en particular en
aquellos en los que ha mediado un mecanismo inmunológi-
co. Las bases racionales para administrar hormonas hemato-
poyéticas, como factor estimulante de colonias granulocíti-
cas (G-CSF) o granulocíticas y monocíticas (GM-CSF) son
correctas, aunque la experiencia es aún escasa. No obstante,
parece razonable reservar su uso sólo en pacientes con agra-
nulocitosis de riesgo elevado.
Neutropenia postinfecciosa
La aparición de neutropenia después de una infección ví-
rica es relativamente frecuente, sobre todo en niños, y suele
ser autolimitada. Se deben a una disminución en la produc-
ción y redistribución, o a una destrucción aumentada de
neutrófilos. Estas neutropenias, que normalmente se resuel-
ven en pocos días o semanas, se han observado en pacientes
con sarampión, rubéola, varicela, hepatitis A y B, mononu-
cleosis infecciosa, gripe y enfermedad de Kawasaki. Mención
aparte merece la leucopenia que padece más del 70% de los
pacientes con SIDA.
También se observa neutropenia moderada en algunas in-
fecciones causadas por bacterias (S. aureus, neumococos,
brucelosis, tuberculosis, salmonelosis) y protozoos (paludis-
mo, leishmaniasis). En ocasiones la neutropenia puede ser
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
más profunda en sepsis especialmente graves, sobre todo en
pacientes muy debilitados y en recién nacidos.
Neutropenia por deficiencia nutricional
En las deficiencias nutricionales y otros estados patológi-
cos asociados a una carencia de vitamina B12, de folatos o de
cobre, pueden observarse neutropenias por mielopoyesis
ineficaz, en el contexto de otros cambios megaloblásticos
que suelen también afectar las series roja y plaquetaria.
Neutropenia isoinmune
Al igual que la enfermedad hemolítica del recién nacido
por isoinmunización Rh de la madre y la trombocitopenia
neonatal isoinmune, el paso transplacentario de anticuerpos
IgG con especificidad contra antígenos presentes en los gra-
nulocitos (NA1, NB1 y, más raras veces, NA2 y NC1) puede
producir una neutropenia isoinmune neonatal que, si no se
complica, a veces pasa inadvertida. Su frecuencia es muy va-
riable (0,2-3%). Suele resolverse espontáneamente en 2-17 se-
manas, con el aclaramiento y la neutralización de los anti-
cuerpos. El tratamiento consiste en la administración de
antibióticos apropiados cuando se produce una complica-
ción infecciosa. Los glucocorticoides parecen tener escasa
utilidad. Se ha descrito algún paciente tratado con éxito me-
diante la administración intravenosa de gammaglobulinas y
se ha considerado la conveniencia en algunos casos graves
de realizar un recambio plasmático o transfusión de granulo-
citos maternos.
Neutropenia asociada a trastornos inmunológicos
Es posible la asociación de neutropenia moderada a anor-
malidades inmunológicas muy diversas, particularmente en
la infancia. Se han descrito neutropenias asociadas a altera-
ciones de las inmunoglobulinas (hipogammaglobulinemia e
hipergammaglobulinemia), de los leucocitos T y de las célu-
las natural killer (NK). En cambio, en el adulto se han descri-
to neutropenias asociadas a la proliferación clonal de leuco-
citos T supresores y de células NK. El curso clínico suele ser
muy benigno, a pesar de que la clonalidad de la prolifera-
ción linfocítica ha provocado especulaciones sobre su posi-
ble carácter maligno.
Neutropenia asociada a enfermedades metabólicas
Se han observado neutropenias en estados cetoacidóticos
de pacientes con hiperglucemia y en pacientes con hipergli-
cinuria, oroticoaciduria y aciduria metilmalónica. Asimismo,
a veces se detecta una neutropenia importante asociada a la
enfermedad por depósito de glucógeno tipo Ib.
Neutropenia por marginación aumentada (seudoneutropenia)
Se trata de una neutropenia provocada por la activación
de complemento que, mediante la generación de C5a, activa
los neutrófilos, aumenta su adherencia y agregación y, final-
mente, se produce su atrapamiento en la microcirculación
pulmonar. Este mecanismo, que a veces provoca disfunción
e infiltrados pulmonares, se ha descrito en pacientes hemo-
dializados, en quemados y después de reacciones transfusio-
nales. En realidad, se trata de una redistribución de los gra-
nulocitos del compartimiento circulante al marginal, por lo
que algunos autores las denominan seudoneutropenias.
Neutropenia por hiperesplenismo
Todas las causas que producen hipertrofia esplénica y, en
consecuencia, un atrapamiento de las células sanguíneas
pueden determinar una neutropenia aislada, aunque lo más
común es que exista cierto grado de anemia y trombocitope-
nia. Un rasgo bastante orientador sobre el origen esplénico
de una leucopenia es el mantenimiento de una distribución
porcentual normal de la fórmula sanguínea, ya que la barre-
ra mecánica que representa la pulpa roja del bazo hipertrófi-
co secuestra en la misma proporción todas las poblaciones
leucocitarias (neutrófilos, linfocitos y monocitos). Normal-
mente la neutropenia por hiperesplenismo no es lo bastante
intensa para incrementar el riesgo infeccioso.
1677
HEMATOLOGÍA
Otras neutropenias
Puede observarse neutropenia en algunas endocrinopatías
(mixedema, hipopituitarismo), el lupus eritematoso sistémi-
co (LES), la artritis reumatoide, el síndrome de Felty y el sín-
drome de Sjögren. Sus mecanismos no se conocen con preci-
sión.
Neutropenias idiopáticas adquiridas
Neutropenia crónica idiopática
Esta forma de neutropenia selectiva es poco frecuente y se
caracteriza por una disminución de los granulocitos, con
normalidad del resto de células sanguíneas y ausencia de
esplenomegalia. La médula ósea, a veces moderadamente
hipocelular tiene un número de precursores mieloides au-
mentado, con discreta detención madurativa. La incidencia
predominante en las mujeres observada entre los adultos no
se registra en la infancia. El curso clínico de estos pacientes
suele ser muy benigno, incluso con recuentos de neutrófilos
inferiores a 0,5 × 109/L. Con cifras superiores, la incidencia
de infecciones es casi la misma que en la población general.
Es relativamente frecuente la asociación de una estomatitis
aftosa recurrente. En algunos niños puede producirse la re-
misión espontánea, por lo general entre los 2 y 4 años, lo
cual no ocurre en los adultos. Ello ha llevado a algunos auto-
res a proponer el término de “neutropenia crónica benigna
de la infancia” como una entidad distinta. Algunos pacientes
presentan un defecto en la movilidad espontánea y quimio-
táctica de los neutrófilos que se denomina “síndrome del leu-
cocito perezoso”. La frecuencia de la asociación de este
síndrome con una neutropenia crónica idiopática es desco-
nocida dada la dificultad de aplicar de forma sistemática las
pruebas de laboratorio que pongan de manifiesto un defecto
de la movilidad de los neutrófilos en estos pacientes. La be-
nignidad del curso evolutivo de la mayoría de los pacientes
con neutropenia crónica idiopática aconseja una actitud de
abstención terapéutica. Sólo en determinados casos con
complicaciones infecciosas recurrentes y graves debe consi-
derarse una actitud terapéutica más activa. Aunque se han
descrito casos tratados con éxito con glucocorticoides, esple-
nectomía e inmunodepresores, es potencialmente menos tó-
xica la administración de G-CSF.
Neutropenia autoinmune
El cuadro clínico y hematológico es superponible al de la
neutropenia crónica idiopática. La demostración de autoan-
ticuerpos antineutrófilo, que puede hacerse por medio de
diversas técnicas, es de gran ayuda diagnóstica, pero un re-
sultado negativo no descarta que pueda tratarse de una neu-
tropenia autoinmune. Se han observado casos de neutropenia
autoinmune asociada a púrpura trombocitopénica idiopáti-
ca, anemia hemolítica autoinmune, LES y linfadenopatía an-
gioinmunoblástica, entre otros. Los anticuerpos son de tipo
IgG e IgM con especificidad contra los antígenos NA1, NA2,
ND1, ND2 y NB1 de los neutrófilos. Al igual que en la neutro-
penia crónica idiopática, en aproximadamente un tercio de
los pacientes se ha detectado la presencia de inmunocom-
plejos circulantes. El tratamiento depende de la enfermedad
de base. La forma idiopática sólo debe tratarse en los casos
con neutropenia significativa y complicaciones infecciosas
graves. La base racional del tratamiento es la misma que
para otras citopenias inmunes (anemia hemolítica y púrpura
trombocitopénica), es decir, debe considerarse el uso de glu-
cocorticoides, inmunodepresores, gammaglobulina intrave-
nosa a altas dosis e, incluso, la esplenectomía.
Neutropenias congénitas
Neutropenia cíclica
Es una enfermedad hereditaria con carácter dominante de
expresión variable, que suele iniciarse en la infancia, aunque
en ocasiones se diagnostica en el adulto, caracterizada por
la ocurrencia de una neutropenia recurrente con intervalos
1678
regulares (cíclica) de 20-22 días (14-45). Clínicamente suele
manifestarse por una historia de cuadros recurrentes de fie-
bre, úlceras bucales (aftas), odinofagia, adenopatías cervica-
les y estomatitis. Además de la mucosa oral pueden afectarse
otras mucosas, como la vaginal y la intestinal. Son raras las
complicaciones infecciosas graves. Coincidiendo con este
cuadro clínico, que habitualmente se supera en 2-10 días, el
estudio hematológico revela una neutropenia grave, por lo
general inferior a 0,1 × 109/L. La expresividad clínica de la en-
fermedad tiende a disminuir con el tiempo. Por lo general un
tratamiento de soporte basado en mantener una higiene bu-
cal adecuada y en las medidas necesarias para las eventua-
les complicaciones infecciosas suele ser suficiente. En deter-
minados casos debe considerarse la administración de
G-CSF.
Síndrome de Kostman (agranulocitosis infantil)
Se trata de una enfermedad de herencia autosómica rece-
siva que se presenta en la infancia, a veces en los primeros
días de vida, con neutropenia e infecciones graves. El re-
cuento total de leucocitos puede ser normal por la existencia
de linfomonocitosis y eosinofilia. En la médula ósea se obser-
va una disminución de la serie mieloide detenida a nivel de
promielocito. En los cultivos de médula ósea se comprueba
el crecimiento de colonias dependiente del aporte exógeno
de factores de crecimiento. Esta enfermedad, en el pasado
mortal, actualmente puede ser tratada con éxito con G-CSF.
Neutropenia con disgammaglobulinemia
Ocurre en niños y cursa con infecciones graves, neutrope-
nia variable, en ocasiones fluctuante, hipogammaglobuline-
mia o agammaglobulinemia, hepatosplenomegalia y trastor-
nos del desarrollo. Con frecuencia existen antecedentes
familiares.
Síndrome de Chediak-Higashi
Síndrome congénito raro caracterizado por neutropenia
leve o moderada, debida a mielopoyesis ineficaz, que se aso-
cia a albinismo oculocutáneo, nistagmo y presencia de gra-
nulación grosera en todas las células granuladas, incluyendo
los neutrófilos. La consanguinidad observada en los progeni-
tores de algunos casos sugiere una posible transmisión por
herencia autosómica recesiva. Además de las complicacio-
nes infecciosas, que suelen afectar la piel y el tracto respira-
torio, esta enfermedad puede finalmente evolucionar a una
fase acelerada que remeda un linfoma (adenopatías, hepa-
tosplenomegalia, pancitopenia e infiltración difusa de los te-
jidos por células de aspecto linfohistiocítico).
Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides
Se han descrito casos con infecciones recurrentes, neutro-
penia y rasgos dismielopoyéticos. Muchos de estos pacientes
tienen trastornos funcionales de los neutrófilos que afectan
la fagocitosis y la quimiotaxis. Algunos casos presentan mie-
locitos, metamielocitos, cayados y segmentados binuclea-
dos, mientras que los precursores son normales.
Síndrome de Schwachman-Diamond-Oski
Síndrome congénito caracterizado por neutropenia, dis-
plasia metafisaria e insuficiencia pancreática. Como conse-
cuencia de estos trastornos, los niños que lo padecen suelen
presentar infecciones y esteatorrea. El examen físico suele re-
velar estatura corta, estrabismo, paladar hendido, sindactilia
y microcefalia. A menudo se observa también trombocitope-
nia y, en ocasiones, anemia megaloblástica. El trastorno del
quimiotactismo de los neutrófilos que se observa en los pa-
cientes también puede manifestarse parcialmente en los pa-
dres, lo que sugiere una herencia recesiva. Se ha descrito
una susceptibilidad aumentada al desarrollo de neoplasias.
Disgenesia reticular
Este síndrome consiste en la asociación de agranulocito-
sis, hipoplasia linfoide y displasia tímica. Los pacientes sue-

len presentar valores bajos de IgM e IgA, así como una médu-
la ósea con series mieloide y linfoide muy escasas.
Neutropenia familiar benigna
La observación de recuentos moderadamente bajos de
neutrófilos, sin ninguna propensión a padecer infecciones,
que se observa en algunas familias y en determinados grupos
étnicos (individuos de etnia negra americanos y africanos,
judíos yemenitas) es un rasgo de transmisión hereditaria do-
minante que no debe considerarse una enfermedad.
Bibliografía especial
COATES T, BAEHNER R. Leukocytosis and leukopenia. En: HOFFMAN R,
BENZ JJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ (eds). Hematology: Basic
principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1991;
552-566.
JULIÁ A, OLONA M, BUENO J, REVILLA E, ROSSELLÓ J, PETIT J et al. Drug-in-
duced agranulocytosis: prognostic factors in a series of 168 episo-
des. Br J Haematol 1991; 79: 366-371.
KYLE RA. Natural history of chronic idiopathic neutropenia. N Engl J
Med 1980; 302: 908-909.
PRICE T, DALE DC. The selective neutropenias. Clin Haematol 1978; 7:
501-519.
SHASTRI KA, LOGUE GL. Autoimmune neutropenia. Blood 1993; 81:
1.984-1.995.
YOUNG GA, VINCENT PC. Drug-induced agranulocytosis. Clin Haematol
1980; 9: 483-504.
Trastornos del funcionamiento
granulocitario*
Conceptos generales. Cuando un germen patógeno logra
traspasar las barreras naturales de defensa se produce una in-
flamación. En el foco inflamatorio se generan sustancias que
estimulan y atraen a las células fagocíticas (granulocitos y
monocitos). Entre estas sustancias se incluyen citocinas,
como el TNF y el IFN-γ, el leucotrieno B4, derivados de cini-
nas, del factor de Hageman y productos de la activación del
complemento como el C5a o de ciertas bacterias (N-formil-
péptidos). Estas sustancias estimulan las células fagocíticas,
aumentando la expresión de las moléculas de adherencia, lo
*G. Fontán Casariego
Fig. 14.30. Esquema de las distintas
etapas de la fagocitosis. La inflamación
produce vasodilatación y enlenteci- Adherencia
miento del flujo sanguíneo. Las células
fagocíticas, activadas por sustancias
producidas en el foco inflamatorio, se
adhieren al endotelio vascular y son
atraídas activamente hacia el foco por
las quimiotaxinas. Después de la opso-
nización, los gérmenes son fagocitados
e interiorizados. Posteriormente, tras
la explosión respiratoria, se produce la
muerte intracelular y los restos se elimi-
nan al exterior de la célula mediante la
exocitosis.
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
que favorece su adherencia a endotelios y posterior migra-
ción.
Tras el contacto con estos estímulos se reorienta el citos-
queleto de las células fagocíticas que regulará el movimiento
celular activo hacia el foco (quimiotaxis). Las primeras célu-
las en acudir son los polimorfonucleares neutrófilos, que
constituyen una primera línea de defensa, seguidos por los
monocitos/macrófagos. Los primeros son eficaces para elimi-
nar agentes infecciosos de crecimiento extracelular, mientras
que los segundos son necesarios para la eliminación de gér-
menes de crecimiento intracelular obligatorio o facultativo.
Cuando los macrófagos son incapaces de destruir a los pará-
sitos intracelulares forman granulomas, cuyo objeto es el ais-
lamiento del germen. La fagocitosis está favorecida por la
existencia en el foco inflamatorio de componentes del plas-
ma, como los anticuerpos y el complemento. Los anticuer-
pos, así como fragmentos derivados de la activación del
complemento, especialmente el C3b y el C4b, pueden depo-
sitarse en la membrana del agente infeccioso (opsoniza-
ción), lo que favorece la fagocitosis, ya que los fagocitos po-
seen receptores para estas moléculas. Así comienza el
proceso de fagocitosis inmune. La adherencia de los gérme-
nes opsonizados a los receptores del fagocito origina cam-
bios en la membrana celular, que se invagina y forma seudó-
podos, los cuales, al contactar determinan la formación de
una vacuola fagocítica o fagosoma. Este proceso de internali-
zación, así como algunas de las sustancias producidas en el
foco inflamatorio citadas anteriormente, estimulan el me-
tabolismo celular (aumento del consumo de oxígeno, ac-
tivación de la vía de pentosas) (figs. 14.30 y 14.31). Los
lisosomas funden su membrana con la del fagosoma (desgra-
nulación) y liberan en él su contenido: proteasas, proteínas
catiónicas, lactoferrina, lisozima, hidrolasas ácidas, formán-
dose el fagolisosoma. La célula fagocítica que ha aumentado
su actividad metabólica entra en la denominada explosión
metabólica. La activación de la NADPH-oxidasa produce una
reducción univalente del oxígeno molecular y se forma
anión superóxido (O –2 ) y NADP. Existen diversos productos
derivados del anión superóxido que intervienen en la muerte
intracelular, como el peróxido de hidrógeno y los radicales
hidroxilos. El peróxido de hidrógeno y el Cl-, en presencia de
mieloperoxidasa de los gránulos primarios, da origen a la for-
mación de ácido hipoclórico y cloramina, que son tóxicos
para los microrganismos. Existen, además, mecanismos mi-
crobicidas independientes del oxígeno, como la acidifica-
ción del fagolisosoma, la actividad de ciertas enzimas lisoso-
males o la producción de intermediarios reactivos del
nitrógeno. Una vez realizada la lisis del germen, el fagolisoso-
Fagocitosis
Quimiotaxinas Foco inflamatorio
Quimiotaxis
Muerte intracelular
Diapédesis
Exocitosis
1679
HEMATOLOGÍA
C3b
Fagolisosoma
MPO+H202+CI-
Lisis
02 02-
NADPH NADP
Lisosomas
Exocitosis
Fagosoma
no generado por dismutación del anión superóxido o, en algunos casos, producto del metabolismo bacteriano, unido a un haluro y en presencia de
la mieloperoxidasa (MPO) lisosomal forma compuestos tóxicos para la membrana de muchos agentes infecciosos. Tras la destrucción del germen,
sus restos se vierten al exterior de la célula (exocitosis).
ma se dirige a la membrana del fagocito, se abre en ella y
expulsa los residuos al exterior (exocitosis). Cabe recordar
que los macrófagos, para actuar de manera efectiva, tienen que
estar activados previamente. Una de las señales de activa-
ción la generan linfocinas producidas por las células T.
Cuadro clínico. La expresión clínica de los trastornos fun-
cionales de las células fagocíticas consiste en un síndrome
infeccioso de repetición causado algunas veces por gérme-
nes poco comunes. Los más frecuentes son bacterias pióge-
nas, en especial S. aureus. Si los monocitos/macrófagos están
afectados, pueden aparecer infecciones por gérmenes de
crecimiento intracelular. Las localizaciones más comunes
son ganglios linfáticos, piel, tejido celular subcutáneo y pul-
món, en tanto que los aparatos digestivo y genitourinario se
afectan con menos frecuencia. Muchas veces la clínica do-
minante consiste en adenitis y abscesos de repetición. Cuan-
do la quimiotaxis está muy alterada, la ausencia de pus es un
dato característico. En los cuadros clínicos en los que las cé-
lulas fagocíticas son las únicas deficitarias, no existe una ma-
yor incidencia de la esperada de infecciones víricas. Al con-
trario que en otras inmunodeficiencias primarias, en la
mayoría de estas enfermedades no está aumentada la inci-
dencia de tumores ni de enfermedades autoinmunes.
Diagnóstico. La fórmula, el recuento y la observación de la
morfología leucocitaria son útiles para descartar entidades,
como las neutropenias, y también para diagnosticar algunas
de estas enfermedades. Así, la morfología es diagnóstica en
el síndrome de Chediak-Higashi. La cuantificación de las in-
munoglobulinas séricas suele revelar una hipergammaglobu-
linemia, ya que estos pacientes tienen indemne su capaci-
dad de formación de anticuerpos. El número de linfocitos T
y B es normal, así como la determinación de los componen-
tes del complemento sérico y sus capacidades hemolíticas.
La reducción del azul de tetrazolio (NBT) es una prueba fun-
cional que indica la capacidad de las células fagocíticas
para producir la “explosión metabólica”. Las técnicas de ad-
herencia, quimiotaxis, fagocitosis y capacidad de muerte in-
tracelular son engorrosas, por lo que se van sustituyendo por
otras más sencillas y reproducibles a medida que se va cono-
ciendo la etiología y patogenia de estas enfermedades.
Clasificación. La clasificación de las inmunodeficiencias
primarias efectuada por la OMS en 1992 recoge cinco defec-
tos funcionales de las células fagocíticas. Además, se descri-
1680
Fig. 14.31. Esquema de la fagocitosis
y de la muerte intracelular. El germen
Bacteria opsonizado se une a la membrana del
fagocito mediante los receptores para el
IgG
fragmento Fc de la IgG y productos de
Fagocitosis
activación del complemento. Tras la ad-
herencia a la membrana comienza la fa-
gocitosis, interiorizándose la bacteria
que queda dentro del fagosoma. Los li-
sosomas vierten su contenido en el fago-
soma, formándose el fagolisosoma.
Existen mecanismos de muerte intracelu-
lar independientes y dependientes del
oxígeno. Estos últimos se generan tras la
activación de la NADPH-oxidasa que,
después de la unión de sus componen-
tes de membrana (citocromo b558) con
los del citosol, produce anión superóxi-
do a partir del oxígeno molecular, el
cual, a su vez, genera peróxido de hidró-
geno y radicales hidroxilos con activi-
dad microbicida. El peróxido de hidróge-
ben otros cuadros todavía no bien definidos, así como algu-
nos descritos recientemente.
Enfermedad granulomatosa crónica
Con este término se designa un conjunto de trastornos con
una base metabólica común que se traduce en una falta de
capacidad bactericida de los fagocitos. El fallo en la muerte
intracelular se debe a una alteración grave en la activación
de la NADPH-oxidasa. Esta enzima es un complejo constitui-
do por el citocromo b558, heterodímero cuyas proteínas
gp91 y p22 se asocian a la membrana celular, y por dos pro-
teínas del citosol: p67 y p47. Todos estos componentes
deben estar unidos para que la oxidasa catalice su transfe-
rencia de un electrón al oxígeno, formándose así anión su-
peróxido y posteriormente peróxido de hidrógeno. Las al-
teraciones en la NADPH-oxidasa impiden la “explosión
metabólica” y, por lo tanto, la generación del peróxido de hi-
drógeno. En los gérmenes catalasa-positivos, la catalasa des-
truye el peróxido de hidrógeno producido por el mismo mi-
crorganismo. Los gérmenes que no producen catalasa, no
destruyen el peróxido de hidrógeno que generan, suminis-
trando así a la célula fagocítica deficitaria los derivados tóxi-
cos de oxígeno (fig. 14.31).
La frecuencia de esta enfermedad se calcula en 1/500.000
nacidos vivos. El 65% de los casos se debe a alteraciones en
la gp91. Este componente del citocromo b558 se codifica
en el cromosoma X(Xp21.1) y se transmite, por lo tanto, liga-
do al sexo. Los defectos en los otros componentes de la
NADPH-oxidasa se transmiten de forma autosómica recesiva,
siendo los más frecuentes los de la p47, codificada en el
7q11.23 (30% de los casos), mientras que las alteraciones en
la p22 y p67, codificadas respectivamente en el 16q24 y el
1q25, son causantes de aproximadamente el 5% de los casos.
La gran mayoría de los pacientes con la forma ligada al sexo
no expresan el citocromo b558 en la membrana celular. En
caso de deleción del brazo corto del cromosoma X los pa-
cientes pueden también presentar el fenotipo MacLeod, reti-
nitis pigmentaria o distrofia muscular de Duchenne. Algunos
pacientes con mutaciones puntuales en el gen de la gp91
pueden expresar parcial o totalmente esta proteína en la
membrana celular, pero la funcionalidad está alterada y sólo
se forma entre el 1 y el 10% de la cantidad normal de superó-
xido. Probablemente estas formas variantes guardan relación
con la distinta expresividad clínica de la enfermedad. Los

síntomas infecciosos suelen presentarse durante el primer
año de vida, aunque en algunos casos el comienzo puede re-
trasarse hasta la adolescencia o incluso a la edad adulta. Una
forma frecuente de presentación consiste en adenitis en el
cuello y la cabeza. La hepatosplenomegalia suele ser más tar-
día y traduce, por lo general, abscesos o formación de granu-
lomas. Las neumonías crónicas o recurrentes son frecuentes,
así como la aparición de dermatitis eccematosa. Otras infec-
ciones comunes son los abscesos subcutáneos, furunculosis,
impétigo y osteomielitis. La formación de granulomas puede
causar obstrucción de vías urinarias, esófago o píloro. La dia-
rrea persistente suele tener su origen en una colitis granulo-
matosa. Los gérmenes más frecuentes son los catalasa-positi-
vos. Al parecer, en los pacientes que reciben terapéutica
preventiva antiinfecciosa y que sobrepasan los 10 años de
edad disminuyen la frecuencia y la gravedad de las infeccio-
nes. Para el diagnóstico de esta enfermedad se utiliza la
prueba de reducción del NBT, que ha de ser repetidamente
negativa. La medición cuantitativa de esta reducción se utili-
za en el diagnóstico de portadoras, que presentan el 50% de
los valores normales, aunque esta prueba no siempre es
exacta. Con cierta frecuencia las portadoras presentan lupus
discoide, desconociéndose la razón de esta asociación.
Otras pruebas diagnósticas son la medición de la generación
de anión superóxido, así como pruebas funcionales de la ca-
pacidad de muerte intracelular de hongos y bacterias. El pro-
nóstico de estos pacientes ha mejorado sensiblemente desde
que se administra de manera profiláctica trimetoprima-sulfa-
metoxazol. La reciente utilización de itraconazol en la profi-
laxis parece haber disminuido la incidencia de infecciones
por Aspergillus. La profilaxis de las infecciones con el IFN-γ
ha dado también resultados muy positivos, aunque en princi-
pio en Europa no parece presentar ventajas sensibles sobre
la profilaxis con quimioterápicos. No se conoce el mecanis-
mo de acción del IFN-γ, ya que no aumenta la producción de
superóxido ni la capacidad de muerte intracelular de las cé-
lulas fagocíticas. El tratamiento de las infecciones ha de ser
rápido y radical, incluyendo la exéresis quirúrgica o drenaje
de granulomas y abscesos que no respondan al tratamiento
antibiótico. La higiene debe ser extremada, y es conveniente
someterse a revisiones odontológicas frecuentes. En algunos
casos se ha logrado la corrección del defecto mediante tras-
plante de médula ósea (TMO) alogénico. Esta terapéutica se
utiliza cada vez menos debido a sus complicaciones y a los
buenos resultados de la profilaxis antiinfecciosa.
Deficiencias de la adherencia leucocitaria
Estos trastornos se deben a una falta de expresión de tres
glucoproteínas heterodiméricas que forman parte de las inte-
grinas β2. Estas glucoproteínas comparten la misma cadena
beta. Esta cadena común es necesaria para la expresión de
la cadena alfa, por lo que neutrófilos, monocitos, linfocitos y
células NK carecen en su superficie de estas estructuras. Es-
tas tres glucoproteínas están definidas dentro de los grupos
de diferenciación leucocitaria CD11 (cadenas alfa) y CD18
(cadenas beta). La primera de ellas (CD11a/CD18 o LFA-1) se
expresa en todos los leucocitos, mientras que la segunda
(CD11b/CD18 o Mac-1) es un receptor de complemento, el
CR3 y se expresa en fagocitos y células NK. Su ligando es
el fragmento de complemento iC3b. La tercera (CD11c/CD18
o p150/95) es otro receptor del complemento, el CR4, que se
expresa también en linfocitos citotóxicos. El gen de la cade-
na beta se localiza en el cromosoma 21 (21q22.3). En esta
enfermedad las funciones dependientes de la adherencia de
dichas células, especialmente de neutrófilos y monocitos,
como son la agregación y quimiotaxis están muy alteradas.
Los pacientes suelen tener una leucocitosis llamativa, hasta
de 100 × 109/L, que contrasta con la ausencia de pus en las
lesiones debido a la ineficacia de estas células para acudir al
foco inflamatorio. Los gérmenes opsonizados no son fagoci-
tados correctamente por carecer las células de los receptores
ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
del complemento CR3 y CR4. Los linfocitos T y B, normales
en número, pueden presentar anomalías funcionales. Existen
dos formas clínicas: la grave, con una expresión de estas mo-
léculas inferior al 0,2%, y la moderada, con una expresión
del 2-10% de lo normal. En la primera las infecciones son
tempranas, graves, de origen bacteriano y suelen localizarse
en piel y mucosas. Es frecuente el retraso en la caída del cor-
dón umbilical. Las lesiones son por lo general indoloras y
tienden a formar úlceras de rápida extensión. En la forma
moderada las infecciones son menos frecuentes y menos gra-
ves, siendo las más comunes la gingivitis y periodontitis. El
pronóstico de las formas graves es ominoso si no se corrige
el defecto mediante el TMO. Las formas moderadas tienen
mejor pronóstico. Las infecciones deben tratarse temprana-
mente con antibióticos de la mayor especificidad posible. El
diagnóstico de la enfermedad se realiza midiendo la expre-
sión de estas moléculas en linfocitos y fagocitos.
A finales de 1992 se describieron 2 pacientes de distintas fa-
milias con un cuadro clínico parecido al anterior. A la leuco-
citosis y el síndrome infeccioso de repetición se añaden un
retraso mental intenso y talla baja. La expresión del complejo
CD11/CD18 es normal, pero sus células sanguíneas presentan
el fenotipo Bombay y carecen de los grupos Lewis y secretor.
Estos fenotipos se asocian a defectos en los hidratos de carbo-
no que contienen fucosa, lo que llevó a investigar la estructu-
ra sialil-Lewis X, que también se comprobó ausente y que es
el ligando de otras proteínas de adherencia, las selectinas E y
P, cuya unión al endotelio vascular activado es necesaria
para el reclutamiento de neutrófilos en el foco inflamatorio.
El sialil-Lewis X no parece ser necesario para la fagocitosis,
que es normal en estos pacientes. Se cree que el defecto cau-
sante de esta enfermedad, todavía no aclarado, es un fallo ge-
neralizado en el metabolismo de la fucosa. Esta enfermedad
se denomina provisionalmente deficiencia de adherencia leu-
cocitaria tipo II.
Deficiencia de la glucosa-6-fosfato-
deshidrogenasa
Las infecciones de repetición sólo ocurren cuando la acti-
vidad en los granulocitos de esta enzima es inferior al 5% de
los valores normales. La fagocitosis es normal pero la activa-
ción de la vía de las pentosas y la producción de peróxido
de hidrógeno son mínimas. Los neutrófilos no reducen el
NBT. La clínica es similar a la de la enfermedad granuloma-
tosa crónica, pero el comienzo de la sintomatología suele ser
más tardío. El defecto enzimático en los hematíes causa una
anemia hemolítica.
Deficiencia de mieloperoxidasa
Su frecuencia en EE.UU. es de 1/4.000 individuos. Los neu-
trófilos presentan un retraso de su actividad microbicida in
vitro, ya que carecen del mecanismo de muerte intracelular
mediado por esta enzima. La producción de peróxido de hi-
drógeno es normal y, debido a que la inmensa mayoría de
los enfermos afectos de esta anomalía no presentan síntomas
infecciosos, se supone que existen mecanismos compensa-
dores de la actividad microbicida, quizás en forma de pro-
ducción vigorosa de los metabolitos tóxicos del oxígeno. El
diagnóstico puede realizarse en una extensión de sangre pe-
riférica mediante la tinción de peroxidasas. El defecto genéti-
co se hereda de manera autosómica recesiva y se localiza en
el cromosoma 17 (q21.3-q23).
Deficiencia de gránulos secundarios
Esta deficiencia, muy infrecuente, probablemente se here-
da en forma autosómica recesiva. Los pacientes sufren infec-
ciones bacterianas y fúngicas en piel, tejido celular subcutá-
1681
HEMATOLOGÍA
neo y pulmón. Los neutrófilos tienen el núcleo bilobulado y
carecen de los gránulos secundarios que contienen lactofe-
rrina. In vitro los neutrófilos tienen disminuida la quimiotaxis
y la capacidad de muerte intracelular. Con la tinción de
Wright no se ven gránulos secundarios, mientras que es nor-
mal la tinción de peroxidasas. La microscopia electrónica su-
giere la existencia de gránulos vacíos de pequeño tamaño.
Se desconocen las bases moleculares de esta deficiencia.
Síndrome de Chediak-Higashi
Incluido en la clasificación de la OMS en el apartado de
“Otros síndromes asociados a inmunodeficiencia”, este sín-
drome se transmite con carácter autosómico recesivo. Los
pacientes presentan gránulos citoplasmáticos de gran tama-
ño (1-4 µm) en neutrófilos, monocitos, megacariocitos, pla-
quetas y células NK. Estos gránulos contienen cantidades
normales de mieloperoxidasa y defensinas pero son notable-
mente deficientes en proteasas neutras. Los gránulos gigantes
se creen producto de una fusión anómala o de una altera-
ción de los microtúbulos. En la exploración física son carac-
terísticos un albinismo parcial, la fotofobia y el nistagmo. Es
frecuente la aparición de neuropatía periférica y diátesis
hemorrágica. Los pacientes sufren infecciones piógenas y
desarrollan una fase tardía “linfomatosa” con adenopatías,
hepatosplenomegalia, pancitopenia, infiltrados linfoides poli-
clonales e histiocitosis. En la etiología de esta fase se ha im-
plicado al virus de Epstein-Barr. La quimiotaxis de los neutró-
filos está disminuida. La fagocitosis y la producción de
oxidantes son normales, pero la capacidad de muerte intra-
celular contra ciertas bacterias es muy escasa, quizá debido
al retraso en la fusión del fagosoma con los gránulos anorma-
les. Las células NK, normales en número, tienen anomalías
funcionales, probablemente debidas a alteraciones en la des-
granulación. El tratamiento antibiótico enérgico puede pro-
longar durante años la vida de estos enfermos, que suelen fa-
llecer durante la fase “linfomatosa”. Algunos casos se han
corregido con TMO.
Deficiencia en la polimerización de actina
Aunque en principio se consideraba como una deficien-
cia de moléculas de adherencia, parece ser una entidad con
etiología diferente. Es probable que el defecto se herede de
manera autosómica recesiva. Se asocia a infecciones recu-
rrentes y graves por bacterias piógenas sin que se forme pus.
Los estudios funcionales ponen de manifiesto anomalías gra-
ves en la quimiotaxis y la fagocitosis. La anomalía parece de-
berse a una defectuosa polimerización de la actina, necesa-
ria para la regulación del citosqueleto.
Deficiencias secundarias
Agentes o situaciones ajenas a las células fagocíticas pue-
den producir defectos funcionales en ellas. Las deficiencias
del complemento que alteran la producción del C5a son res-
ponsables de las anomalías en la quimiotaxis. Si no se gene-
ran C3b y C4b o existe una hipogammaglobulinemia, se alte-
rará la opsonización. Se han descrito alteraciones en la
función de las células fagocíticas en numerosas enfermeda-
des, entre ellas, leucemias, linfomas, mieloma múltiple,
SIDA, lepra lepromatosa, coccidioidomicosis, sarampión, va-
ricela, gripe, artritis reumatoide, quemaduras extensas, dia-
betes mellitus, uremia, malnutrición, raquitismo, asplenia
funcional, etilismo y en otras de causa yatrogénica, como ci-
tostáticos, glucocorticoides, anestésicos, radiaciones ionizan-
tes, hemodiálisis y ciertos antibióticos. No está clara la rela-
ción entre las anomalías observadas in vitro y la mayor
incidencia de infecciones que puede producirse en alguna
de estas situaciones.
1682
El síndrome de hiper-IgE, estudiado en la sección Inmuno-
logía, se caracteriza por un aumento policlonal de la IgE séri-
ca, dermatitis crónica intensa, eosinofilia e infecciones gra-
ves y recurrentes causadas sobre todo por S. aureus. El
síndrome se atribuyó a una movilidad anómala de los neu-
trófilos y monocitos. Hoy se sabe que estas alteraciones no
son obligadas ni permanentes y se consideran un epifenóme-
no causado por los mediadores de la anafilaxia.
Las células fagocíticas de los recién nacidos tienen una
movilidad defectuosa, probablemente debida a la escasa de-
formabilidad de dichas células en esta época de la vida. En
sentido estricto no debe considerarse una inmunodeficien-
cia, sino que ha de enmarcarse dentro de la inmadurez gene-
ral del recién nacido.
Bibliografía especial
CORBI AL, VARA A, URSA A, GARCÍA RODRÍGUEZ MC, FONTÁN G, SÁNCHEZ-
MADRID F. Molecular basis for a severe case of leukocyte adhesion
deficiency. Eur J Immunol 1992; 22: 1.877-1.881.
FISCHER A, LISOWSKA-GROSPIERRE B, ANDERSON DC, SPRINGER TA. Leukocy-
te adhesion deficiency: Molecular basis and functional con-
sequences. Immunodef Rev 1988; 1: 39-69.
HOWARD TH, WATTS RG. Advances in pathophysiology, diagnosis and
treatment of neutrophil defects. Curr Opin Pediatr 1992; 4: 991-998.
LARROCHA C, FERNÁNDEZ DE CASTRO M, FONTÁN G, VILORIA A, FERNÁNDEZ
CHACÓN JL, JIMÉNEZ C. Hereditary myeloperoxidase deficiency:
Study of 12 cases. Scand J Haematol 1982; 29: 389-397.
LOMAX KJ, MALECH HL, GALLIN LI. The molecular biology of selected
phagocyte defects. Blood Rev 1989; 3: 94-104.
SMITH RM, CURNUTTE JT. Molecular basis of chronic granulomatous
disease. Blood 1991; 77: 673-686.
YANG KD, HILL HR. Neutrophil function disorders: Pathophysiology,
prevention and therapy. J Pediatr 1991; 119: 343-354.
Alteraciones morfológicas
hereditarias*
Se han descrito diversas anomalías morfológicas de los
leucocitos de carácter hereditario, que son detectables con
el microscopio óptico y suelen acompañarse de trastornos
del funcionalismo granulocitario. A veces la anomalía afecta
otras células sanguíneas e incluso otros tejidos no hematopo-
yéticos.
Pese a su infrecuencia, el estudio de estas anormalidades
constitucionales leucocitarias tienen especial interés para di-
ferenciarlas de otras alteraciones adquiridas. Los estudios ul-
trastructurales y funcionales de los leucocitos también contri-
buyen al mejor conocimiento de estas enfermedades.
Anomalía de Chediak-Higashi
Constituye en realidad un síndrome, que se transmite de
forma autosómica recesiva, y afecta diversas células de la
sangre, como granulocitos, monocitos y linfocitos y también
los megacariocitos y las plaquetas. Igualmente se hallan afec-
tadas células de otros tejidos, como el hepatocito, neumoci-
to, melanocito y neuronas, además de las células tubulares
del riñón y glandulares gástricas. Ello determina la compleji-
dad del cuadro clínico, cuya descripción detallada se ha
efectuado con anterioridad.
Anomalía de Alder-Reilly
Se hereda por transmisión autosómica y se han descrito di-
versos grados de penetración genética. La forma más com-
*J. Maldonado Eloy-García

pleta afecta las distintas variantes leucocitarias: granulocitos
neutrófilos, eosinófilos y basófilos, linfocitos y monocitos, así
como los mastocitos y las células plasmáticas. También pue-
den presentarla células que no están presentes en la sangre
periférica, como los macrófagos y osteoblastos. Es frecuente
la coexistencia de mucopolisacaridosis, que incidirá sobre el
cuadro clínico acompañante.
Los leucocitos presentan gránulos anómalos de color vio-
láceo, que cuando se observan sólo en los neutrófilos pue-
den prestarse a confusión con las granulaciones tóxicas que
aparecen en los procesos sépticos. A veces los más afectados
son los eosinófilos, que presentan inclusiones muy llamati-
vas.
Anomalía de May-Hegglin
Puede cursar en forma asintomática o con alguna manifes-
tación hemorrágica, ya que se asocia a trombocitopenia y
presencia de plaquetas gigantes. Se hereda de forma autosó-
mica dominante y se caracteriza por la observación en el
citoplasma de los neutrófilos de una inclusión grande y basó-
fila que también puede estar presente en los restantes granu-
locitos y en los monocitos. El estudio funcional demuestra
alteración del quimiotactismo y de la movilidad de los neu-
trófilos afectos.
La anomalía de May-Hegglin puede prestarse a confusión
con los cuerpos de Döhle que aparecen en procesos con au-
mento de la macrofagia, infecciones, quemaduras y en el
curso de algunas hemoblastosis. Pero, a diferencia de éstos,
es una inclusión única y permanente que ultrastructuralmen-
te no encierra los agregados de cisternas, característicos de
los cuerpos de Döhle.
Anomalía de Pelger-Huët
Es la anomalía más frecuente y se transmite de forma auto-
sómica dominante. La variedad homocigota puede ser in-
compatible con la vida, mientras que los portadores heteroci-
gotos suelen tener un curso asintomático o presentar cierta
tendencia a sufrir infecciones, como expresión de la altera-
ción en la función quimiotáctica de los neutrófilos.
Consiste en una condensación patológica de la cromatina
Insuficiencias medulares
C. Rozman
Debido a su corta vida, los elementos formes de la sangre
se renuevan continuamente. Cada día se consume alrededor
del 0,8% de los hematíes, el 10% de las plaquetas y el 230%
de los neutrófilos contenidos en el volumen total de san-
gre de un adulto. La reposición está asegurada en el indivi-
duo sano gracias a una función hematopoyética inalterada.
Ésta, como ya se ha indicado, depende de que la célula ma-
dre pluripotencial (stem cell) sea capaz de autorrenovarse,
así como de diferenciarse hacia otros elementos progenito-
res de las diversas líneas celulares de la médula ósea.
Al fracaso de la función hematopoyética se lo denomina
insuficiencia medular, cuyo efecto es una reposición inade-
cuada de los elementos sanguíneos consumidos. Desde el
punto de vista morfológico y funcional cabe distinguir dos
grandes grupos de insuficiencias medulares: las cuantitativas
y las cualitativas. La insuficiencia medular cuantitativa (apla-
INSUFICIENCIAS MEDULARES
nuclear de los granulocitos, que se traduce por una incapaci-
dad para segmentarse. Aunque también la sufren eosinófilos
y basófilos, es en los neutrófilos donde la anomalía es más
evidente; su núcleo es redondeado o presenta una sola seg-
mentación en los heterocigotos, que recuerda a la desvia-
ción izquierda de la fórmula leucocitaria.
Conviene recordar que un defecto adquirido en la seg-
mentación de los neutrófilos, denominado seudo-Pelger-
Huët, puede aparecer en circunstancias patológicas muy
diversas, como los síndromes mieloproliferativos y mielodis-
plásicos, las reacciones leucemoides, la fase de recupera-
ción del TMO, el LES y las infecciones víricas y bacterianas.
Anomalía de Alius-Grignaschi
Consiste en un defecto constitucional de la actividad mie-
loperoxidasa y, aunque el examen al microscopio óptico no
permite su diagnóstico, se detecta fácilmente en la fórmula
leucocitaria efectuada con contadores automáticos que utili-
zan un canal de mieloperoxidasas para la identificación de
los granulocitos neutrófilos. En ocasiones son formas adquiri-
das asintomáticas relacionadas con la ingestión de medi-
camentos, como los antiinflamatorios no esteroides, o con
síndromes mielodisplásicos; con menor frecuencia corres-
ponden a formas familiares con herencia autosómica recesi-
va. Aunque el estudio de la función microbicida de los neu-
trófilos y monocitos confirma el defecto de la actividad
peroxidasa, en la clínica sólo puede detectarse una mayor in-
cidencia de candidiasis.
Bibliografía especial
AUDROIN C, LEJEUNE F, GAUDELUS J, FURIOLI J, LORTHOLARY P, JOUBERT J et
al. Anomalie d'Alder au cours d’une mucopolysaccharidose de
type VI. Étude cytologique, cytochimique et ultrastructurale. Nouv
Rev Fr Hematol 1985; 27: 183-188.
LARROCHA C, FERNÁNDEZ DE CASTRO M, FONTÁN G, VILORIA A, FERNÁNDEZ-
CHACÓN JL, JIMÉNEZ C. Hereditary myeloperoxidase deficiency:
Study of 12 cases. Scand J Haematol 1982; 29: 389-397.
ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Anomalías
en la morfología y función de los granulocitos neutrófilos. En: Ul-
traestructura celular en hematología. Barcelona, Salvat, 1990; 83-92.
WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). Anomalías morfológicas
constitucionales de los leucocitos. En: Citología óptica en el diag-
nóstico hematológico. Barcelona, Medici, 1991; 245-250.
sia medular) se caracteriza por la gran disminución o desapa-
rición total de células hematopoyéticas, que se produce por-
que las células progenitoras pluripotenciales pierden su ca-
pacidad de autorrenovación y/o diferenciación hacia los
elementos hematopoyéticos más tardíos. En la insuficiencia
medular cualitativa, en cambio, la celularidad medular es
cuantitativamente normal, pero se halla cualitativamente al-
terada y, por esta razón, es incapaz de verter un número sufi-
ciente de elementos formes hacia la sangre periférica. Se tra-
ta de la insuficiencia hematopoyética con médula rica o
displasia medular. En cada uno de los grupos citados cabe
distinguir a su vez, formas globales –que afectan las tres se-
ries hematopoyéticas– y formas parciales o selectivas, que se
centran en una sola de las citadas líneas celulares.
En la tabla 14.29 se expone la clasificación de las insufi-
ciencias medulares. En el presente capítulo se estudiarán las
1683
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.29. Clasificación de las insuficiencias medulares
Cuantitativas (aplasias)
Globales
Aplasia medular (anemia aplásica)
Adquirida
Idiopática
Secundaria
Radiaciones ionizantes
Medicamentos
Benzol y otros tóxicos industriales
Virus
Enfermedades inmunológicas (timoma,
hipogammaglobulinemia, fascitis eosinófila)
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Embarazo
Anorexia mental
Congénita o constitucional
Parciales
Eritroblastopenias
Neutropenias
Trombocitopenias amegacariocíticas
Cualitativas
Globales
Síndromes mielodisplásicos
Parciales
Diseritropoyesis
Disgranulopoyesis
Distrombopoyesis
formas cuantitativas o aplasias, tanto globales como parcia-
les, con excepción de las neutropenias, ya referidas.
Aplasia medular adquirida
El término aplasia medular designa la desaparición de los
precursores hematopoyéticos y su sustitución por células gra-
sas, con la consiguiente pancitopenia: anemia, granulocito-
penia y trombocitopenia. El uso ha hecho que se emplee
también el término anemia aplásica –menos correcto por res-
trictivo– para designar la misma enfermedad.
Incidencia y epidemiología. La incidencia así como la dis-
tribución por edad y sexo varían notablemente de un país a
otro. En Occidente, la incidencia se sitúa en 2-3 nuevos casos
por año y millón de habitantes. La afección no muestra pre-
dominio sexual y puede aparecer a cualquier edad. Aumenta
con el transcurso de la vida, siendo más frecuente después
de los 55 años. En algunas regiones se advierte, además, un
pico en los varones jóvenes, entre los 15 y los 25 años. Es po-
sible que en ello intervenga la concentración de algunos ca-
sos durante el servicio militar, como pudo detectarse en Bar-
celona.
Etiología. Este proceso se ha relacionado con numerosas
causas (tabla 14.29). En la mayoría de las ocasiones esta rela-
ción etiológica no se puede establecer con firmeza, sino sólo
sospechar con mayor o menor verosimilitud. Cuando no se
puede aventurar ni siquiera una presunción etiológica, la
aplasia medular se designa como idiopática o sin causa co-
nocida, situación que suele producirse en la práctica clínica
en más del 50% de los casos.
Radiaciones ionizantes. Éstas causan aplasia medular siem-
pre que se administran en cantidad suficiente. La energía ab-
sorbida genera iones, peróxidos y radicales libres que atacan
preferentemente las macromoléculas, como el DNA, sobre
todo de los tejidos con gran actividad mitótica, entre ellos la
médula ósea. La exposición aguda a dosis supraletales de
irradiación corporal total, de 10 Sieverts (Sv) o más, conduce
a una aplasia medular fulminante acompañada de úlceras in-
testinales. Si el paciente sobrevive unas semanas, en ocasio-
nes las células pluripotenciales escapan al efecto lesivo y re-
1684
generan la médula ósea. La exposición prolongada a peque-
ñas dosis de irradiación puede conducir a una aplasia medu-
lar de tipo crónico, que se ha observado en radiólogos, pa-
cientes con espondiloartritis anquilopoyética tratados con
radioterapia, enfermos a los que se les administró torio o de-
positó radio en algún órgano interno, así como en pintores
de esferas luminosas.
Medicamentos. Entre ellos, los citostáticos son capaces de
causar una aplasia medular de modo regular, siempre que se
administren en dosis y tiempo suficientes. Su efecto se ejerce
directamente sobre el DNA (alquilantes) o alguna fase de la
síntesis de dicha macromolécula (p. ej., antipurínicos o anti-
pirimidínicos). La administración repetida puede agotar las
reservas medulares de células pluripotenciales y conducir a
una aplasia crónica.
Los restantes medicamentos pueden provocar aplasia me-
dular sobre todo por un mecanismo idiosincrásico. Aunque
algunos (p. ej., cloramfenicol, fenilbutazona o sales de oro)
son capaces de causar depresiones medulares dependientes
de la dosis, el desarrollo de una auténtica aplasia es produc-
to de un mecanismo de idiosincrasia.
Mientras que antaño entre los medicamentos implicados
en la presunta etiología de la aplasia medular se situaba en
primer lugar el cloramfenicol, en la actualidad ello ha cam-
biado en favor de los antirreumáticos, principalmente fenil-
butazona, indometacina, ibuprofeno y sulindaco. Otros gru-
pos de fármacos que probablemente son responsables de
algunos casos de aplasia son sales de oro, anticonvulsionan-
tes, antipalúdicos de síntesis, sulfamidas, tirostáticos y d-peni-
cilamina.
Benzol y otros tóxicos industriales. El benzol (benceno) es
la sustancia química cuya relación causal con la aplasia me-
dular (e incluso leucemia) se ha establecido de modo más
convincente, a partir de datos clínicos, epidemiológicos y ex-
perimentales. La mielotoxicidad benzólica ocupa un lugar
intermedio entre el efecto regular y el mecanismo idiosincrá-
sico. La exposición a este tóxico se puede producir en indus-
trias de variada naturaleza (pinturas, barnices, colas, caucho,
tintas, piel y zapatos, lavado en seco, entre otros), pero tam-
bién por uso doméstico indiscriminado (como disolvente).
Las gasolinas suelen contener una pequeña proporción de
benzol, con lo cual los trabajadores de las estaciones de ga-
solina pueden sufrir una exposición crónica. Desde que el
empleo industrial está mejor controlado, la incidencia de la
aplasia benzólica se ha reducido de modo notable.
Legislaciones de diversos países autorizan una exposición
benzólica en concentraciones que oscilan entre 3 y 25 ppm,
recomendando su sustitución por otros productos menos tó-
xicos. El 3-4% de los trabajadores expuestos a concentracio-
nes superiores a 300 ppm sufrirán una aplasia medular. La
exposición a concentraciones superiores a 100 ppm causaría
cierto grado de citopenia en el 50% de las personas. Aunque
sin demostración convincente, en la etiología de la aplasia
medular se han implicado otros hidrocarburos aromáticos
(tolueno, xileno) e insecticidas.
Otras causas. La aplasia medular se ha observado también
en infecciones víricas (hepatitis B y C, virus de Epstein-Barr,
citomegalovirus, HIV y parvovirus B19), en la hemoglobinuria
paroxística nocturna (HPN) –el 25% de los pacientes con
HPN pueden evolucionar hacia una aplasia y el 5-10% de los
aplásicos adquieren durante la reconstitución hematopoyéti-
ca una clona de HPN–, en trastornos inmunológicos, el emba-
razo y la anorexia mental.
Patogenia. De forma resumida, cabe reconocer tres meca-
nismos patogénicos principales: a) lesión de la célula pluri-
potencial; b) defecto de la estroma, y c) desarrollo de un de-
fecto clonal en la célula pluripotencial. La gran mayoría de
las aplasias adquiridas se deben probablemente a la lesión
de la célula pluripotencial por los agentes etiológicos especi-
ficados. Esta idea se encuentra firmemente apoyada por el
hecho de que alrededor de un 50% de los trasplantes medu-
lares singénicos son eficaces sin necesidad de una inmuno-

depresión previa. Por otro lado, se ha postulado que diversos
factores inmunológicos u otros factores podrían actuar en
forma de microambiente adverso para una proliferación y di-
ferenciación correctas de la célula pluripotencial. En favor
de esta hipótesis aboga, entre otros, el hecho de que el 50%
de los trasplantes singénicos son eficaces sólo cuando van
precedidos de un tratamiento inmunodepresor, el cual ten-
dría el objetivo de modificar el microambiente adverso. Por
último, hay numerosas evidencias de que en algunas ocasio-
nes proliferan clonas de células pluripotenciales patológicas
que son incapaces de ejercer correctamente su función. En
este sentido abogan las relaciones ya reseñadas entre la apla-
sia medular y la HPN, así como la posible evolución de las
aplasias medulares hacia síndromes mielodisplásicos o leu-
cemia aguda.
Cuadro clínico. El comienzo del proceso suele ser insidio-
so, si bien hay pacientes en los que la intensidad de las mani-
festaciones clínicas simula una hemopatía aguda. La sinto-
matología es consecuencia de la pancitopenia. El síndrome
anémico, traducción de la hipoxia tisular, suele ser bien tole-
rado debido a que el paciente se adapta con cierta facilidad
a la disminución lentamente progresiva de la concentración
hemoglobínica. No difiere de los síndromes anémicos de
otra etiología y su traducción clínica depende más de la inte-
gridad del sistema circulatorio (angina anémica en pacientes
con insuficiencia coronaria, insuficiencia vasculoencefálica
en enfermos con arteriosclerosis, entre otras). La trombocito-
penia se manifiesta habitualmente por diátesis hemorrágica
cutaneomucosa (equimosis, gingivorragias, epistaxis) y, en
ocasiones, por hemorragias retinianas con el consiguiente
trastorno visual. Son menos frecuentes las manifestaciones
debidas a la granulocitopenia: úlceras mucosas o infecciones
bacterianas. En la mayoría de los casos la pancitopenia y su
traducción clínica se instauran simultáneamente. En pocos
casos el proceso se inicia por una monocitopenia o bicitope-
nia, para completarse el cuadro en unas pocas semanas.
La exploración física permite comprobar la anemia (pali-
dez cutaneomucosa), la diátesis hemorrágica y, raras veces,
las úlceras granulocitopénicas. La aplasia medular no cursa
con visceromegalias. Debe desconfiarse del diagnóstico ante
una esplenomegalia palpable.
Pruebas complementarias. La anemia es normocítica o
macrocítica. Habitualmente es intensa (60-80 g/L de hemo-
globina). Hay también leucopenia, que puede llegar a ser in-
ferior a 1 × 109/L, aunque por lo general suele mantenerse en
1-3 × 109/L. Se trata de una leucopenia mieloide con linfoci-
tosis relativa hasta el 70-80%, en tanto que los neutrófilos su-
man en la fórmula sólo el 5-15% o menos y no se hallan eosi-
nófilos ni basófilos. La cifra de plaquetas está regularmente
disminuida, en general por debajo de 50 × 109/L. La cifra de
reticulocitos suele estar muy disminuida, aunque hay casos
con cifras relativamente poco reducidas. Esta aparente dis-
crepancia se puede producir porque los reticulocitos suelen
abandonar en forma prematura el compartimiento medular,
merced a lo cual aumenta su vida en la sangre periférica.
La sideremia se halla constantemente elevada como expre-
sión de la escasa utilización del hierro. La transferrina no pre-
senta desviaciones características, pudiendo ser normal, alta
o baja. El índice de saturación de transferrina propende a in-
crementarse. Los depósitos de hierro están aumentados, lo
cual se traduce por una hiperferritinemia. La fosfatasa alcali-
na granulocítica aumenta. Algunas aplasias medulares, de pa-
togenia probablemente inmunológica, pueden cursar con hi-
pogammaglobulinemia.
El aspirado de médula ósea (mielograma) suele mostrar
un producto sin grumos y pobre en células hematopoyéticas,
observándose sólo grasa y estroma. Sin embargo, en ocasio-
nes se descubre cierta conservación hematopoyética o inclu-
so una celularidad abundante. Por otro lado, procede recordar
que en afecciones distintas de la aplasia (p. ej., mielofibrosis,
metástasis carcinomatosa, leucemia aguda –en particular las
INSUFICIENCIAS MEDULARES
variedades M3 y M7– o la tricoleucemia, entre otras), el aspi-
rado medular puede ser “blanco” o acelular. Cuando se exa-
minan los huesos en las necropsias, con cierta frecuencia
junto a zonas totalmente aplásicas se hallan otras hiperplási-
cas y otras normales con todos los grados intermedios (“mé-
dula en damero”). Por tanto, el cuadro citológico obtenido
por punción puede depender de la zona de la médula ósea
aspirada.
Por estas razones, ante cualquier sospecha de aplasia es
obligado recurrir a la biopsia medular. El examen de la mues-
tra obtenida permite comprobar una disminución de la celu-
laridad hematopoyética, con aumento de las células grasas
(fig. 14.14) y, a veces, edema, hemorragia e infiltración linfo-
plasmocitaria, hallazgos que entrañan peor pronóstico.
Tanto el aspirado como la biopsia medular tienen la limi-
tación de representar la alteración (citológica e histológica,
respectivamente) únicamente del lugar de obtención de la
muestra. Por esta razón es conveniente, en casos de duda, re-
currir a procedimientos que puedan informar acerca de la
hematopoyesis global y no sólo de un lugar concreto. La ex-
ploración isotópica de la ferrocinética es útil para el examen
de la serie roja. La eritropoyesis aplásica se caracteriza por
un retraso en el aclaramiento plasmático de 59Fe y por una
insuficiente incorporación eritrocitaria del isótopo. La gam-
magrafía con 52Fe o 111In permite obtener imágenes de la mé-
dula eritropoyética, pero debido a su complejidad no se ha
generalizado. En cambio, la resonancia magnética (RM) de
las vértebras está ofreciendo resultados muy prometedores
en este campo.
Pronóstico. Desde el punto de vista pronóstico se recono-
cen dos formas clínicas de aplasia medular: una grave, con
frecuencia mortal antes de los 3 meses, y otra menos grave,
que permite supervivencias más prolongadas. Junto al grado
de reticulocitopenia, granulocitopenia, monocitopenia y pla-
quetopenia (cuanto más intensas peor pronóstico), se identi-
ficaron como parámetros pronósticos favorables el aumento
del volumen copuscular medio (VCM) y de Hb F. En la biop-
sia son datos desfavorables una médula desértica y las lesio-
nes intersticiales.
Los criterios de aplasia grave más empleados son los si-
guientes: 1) presencia de un mínimo de los criterios hemope-
riféricos: a) menos del 1% de reticulocitos (corregidos por el
hematrócito); b) menos de 0,5 × 109 /L de granulocitos neu-
trófilos, y c) menos de 20 × 109/L de plaquetas, y 2) intensa
disminución de la hematopoyesis en la biopsia medular.
Dentro del grupo de aplasia grave, cabe reconocer subgru-
pos pronósticos. Los pacientes que cumplen los criterios he-
moperiféricos a) y c) tienen una supervivencia mejor que los
restantes enfermos calificados de graves. Por otro lado, se ha
definido una forma moderadamente grave y otra muy grave,
según que la cifra de granulocitos sea superior o inferior a
0,2 × 109/L, respectivamente.
Profilaxis. En el terreno preventivo es ideal sustituir el ben-
zol y, en caso de su empleo, instalar aparatos de ventilación
que evacuen los vapores benzólicos más pesados que el aire,
colocando aberturas en la parte baja de los locales y no los
clásicos aspiradores situados en la parte de las paredes o los
techos. Forma parte también de la profilaxis la prescripción
mesurada de los medicamentos, en particular a los que con
mayor frecuencia causan aplasia medular.
Tratamiento. 1. Cuidados generales. Es necesario, en pri-
mer lugar, eliminar el agente causal de la aplasia, si éste se
ha identificado. Por otro lado, tiene importancia también la
terapéutica de soporte, como la transfusión de hematíes y pla-
quetas. La mayoría de los pacientes con aplasia medular
mueren como consecuencia de hemorragias e infecciones.
Es preciso, sin embargo, saber limitar el número de transfu-
siones y administrarlas sólo en caso necesario. Pacientes con
70-80 g/L de hemoglobina pueden desarrollar una actividad
prácticamente normal, sin requerir transfusiones. Las transfu-
1685
HEMATOLOGÍA
siones de plaquetas están indicadas cuando hay diátesis he-
morrágica y trombocitopenia intensa (menos de 15-20 ×
109/L). Las infecciones se tratarán enérgicamente con combi-
naciones de antibióticos, aun antes de identificar el agente
causal.
2. Terapéutica específica. Está basada en varios tipos de
medidas, cuyas indicaciones se especifican más adelante:
Administración de anabolizantes. Su utilidad en las formas
menos graves de aplasia medular está demostrada. Suele em-
plearse la oximetolona o preparados afines en dosis de
2 mg/kg/día, por vía oral. Por lo general deben transcurrir 3-6
meses para que se manifiesten los efectos del tratamiento.
Cuando éste es eficaz, ascienden en primer lugar la hemoglo-
bina, después los leucocitos y por último las plaquetas, aun-
que éstas son las más remisas y a veces no se modifican. En-
tre los efectos secundarios cabe citar la virilización, los
calambres musculares, la colestasis y, excepcionalmente,
los adenomas hepáticos.
Trasplante de médula ósea (TMO). Al plantearse la posibi-
lidad de realizar un TMO, hay que evitar al máximo las trans-
fusiones en general, pero sobre todo las de donantes empa-
rentados, ya que aumentarán la probabilidad de rechazo al
fomentar la sensibilización. Por otro lado, se debe investigar
la existencia de un posible donante de médula ósea. Si hay
un hermano gemelo univitelino, éste será el seleccionado
para la práctica de un TMO singénico. De lo contrario, proce-
de analizar el sistema HLA en los familiares, para determinar
si existe algún donante compatible (habitualmente herma-
no), a fin de practicar un TMO alogénico. La preparación
(condicionamiento) del receptor dependerá de las circuns-
tancias. En el caso del TMO singénico se pueden conseguir
implantes sin preparación previa. Si ello fracasa, se procede
a una segunda administración de médula, previa práctica de
la inmunodepresión en el receptor (200 mg/kg de ciclofosfa-
mida en los 4 días precedentes al TMO). Si el TMO es alogé-
nico y el receptor ha recibido pocas transfusiones (menos de
5 U), la inmunodepresión es idéntica al caso anterior. De lo
contrario, la administración de ciclofosfamida se combina
con radioterapia ganglionar total o radioterapia toracoabdo-
minal (600 cGy) o globulina antitimocítica.
En pacientes poco transfundidos y tratados en centros alta-
mente especializados se consiguen supervivencias en torno
al 70%. El TMO a partir de donantes no emparentados tiene
peores resultados, situándose la supervivencia actuarial al
año en el 25-50%. La transfusión de células a partir del híga-
do fetal parece favorecer la reconstitución hematopoyética
alogénica en el 40% de los pacientes con aplasia grave.
Tratamiento inmunomodulador. Consiste en administrar
globulina antitimocítica/antilinfocítica (ATG/ALG) o ciclospo-
rina A (CsA), que actúan modificando el microambiente me-
dular y posiblemente estimulan la célula pluripotencial. La
tasa de remisiones oscila entre el 30 y el 70%. La respuesta es
más probable si hay indicios de hematopoyesis residual,
pero en algunos casos se agota en pocas semanas o meses.
La remisión tiene mayor probabilidad de ser estable si la res-
puesta obtenida ha sido completa. Algunos casos resistentes
a ATG/ALG responden a CsA, y viceversa. También parece
claro que la adición de la CsA mejora los resultados obteni-
dos con la asociación ALG y metilprednisolona.
Otros tratamientos. La administración de factores estimu-
lantes de colonias granulocíticas y monocíticas (GM-CSF) o
granulocíticas (G-CSF) puede tener efectos paliativos al au-
mentar los granulocitos hasta límites menos peligrosos. Se
está estudiando su asociación con eritropoyetina e incluso
con factores estimulantes de la hematopoyesis a niveles más
precoces, como la interleucina 3 (IL-3) o el SCF (stem cell fac-
tor). Se ha sugerido la eficacia del aciclovir, fármaco que po-
dría actuar en las aplasias de supuesta etiología vírica.
3. Indicaciones terapéuticas. En las aplasias menos graves
están indicados, en primer lugar, los anabolizantes. Si los
efectos secundarios son intolerables o la terapia es ineficaz,
1686
cabe ensayar la ATG/ALG o la CsA. En la aplasia grave proce-
de escoger entre el TMO y la terapia inmunomoduladora. Si
no hay donante disponible, la elección es obvia. Si existe un
gemelo univitelino, se preferirá el TMO singénico. Ante la dis-
yuntiva entre TMO alogénico y el tratamiento inmunomodu-
lador, es preferible aquél en individuos jóvenes (menores de
30 años) y con aplasia extrema. Si el paciente es, en cambio,
mayor de 30 años y presenta algún signo de hematopoyesis
residual (VCM alto, Hb F aumentada, aplasia en mosaico,
conservación de alguna serie hematopoyética), cabe empe-
zar la terapia con la administración de ATG/ALG o CsA. Las
dos opciones terapéuticas, TMO y terapia inmunomodulado-
ra, no se excluyen, pues cabe observar éxitos con la segunda
tras fracasar el primero, y viceversa.
Ambas modalidades de tratamiento se acompañan de ven-
tajas e inconvenientes a largo plazo. El TMO cura la lesión
hematopoyética y conduce a la recuperación hematológica
completa, pero puede tener la contrapartida de una enferme-
dad de injerto contra huésped crónica. La recuperación he-
matológica alogénica tras terapias conservadoras es habitual-
mente incompleta y, en el 10-40% de los casos, puede
evolucionar hacia una recaída, una evolución clonal tipo
HPN, un síndrome mielodisplásico o incluso una leucemia
aguda.
Bibliografía especial
BACIGALUPO A, HOWS J, GLUCKMAN E, NISSEN C, MARSH J, VAN LINT MT et
al. Bone marrow transplantation versus immunosuppression for
the treatment of severe aplasic anaemia (SAA). Br J Haematol
1988; 70: 177-182.
CAMITTA BM, THOMAS ED, NATHAN DG, SANTOS G, GORDON-SMITH EC, GALE
RP et al. A prospective study of androgens and bone marrow
transplantation for treatment of severe aplastic anemia. Blood
1979; 53: 504-514.
GLUCKMAN E, HOROWITZ MM, CHAMPLIN RE, HOWS JM, BACIGALUPO A,
BIGGS JC et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic
anemia: Influence of conditioning and graft-versus-host disease
prophylaxis regimens on outcome. Blood 1992; 79: 269-275.
ROZMAN C, MARÍN P, BRUGUÉS R, FELIU E. Valor pronóstico de la histopa-
tología medular en la anemia aplásica. Sangre 1985; 30: 982-992.
ROZMAN C, MARÍN P, NOMDEDEU B, MONTSERRAT E. Criteria for severe
aplastic anemia. Lancet 1987; II: 955-957.
Aplasias congénitas
o constitucionales
Se trata de un conjunto de procesos que suelen manifes-
tarse al nacer o en la niñez y pueden reconocer una base he-
reditaria.
Anemia de Fanconi
En 1927, FANCONI describió en tres hermanos la coexisten-
cia de aplasia medular y múltiples anomalías congénitas.
Desde entonces se han descrito varios centenares de pacien-
tes similares, aplicándose el término de aplasia medular
constitucional a todos los casos en los que existe sospecha de
origen hereditario. Entre las malformaciones descritas con
mayor frecuencia cabe citar hiperpigmentación cutánea,
anomalías del pulgar (hipoplasia o aplasia), malformaciones
renales (riñón en herradura, agenesia o ectopia renal), retra-
so en el desarrollo pondostatural y sexual, microcefalia y
otras. La herencia del proceso es autosómica recesiva, sien-
do la frecuencia de heterocigotos de 1 por 300-600 indi-
viduos y aún superior en algunas poblaciones especiales
(1 por 80 entre los colonizadores de Sudáfrica).
Para la detección de su genotipo se dispone de un marca-
dor de gran valor. Al tratarse de un trastorno en los procesos
de reparación del DNA, ello se puede poner de manifiesto

por una hipersensibilidad celular frente a diversos citostáti-
cos. Éstos, por medio de la acción sobre el DNA (en forma
de crosslinking o ligamiento cruzado), son capaces de provo-
car un aumento de roturas cromosómicas (efecto clastogéni-
co). Dichas roturas, observables ya en forma espontánea,
pueden incrementarse notablemente al añadir al cultivo ci-
tostáticos, de los que se ha propugnado sobre todo el diepo-
xibutano.
El cuadro clínico de la anemia de Fanconi no difiere del
descrito para las aplasias adquiridas. A diferencia de lo soste-
nido en las fuentes bibliográficas más clásicas, hoy se admite
una gran variabilidad en la expresividad del proceso y la pro-
babilidad no rara de instauración tardía o, incluso, de formas
subclínicas.
A pesar de que la incidencia de la leucemia aguda está au-
mentada en la anemia de Fanconi, se sabe que la enferme-
dad no es tan grave como se había creído. La supervivencia
actuarial a los 10 años es del 80% y a los 20 años de más
del 50%, siendo la supervivencia mediana de unos 25 años.
Procede asegurar el diagnóstico de anemia de Fanconi en
cualquier caso de aplasia juvenil y no sólo en la niñez. Ello
es importante porque, en caso de recurrir al TMO, el condi-
cionamiento debe ser menos intenso que en otras aplasias,
ya que, debido a la gran sensibilidad celular a los citostáti-
cos, el condicionamiento convencional conduce a una ele-
vada mortalidad. Una de las pautas empleadas con mayor
frecuencia combina 15-25 mg/kg de ciclofosfamida y la irra-
diación toracoabdominal (500 cGy). De 89 pacientes someti-
dos al TMO alogénico a partir de hermanos HLA-compatibles
y comunicados al Registro Internacional entre 1978 y 1991,
se obtuvo una supervivencia actuarial a los 2 años del 61%.
Otras aplasias congénitas o constitucionales
Con el calificativo de síndrome de Estren-Dameshek se co-
noce la aplasia medular familiar sin malformaciones. Duran-
te años se sospechó que podría tratarse de una afección rela-
cionada con la anemia de Fanconi. Hoy se sabe que hay
casos de aplasia familiar sin malformaciones que muestran
las típicas roturas cromosómicas. Tales casos serán filiados
de anemia de Fanconi, aunque no se acompañen de malfor-
maciones.
Por otro lado, se conocen también casos de aplasia medu-
lar familiar con malformaciones esqueléticas u otras, que no
pueden diagnosticarse de anemia de Fanconi, al faltar las ro-
turas cromosómicas (espontáneas o inducidas).
La asociación de disqueratosis congénita e hipoplasia me-
dular se califica de síndrome de Zinsser-Cole-Engman. La dis-
queratosis congénita es una alteración genética poco fre-
cuente ligada al cromosoma X que se caracteriza por la
tríada: pigmentación reticulada de la piel (con atrofia y erite-
ma asociados), onicodistrofia y leucoplasia de las mucosas
oral y genital. Con menos frecuencia se descubren anoma-
lías de ojos, orejas, esófago, huesos, dientes y aparato uroge-
nital. Cuando existen malformaciones hematológicas, éstas
se caracterizan por una pancitopenia, aunque a veces con
predominio de la neutropenia o de la anemia, con médula
hipocelular. Hay mayor incidencia de leucemia aguda y de
neoplasias sólidas.
Bibliografía especial
AUERBACH AD, ROGATKO A, SCHROEDER-KURTH TM. International Fanconi
Registry: Relation of clinical symptoms to diepoxybutane sensiti-
vity. Blood 1989; 73: 391-396.
Eritroblastopenias
Se trata de aplasias puras de la serie roja. En la tabla 14.30
se expone su clasificación.
INSUFICIENCIAS MEDULARES
TABLA 14.30. Clasificación de las eritroblastopenias
y las amegacariocitosis
Eritroblastopenias
Congénitas (Blackfan-Diamond)
Adquiridas
Primarias
Anticuerpos
Frente a los precursores de la serie roja
Eritroblastos
Células sensibles a la eritropoyetina
Inhibidores de la eritropoyetina
Mecanismo desconocido
Secundarias
Timoma
Infecciones (virus de Epstein-Barr, parvovirus B19)
Fármacos o sustancias químicas
Anemias hemolíticas (crisis aplásicas)
Lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide
Miastenia grave
Hipogammaglobulinemia
Neoplasias hematológicas y no hematológicas (además
del timoma)
Amegacariocitosis
Trombocitopenia amegacariocítica congénita
Con malformaciones (síndrome de TAR y otros)
Sin malformaciones
Trombocitopenia amegacariocítica adquirida
Asociada a lupus eritematoso sistémico
Asociada a toma de medicamentos
Idiopática
Eritroblastopenia congénita
de Blackfan-Diamond
Denominada también eritrogénesis imperfecta, se debe a
una formación insuficiente de eritroblastos, de mecanismo
no aclarado. La enfermedad se pone de manifiesto en los pri-
meros 18 meses de vida. No suele cursar con malformacio-
nes importantes. Sólo de forma excepcional es familiar. La
mayoría de los pacientes responde favorablemente a los glu-
cocorticoides, que deben administrarse en dosis muy eleva-
das, aunque decrecientes, durante años (2-4 mg/kg/día). En
algunos casos la enfermedad remite de manera espontánea.
El 20% de los pacientes resisten a la administración de gluco-
corticoides, por lo cual deben ser sometidos a transfusiones
repetidas y con frecuencia fallecen a temprana edad debido
a hemosiderosis. La administración de eritropoyetina mues-
tra, a veces, cierta eficacia, a pesar de que sus concentracio-
nes plasmáticas estén elevadas. También se está ensayando
con resultados esperanzadores la IL-3. En enfermos resisten-
tes, el TMO puede conseguir la curación.
Eritroblastopenia adquirida
Suele comenzar de forma insidiosa, en adultos de 50-60
años, y tiene habitualmente una evolución crónica. Se carac-
teriza por una reticulocitopenia extrema y la desaparición
prácticamente total de los eritroblastos en la médula ósea.
Las formas primarias suelen ser producidas por anticuer-
pos (tabla 14.30). De las formas secundarias, el 30-50% se
asocia a un timoma. Por el contrario, sólo el 1-5% de los pa-
cientes con timoma presentan una eritroblastopenia adquiri-
da. También se han descrito casos en asociación con otras
circunstancias etiológicas (tabla 14.30).
Recientemente se ha reconocido la importancia de la in-
fección por parvovirus humano B19 en su génesis. Cabe dis-
tinguir dos formas clínicas distintas: a) crisis de eritroblasto-
penia aguda, habitualmente autolimitada, que afecta a los
individuos con una anemia hemolítica crónica de tipo cons-
titucional (p. ej., esferocitosis hereditaria), y b) eritroblastope-
nia crónica persistente, que ocurre en individuos con diver-
1687
HEMATOLOGÍA
sos tipos de inmunodepresión (durante las infecciones por el
HIV, en el curso de leucemias agudas o de tratamientos citos-
táticos). La presencia de proeritroblastos gigantes es muy su-
gestiva de la infección por parvovirus B19, aunque no es
constante.
La terapia consiste en la práctica de la timectomía (si hay
timoma) y la administración de glucocorticoides, anaboli-
zantes, eritropoyetina, así como de tratamiento inmunomo-
dulador. En las eritroblastopenias crónicas por parvovirus
B19 se han obtenido curaciones mediante la administración
intravenosa de inmunoglobulina (0,4 g/kg durante 5-10 días).
Bibliografía especial
IRIONDO A, GARIJO J, BARO J, CONDE E, PASTOR JM, SABANÉS A et al. Com-
plete recovery of hemopoiesis following bone marrow transplant
in a patient with unresponsive congenital hypoplastic anemia
(Blackfan-Diamond syndrome). Blood 1984; 64: 348-351.
LENARSKY C, WEINBERG K, GUINAN E, DUKES PP, BARAK Y, ORTEGA J et al.
Bone marrow transplantation for constitutional pure red cell apla-
sia. Blood 1988; 71: 226-229.
SIEFF C. Pure red-cell aplasia. Br J Haematol 1983; 54: 331-335.
Amegacariocitosis
Con este término se designan las trombocitopenias centra-
les debidas a la desaparición o disminución del número de
megacariocitos. En la tabla 14.30 se expone su clasificación.
Además de las trombocitopenias amegacariocíticas asocia-
das a otras citopenias, se conocen las denominadas trombo-
citopenias amegacariocíticas puras, sin afectación simultá-
nea de las dos series restantes. En este terreno cabe separar
las congénitas de las adquiridas.
Síndromes mielodisplásicos
J. Sans-Sabrafen y S. Woessner
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen hemo-
patías adquiridas que se caracterizan por: a) citopenia o cito-
penias progresivas; b) hematopoyesis habitualmente hiper-
plásica pero ineficaz y con presencia constante de anomalías
morfológicas dishematopoyéticas, y c) riesgo elevado de
transformación hacia la leucemia aguda no linfoblástica
(LANL). Los SMD pueden ser idiopáticos o secundarios a la
acción nociva medular de fármacos citotóxicos (particular-
mente agentes alquilantes) y/o radioterapia. También se in-
cluyen en los SMD las anemias diseritropoyéticas congénitas,
de incidencia excepcional, y la anemia sideroblástica heredi-
taria de Heilmeyer, tratada en el apartado de las anemias hi-
pocrómicas.
Los términos SMD y mielodisplasia no son sinónimos. El
concepto de mielodisplasia es más amplio, pues, además de
darse en los SMD, se observan trastornos dishematopoyéticos
en los síndromes mieloproliferativos crónicos, las leucemias
agudas, los trastornos hematológicos carenciales y las talase-
mias, entre otros. Sin embargo, es en los SMD donde las alte-
raciones morfológicas diseritropoyéticas, disgranulocitopoyéti-
cas y distrombocitopoyéticas (tabla 14.31) alcanzan especial
relieve diagnóstico.
1688
Trombocitopenia amegacariocítica congénita
Se caracteriza por la presencia de trombocitopenia amega-
cariocítica desde el nacimiento o, como máximo, a lo largo
del primer año de vida. La trombocitopenia puede asociarse
a malformaciones, entre las cuales destacan principalmente
las esqueléticas. De ellas, la más frecuente es la ausencia bi-
lateral de los radios, cuadro que se conoce también como
síndrome TAR (trombocitopenia con ausencia de radios). Pa-
rece transmitirse como rasgo autosómico recesivo. Su pro-
nóstico depende del grado de trombocitopenia. Ésta no
responde a la administración de glucocorticoides o inmuno-
depresores. El tratamiento estriba sólo en medidas de sopor-
te transfusional. Los pacientes que sobreviven más de un
año, suelen mejorar espontáneamente.
Trombocitopenia amegacariocítica adquirida
La mayoría de estas trombocitopenias son idiopáticas, si
bien se han comunicado casos aparentemente asociados a
una causa potencial, como lupus eritematoso sistémico o ad-
ministración de medicamentos. El proceso parece ofrecer
cierta semejanza con las eritroblastopenias puras y también
sería mediado por mecanismos inmunológicos. A menudo
cursa con inmunodeficiencia. Las otras dos series hematopo-
yéticas no presentan alteraciones, con excepción del fre-
cuente aumento del VCM. Suele responder al tratamiento in-
munodepresor.
Bibliografía especial
HEDBERG VA, LIPTON JM. Thrombocytopenia with absent radii. A
review of 100 cases. Am J Pediatr Hematol Oncol 1988; 10: 51-64.
ROVIRA M, FELIU E, FLORENSA L, WOESSNER S, TASSIES D, MONTSERRAT E et
al. Acquired amegakaryocytic thrombocytopenic purpura associa-
ted with immunoglobulin deficiency. Acta Haematol 1991; 85:
34-36.
STOLL DB, BLUM S, PASQUALE D. Thrombocytopenia with decreased me-
gakaryocytes. Ann Intern Med 1981; 94: 170-175.
Tampoco son sinónimos preleucemia y SMD porque la evo-
lución a leucemia aguda ocurre sólo en una cuarta parte de
ellos. Además, otras hemopatías pueden evolucionar a leuce-
mia aguda, como la hemoglobina paroxística nocturna, cier-
tas eritroblastopenias, la anemia aplásica y los síndromes
mieloproliferativos crónicos.
Fisiopatología. Los SMD constituyen trastornos hematológi-
cos clonales de las células germinales de la hematopoyesis
caracterizados por la coexistencia de una clona cualitativa-
mente anormal y de otra normal, lo que se traduce en la pre-
sencia de signos morfológicos de doble población, como
anisocromía (hematíes normales y otros hipercrómicos),
coexistencia de hematíes normocíticos y macrocíticos, hipo-
granulación en algunos neutrófilos junto a otros con granu-
lación normal o aumentada, o plaquetas normales junto a
otras desprovistas de granulómero o con otras anomalías
morfológicas. Con frecuencia la eritropoyesis es ineficaz, con
una captación rápida del hierro sérico, que no se incorpora
después debidamente a los hematíes, por abortar un núme-
ro importante de eritroblastos medulares. A pesar de este
comportamiento anómalo de la dinámica del hierro, la eri-
 SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

TABLA 14.31. Signos morfológicos de dishematopoyesis los hematíes maduros normales o, en lo que respecta a los
neutrófilos, de cuerpos de Döhle, que testimonian la persis-
Displasia eritroblástica
Nuclear tencia de sistema reticuloendoplásmico rugoso, normalmen-
Binuclearidad o multinuclearidad te también ausente.
Aspecto poliploide
Lobulaciones, apéndices Características generales y semiología morfológica. Los
Indentaciones SMD idiopáticos poseen en común las siguientes característi-
Cromatina irregular cas generales:
Puentes internucleares 1. Afectan a individuos de edad generalmente superior a
Cariorrexis los 50 años (edad mediana de 70 años en la mayoría de las
Cuerpos de Howell-Jolly
Picnosis cromatínica series) con ligero predominio en el sexo masculino. No obs-
Degeneración megaloblástica tante, cada vez es más frecuente el diagnóstico de SMD en
Mitosis anómalas personas más jóvenes, habiéndose descrito casos infantiles.
Citoplasmática 2. Cursan con citopenias de grado variable que abarcan
Vacuolización una, dos o las tres series hematopoyéticas. Suele hallarse ma-
Punteado basófilo crocitosis, cierto grado de anemia, siendo frecuente la aniso-
Precipitados de cadenas hemoglobínicas cromía que define la presencia de una doble población de
Distribución hemoglobínica no homogénea hematíes.
Puentes intercitoplasmáticos
Celular global 3. La celularidad cuantitativa de la médula ósea está casi
Asincronismo madurativo siempre aumentada o normal, con un patrón ferrocinético
Gigantismo que a menudo cumple con los criterios de eritropoyesis inefi-
Anomalías citoquímicas caz. Con todo, aproximadamente el 12% de los casos cursan
Eritrocitos/eritroblastos PAS-positivos con médula hipoplásica.
Sideroblastos patológicos (tipo III y en anillo) 4. Presencia constante de signos morfológicos de dishema-
topoyesis (tabla 14.31). De hecho, son estos signos los que
Displasia granulopoyética definen y confieren personalidad a cada una de sus varieda-
Nuclear
Seudo-Pelger-Huët des.
Hipersegmentación 5. La evolución difiere según las variedades. Habitualmen-
Apéndices nucleares te más prolongada en las que cursan sin blastosis [anemia re-
Mitosis anómalas fractaria simple y anemia refractaria sideroblástica (ARS)] y
Imagen en espejo desfavorable (supervivencia inferior al año) cuando la blas-
Condensación cromatínica anómala tosis es significativa. Sin embargo, excepto en la anemia re-
Núcleo de aspecto anular fractaria con exceso de blastos en transformación (AREBT),
Citoplasmática la muerte se produce más a menudo por las consecuencias
Hipogranularidad/agranularidad
Vacuolización infecciosas y hemorrágicas de la granulocitopenia o trombo-
Cuerpos de Döhle citopenia que por la evolución a LANL.
Granulación gigante/refuerzo de la granulación 6. La resistencia al tratamiento.
Celular global 7. En alrededor del 50% de los SMD primarios se detectan
Gigantismo anomalías del cariotipo, que, en la mitad de los pacientes
Mitosis anómalas son complejas y en la otra mitad se concretan en un solo cro-
Anomalías citoquímicas mosoma, siendo las más frecuentes la monosomía 7, la ano-
Déficit parcial o total de mieloperoxidasa malía 7q-, la trisomía 8, la alteración 5q- y la 20q-. La monoso-
Déficit parcial o total de cloroaceto-esterasa
Descenso de la fosfatasa alcalina granulocítica mía 5 no suele presentarse aisladamente. En los SMD
Descenso de la lactoferrina secundarios las anomalías cariotípicas se dan en más del
Aumento de la muramidasa 80% de los casos. En la gran mayoría de los pacientes son
Distribución anormal del material PAS-positivo complejas y afectan fundamentalmente a los cromosomas 5,
7, 8 y 12. Especial importancia reviste la anomalía 5q-, que, al
Displasia megacariocítica/trombocítica poseer entidad propia, se configura como una variedad parti-
Megacariocitos de aspecto hipoploide (microformas) cular de SMD primario. Algunas de las translocaciones más
Megacariocitos de núcleo único características de las LANL, como la t(8;21), la t(9;22), la
Megacariocitos hipersegmentados
Megacariocitos agranulares t(15;17), la t(9;11) y la inversión del cromosoma 16 se obser-
Micromegacariocitos circulantes en sangre van pocas veces en los SMD.
Plaquetas gigantes (similar al Bernard-Soulier) Entre los signos morfológicos de displasia cabe mencionar
Plaquetas hipogranulares (azules) por su valor diagnóstico la sideroblastosis anillada y la blas-
Plaquetas vacuolizadas (en “queso suizo”) tosis no linfoblástica.
Plaquetas con seudonúcleo (centralización de organelas) Sideroblastosis anillada. En la médula ósea normal teñida
Plaquetas con gránulos gigantes mediante la coloración de Perls se observa un 30-50% de si-
Plaquetas con prolongaciones seudopódicas deroblastos, que contienen 1-4 gránulos de hemosiderina. En
Distribución anormal del material PAS-positivo
la ARS aumenta de forma considerable el número de sidero-
blastos, muchos de los cuales poseen más de 6 gránulos de
hemosiderina en el citoplasma (sideroblastos tipo III o inter-
medios). Asimismo, se observa una proporción igual o supe-
trona normal compensa este defecto hasta el punto de que rior al 15% de sideroblastos anillados, con gránulos de hemo-
el recuento de reticulocitos es a menudo normal (si bien siderina que abarcan un tercio o más de la circunferencia
puede hallarse ligeramente descendido) y no suele registrar- perinuclear. Ultrastructuralmente se observa que el depósito
se hipocromía. Antes bien, defectos funcionales de la mem- de hierro se efectúa en las mitocondrias, fenómeno que dife-
brana de los eritroblastos enfermos, que dificultan el paso rencia los sideroblastos anillados de los restantes sideroblas-
normal de factores madurativos, determinan la frecuente tos. La sideroblastosis anillada se puede observar en todas
presencia de anillos de Cabot y cuerpos de Howell-Jolly las demás variedades de SMD, si bien en las de peor pronósti-
como en la anemia megaloblástica. Por otra parte, la madu- co como la anemia refractaria con exceso de blastos
ración eritrocitaria anormal determina la frecuente presen- (AREB), la AREBT o la leucemia mielomonocítica crónica
cia de hematíes con punteado basófilo o policromasia, indi- (LMMC) es un fenómeno secundario, dada la prioridad pro-
cativos de la existencia de ribosomas, nunca presentes en nóstica de las anomalías morfológicas que las definen.

1689
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.32. Criterios definitorios de los síndromes
mielodisplásicos
Anemia refractaria Anemia inexplicada persistente
simple con dishemopoyesis
Anemia refractaria Anemia refractaria simple con más
sideroblástica del 15% de sideroblastos anillados
(ARS)
Anemia refractaria Anemia refractaria simple o ARS con
con exceso de 5 a 20% de blastos en médula ósea y
blastos (AREB) menos del 5% de blastos en sangre
periférica
Anemia refractaria 20-30% de los blastos en médula ósea
con exceso de o más del 5% de blastos en sangre
blastos en periférica o presencia de bastones
transformación de Auer
(AREBT)
Leucemia Médula ósea como en AREB con
mielomonocítica
crónica (LMMC)
monocitosis periférica superior
a 1 × 109/L
Según el grupo cooperativo franco-americano-británico (FAB), 1982.
Blastos tipo I y II. Para la clasificación en una variedad con-
creta de SMD es fundamental precisar el porcentaje de blas-
tos en médula ósea. El grupo cooperativo franco-americano-
británico (FAB) distingue dos tipos de blastos: tipo I,
agranulares en tinción de May-Grünwald-Giemsa, y tipo II, con
gránulos azurófilos o primarios escasos. La principal dificul-
tad estriba en distinguir este último tipo de blastos de los pro-
mielocitos hipogranulares, lo que puede hacer que el diag-
nóstico de la variedad de SMD cambie según los distintos
observadores. El mayor tamaño del promielocito, su excentri-
cidad nuclear y la presencia de una zona de aclaramiento pe-
rinuclear en forma de semiluna ayudan a establecer esta dife-
rencia.
Clasificación. La clasificación de los SMD más aceptada es
la del grupo FAB, elaborada mediante criterios morfológicos
de fácil obtención. En la clasificación se distinguen cinco va-
riedades (tabla 14.32): anemia refractaria simple, anemia re-
fractaria sideroblástica (ARS), anemia refractaria con exceso
de blastos (AREB), anemia refractaria con exceso de blastos
en transformación (AREBT) y leucemia mielomonocítica cróni-
ca (LMMC). Los criterios empleados en esta clasificación
son: el porcentaje de blastos en médula ósea y sangre perifé-
rica, el número absoluto de monocitos, la presencia de bas-
tones de Auer y la proporción de sideroblastos anillados,
todo ello junto a rasgos morfológicos dishematopoyéticos de
grado variable.
La ARS se define por la presencia del 15% o más de sidero-
blastos anillados en la médula ósea en ausencia de otros cri-
terios que permitan incluir al paciente en otra variedad de
SMD (AREB, AREBT o LMMC).
La AREB, denominada por DREYFUS anemia refractaria con
mieloblastosis parcial, se caracteriza por la presencia de un
porcentaje de blastos en la médula ósea entre el 5 y el 20%,
con menos del 5% de blastos en la sangre periférica.
La AREBT se define por la presencia del 20-30% de blastos
en médula ósea o de más del 5% en la sangre periférica, o
bien por la presencia inequívoca de bastones de Auer en los
precursores granulocíticos.
La LMMC se caracteriza por la existencia de una monocito-
sis en sangre periférica superior a 1 × 109/L y suele cursar con
una morfología de médula similar a la de la AREB, con pre-
sencia más o menos llamativa de promonocitos. La blastosis
periférica es inferior al 5%.
La anemia refractaria simple constituye en realidad un ca-
jón de sastre y se define por la presencia de signos morfológi-
cos dishematopoyéticos en ausencia de sideroblastosis y mo-
nocitosis significativas y con un porcentaje de blastos en
médula ósea siempre inferior al 5%.
1690
Se considera que existe transformación de un SMD a leu-
cemia aguda cuando la proporción de blastos medulares su-
pera el 30%.
A las variedades aceptadas por el FAB cabe añadir, por su
entidad clínica, el síndrome 5q-, descrito por VAN DEN BERGHE,
que se expone más adelante.
La incidencia de los distintos subtipos de SMD varía am-
pliamente según las series. En parte ello se debe a la dificul-
tad de aplicar los criterios del grupo FAB y, en particular, la
identificación de los blastos, ya que pueden considerarse
como tales promielocitos más o menos atípicos. Ello determi-
na que un enfermo en particular pueda ser diagnosticado
de anemia refractaria simple por algunos observadores y de
AREB por otros.
Características clinicohematológicas
de las distintas variedades
de síndromes mielodisplásicos
Anemia refractaria sideroblástica
Comprende entre el 15 y el 25% de los SMD. Su curso clíni-
co es el propio de una anemia crónica y no ocurren infeccio-
nes ni hemorragias debido a que rara vez se acompaña de
granulocitopenia y trombocitopenia. En la variedad pura
de ARS, la supervivencia a los 5 años es del 70%, con sólo un
2% de riesgo acumulado de evolución leucémica.
La morfología eritrocitaria de la sangre periférica revela la
coexistencia de hematíes normales con otros con profundas
alteraciones diseritropoyéticas. Así, se observan anisocromía,
anisocitosis con macrocitosis, punteado basófilo, cuerpos de
Howell-Jolly, anillos de Cabot y esquistocitosis moderada.
Por el contrario, las dismorfias leucocitarias y plaquetarias
son escasas o inexistentes en la forma pura de ARS, mientras
que hay una variedad en la que las anomalías granulomega-
cariocíticas son acusadas y que evoluciona mucho más agre-
sivamente, con mayor riesgo de evolución leucémica, hecho
que ocurre en la mitad de los pacientes, y menor superviven-
cia. En el mielograma se observa un gran predominio de la
serie eritroblástica (habitualmente superior al 50%) a partir
de elementos basófilos y policromáticos, lo que confiere a la
extensión un aspecto azul a pequeño aumento, con abun-
dantes nidos eritroblásticos y formas de mitosis. El número
de sideroblastos en anillo que se observa en la forma pura es
significativamente superior al que se evidencia en las formas
con afectación trilínea. Conviene recordar que situaciones
de ferropenia pueden enmascarar transitoriamente la sidero-
blastosis anillada.
La hipersideremia, habitual en esta variedad de SMD, pue-
de facilitar el desarrollo de hemosiderosis, con posible pre-
sentación de insuficiencia cardíaca. No se palpan espleno-
megalia ni adenopatías y suele desarrollarse hepatomegalia
en el curso de los años debida a la hemosiderosis.
Anemia refractaria con exceso de blastos
Su incidencia varía notablemente en las distintas series y
oscila entre el 20 y el 50% de los SMD. Constituye, junto con
la anemia refractaria simple, la variedad más frecuente y en-
tre ambas representan más del 50% del total de SMD. Su cur-
so clínico es el propio de una anemia rebelde, pero la fre-
cuente asociación de granulocitopenia y trombocitopenia
determinan la presentación de infecciones y hemorragias. Al-
gunos casos cursan con una cifra normal de leucocitos o con
leucocitosis.

El estudio morfológico de la sangre periférica evidencia
fundamentalmente la presencia de una importante disgranu-
lopoyesis, con doble población granulocítica que se manifies-
ta por la coexistencia de elementos hipogranulares o agranu-
lares con otros dotados de granulación normal o incluso
hipergranulares. Son también muy frecuentes las anomalías
de segmentación nuclear con seudo-Pelger homocigota o he-
terocigota, adquirido, fragmentación nuclear, hipersegmenta-
ción y condensación cromatínica anómala (clumping). Es asi-
mismo frecuente la presencia de cuerpos de Döhle en el
citoplasma de los neutrófilos. Se observan también trastornos
distrombocitopoyéticos.
La médula ósea suele ser normocelular o hipercelular con
predominio de la serie granulopoyética y con una propor-
ción de blastos comprendida entre el 5 y el 20%. Se observan
abundantes promielocitos y promonocitos, con disminución
o ausencia de la granulación. Los rasgos diseritropoyéticos
suelen ser menos acusados que en la variedad ARS.
La AREB constituye, junto con la AREBT, la variedad que
con mayor frecuencia evoluciona hacia LANL (alrededor del
30% de los casos). Con todo, su mal pronóstico depende fun-
damentalmente del grado de granulocitopenia y trombocito-
penia existente. Por lo general cursa sin hepatosplenomega-
lia.
Anemia refractaria con exceso de blastos
en transformación
Sólo se diferencia de la AREB en la mayor proporción de
blastos (20-30%) en médula ósea, que determinan su más fre-
cuente transformación leucémica. En la mayoría de las series
su incidencia es inferior al 10% del total de los SMD.
Anemia refractaria simple
Representa alrededor del 25% de los SMD. Como se ha co-
mentado, el diagnóstico se efectúa por exclusión. El hecho
de cursar sin blastosis significativa y presentar menor gra-
do de citopenias (granulocitopenia y trombocitopenia) deter-
mina que su pronóstico sea mejor que el de la AREB. La trans-
formación leucémica ocurre en el 10-20% de los pacientes.
Leucemia mielomonocítica crónica del adulto
Su incidencia varía según las diferentes series, si bien por
lo general constituye alrededor del 10% de los SMD. Predo-
mina claramente en el sexo masculino. El diagnóstico se
efectúa por la aparición de un síndrome anémico progresivo,
con monocitosis y anomalías morfológicas eritrocitarias. Los
leucocitos pueden hallarse en cantidad normal o elevada,
sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad, en las
que es habitual la leucocitosis. Por definición, siempre cursa
con monocitosis superior a 1 × 109/L. Son también evidentes
diversos signos disgranulocitopoyéticos, como déficit de gra-
nulación o de segmentación nuclear y presencia de cuerpos
de Döhle. La cifra de plaquetas puede ser normal o baja, con
rasgos distrombocitopoyéticos frecuentes y llamativos. Los
monocitos presentan anomalías morfológicas más o menos
acusadas.
El examen de la médula ósea es similar al de la AREB, con
evidentes signos disgranulocitopoyéticos. Como rasgo distin-
tivo se observa una infiltración más o menos intensa por pro-
monocitos y monocitos con rasgos dismórficos, para cuya
identificación las reacciones citoquímicas, especialmente las
estearasas inespecíficas, son de gran valor diagnóstico. En el
cultivo de médula ósea in vitro se registra un aumento del
número de agregados y de colonias ya en el 10.o día y que es
aún superior en el 14.o día. Este comportamiento, junto con
la existencia de estimulación espontánea, es muy diferente
del que se observa en la AREB. En ésta existe un crecimiento
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS
normal o, más a menudo, un incremento de macroagregados
en ausencia de colonias, sin que se aprecien diferencias en-
tre los días 10.o y 14.o, ni tampoco estimulación espontánea.
La LMMC tiene una entidad hematológica bastante acusa-
da, destacada además por la habitual esplenomegalia (50%
de los casos en la experiencia de los autores) y eventual hi-
pergammaglobulinemia, con frecuentes nódulos linfoides en
la biopsia medular. La lisozima (muramidasa) suele estar ele-
vada, en sangre y orina, a diferencia de lo que ocurre en la
AREB.
Síndrome 5q- de Van den Berghe
Se caracteriza por una deleción intersticial del brazo largo
del cromosoma 5 y una hiperplasia de micromegacariocitos
unilobulados. Ocurre fundamentalmente en mujeres (rela-
ción varón/mujer 3:7) de edad avanzada (menos de la cuarta
parte tienen una edad inferior a 50 años). Cursa con anemia
macrocítica, recuentos plaquetarios normales o aumentados
y presencia, en el 95% de los casos, de megacariocitos con
núcleo unilobulado o bilobulado en proporción superior al
50% (en los individuos sanos alcanzan como máximo el
10%). Su curso es más bien benigno, con poca tendencia a la
transformación leucémica, si la alteración 5q- existe como
anomalía única. En el momento del diagnóstico, dos tercios
de los pacientes tienen menos del 5% de blastos en la médu-
la (5q-AR); el tercio restante cursa con más del 5% de blastos
(5q-AREB).
Otra entidad específica de los SMD se refiere a la monoso-
mía 7 y a la anomalía 7q-, que cursan con infecciones graves
y evolución rápidamente desfavorable.
Aparte de los subtipos bien establecidos en la clasifica-
ción FAB, existen formas mixtas, que constituyen el 8% de la
casuística de los autores. La más habitual es la del tipo exce-
so de blastos, con una sideroblastosis anillada que supera el
15%, en cuyo caso se adscribe a la variedad de peor pronósti-
co, es decir, a la AREB. Asimismo, cabe recordar que una va-
riedad de SMD puede transformarse en otra.
Los SMD secundarios a terapéutica con citostáticos, funda-
mentalmente alquilantes y/o irradiación, o que afectan a pa-
cientes que han estado expuestos a la acción nociva ambien-
tal de algún tóxico como el benzol, suelen presentarse más
allá del año de exposición al agente responsable, con máxi-
ma incidencia entre los 4 y 5 años. Cursan con médula glo-
balmente hipoplásica, acentuadas disgranulopoyesis y dis-
trombopoyesis, menos del 5% de blastos y frecuente fibrosis
reticulínica. Por todo ello, son muy difíciles de clasificar se-
gún los criterios del FAB. Las anomalías cromosómicas son
más frecuentes que en los SMD primarios, pues se observan
en el 80% o más de los pacientes, aparte de que son también
más a menudo múltiples. La frecuencia de evolución a leu-
cemia aguda es asimismo claramente más alta que en los
SMD primarios, cifrándose entre el 55 y el 85%. La supervi-
vencia mediana es de sólo 10 meses y son rebeldes a cual-
quier opción terapéutica.
Evolución y pronóstico de los síndromes mielodisplási-
cos. Los subgrupos definidos por el grupo FAB poseen valor
pronóstico. La supervivencia es especialmente prolongada
en la ARS (mediana superior a 3 años), ya que a menudo su-
pera los 5 años y en algunos casos alcanza los 10-20 años. La
supervivencia de la anemia refractaria simple es inferior a la
de la ARS, pero sobrepasa a menudo los 3 años. En la AREB,
la supervivencia es por lo general inferior al año, si bien no
son excepcionales los casos que sobreviven más de 2 años.
La AREBT es el SMD cuya supervivencia es más corta, de po-
cos meses. La supervivencia de la LMMC es muy variable,
desde menos de un año a más de cinco (KERKHORFS). Esta va-
riabilidad depende en parte de la aplicación un tanto subjeti-
va de los criterios diagnósticos.
En todos los grupos, con excepción de la AREBT, la muer-
te sobreviene por las consecuencias clínicas de las citope-
1691
HEMATOLOGÍA
nias (infecciones y hemorragias) más que por la transforma-
ción a LANL. La mortalidad por complicaciones infecciosas
es del 30-60% y por transformación a LANL supera el 50% en
la AREBT, alcanza alrededor del 30% en la AREB, oscila en-
tre el 10 y el 20% en la anemia refractaria simple y es inferior
al 10% en la ARS y el síndrome 5q-. En los SMD se registra
una llamativa incidencia (más del 10%) de síndromes linfo-
proliferativos y carcinomas sólidos, que también pueden
constituir la causa de muerte en estos pacientes. Otra cir-
cunstancia muy interesante es la coincidencia de procesos
autoinmunes (prueba de Coombs positiva, hipergammaglo-
bulinemia o hipogammaglobulinemia, eritroblastopenia,
trombocitopenia inmune y vasculitis, entre otros). Esto es es-
pecialmente frecuente en la LMMC.
Entre los índices pronósticos destaca el índice de Bourne-
mouth por su fácil reproducibilidad. Se adjudica un punto
por la presencia de cada uno de los siguientes parámetros:
a) hemoglobina ≤ 10 g/dL; b) neutrófilos ≤ 2,5 × 109/L; c) pla-
quetas ≤ 100 × 109/L, y d) blastosis medular ≥ 5%. Por lo tan-
to, el índice puede oscilar de 0 a 4, lo que ha permitido agru-
par a los pacientes en tres categorías: A (índice 0 y 1), B
(índices 2 y 3) y C (índice 4), con unas medianas de supervi-
vencia de 62, 22 y 9 meses, respectivamente.
Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos. No exis-
te aún una terapéutica de elección en los SMD. El hecho de
que la gran mayoría de los pacientes sean de edad avanzada
limita ya de entrada la posibilidad de tratamiento intensivo.
Con frecuencia sólo cabe una terapéutica de soporte con
transfusiones y antibióticos si hay infecciones añadidas. No
obstante, en los últimos años se han ido introduciendo diver-
sas modalidades terapéuticas.
La quimioterapia intensiva del tipo que se practica en la
LANL se considera por lo general inoperante y peligrosa, si
bien cabe aplicarla en el pequeño porcentaje de pacientes
jóvenes afectos de AREB o AREBT. Con ella pueden conse-
guirse remisiones completas que, aunque comúnmente de
breve duración, determinan un incremento de la superviven-
cia. En este 15%, aproximadamente, de pacientes de edad in-
ferior a los 50 años cabe incluso practicar un trasplante de
médula ósea alogénico, si se dispone de donante histocom-
patible, o un autotrasplante, con el que pueden conseguirse
supervivencias prolongadas en una proporción baja de enfer-
mos. La aplicación de factores estimulantes de colonias tanto
granulocíticas (G-CSF) como granulocíticas y monocíticas
(GM-CSF) puede acortar los períodos de pancitopenia. Con
todo, para la gran mayoría de los pacientes de 60 años o
más, no caben tales pautas agresivas. Por último y en el caso
concreto de la anemia refractaria simple y la ARS debe adop-
tarse una actitud expectante, incluso en pacientes jóvenes, si
bien en éstos puede plantearse el trasplante alogénico en
caso de disponer de donante idéntico.
El uso de arabinósido de citosina (Ara-C) a dosis bajas (10-
30 mg/12 h) durante 14 días por vía subcutánea logra res-
puestas generalmente parciales en el 25-50% de los pacien-
tes, pero ocasiona a menudo una hipoplasia medular
prolongada e intensa. La acción del Ara-C se debe más a su
efecto citotóxico que a su capacidad para inducir la diferen-
ciación de los blastos mieloides. En un intento de reducir las
secuelas de dicho tratamiento se han disminuido las dosis de
Ara-C (5 mg/12 h por vía subcutánea durante 21 días), con lo
que se han obtenido también buenas respuestas con menos
toxicidad hematológica.
Se han ensayado también otros fármacos como el ácido
13-cis-retinoico y los análogos de la vitamina D, en un intento
por inducir la diferenciación celular, con buen resultado en
algún paciente con anemia refractaria simple. El danazol
puede aumentar la cifra de plaquetas en pacientes tromboci-
topénicos y conseguir en ocasiones alguna remisión, tam-
bién transitoria. En algunos casos ha sido eficaz la administra-
ción de eritropoyetina. En la actualidad se están ensayando
tratamientos con factores estimulantes de colonias (G-CSF y
GM-CSF), con los que se obtienen elevaciones de las cifras
1692
de leucocitos y a veces un descenso de la proporción de
blastos, probablemente a través de una inducción de su dife-
renciación. Sin embargo, estos tratamientos entrañan el ries-
go de facilitar la transformación leucémica y, por el momen-
to, están proscritos cuando hay un 15% o más de blastos en
la médula. No se ha demostrado que prolonguen la supervi-
vencia. Algún caso excepcional de anemia refractaria simple
ha remitido con la administración de dosis altas de vitamina
B12 y ácido fólico. En algunos casos de ARS puede ensayarse
la administración de vitamina B6.
En general, y por tratarse en la gran mayoría de los casos
de pacientes de edad avanzada, suele adoptarse una actitud
expectante con tratamiento sintomático durante el máximo
tiempo posible. En la AREB, cuando la cifra de blastos au-
menta, se puede administrar Ara-C a dosis bajas y por vía
subcutánea. En los restantes casos, cuando hay incremento
de las citopenias puede ensayarse la administración de los
restantes fármacos citados.
El tratamiento de la LMMC difiere sensiblemente del de los
restantes SMD. Si la evolución es estable y bien tolerada, se
adopta una actitud expectante. Si se observa progresividad,
se efectúa monoterapia oral con etopósido, hidroxiurea, tio-
guanina o 6-mercaptopurina. Nosotros administramos prime-
ro etopósido a la dosis inicial de 100 mg, 3 veces por se-
mana, para continuar luego con 50 mg 2 veces por semana.
También puede administrarse Ara-C. La poliquimioterapia
apenas encuentra indicación.
Bibliografía especial
BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DA, GRALNICK
HR et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic
syndromes. Br J Haematol 1982; 51: 189-199.
DOLL DC, LIST AF. Myelodysplastic syndromes. Semin Oncol 1992; 19:
1-114.
GALTON DAG. The myelodysplastic syndromes. Scand J Haematol
1986; 36 (supl) 45: 11-20.
KOEFFLER HP. Myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North
Am 1992; 6: 485-728.
MATHEW P, TEFFERI A, DEWALD GW, GOLDBERG SL, SU J, HOAGLAND HC et
al. The 5q- syndrome. A single institution study of 43 consecutives
patients. Blood 1993; 81: 1.040-1.045.
MUFTI GJ, GALTON DAG (eds). The myelodysplastic syndromes. Chur-
chill Livingstone, 1992.
SANS-SABRAFEN J, BUXO COSTA J, WOESSNER S, FLORENSA L, BESSES C, MA-
LATS N et al. Myelodysplastic syndromes and malignant solid tu-
mors: Analysis of 21 cases. Am J Hematol 1992; 41: 1-4.
SANS-SABRAFEN J, BUXÓ COSTA J, WOESSNER S, FLORENSA L, LAFUENTE R,
PARDO-PERET P et al. Síndrome mielodisplásico. Estudio clínico de
124 casos y revisión de la literatura. Med Clin 1988; 91: 481-487.
SANZ GF, SANZ MA, VALLESPI T, CAÑIZO MC, TORRABADELLA M, GARCÍA S et
al. Two regression models and a scoring system for predicting sur-
vival and planning treatment in myelodysplastic syndromes. Blo-
od 1989; 74: 395-408.
VALLESPÍ T, TORRABADELLA M, JULIA A, IRRIGUIBLE D, JAÉN A, ACEBEDO G et
al. Myelodysplastic syndromes: a study of 101 cases according to
the FAB classification. Br J Haematol 1985; 61: 83-92.
WOESSNER S, LAFUENTE R, SANS-SABRAFEN J. Valor de los signos morfoló-
gicos dishematopoyéticos en el diagnóstico de las anemias refrac-
tarias. Sangre (Barc) 1976; 21: 627-638.
Anemias diseritropoyéticas
congénitas
Las anemias diseritropoyéticas congénitas son procesos
muy poco frecuentes en los cuales la diseritropoyesis alcan-
za su máximo grado de expresividad. Su clasificación morfo-
lógica se debe a HEIMPEL y WENDT, quienes reconocieron tres
tipos, a los que posteriormente se añadieron un cuarto tipo y
diversas formas intermedias.

Anemia diseritropoyética congénita de tipo I
Los hallazgos morfológicos más destacados son una eritro-
poyesis megaloblástica y la existencia de puentes internuclea-
res. Esta última dismorfia, a pesar de ser muy característica
de esta entidad, también puede hallarse en la eritroleucemia.
La diseritropoyesis determina una eritropoyesis ineficaz con
la consiguiente anemia, que es macrocítica y con abundan-
tes anillos de Cabot. Los eritroblastos patológicos presentan
sobrecarga de hemosiderina, pero sin fenómeno sideroacrés-
tico ni atesoramiento de glucógeno. Las restantes series me-
dulares no presentan anomalías y, al igual que en las otras
variedades, pueden observarse células histiocíticas de sobre-
carga.
Anemia diseritropoyética de tipo II
Es la forma más frecuente, de la que se han publicado más
de 100 casos. El rasgo dismórfico más destacado es la binu-
clearidad o multinuclearidad de eritroblastos más maduros
(policromáticos y, sobre todo, ortocromáticos). Con frecuen-
cia se observa cariorrexis y los núcleos de los eritroblastos
suelen ser muy picnóticos. El examen ultrastructural revela
imágenes de “doble membrana” citoplasmática muy caracte-
rísticas ya evidenciables en los precursores eritroides in vitro.
A diferencia de la variedad anterior en ésta existe normocro-
mía en la sangre periférica. En algunos casos se ha descrito
una prueba de Ham positiva con suero acidificado normal,
pero no con suero del mismo enfermo, como ocurre en la
hemoglobinuria paroxística nocturna. Para estas anemias di-
seritropoyéticas tipo II Ham-positivas se emplea el calificativo
de HEMPAS (hereditary erythroblastic multinuclearity with a
positive acidified serum test). También puede registrarse un
aumento de la aglutinabilidad por el anti-i. Se cree que la al-
teración fundamental de esta enfermedad es un defecto en
la glucosilación de los hidratos de carbono de las bandas 3 y
4.5 de la membrana del hematíe. Este defecto afectaría tam-
bién otras células, como los hepatocitos.
Anemia diseritropoyética de tipo III
Constituye la variante más excepcional de este grupo y la
dismorfia más destacada es la multinuclearidad asociada al
gigantismo, con presencia de gigantoblastos, cuyo diámetro
puede alcanzar los 60 µm. A diferencia de la variedad ante-
rior, no se advierte cariorrexis y la multinuclearidad afecta
todos los estadios evolutivos eritroblásticos. En alguna fami-
lia se ha descrito una prevalencia elevada de mieloma y de
gammapatía monoclonal de significado incierto.
Leucemias agudas
J.M. Ribera Santasusana, J. Ortega Aramburu, J. Sierra Gil, M.A. Sanz Alonso y C. Rozman
Aspectos generales*
Concepto. Las leucemias agudas (LA) son enfermedades de
origen todavía no bien aclarado que se caracterizan por una
proliferación incontrolada de una clona de células inmadu-
ras de la hematopoyesis (blastos) que infiltran la médula
ósea (donde condicionan una supresión del crecimiento y la
*J.M. Ribera Santasusana
LEUCEMIAS AGUDAS
Anemia diseritropoyética de tipo IV
MCBRIDE et al han descrito esta variedad, de morfología si-
milar al tipo II, pero con prueba de Ham negativa.
Formas intermedias
Algunos pacientes presentan anemias diseritropoyéticas
congénitas no adscribibles a las variedades conocidas. La
microscopia electrónica va descubriendo, en efecto, nuevas
formas intermedias, como alguna con inclusiones eritroblás-
ticas y eritrocíticas de aspecto variado y supuestamente atri-
buibles a síntesis excesiva o degradación insuficiente de es-
tructuras membranarias. El cuadro clínico es el de una
anemia crónica de intensidad variable que se detecta en la
infancia o la adolescencia, si bien hay casos que pasan inad-
vertidos hasta edades avanzadas. También pueden hallarse
signos de hemólisis con esplenomegalia moderada o de he-
mosiderosis, de cuya intensidad depende en buena parte el
pronóstico. Con frecuencia se detecta hipocolesterolemia.
Para algunos autores la anemia diseritropoyética tipo IV tam-
bién constituiría una forma intermedia.
Tratamiento de las anemias diseritropoyéticas congéni-
tas. El tratamiento curativo sólo puede conseguirse mediante
el trasplante de médula ósea, aunque en la actualidad las in-
vestigaciones se dirigen, al igual que en otros trastornos con-
génitos, a la ingeniería molecular. Entre las medidas sintomá-
ticas, la esplenectomía puede mejorar la anemia. Las trans-
fusiones deben limitarse al máximo para evitar el peligro de
hemosiderosis y pueden administrarse preparados de ácido
fólico.
Bibliografía especial
FLORENSA L, WOESSNER S, BESSES G, SOLÉ F, SANS-SABRAFEN J. Congenital
dyserythropoietic anaemia type II: morphological characterization
of the erythroid colonies (BFU-E) from the bone marrow and pe-
ripheral blood of two patients. Ann Hematol 1994; 69: 57-59
HEIMPEL H, WENDT F. Congenital dyserythropoietic anaemia with ka-
ryorrexis and multinuclearity of erythroblasts. Helv Med Acta
1968; 34: 103-115.
FUKUDA MN. Congenital dyserythropoietic anaemia type II (HEMPAS)
and its molecular basis. En: TANNER MJA, ANSTEE DJ, eds. Red cell
membrane and red cell antigens. Baillière’s Clinical Haematology
1993; 6: 493-511.
SANDSTRÖM H, NAHLIN A, ERIKSSON M, BERGSTRÖM I, WICKRAMASINGHE SN.
Intravascular haemolysis and increased prevalence of myeloma
and monoclonal gammopathy in congenital dyserythropoietic
anaemia type III. Eur J Haematol 1994; 52: 42-46.
diferenciación de las células hematopoyéticas normales) e
invaden la sangre periférica y otros órganos. Aunque su cur-
so es habitualmente agudo, la inmadurez de la célula que
prolifera es lo que define a una leucemia como aguda y la
distingue de las leucemias crónicas, que afectan a células
más diferenciadas de la hematopoyesis.
Etiología. Aunque la causa o las causas de las LA no se co-
nocen con precisión, se sabe que hay diversos factores que
predisponen a sufrir estas hemopatías. Entre ellos destacan
los genéticos, las inmunodeficiencias, ciertos factores am-
bientales y los virus.
1693
HEMATOLOGÍA
Varios hechos apoyan la participación de factores genéti-
cos en el desarrollo de las leucemias agudas. En primer lu-
gar, la probabilidad de que un gemelo sufra esta enfermedad
es superior a la de la población sana, sobre todo si aquélla
ocurre durante el primer año de la vida. En segundo lugar,
las LA son más frecuentes en pacientes afectos de cromoso-
mopatías, tanto numéricas como estructurales. Entre ellas
destacan los síndromes de Down, Klinefelter, Bloom y de
Fanconi. Por último, también se registra una mayor propen-
sión a sufrir una LA en enfermedades que cursan con inmu-
nodeficiencia, entre las que destaca la ataxia-telangiectasia,
el síndrome de Wiskott-Aldrich, las agammaglobulinemias
y el síndrome de Schwachman.
No hay duda de que ciertos factores ambientales influyen
en la génesis de las LA. Entre ellos cabe citar las radiaciones
ionizantes, los fármacos y sustancias mielotóxicas y los virus.
Varios hechos evidencian la participación de las radiaciones
ionizantes en la leucemogénesis. El más claro es la mayor
frecuencia de LA registradas después de las explosiones ató-
micas de Hiroshima y Nagasaki o tras los accidentes en cen-
trales nucleares. Otras evidencias adicionales son su mayor
frecuencia en pacientes con espondiloartritis anquilopoyéti-
ca que recibieron irradiación cervical, en niños a los que se
irradió el timo o la región amigdalar o en individuos con
neoplasias a las que se efectuó irradiación de campo amplio
que abarcaba gran cantidad de médula ósea, especialmente
si ésta se asociaba a quimioterapia con agentes alquilantes.
Está en discusión si las radiaciones no ionizantes, como las
electromagnéticas, predisponen a sufrir LA.
Diversos fármacos o sustancias químicas se han implicado
en la génesis de estos trastornos. Los más importantes son el
benzol y sus derivados, otros compuestos orgánicos como
los pesticidas, los fármacos inmunodepresores y los citostáti-
cos, en especial los agentes alquilantes (sobre todo la mosta-
za nitrogenada, melfalán y clorambucilo). Recientemente
también se ha observado una mayor frecuencia de LA en pa-
cientes que han recibido etopósido (VP-16) o tenipósido
(VM-26), las cuales tienen unas características citológicas y
citogenéticas peculiares (translocaciones y o reordenamien-
tos que afectan a 11q23 y 21q22).
Existen evidencias incontestables de que los virus causan
leucemias y linfomas en los animales, e incluso se dispone
de modelos experimentales de leucemias inducidas por vi-
rus. Aunque no hay pruebas definitivas de que ello también
ocurra en la especie humana, el hecho de que existan otras
hemopatías malignas de causa vírica, como el linfoma de
Burkitt africano (causado por el virus de Epstein-Barr), los
linfomas que se dan en situaciones de inmunodepresión
(muchos de ellos también relacionados con el citado virus)
o la leucemia-linfoma T del adulto (originada por el virus
HTLV-I), apoya firmemente la suposición de que los virus, es-
pecialmente los retrovirus, contribuyen de una forma sustan-
cial al desarrollo de las LA.
Patogenia. Aunque el proceso de la leucemogénesis no está
aclarado por completo, en los últimos años se han efectuado
grandes avances en el conocimiento de los mecanismos que
determinan la transformación maligna de las células precur-
soras de la hematopoyesis. En lo que respecta a las LA, el ha-
llazgo de alteraciones cromosómicas específicas (que se des-
cribirán más adelante) y las contribuciones de las técnicas
de biología molecular han permitido descubrir que un meca-
nismo fundamental en la leucemogénesis es la alteración de
los protooncogenes. Cuando existe una lesión de estos genes,
se alteran el crecimiento y la diferenciación celulares, lo que
constituye la transformación neoplásica de una clona celu-
lar, en este caso de precursores inmaduros de la hematopo-
yesis.
Son varios los mecanismos por los que se puede alterar la
actividad de los protooncogenes y convertirlos en onco-
genes. Los principales son la transducción, las mutaciones
puntuales, la inserción, la amplificación y la translocación
cromosómica. Ejemplos de ello sería la translocación t(8;14)
1694
[o las t(8;22) o t(2;8)] que ocurren en el linfoma de Burkitt y
en la LA linfoblástica de fenotipo B maduro (véase más ade-
lante), donde el protooncogén c-myc, situado normalmente
en el cromosoma 8, se yuxtapone a la región del cromosoma
14 donde existen los genes que sintetizan las cadenas pesa-
das de las inmunoglobulinas, o bien a las regiones de los cro-
mosomas 22 y 2 donde se sintetizan las cadenas lambda y
kappa, respectivamente. En todos estos casos, la desregula-
ción del oncogén c-myc determina una proliferación incon-
trolada de precursores linfoides B. En las LA linfoblásticas de
estirpe T también se han detectado translocaciones de proto-
oncogenes hacia los cromosomas 14 o 7, donde están los ge-
nes que codifican la síntesis de los receptores T α-β y γ-∆.
Otro ejemplo de este hecho se da en la LA promielocítica
(véase más adelante), donde de forma característica ocurre
una translocación que afecta a los cromosomas 15 y 17
[t(15;17)]. En ella hay paso de material del cromosoma
17 (el receptor alfa del ácido retinoico) al 15 (donde se yux-
tapone al oncogén pml), lo que determina la creación de un
gen híbrido en este último cromosoma que codifica la sínte-
sis de un factor que interviene muy activamente en la regula-
ción de la diferenciación mieloide.
La translocación y activación de protooncogenes no es el
único mecanismo de leucemogénesis. También pueden ocu-
rrir alteraciones estructurales de estos genes. Tal sería el caso
de los protooncogenes de la familia ras (N-ras, K-ras y H-ras),
cuyas mutaciones puntuales se han encontrado en casos de
leucemia mielomonocítica crónica y otros síndromes mielo-
displásicos, así como en LA no linfoblásticas. Los genes ras
intervienen en la síntesis de sustancias que regulan la prolife-
ración y diferenciación mieloide. Otra familia de oncogenes
que se ha detectado en LA mieloides son los fms (localiza-
dos en el brazo largo del cromosoma 5), que participan en la
diferenciación hacia monocitos de los precursores mieloi-
des, ya que codifican el receptor para el factor estimulante
de colonias monocíticas (M-CSF). Otros protooncogenes cu-
yas mutaciones puntuales pueden intervenir en la leucemo-
génesis son c-abl, c-fos, c-mos y c-myb.
Otro mecanismo de leucemogénesis sería la alteración de
los genes supresores o antioncogenes. En condiciones norma-
les, estos genes regulan la actividad de los protooncogenes.
Por tanto, ya sea por mutación, translocación u otros trastor-
nos, la lesión de los genes supresores determinaría una acti-
vidad incontrolada de los protooncogenes, lo que se traduci-
ría en la transformación neoplásica de una clona celular. El
gen supresor más conocido es el p53, cuyas alteraciones se
han detectado en pacientes con LA, leucemia mieloide cró-
nica y leucemia linfática crónica, entre otras neoplasias.
Aunque queda mucho por conocer sobre los mecanismos
de la leucemogénesis, hoy en día se cree que para el desarro-
llo de una LA se requiere una serie de pasos. Bien sea por las
lesiones cromosómicas citadas anteriormente o por la ac-
ción de radiaciones ionizantes, fármacos o sustancias mielo-
tóxicas o ciertos virus, ocurrirían trastornos de la actividad
de los protooncogenes o de los genes supresores. Ello haría
que se codificara (a través de diversas vías metabólicas sólo
parcialmente conocidas) la síntesis de sustancias que deter-
minarían la proliferación incontrolada de una clona de pre-
cursores inmaduros de la hematopoyesis o blastos. Cuando
su cantidad y su actividad proliferativa superaran los meca-
nismos de inmunovigilancia del individuo, ocurriría una LA.
Estos blastos competirían con ventaja con las células hema-
topoyéticas normales, e inhibirían su crecimiento. El resulta-
do de ello sería la proliferación y acumulación de blastos y
la desaparición prácticamente total de las células hematopo-
yéticas normales, lo que causaría el síndrome anémico, las
infecciones y las hemorragias, hechos que son característi-
cos de las LA en el momento de su diagnóstico.
Clasificación. Existen varios criterios para clasificar las LA.
Según su historia natural, se distinguen dos grandes grupos:
las que se producen de novo y las secundarias. Las primeras
son las que ocurren sin que pueda identificarse un proceso
 LEUCEMIAS AGUDAS

previo que determine su aparición, mientras que las segun- TABLA 14.33. Clasificación morfológica de la leucemia aguda
das constituyen la evolución final de otras enfermedades, linfoblástica
fundamentalmente hematológicas. Entre las secundarias
cabe citar la crisis blástica de los síndromes mieloproliferati- Característica LAL1 LAL2 LAL3
vos crónicos (véase el capítulo correspondiente), la transfor- Tamaño Predominio Células Células grandes
mación aguda de los síndromes mielodisplásicos (SMD; estu- celular de células grandes y y de tamaño
diados en el capítulo anterior) o las LA que ocurren en pequeñas de tamaño homogéneo
pacientes tratados con pautas de radioterapia y/o quimiote- heterogéneo
rapia por otras neoplasias, en especial el linfoma de Hodg- Cromatina Homogénea Variable, Homogénea y
kin, el mieloma múltiple y tumores sólidos como los de heterogénea en punteado
mama y ovario. La distinción entre LA de novo y secundarias fino
no es sólo académica, sino que estas últimas tienen unas Forma del Regular. En Irregular Regular. Oval
características citológicas, citogenéticas y pronósticas sus- núcleo ocasiones, o redondo
tancialmente diferentes de las primeras (véase más ade- hendido
lante). Nucléolos No visibles o Uno o más, a Uno o más,
Un segundo sistema de clasificación de las LA se relaciona pequeños menudo muy visibles
con la serie hematopoyética donde ha ocurrido la transfor- muy visibles
mación maligna. Clásicamente se han distinguido dos gran- Cantidad de Escasa Variable, Moderada-
des grupos: las linfoblásticas (LAL), que afectan a precursores citoplasma moderada- mente
de la serie linfoide, y las no linfoblásticas (LANL), también mente abundante
denominadas mieloblásticas (LAM), en las que la transforma- abundante
ción neoplásica ocurre en células comprometidas hacia la Basofilia Ligera Variable, a Muy intensa
diferenciación mieloide, monocítica, eritroide o megacario- citoplas- veces
cítica. Con la aplicación de las técnicas de citogenética y mática intensa
biología molecular se han identificado LA que expresan mar- Vacuolización Variable Variable Intensa
cadores correspondientes a las series linfoide y mieloide,
que se denominan mixtas. Entre ellas se distinguen aquellas Según los criterios del grupo cooperativo franco-americano-británico (FAB).
en las que los blastos expresan a la vez ambos tipos de mar- LAL: leucemia aguda linfoblástica.
cadores (bifenotípicas) y las que tienen dos poblaciones de
blastos (bilineales). En las LA mixtas la transformación malig-
na se produciría en precursores muy inmaduros de la hema-
topoyesis, con capacidad para diferenciarse tanto hacia la lí-
nea linfoide como hacia la mieloide. Sin embargo, en
algunos casos de LA mixtas ocurriría una expresión aberran-
te de marcadores que no corresponden a la línea celular que
prolifera, fenómeno conocido como infidelidad de estirpe.
Por último, existe un número muy reducido de casos en los
que no puede determinarse la serie hematopoyética prolife-
rante, a los que se denominan LA indiferenciadas.

Epidemiología. La incidencia de las LA es de 2-3 casos/

100.000 personas y año. Constituyen las neoplasias más fre-
cuentes en la infancia (30%). Predominan ligeramente en los
varones (60%). Con respecto a su distribución por edades
cabe señalar que las congénitas y neonatales son poco fre-
cuentes, existe un pico de frecuencia entre los 2 y 5 años
(debido a LAL), la incidencia de LA decrece hasta los 30
años y a partir de entonces se incrementa de forma progresi-
va (debido sobre todo a LANL). No parece haber diferencias
sustanciales en la prevalencia de LA entre las distintas razas
o áreas geográficas, el entorno rural o urbano, ni entre las
distintas clases sociales. Las diferencias registradas en algún
estudio se deben fundamentalmente a variaciones en el re-
gistro de los casos o a diferencias en el nivel médico entre
los distintos países o regiones.
Leucemia aguda linfoblástica*
Clasificación. Se basa en el examen morfológico de la mé-
dula ósea al microscopio óptico. En la actualidad, la mayoría
de los centros siguen los criterios establecidos por el grupo
cooperativo franco-americano-británico (FAB) (tabla 14.33),
que reconoce tres variedades: LAL1, LAL2, y LAL3 (figs. 14.32 -
14.34). La primera predomina en la infancia (85% de casos),
a diferencia de la LAL2, que es más frecuente en los adultos.
A su vez, la LAL3 constituye sólo el 1-5% de las LAL y repre-
*J.M. Ribera Santasusana
Fig. 14.32. Leucemia aguda linfoblástica (L1).(May-Grünwald-
Giemsa, X 1.000.)
senta el equivalente leucémico del linfoma de Burkitt. Desde
el punto de vista citoquímico, lo más destacable es la negati-
vidad de la reacción de las peroxidasas. Por el contrario, la
reacción del PAS suele ser positiva, a menudo en forma de
gruesos gránulos o mazacotes. En las LAL de estirpe T la re-
acción de la fosfatasa ácida es positiva y se localiza en la
región centrosómica. En las LAL3 la reacción del PAS es ne-
gativa y la del rojo al aceite positiva.
En 1975 se comenzó a estudiar el fenotipo inmunológico de
los blastos y se reconocieron LAL de estirpe B, de estirpe T y
otras que se designaron como no-T no-B. Tras la aparición de
antisueros y, especialmente, de los anticuerpos monoclona-
les (AcMo), así como de las técnicas de biología molecular,
se ha podido comprobar que la gran mayoría de las LAL no-T
no-B corresponden a proliferaciones de células B inmaduras.
Por otra parte, se han establecido subtipos de LAL según el
momento de la diferenciación linfoide T o B en que ocurra
la transformación neoplásica (tabla 14.34). Así, entre las LAL
de estirpe B se reconocen, de menor a mayor diferenciación,
las LAL pre-pre-B, pre-B temprana (común), pre-B y B. A su
vez, entre las T se consideran las pre-T, tímica cortical y tími-
ca madura.

1695
HEMATOLOGÍA

LAL (1% de niños y 5% de adultos). Por último, en estudios

recientes se ha observado que hasta el 10-15% de las LAL
pueden expresar algún marcador de línea mieloide.
La aplicación de las técnicas de biología molecular (estu-
dio de los reordenamientos de los genes que codifican la sín-
tesis de inmunoglobulinas y del receptor T) confirman los re-
sultados del estudio inmunofenotípico y tienen gran interés
en la detección de diferenciación temprana hacia las líneas
linfoides T o B de aquellas leucemias agudas que son indife-
renciadas desde los puntos de vista morfológico e inmunoci-
toquímico.
El estudio citogenético constituye en la actualidad un mé-
todo complementario que tiene utilidad diagnóstica y pro-
nóstica en la LAL. Con el empleo de técnicas de alta resolu-
ción se detectan trastornos cromosómicos en el 80-90% de
los casos. Cabe distinguir dos grupos: numéricos y estructura-
les. Entre los primeros destaca la hiperdiploidía (más de 46
Fig. 14.33. Leucemia aguda linfoblástica (L2). (May-Grünwald- cromosomas) y la hipodiploidía (menos de 46 cromosomas).
Giemsa, X 1.000.) A efectos prácticos suelen distinguirse dos tipos de hiperdi-
ploidía: hiperdiploidía de 47-50 cromosomas e hiperdiploi-
día de más de 50 cromosomas. Los trastornos estructurales
más frecuentes son las translocaciones. Las t(8;14), t(2,8) y
t(8;22) se detectan en las LAL-B y en ellas participa el onco-
gén c-myc. La t(9;22) (LAL cromosoma Filadelfia-positivo)
ocurre en el 4% de los niños y el 20% de los adultos y en ella
se transloca el oncogén c-abl a una zona del cromosoma 22
que con frecuencia es distinta de la que ocurre en la leuce-
mia mieloide crónica (LMC) Ph-positiva. Otras translocacio-
nes destacables son la t(1;19), que se observa en algunas LAL
pre-B; la t(4,11), que se detecta en las LAL del período neo-
natal o con fenotipo mixto, y, por último, la t(11;14) y otras
alteraciones que afectan a los cromosomas 14 y 7, que se re-
gistran en las LAL-T.
Otras técnicas empleadas para el diagnóstico de la LAL
son la citometría de flujo, que permite estudiar el inmunofe-
notipo y cuantificar el contenido de DNA por célula, el estu-
dio de ciertas enzimas como la desoxinucleotidiltransferasa
Fig. 14.34. Leucemia aguda linfoblástica (L2). (May-Grünwald-
terminal (TdT), positiva en todos los tipos de LAL (excepto el
Giemsa, X 1.000.) B), y, por último, el estudio ultrastructural, que tiene interés
en ocasiones para distinguir las LAL de las leucemias agudas
megacarioblásticas (LAM7) y que también permite el estudio
de marcadores inmunológicos.
Al igual que ocurre con la clasificación morfológica, tam- El hecho de que las distintas variedades inmunológicas se
bién se registran diferencias en la prevalencia de las distintas asocien a determinados subtipos morfológicos y a trastornos
variedades inmunológicas entre niños y adultos. Así, en la citogenéticos específicos ha llevado a proponer un nuevo sis-
LAL infantil el fenotipo predominante es el “común” (75-80% tema de clasificación, denominado MIC (morfológico-inmu-
de casos), variedad que representa sólo la mitad de los ca- nológico-citogenético) (tabla 14.35), que resulta sin duda más
sos de LAL en los adultos, en los que se registra una mayor complejo que el puramente morfológico pero constituye una
frecuencia de formas pre-pre-B (25-30% de casos) que en los aproximación más realista al diagnóstico de la LAL.
niños. Las LAL-T afectan fundamentalmente a adultos jóve-
nes, por lo general varones, y representan el 15-20% de las Cuadro clínico. Como cualquier tipo de LA, las manifesta-
LAL. Las LAL-B constituyen la variedad menos frecuente de ciones clínicas dependen, por una parte, de la insuficiencia
medular provocada por la proliferación blástica y, por otra,
de la infiltración de los distintos órganos y tejidos.
TABLA 14.34. Clasificación inmunológica de la leucemia El comienzo es casi siempre agudo y las manifestaciones
aguda linfoblástica clínicas no suelen preceder al diagnóstico en más de 3 meses.
TdT HLA-DR CD19 CD10 CIg SIg Aunque en ocasiones la LAL puede diagnosticarse al practi-
car una analítica por cualquier otro motivo, lo habitual es que
LAL de estirpe B los enfermos presenten síntomas. Con frecuencia refieren as-
Pre-pre-B + + + – – – tenia, anorexia y pérdida de peso. En la mitad de los pacien-
Pre-B temprana tes se detecta fiebre, en general a causa de una infección,
(común) + + + + – – aunque en el 25% de los casos su origen es tumoral. En el 50%
Pre-B + + + + + – de los enfermos se objetiva diátesis hemorrágica cutánea o
B – + + +/– +/– + mucosa. Existen dolores osteoarticulares en un tercio de los
TdT CD3c CD7 CD2 CD1
pacientes, fundamentalmente niños, lo que en ocasiones ha
motivado falsos diagnósticos de enfermedades reumáticas.
LAL de estirpe T Aunque cualquier órgano puede estar infiltrado por linfo-
Pre-T + + + – – blastos, ello ocurre más a menudo en el hígado, el bazo y los
Tímica cortical + + + + – ganglios linfáticos. En los niños, la frecuencia de infiltración
Tímica madura + + + + + de estos órganos es del 80, 70 y 60%, respectivamente, mien-
CD: cluster of differentiation; CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmáticas; LAL:
tras que es algo menor en los adultos. En el 10% de los casos
leucemia aguda linfoblástica; SIg: inmunoglobulinas de superficie; TdT: deso- hay ensanchamiento mediastínico, lo que a veces provoca
xinucleotidiltransferasa terminal. un síndrome de la vena cava superior. En menos del 5% de

1696
 LEUCEMIAS AGUDAS

TABLA 14.35. Clasificación MIC (morfológica, inmunológica y citogenética) de la leucemia aguda linfoblástica
Marcadores inmunológicos
Variedad inmunológica Tipo
CD19 TdT HLA-DR CD10 CIg SIg CD7 CD2
y cariotipo FAB
Pre-pre-B + + + – – – – – L1,L2
t(4;11)
t(9;22)
Pre-B temprana (común) + + + + – – – – L1,L2
6q-
Casi haploide
t o del (12p)
t(9;22)
Pre-B + + + + + – – – L1
t(1;19)
t(9;22)
B + – + +/– +/– + – – L3
t(8;14)
t(2;8)
t(8;22)
6q-
Pre-T – + – – – – + – L1,L2
del (9p)
T – + – – – – + + L1,L2
t(11;14)
6q-
CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmáticas; HLA-DR: antígenos HLA de la clase II; grupo franco-americano-británico; SIg: inmunoglobulinas de superficie; t: translo-
cación; del: deleción; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.

los enfermos se detecta infiltración del SNC, que se manifies- TABLA 14.36. Factores pronósticos en la leucemia aguda
ta en forma de parálisis de pares craneales y/o de síndrome linfoblástica
de hipertensión intracraneal. La infiltración de otros órganos, Factor Favorable Desfavorable
como mamas, testículos y piel o mucosas, es muy poco fre-
cuente en el momento del diagnóstico, aunque puede cons- Edad Niños: 1-9 años Niños: < 1 y > 10 años
tituir la localización inicial de las recaídas. Adultos: 16-35 años Adultos: > 35 años
Ciertas variedades de LAL tienen una presentación clínica Sexo Femenino
característica. Las LAL-B suelen cursar con hepatosplenome- Síndrome +
galia de gran tamaño, masa abdominal y afectación tempra- “linfomatoso”
na del SNC. A su vez, la LAL-T afecta con frecuencia a varo- (adenopatías,
nes, en general adolescentes, cursa con masa mediastínica visceromegalias)
en más de la mitad de los casos y también puede infiltrar Infiltración del SNC +
tempranamente al SNC. Desde el punto de vista clínico y Leucocitos < 50 × 109/L ≥ 50 × 109/L
morfológico es indistinguible del linfoma linfoblástico (sar- Inmunofenotipo Pre-B común Pre-Pre-B, B
coma de Sternberg), entidad que se estudia en el apartado Citogenética Hiperdiploidía > 50 Hipodiploidía
de los linfomas no hodgkinianos. Índice DNA > 1,15 t(9;22), t(4;11),
t(1;19), t(8;14),
Datos de laboratorio. La anemia es un dato prácticamente t(2;8), t(8;22)
constante. Por lo general es normocrómica, normocítica, Blastos en médula < 5% >25%
arregenerativa y no suele acompañarse de alteraciones mor- ósea el día 14.o
fológicas de los hematíes. La cifra de leucocitos se halla au- del tratamiento
mentada en el 75% de los enfermos y es superior a 50 × 109/L Remisión completa +
en el 25% de los casos. El 15-20% de los pacientes presentan en 4-5 sem
leucopenia. La cifra de plaquetas es inferior a 50 × 109/L en t: translocación.
dos tercios de los casos.
El examen de la médula ósea suele demostrar una celula-
ridad aumentada. La infiltración por linfoblastos es por lo ge- Diagnóstico. Para establecer el diagnóstico de LAL se requie-
neral absoluta y la celularidad hematopoyética residual no re la presencia de más de un 30% de linfoblastos en la médu-
presenta signos displásicos. En algunos pacientes no se obtie- la ósea. En la gran mayoría de los casos, el aspecto morfológi-
ne grumo al efectuar el aspirado medular, debido a que la co y la citoquímica (negatividad para las peroxidasas) suelen
médula ósea se halla muy infiltrada por blastos (“empaqueta- ser suficientes para el diagnóstico, aunque en general éste se
da”) o, más rara vez, a la presencia de fibrosis. En esta situa- confirma mediante el estudio inmunofenotípico de los blas-
ción deben efectuarse varios aspirados medulares en distin- tos. Es asimismo aconsejable practicar el examen citogenéti-
tas localizaciones o practicar una biopsia de médula ósea. co por el significado pronóstico que confiere a la LAL el tipo
Los trastornos bioquímicos que se registran con mayor fre- de anomalías cromosómicas. Las restantes técnicas (biología
cuencia son hiperuricemia (40-50% de los casos), hipocal- molecular, ultrastructura, cultivos celulares) sólo se emplean
cemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e incremento de la en casos seleccionados o con finalidad de investigación.
actividad sérica de la láctico-deshidrogenasa (LDH). Estas al-
teraciones se observan sobre todo en los casos con leucoci- Pronóstico. Varía sustancialmente según la edad de los pa-
tosis, grandes visceromegalias o adenopatías y reflejan el ele- cientes y es mucho mejor en los niños que en los adultos. En
vado recambio celular. En el 30% de los enfermos se detecta la tabla 14.36 se refieren los factores pronósticos de la LAL.
hipogammaglobulinemia. Como puede observarse, la edad avanzada, la leucocitosis

1697
HEMATOLOGÍA

1,0

0,9

0,8 17/84
0,78
0,7
7/78
0,62
Supervivencia

0,6
D-74
0,5 0,49

0,4 C-72
0,37

0,3
C-70
0,2 0,17

0,1 AyB 0,05

0,0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 15
Años Fig. 14.35. Curvas actuariales de super-
vivencia de 362 niños tratados entre 1967
y 1988 en el Hospital Infantil Vall d’He-
Supervivencia
Estudio Años Pacientes RC (%) a 10 años bron con seis pautas de tratamiento. En
1970 se inició la quimioterapia de combi-
AyB 1967-69 37 81 5 nación; en 1972 se introdujo el tratamien-
C-70 1970-71 35 91 17 to sobre el SNC con irradiación holocrane-
C-72 1972-73 26 92 37
D-74 1974-77 66 98 51 al y MTX intratecal. En 1974 se reforzó el
Pethema 7/78 1978-83 86 98 62 tratamiento de inducción con asparagina-
Pethema 17/84 1984-88 112 98 78 sa. A partir de 1978 se intensificó la qui-
mioterapia, especialmente en los grupos
de alto riesgo.

acusada, la existencia de ciertas anomalías citogenéticas y la
lentitud en la obtención de la remisión completa constituyen
los parámetros que entrañan un pronóstico desfavorable.
El interés del estudio de los factores pronósticos radica en
que se han podido identificar, al menos en la LAL infantil,
dos subgrupos de enfermos con una supervivencia sustan-
cialmente diferente, a los que se denomina de riesgo están-
dar y de riesgo elevado. Ello ha permitido administrar un
tratamiento diferenciado según el grupo de riesgo, más inten-
sivo en los de riesgo elevado. Estudios recientes efectuados
en pacientes adultos también han logrado aislar dos subpo-
blaciones de enfermos con diferente pronóstico.
Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica
infantil*
Evolución histórica. El tratamiento de las LAL en el niño
ha tenido un notable impacto no sólo en los resultados al-
canzados en este campo (fig. 14.35) sino en el de todas las
leucemias y otras enfermedades neoplásicas. En los años cin-
cuenta, utilizando tratamientos con un solo agente citostáti-
co se conseguían escasas remisiones completas (RC) y nin-
guna curación. En los sesenta, con combinaciones de dos
citostáticos (prednisona y vincristina) se alcanzaba más del
80% de RC aunque sólo menos de un 10% de supervivencias
prolongadas. En los años setenta, la introducción de trata-
mientos dirigidos a eliminar las células leucémicas del SNC y
la quimioterapia de mantenimiento elevó la supervivencia al
50%. En la década de los ochenta el reconocimiento de fac-
tores pronósticos y grupos de riesgo diferenciados, junto a la
intensificación del tratamiento, en particular en los pacientes
de alto riesgo, y el empleo de tratamientos específicos para
las LAL de fenotipo B permitió curaciones en el 65% de los
pacientes. La mejoría de las medidas de soporte ayudaron a
disminuir notablemente la mortalidad por complicaciones.
*J.J. Ortega Aramburu.
En la década actual los mencionados avances y la posibili-
dad de recuperar pacientes de muy alto riesgo inicial o con
recidivas mediante tratamientos muy intensivos y trasplante
de médula ósea (TMO) harán que más del 70% de los niños
afectos de LAL puedan lograr la curación.
Inducción a la remisión. Consiste en administrar quimiote-
rapia con la finalidad de alcanzar en un plazo de 4 o 5 sema-
nas una situación de RC, lo cual significa la ausencia de sig-
nos clínicos y síntomas de la enfermedad, la presencia de
valores normales en sangre periférica y una médula ósea nor-
mocelular con una proporción de blastos inferior al 5%. Las
pautas actuales de inducción consisten en la administración
de prednisona o prednisolona, vincristina, asparaginasa y
daunorubicina. Al mismo tiempo, se administran 1 o 2 dosis
intratecales de metotrexato (MTX) solo o asociado a arabinó-
sido de citosina (Ara-c) e hidrocortisona. Con estas pautas se
logra la RC en el 95-98% de los pacientes. En diversos proto-
colos se añaden otros fármacos como ciclofosfamida, MTX,
Ara-C o tenipósido.
Consolidación o intensificación. Se inicia inmediatamente
después de alcanzar la RC y su finalidad es reducir la enfer-
medad residual, ajustando la intensidad del tratamiento al
riesgo de recidiva. Los citostáticos utilizados en esta fase va-
rían en función del índice de riesgo y de los diferentes proto-
colos terapéuticos. Así, en diversos protocolos se administra
MTX en altas dosis. En otros se utiliza la asparaginasa en altas
dosis o ciclos de mercaptopurina y MTX en dosis elevadas.
En los grupos de pacientes de alto riesgo es frecuente admi-
nistrar, además, un tratamiento similar al de inducción. No
está definida la necesidad de aplicar tratamientos de consoli-
dación en los grupos de pronóstico más favorable.
Tratamiento sobre el SNC. Desde 1970 hasta mediados de
los años ochenta el tratamiento sobre el SNC comúnmente
empleado consistía en la combinación de irradiación holo-
craneal (entre 18 y 24 Gy según los diferentes protocolos) y 5
o 6 dosis intratecales de MTX, administradas ambas inmedia-
tamente después de alcanzada la RC. Con ello se consiguió
disminuir la tasa de recidivas neuromeníngeas del 50% a me-
nos del 10%. No obstante, debido a las secuelas neurotóxi-

1698

cas, a los efectos sobre algunas funciones intelectuales y al
aumento de incidencia de neoplasias en el área irradiada,
actualmente, en la mayoría de las pautas terapéuticas se ha
sustituido la irradiación por quimioterapia intratecal combi-
nada, asociada o no a MTX en dosis elevadas. El tratamiento
intratecal se inicia ya en la fase de inducción, se prosigue en
la de consolidación o intensificación, y se completa en la
fase de quimioterapia de continuación. Un total de 10 dosis
de quimioterapia intratecal triple (MTX, Ara-C e hidrocortiso-
na) administradas en el curso de los primeros 6 meses son
suficientes en el grupo de pacientes de menor riesgo; el nú-
mero de dosis debe ser, como mínimo, de 12 en los de riesgo
intermedio si se administran, además, varios ciclos de MTX
intravenoso en dosis elevadas. En las LAL de alto riesgo y, en
especial, en las formas de fenotipo T con leucocitosis eleva-
das se sigue aún prefiriendo la irradiación holocraneal, ade-
más de la quimioterapia intratecal.
Quimioterapia de continuación. Consiste en la administra-
ción de mercaptopurina en dosis diarias y MTX en dosis se-
manales, durante un período de 18-24 meses, dependiendo
de la duración de los tratamientos de inducción y consolida-
ción. En los protocolos en que estos componentes son menos
intensivos suelen intercalarse tratamientos cortos de refuerzo
con los fármacos utilizados en el tratamiento de inducción.
Suspensión de la quimioterapia y recidivas posteriores. Con
los protocolos actuales no es necesario prolongar la quimio-
terapia más allá de los 2 años. Es probable que la duración
del tratamiento deba individualizarse, en función de la de-
tección secuencial de enfermedad mínima residual. Aproxi-
madamente, el 10% de los pacientes presentan recidivas du-
rante el año siguiente a la suspensión del tratamiento y el
3-5% en el curso del segundo año. Posteriormente, la tasa
anual de recidivas es inferior al 2%. Después de 5 años en RC
continuada y 3 años desde la suspensión de la quimiotera-
pia, la aparición de recidivas es posible pero excepcional. La
mayoría de las recidivas asientan en la médula ósea. La apa-
rición de recidivas tardías aisladas en el SNC es muy poco
frecuente. En cambio, alrededor del 10% de los varones pre-
sentan recidivas testiculares en el año siguiente a la suspen-
sión del tratamiento.
Tratamiento de las recidivas. La recurrencia de una LAL es
siempre un suceso grave. Con tratamientos similares al de in-
ducción pueden obtenerse remisiones en el 70-80% de los ca-
sos. Con la administración posterior de quimioterapia intensi-
va que incluya MTX y Ara-C en altas dosis debe intentarse
consolidar la remisión. No obstante, cuando las recidivas
aparecen en el curso de los primeros 30 meses, son contados
los pacientes que con quimioterapia alcanzan RC prolonga-
das. En estos casos está indicado efectuar un TMO alogénico
si se dispone de un donante adecuado. En los casos de reci-
diva temprana en el SNC, es preciso reforzar el tratamiento
anterior con administraciones repetidas de citostáticos (MTX,
Ara-C e hidrocortisona) por vía intratecal o intraventricular,
previa colocación de un reservorio con derivación a un ven-
trículo lateral. Si la recidiva afecta los testículos, junto al tra-
tamiento sistémico deben irradiarse ambos testes. Si las reci-
divas medulares aparecen después de los 30 meses es
posible alcanzar una nueva RC en el 90% de los casos y, ya
sea mediante la administración de una quimioterapia de in-
ducción y consolidación intensiva y prolongada o bien con
TMO alogénico o autógeno pueden obtenerse curaciones en
el 30-40% de los pacientes. Aquellos que presentan recidivas
tardías aisladas en el SNC y los testículos suelen evolucionar
favorablemente con la combinación de quimioterapia de in-
ducción y consolidación intensivas y tratamiento local que
incluya irradiación.
Tratamiento de la LAL de fenotipo B. Las LAL de células B
–la mayoría con morfología L3 y t(8;14) o variantes– repre-
sentan sólo el 2-3% de las LAL en el niño y clínicamente se
caracterizan por la frecuencia con que se asocian a masas tu-
morales abdominales e infiltración del SNC. Hasta hace po-
cos años su pronóstico era desfavorable por la pobre res-
puesta a los tratamientos empleados en las LAL. En los
LEUCEMIAS AGUDAS
últimos años, con el uso de tratamientos específicos, simila-
res a los utilizados en los linfomas tipo Burkitt en estadios
avanzados (que incluyen la administración temprana de ci-
clofosfamida y MTX a altas dosis junto a prednisolona, Ara-C,
vincristina, etopósido y adriamicina) se consiguen curacio-
nes en más del 50% de los casos sin que sea preciso recurrir
al TMO.
Efectos secundarios, secuelas y segundas neoplasias. Entre
los efectos descritos sobre el SNC destacan alteraciones neu-
rorradiológicas (imágenes de atrofia cerebral y de calcifica-
ciones), déficit en algunas funciones intelectuales y, más ra-
ras veces, encefalopatías graves. Estos trastornos, atribuibles
a los tratamientos sobre el SNC (irradiación craneal y qui-
mioterapia por vía intratecal y MTX a dosis elevadas por vía
intravenosa), son más frecuentes en niños que han recibido
irradiación craneal en edad temprana. Puede afectarse el
crecimiento, con tendencia a tallas más cortas y obesidad.
Entre otros efectos atribuibles al tratamiento se incluyen el
inicio precoz de la pubertad y la menarquía en las niñas, os-
teoporosis y necrosis óseas avasculares y cataratas posterio-
res subcapsulares, atribuidas a los glucocorticoides. El riesgo
de segundas neoplasias debidas a los tratamientos es bajo
pero persiste durante 10 años o más; entre ellas destacamos
los tumores en el SNC (especialmente gliomas), los carcino-
mas de tiroides y parótida (atribuibles a la irradiación cra-
neal) y las LANL.
Bibliografía especial
BUTTURINI A, RIVERA GK, BORTIN MM, GALE RP. Which treatment for chil-
dren acute lymphoblastic leukemia in second remission? Lancet
1987; 1: 429-432.
CRIST W, SHUSTER J, LOOK T, BOROWITZ M, BEHM F, BOWMAN P et al. Cu-
rrent results of studies of immunophenotype-age-and leukocyte
based therapy for children with acute lymphoblastic leukemia.
Leukemia 1992; 6 (supl 2): 162-165.
ORTEGA JJ. Factores pronósticos en las leucemias agudas del niño.
Sangre 1991; 36 (supl 3): 97-107.
ORTEGA JJ, JAVIER G, OLIVÉ T. Treatment of standard and high risk
childhood acute lymphoblastic leukemia with two CNS prophyla-
xis regimens. Haematol Blood Trans 1987; 139-146.
PATTE C, PHILIP T, RODARY CH, ZUCKER JM, BEHRENDT H, GENTET JC. High
survival rate in advanced-stage B-cell lymphomas and leukemias
without CNS involvement with a short intensive polychemothe-
rapy: results from the French Pediatric Oncology Society of a ran-
domized trial of 216 children. J Clin Oncol 1991; 9: 123-132.
REITER A, SCHRAPPE M, LUDWIG WD, LAMPERT F, HARBOTT J, HENZE G et al.
Favourable outcome of B-cell Acute lymphoblastic leukemia in
childhood: A report of three consecutive studies of the BFM
Group. Blood 1992; 80: 2.471-2.478.
RIEHM H, FAIKERT HJ, SHRAPPE M, HENZE G, SCHELLONG G. Therapy results
in five ALL-BFM studies since 1970: implications of risk-factors for
prognosis. Haematol Bluttransfus 1987; 30: 139-146.
RIVERA GK, RAIMONDI S, HANCOCK ML, BEHM FG, PUI CH, ABROMOVITCH M
et al. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leuka-
emia with reinforced early treatment and rotational combination
chemotherapy. Lancet 1991; 337: 61-66.
Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica
del adulto*
Es muy similar al utilizado en las LAL infantiles de riesgo
elevado. Sin embargo, la tasa de respuestas es menor. Ello se
debe tanto a factores del propio enfermo (mayor tasa de
mortalidad en el período de inducción en los adultos, mayor
toxicidad del tratamiento, lo que limita la dosis) como de la
enfermedad [presencia más frecuente en el adulto de LAL
con factores de mal pronóstico, en especial la t(9;22)]. La re-
misión completa se logra en el 70-85% de los pacientes y la
probabilidad de permanecer libre de enfermedad a los 5
años es del 30-45%. La gran mayoría de las recaídas ocurren
*J.M. Ribera Santasusana
1699
HEMATOLOGÍA

en la médula ósea. En los adultos con factores de mal pro- TABLA 14.37. Variedades de leucemia aguda no linfoblástica
nóstico está indicada la práctica de un TMO alogénico o au- según la clasificación del grupo FAB*
tógeno en primera remisión completa (véase Trasplante de
médula ósea). Leucemia Tipo Proliferación
En los pacientes con LAL que presentan la t(9;22) la res- Mieloide sin maduración M1 Granulocítica
puesta al tratamiento es muy desfavorable, ya que la tasa de Mieloide con maduración M2 Granulocítica
remisiones es del 40-60% y las recaídas tempranas son muy Promielocítica M3 Granulocítica
frecuentes (60-90% de los casos). En la actualidad se están Mielomonocítica M4 Granulocítica y monocítica
evaluando pautas diferenciadas de tratamiento que incluyen Monocítica M5a y b Monocítica
Eritroleucemia M6 Eritroide y granulocítica
citostáticos como el Ara-C a altas dosis y la mitoxantrona, en- Megacarioblástica M7 Megacariocítica
tre otros, seguidos de TMO, preferentemente alogénico, tan
pronto se haya logrado la RC. También se está evaluando la *Grupo cooperativo franco-americano-británico.
posible utilidad de modificadores de la respuesta biológica
como los interferones e interleucinas (como la IL-2).
Independientemente del momento en que ocurran, las re-
caídas deben tratarse con quimioterapias similares a las que
produjeron la RC, seguidas de TMO alogénico o autógeno
(véase Trasplante de médula ósea).

Bibliografía especial
BENNETT JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRAL-
NICK HR et al. The morphological classification of acute lympho-
blastic leukemia: concordance among observers and clinical co-
rrelations. Br J Haematol 1981; 47: 553-561.
BENNETT JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRAL-
NICK HR et al. Proposed revised criteria for the classification of
acute myeloid leukemia. Ann Intern Med 1985; 103: 620-629.
FIRST MIC, COOPERATIVE STUDY GROUP. Morphologic, immunologic and
cytogenetic working classification of acute lymphoblastic leuke-
mias. Cancer Genet Cytogenet 1986; 23: 189-197.
HIRSH-GINSBERG CH, HUH YO, KAGAN J, LIANG JC, STASS SA. Advances in
the diagnosis of acute leukemia. Haematol Oncol Clin North Am
1993; 7: 1-46. Fig. 14.36. Leucemia aguda no linfoblástica (M1).
HOELZER D (ed). Acute lymphoblastic leukaemia. Barillière’s Clinical
Haematology 1994; 7: 183-434.
POPLACK DG. Clinical manifestations of acute lymphoblastic leuke-
mia. En: HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ (eds).
Hematology. Basic principles of acute leukemia. Nueva York,
Churchill Livingstone, 1991; 776-784.
RIBERA JM, ROZMAN C. Leucemia aguda linfoblástica del adulto, 1988.
Med Clin (Barc) 1988; 90: 772-774.
ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Cell ultras-
tructure for hematologists. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993.
SULLIVAN AK. Classification, pathogenesis and etiology of the neopla-
sic diseases of the hematopoietic system. En: LEE GR, BITHELL TC,
FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Wintrobe’s clinical hema-
tology. Filadelfia, Lea and Febiger 1993; 1.725-1.791.
WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). La citología óptica en el
diagnóstico hematológico. Barcelona, Medici (1991); 127-159.

Leucemia aguda no linfoblástica* Fig. 14.37. Leucemia aguda no linfoblástica (M2).

Clasificación. La clasificación de las LANL se basa en los da-

tos citológicos, citoquímicos y citogenéticos. Cuando no es
posible demostrar la diferenciación mieloide mediante estos
métodos, es necesario determinar las características inmuno-
lógicas y ultrastructurales de los blastos.
Clasificación citológica. Los criterios citológicos y citoquí-
micos para distinguir las distintas variedades de LANL fueron
establecidos en 1976 por el grupo cooperativo FAB. Debido a
los problemas de reproducibilidad, este grupo modificó en
1985 estos criterios diagnósticos e indicó la pauta que debía
seguirse para el diagnóstico de la LANL. En primer lugar se
cuantifica la proporción de eritroblastos con respecto al total
de células nucleadas de la médula ósea (se excluyen del re-
cuento los linfocitos, las células cebadas y los macrófagos y
se cuentan 500 células); si es inferior al 50% y la proporción
de blastos supera el 30% se trata de una LANL, mientras que
si es inferior al 30% se clasifica como SMD. Si la proporción
*J.J. Sierra Gil
de eritroblastos es mayor del 50% debe efectuarse un segun-
do recuento de 500 células, esta vez excluyendo la pobla-
ción eritroide. Si menos del 30% de dicha celularidad corres-
ponde a blastos se trata de un SMD; si, por el contrario, la
proporción de blastos supera el 30% el diagnóstico es eritro-
leucemia (LAM6). A continuación se analiza la celularidad
no eritroide de la médula ósea para diferenciar los subtipos
de LANL (tabla 14.37). Así, se distinguen siete variedades de
LAM1 a LAM7, si bien el diagnóstico de LAM7, escapa del exa-
men únicamente citomorfológico y citoquímico. En las varie-
dades LAM1, LAM2 y LAM3 la proliferación neoplásica se evi-
dencia en la línea granulocítica con menor o mayor grado de
diferenciación (figs. 14.36 - 14.38). El tipo LAM4 se caracteriza
por participación de las series granulocítica y monocítica, en
ocasiones con intensa eosinofilia medular (figs. 14.39). Las
células de estirpe monocítica, indiferenciadas o con cierto
grado de diferenciación, son las que caracterizan los subti-
pos LAM5a y LAM5b, respectivamente (figs. 14.40 - 14.41). Algu-
nos autores han propuesto el término LAM5c para los casos

1700
 LEUCEMIAS AGUDAS

Fig. 14.38. Leucemia aguda promielocítica (M3). (May-Grünwald- Fig. 14.40. Leucemia aguda monocítica (M5a). (May-Grünwald-
Giemsa, × 1.000.) Giemsa, × 1.000.)

Fig. 14.39. Leucemia aguda mielomonocítica (M4). (May-Grünwald- Fig. 14.41. Leucemia aguda monocítica (M5b). (Véase lámina en co-
Giemsa, × 1.000.) lor al final del volumen.)

infrecuentes en que las células proliferantes son histiocitos.

En la LAM6 los blastos pueden ser de estirpe granulocítica o
eritroide y suele existir acusada dismorfia en la población eri-
troide asociada, que es muy abundante (figs. 14.42). Con
cierta frecuencia se observa en este tipo de LANL la presen-
cia de eritroblastos circulantes. La eritremia aguda de Di Gu-
glielmo, proliferación neoplásica exclusiva de eritroblastos
PAS-positivos, se clasifica como LAM6 o como SMD, según la
proporción de blastos en la médula ósea. Por último, para el
diagnóstico de LAM7 es necesario que el estudio citoquímico
ultrastructural o inmunológico de los blastos demuestre su
origen megacariocítico. La distribución de los tipos de LANL
es muy variable en las distintas series, pero existe acuerdo en
que las formas LAM6 y LAM7 son las menos frecuentes.
Ciertos aspectos del estudio morfológico tienen notable in-
terés en la LANL. Así, pueden observarse bastones de Auer
(estructuras alargadas en el citoplasma que corresponden a
agregados de granulación primaria) en el 40% de los casos
de LAM1, LAM2 y LAM4 y en el 3% de los pacientes con LAM5. Fig. 14.42. Eritroleucemia (M6).
Por su parte, en la LAM3 es muy frecuente (más del 70%) de-
tectar la presencia de astillas citoplasmáticas, constituidas, al
igual que los bastones de Auer, por granulación primaria. poyesis no indica necesariamente que la LANL provenga de
Asimismo, se aprecia numerosa granulación azurófila que di- la transformación de una mielodisplasia previa, ya que tam-
ficulta la visualización del núcleo del promielocito. Otras ve- bién se puede evidenciar en los casos de LANL de novo. En
ces las células de la LAM3 son hipogranulares pero su núcleo el 10-15% de los pacientes con LANL los rasgos displásicos de
presenta una profunda hendidura (hachazo) que permite su las tres series hematopoyéticas son especialmente acusados.
diferenciación con los blastos de la LAM5b. La LAM3 hipogra- Esta mielodisplasia trilineal es frecuente en las variedades
nular se caracteriza por intensa leucocitosis (habitualmente LAM6 y LAM7 y poco habitual en la LAM1 y en la LAM3.
superior a 100 × 109/L). Por último, en alrededor del 40% de Ciertas tinciones citoquímicas son útiles para el diagnósti-
los casos de LANL se observan dismorfias en las células semi- co de la LANL. Los criterios del grupo FAB requieren la posi-
maduras y maduras de la médula ósea, que aparentemente tividad de la reacción de la peroxidasa en, como mínimo, el
no participan en la proliferación neoplásica. Esta dishemato- 3% de los blastos para asegurar su origen mieloide. Las tin-

1701
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.38. Citogenética en la leucemia aguda no linfoblástica
Significado pronóstico Alteración
Favorable t(8;21)
inv(16)
t(15;17)
Desfavorable 45 X, -Y
t(9;22)
Anomalías del cromosoma 11
5 q-, 7 q-
+8
Muy desfavorable Inestabilidad cariotípica
Anomalías no específicas
Insuficientes metafases
inv: inversión; q: brazo largo del cromosoma; t: translocación.
ciones para esterasas inespecíficas (naftol-ASD-acetato, alfa-
naftilacetato) permiten valorar el componente monocítico
de la proliferación leucémica.
Citogenética. El estudio citogenético de los blastos de la
sangre periférica y la médula ósea de los enfermos con LANL
permite detectar alteraciones en alrededor del 60% de los ca-
sos. Cuando se utilizan técnicas especiales (sincronización
con MTX, incubación a baja temperatura) se detectan ano-
malías cromosómicas en más del 90% de los enfermos. En el
10-15% de los casos no se obtienen suficientes metafases
para el estudio citogenético; en el 85-90% restante, el estudio
cariotípico puede ser normal (NN), pueden detectarse meta-
fases con alteraciones junto a otras normales (AN) o sólo me-
tafases con anomalías (AA). Algunas alteraciones son especí-
ficas, mientras que otras aparecen de forma esporádica. Es
común encontrar más de un tipo de anomalía en un caso de
LANL. En la tabla 14.38 se indican la frecuencia y el significa-
do pronóstico de los trastornos citogenéticos en la LANL.
Existe una relación estrecha entre ciertas anomalías cro-
mosómicas y determinados tipos de LANL. Así, la t(8;21) se
observa de forma predominante en la LAM2, y la t(15;17) en
el 90% de los casos de LAM3 en sus dos variantes. Las altera-
ciones que afectan al cromosoma 11 se asocian a LANL con
participación monocítica, especialmente a la variedad
LAM5b. Las inversiones, deleciones o translocaciones del cro-
mosoma 16 son propias de la LAM4 con eosinofilia. La t(9;22)
se detecta sobre todo en pacientes con LAM1 y la t(6;9) en
casos de LAM2 con basofilia medular. Otras veces el hallazgo
de ciertas alteraciones indica que se trata de una LANL se-
cundaria a la exposición a agentes mutagénicos (citostáti-
cos, radiaciones); en estos casos suele observarse monoso-
mía 7 o 5 o deleción de los brazos largos de estos cromo-
somas. Las alteraciones citogenéticas desaparecen si se al-
canza la RC.
Varias de las anomalías citogenéticas específicas observa-
das en las LANL afectan zonas próximas a las que ocupan
ciertos protooncogenes. En las LANL se puede demostrar la
activación de oncogenes ras hasta en el 50% de los casos,
mediante técnicas de amplificación genética [reacción en
cadena de la polimerasa (PCR)]. En el caso de los oncoge-
nes ras, la activación es consecuencia de una mutación y no
de una translocación o deleción cromosómica.
Muy recientemente se ha aplicado la técnica de hibrida-
ción in situ para el estudio citogenético de los blastos. Con
esta técnica se pueden estudiar con precisión un gran núme-
ro de células leucémicas, estén o no en fase de división. Por
el contrario, la citogenética convencional sólo permite el
análisis de un número limitado de metafases celulares.
Inmunología. El estudio inmunocitoquímico con AcMo es
útil para establecer o confirmar el origen mieloide de las cé-
lulas leucémicas, para el estudio de las leucemias bifenotípi-
cas o bilineales y para definir el tipo de LANL de que se trata,
cuando existen dudas después de efectuar el análisis cito-
morfológico y citoquímico. Los principales marcadores de
diferenciación mieloide son los siguientes: CD11b, CD13,
CD14, CD15 y CD33. Entre ellos cabe destacar el CD14, positi-
1702
vo en los blastos monocíticos y habitualmente negativo en el
resto. Además, existen AcMo frente a la glucoforina A que
marcan los blastos eritroides, y otros frente a las glucoproteí-
nas plaquetarias Ib, IIb/IIIa (CD41 y CD42) y frente a un antí-
geno relacionado con el factor VIII, útiles para el diagnóstico
de la LAM7. La falta de expresión de los antígenos HLA de
clase II (DR) es prácticamente constante en la variedad
LAM3. Por último, la positividad de la TdT orienta hacia la
participación linfoide en la proliferación (leucemias híbri-
das) o, en ausencia de marcadores de esta línea celular, indi-
ca la expresión de esta enzima en los blastos mieloides, lo
que sucede en el 20% de las LANL.
La tipificación inmunológica de los blastos es especial-
mente necesaria en los casos de LANL indiferenciados desde
el punto de vista morfológico y citoquímico. Estos casos, que
representan el 3-10% del total de LANL, se clasifican como
LAM0, y la estirpe mieloide se demuestra por la positividad
de algún marcador inmunológico propio de esta línea celu-
lar (CD13 o CD33) o por la detección de mieloperoxidasa
mediante el estudio ultrastructural de las células leucémicas.
Clasificación MIC. Se fundamenta en la consideración de
los aspectos morfológicos, inmunológicos y citogenéticos
de cada caso de LANL. Por ejemplo, la variante de LAM4 con
eosinofilia e inversión pericéntrica del cromosoma 16 se de-
nomina M4Eo/inv(16). La caracterización inmunológica se
especifica a continuación, cuando se dispone de ella.
Ultrastructura. El estudio mediante el microscopio electró-
nico de transmisión es útil en diversas situaciones. Así, contri-
buye a la identificación de la variedad hipogranular (micro-
granular por ultrastructura) de la LAM3, permite la demostra-
ción de vesículas de rofeocitosis en los blastos de algunos
casos de eritroleucemia y ayuda a establecer el diagnóstico
de LAM7, en casos indiferenciados desde el punto de vista ci-
tológico e inmunocitoquímico, mediante la técnica de la pe-
roxidasa plaquetaria ultrastructural.
Cultivos celulares. Si se cultivan las células de la LANL en
agar o metilcelulosa se pueden observar varios patrones de
crecimiento: formación de agrupaciones celulares pequeñas
(menos de 20 células), agrupaciones celulares grandes (con
un número de células ≥ 20 y < 40) o colonias (> 40 células). En
otras ocasiones no se observa crecimiento in vitro. El patrón
de crecimiento in vitro tiene significado pronóstico y en algu-
nos casos permite analizar la sensibilidad a los citostáticos.
Cuadro clínico. Los síntomas y signos que presentan los
enfermos con LANL reflejan el fracaso de la hematopoyesis
normal y la infiltración de los tejidos por la celularidad leu-
cémica. El intervalo entre el inicio de los síntomas y el diag-
nóstico es habitualmente inferior a 3 meses. La mayoría de
los pacientes refiere afectación del estado general. Entre el
30 y el 80% de los enfermos presenta fiebre durante la fase
inicial y el 40% refiere manifestaciones hemorrágicas en la
piel y/o las mucosas, que adquieren especial expresividad
cuando existe coagulación intravascular diseminada (CID),
hecho frecuente en la LAM3.
Se detectan hepatomegalia y/o esplenomegalia en una ter-
cera parte de los pacientes. En el 25% existen adenopatías,
hipertrofia gingival o infiltración amigdalar. Estos últimos ha-
llazgos y la presencia de infiltración cutánea (leucémides)
son especialmente frecuentes en los casos con componente,
monocítico. La invasión leucémica de las meninges se obser-
va sobre todo en la LAM4 y LAM5 con hiperleucocitosis (supe-
rior a 100 × 109/L), en particular en los niños. En las formas
muy leucocitósicas también es posible comprobar trastornos
neurológicos, como consecuencia de la oclusión de la mi-
crocirculación cerebral por agregados de células leucémi-
cas. Este fenómeno de “leucostasis” origina isquemia y facili-
ta las hemorragias en el SNC. Por último, pueden detectarse
tumores constituidos por blastos, que se denominan cloro-
mas o sarcomas granulocíticos.
Alrededor del 40% de los enfermos con LANL presentan
una infección en el momento del diagnóstico, proporción
que se incrementa durante el tratamiento de inducción.
 LEUCEMIAS AGUDAS

Datos de laboratorio. El 80% de los pacientes presenta ane- TABLA 14.39. Resultados de la quimioterapia de inducción
mia y el 60% leucocitosis. Las formas hiperleucocitósicas re- en la leucemia aguda no linfoblástica
presentan el 15% del total de casos. En alrededor del 10% de
los pacientes no se observan blastos en sangre periférica Remisión
Pauta
(leucemias aleucémicas). La cifra de plaquetas es normal en completa %*
la quinta parte de los enfermos e inferior a 10 × 109/L en el Ara-C + 6-TG o 6-MP 35-56
20%. En los casos con CID se aprecia un descenso de la tasa Ara-C + VCR + PDN + CFM (COAP) 35-50
de protrombina, una disminución de fibrinógeno sérico y po- Ara-C + VCR + PDN + doxorubicina (AD-OAP) 60-80
sitivización de los productos de degradación del fibrinógeno. Ara-C + DNB + 6-TG (5 días) 35-55
Esta complicación es casi constante en la LAM3. Ara-C + DNB + 6-TG (7 días) 60-75
Los trastornos bioquímicos son poco específicos. La nefro- Ara-C + IDA (7 días) 70-88
patía urática es frecuente si no se adoptan las medidas pre- *Cifras aproximadas.
ventivas adecuadas, y en las LANL con componente monocí- Ara-C: arabinósido de citosina; CFM: ciclofosfamida; DNB: daunorubicina;
tico se puede observar hipopotasemia secundaria a la lesión IDA: idarubicina; MP: mercaptopurina; PDN: prednisona; TG: tioguanina; VCR:
vincristina.
tubular causada por la eliminación renal de grandes cantida-
des de lisozima.
El aspirado medular es hipercelular en el 80% de los casos. Recientemente se ha introducido un nuevo citostático, la
En ocasiones no se obtiene grumo medular debido a que la idarubicina, que asociada a Ara-C parece proporcionar mejo-
médula está empaquetada (hecho frecuente en la LAM3) o a res resultados que la pauta daunorubicina y Ara-C. Así, en es-
que existe fibrosis (habitual en la LAM7). La infiltración blás- tudios aleatorizados la proporción de RC con daunorubicina
tica medular suele ser superior al 50%. y Ara-C fue del 58%, mientras que con la asociación de idaru-
bicina y Ara-C osciló entre el 70 y el 80%.
Pronóstico. Diversas características clínicas y de laboratorio La mortalidad durante el período de inducción, habitual-
se han relacionado con la respuesta al tratamiento. Así, se mente por complicaciones infecciosas, es del 20-40%, y los
asocian a mal pronóstico la edad avanzada, la existencia de casos resistentes a la quimioterapia representan aproximada-
mielodisplasia previa al diagnóstico, el que se trate de una mente el 10% del total.
LAM5, la evidencia de rasgos dishematopoyéticos acentua-
dos en la médula ósea, el patrón de crecimiento in vitro en 2. Terapéutica del enfermo en remisión. Quimioterapia.
forma de agregados de 20-40 células sin formar colonias, la A lo largo de los últimos años se han aplicado diversas mo-
persistencia de infiltración leucémica poco después de finali- dalidades de quimioterapia, con la intención de evitar las
zada la quimioterapia de inducción y, sobre todo, determina- recidivas. El tratamiento de mantenimiento en dosis bajas
dos trastornos citogenéticos (tabla 14.38). En sentido contra- es ineficaz, a diferencia de lo que sucede en la LAL. Del mis-
rio, ciertas alteraciones cromosómicas son indicativas de mo modo, tampoco resultan útiles las pautas de inmunote-
pronóstico favorable. Entre ellas, cabe destacar la t(8;21), la rapia con BCG, Corynebacterium parvum o con blastos irra-
inv(16) y la t(15;17). La decisión sobre la mejor modalidad diados. La terapéutica de consolidación, que consiste en
de tratamiento para cada caso debe tener en cuenta los fac- administrar los mismos fármacos que en la inducción, en do-
tores pronósticos mencionados. sis igual o inferior a ésta, poco después de alcanzada la RC y
Por último, la positividad de los blastos para los marcado- luego periódicamente (consolidaciones tardías), prolonga
res CD7 y CD34 y la expresión exagerada de genes que deter- las remisiones, pero la proporción de pacientes sin recaída a
minan la resistencia a citostáticos (especialmente los genes largo plazo es escasa. Los resultados son algo mejores si se
MDR que se traducen por la presencia de glucoproteína p en modifican periódicamente los citostáticos, con la intención
la membrana celular) son aspectos que se asocian a muy de vencer las resistencias que aparezcan (quimioterapia in-
mal pronóstico. tensiva secuencial). Hasta el momento, la estrategia postin-
ducción más efectiva es el tratamiento de intensificación pre-
Tratamiento. El primer objetivo es la obtención de la RC, es coz. Éste incluye fármacos en pautas intensivas distintas a las
decir, la desaparición de toda evidencia de enfermedad. De- de la inducción, habitualmente Ara-C en dosis intermedia o
bido a la intensidad y toxicidad de la quimioterapia, no se alta, junto a m-Amsa, mitoxantrona, etopósido, azacitidina u
puede administrar a los pacientes de edad muy avanzada o otros (tabla 14.40). Suelen administrarse 1-4 ciclos y el trata-
cuando existe una alteración grave de las funciones vitales,
ya que provocaría una mortalidad muy elevada. En estos ca- TABLA 14.40. Resultados de la quimioterapia de intensificación
sos hay que recurrir a la monoquimioterapia, con fines palia- en la leucemia aguda no linfoblástica
tivos. Una vez alcanzada la RC se aplican medidas destina-
das a evitar las recaídas leucémicas. Éstas consisten en la Remisión
Autor Pacientes Muerte continua
administración de quimioterapia o en la práctica de un TMO. (año)
Pauta
(N.o) tóxica (%) a los 5 años
(%)
1. Tratamiento de inducción. Consiste en la combinación
de varios fármacos con actividad antileucémica demostrada WOLFF ADAC/DNB 87 5 49
(tabla 14.39). Las pautas que incluyen un antraciclínico, que (1989)
se administra 3 días, y Ara-C durante una semana, permiten UCLA ADAC/DNB 56 6 32
obtener la RC en el 60-85% de los pacientes. La daunorubici- (1990)
na y la doxorubicina (adriamicina) son igualmente útiles. HARROUSEAU ARAC/DNB 57 12 40
Sus dosis oscila entre 30 y 60 mg/m2. En varios trabajos se re- (1991) ADAC/AMSA
comienda la administración de Ara-C en perfusión continua
CFM,VP-16
de 24 h en dosis de 100 o 200 mg/m2. No procede prolongar
la perfusión más de 7 días, ya que el posible aumento de efi- BCNU, Ara-C
cacia antileucémica es contrarrestado por la mayor mortali- ECOG ADAC/AMSA 99 12 28
dad debida a toxicidad. La sustitución del antraciclínico por (1992)
m-Amsa (100-150 mg/m2, 3-5 días) o mitoxantrona (10-12 CALGB ADAC 187 5 44
mg/m2, 3-5 días) proporciona resultados similares a los de las (1992)
pautas descritas. La administración de Ara-C en dosis eleva-
das (hasta 3 g/m2 cada 12 h, 4-6 días), solo o con otros citos- ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina; Ara-C: arabinósido de citosina;
CALGB: Cancer and Acute Leukemia Group B; CFM: ciclofosfamida; DNB: dau-
táticos, también permite alcanzar la RC en una proporción norubicina; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; UCLA: Universidad de
elevada de pacientes. California, Los Ángeles; VP-16: etopósido.

1703
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.41. Resultados de la quimioterapia de rescate
en la leucemia aguda no linfoblástica
Esquema Remisión Duración (extremos,
completa (%) en semanas)
ADAC/antraciclínico 50 8-152
ADAC/mitoxantrona 50-70 12-28
ADAC/asparaginasa 70 5-84
ADAC/AMSA 70 16-96
ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina.
miento no se prolonga más allá de 6 meses. Cabe destacar
que la mortalidad del tratamiento de intensificación puede
alcanzar el 15%. El seguimiento de las series publicadas sue-
le ser corto, pero los resultados con esta modalidad terapéu-
tica son prometedores, ya que la probabilidad de superviven-
cia libre de enfermedad (SLE) prolongada se cifra en el
28-49%.
Trasplante de médula ósea alogénico. Las características y
los resultados de este procedimiento se detallan en el capítu-
lo Trasplante de médula ósea. Cuando se lleva a cabo en la
primera RC, la probabilidad de permanecer vivo y en RC a
los 5 años es del 50%, y el porcentaje de recaídas, del 20%.
Autotrasplante de médula ósea (ATMO). Como se comenta
en el capítulo Trasplante de médula ósea, cuando se efectúa
en la primera RC, la probabilidad actuarial de SLE se sitúa en
el 35-45%. El porcentaje de recaídas es del 50%.
Comparación de la quimioterapia con el TMO en primera
RC. Con el TMO ocurren menos recaídas que con la quimio-
terapia. No obstante, en varios estudios la supervivencia de
los pacientes de ambos grupos no difirió significativamente,
debido a la elevada mortalidad por complicaciones deriva-
das del trasplante. Hay que tener en cuenta, además, que los
enfermos que reciben un TMO están seleccionados favora-
blemente por su estado general y porque llevan cierto tiem-
po en RC. Con todo, en la actualidad se tiende a trasplantar a
los pacientes con LANL en la primera RC, si disponen de do-
nante histocompatible, y a tratar al resto mediante ATMO o
quimioterapia intensiva. No obstante, si un paciente presenta
factores de buen pronóstico con quimioterapia (fundamen-
talmente las alteraciones citogenéticas de significado favora-
ble indicados en la tabla 14.38) o datos que incrementen el
riesgo del TMO (hepatopatía, cardiopatía, mal estado gene-
ral) resulta aconsejable indicar el trasplante sólo en caso de
recaída. Cuando se comparan el ATMO y la quimioterapia en
los enfermos sin donante de médula ósea, los resultados son
mejores con el ATMO en algunos estudios o iguales con am-
bas opciones terapéuticas en otros.
3. Tratamiento de rescate. En caso de resistencia al trata-
miento de inducción o cuando la LANL recae pueden admi-
nistrarse diversas poliquimioterapias (tabla 14.41), la mayo-
ría de las cuales incluyen Ara-C a dosis altas. La proporción
de RC que se obtiene es del 20-30% para la LANL resistente
y de hasta el 70% si se trata de una recaída. La duración de
estas remisiones suele ser corta (4-6 meses), a no ser que se
lleve a cabo un TMO alogénico o autógeno en la segunda
RC, con lo que puede lograrse una SLE prolongada en el 20-
30% de los pacientes.
4. Tratamiento de los pacientes de edad avanzada. La
elección entre quimioterapia intensiva o medidas paliativas
(monoquimioterapia o únicamente soporte hemoterápico)
depende más del estado clínico que de la edad del paciente.
Una vez alcanzada la RC no conviene continuar con pautas
de intensificación, ya que la mortalidad es muy elevada. Si se
decide el tratamiento paliativo, la 6-mercaptopurina o el Ara-
C en dosis bajas son los fármacos más útiles.
5. Tratamiento durante el embarazo. El riesgo de terato-
genia es elevado si se administra quimioterapia durante los
1704
primeros 3 meses de gestación. A partir del segundo trimestre
la posibilidad de que aparezcan malformaciones es escasa.
Se aconseja la poliquimioterapia intensiva, ya que en caso
contrario la probabilidad de que la madre sobreviva, y en
consecuencia el feto, es remota. La quimioterapia de induc-
ción debe ser la habitual. Si la gestación está avanzada (8.o o
9.o mes), una vez alcanzada la RC se puede aplazar el trata-
miento ulterior hasta después del parto.
6. Nuevas modalidades de tratamiento. Ácido holotrans-
retinoico. Es un metabolito activo de la vitamina A que indu-
ce la diferenciación de los blastos de la LAM3. Con este trata-
miento se alcanza la RC casi en el 90% de casos, sin período
de aplasia, y se reduce la mortalidad por hemorragias del 20
al 2%. Por ello se considera el tratamiento de elección en
esta variedad de LANL siempre que se continúe de quimiote-
rapia intensiva.
Factores de crecimiento hematopoyético (FCH). Los FCH
tipo GM-CSF, G-CSF e interleucina 3 (IL-3) acortan el período
de neutropenia después de quimioterapia y aumentan la pro-
porción de células leucémicas en fase S, lo que las puede ha-
cer más sensibles al tratamiento. Dado que los FCM pueden
estimular in vitro la proliferación de lo blastos mieloides, su
administración a pacientes con LANL debe realizarse con
precaución.
Inmunoterapia con citocinas. La IL-2 favorece la acción ci-
totóxica de ciertas subpoblaciones de linfocitos T (células
NK y LAK) frente a células leucémicas. Se hallan en curso es-
tudios para analizar su eficacia en la eliminación de la leuce-
mia residual después de quimioterapia o trasplante.
Leucemia aguda secundaria
y leucemia aguda posmielodisplasia
Una LA puede aparecer después del diagnóstico de otra
neoplasia o de cualquier proceso tratado con citostáticos, ra-
dioterapia o la combinación de ambos. Este tipo de LA “se-
cundaria” suele aparecer al cabo de 3-10 años del menciona-
do tratamiento, por lo que este problema es especialmente
relevante cuando la primera neoplasia tuvo una evolución
favorable (enfermedad de Hodgkin, carcinomas de ovario y
mama). Es frecuente observar rasgos dishematopoyéticos en
la médula ósea y detectar anomalías citogenéticas que afec-
tan los cromosomas 5 o 7. La respuesta al tratamiento suele
ser mala.
Los SMD evolucionan con frecuencia a LA. El diagnóstico
se establece cuando la proporción de blastos en el aspirado
de médula ósea supera el 30%. Es común detectar alteracio-
nes citogenéticas, a veces múltiples. La respuesta a la poli-
quimioterapia es mala, como también lo es a la administra-
ción de citostáticos en dosis baja (habitualmente Ara-C por
vía subcutánea). En los pacientes jóvenes cabe plantearse un
TMO.
Diagnóstico diferencial
de las leucemias agudas
Las LA deben diferenciarse de otros procesos que pueden
cursar con leucocitosis o con pancitopenia. Entre los prime-
ros se incluyen las reacciones leucemoides, descritas ante-
riormente en otro apartado de esta sección, que siempre tie-
nen carácter reactivo y no presentan una proliferación de
blastos. Mención especial merece la distinción entre la LAL y
la mononucleosis infecciosa, que no debe constituir un ma-
yor problema para el clínico experto.
Entre los procesos que cursan con pancitopenia cabe in-
cluir tanto hemopatías como enfermedades no hematológi-

cas. Entre las primeras destacan la aplasia medular, los SMD
y algunos linfomas no hodgkinianos muy indiferenciados.
Los datos del mielograma y de la biopsia de médula ósea
permiten distinguir con facilidad una LA de los demás proce-
sos. Asimismo, hay que distinguir las LA de otras neoplasias
que pueden infiltrar de forma difusa la médula ósea, como el
neuroblastoma, el retinoblastoma, el sarcoma de Ewing, el
rabdomiosarcoma y el carcinoma anaplásico de células pe-
queñas del pulmón. Las técnicas complementarias para el
diagnóstico de las leucemias agudas y el estudio de marca-
dores propios de los tumores citados permiten efectuar el
diagnóstico diferencial con relativa facilidad.
Por último, hay que recordar que en los niños pequeños
es habitual encontrar una infiltración linfoide en la médula
ósea, por lo general inferior al 30%. Asimismo, puede hallar-
se una pequeña proporción de blastos en algunos procesos
como la tuberculosis generalizada.
Bibliografía especial
BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNIK
HR, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias.
Br J Hematol 1976; 33: 451-458.
BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DAG, GRALNIK
HR, et al. Poposed revised criteria for the classification of acute
myeloid leukemia. A report of the French-American-British Coope-
rative Group. Ann Intern Med 1985; 103: 625-629.
BLOOMFIELD CD, HERZIG GP (eds). Advances in the management of adult
Acute Leukemia. Hematology/Oncology Clin. North Am 1993; 7: 1-323.
SECOND MIC COOPERATIVE STUDY GROUP. Morphologic, immunologic
and cytogenetic (MIC) working classification of the acute myeloid
leukaemias. Br J Haematol 1988; 68: 487-494.
SIERRA J, GRAÑENA A, BOSCH F, CARRERAS E, MARTI JM, URBANO-ISPIZUA A.
Mitoxantrone and intermediate-dose cytosine arabinoside for
poor-risk acute leukemias: response to treatment and factors in-
fluencing outcome. Hematol Oncol 1992; 10: 301-309.
SIERRA J, ROZMAN C. Pronóstico de la leucemia aguda no linfoblástica.
Med Clin (Barc) 1987; 89: 150-152.
Aspectos generales del tratamiento
de las leucemias agudas*
El tratamiento de las LA requiere la acción sincronizada
de la terapia citotóxica y de las medidas de soporte de las
complicaciones derivadas del tratamiento quimioterápico o
de la misma enfermedad. Asimismo, es esencial llevar a
cabo el tratamiento en unidades de referencia, dotadas de
un equipo médico y de enfermería especialmente entrena-
dos y de los medios adecuados para garantizar las medidas
de soporte.
Soporte transfusional. Debe procurar mantener una cifra
de Hb superior a 100 g/L mediante la transfusión de concen-
trados de hematíes. La pauta transfusional para disminuir el
riesgo hemorrágico, en cambio, es algo más compleja y en
algunos aspectos controvertida. Se recomienda la transfusión
profiláctica de plaquetas (1 U/10 kg de peso corporal) con la
periodicidad necesaria para mantener cifras superiores a 20
× 109/L y, en caso de refractariedad, se recurre a transfundir
plaquetas de donante único obtenidas por plaquetoaféresis.
Algunos centros sólo aplican rigurosamente esta pauta trans-
fusional cuando la trombocitopenia se asocia a otros facto-
res de riesgo hemorrágico (infección, uremia, coagulopatía,
entre otros) o cuando la cifra de plaquetas es inferior a 5 ×
109/L. Lógicamente, las transfusiones de plaquetas deben ser
más frecuentes en caso de hemorragias graves y cuando se
requieran procedimientos quirúrgicos, para los que debe al-
canzarse cifras superiores a 50 × 109/L.
*M.A. Sanz Alonso
LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 14.42. Medidas propuestas para la prevención
de la infección en el paciente neutropénico
Aislamiento
Invertido
Aire con presión positiva con filtros HEPA
Flujo laminar de aire con filtros HEPA
Profilaxis antibacteriana
Antibióticos no absorbibles
Descontaminación intestinal selectiva
Quinolonas
Profilaxis antifúngica
Nistatina
Amfotericina B
Imidazoles o triazoles
Profilaxis antivírica
Aciclovir
Profilaxis antiparasitaria
Cotrimoxazol
Inmunización pasiva
Inmunoglobulinas
Tratamiento sustitutivo
Transfusión de granulocitos
Aceleración de la recuperación de granulocitos
Factores estimulantes de las colonias granulocíticas y
granulocíticas y monocíticas
El tratamiento de la CID consiste en aportar factores de la
coagulación mediante la administración de plasma fresco y
crioprecipitados. La administración de antifibrinolíticos o he-
parina a dosis bajas (1-1,5 mg/kg/día) son, en cambio, medi-
das más controvertidas.
Profilaxis de las infecciones. Las medidas propuestas para
la profilaxis de la infección en pacientes con LA son muy di-
versas, en función de la intensidad y duración de la neutro-
penia y el compromiso de los mecanismos de defensa (tabla
14.42). El rigor de dichas medidas debe ser extremo en las fa-
ses de inducción a la remisión y de intensificación, así como
cuando se realiza un TMO.
Para la prevención de infecciones de origen exógeno pue-
den tomarse medidas sencillas, como el lavado de manos,
uso de bata, calzas, gorro y mascarilla, cuidado minucioso
de los catéteres intravenosos u otras más complejas, general-
mente en unidades de ambiente protegido (aislamiento in-
vertido, habitaciones con aire a presión positiva o con flujo
laminar). Se recomienda administrar una dieta estéril o esca-
samente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos, para
evitar la colonización del tubo digestivo por enterobacteriá-
ceas. Al ser la flora endógena el origen de la mayoría de las
infecciones, en los pacientes con LA que reciben quimiotera-
pia se ha propuesto la administración de antibióticos para
evitar la colonización o eliminar total o parcialmente la flora
intestinal. Una descontaminación intestinal total con combi-
naciones antibióticas no absorbibles es, en la actualidad,
una medida que se utiliza sólo cuando se combina con aisla-
miento en habitaciones con aire de flujo laminar. En general,
se prefiere la administración de antibióticos que preserven
la flora anaerobia, con el fin de mantener un mecanismo
natural de resistencia a la colonización. Aunque se han em-
pleado neomicina, cotrimoxazol y otros, son las quinolonas
(norfloxacino, ciprofloxacino) las que gozan de mayor predi-
camento en los últimos años. La administración oral de un
antifúngico, como nistatina, amfotericina B, ketokonazol o
fluconazol, es también una medida de uso común. No obs-
tante, estas medidas profilácticas tienen como principal in-
conveniente facilitar la aparición de resistencias.
En determinadas circunstancias, particularmente en el
TMO, debe efectuarse profilaxis de determinadas infeccio-
nes. Así, es útil la administración de cotrimoxazol, aciclovir,
ganciclovir y altas dosis de inmunoglobulinas para la preven-
ción de las infecciones por Pneumocystis carinii, virus herpes
y citomegalovirus, respectivamente.
El beneficio de usar citocinas, como los factores estimu-
lantes de las colonias granulocíticas (G-CSF) y granulocíticas
1705
HEMATOLOGÍA
Neutropenia (<1 x 109 /L) + fiebre (38ºC)
Primera Antibioticoterapia empírica
línea
Respuesta a las 72 h
No
Infección comprobada Infección no comprobada
Segunda Antibioticoterapia empírica
línea (grampositivos)
Adaptación antibiótica Respuesta a las 72 h
Sí No
Tercera Antibioterapia empírica
línea (hongos)
Mantener antibioticoterapia
7-10 días si supera neutropenia
12-15 días si no supera neutropenia
Fig. 14.43. Algoritmo de decisión terapéutica del síndrome febril en
pacientes neutropénicos.
y monocíticas (GM-CSF) para disminuir la duración de la
neutropenia y el riesgo de infecciones está aún por determi-
nar en pacientes con LA.
Tratamiento de las infecciones. La instauración temprana
de una terapia antibiótica empírica en el momento del ini-
cio de un síndrome febril es la base fundamental del trata-
miento en el paciente neutropénico con LA, ya que una de-
mora en el tratamiento entraña una elevada mortalidad.
Las combinaciones antibióticas más empleadas asocian
un betalactámico y un aminoglucósido. Los intentos por me-
jorar los resultados añadiendo un tercero y hasta un cuarto
antibióticos no parecen ofrecer ventajas y, en cambio, tienen
un coste y un riesgo de toxicidad mayores. Desde que se dis-
pone de nuevos antibióticos de espectro extendido, como
los carbapenemes y las quinolonas, se está evaluando la po-
sibilidad de administrar monoterapia. Sin embargo, en nues-
tra opinión, los pacientes leucémicos con neutropenia pro-
funda y prolongada no son tributarios de monoterapia
antibiótica, ya que es posible que no cubra todo el espectro
de las infecciones bacterianas de estos pacientes. Dada la
prevalencia actual de microrganismos grampositivos y de
hongos, la administración empírica de vancomicina y amfo-
tericina B debe considerarse pronto ante la falta de respuesta
a la antibioticoterapia inicial.
En la figura 14.43 se muestra un algoritmo terapéutico del
síndrome febril en pacientes neutropénicos que, con peque-
ñas variaciones, constituye la estrategia de consenso actual.
Prevención y tratamiento de la nefropatía urática. El riesgo
de nefropatía urática después de la citólisis que se produce
con la quimioterapia, especialmente en las leucemias con
gran leucocitosis, puede evitarse mediante hiperhidratación,
alcalinización urinaria y administración de alopurinol (10
mg/kg/día). Si existe insuficiencia renal, además de estas me-
didas, puede administrarse pirazinamida (1 g/8 h), un poten-
te inhibidor de la excreción tubular de uratos, acetazolamida
(250 mg/6-8 h) para provocar una diuresis alcalina y, si la uri-
cemia es elevada y se acompaña de insuficiencia renal agu-
da debe realizarse hemodiálisis.
Tratamiento de la hiperleucocitosis. En pacientes con una
cifra muy elevada de blastos es fundamental la prevención
de la leucostasis cerebral y pulmonar. Para ello deben efec-
1706
tuarse hiperhidratación y citorreducción rápida. En ocasio-
nes pueden ser efectivas las leucoaféresis. También se ha
aconsejado la irradiación craneal (6 Gy en una dosis única)
para destruir focos leucémicos intracerebrales. Mientras se
produce una disminución de la leucocitosis, puede ser con-
veniente restringir las transfusiones de hematíes para no con-
tribuir al aumento de la viscosidad sanguínea.
Implantación de catéter venoso central. La implantación de
un catéter semipermanente por vía venosa hasta la aurícula
derecha es fundamental en el tratamiento de las leucemias
agudas y facilita el tratamiento y bienestar de los pacientes.
Los catéteres de silicona, tipo Hickman o similar, son los más
idóneos, ya que están concebidos para un uso prolongado y
permiten la administración de fármacos antineoplásicos, nu-
trición parenteral, hemoderivados y antibioticoterapia, así
como la obtención de muestras sanguíneas. Sin embargo, el
uso de estos catéteres ha de ser muy cuidadoso para minimi-
zar el riesgo de rotura, de obstrucción trombótica y de infec-
ción, generalmente por Staphylococcus epidermidis.
Otros cuidados. Las náuseas y los vómitos son las compli-
caciones más frecuentes y peor toleradas de la quimiotera-
pia. Entre los diversos antieméticos disponibles, la meto-
clopramida a altas dosis (2-3 mg/kg) es muy efectiva en la
mayoría de pacientes, si bien hay que estar alerta ante la apa-
rición de reacciones distónicas por extrapiramidalismo, es-
pecialmente en niños y pacientes jóvenes. Otros fármacos
eficaces son los glucocorticoides a altas dosis (dexametaso-
na, metilprednisolona), fenotiazinas (clorpromazina) o buti-
rofenonas (haloperidol y droperidol). Las benzodiazepinas,
como el lorazepam, de efecto antiemético limitado, se em-
plean a menudo como coadyuvantes, ya que reducen la an-
siedad y algunos efectos indeseables de la metoclopramida.
Un nuevo grupo de antieméticos que suscitan actualmente
grandes expectativas son los bloqueadores de los receptores
5-HT3 (ondansetrón y granisetrón).
Debido a mucositis y a otras complicaciones gastrointesti-
nales graves que impiden la ingesta oral, así como a la situa-
ción hipercatabólica en determinadas fases de las LA, algu-
nos pacientes requieren nutrición parenteral para mantener
un adecuado aporte calórico.
El dolor no es una manifestación habitual, pero cuando
ocurre se emplean pautas analgésicas convencionales. No
obstante, algunas situaciones requieren un tratamiento espe-
cial. Así, en las mucositis graves puede emplearse morfina
intravenosa en perfusión continua o controlada por el pa-
ciente.
Por último, los pacientes con LA requieren a menudo so-
porte psicológico para afrontar la enfermedad, tanto en la
crisis emocional inicial, como para combatir la ansiedad, el
miedo a la recaída y a la muerte, la depresión y la disminu-
ción de la autoestima asociada a algunos efectos del trata-
miento (bajas laborales prolongadas, retraso escolar, disfun-
ciones sexuales, esterilidad, entre otras).
Bibliografía especial
BAER MR. Management of unusual presentations of acute leukemia.
Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 275-292.
MORALEDA JM, SANZ MA. Tratamiento de las LMA del adulto. En: LÓPEZ-
BORRASCA A (ed). Enciclopedia Iberoamericana de Hematología.
Salamanca, Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 2: 160-
173.
PIZZO PA. Management of fever in patients with cancer and treat-
ment-induced neutropenia. N Engl J Med 1993; 328: 1.323-1.332.
SANZ MA, SANZ GF, MARTÍN G. La infección en el paciente neutropéni-
co. En: PRATS G (ed). Medicine. Tratado de Medicina Interna. Bar-
celona, IDEPSA, 1990; 2.884-2.895.
WADE JC. Management of infection in patients with acute leukemia.
Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 293-316.
 Síndromes mieloproliferativos crónicos
F. Cervantes Requena y C. Rozman
Generalidades
Bajo el término de síndromes mieloproliferativos crónicos
(SMPC) se incluye un conjunto de hemopatías que tienen su
origen en una célula madre pluripotencial (stem cell) de
la hematopoyesis y que comparten una serie de característi-
cas hematológicas, clínicas y evolutivas. Se trata, por orden
de frecuencia, de la leucemia mieloide crónica, la trombocite-
mia esencial, la policitemia vera y la mielofibrosis idiopática o
metaplasia mieloide agnogénica. Fue DAMESHEK quien, con
una base meramente intuitiva, acuñó por primera vez en
1951 la expresión síndrome mieloproliferativo para incluir es-
tas entidades en una misma posición nosológica, idea que
fue confirmada por estudios realizados en la pasada década.
Como se ha señalado, las cuatro afecciones se originan en
una célula madre pluripotencial de la hematopoyesis, co-
mún a las series granulocítica, eritroide, megacariocítica y, al
menos, a algunos linfocitos. Ello explica que en todas exista
una panmielosis, es decir, una proliferación excesiva de las
tres series hematopoyéticas. Así, si bien en cada uno de los
SMPC predomina la proliferación de una serie hematopoyéti-
ca concreta (la granulocítica en la leucemia mieloide cróni-
ca, la eritroide en la policitemia vera, la megacariocítica en
la trombocitemia esencial), a menudo es asimismo evidente
un incremento de alguna otra serie. Por otra parte, en los
cuatro procesos existe con frecuencia fibrosis de la médula
ósea. Este hecho, constante en la mielofibrosis idiopática
pero también frecuente en los restantes SMPC, constituye un
fenómeno reactivo a la proliferación neoplásica. Dicha proli-
feración, debido al incremento del recambio celular a que
da lugar, determina la frecuente aparición de hiperuricemia
y el aumento en los valores séricos de láctico-deshidrogena-
sa (LDH). Son asimismo frecuentes el incremento de las con-
centraciones séricas de vitamina B12 y de sus proteínas trans-
portadoras, así como las alteraciones de la actividad de la
fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). Desde el punto de
vista clínico, los individuos afectos de SMPC presentan con
frecuencia esplenomegalia (debida fundamentalmente a la
existencia de metaplasia mieloide del bazo) y propensión a
sufrir hemorragias, incluso en presencia de recuentos pla-
quetarios elevados (lo que se explica por el funcionalismo
anómalo de sus plaquetas). Como si todo este conjunto de
características comunes no bastara para justificar la integra-
ción de las cuatro entidades, no es raro observar a lo largo
de su curso evolutivo la transformación de una en otra. Así
ocurre con la transición de la policitemia vera a la mielofi-
brosis o con el comienzo seudotrombocitémico de algunos
casos de metaplasia mieloide agnogénica y de leucemia mie-
loide crónica. Finalmente, estos pacientes tienen una ten-
dencia a la evolución a leucemia aguda (por lo general de
fenotipo mieloide), constante en la leucemia mieloide cróni-
ca, menos frecuente en la mielofibrosis idiopática y más in-
frecuente, pero igualmente demostrada, en la policitemia
vera y en la trombocitemia esencial.
El origen clonal de los SMPC se ha podido demostrar mer-
ced fundamentalmente a los estudios del grupo de FIALKOW
sobre las variantes de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-
6-PD). De esta enzima, ligada al cromosoma X, existen dos
isoenzimas, la A y la B, fácilmente diferenciables por su dis-
tinta movilidad electroforética. De acuerdo con la hipótesis
de Lyon, en las mujeres heterocigotas para la G-6-PD se pro-
duciría, en una fase temprana del desarrollo embrionario, la
inactivación de uno de los cromosomas X de cada célula. De
esta forma, una célula determinada y toda su descendencia
serían capaces de sintetizar un único tipo de isoenzima. Di-
cha inactivación parece ocurrir al azar, pero, como resultado
de ella, cada tejido queda finalmente constituido por un 50%
de células con la isoenzima A y otro 50% con la B. Cuando
una de estas mujeres presenta un SMPC, las células neoplási-
cas tienen una única isoenzima (A o B), a diferencia del res-
to de tejidos, en los que se sigue observando una mitad de
células con la isoenzima A y otra mitad con la B. Este hecho
permite deducir que la neoplasia se ha originado a partir de
una sola célula o, lo que es lo mismo, que se trata de una
proliferación clonal.
A continuación se analizarán las cuatro entidades citadas,
así como las afecciones con las que se establece más co-
múnmente su diagnóstico diferencial.
Bibliografía especial
DAMESHEK W. Some speculations on the myeloproliferative syndrome.
Blood 1951; 6: 372-375.
FIALKOW PJ. Clonal and stem cell origin of blood cell neoplasms. En:
LOBUE J, GORDON AS, SILBER R, MUGGIA FM (eds). Contemporary he-
matology/oncology, vol 1. Nueva York, Plenum Press, 1980; 1-46.
Leucemia mieloide crónica
La leucemia mieloide crónica (LMC) es un SMPC de natu-
raleza clonal, con origen en una célula madre pluripotencial
común a las tres series hematopoyéticas, si bien el cuadro
clínico, biológico e histológico de la enfermedad se halla
dominado por la existencia de una intensa proliferación de
la serie granulocítica en la médula ósea, la sangre periférica
y otros órganos hematopoyéticos. En casi todos los casos
existe una anomalía cromosómica en la médula ósea (el cro-
mosoma Filadelfia o Ph), hecho que confiere a la LMC una
gran personalidad. La enfermedad suele presentar un curso
evolutivo bifásico, con un período inicial o fase crónica, fácil
de controlar con distintas terapéuticas, y otro final o crisis
blástica, muy similar desde el punto de vista clínico y hema-
tológico a una leucemia aguda, aunque de pronóstico mu-
cho peor. En algunos pacientes se intercala entre ambos un
tercer período, la denominada fase de aceleración de la
LMC.
Etiología, patogenia, incidencia y sexo. La LMC es una
enfermedad neoplásica de etiología desconocida. Puede
aparecer después de la exposición a radiaciones ionizantes o
a ciertos agentes químicos, como el benceno. Con todo, po-
cas veces es posible registrar un antecedente de este tipo. La
presencia del cromosoma Ph no sólo en los precursores gra-
nulocíticos sino también en los eritrocíticos, megacariocíti-
cos y linfocitos B (y posiblemente en los T) indica que el
trastorno que origina la LMC radica probablemente en la cé-
lula madre (stem cell) común a todas las células hematopo-
yéticas. El estudio de las isoenzimas de la G-6-PD en mujeres
heterocigotas para dicha enzima apoyaría esta hipótesis, ya
que, mientras que en las células hematopoyéticas se detecta
una única isoenzima, los fibroblastos y el resto de las células
tienen tanto la isoenzima A como la B. Ello indica, además,
que la mielofibrosis que con frecuencia presentan estos en-
fermos no formaría parte de la proliferación neoplásica, sino
que constituiría un fenómeno “reactivo” a ella. Evidencia
adicional del carácter clonal de la LMC la ha proporcionado
el estudio cromosómico de pacientes con mosaicismo se-
1707
HEMATOLOGÍA
xual (es decir, con coexistencia de dos líneas celulares con
diferente dotación cromosómica, por ejemplo XY y XXY), ya
que en ellos sólo se evidencia el cromosoma Ph en una de
las líneas celulares del mosaico. El cromosoma Ph es un tras-
torno adquirido y consiste en un cromosoma 22 de menor ta-
maño, debido a la pérdida de material de sus brazos largos
por translocación al cromosoma 9. El reciente desarrollo de
las técnicas de análisis molecular ha permitido reconocer
que la translocación entre los cromosomas 22 y 9 es recípro-
ca, ya que el cromosoma 9 transfiere a su vez una pequeña
porción de sus brazos largos al 22. Dicho material constituye
el oncogén abl que, al unirse a la región bcr (breakpoint clus-
ter region) del cromosoma 22, da origen al oncogén bcr-abl.
Éste sintetiza un RNA mensajero quimérico, que codifica la
síntesis de una proteína con actividad tirosincinasa anómala
(p210). Dicha proteína (que regula el crecimiento celular)
parece ser la responsable de la transformación neoplásica de
las células hematopoyéticas, hipótesis que ha sido reforzada
por estudios experimentales en ratones, en los cuales la in-
corporación del gen de la proteína p210 a las colonias hema-
topoyéticas y la posterior perfusión de éstas induce la apari-
ción de una enfermedad similar a la LMC.
La LMC representa el 15-20% del total de leucemias y su in-
cidencia en los países occidentales se estima en 1,5 casos
por 100.000 habitantes y año. Puede aparecer a cualquier
edad, pero es más frecuente en las edades media y avanzada
de la vida y rara, en cambio, en la infancia. La edad mediana
se sitúa alrededor de los 45 años y el pico de incidencia má-
xima entre los 30 y los 40. Predomina ligeramente en los va-
rones.
Cuadro clínico. El diagnóstico de LMC suele ir precedido de
un período de unos meses durante los cuales los pacientes
presentan síntomas inespecíficos (astenia, anorexia, pérdida
de peso, febrícula, sudación nocturna), atribuibles a un esta-
do de hipermetabolismo provocado por el aumento del re-
cambio granulocítico, o bien molestias en relación con la es-
plenomegalia (dolores abdominales, sensación de repleción
posprandial, dolor agudo en el hipocondrio izquierdo irra-
diado al hombro y debido a un infarto esplénico, diarreas).
Otras manifestaciones clínicas, como dolores óseos, hemo-
rragias, crisis de gota, litiasis renal, priapismo o síntomas de
leucostasis por hiperleucocitosis (cefalea, obnubilación, in-
suficiencia respiratoria, angina) son bastante menos frecuen-
tes. En el 15-20% de los casos el diagnóstico de LMC se esta-
blece de modo casual, al descubrirse leucocitosis o una
masa abdominal en una exploración de revisión o por otro
motivo. Se ha registrado en los individuos con LMC cierta
predisposición a padecer úlcera péptica, debido probable-
mente a la hiperhistaminemia que provoca la basofilia, mien-
tras que es mucho más raro el prurito del mismo origen. En
la tabla 14.43 se resume la sintomatología inicial en la serie
de los autores.
Una forma de presentación poco habitual de la LMC (6%
en la serie de los autores) consiste en la crisis blástica ini-
TABLA 14.43. Sintomatología inicial en la serie de 297 pacientes
con leucemia mieloide crónica de los autores
Síntoma Frecuencia (%)
Astenia 51
Anorexia 37
Pérdida de peso 36
Molestias abdominales 34
Diátesis hemorrágica 15
Sudación 13
Fiebre 12
Dolores óseos 10
Diarreas 4 te la hipocolesterolemia, que desaparece con el tratamiento.
Otros 9
Ausencia de síntomas 17,5
1708
Fig. 14.44. Leucemia mieloide crónica. (May-Grünwald-Giemsa ×
1.000.)
cial, en pacientes en quienes la fase crónica de la enferme-
dad ha pasado inadvertida. En algunos enfermos el cuadro
remeda una leucemia aguda, y en otros, con localización
extramedular de la crisis blástica (especialmente en gan-
glios), puede confundirse con un linfoma. En tales casos la
presencia de datos sugestivos de LMC, como esplenomega-
lia, basofilia, mielemia o trombocitosis, permite sospechar el
auténtico diagnóstico, que se confirmará al demostrar el cro-
mosoma Ph en la médula ósea o, en su caso, en el órgano
extramedular afectado.
El dato más constante de la exploración física es la esple-
nomegalia, presente en el 80% de los pacientes. Su tamaño
es muy variable y suele guardar relación con la cifra de leu-
cocitos, y es frecuente que alcance o incluso sobrepase la lí-
nea umbilical. En la mitad de los casos se detecta hepatome-
galia, por lo general moderada. La palpación de adenopatías
o lesiones cutáneas infiltrativas y la presencia de osteólisis en
el estudio radiológico constituyen hallazgos infrecuentes,
que obligan a pensar en la existencia de una crisis blástica
extramedular.
Datos de laboratorio. El dato más característico es la leuco-
citosis, por lo general entre 50 y 300 × 109/L (63% de la casuís-
tica de los autores), a expensas de granulocitos en todos los
estadios madurativos. Si bien las formas maduras son más
numerosas que las inmaduras, es típico que los mielocitos
predominen sobre los metamielocitos (fig. 14.44). En gene-
ral, la proporción de blastos en sangre periférica es pequeña
(0-8%). La basofilia es prácticamente constante y la eosinofi-
lia es más rara. En la mitad de los casos se observan eritro-
blastos circulantes. Suele existir anemia moderada. En cuan-
to a las plaquetas, casi siempre son normales o elevadas
(30-40% de los casos) y presentan alteraciones en su funcio-
nalismo, lo que explica la tendencia de estos enfermos a su-
frir hemorragias. Puede observarse desgranulación de los
neutrófilos, seudo-Pelger-Huët y anisocitosis y poiquiloci-
tosis.
Un parámetro de gran valor diagnóstico es la disminución
de la actividad de la FAG, que muy a menudo llega a ser de
0, parámetro que ayuda en el diagnóstico diferencial con
otras entidades. Dicha actividad puede aumentar con el em-
barazo, la ingesta de anovulatorios, las infecciones, los pro-
cesos inflamatorios o neoplásicos asociados y en la crisis
blástica.
El aumento constante en los valores séricos de vitamina
B12 y transcobalaminas y casi constante de la LDH y del áci-
do úrico reflejan el aumento del recambio granulocitario
que se produce en la enfermedad. Suele existir un aumento
moderado de la muramidasa sérica y es igualmente frecuen-
En el examen del aspirado medular se observa un intenso
aumento de la celularidad hematopoyética, en especial de la

Fig. 14.45. Cariotipo de médula ósea correspondiente a un paciente
con leucemia mieloide crónica, en el que se observan el cromosoma
Ph (flecha larga) y la translocación al cromosoma 9 (flecha corta).
serie granulocítica, por lo que la relación mieloeritroide se
halla notablemente aumentada. Los mielocitos y los meta-
mielocitos son los elementos predominantes y la proporción
inicial de blastos pocas veces supera el 5%. Con frecuencia
se evidencia una notable hiperplasia de los megacariocitos.
No es raro observar histiocitos de color azul marino o macró-
fagos que recuerdan a las células de Gaucher, si bien el estu-
dio ultrastructural permite diferenciarlos de éstas. Aunque la
disminución del hierro medular y de los sideroblastos es ha-
bitual, ello no traduce la existencia de un auténtico estado
de ferropenia, ya que la ferritinemia suele ser normal. Por
otra parte, en el examen de la biopsia medular se observa,
además de la intensa hiperplasia celular en general y granu-
lopoyética en particular, una notable disminución o incluso
la ausencia de grasa. Junto a las células granulocíticas madu-
ras predominantes, es frecuente observar focos de células in-
maduras de estirpe granulocítica. En las dos terceras partes
de los pacientes se detecta fibrosis reticulínica, pero ésta no
suele alcanzar la intensidad de la que se observa en la mielo-
fibrosis idiopática y rara vez se acompaña de fibrosis coláge-
na. La fibrosis intensa es más propia de las fases avanzadas
de la enfermedad.
El estudio citogenético de la médula ósea demuestra
la existencia del cromosoma Ph en el 95% de los casos
(fig. 14.45). Se trata de un trastorno que persiste incluso en
la fase de remisión que sigue a la quimioterapia. El cromoso-
ma Ph persiste, asimismo, en la crisis blástica, fase en la que
en el 60-80% de los casos existen otras anomalías citogenéti-
cas, siendo las más frecuentes la trisomía 8, la aparición de
un segundo cromosoma Ph, el isocromosoma 17 y la triso-
mía 19. Mediante las técnicas de análisis molecular se de-
muestra la existencia de reordenamiento bcr-abl en todos los
casos de LMC Ph-positiva y en la mitad de los de LMC Ph-ne-
gativa.
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS
Formas clínicas. Tradicionalmente se distinguían dos for-
mas de LMC, según presentasen o no el cromosoma Ph: LMC
convencional (Ph-positiva) y LMC Ph-negativa. La aplicación
en los últimos años de criterios más precisos para el diag-
nóstico de los SMD, así como la introducción de las moder-
nas técnicas de análisis molecular, han hecho que tienda
a cuestionarse la existencia de la LMC Ph-negativa. Se ha
comprobado que muchos de estos pacientes se hallan afec-
tos en realidad de una mielodisplasia (por lo general leuce-
mia mielomonocítica crónica), mientras que en otros se de-
tecta la alteración molecular característica de la LMC (el
reordenamiento bcr-abl). De esta forma, quedarían pocos pa-
cientes con LMC auténticamente Ph-negativa (2-3% del total
de casos), en los que por el momento no es posible determi-
nar si, como hasta hace poco se mantenía, el pronóstico es
peor.
En la infancia se reconocen dos tipos de LMC: la forma
adulta y la denominada forma juvenil. La primera afecta a
niños mayores de 5 años, es Ph-positiva y resulta en todo in-
distinguible de la LMC del adulto. En cuanto a la forma juve-
nil, se trata en realidad de una leucemia mielomonocítica
subaguda o crónica de la infancia, que tiene ciertos rasgos
característicos, como la edad de los pacientes inferior a 5
años, la frecuente presencia de erupciones cutáneas (a ve-
ces en forma de xantomas), adenopatías u otras localizacio-
nes leucémicas extramedulares, el menor grado de leucoci-
tosis, la ausencia de basofilia, la presencia de monocitos, la
frecuente plaquetopenia, la existencia de alteraciones en los
antígenos eritrocitarios y aumento de la hemoglobina fetal,
la resistencia al tratamiento con busulfán y la corta supervi-
vencia.
La crisis blástica inicial de la LMC, en sus dos variantes
de seudoleucemia aguda y seudolinfoma, ya ha sido objeto de
comentario.
Por último, cabe citar dos entidades extremadamente in-
frecuentes, que son en realidad enfermedades diferentes de
la LMC. La leucemia neutrofílica crónica se caracteriza por
leucocitosis a base de neutrófilos exclusivamente (por tanto,
sin mielemia ni basofilia), con infiltración neutrofílica de la
médula ósea y otros órganos hematopoyéticos, ausencia del
cromosoma Ph y de reordenamiento bcr-abl, aumento del ín-
dice de FAG, incremento de la vitamina B12 y ácido úrico sé-
ricos, hepatosplenomegalia constante, coexistencia de una
gammapatía monoclonal en una tercera parte de los casos y
evolución esporádica a leucemia aguda. La leucemia eosino-
fílica es una entidad mal definida, ya que muchos de los pa-
cientes descritos clásicamente se incluirían hoy en día en el
denominado síndrome hipereosinofílico. La leucocitosis a
expensas de eosinófilos en ausencia de causas de eosinofilia
reactiva, la frecuente presencia de anemia y trombocito-
penia, la esplenomegalia, la infiltración eosinofílica de dife-
rentes órganos, la ausencia del cromosoma Ph y la falta de
respuesta a los glucocorticoides constituyen los rasgos distin-
tivos de esta rara entidad.
Evolución y pronóstico. La supervivencia mediana de los
pacientes con LMC es de unos 4 años. Algunos fallecen en la
fase crónica, por causas intercurrentes o relacionadas en ma-
yor o menor medida con la leucemia (aplasia por busulfán,
hemorragias, accidentes vasculares), pero en la gran mayoría
(80-90%) la muerte sobreviene por evolución de la enferme-
dad a la crisis blástica. La mortalidad durante el primer año
es del 5-10%, aumenta al 20% en el segundo año y a partir de
entonces es del 25% anual.
En la pasada década se ha suscitado un gran interés por la
búsqueda de factores pronósticos en la LMC, con el objetivo
de identificar a los pacientes con elevado riesgo de evolu-
ción rápida a la crisis blástica, para aplicar en ellos terapéuti-
cas más intensivas. El intento más importante en este sentido
es el del grupo internacional para el estudio del pronóstico
en la LMC (al que se contribuye con la casuística de los auto-
res). Según los estudios del citado grupo, los factores inicia-
les que determinan un pronóstico más desfavorable serían la
1709
HEMATOLOGÍA
edad más avanzada, el mayor tamaño del bazo, la tromboci-
tosis intensa (superior a 700 × 109/L) y un mayor porcentaje
de blastos circulantes. En los pacientes menores de 45 años
(eventuales candidatos al trasplante de médula ósea [TMO])
se obtuvieron los mismos factores de mal pronóstico (con
excepción de la edad), a los que se añadieron la anemia y el
sexo masculino. Tales factores pronósticos permiten recono-
cer grupos de pacientes con diferente probabilidad de super-
vivencia y, por consiguiente, resultan de utilidad al planificar
el tratamiento.
Fase de aceleración y crisis blástica. Durante la fase cró-
nica la LMC es una enfermedad poco agresiva y fácil de con-
trolar, que permite a los pacientes una vida prácticamente
normal. Al cabo de un período variable, cuyo promedio es
de unos 3,5 años, la enfermedad entra en una fase terminal
muy agresiva y resistente al tratamiento. Este período final de
la LMC sigue dos grandes patrones clinicohematológicos: la
fase de aceleración y la crisis blástica.
La fase de aceleración (fase de transformación o de alar-
ma) se observa en alrededor de un tercio de los pacientes.
En ella cambian las características de la enfermedad, sin que
el porcentaje de blastos en sangre periférica o médula ósea
sea de momento suficiente para establecer el diagnóstico
de crisis blástica. Si bien no existen criterios diagnósticos de
aceptación generalizada, la aparición a lo largo de la fase
crónica de la LMC de dos o más de los siguientes datos per-
mite diagnosticar la fase de aceleración: fiebre y/o sudación
nocturna inexplicadas, esplenomegalia progresiva y resisten-
te al tratamiento, anemia o trombocitopenia no atribuibles a
la quimioterapia, leucocitosis resistente al tratamiento, trom-
bocitosis superior a 1.000 × 109/L en ausencia de esplenecto-
mía, blastosis del 10-15% en sangre periférica o médula ósea
y aparición de anomalías citogenéticas adicionales al cromo-
soma Ph. Algunos enfermos fallecen en esta fase por infec-
ción o hemorragia, pero la mayoría acaban por presentar en
pocos meses criterios de crisis blástica.
La crisis blástica “auténtica” consiste en el paso sin solu-
ción de continuidad de la fase crónica a un cuadro superpo-
nible al de la leucemia aguda, con la invasión más o menos
rápida de la médula ósea, la sangre periférica y a veces otros
órganos por blastos. Este patrón evolutivo (sin fase de acele-
ración previa) es el más frecuente, ya que se da en el 60% de
los pacientes. Para el diagnóstico de crisis blástica se exige la
presencia de uno de los siguientes criterios: a) blastos ≥ 20%
en sangre periférica o médula ósea; b) blastos + promieloci-
tos ≥ 30% en sangre periférica o ≥ 50% en médula ósea, y
c) infiltración blástica extramedular (crisis blástica extrame-
dular) en ganglios, periostio, SNC, piel o partes blandas. Des-
de el punto de vista clínico se observa un rápido deterioro
de los enfermos, que presentan anorexia, astenia, pérdida de
peso, fiebre, sudación profusa, dolores óseos, molestias por
el crecimiento masivo del bazo, síndrome anémico, infeccio-
nes, hemorragias o síntomas de leucostasis. Estas tres últimas
complicaciones constituyen las causas habituales de muerte.
Aparte de la blastosis periférica, aparecen anemia y trombo-
citopenia. Los blastos son de estirpe mieloide en el 60% de
los pacientes, linfoide en el 20% y megacarioblástica o eri-
troide en el resto, mientras que en el 60-80% de los casos se
observan nuevas anomalías citogenéticas (trisomía 8, dupli-
cación del cromosoma Ph, isocromosoma 17, trisomía 19).
La supervivencia mediana es de sólo 4-5 meses desde el diag-
nóstico de la crisis blástica, por lo que se considera la hemo-
patía maligna de peor pronóstico.
Tratamiento. Cuando la LMC se deja a su libre evolución,
sin tratamiento, la supervivencia mediana de los enfermos es
de alrededor de 30 meses. El tratamiento convencional la
alarga hasta 4 años y, sobre todo, les proporciona una exce-
lente calidad de vida. Sin embargo, la comprobación de que
este tipo de terapéutica no evitaba la aparición de la crisis
blástica y, por tanto, no posponía de forma sustancial la
muerte de los pacientes, ha motivado la introducción en los
1710
últimos años de nuevas estrategias terapéuticas, mediante las
cuales se intenta erradicar la enfermedad y no simplemente
paliar sus síntomas. Puesto que la respuesta terapéutica y el
pronóstico de los enfermos cuando llegan a las fases finales
de la LMC son muy desfavorables, el tratamiento se centra
fundamentalmente en la fase crónica.
1. Fase crónica. Tratamiento convencional. La hidroxiurea es
en la actualidad el fármaco de elección para el tratamiento
convencional de la fase crónica de la LMC. Su mecanismo
de acción se desconoce. Al parecer, bloquea la síntesis del
DNA, provocando la detención de las células en la fase S
del ciclo celular. Tiene un efecto muy rápido, por lo que re-
sulta ideal en los casos de leucocitosis extrema, pero tam-
bién rápidamente reversible, lo que obliga a una administra-
ción continua. Su ausencia de toxicidad pulmonar y su
escaso efecto mielotóxico han sido responsables del gran
predicamento que ha alcanzado este fármaco en los últimos
años, sobre todo en los pacientes relativamente jóvenes (me-
nos de 55 años), en los que cabe la posibilidad de un futuro
TMO. La dosis de ataque es de 30-50 mg/kg/día (1,5-3 g/día) y
la de mantenimiento oscila entre 0,5 y 1,5 g/día, dependien-
do de la sensibilidad individual al medicamento. Es obligado
realizar controles hematológicos frecuentes (cada 4-5 sema-
nas) para ajustar la dosis. El principal efecto secundario es la
inducción de macrocitosis en los hematíes y megaloblastosis
en la médula ósea, mientras que, desde el punto de vista clí-
nico, con frecuencia determina la aparición de úlceras ora-
les. Es posible que sea teratogénico durante el primer trimes-
tre del embarazo.
El busulfán es un agente alquilante de efecto radiomiméti-
co que, desde su introducción hace 40 años, ha constituido
durante mucho tiempo la base del tratamiento de la LMC. En
los últimos años ha perdido terreno en favor de la hidroxi-
urea, tanto por su posible toxicidad pulmonar como por su
efecto lesivo sobre la celularidad hematopoyética normal re-
sidual existente en los individuos con LMC, que pueden ser
contraproducentes cuando cabe la posibilidad de un futuro
TMO, ya sea alogénico o autógeno. Por ello tiende a reservar-
se para los enfermos de edad avanzada, dada la comodidad
de su administración y su acción prolongada, que permite
largos períodos sin tratamiento. La dosis habitual es de
4 mg/día, por vía oral. Debe interrumpirse el tratamiento al
llegar a una cifra de leucocitos de alrededor de 15 × 109/L
para evitar el riesgo de aplasia medular (grave y a menudo
mortal), ya que el busulfán continúa actuando días después
de su supresión. Posteriormente se pasa a realizar controles
cada 4-6 semanas. Debe reinstaurarse el tratamiento cuando
los leucocitos superen de nuevo la cifra de 50 × 109/L, con la
misma pauta que al principio. Además de la aplasia busulfá-
nica (debida por lo general a un uso incorrecto del fármaco)
y de la toxicidad pulmonar (consistente en una fibrosis pul-
monar intersticial), otros posibles efectos secundarios del bu-
sulfán son hiperpigmentación cutánea, amenorrea, azoosper-
mia, sequedad bucal, cataratas y ginecomastia. Existe una
contraindicación formal para la administración del busulfán
durante el embarazo y en los individuos con fibrosis pulmo-
nar.
Otro fármaco de cierto interés es la 6-mercaptopurina que,
por su menor efecto sobre la proliferación megacariocíti-
ca, suele reservarse para los casos en que aparece trombo-
citopenia. Siempre que se administre simultáneamente alo-
purinol hay que reducir en un 25% la dosis de 6-mercaptopu-
rina.
Con el fin de prevenir la nefropatía hiperuricémica, la qui-
mioterapia debe complementarse con la administración de
alopurinol (5 mg/kg/día), una ingestión hídrica abundante y
la alcalinización de la orina.
Otras modalidades terapéuticas de escasa aplicación ac-
tual son las leucoaféresis (reservadas para el embarazo y el
priapismo), la radioterapia esplénica y la esplenectomía.
Interferón (IFN). En los últimos años se está empleando el
IFN-α en la fase crónica de la LMC. Cuando el intervalo trans-

currido desde el diagnóstico de la enfermedad es inferior a
un año se consiguen remisiones clinicohematológicas (nor-
malización de los valores hemoperiféricos y desaparición de
la esplenomegalia) en el 70% de los casos, y en la mitad
de éstos se logra disminuir la proporción de metafases Ph-po-
sitivas de la médula ósea, aunque pocas veces se consigue
su eliminación. En la fase crónica más evolucionada los re-
sultados son peores. Para lograr una respuesta citogenética
se requiere la administración prolongada del fármaco (me-
diana de 9-12 meses), seguida de un tratamiento de manteni-
miento con la dosis de IFN necesaria para que la cifra de leu-
cocitos se sitúe en el límite inferior de la normalidad. En los
pacientes en quienes se obtiene una respuesta citogenética
intensa (disminución de las metafases Ph-positivas superior
al 50%) se ha registrado una prolongación de la superviven-
cia, pero por el momento no está bien determinado si esta te-
rapéutica alarga la supervivencia en el conjunto de indivi-
duos con LMC.
Trasplante de médula ósea. La única medida que ha logra-
do la curación aparente de una proporción apreciable de en-
fermos con LMC es el TMO alogénico, en el que la médula
ósea procede de un donante HLA idéntico al paciente (por
lo general, un hermano de éste, a veces otro familiar y, cada
vez con mayor frecuencia, un donante no emparentado pro-
cedente de los registros internacionales de donantes de mé-
dula ósea). Para que este procedimiento tenga unas posibili-
dades razonables de éxito debe realizarse en la fase crónica
poco evolucionada y en pacientes menores de 50 años. De
esta forma se obtiene una supervivencia del 40% a los 4 años,
con una probabilidad de recaída del 19%. Los resultados son
mejores en los individuos más jóvenes. Un seguimiento más
prolongado permitirá determinar si mediante el TMO se con-
siguen auténticas curaciones de la enfermedad. Por otra par-
te, el trasplante autógeno de médula ósea (ATMO) constituye
una medida terapéutica aún en fase experimental en la LMC.
Para poder realizarlo es preciso disminuir notablemente la
proporción de células Ph-positivas de la médula ósea, lo cual
puede conseguirse in vitro, con el cultivo a largo plazo de la
médula, o in vivo, cuando se consigue una conversión cario-
típica mediante el tratamiento con IFN-α.
2. Fase de aceleración. La aparición de esta fase evolutiva
obliga a cambiar el tratamiento, para lo cual resulta de inte-
rés aprovechar la falta de resistencia cruzada entre la hidro-
xiurea y el busulfán. De esta forma, a menudo es posible res-
tablecer el control de la enfermedad durante unos meses,
hasta que finalmente aparece la crisis blástica.
3. Crisis blástica. El tratamiento de la crisis blástica es de-
cepcionante. Las combinaciones de fármacos eficaces en la
leucemia aguda mieloblástica provocan aplasias intensas y
prolongadas y rara vez consiguen la remisión. Cuando la cri-
sis blástica es de fenotipo linfoide existen elevadas posibili-
dades de obtener una remisión temporal con la asociación
de vincristina, prednisona y adriamicina.
Bibliografía especial
CERVANTES F, BALLESTA F, MILÁ M, ROZMAN C. Cytogenetic studies in
blast crisis of Ph-positive chronic granulocytic leukemia: results
and prognostic evaluation in 52 patients. Cancer Genet Cytogenet
1986; 21: 238-246.
CERVANTES F, ROZMAN C, BALLESTA F, BLADÉ J, BRUGUÉS R, FELIU E et al.
Leucemia mieloide crónica. Descripción de una serie de 207 ca-
sos. Sangre 1983; 83: 140-150.
CERVANTES F, ROZMAN M, ROSELL J, URBANO-ISPIZUA A, MONTSERRAT E, ROZ-
MAN C. A study of prognostic factors in blast crisis of Philadelphia
chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia. Br J Hae-
matol 1990; 76: 27-32.
GOLDMAN JM, GALE RP, HOROWITZ MM, BIGGS JC, CHAMPLIN RE, GLUCKMAN
E et al. Bone marrow transplantation for chronic myelogenous
leukemia in chronic phase. Increased risk for relapse associated
with T-cell depletion. Ann Intern Med 1988; 108: 806-814.
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS
KERNAN NA, BARTSCH G, ASH R, BEATTY PG, CHAMPLIN R, FILIPOVICH A et
al. Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facilita-
ted by the National Marrow Donor Program. N Engl J Med 1993;
328: 593-602.
SOKAL JE, COX EB, BACCARINI M, TURA S, GÓMEZ GA, ROBERTSON JE et al.
Prognostic discrimination in “good-risk” chronic granulocytic leu-
kemia. Blood 1984; 63: 789-799.
TALPAZ M, KANTARJIAN MM, KURZROCK R, TRUJILLO JM, GUTTERMAN JU. In-
terferon-alpha produces sustained cytogenetic responses in chro-
nic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 1991; 114: 532-538.
Policitemia vera y otras poliglobulias
Los términos policitemia y poliglobulia se utilizan para ex-
presar que existe un aumento del volumen total de los hema-
tíes circulantes. Sin embargo, no siempre que las cifras de
hemoglobina, hematócrito o hematíes se hallan elevadas sig-
nifica que existe un aumento absoluto de la masa eritrocita-
ria. Tales elevaciones pueden obedecer a tres mecanismos
diferentes: a) la existencia de un auténtico incremento abso-
luto de la masa globular, el cual se produce de forma prima-
ria, sin que aumente la eritropoyetina (policitemia vera);
b) el aumento de la masa globular en respuesta a un exceso,
fisiológico o no, de eritropoyetina (poliglobulias secunda-
rias), y c) la disminución del volumen plasmático, con nor-
malidad de la masa globular, lo que da lugar a un aumento
relativo de ésta (policitemia relativa). Por tanto, lo que define
a la policitemia no es el incremento de la hemoglobina, el
hematócrito o el número de hematíes, sino el aumento de la
masa globular total, que puede ser primario (policitemia
vera) o secundario a un aumento en la producción de eritro-
poyetina, el cual, a su vez, puede deberse a una circunstan-
cia fisiológica o no. En la tabla 14.44 se expone una clasifica-
ción de las policitemias de carácter fisiológico y nosológico
que atiende a los conceptos antedichos.
Policitemia vera
La policitemia vera (PV) es un SMPC de carácter clonal,
con origen en una célula madre común a las tres series hema-
topoyéticas, lo que se ha podido demostrar mediante estu-
dios en mujeres afectas de PV que eran heterocigotas para la
enzima G-6-PD, así como por la observación en algunos pa-
cientes de la misma alteración cromosómica en las tres líneas
TABLA 14.44. Clasificación de las policitemias
Policitemia vera
Poliglobulias secundarias (aumento de la eritropoyetina)
Aumento fisiológico de la eritropoyetina (disminución
de la saturación arterial de oxígeno)
Altura
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Cortocircuitos derecha-izquierda
Síndrome de Pickwick (obesidad)
Hemoglobinas con aumento de la afinidad por el oxígeno
Descenso congénito del 2,3-DPG
Aumento de carboxihemoglobina (fumadores)
Aumento no fisiológico de la eritropoyetina
Tumores (hipernefroma, hemangioblastoma del cerebelo,
hepatomas, fibromas uterinos, adenoma y/o hiperplasia
suprarrenal, carcinoma de ovario)
De causa renal (quistes, hidronefrosis, síndrome de Bartter,
trasplantes renales, tumor del aparato yuxtaglomerular)
Ingestión de cobalto
Formas familiares recesivas
Policitemia relativa (sinónimos: policitemia de estrés, espúrea,
síndrome de Gaisböck)
2,3-DPG: 2,3-difosfoglicerato.
1711
HEMATOLOGÍA
celulares de la hematopoyesis. Este carácter de panmielosis
explica que, si bien el predominio de la proliferación eritroci-
taria constituye el hecho característico de esta afección, sean
frecuentes la trombocitosis y cierto grado de leucocitosis neu-
trofílica. La PV es una proliferación autóctona, es decir, inde-
pendiente de los mecanismos reguladores. Por ello, la hiper-
eritropoyesis no sólo no depende de la eritropoyetina, sino
que los valores de ésta se encuentran disminuidos.
Etiología, incidencia y sexo. Las causas de la transforma-
ción maligna de la clona proliferante se desconocen. A dife-
rencia de la LMC, no se ha observado un aumento en la inci-
dencia de PV tras la exposición a radiaciones ionizantes o
sustancias tóxicas. Su incidencia es de sólo de 4-6 casos nue-
vos por millón de habitantes y año y predomina ligeramente
en los varones. La máxima incidencia se da entre los 50 y los
70 años y es rara antes de los 40 años.
Cuadro clínico. El inicio de las manifestaciones clínicas sue-
le ser insidioso. Junto a síntomas generales (astenia, sudación
nocturna, pérdida de peso), los signos y síntomas más fre-
cuentes son en general molestias relacionadas con el aumen-
to de la viscosidad sanguínea y la volemia, como cefalea, pa-
restesias en las extremidades, sensación vertiginosa, visión
borrosa, acufenos, insomnio, dificultad para concentrarse o
disnea. A menudo es el tono rojo púrpura de la piel y las mu-
cosas de los pacientes (eritrosis, plétora) el dato más llamati-
vo. Un síntoma muy frecuente es el prurito, debido a la libera-
ción de histamina por los basófilos, el cual aparece de forma
característica después del baño o la ducha y tiene una dura-
ción variable. Otro grupo de complicaciones lo constituyen
los fenómenos trombóticos, fundamentalmente venosos, que
comprenden desde los accidentes vasculares cerebrales has-
ta la angina, las trombosis de venas abdominales (esplénica,
mesentérica, síndrome de Budd-Chiari) o de las extremidades
y la claudicación intermitente. No son raras las epigastralgias,
ya que la cuarta parte de los enfermos presentan úlcera, que
se atribuye a la hiperhistaminemia. Por último, existe una ten-
dencia a las hemorragias (epistaxis, gingivorragias, equimosis,
hemorragias digestivas ocultas), debidas a alteraciones com-
plejas de la hemostasia, entre las que se incluye el mal funcio-
namiento plaquetario.
La exploración física revela la presencia de esplenomega-
lia, generalmente moderada, en el 50-60% de los pacientes.
La hepatomegalia es menos frecuente. La eritrosis se observa
sobre todo en la cara, el cuello y las partes acras (nariz, ma-
nos, orejas), donde puede adoptar un matiz cianótico (eritro-
cianosis). Hay quemosis conjuntival, mientras que el examen
del fondo de ojo pone de manifiesto venas tortuosas e ingur-
gitadas, a veces con pequeñas hemorragias y trombosis. La
hipertensión arterial es también frecuente.
Datos de laboratorio. El dato característico es el aumento
en las cifras de hematíes (superior a 6,5 × 1012/L), de hemo-
globina (180-220 g/L) y del hematócrito (0,55-0,65 L/L). Los
hematíes suelen ser microcíticos e hipocrómicos, incluso an-
tes de practicarse sangrías terapéuticas. La cifra de reticuloci-
tos puede estar algo elevada. La VSG es baja, entre 1 y 2 mm
en la primera hora.
En el 80% de los casos hay leucocitosis neutrofílica mode-
rada (12-20 × 109/L), con ligera mielemia y, lo que es más su-
gestivo, basofilia y eosinofilia. El índice de FAG está aumen-
tado. En más de la mitad de los pacientes se observa
trombocitosis. Como ya se ha comentado, hay alteraciones
complejas de la hemostasia, que afectan tanto a las plaque-
tas como a diversos factores y mecanismos de la coagula-
ción.
La vitamina B12 y la capacidad de captación libre de vita-
mina B12 (CCLB12) séricas se hallan aumentadas, al igual que
la uricemia. Puede haber una ligera hiperbilirrubinemia a
causa del aumento en la destrucción de hematíes. También
se registra hiperhistaminemia.
El examen del aspirado medular suele revelar aumento de
1712
TABLA 14.45. Criterios diagnósticos de policitemia vera
Mayores Menores
1. Volumen eritrocitario 1. Trombocitosis
Varón ≥ 36 mL/kg (plaquetas > 400 × 109/L)
Mujer ≥ 32 mL/kg 2. Leucocitosis
2. SaO2 ≥ 92% (leucocitos > 12 × 109/L)
3. Esplenomegalia 3. Fosfatasa alcalina
granulocítica elevada
(en ausencia de fiebre
o infección)
4. Vitamina B12 sérica
> 900 pg/mL CCLB12
sérica > 2.200 pg/mL
CCLB12: capacidad de captación libre de vitamina B12; SaO2: saturación arterial
de oxígeno de la hemoglobina.
celularidad de las tres series hematopoyéticas. La biopsia
medular es de mayor rendimiento diagnóstico que el aspira-
do, ya que pone de manifiesto una médula hipercelular, con
disminución de la grasa y aumento de la serie roja y de los
megacariocitos, los cuales pueden presentar signos displási-
cos. Puede haber cierto grado de fibrosis reticulínica. La tin-
ción para el hierro pone de manifiesto una disminución de
sus depósitos en la médula. En el estudio ferrocinético se ob-
serva un aclaramiento rápido del 59Fe, con incorporación rá-
pida a la médula ósea. La vida media eritrocitaria es normal.
Cuando se cultiva la médula ósea, resulta característico el
crecimiento de colonias eritroides sin necesidad de añadir
eritropoyetina al medio de cultivo, hecho que diferencia la
PV de otras poliglobulias. Es también característico el hallaz-
go de valores bajos de eritropoyetina.
Aunque no existe una anomalía cromosómica específica
de la PV, se observan alteraciones en una cuarta parte de los
pacientes, siendo las más frecuentes la pérdida o trisomía de
un cromosoma del grupo C.
Diagnóstico. Para el diagnóstico de PV resulta imprescindi-
ble demostrar mediante métodos isotópicos que existe un
aumento absoluto de la masa globular total (≥ 36 mL/kg en
el varón y ≥ 32 mL/kg en la mujer). En la tabla 14.45 se expo-
nen los criterios diagnósticos de la PV, definidos por el
Polycythemia Vera Study Group: la presencia de los tres crite-
rios mayores o de los dos primeros criterios mayores más
uno cualquiera de los menores permite establecer el diag-
nóstico de PV.
Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial de la PV
debe hacerse con las falsas policitemias y con las poliglobu-
lias secundarias (tabla 14.44).
Entre las falsas policitemias o policitemias relativas desta-
can las que pueden observarse en los deshidratados, grandes
quemados y, más rara vez, en la insuficiencia suprarrenal. El
síndrome de Gaisböck, también denominado policitemia be-
nigna o de estrés, consiste en una disminución del volumen
plasmático, con volumen globular normal o próximo al lími-
te superior de la normalidad, que se observa en varones, casi
siempre fumadores, activos, algo hipertensos y con sobrepe-
so. Sólo requiere tratamiento sintomático. Es posible que
dentro de estas categorías se hayan venido incluyendo buen
número de casos de la poliglobulia del fumador (SMITH y LAN-
DAW, 1978), debida al aumento de carboxihemoglobina (su-
perior al 5%), que posiblemente es la forma más frecuente
de poliglobulia.
En la talasemia menor, si bien existe una poliglobulia (es
decir, que el número de hematíes se halla aumentado), tanto
la hemoglobina como el hematócrito son bajos, ya que hay
intensa hipocromía y microcitosis, lo cual permite sospechar
el auténtico diagnóstico, que se confirma mediante electro-
foresis de la hemoglobina.
Si la saturación de oxígeno (SaO2) es inferior al 92% deben
buscarse las causas que cursan con hipersecreción fisioló-
gica de eritropoyetina (insuficiencia respiratoria, cortocir-
cuitos derecha-izquierda, obesidad, hemoglobinopatías con
 SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

TABLA 14.46. Diagnóstico diferencial de las policitemias

Policitemia Policitemia
Seudopolicitemia Policitemia vera
hipoxémica paraneoplásica
Hematócrito ↑ ↑ ↑ ↑
Volemia ↓oN ↑ ↑ ↑
Masa de hematíes ↓oN ↑ ↑ ↑
Volumen plasmático ↓ ↑oN ↑oN ↑oN
Facies Congestiva Eritrosis Cianosis Eritrosis
Esplenomegalia No Sí No No
SaO2 N N ↓ N
Eritropoyetina N ↓oN ↑oN ↑oN
Leucocitosis y trombocitosis No Sí No A veces
Eritropoyesis ferropénica No Sí No A veces
Volumen corpuscular medio N ↓ ↑ No↓
Fosfatasa alcalina granulocítica N ↑ N No ↑
Histamina en sangre y orina N ↑ N No ↑
Recambio de Fe plasmático N Aumentado despropor- Aumentado en Como en la
cionadamente proporción policitemia vera
a la eritropoyesis a la eritropoyesis
Crecimiento in vitro de colonias
eritroides sin adición
de eritropoyetina No Sí No No
SaO2: saturación arterial de oxígeno de la hemoglobina; ↑: aumentado; ↓: disminuido; N: normal.

aumento de la afinidad para el oxígeno, fumadores invetera-
dos), pero conviene señalar que en algunos casos de PV in-
dudable la SaO2 es algo baja, entre el 88 y el 92%. Por otra
parte, es posible que un enfermo sufra a la vez bronquitis
crónica y policitemia auténtica. La clínica y los restantes da-
tos de laboratorio del paciente y el buen sentido del médico
son fundamentales para orientar el diagnóstico. Cuando la
SaO2 es normal pero el enfermo no reúne los criterios diag-
nósticos de PV, la exploración se dirigirá hacia las enferme-
dades que ocasionan aumentos no fisiológicos de la eritropo-
yetina (hipernefroma, quistes renales, hepatoma, fibroma
uterino y otras).
En la tabla 14.46 se resumen los principales criterios que
permiten el diagnóstico diferencial de las poliglobulias.
Evolución y supervivencia. Dejada a su libre evolución, la
PV es una enfermedad grave, con medianas de superviven-
cia de 6-18 meses. Sin embargo, cuando se realiza un trata-
miento adecuado se obtiene una supervivencia mediana su-
perior a 10 años. Ello significa que, una vez controlada la
enfermedad, la supervivencia de los pacientes no difiere sus-
tancialmente de la que se registra en la población general de
igual edad y sexo.
En una minoría apreciable de enfermos la PV evoluciona
hacia la denominada fase estable, en la que se mantienen va-
lores hemoperiféricos normales sin necesidad de tratamien-
to, lo que parece resultar del aumento de la fibrosis medular
y de la disminución de la capacidad proliferativa de la mé-
dula ósea. Muchos de estos pacientes presentan finalmente
un cuadro típico de mielofibrosis, con acusada hepatosple-
nomegalia por metaplasia mieloide. En esta fase de la PV
(spent polycythemia o policitemia “quemada”) se da la para-
doja de que el tratamiento debe dirigirse a la corrección de
las citopenias (transfusiones, anabolizantes).
En una pequeña proporción de casos la evolución es
hacia la leucemia aguda. Aunque está bien demostrada la
influencia de ciertas medidas terapéuticas en la aparición
de esta complicación (10% de los enfermos tratados con
clorambucilo, 4% de los que reciben 32P), el hecho de que
se observe en el 2% de los pacientes tratados únicamente
con sangrías hace pensar que dicha evolución forma parte
de la historia natural de la PV. La leucemia suele ser mielo-
blástica, no presenta fase preleucémica y es muy resistente al
tratamiento. Se ha observado asimismo una mayor inciden-
cia de neoplasias no hematológicas (fundamentalmente di-
gestivas y cutáneas) en los pacientes tratados con clorambu-
cilo y 32P.
Tratamiento. Para el tratamiento de la PV existen tres armas
fundamentales: las sangrías, el 32P y los agentes citostáticos.
Los resultados del Polycythemia Vera Study Group han permi-
tido determinar las ventajas y los inconvenientes de estas me-
didas y establecer sus indicaciones. Deben valorarse asimis-
mo la edad de los pacientes y sus factores de riesgo.
Sangrías. Constituyen el tratamiento de elección en mu-
chos enfermos. Se efectúan a razón de 500 mL cada 2-3 días
hasta reducir el hematócrito al 0,42-0,47 L/L. Durante esta
fase es imperativo vigilar el estado cardiocirculatorio del pa-
ciente y procurar una adecuada expansión del volumen plas-
mático mediante una ingestión abundante de líquidos. Si se
trata de un enfermo de edad avanzada o con un estado pre-
cario, es preferible no reducir el hematócrito tan rápidamen-
te y realizar sangrías semanales de 250 mL hasta llegar a un
hematócrito de 0,45 L/L. Una vez normalizado éste, se deja al
paciente sin tratamiento y se controlan el estado clínico, el
hematócrito y la cifra de leucocitos y de plaquetas cada 6-8
semanas. Si no hay trombocitosis y el hematócrito se mantie-
ne o asciende lentamente, lo mejor es limitarse a efectuar
sangrías cuando el hematócrito sobrepasa nuevamente 0,55
L/L. Si, por el contrario, la trombocitosis o el hematócrito au-
mentan de forma rápida o existen complicaciones o factores
de riesgo vascular, es necesario instaurar tratamiento con 32P
o citostáticos.
Fósforo radiactivo. Este tratamiento es fácil y resulta muy
eficaz. Se administran 2,3 mCi/m2, por vía intravenosa, en
una sola dosis. Con ello suele ser suficiente para que el he-
matócrito y la cifra de plaquetas desciendan en unas sema-
nas. Si a los 3 o 4 meses no se han normalizado ambos pará-
metros, puede administrarse otra dosis, un 25% superior a la
inicial. Es aconsejable no sobrepasar la dosis total de 15 mCi
de 32P en un año.
Citostáticos. Aunque hasta hace poco los alquilantes (clo-
rambucilo, melfalán, busulfán, ciclofosfamida, pipobromán)
eran los citostáticos más comúnmente utilizados en la PV, la
elevada incidencia de leucemia aguda a que dan lugar ha
determinado que el Polycythemia Vera Study Group desacon-
seje formalmente su empleo. En la actualidad el citado grupo
cooperativo internacional recomienda la hidroxiurea, agente
no alquilante y que no parece ser mutagénico, como citostá-
tico de elección en la PV. Se administra a razón de 0,5-1,5
g/día. En los pacientes que reciben citostáticos los controles
clínicos y hematológicos no deben superar el intervalo de un
mes y medio.
En cuanto a la actitud a seguir ante un paciente con PV, se
distinguen las siguientes situaciones:
1. Individuos mayores de 60 años. Debido a su elevado
riesgo vascular, lo más recomendable es administrar 32P,
complementado con sangrías.

1713
HEMATOLOGÍA
2. Enfermos menores de 60 años sin factores de riesgo vas-
cular. Están indicadas las sangrías esclusivamente.
3. Pacientes menores de 60 años con trombosis, factores
de riesgo vascular, trombocitosis intensa o elevados requeri-
mientos de sangrías. En estos casos, además de las sangrías,
es aconsejable realizar tratamiento citostático, para lo cual la
hidroxiurea constituye el fármaco de elección.
Otras medidas. Siempre que exista hiperuricemia, así
como durante las fases de tratamiento, debe administrarse
alopurinol (300 mg/día). Si el prurito no remite con el trata-
miento de la enfermedad, se puede administrar ciproheptadi-
na (4-16 mg/día) o colestiramina (4 g/día). La cimetidina se
ha utilizado con resultados dispares.
Por último, las intervenciones quirúrgicas no urgentes se
pospondrán hasta que el estado clínico y hematológico de
los pacientes sea lo más normal posible.
Bibliografía especial
BERK PD, GOLDBERG JD, DONOVAN PB, FRUCHTMAN SM, BERLIN NI, WASSER-
MAN LR. Therapeutic recommendations in polycythemia vera ba-
sed on Polycythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol
1986; 23: 132-143.
GOLDE DW, HOCKING WG, KOEFFLER PH, ADAMSON JW. Polycythemia:
mechanisms and management. UCLA Conference. Ann Intern
Med 1981; 95: 71-87.
ROZMAN C, GIRALT M, FELIU E, RUBIO D, CORTÉS MT. Life expectancy of
patients with chronic nonleukemic myeloproliferative disorders.
Cancer 1991; 67: 2.658-2.663.
Mielofibrosis idiopática
La aparición de fibrosis en la médula ósea, acompañada
de hematopoyesis extramedular (sobre todo en bazo, hígado
y ganglios) puede ser consecuencia de diversas causas o, por
el contrario, constituir una entidad en sí misma, la denomi-
nada mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogéni-
ca, que forma parte del grupo de los SMPC.
Etiología y patogenia. La fibrosis reticulínica de la médula
ósea puede ser secundaria a diversos procesos que afectan
este órgano. En la mayoría de los casos el examen detenido
de la médula ósea permite establecer el origen secundario de
dicha fibrosis, al evidenciar el proceso subyacente (por lo
general, neoplasias, hematológicas o no, e infecciones), sien-
do característica su reversibilidad al remitir dicho proceso
después del tratamiento. Es mucho más raro que la mielofi-
brosis secundaria sea suficientemente intensa para originar
la aparición de hematopoyesis extramedular compensatoria.
Ello se ha observado en pacientes que han recibido radiacio-
nes ionizantes o que presentan carcinomatosis diseminada,
tuberculosis, osteopetrosis, enfermedad de Paget u otras
afecciones.
La presencia de fibrosis intensa de la médula ósea junto
con metaplasia mieloide de otros órganos suele correspon-
der a la denominada mielofibrosis idiopática, panmielosis de
carácter clonal con origen en una célula madre común a las
tres series hematopoyéticas, en la que, como fenómeno reac-
tivo, se observa una intensa fibrosis reticulínica (y a veces
colágena) de la médula ósea. En la actualidad se sabe que
en la mielofibrosis idiopática la proliferación de los fibroblas-
tos de la médula ósea obedece a la liberación intramedular
de una sustancia, el factor de crecimiento asociado a las pla-
quetas (platelet-derived growth factor), procedente de los grá-
nulos alfa. Mientras que en la mielofibrosis secundaria la
hematopoyesis extramedular constituiría un retorno a la he-
matopoyesis fetal, los mecanismos que conducen a la apari-
ción de metaplasia mieloide en la mielofibrosis idiopática
son poco conocidos. Recientemente se ha sugerido que la
existencia de hematopoyesis intrasinusoidal en la médula
1714
ósea sería el factor determinante, ya que las células progeni-
toras hematopoyéticas pasarían con facilidad desde los sinu-
soides medulares a la circulación general, lo que permitiría
el implante de focos de metaplasia mieloide en otros órga-
nos.
Cuadro clínico. La mielofibrosis idiopática es poco frecuen-
te y, así, en la casuística de los autores constituye el 12% del
total de SMPC. Predomina en individuos de 50 a 70 años y no
tiene preferencia sexual. Su sintomatología tiene tres oríge-
nes fundamentales: la anemia (astenia, disnea de esfuerzo),
la esplenomegalia (molestias en hipocondrio izquierdo) y el
estado de hipermetabolismo secundario a la mieloprolifera-
ción (anorexia, pérdida de peso, sudación nocturna, crisis
de gota, litiasis renal). Algunos pacientes presentan diátesis
hemorrágica. No obstante, en una cuarta parte de los casos
no existen síntomas y el diagnóstico se efectúa de forma ca-
sual.
El dato más frecuente de la exploración física es la esple-
nomegalia, prácticamente constante y de tamaño muy varia-
ble (desde 1-2 cm hasta esplenomegalia gigante). En más del
80% de los enfermos hay asimismo hepatomegalia, en gene-
ral de menor tamaño que la esplenomegalia. La palidez de-
pende del grado de anemia. Las adenopatías son raras al
principio y algo más frecuentes en los casos de larga evolu-
ción, en los que también pueden observarse nódulos cutáneos
de color rojizo como expresión local de hematopoyesis ex-
tramedular.
Datos de laboratorio. En el examen de la sangre periférica
suele observarse anemia, generalmente normocítica y nor-
mocrómica. Los hematíes tienen policromasia, anisocitosis y
poiquilocitosis y existen con frecuencia formas “en lágrima”
(dacriocitos). Es igualmente característico el denominado
síndrome leucoeritroblástico, consistente en la presencia de
eritroblastos y células mieloides inmaduras (mielocitos, me-
tamielocitos, más rara vez blastos y promielocitos), aunque
puede faltar. La cifra de leucocitos presenta una gran variabi-
lidad y oscila desde la leucopenia a la leucocitosis intensa, si
bien predominan los valores normales o moderadamente
elevados. Lo mismo ocurre con las plaquetas, ya que se regis-
tra trombocitopenia en el 20% de los casos y trombocitosis
en el 25% (con valores que a veces obligan al diagnóstico di-
ferencial con la trombocitenia esencial). La actividad de las
FAG suele ser normal o, con mayor frecuencia, alta, lo que
junto a la ausencia del cromosoma Ph, permite diferenciar la
mielofibrosis idiopática de la LMC.
Las alteraciones bioquímicas séricas más comunes son los
aumentos en las concentraciones de LDH, ácido úrico y vita-
mina B12, así como la disminución casi constante del coleste-
rol. Con cierta frecuencia se detectan asimismo alteraciones
de la inmunidad, como la presencia de inmunocomplejos
circulantes, crioaglutininas, anticuerpos antitisulares y positi-
vidad de la prueba de Coombs. Basándose en estos hechos,
algunos autores han postulado el posible origen autoinmune
de algunos casos de mielofibrosis idiopática.
La punción medular es difícil de practicar, debido a la ma-
yor dureza del hueso, y la aspiración es a menudo infructuo-
sa (“punción seca o blanca”).
Anatomía patológica. El diagnóstico de mielofibrosis idio-
pática requiere, por definición, la práctica de una biopsia
medular. La histopatología de la médula ósea se resume en
cuatro lesiones fundamentales: hiperplasia hematopoyética,
fibrosis reticulínica, fibrosis colágena y osteosclerosis. La im-
portancia relativa de cada una de ellas varía enormemente
de un paciente a otro, lo que confiere una gran heterogenei-
dad a los hallazgos histológicos. Entre los intentos de siste-
matización de la histopatología medular en la mielofibrosis
idiopática, la clasificación propuesta por LENNERT et al (1975)
ha sido la que ha alcanzado mayor aceptación. En ella se
contemplan tres patrones o fases diferentes: a) mielofibrosis
en fase celular (MF/C), en la que destaca una intensa hiper-

plasia de las tres series hematopoyéticas, con megacariocitos
dismórficos y cierto grado de fibrosis reticulínica; b) mielofi-
brosis sin osteosclerosis (MF/O–), con intensa fibrosis reticu-
línica y también colágena, pero sin neoformación de hueso,
y c) mielofibrosis con osteosclerosis (MF/O+), en la que, ade-
más de la intensa fibrosis, es evidente la neoformación ósea,
que no se limita a las trabéculas, sino que aparece en el inte-
rior de la cavidad medular, donde la celularidad hematopo-
yética se reduce a la presencia de pequeños islotes. En esta
fase, en el examen radiológico se aprecia un aumento de la
densidad ósea. En las dos últimas fases histológicas es típico
observar la dilatación de los sinusoides venosos, que contie-
nen focos de hematopoyesis. Por último, en la cuarta parte
de los casos se evidencian nódulos linfoides en la médula
ósea, habitualmente en la fase celular de la enfermedad, he-
cho que también apoyaría el posible origen inmunológico
de algunos casos de mielofibrosis idiopática.
El bazo se halla agrandado y presenta metaplasia mieloide
en la pulpa roja, de localización intrasinusoidal y extrasinu-
soidal, con aumento de eritroblastos, células mieloides inma-
duras y megacariocitos. En cuanto al hígado, también de ta-
maño aumentado, contiene igualmente metaplasia mieloide,
por lo común confinada al interior de los sinusoides, en la
que predominan los megacariocitos, a menudo dismórficos.
Junto a ello, se observan dilatación sinusoidal y depósito de
hierro, incluso en ausencia de transfusiones previas. Convie-
ne tener en cuenta el peligro de hemorragia grave que entra-
ña la práctica de la biopsia hepática o la punción esplénica
en los pacientes con mielofibrosis idiopática, a causa del
mal funcionamiento de las plaquetas. Por tal motivo, ambas
exploraciones tienden a evitarse en la actualidad.
Diagnóstico. El criterio diagnóstico fundamental de esta en-
tidad consiste en la existencia de fibrosis de la médula ósea
sin causa aparente. Pese a ser casi constantes, la esplenome-
galia, el síndrome leucoeritroblástico, la anisocitosis, la poi-
quilocitosis y los hematíes “en lágrima” pueden faltar, por lo
que no se consideran imprescindibles para el diagnóstico de
la enfermedad.
Dada la gran variedad de cuadros clínicos que puede ori-
ginar la mielofibrosis idiopática, con relativa frecuencia se
establecen inicialmente diagnósticos erróneos, que abarcan
desde la hepatopatía crónica al hiperesplenismo, la anemia
refractaria, la LMC o la reacción leucemoide. Asimismo,
debe establecerse el diagnóstico diferencial con otras enfer-
medades en las que puede detectarse fibrosis medular, como
la enfermedad de Hodgkin, los carcinomas que invaden la
médula ósea y la tricoleucemia.
Se han descrito algunos casos de mielofibrosis aguda (LE-
WIS y SZUR, 1963), con anemia, leucopenia, leucoeritroblasto-
sis, 10-20% de blastos en sangre periférica y ausencia de es-
plenomegalia, cuya evolución es fatal en pocos meses.
Aunque exista fibrosis de la médula ósea y hematopoyesis
extramedular, en la actualidad se tiende a considerar a esta
entidad sinónimo de la denominada leucemia aguda mega-
carioblástica (LAM7) (véase el capítulo de Leucemias agu-
das), ya que habitualmente los blastos son de esta estirpe.
Evolución y pronóstico. La supervivencia mediana de los
pacientes con mielofibrosis idiopática es de unos 5 años. En
la mitad de ellos la muerte se debe, en orden de frecuencia,
a infecciones, hemorragias y accidentes vasculares. La otra
mitad fallece a causa de complicaciones más específicas de
la mielofibrosis idiopática: evolución a leucemia aguda (cri-
sis blástica, 10-15% del total de casos), hipertensión portal
por metaplasia mieloide masiva del hígado, insuficiencia he-
patocelular del mismo origen e insuficiencia cardíaca por
hemosiderosis. El grado de anemia y la trombocitopenia pa-
recen ser los principales factores pronósticos desfavorables.
Tratamiento. No se dispone de una terapéutica eficaz para
esta afección. Por ello, el tratamiento es fundamentalmente
sintomático. La anemia requiere transfusiones de concen-
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS
trados de hematíes. Si éstas son frecuentes resulta aconseja-
ble realizar tratamiento quelante con deferoxamina para evi-
tar la hemosiderosis. En algunos casos puede estimularse la
hematopoyesis administrando anabolizantes, mientras que
en otros la anemia puede mejorar con dosis bajas de gluco-
corticoides. Si existe folicopenia con hiperconsumo debe ad-
ministrarse ácido fólico. Cuando la leucocitosis es intensa
está indicada la monoquimioterapia con busulfán (si no hay
trombocitopenia), hidroxiurea, tioguanina o 6-mercaptopuri-
na. La quimioterapia reduce a veces la esplenomegalia. Si
ello no ocurre y el bazo produce molestias mecánicas impor-
tantes o es responsable de citopenias intensas (como anemia
con vida media eritrocitaria acortada), puede considerarse
la esplenectomía. No obstante, debe sopesarse el elevado
riesgo hemorrágico de estos pacientes y la posibilidad de de-
sencadenar un cuadro de insuficiencia hepatocelular, a me-
nudo mortal, por aumento rápido y masivo de la metaplasia
mieloide hepática. El tratamiento con hidroxicalciferol o IFN
pocas veces ha proporcionado resultados satisfactorios.
Bibliografía especial
CERVANTES F, PEREIRA A, MARTÍ JM, FELIU E, ROZMAN C. Bone marrow
lymphoid nodules in myeloproliferative disorders: association
with the nonmyelosclerotic phases of idiopathic myelofibrosis
and immunological significance. Br J Haematol 1988; 70: 279-282.
LÓPEZ GUILLERMO A, CERVANTES F, ROVIRA M, PEREIRA A, QUINTERO L, ROZ-
MAN C. Mielofibrosis idiopática: patrones evolutivos, supervivencia
y causas de muerte en una serie de 60 pacientes. Sangre 1990; 35:
114-118.
PEREIRA A, CERVANTES F, MONTSERRAT E, ROZMAN C. Mielofibrosis prima-
ria: descripción de una serie de 53 pacientes. Med Clin 1989: 92:
521-525.
WARD HP, BLOCK MH. The natural history of agnogenic myeloid meta-
plasia and a critical evaluation of its relationship with the myelo-
proliferative syndrome. Medicine (Baltimore) 1971; 50: 357-420.
Trombocitemia esencial
La trombocitemia esencial es un SMPC clonal con origen
en una célula madre pluripotencial común a las tres series
hematopoyéticas, que se caracteriza por una cifra de plaque-
tas muy elevada y una intensa hiperplasia megacariocítica
de la médula ósea. Al no existir un marcador para esta enfer-
medad, su diagnóstico obliga a descartar los restantes SMPC
y otras causas de trombocitosis secundaria.
La trombocitemia esencial es en la actualidad el segundo
de los SMPC en frecuencia después de la LMC (20% de la ca-
suística de los autores). Predomina en individuos de 50 a 80
años, aunque una cuarta parte de los pacientes tienen me-
nos de 35 años y pueden verse casos en la infancia. No tiene
predominio sexual.
Cuadro clínico. La práctica generalizada de exámenes de re-
visión ha hecho que cada vez sean más frecuentes las formas
asintomáticas, que en algunas series llegan a constituir la mi-
tad de los casos. La sintomatología más común se debe a tras-
tornos en la microcirculación (dolores isquémicos en los de-
dos de los pies o en las plantas y palmas, acrocianosis,
parestesias, cefalea pulsátil, vértigo, acufenos). Son menos fre-
cuentes las trombosis arteriales o venosas de vasos de mayor
calibre (infarto cerebral, de miocardio o mesentérico, trombo-
sis venosa de extremidades inferiores, embolia pulmonar,
trombosis esplénica, priapismo). Las complicaciones hemo-
rrágicas (cutaneomucosas, gastrointestinales, metrorragias)
también se observan con cierta frecuencia en estos enfermos.
En la exploración física se comprueba una ligera espleno-
megalia en menos de la cuarta parte de los casos, acompaña-
da en ocasiones de hepatomegalia, asimismo moderada.
Entre los datos de laboratorio destaca una trombocitosis
superior a 600 × 109/L. Las plaquetas tienen una morfología
1715
HEMATOLOGÍA
anormal, con anisocitosis y formas gigantes, así como ano-
malías en su función, lo que explica la tendencia a las hemo-
rragias. La cifra de leucocitos es normal o se observa una li-
gera leucocitosis neutrofílica, rara vez con basofilia o
mielemia leve. La hemoglobina casi siempre es normal, así
como la actividad de la FAG, y pueden registrarse aumentos
de la LDH y la vitamina B12 séricas.
El aspirado medular pone de manifiesto una celularidad
normal o algo aumentada, en la que destaca una hiperplasia
de los megacariocitos, que en ocasiones son grandes y de
núcleo hipersegmentado y en otras tienen un aspecto hipo-
ploide. En el examen ultrastructural los megacariocitos pre-
sentan grandes oquedades citoplasmáticas y perinucleares.
En cuanto al hierro medular, por lo general se halla disminui-
do, si bien ello no parece indicar una auténtica ferropenia,
ya que la ferritinemia suele ser normal. En la biopsia medular
destacan la conservación de la grasa y la hiperplasia mega-
cariocítica, asociadas a veces a fibrosis reticulínica, casi
siempre moderada.
Diagnóstico. El diagnóstico de trombocitemia esencial se
realiza por exclusión. En la actualidad se utilizan los criterios
establecidos por el Polycythemia Vera Study Group, que se re-
producen a continuación con una ligera modificación: a) ci-
fra de plaquetas superior a 600 × 109/L, comprobada al me-
nos en dos ocasiones; b) ausencia de causas potencialmente
inductoras de trombocitosis (ferropenia, neoplasia, infec-
ción, enfermedad inflamatoria crónica, esplenectomía u
otras); c) normalidad del volumen eritrocitario determinado
mediante métodos isotópicos (si la cifra de hemoglobina es
superior a 140 g/L); d) ausencia de fibrosis colágena en la
médula ósea (en caso de fibrosis reticulínica intensa no de-
ben existir datos sugestivos de mielofibrosis idiopática), y
e) ausencia del cromosoma Ph.
Evolución y pronóstico. Con las medidas terapéuticas ac-
tuales la supervivencia de los pacientes con trombocitemia
esencial no parece diferir de la de la población general. Las
complicaciones vasculares constituyen la principal causa de
muerte. Se ha observado la evolución a leucemia aguda en
algunos pacientes, la mayoría de los cuales habían sido trata-
dos con 32P o agentes alquilantes.
Tratamiento. En el tratamiento de esta enfermedad debe so-
Síndromes linfoproliferativos crónicos de expresión
leucémica
E. Montserrat y C. Rozman
Bajo el término de síndromes linfoproliferativos (SLP) se
incluyen un grupo heterogéneo de enfermedades que tienen
en común el origen linfoide de las células que en ellos proli-
feran. Dentro de los SLP, cabe distinguir los agudos, estudia-
dos en el apartado correspondiente a las leucemias agudas
linfoblásticas, y los crónicos. Éstos, a su vez, pueden cursar
con expresión leucémica o no. Entre estos últimos se inclu-
yen los linfomas no hodgkinianos, estudiados en el capítulo
siguiente. En este capítulo se describen los SLP crónicos que
cursan con expresión leucémica.
Clasificación. Los SLP crónicos con expresión leucémica
son el resultado de la proliferación de células linfoides dete-
1716
pesarse la necesidad de prevenir las complicaciones trombó-
ticas o hemorrágicas frente al peligro de provocar yatrogenia.
Para ello, hay que valorar tres aspectos fundamentales: edad
del paciente, existencia o no de sintomatología y riesgo vas-
cular.
En los enfermos mayores de 60 años el 32P es la terapéutica
de elección. Si los pacientes tienen menos de 60 años, se ha-
llan asintomáticos y carecen de factores de riesgo vascular
(hipertensión arterial, diabetes, angina, infarto de miocardio,
trombosis cerebral o de otros territorios, embolia pulmonar)
cabe la abstención terapéutica, realizando sólo revisiones
periódicas. En enfermos de esa edad sin factores de riesgo
vascular pero con sintomatología de escasa relevancia clíni-
ca (parestesias, cefaleas esporádicas) pueden administrarse
fármacos antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico,
dipiridamol) en pequeñas dosis. En individuos menores de
60 años con sintomatología más intensa o factores de riesgo
vascular, la hidroxiurea o el IFN constituyen el tratamiento
de elección, mientras que hay que evitar el 32P y los alquilan-
tes por su elevado potencial leucemógeno a largo plazo. La
trombocitoaféresis puede ser útil para reducir la cifra de pla-
quetas de forma rápida si la situación clínica lo requiere. Por
último, los fármacos antiagregantes (ácido acetilsalicílico,
dipiridamol) en pequeñas dosis pueden administrarse asi-
mismo a los pacientes que presenten isquemia cerebral, co-
ronaria o periférica. Recientemente se han comunicado
resultados alentadores con la utilización de anagrelide, fár-
maco que, además de ser antiagregante, disminuye la pro-
ducción de plaquetas en la médula ósea.
Bibliografía especial
CERVANTES F, MARTÍ JM, LÓPEZ-GUILLERMO A, PIERA C, FELIU E, ROZMAN C.
Iron stores in essential thrombocythemia. A study of 26 patients.
Blut 1989; 58: 291-294.
CERVANTES F, SALGADO C, FELIU E, MONTSERRAT E, ROZMAN C. Interferon
alpha-2b for essential thrombocythaemia: results in 13 previously
untreated patients. Leuk Lymphoma 1991; 4: 351-354.
MURPHY S, ILAND H, ROSENTHAL D, LASZLO J. Essential thrombocythemia:
an interim report from the Polycythemia Vera Study Group. Semin
Hematol 1986; 23: 177-182.
ROZMAN C, GIRALT M, FELIU E, RUBIO D, CORTÉS MT. Life expectancy of
patients with chronic nonleukemic myeloproliferative disorders.
Cancer 1991; 67: 2.658-2.663.
nidas en distintas etapas de su desarrollo madurativo. En la
tabla 14.47 se muestra una clasificación de los SLP crónicos
de acuerdo con su origen celular.
Leucemia linfática crónica
La leucemia linfática crónica (LLC) es una enfermedad ca-
racterizada por la proliferación y acumulación de linfocitos
inmunoincompetentes de pequeño tamaño, aspecto maduro
y fenotipo B. Las manifestaciones clínicas se deben a la infil-

TABLA 14.47. Clasificación de los síndromes linfoproliferativos
crónicos con expresión leucémica
Origen B
Leucemia linfática crónica (LLC)
Forma típica
Forma atípica (estimulada)
LLC-leucemia prolinfocítica
Leucemia prolinfocítica
Tricoleucemia
Forma clásica
Forma variable
Linfomas leucemizados
Centrocítico
Centrocítico-centroblástico
Centroblástico
Linfoplasmocitoide (Waldenström)
Esplénico de células vellosas
Leucemia de células plasmáticas
Origen T
Leucemia de linfocitos grandes granulares
Leucemia prolinfocítica
Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV-I+)
Linfomas cutáneos de células T leucemizados (Sézary)
Origen NK
Síndrome de los linfocitos grandes granulares
NK: natural killer.
tración progresiva de la médula ósea, ganglios linfáticos y
otros tejidos por estos linfocitos, así como a las alteraciones
inmunológicas que invariablemente acompañan a esta enfer-
medad.
Frecuencia. La LLC es la leucemia más frecuente entre las
personas adultas de los países occidentales. La edad media
de los enfermos es de 65 años y sólo el 10% tiene menos de
50 años. Predomina en los varones (1,5/1).
La frecuencia de la LLC varía según los países. En los occi-
dentales representa alrededor del 30% de todas las leuce-
mias, con una incidencia de 0,9-2,4 casos por 100.000 habi-
tantes y año. Por el contrario, en los países orientales, como
Japón o China, es una enfermedad rara. Las poblaciones chi-
na y japonesa emigradas a países occidentales no presentan
a lo largo de generaciones una mayor incidencia de LLC.
Etiopatogenia. La causa de la LLC no se conoce. A diferen-
cia de lo que ocurre en otras leucemias, no existe relación
entre la LLC y la exposición a radiaciones ionizantes. Existen,
sin embargo, ciertos factores relacionados con la enferme-
dad:
Factores genéticos. Se han descrito familias con varios
miembros afectos de LLC y otras con diversos tipos de SLP
(p. ej., LLC y linfomas) así como inmunodeficiencias. El riesgo
de padecer la enfermedad entre los familiares de primer gra-
do de una persona con LLC se estima que es de 2 a 7 veces
superior al de los individuos control. Estudios en gemelos uni-
vitelinos han puesto de manifiesto la diversidad genotípica de
la leucemia, indicando que se trata de una enfermedad adqui-
rida.
Factores inmunológicos. La mayor incidencia de SLP en
personas con conectivopatías o estados de inmunodeficien-
cia congénita o adquirida es bien conocida.
Alteraciones cromosómicas y genes. Se hallan alteraciones
cromosómicas en alrededor del 50% de los casos. La anoma-
lía numérica más frecuente es la trisomía 12 y la estructural
es la adición de material genético al brazo largo del cromo-
soma 14 (14q+), en el lugar próximo a los genes que codifi-
can la síntesis de las cadenas pesadas de las inmunoglobuli-
nas. Otras anomalías son la 11q+, 12q+ y 13q+. También se
han descrito deleciones de los cromosomas 11 y 6.
La relación entre LLC y determinados genes (bcl-1, bcl-2,
bcl-3) dista de ser clara. Así, en algunos casos de LLC se halla
la t(11;14), en virtud de la cual el gen bcl-1, localizado en
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA
condiciones normales en el cromosoma 11, se sitúa en el
cromosoma 14 en una zona próxima al gen que codifica la
síntesis de la inmunoglobulina. Sin embargo, dicha altera-
ción es más propia del linfoma de las células del manto
(mantle-cell). Por su parte, en unos pocos casos se ha encon-
trado la t(14;18), propia de los linfomas foliculares. Debido a
esta translocación cromosómica, el gen bcl-2 (localizado en
el cromosoma 18) pasa al cromosoma 14. En condiciones
normales, el gen bcl-2 previene la muerte programada de las
células o “apoptosis”, por lo que dicha alteración podría es-
tar implicada en la etiopatogenia de los SLP. Por último, en
casos aislados se ha descrito la t(14;19), relacionada con un
cambio posicional del gen bcl-3. También es posible obser-
var la pérdida del gen supresor Rb (retinoblastoma) en la
banda 13q14. Recientemente se han detectado anomalías en
un locus (DS13S25) del cromosoma 13, donde se ha ubicado
un gen supresor conocido como DBM (Disrupted in B-cell Ma-
lignancy).
El linfocito B de la LLC. El carácter monoclonal de la LLC
se pone de manifiesto por la presencia en los linfocitos B de
cadenas ligera kappa o lambda, pero nunca ambas, así como
por estudios de las isoenzimas de la glucosa-6-fosfato-deshi-
drogenasa (G-6-PD) en mujeres heterocigotas para la misma,
análisis citogenéticos y del DNA.
El linfocito B de la LLC presenta inmunoglobulinas de su-
perficie (SIg) en número inferior a la de los linfocitos norma-
les. Estas SIg son IgM o IgM + IgD y sus cadenas ligeras son
kappa o lambda. La mayoría de los linfocitos B de la LLC for-
man rosetas espontáneas con hematíes de ratón (RR). Ade-
más, presentan antígenos de superficie característicos de los
linfocitos B (HLA-DR, CD19, CD20, CD21, CD23, CD24) y otro
que se creía pertenecía de forma exclusiva a las células T
y que se detecta mediante el anticuerpo monoclonal (AcMo)
anti CD5 (T101). Existen también receptores para el fragmen-
to Fc de las inmunoglobulinas y para el complemento, con
un incremento de los receptores C3d con respecto a los C3b.
Algunos casos también presentan receptores para la interleu-
cina 2 (IL-2) (CD25). Los genes de las inmunoglobulinas se
hallan reordenados con un patrón idéntico (reordenamiento
monoclonal). En una pequeña proporción de casos se hallan
antígenos mielomonocíticos (CD11b, CD13, CD14, CD33,
CD36), así como receptores para el interferón (IFN). Tam-
bién puede expresarse la glucoproteína p asociada a los ge-
nes de resistencia a fármacos (MDR) MDR1 y MDR3.
En las amígdalas y los ganglios linfáticos de las personas
normales puede identificarse una pequeña población de lin-
focitos con las mismas características fenotípicas que los
linfocitos B de la LLC. Estas células son de aparición tempra-
na en la ontogenia de los linfocitos B y se hallan incrementa-
das en la sangre del cordón umbilical, sangre periférica de
pacientes con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémi-
co y en la fase de recuperación hematopoyética en el tras-
plante de médula ósea (TMO). En la sangre, el 1-10% de los
linfocitos B presentan receptores para las RR y el antígeno
CD5. Estas células se consideran el equivalente normal de las
de la LLC.
Alteraciones de la inmunidad. Inmunidad humoral. La hi-
pogammaglobulinemia es una manifestación usual de la en-
fermedad (20-60% de los casos). La inmunoglobulina que
con mayor frecuencia se halla descendida es la IgM, seguida
de la IgG y la IgA. La patogenia de la hipogammaglobuline-
mia es posiblemente multifactorial: anomalías funcionales
de las células B, infiltración masiva de la médula ósea con
disminución de las células productoras de inmunoglobulina,
alteraciones en las subpoblaciones T, actividad supresora de
las células NK e intervención de diversas citocinas. También
se han descrito anomalías del complemento y de la función
granulomonocitaria. Como consecuencia de la hipogamma-
globulinemia, los pacientes no producen cantidades adecua-
das de anticuerpos después de ser vacunados y están espe-
cialmente predispuestos a contraer infecciones.
1717
HEMATOLOGÍA
Inmunidad celular. Se han descrito diversas alteraciones de
los linfocitos T. Entre ellas, las más importantes son el incre-
mento en su cifra absoluta y la alteración del cociente
CD4/CD8 en sangre periférica; en la médula ósea, sin embar-
go, las células CD4+ se hallan incrementadas. Los trastornos
funcionales de las células T son difíciles de interpretar. El
crecimiento de colonias de linfocitos T en cultivo suele estar
disminuido. También se han descrito alteraciones en la acti-
vidad T colaboradora. Todas estas anomalías se atribuyen a
la secreción por parte de los linfocitos B neoplásicos de un
factor (o factores) inhibidores. Por otra parte, la actividad na-
tural killer (NK) está disminuida, pero el número de células
con fenotipo NK (CD16, CD11b, CD56, CD57) suele ser nor-
mal o incluso está incrementado. Ello indica la existencia de
un defecto funcional y no numérico de estas células. Es posi-
ble que diversas citocinas (como las interleucinas 2, 4 y 6 y
el factor de necrosis tumoral) intervengan en la patogenia
y las alteraciones inmunológicas de la LLC.
Cuadro clínico. En más de la mitad de los casos el diagnós-
tico se realiza de forma casual, en personas totalmente asin-
tomáticas, con motivo de la práctica de un análisis por cual-
quier motivo trivial. En el resto, la astenia, la aparición de
adenopatías o las infecciones repetidas son las manifestacio-
nes que con mayor frecuencia conducen al diagnóstico. A
diferencia de lo que ocurre en los linfomas, la fiebre, la suda-
ción y la pérdida de peso son poco frecuentes.
La exploración física puede ser completamente normal.
Alrededor del 40% de los pacientes presentan adenopatías
de carácter simétrico. Las adenopatías mediastínicas y la in-
filtración del anillo linfático de Waldeyer son sumamente ra-
ras. El bazo suele palparse en el 20-30% de los casos. No es
extraño comprobar hepatomegalia. De forma excepcional
pueden detectarse infiltrados linfoides en diversos órganos y
tejidos, como piel, riñón, glándulas lagrimales o salivales,
pulmón u otros. En estos casos, sin embargo, es obligado
descartar una segunda neoplasia o la progresión de la enfer-
medad a linfoma. Se han descrito casos de síndrome nefróti-
co acompañando a la LLC, así como de hipertensión portal
por hiperplasia nodular regenerativa del hígado inducida por
la infiltración linfoide de este órgano.
Complicaciones. Las complicaciones más frecuentes son:
Infecciones. Se observan sobre todo en las fases avanzadas
de la enfermedad y se deben a las alteraciones de la inmuni-
dad que acompañan a la LLC. Son, sobre todo, de origen
bacteriano y de localización pulmonar. Las infecciones víri-
cas, sobre todo por virus herpes, son asimismo muy frecuen-
tes. Las infecciones son la primera causa de morbilidad y
mortalidad.
Fenómenos autoinmunes. La prueba de Coombs es posi-
tiva en el 15-35% de los casos, bien al inicio de la enferme-
dad, bien durante su evolución. Los anticuerpos suelen ser
de tipo IgG. Muchas veces la positividad de la prueba de
Coombs no se acompaña de una anemia hemolítica franca.
En ocasiones, es la quimioterapia la que desencadena una
hemólisis autoinmune clínicamente evidente. Menos fre-
cuente es la trombocitopenia de tipo inmune. En raras oca-
siones la LLC se asocia a una aplasia pura de la serie roja.
Transformación de la célula B leucémica. La forma más ha-
bitual (5-10% de los casos) es la transformación prolinfocitoi-
de, situación en la que en sangre periférica coexisten linfoci-
tos maduros con hasta un 54% de prolinfocitos. A su vez, en
el 3-10% de los pacientes se asiste a la aparición de un linfo-
ma de células grandes (síndrome de Richter), posibilidad
que debe sospecharse siempre que el paciente sufra un em-
peoramiento inexplicado del estado general, fiebre, aumento
del tamaño de los ganglios linfáticos o del bazo e incremen-
to de la láctico-deshidrogenasa (LDH) sérica. En alrededor
de la mitad de los casos el linfoma surge a partir de la trans-
formación de la propia clona leucémica. Es excepcional que
la LLC acabe en forma de leucemia aguda (menos del 0,1%
de los casos). Asimismo, es posible la aparición de un mielo-
1718
Fig. 14.46. Leucemia linfática crónica. Extensión de sangre periféri-
ca con gran predominio de linfocitos de pequeño tamaño. (May-Grün-
wald-Giemsa, × 1.000.)
ma múltiple, que en la mayoría de los casos corresponde a
un fenómeno de novo, no relacionado con la clona celular
de la LLC.
Segundas neoplasias. La incidencia de neoplasias en las
personas con LLC es superior a la de la población general.
Alrededor del 10% de los pacientes presentan esta complica-
ción. Se trata, por lo general, de carcinomas de piel, tubo di-
gestivo y pulmón. Las segundas neoplasias pueden aparecer
de forma previa, simultánea o después del diagnóstico de la
LLC, en cuyo caso no guardan necesariamente relación con
el tratamiento. De forma excepcional también se han descri-
to casos de LLC asociados a enfermedad de Hodgkin, leuce-
mia mieloide crónica, trombocitemia esencial, policitemia
vera, anemia refractaria sideroblástica o leucemia aguda
mieloblástica.
Datos de laboratorio. El dato más característico es la leuco-
citosis, que suele estar comprendida entre 20 y 50 × 109/L,
con una linfocitosis superior al 75%. Los linfocitos son de pe-
queño tamaño, con un núcleo redondeado, cromatina con-
densada en grumos y escaso citoplasma. Estas células son
anormalmente frágiles y se rompen con facilidad al efectuar
las extensiones de sangre periférica, que originan las típicas
sombras de Gumprecht (fig. 14.46). Puede haber un peque-
ño porcentaje, en general inferior al 10%, de otros linfocitos
(prolinfocitos, centrocitos, centroblastos). De acuerdo con la
morfología de los linfocitos se ha distinguido una variedad
de LLC clásica, con predominio de las células pequeñas, y
una forma estimulada, en la que junto a linfocitos de tamaño
algo superior a los de la LLC típica existen células de aspecto
reactivo o estimulado, que recuerdan a las que pueden verse
en las infecciones víricas. La leucemia prolinfocítica y la LLC
prolinfocítica se consideran variantes de la LLC.
En el 15-20% de los casos se observa anemia en el momen-
to del diagnóstico. La trombocitopenia es menos frecuente.
Las concentraciones séricas de ácido úrico, LDH y β2-micro-
globulina pueden elevarse. La hipogammaglobulinemia es
muy frecuente (20-60% de los casos), sobre todo en los pa-
cientes con enfermedad avanzada. En el 5-10% de los casos
puede detectarse una gammapatía monoclonal (sobre todo
IgM o IgG).
El estudio de los cromosomas por los métodos clásicos es
difícil debido a la escasa capacidad mitótica de los linfocitos
B de la LLC. En la actualidad, la hibridación in situ por medio
de fluorescencia soslaya este inconveniente. En el 50% de los
casos se hallan alteraciones. La anomalía más frecuente es la
trisomía 12, que se observa en alrededor del 30% de los ca-
sos. Otras alteraciones son la 14q+, 11q+, 12q+ y 13q+. Tam-
bién se han descrito deleciones de los cromosomas 11 y 6.
El aspirado de médula ósea revela una infiltración por ele-
mentos linfoides superior al 30%. En la biopsia medular se
 SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA

TABLA 14.48. Estudio de los enfermos con leucemia linfática TABLA 14.50. Marcadores de membrana en los síndromes
crónica y enfermedades afines linfoproliferativos T
Anamnesis LPL LLTA SS LLGG LNH-T
Exploración física
Analítica: hemograma, plaquetas, bioquímica, proteinograma, CD3 ++ ++ ++ +/– –/+
β2-microglobulina, láctico-deshidrogenasa CD5 ++ +/++ ++ –/+ –/+
Radiografía de tórax CD7 ++ –/+ –/+ –/+ –/+
Aspirado medular CD25 –/+ ++ –/+ – –/+
Biopsia medular CD4 ++ ++ ++ –/+ –/+
Prueba de Coombs CD8 –/+ – – ++ –
Dosificación inmunoglobulinas séricas CD11b – – –/+ + –
Inmunoelectroforesis CD16 – – –/+ + –
Estudio de poblaciones celulares CD57 – – – + –
Citogenética HLA-DR – –/+ – –/+ ++
LPL: leucemia prolinfocítica; LLTA: leucemia linfoma T del adulto; SS: síndro-
me de Sézary; LLGG: leucemia de linfocitos grandes granulares; LNH-T: linfo-
mas T periféricos.
TABLA 14.49. Marcadores de membrana en los síndromes
linfoproliferativos B
TABLA 14.51. Estadios clínicos de RAI de la leucemia linfática
LLC LLC/PL LPL TL TL-V LCP LF LV LM
crónica
RR ++ + – –/+ – – –/+ – –
SIg +/– +/– ++ ++ ++ – ++ +/– + Supervivencia
Estadio Criterios
CIg +/– +/– + + + ++ – –/+ – mediana (años)
CD5 ++ ++ –/+ – – – – – ++ 0 Linfocitosis en sangre periférica > 10
CD19 + ++ ++ ++ ++ – ++ ++ ++ I Linfocitosis + adenopatías 7
CD20 + ++ ++ ++ ++ – ++ ++ ++ II Linfocitosis + hepatomegalia 5
CD24 ++ ++ ++ – – – ++ ++ ++ y/o esplenomegalia
CD22 –/+ –/+ ++ ++ ++ – ++ ++ ++ III Linfocitosis + anemia 2
CD23 ++ –/+ –/+ – – – –/+ –/+ –/+ (hemoglobina < 110 g/L)
FMC7 –/+ –/+ ++ ++ ++ – ++ ++ ++ IV Linfocitosis + trombocitopenia 2
CD10 – – – – – –/+ ++ – –/+ (plaquetas < 100 × 109/L)
CD25 –/+ – – ++ – – – – –
CD11c – – – ++ + – – –/+ – A efectos pronósticos se consideran tres grupos: a) riesgo bajo, estadio 0;
CD38 – – – – – ++ – +/– – b) riesgo intermedio, estadios I y II, y c) riesgo alto, estadios III y IV.

LLC: leucemia linfática crónica; LLC/PL: leucemia linfática crónica/leucemia

prolinfocítica; LPL: leucemia prolinfocítica; TL: tricoleucemia; TL-V: tricoleuce-
mia/variante; LCP: leucemia de células plasmáticas; LF: linfoma folicular; LV:
linfoma esplénico de células vellosas; LM: linfoma de células del manto (cen-
trocítico); RR: rosetas de ratón; SIg: inmunoglobulina de superficie; CIg: inmu-
noglobulina citoplasmática.
han definido diferentes patrones de infiltración: nodular, in-
tersticial, mixto y difuso. A diferencia de lo que ocurre en los
linfomas foliculares, en la LLC los nódulos no se sitúan junto
a las trabéculas óseas. Los patrones nodular, intersticial y
mixto se observan en las fases iniciales de la enfermedad,
y el difuso, en las más avanzadas.
Los ganglios linfáticos tienen una infiltración difusa por
linfocitos de pequeño tamaño. Al lado de linfocitos de aspec-
to maduro pueden observarse otros de aspecto atípico. LEN-
NERT distingue tres patrones histopatológicos: a) difuso, con
infiltración prácticamente absoluta de linfocitos pequeños;
b) seudofolicular, en el que existen agregados celulares for-
mados por prolinfocitos y parainmunoblastos, que en el cor-
te histológico adoptan un aspecto parecido a centros germi-
nales, y c) tumoral, en el que amplias zonas del ganglio
linfático se hallan infiltradas por prolinfocitos y parainmuno-
blastos.
En el bazo hay una infiltración que ocupa principalmente
la pulpa blanca en forma de nódulos linfoides sin centro cla-
ro reactivo; la pulpa roja, sin embargo, también puede hallar-
se infiltrada. En las fases más avanzadas del proceso puede
haber infiltración de los sinusoides esplénicos y de los cordo-
nes medulares.
Diagnóstico. Para establecer el diagnóstico es preciso com-
probar una linfocitosis persistente en sangre periférica, en ge-
neral superior a 10 × 109/L, sin causa aparente, y una infiltra-
ción de la médula ósea de al menos, un 30% de linfocitos. En
los casos que cursan con linfocitosis en sangre periférica in-
feriores a 10 × 109/L puede aceptarse el diagnóstico de LLC
siempre y cuando los hallazgos en la médula ósea y el fenoti-
po de los linfocitos sean compatibles con él.
Los criterios diagnósticos usualmente empleados [Inter-
national Workshop on CLL (IWCLL), National Cancer Institu-
te/Sponsored Working Group] pueden resumirse de la si-
guiente manera: a) linfocitosis mantenida superior a 5 ×
109/L; b) morfología típica, con menos de un 10% de células
de aspecto inmaduro; c) fenotipo compatible con LLC (expre-
sión de cadenas kappa o lambda; SIg de poca intensidad, po-
sitividad para antígenos pan-B y el antígeno CD5, y d) infiltra-
ción de la médula ósea superior al 30% y/o biopsia medular
compatible con LLC. El estudio de los marcadores celulares y
de la médula ósea tiene especial importancia en los casos
que cursan con linfocitosis inferiores a 5 × 109/L.
En la tabla 14.48 se indican las pruebas fundamentales
para el estudio de los enfermos con LLC y enfermedades afi-
nes.
El diagnóstico de la LLC no suele plantear excesivas difi-
cultades. Con todo, en algunos casos pueden plantearse du-
das con otros SLP (tabla 14.47). En tales casos los marcado-
res celulares (tablas 14.49 y 14.50) son de gran ayuda. En
ocasiones debe recurrirse al estudio combinado de sangre
periférica, médula ósea, ganglios linfáticos y/o bazo para lle-
gar al diagnóstico. En casos especialmente complejos, el es-
tudio citogenético también puede ser de ayuda.
Pronóstico. Mientras que algunos pacientes fallecen pocos
meses después del diagnóstico, otros sobreviven durante
más de 10 años. De forma excepcional (1% de los casos)
puede asistirse a la remisión “espontánea” de la enfermedad,
a veces después de sufrir el enfermo una infección vírica. La
mediana de supervivencia global es de 5 a 6 años.
La introducción de estadios clínicos ha significado un
gran avance en el pronóstico de la LLC. Los sistemas más uti-
lizados son el de RAI y el de BINET (tablas 14.51 y 14.52). Jun-
to a los estadios clínicos, el patrón histopatológico de la mé-
dula ósea, la cifra de linfocitos en sangre periférica, el
tiempo de duplicación linfocitario, el número de prolinfoci-
tos en sangre periférica y la existencia de alteraciones citoge-
néticas son los parámetros pronósticos más importantes (ta-
bla 14.53).

1719
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.52. Estadios clínicos de BINET de la leucemia linfática las siguientes circunstancias: a) síntomas generales (fiebre,
crónica sudación, pérdida de peso); b) adenopatías o esplenomega-
lia de gran tamaño y que causan molestias; c) infecciones de
Supervivencia repetición/hipogammaglobulinemia; d) descenso paulatino
Estadio Criterios
mediana (años) de la tasa de hemoglobina o cifra de plaquetas; e) anemia he-
A Ausencia de anemia y trombocitopenia > 10 molítica autoinmune; f) cifra de leucocitos elevada (p. ej., su-
Menos de tres áreas “linfoides” afectas* perior a 150 × 109/L; g) y tiempo de duplicación linfocitario rá-
B Ausencia de anemia y trombocitopenia 5 pido (inferior a 12 meses); h) histopatología de la médula
Tres o más áreas “linfoides” afectas* ósea de tipo difuso, e i) estadio clínico avanzado.
C Anemia (hemoglobina <100 g/L) 2 En la actualidad, los estadios clínicos constituyen la guía
y/o trombocitopenia fundamental para indicar el tratamiento. A continuación, se
(plaquetas < 100 × 109/L) exponen las bases de la terapéutica de la LLC en función del
El International Workshop on CLL recomienda integrar la clasificación de BINET pronóstico.
y la de RAI de la siguiente forma: estadio A (0), A (I), A (II); B (I), B (II); y C Estadios de riesgo bajo (A, 0, biopsia medular no difusa).
(III), C (IV).
*En este sistema se consideran 5 áreas “linfoides” distintas: hígado, bazo y los En estos casos no se han demostrado las ventajas del trata-
ganglios linfáticos de los territorios cervicales, axilares e inguinales, indepen- miento. En estudios aleatorizados se ha comprobado que si
dientemente de que su afectación sea unilateral o bilateral. bien el tratamiento retrasa la progresión de la enfermedad a
estadios más avanzados, la supervivencia no se prolonga.
Desde el punto de vista práctico, por tanto, lo más adecuado
TABLA 14.53. Leucemia linfática crónica: otros parámetros es dejar a estos enfermos en observación, sin ningún tipo de
pronósticos* tratamiento, salvo que la enfermedad progrese. Esta actitud
Mediana de es particularmente obligada en los casos de LLC quiescente
Parámetro (smoldering).
supervivencia (años)
Estadios de riesgo intermedio (B, I, II). El tratamiento de
Histopatología de la médula ósea elección es el clorambucilo, que se puede dar de forma in-
Patrón no difuso 10 termitente (0,4-0,8 mg/kg, cada 15 días) o continua (8-10
Patrón difuso 3-5
mg/día, ajustando la dosis en función de la tolerancia hema-
Número de linfocitos en sangre tológica), y asociado o no a prednisona. Para que resulte
≤ 50 × 109/L 6 efectivo, el tratamiento debe efectuarse durante 6-8 meses. El
> 50 × 109/L 3-4 máximo efecto se obtiene, por término medio, a los 12-18
Tiempo de duplicación meses de tratamiento. Su prolongación más allá de este
> 12 meses 10 período no aporta ventaja alguna. Los estudios controlados
≤ 12 meses 5 que se han realizado hasta el momento a fin de averiguar si
Morfología linfocitaria el empleo de poliquimioterapias más intensivas resultaba
≤ 5% prolinfocitos en sangre 6 más eficaz en este grupo de enfermos se han saldado con re-
> 5% prolinfocitos en sangre 3-4 sultados negativos.
Anomalías citogenéticas Estadios de riesgo elevado (C, III, IV, biopsia medular difu-
Cariotipo normal > 10 sa). El tratamiento con clorambucilo y prednisona puede ser
Anomalías múltiples y complejas 5-6 de cierta eficacia. Sin embargo, el pronóstico de estos enfer-
*En la mayoría de los casos, estos factores no se encuentran de forma aislada mos es tan malo que está justificado ensayar tratamientos
sino conjunta y en el contexto de un estadio avanzado de la enfermedad. más agresivos. Los buenos resultados comunicados inicial-
mente con adriamicina (25-50 mg/m2 por vía intravenosa el
día 1), ciclofosfamida (600-750 mg/m2 por vía intravenosa
En resumen, los enfermos con datos de buen pronóstico el día 1), vincristina (1,4 mg/m2 también por vía intravenosa el
(estadio poco avanzado, biopsia medular no difusa, cifra de día 1) y prednisona (60 mg/m2 por vía oral los días 1 a 5)
linfocitos inferior a 50 × 109/L, tiempo de duplicación supe- (mini-CHOP o CHOP) en estas formas no se han confirmado.
rior a 12 meses, ausencia de alteraciones citogenéticas) tie- Estas pautas, sin embargo, pueden ser eficaces en casos resis-
nen un excelente pronóstico, con medianas de superviven- tentes al clorambucilo más prednisona.
cia que superan los 10 años. Por el contrario, los que Más prometedores son un conjunto de fármacos relativa-
presentan factores desfavorables (estadio avanzado, infiltra- mente nuevos como son la desoxicoformicina (DCF), fluda-
ción difusa de la médula ósea, linfocitos en sangre periférica rabina y 2-clorodesoxiadenosina (2-CDA). La fludarabina (25
superiores a 50 × 109/L, tiempo de duplicación inferior a 12 mg/m2 y día por vía intravenosa los días 1 a 5; cada 3-4 sema-
meses, alteraciones citogenéticas) tienen una esperanza de nas) es el tratamiento de elección en casos resistentes, y en
vida inferior a los 3 años. Por otro lado, los pacientes en esta- la actualidad se está investigando su papel como tratamiento
dio A de BINET con patrón no difuso en la biopsia medular, de primera línea. La 2-CDA (0,1 mg/kg y día en perfusión in-
hemoglobina ≥ 130 g/L, linfocitos inferiores a 30 × 109/L y un travenosa continua, o durante 2 h, a lo largo de 7 días) tam-
tiempo de duplicación linfocitario prolongado (más de 12 bién se ha mostrado muy eficaz. Estos fármacos producen
meses) tienen muy pocas probabilidades de progresar a un una importante inmunodepresión, sobre todo en forma de
estadio más avanzado y una supervivencia similar a la de descenso de las células CD4+ de sangre periférica, que pue-
una población control de igual sexo y edad (LLC smoldering de facilitar la aparición de infecciones.
o quiescente). Cabe señalar, por último, que los factores pro- Cuando la citopenia tiene un origen inmune bien demos-
nósticos hasta aquí descritos son útiles para todos los enfer- trado (anemia hemolítica Coombs-positiva), el tratamiento
mos con LLC, independientemente de su edad. de elección consiste en glucocorticoides (p. ej., prednisona,
1-2 mg/kg/día, durante 4-6 semanas).
Tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento es necesario También las citopenias debidas a hiperesplenismo deben
mantener al paciente en observación unas cuantas semanas. tratarse de forma especial. En ocasiones, en enfermos muy
Durante este período se efectuará la biopsia medular, se resistentes a la quimioterapia, la esplenectomía, aun cuando
practicarán diversos recuentos sanguíneos para calcular el el tamaño del bazo no sea excesivamente grande, permite re-
tiempo de duplicación linfocitario y se completará el estudio solver de forma duradera las citopenias. La esplenectomía
diagnóstico (tabla 14.48). Todo ello permitirá conocer el es- entraña un riesgo nada desdeñable. Por ello, cuando exista
tadio de la enfermedad y otros factores pronósticos de inte- alguna contraindicación para su práctica, la radioterapia es-
rés en la decisión del tratamiento. plénica puede ser una alternativa útil.
El tratamiento está justificado cuando existe cualquiera de Medidas adyuvantes y nuevas formas de tratamiento. La

1720

tendencia a las infecciones obliga a administrar antibióticos
de amplio espectro siempre que el enfermo presente una in-
fección, por más banal que ésta parezca. En un estudio con-
trolado, la administración de IgG a altas dosis disminuyó el
número de infecciones en enfermos con LLC e hipogamma-
globulinemia. Cuando el mal estado general del enfermo
hace desaconsejable la administración de citostáticos, la lin-
focitoaféresis puede ser útil para controlar temporalmente la
cifra de linfocitos en sangre periférica. Asimismo, la radiote-
rapia local puede ayudar a resolver problemas compresivos
por adenopatías de gran tamaño o en enfermos de alto ries-
go quirúrgico con gran esplenomegalia.
En la actualidad se están ensayando nuevas formas de tra-
tamiento en la LLC. Dentro de ellas cabe destacar el empleo
de modificadores de la respuesta biológica, en particular los
interferones y citocinas (IL-2). El IFN-α recombinante se ha
mostrado activo en enfermos con estadio poco avanzado y
no tratados previamente con quimioterapia. El empleo com-
binado de citostáticos e IFN también está siendo objeto de
estudio. Los AcMo (solos o asociados a citostáticos o agentes
tóxicos) no han proporcionado hasta el momento resultados
demasiado esperanzadores. Algunos pacientes jóvenes con
signos de especial mal pronóstico han sido tratados median-
te TMO alogénico. La supervivencia libre de enfermedad es
de alrededor del 40%. Los resultados son mejores en los pa-
cientes con buen estado general y con enfermedad que res-
ponde al tratamiento quimioterápico. Asimismo, también se
ha ensayado el trasplante autógeno en un reducido número
de casos. Sin embargo, la experiencia con ambos procedi-
mientos terapéuticos en la LLC es todavía escasa, razón por
la cual deben considerarse métodos experimentales. El em-
pleo de factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF, GM-
CSF) abre interesantes perspectivas al permitir el ensayo de
quimioterapias agresivas con mayor margen de seguridad.
Por otra parte, la ciclosporina A se ha empleado con éxito en
casos de anemia resistente al tratamiento convencional. Es
esta misma situación, la eritropoyetina también ha resultado
eficaz en algunos casos.
Valoración de la respuesta. No existen criterios aceptados
de forma general para valorar la respuesta al tratamiento. De
acuerdo con el IWCLL se distinguen los siguientes tipos de
respuesta:
1. Respuesta completa clínica. Se define por los siguientes
criterios: a) ausencia de síntomas y signos atribuibles a la en-
fermedad; b) linfocitos en sangre periférica inferiores a 4 ×
109/L, c) granulocitos superiores a 1,5 × 109/L; d) plaquetas
superiores a 100 × 109/L, y e) aspirado y biopsia medular nor-
males, aunque la presencia de focos o nódulos linfoides en
esta última no es incompatible con la respuesta completa.
2. Respuesta completa clonal. Además de los criterios an-
teriores, es preciso demostrar la desaparición de la clona leu-
cémica por estudio de marcadores celulares.
3. Respuesta parcial. Se admite que se ha producido una
respuesta parcial cuando, tras el tratamiento, la enfermedad
pasa a un estadio menos avanzado (p. ej., de C a B o A, de B
a A).
4. Enfermedad estable. Cuando no se produce modifica-
ción alguna en el estadio de la enfermedad tras el tratamiento.
5. Progresión. Cuando la enfermedad progresa de estadio
bajo tratamiento (p. ej., de A a B o C, de B a C).
Bibliografía especial
CHESON BD (ed). Chronic lymphocytic leukemia: Scientific advances
and clinical developments. Nueva York, Marcel Dekker 1993; 297-
336.
DIGHIERO G, TRAVADE PH, CHEVRET S, FENAUX P, CHASTANG C, BINET JL.
B-cell chronic lymphocytic leukemia: Present status and future di-
rections. Blood 1991; 78: 1.901-1.914.
INTERNATIONAL WORKSHOP ON CLL. Chronic lymphocytic leukemia: Re-
commendations for diagnosis, staging, and response criteria. Ann
Intern Med 1989; 110: 236-238.
INTERNATIONAL WORKSHOP ON CLL. Chronic lymphocytic leukaemia:
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA
Proposals for a revised prognostic staging system. Br J Haematol
1981; 48: 365-367.
MONTSERRAT E, ROZMAN C. Chronic lymphocytic leukaemia treatment.
Blood Rev 1993; 7: 164-175.
POLLIACK A, MONTSERRAT E (eds). Advances in chronic lymphocytic
leukemia. Proceedings from the Fifth International Workshop on
CLL. Sitges (Barcelona), abril 1991. Harwood Academic Publis-
hers, 1991.
ROZMAN C (ed). Chronic lymphocytic leukaemia and related disor-
ders. Baillieres Clin Haematol 1993; 6: 4.
Leucemia prolinfocítica
Concepto. La leucemia prolinfocítica (LPL) es una variedad
poco frecuente de LLC descrita por GALTON et al en 1974, que
se caracteriza por gran esplenomegalia e hiperleucocitosis
con presencia de prolinfocitos.
Frecuencia. Representa menos del 10% de los SLP crónicos
con expresión leucémica. Predomina (4/1) en los varones de
edad avanzada. En el 75% de los casos la LPL es de tipo B y
en el 25% de tipo T (LPL-T).
Cuadro clínico. Los síntomas más habituales son astenia,
pérdida de peso, sensación de ocupación en el hipocondrio
izquierdo y, en ocasiones, fiebre y sudación nocturna. De for-
ma casi constante se palpa esplenomegalia, que es superior
a 10 cm en el 60% de los casos. Las adenopatías, por el con-
trario son excepcionales, aunque sí pueden observarse en la
LPL-T, en la que también puede haber infiltración cutánea.
Datos de laboratorio. El principal parámetro analítico es
una leucocitosis muy elevada (en general superior a 100 ×
109/L) con un 80-90% de linfocitos y más de un 55% de prolin-
focitos. En el 50% de los casos se observan además anemia y
trombocitopenia. Las inmunoglobulinas séricas pueden des-
cender de forma parecida a la LLC y en algunos casos se
aprecia una banda monoclonal.
Diagnóstico. La clave del diagnóstico es la presencia de un
número elevado de prolinfocitos en sangre periférica (supe-
rior al 55%). Estas células son linfocitos de un tamaño supe-
rior a los normales, con cromatina nuclear densa y citoplas-
ma más abundante que en la LLC. El dato característico es la
presencia de nucléolos evidentes aunque desprovistos de re-
fuerzo cromatínico perinucleolar. Apenas se observan som-
bras de Gumprecht. En el 75% de los casos las células son de
estirpe B y en el resto de tipo T. El fenotipo de los prolinfoci-
tos B se caracteriza por una elevada densidad de las SIg, po-
sitividad con el AcMo FMC7, negatividad para el CD23 y es-
casa formación de RR. Los prolinfocitos T tienen un fenotipo
de membrana de linfocito maduro y en el 75% de los casos
son CD4+. En las formas B, la anomalía más frecuente en el
estudio cariotípico de las formas es la 14q+, mientras que en
las T es la inv(14) (q11q23).
Pronóstico. El curso de esta enfermedad es progresivo y el
pronóstico malo, con una supervivencia mediana de 2 años.
La trombocitopenia y el fenotipo T son factores de mal pro-
nóstico.
Tratamiento. La quimioterapia tipo CHOP produce algunas
respuestas mantenidas. La esplenectomía también puede ser
eficaz. En pacientes de edad avanzada la irradiación espléni-
ca puede ser una buena alternativa a la esplenectomía.
Bibliografía especial
GALTON DAG, GOLDMAN JM, WILTSHAW E, CATOVSKY D, GOLDENBERG GJ.
Prolymphocytic leukaemia. Br J Haematol 1974; 27: 7-23.
1721
HEMATOLOGÍA
Fig. 14.47. Tricoleucemia. Imagen de un tricoleucocito obtenida
con el microscopio electrónico de transmisión. Obsérvense las prolon-
gaciones citoplasmáticas así como los complejos ribosómicos lamela-
res (flechas).
MELO JV, CATOVSKY D, GALTON DAG. The relationship between chronic
lymphocytic leukaemia and prolymphocytic leukaemia. I. Clinical
and laboratory features of 300 patients and characterization of an
intermediate group. Br J Haematol 1986; 63: 377-388.
Tricoleucemia
Concepto. La tricoleucemia es un SLP crónico descrito en
1958 por BOURONCLE y que se caracteriza por citopenias de
grado variable, esplenomegalia, infecciones de repetición e
invasión de sangre periférica, médula ósea, bazo e hígado
por unas células cuyo rasgo más característico es que poseen
prolongaciones citoplasmáticas a modo de “pelos” (tricoleu-
cocitos).
Frecuencia. Representa el 1-2% de todos los SLP crónicos.
Afecta sobre todo a varones (4/1) entre los 40 y los 60 años
de edad.
Cuadro clínico. El inicio de la enfermedad suele ser difícil
de precisar. Las molestias más comunes son astenia, púrpu-
ra, gingivorragias e infecciones. En numerosos casos la única
manifestación es la distensión abdominal debido al creci-
miento del bazo. En unos pocos casos se halla hepatomega-
lia, y la presencia de adenopatías es excepcional. Puede ha-
ber manifestaciones cutáneas de tipo vasculítico, así como
síndrome nefrótico, afectación esquelética en forma de rare-
facción ósea, sobre todo en el fémur, y muy raras veces
osteosclerosis generalizada y paraproteinemia. Al igual que
los enfermos con LLC, estos pacientes pueden presentar neo-
plasias epiteliales, pero no está claro si el riesgo es superior
al de la población general.
Datos de laboratorio. En la analítica destaca una pancito-
penia o citopenias de grado variable. La monocitopenia es
frecuente. En una pequeña proporción de casos (20%) existe
una leucocitosis superior a 10 × 109/L. El índice de FAG y el
volumen corpuscular medio (VCM) suelen ser altos. Asimis-
mo, puede haber anemia y trombocitopenia moderadas.
Al efectuar el aspirado medular sorprenden la dureza del
hueso y la pobreza del material obtenido. Entre la escasa ce-
lularidad destacan las células mononucleares atípicas. En la
biopsia medular se observa una celularidad normal o algo
1722
disminuida, con infiltración por células linfoides atípicas y fi-
brosis reticular y a veces colágena.
Diagnóstico. Se basa en la identificación de las células lin-
foides que definen a esta entidad: los tricoleucocitos. Estas
células tienen abundante citoplasma, un núcleo central a ve-
ces algo arriñonado y finas prolongaciones o vellosidades ci-
toplasmáticas a modo de pelos (fig. 14.52). Es prácticamente
constante la positividad para la fosfatasa ácida (isoenzima 5)
que no se inhibe con el ácido L-tartárico. Ultrastructuralmen-
te se observa en el interior de las células inclusiones consti-
tuidas por ribosomas y laminillas (“complejo ribosómico la-
melar”), que es una estructura característica aunque no
exclusiva de los tricoleucocitos. Estas células se caracterizan
por una densidad de SIg mayor que la LLC, formar RR y ex-
presar antígenos de membrana característicos (FMC7, CD25,
CD11c, HC2).
La posibilidad de una tricoleucemia debe tenerse en cuen-
ta en el estudio de toda pancitopenia. El examen de sangre
periférica es importante para llegar al diagnóstico, pero en al-
gunos casos los tricoleucocitos en sangre son escasos o fal-
tan del todo. La biopsia medular es esencial para el diagnós-
tico. En raras ocasiones la biopsia tiene aspecto hipocelular,
lo que puede plantear el diagnóstico diferencial con la ane-
mia aplásica. A veces el diagnóstico sólo es posible tras la es-
plenectomía y el examen histopatológico del bazo, que
muestra infiltración de la pulpa roja y formación de seudo-
senos.
En el diagnóstico diferencial hay que tener en cuenta so-
bre todo el llamado linfoma esplénico de células vellosas que
es una forma de inmunocitoma que cursa con esplenomega-
lia, células linfoplasmocitoides en sangre periférica y ocasio-
nal componente monoclonal (véase Linfomas no hodgkinia-
nos leucemizados). El estudio de los marcadores es útil para
establecer el diagnóstico definitivo (tabla 14.49).
Con el término variante de la tricoleucemia (hairy-cell leuka-
emia variant) se ha descrito una forma clínica que presenta
algunas diferencias con respecto a la tricoleucemia clásica,
entre ellas la existencia de leucocitosis franca, la ausencia de
fibrosis medular y de monocitopenia y la normalidad del índi-
ce de FAG y VCM. Además, los tricoleucocitos carecen de
complejos ribosómicos lamelares.
Pronóstico. La mediana de supervivencia es de 5-6 años,
aunque alrededor de un 10% de los enfermos presentan un
curso indolente y una supervivencia superior a 10 años. Los
factores que se han asociado con el pronóstico son: tamaño
del bazo, número de tricoleucocitos en sangre periférica, in-
tensidad de la anemia y granulocitopenia, así como la ausen-
cia de corrección de estas alteraciones después de la esple-
nectomía. La causa de muerte más frecuente la constituyen
las infecciones, a veces por gérmenes oportunistas del tipo
de las micobacterias atípicas, Pneumocystis carinii o Legione-
lla, a las que estos pacientes están especialmente predispues-
tos.
Tratamiento. En la tricoleucemia hay distintas medidas tera-
péuticas que no se excluyen entre sí. Los pacientes con esca-
sa o nula esplenomegalia, recuentos sanguíneos normales y
poca fibrosis medular no requieren tratamiento a no ser que
su enfermedad presente signos de progresión. En los casos
sintomáticos, la esplenectomía puede corregir las citopenias
durante períodos relativamente prolongados de tiempo. La
esplenectomía, sin embargo, ha dejado de ser el tratamiento
de elección de la tricoleucemia. En la actualidad, el IFN-α, la
DCF o la 2-CDA pueden suplir con ventajas a la exéresis qui-
rúrgica del bazo.
El IFN-α se administra a razón de 3 × 106 U por vía subcutá-
nea 3 veces por semana. Es preciso que el tratamiento sea
prolongado (6-12 meses) para que resulte eficaz. Aun así,
rara vez se consiguen auténticas remisiones completas, por
lo que las recaídas son muy frecuentes. No se ha demostrado
que el tratamiento de mantenimiento sea útil.

En los ensayos llevados a cabo hasta la fecha, la DCF y, so-
bre todo, la 2-CDA han demostrado mayor eficacia terapéuti-
ca y más rapidez de acción que el IFN-α. La 2-CDA se administra
a razón de 0,1 mg/kg y día por vía intravenosa en perfusión
continua (o durante 2 h) durante 7 días. La tasa de remisio-
nes completas es muy alta (80-90%) y la respuesta suele al-
canzarse de forma rápida, muchas veces con un solo ciclo
de tratamiento. Tanto la DCF como la 2-CDA producen una
importante inmunodepresión que puede facilitar la apari-
ción de fiebre e infecciones oportunistas. La principal toxici-
dad hematológica es la trombocitopenia.
Por último, la granulocitopenia de estos enfermos, en caso
de no responder a otras medidas terapéuticas, puede corre-
girse mediante factores de crecimiento hematopoyético (GM-
CSF y G-CSF).
Bibliografía especial
BOURONCLE BA, WISEMAN BK, DOAN CA. Leukemic reticuloendothelio-
sis. Blood 1958; 13: 609-615.
BOURONCLE BA. Leukemic reticuloendotheliosis (Hairy-cell leukemia).
Blood 1979; 53: 412-436.
CHANG KL, STROUP P, WEISS LM. Hairy-cell leukemia: Current status.
Am J Clin Pathol 1992; 97: 38-92.
SAVEN A, PIRO LD. Treatment of hairy-cell leukemia. Blood 1992; 79:
1.111-1.120.
Linfomas no hodgkinianos
leucemizados
Concepto. La existencia de cuadros clínicos caracterizados
por la presencia en sangre periférica de células linfoides atí-
picas, con ciertas semejanzas a las observadas en la LLC, y
curso por lo general crónico e indolente, fue reconocida
hace ya muchos años con el nombre de leucemia de células
linfosarcomatosas. Tales cuadros corresponden a diversos ti-
pos de linfomas no hodgkinianos (LNH) que invaden la mé-
dula ósea y la sangre periférica.
Frecuencia. En los linfomas foliculares la invasión de la mé-
dula ósea y la sangre periférica es muy común (60-80% de los
casos). En los linfomas de células grandes, por el contrario,
esta eventualidad es mucho más rara (5-15% de los casos). Si
se analiza la proporción de células kappa y lambda por cito-
fluorometría o si se estudia mediante la reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) la expresión de la t(14;18), el núme-
ro de casos en los que puede demostrarse invasión medular
y hemática, no detectable por los métodos convencionales,
aumenta considerablemente. El significado clínico de este
hecho, sin embargo, no está claro. Aunque el 5-15% de los
linfomas linfoblásticos y de tipo Burkitt también se leucemi-
zan, estos dos últimos procesos se comportan como una leu-
cemia aguda y, por tanto, no son equiparables a los que aquí
se describen.
Cuadro clínico. El cuadro clínico es el propio de los linfo-
mas, con adenopatías en los territorios ganglionares periféri-
cos y hepatosplenomegalia.
En sangre periférica se halla una leucocitosis moderada
(15-30 × 109/L), con presencia, en proporción variable (por
lo general inferior al 50%), de células centrofoliculares hen-
didas (centrocitos) y no hendidas (centroblastos) o, en el
caso del denominado linfoma esplénico de células vellosas,
células linfoplasmocitarias con algunas prolongaciones cito-
plasmáticas que recuerdan a las observadas en los tricoleu-
cocitos.
Diagnóstico. Se efectúa en los pacientes en los que el estu-
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA
Fig. 14.48. Linfoma leucemizado. Extensión de sangre periférica
que muestra linfocitos de distinta forma y tamaño (células centrofoli-
culares) (May-Grünwald-Giemsa, × 1.000.)
dio de la biopsia ganglionar es diagnóstico de LNH y que,
además, presentan invasión de la médula ósea y sangre peri-
férica por linfocitos atípicos (fig. 14.48). De acuerdo con el
tipo de célula predominante, cabe distinguir diversas varie-
dades: a) centrocítica; b) centrocítica-centroblástica; c) centro-
blástica, y d) linfoma esplénico de células vellosas (inmunoci-
toma esplénico). La médula ósea se infiltra de forma difusa
o focal. A diferencia de lo que ocurre en las biopsias de mé-
dula ósea de la LLC, en los linfomas foliculares los nódulos
linfoides adoptan una situación paratrabecular. En el linfo-
ma centrocítico (o linfoma de las células del manto, man-
tle-cell) con expresión hemoperiférica el diagnóstico diferen-
cial con la LLC es muy difícil ya que, igual que ella, las célu-
las expresan SIg de forma débil y son CD5+ pero CD23-. En el
linfoma centrocítico es característica la t(11;14) (q23;q32),
que puede detectarse en alrededor de la mitad de los casos.
En los linfomas foliculares los marcadores de membrana pre-
sentan una SIg fuertemente positiva, las células son CD5- y
con frecuencia presentan el determinante antigénico CD10.
Citogenéticamente, en el 80% de los casos se observa la
t(14;18).
Pronóstico. En los linfomas de bajo grado de malignidad, la
expresión hemoperiférica no entraña un peor pronóstico.
Asimismo, el linfoma esplénico de células vellosas tiene un
excelente pronóstico. En cambio, en los linfomas de células
grandes (centroblásticos), la invasión de la médula ósea y
sangre periférica se asocia a un mal pronóstico.
Tratamiento. El tratamiento de estos procesos es el del linfo-
ma que los origina. La esplenectomía es el tratamiento de
elección para el linfoma esplénico de células vellosas.
Bibliografía especial
MINTZER DM, HAUPTMAN SP. Lymphosarcoma cell leukemia and other
non Hodgkin’s lymphomas in leukemic phase. Am J Med 1983; 75:
110-116.
PANGALIS GA, BOUSSIOTIS VA, KITTAS C. Malignant disorders of small
lymphocytes. Am J Clin Pathol 1993; 99: 402-408.
Leucemias de linfocitos grandes
granulares
Concepto. En 1975, BROUET et al describieron un nuevo SLP,
en el que las células proliferantes eran de estirpe T, al que
1723
HEMATOLOGÍA
denominaron leucemia linfática crónica T (LLC-T). Entre las
originariamente denominadas LLC-T se incluyen diversas en-
fermedades, como la leucemia de linfocitos grandes granula-
res, la leucemia prolinfocítica T, la leucemia-linfoma T del
adulto y linfomas T periféricos (tabla 14.47).
La mayoría de las leucemias consideradas LLC-T son en
realidad proliferaciones monoclonales de linfocitos grandes
granulares que reciben el nombre de leucemia de linfocitos
grandes granulares (LLGG), que, a su vez, es un cuadro he-
terogéneo tanto desde el punto de vista citológico como clí-
nico.
Frecuencia. Las LLGG son enfermedades raras (menos del
5% de todas las LLC). Puede aparecer en todas las edades,
aunque la edad media de presentación es de 60 años. No
predomina en ningún sexo.
Cuadro clínico. Los pacientes pueden hallarse asintomáti-
cos o presentar infecciones de repetición. En la exploración
física, el dato más frecuente es la esplenomegalia. En el 20%
de los casos se encuentra hepatomegalia. Las adenopatías y
la infiltración de la piel son raras. La LLGG puede asociarse
con artritis reumatoide y fenómenos autoinmunes.
Datos de laboratorio. La linfocitosis es, en general, modera-
da (inferior a 20 × 109/L) y suele acompañarse de neutrope-
nia intensa (menor de 0,5 × 109/L). La infiltración de la mé-
dula ósea es poco evidente. Puede detectarse anemia en el
30% de los casos. Aunque la hipergammaglobulinemia poli-
clonal es frecuente, en unos pocos pacientes (5%) se halla
hipogammaglobulinemia, que se relaciona con los efectos
supresores de las células T neoplásicas sobre los linfocitos B.
Pueden detectarse anticuerpos antinucleares (ANA) y la se-
rología para el factor reumatoide puede ser positiva. Tam-
bién es posible hallar anticuerpos contra los granulocitos y
las plaquetas.
Diagnóstico. El diagnóstico se efectúa ante una linfocitosis
persistente de, al menos, 5 × 109/L con presencia de linfoci-
tos con abundante citoplasma y granulación azurófila. Ultras-
tructuralmente, una parte de dichos gránulos corresponde a
los denominados elementos tubulares paralelos (PTA, del in-
glés parallel tubular arrays), que son característicos de estos
linfocitos. Habitualmente, los linfocitos grandes granulares
tienen el fenotipo de linfocitos postímicos y una reactividad
variable con algunos marcadores pan-T: CD2, CD3, CD5 y
CD7. En la mayoría de los casos las células son CD3+, CD8+
y CD4-. En las formas CD3+ suele ser posible demostrar la mo-
noclonalidad de la proliferación por el reordenamiento del
receptor T y/o alteraciones cromosómicas. En cambio, las
formas CD3- suelen tener el fenotipo propio de las células NK
(CD11b+, CD16+, CD57+) y muchas veces no es posible de-
mostrar su monoclonalidad. Antes de admitir el diagnóstico
de LLGG, es muy importante descartar cualquier tipo de lin-
focitosis T reactiva. El diagnóstico diferencial debe hacerse
con las linfocitosis que acompañan a algunas viriasis (p. ej.,
mononucleosis, infección por citomegalovirus) e infecciones
crónicas, así como los otros síndromes linfoproliferativos cró-
nicos T (tabla 14.47).
Pronóstico. El curso clínico es variable, pero en general es
benigno o lentamente progresivo. Los principales problemas
derivan de las citopenias. Las formas CD3- suelen tener peor
pronóstico.
Tratamiento. El tratamiento va dirigido a mejorar las citope-
nias y disminuir las cifras de linfocitos y las visceromegalias.
Los pacientes pueden beneficiarse de la administración de
glucocorticoides y/o agentes alquilantes. La esplenectomía
puede corregir la anemia y la trombocitopenia, pero la neu-
tropenia, en general, persiste.
1724
Bibliografía especial
BENNET JM, CATOVSKY D, DANIEL MT, FLANDRIN G, GALTON DA, GRALNICK
HR et al. The French-American-British (FAB) Cooperative Group:
Proposals for the classification of chronic (mature) B and T lym-
phoid leukemias. J Clin Pathol 1989; 42: 567-584.
BERLINER N. T gamma lymphocytosis and T cell chronic leukemias.
Hematol Oncol Clin North Am 1990; 4: 473-487.
BROUET JC, FLANDRIN G, SASPORTES M, PREUD’HOMME JL, SELIGMANN M.
Chronic lymphocytic leukaemia of T-cell origin. Lancet 1975; 2:
890-893.
LOUGHRAN TP JR, STARKEBAUM G. Large granular lynphocyte leukemia:
Report of 38 cases and review of the literature. Medicine (Baltimo-
re) 1987; 66: 397-405.
Leucemia/linfoma T del adulto
En 1977, HUCHIYAMA et al describieron una nueva forma
de SLP del adulto, particularmente frecuente en la isla de
Kyushu, en el sudoeste de Japón, caracterizado por un curso
sumamente agresivo, leucocitosis muy acusada con linfocitos
T multilobulados, adenopatías, infiltración cutánea e hiper-
calcemia. Posteriormente se describieron otros casos en el
Caribe y en el sudeste de los EE.UU. Recientemente se han
comunicado casos esporádicos en muchas otras partes del
mundo.
Etiología. La leucemia/linfoma T del adulto está causada
por un retrovirus C linfotropo, el HTLV-I, el cual, a través de
un segmento del provirus denominado pX, induce la expre-
sión de receptores para la IL-2 sobre la superficie de las célu-
las infectadas, con lo que se facilitaría su proliferación y su
expansión neoplásica. La célula maligna es un linfocito T
maduro (TdT-, CD1-, CD2+, CD3+, CD4+, CD8-, CD25+). In vi-
tro estas células pueden comportarse, paradójicamente, como
supresoras.
Cuadro clínico. La enfermedad cursa con adenopatías y le-
siones cutáneas (eritema, nódulos, lesiones maculopapulo-
sas). También puede haber hepatosplenomegalia, aunque
no muy acusada. En alrededor de la mitad de los casos hay
hipercalcemia, que puede ocasionar poliuria, polidipsia y es-
tados confusionales. La evolución es muy variable. Hay ca-
sos que pueden permanecer estables durante mucho tiempo
y otros que presentan un curso sumamente agudo.
Datos de laboratorio. La cifra de leucocitos suele ser muy
alta, por lo general superior a 100 × 109/L. En sangre periféri-
ca, el número de linfocitos atípicos, con grandes irregularida-
des nucleares, oscila entre el 10 y el 90%. Asimismo, la médu-
la ósea puede estar infiltrada, pero a menudo de forma focal
y sin que la estructura medular se halle demasiado alterada.
La radiología ósea demuestra a veces lesiones líticas. La en-
fermedad también puede afectar el pulmón, el tubo digesti-
vo y el SNC. La cifra de LDH está muy elevada. Puede haber
hipercalcemia. La biopsia de los ganglios linfáticos muestra
un infiltrado difuso, muy pleomórfico, con células que re-
cuerdan a las de Reed-Sternberg. Citogenéticamente, se han
comunicado deleciones del brazo largo del cromosoma 7
(7q-) y trisomías del cromosoma 7.
Diagnóstico. En los lugares donde la enfermedad es endé-
mica, el cuadro clínico de adenopatías, infiltración cutánea
e hipercalcemia con leucocitosis permite establecer el diag-
nóstico con facilidad. En las zonas no endémicas es nece-
sario un mayor grado de sospecha de esta posibilidad diag-
nóstica. En cualquier caso es imprescindible confirmar el
diagnóstico mediante la práctica de marcadores celulares,
estudio de los anticuerpos anti-HTLV-I y, eventualmente, la
demostración de la integración del provirus en el genoma de
las células CD4+. Los investigadores japoneses han dividido

la enfermedad en subgrupos de acuerdo con la morfología
linfocitaria, aunque ello no parece guardar relación con el
curso clínico ni el pronóstico.
Pronóstico. Hay enfermos que presentan una enfermedad
relativamente estable, aunque suele acabar por agudizarse,
mientras que otros tienen un curso rápido y progresivo desde
el comienzo. La mediana de supervivencia no excede el año.
Las infecciones por gérmenes oportunistas son la causa prin-
cipal de muerte.
Tratamiento. Las poliquimioterapias habitualmente emplea-
das en el tratamiento de los linfomas de alto grado de malig-
nidad no suelen ser útiles. Al igual que en otros SLP CD4+, se
han comunicado excelentes respuestas en unos pocos casos
tratados con DCF.
Bibliografía especial
BRODER S (moderador). T-cell lymphoproliferative syndrome associa-
ted with human T-cell leukemia/lymphoma virus. Ann Intern Med
1984; 100: 543-557.
UCHIYAMA T, YODI J, SAGAWA K, TAKATSUKI K, UCHINO H. Adult T-cell leu-
kemia: clinical and hematological features of 16 cases. Blood
1977; 50: 481-492.
Linfomas cutáneos de células T
con expresión leucémica
(síndrome de Sézary)
Concepto. En el año 1938, SÉZARY et al describieron 2 enfer-
mos cuyo cuadro clínico se caracterizaba por eritrodermia y
por la presencia, tanto en sangre periférica como en la biop-
sia de piel, de “células monstruosas”. Éstas se consideraron
durante mucho tiempo de estirpe histiomonocitaria y el cua-
dro clínico como una forma especial de leucemia monocíti-
ca con eritrodermia acompañante. Hoy se sabe que el sín-
drome de Sézary constituye una enfermedad que puede
afectar muchos órganos, que posee características citológi-
cas e histológicas peculiares y que tiene su origen en la proli-
feración de células T con fenotipo colaborador.
Cuadro clínico. Afecta prácticamente por igual a ambos se-
xos y suele diagnosticarse en individuos de alrededor de 50
años. De forma típica las lesiones cutáneas iniciales son rela-
tivamente inespecíficas y se confunden con psoriasis, derma-
titis por contacto o eccemas. En una etapa ulterior aparecen
placas que infiltran la piel –a veces con cierta tendencia a
presentar una zona central más clara– de bordes irregulares.
En algunos casos las lesiones adoptan forma de una auténti-
ca eritrodermia exfoliativa difusa. El prurito es muy frecuen-
te. Puede haber adenopatías y hepatosplenomegalia.
Datos de laboratorio. En las fases más avanzadas de la
enfermedad hay invasión de la médula ósea y aparición en
sangre periférica de las células características de esta enfer-
medad, de morfología linfoide y núcleos cerebriformes. La
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA
cifra de leucocitos en estos casos es muy variable. La leuco-
citosis puede ser moderada (12-15 × 109/L) o extrema (supe-
rior a 200 × 109/L). El porcentaje de células de Sézary tam-
bién puede variar mucho de un caso a otro. Tales células
forman rosetas E y toman la fosfatasa ácida de forma granu-
lar. El fenotipo es TdT-, CD3+, CD4+, CD8-, CD7+/-. El estudio
con microscopia electrónica de transmisión pone de relieve
el aspecto totalmente típico de las células con núcleos reple-
gados sobre sí (núcleos cerebriformes). Citogenéticamen-
te, las hiperdiploidías son frecuentes. La LDH sérica puede
aumentar, sobre todo en los casos en que hay afección vis-
ceral.
Diagnóstico. Cuando no existe expresión leucémica, el
diagnóstico debe efectuarse por medio de la biopsia cutá-
nea, en la que se encuentran las células atípicas infiltrando
la dermis superficial y la epidermis. La técnicas inmunohisto-
químicas y ultrastructurales pueden ser de gran ayuda. Es
bastante característica la presencia de los denominados mi-
croabscesos de Pautrier, que son agregados intraepidérmicos
de células de Sézary. Con todo, el dato más característico es
la presencia de las células de Sézary antes descritas. Su tama-
ño, sin embargo, puede ser variable y hay que tener en cuen-
ta que existen formas “pequeñas”, que no se identifican tan
fácilmente como las habituales, y formas grandes. Las células
malignas son linfocitos T con fenotipo colaborador (CD4).
Sin embargo, muchas lesiones cutáneas benignas (p. ej., ec-
cemas, psoriasis, dermatitis atópica) contienen infiltrados lin-
focitarios CD4+. El hecho de que, a diferencia de lo que ocu-
rre en el síndrome de Sézary, en los infiltrados linfocitarios
reactivos existan también células positivas para el CD8 y CD7
puede ser de ayuda en el diagnóstico diferencial. Por otra
parte, en los linfomas cutáneos de células T el gen del recep-
tor T se halla reordenado.
La afectación visceral es mucho más común de lo que clí-
nicamente podría pensarse. Por ello deben practicarse a es-
tos enfermos las maniobras habituales empleadas en el estu-
dio de extensión de los linfomas malignos.
Pronóstico. La mediana de supervivencia es de unos 5 años.
Los pacientes con lesiones localizadas pueden tener supervi-
vencias relativamente largas, de hasta 10 años o más. Por el
contrario, cuando existe afectación extensa o visceral (infil-
tración de la médula ósea, leucemización), la supervivencia
no suele superar los 2 o 3 años.
Tratamiento. En las formas localizadas se emplean distin-
tos esquemas de quimioterapia local y/o radioterapia y/o
tratamiento con psoraleno y luz ultravioleta (PUVA). El IFN
también puede ser útil. Cuando la enfermedad está en fa-
ses avanzadas es obligado el tratamiento mediante poliqui-
mioterapias del tipo de las utilizadas en los linfomas malig-
nos, con lo que pueden observarse algunas remisiones pro-
longadas.
Bibliografía especial
BRODER S, BUNN PA JR. Cutaneous T cell lymphomas. Semin Oncol
1980; 7: 310-331.
MARTÍ LM, ESTRACH T, REVERTER JC, MASCARÓ J. Prognostic clinicopat-
hologic factors in cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol
1991; 127: 1.511-1.516.
1725
 Enfermedades ganglionares
E. Montserrat y J. Díaz Mediavilla
Síndromes adenopáticos*
Los síndromes adenopáticos son el conjunto de alteracio-
nes que pueden afectar el sistema linfoide, no sólo los gan-
glios linfáticos, sino también otras estructuras donde se acu-
mulan linfocitos de una forma organizada (médula ósea,
bazo, timo, placas de Peyer, entre otros).
Los linfocitos son un conjunto heterogéneo de células mo-
nonucleadas, habitualmente con escaso citoplasma, cuyo
origen es la célula madre pluripotencial de la médula ósea.
Su morfología es cambiante dependiendo de su diferencia-
ción y su estado funcional. En la médula ósea forman peque-
ños agregados desde donde migran a la sangre periférica y, a
través de ésta, a los órganos linfoides (la propia médula
ósea, el timo, los ganglios linfáticos, el bazo). En esos órga-
nos, los linfocitos se acumulan formando estructuras organi-
zadas para facilitar el contacto celular y las múltiples funcio-
nes que dependen de ellos. Todos conservan su capacidad
de división ante determinados estímulos y muchos pueden
viajar a otros órganos a través de la linfa o de los vasos san-
guíneos. Constituyen la célula fundamental para el reconoci-
miento de las estructuras (antígenos) propias o extrañas.
Frente a las primeras, desarrollan tolerancia, y frente a las se-
gundas, ponen en marcha mecanismos de rechazo activo
mediante la respuesta inflamatoria celular (linfocitos T, linfo-
citotoxicidad, atracción de macrófagos y, eventualmente,
formación de granulomas) o humoral (linfocitos B, síntesis
de anticuerpos, atracción de polimorfonucleares y, en oca-
siones, formación de abscesos). Con frecuencia la respuesta
inmune es mixta, aunque casi siempre hay predominio de
una u otra, sin que se conozca con certeza cuál es la razón
de que las diferentes estructuras antigénicas de determina-
dos microrganismos activen preferentemente la vía humoral
o celular.
Anatómica y funcionalmente el sistema linfoide está ínti-
mamente relacionado con el sistema mononuclear fagocítico
(SMP) (monocitos, macrófagos, células de Kupffer, células de
*J. Díaz Mediavilla
Seno subcapsular (marginal)
Vénula epitelioide
Folículo primario
Centro terminal de un folículo secundario
Predominio de linfocitos B
Linfático aferente
Fig. 14.49. Representación esquemática de la estructura de un ganglio linfático.
1726
Langerhans, osteoclastos, microglía) y con los leucocitos poli-
morfonucleares, con los que de manera finamente coordina-
da conforman el sistema inmune.
La linfa extravascular es recogida por los capilares linfáti-
cos que confluyen entre sí para formar vasos linfáticos de
mayor calibre que desembocan (vasos aferentes) en los gan-
glios linfáticos. De éstos parten nuevos vasos (eferentes),
cada vez de mayor calibre, que forman una red centrípeta
que confluye en su mayor parte en el conducto torácico, que
es la vía linfática más voluminosa y que desemboca en la
vena subclavia izquierda.
Los ganglios linfáticos, a su vez, tienen conexión con la
sangre a través de una arteria y una vena que penetran por
su hilio. Los otros órganos linfoides también tienen arterias y
venas que los conectan con el resto del organismo.
Los ganglios linfáticos son, por su capacidad de reacción y
por la frecuencia de su afectación, los órganos linfoides más
importantes. Histológicamente constan de una cápsula que
los envuelve y en su interior los linfocitos B se organizan en
forma de nódulos (folículos con centros germinales o sin és-
tos), entre los cuales se disponen de forma aparentemente
desorganizada el resto de las células (predominantemente
linfocitos T) (fig. 14.49). Tienen un tamaño variable de 2-10
mm de diámetro y se distribuyen por todo el organismo, con-
centrándose de modo particular en los denominados territo-
rios ganglionares. Éstos pueden ser superficiales y fácilmente
accesibles mediante palpación (cervicales, supraclavicula-
res, axilares, epitrocleares, inguinales y poplíteos) o profun-
dos (mediastínicos, mesentéricos y retroperitoneales), más
difíciles de visualizar y estudiar.
Desde el punto de vista anatómico y funcional se distin-
guen los órganos linfoides primarios y secundarios. En los
primarios (timo y la propia médula ósea) los linfocitos indife-
renciados, nacidos en la médula ósea, se transforman en lin-
focitos especializados T (timo) o B (médula ósea). En los se-
cundarios (ganglios linfáticos, bazo, anillo de Waldeyer,
placas de Peyer y otros agregados linfoides menos estructura-
dos de la piel o de las mucosas), el linfocito T o B tiene oca-
sión de contactar con los antígenos y sufrir transformaciones
adicionales que le confieren especificidad de reacción. A lo
largo de todas esas etapas, los cambios morfológicos son es-
casos y de difícil detección. En cambio, ocurren cambios en
Cápsula
Corteza
Paracorteza
Médula
Linfático eferente
Arteria
Vena
Cordones medulares
Predominio de linfocitos T
Trabécula

su estructura antigénica, ya sea en el citoplasma o en la
membrana, fácilmente detectables mediante anticuerpos
monoclonales (AcMo) que, numerados según acuerdos in-
ternacionales, sirven para identificar a las distintas subpobla-
ciones (véanse capítulos previos y la sección Inmunología).
Existen antígenos selectivos de una línea celular (T o B) o de
una etapa de diferenciación, y otros que son comunes a dis-
tintas líneas o a determinados estados funcionales. La identi-
ficación de cada antígeno o grupo de ellos permite definir a
qué estirpe pertenece una población linfoide, si es o no po-
tencialmente neoplásica y, en algunos casos, conferir signifi-
cación pronóstica. Además, la estructura del DNA nuclear su-
fre también cambios específicos que afectan los genes que
regulan la síntesis de las inmunoglobulinas (reordenamiento
B) o los receptores alfa, beta o gamma de los linfocitos T
(reordenamiento T).
La participación del sistema linfoide en la respuesta inmu-
ne se describe en la sección Inmunología.
Diagnóstico diferencial
Este síndrome se expresa casi siempre en forma de adeno-
patías, aunque en ocasiones es el bazo u otro órgano rico en
células linfoides el que aumenta de volumen.
La pregunta más importante que debe contestar el clínico
ante un paciente con adenopatías (tabla 14.54) es si se trata
de un cuadro trivial o si deben realizarse exploraciones com-
plementarias para aclarar su naturaleza. Ello tiene gran inte-
rés por el hecho de que las adenopatías pueden ser el primer
signo de numerosas enfermedades graves, muchas de las
cuales se pueden curar con mayor facilidad si se diagnosti-
can de forma temprana.
No todas las tumoraciones que aparecen en la proximidad
de los territorios ganglionares superficiales son adenopatías.
En el cuello no son infrecuentes los nódulos tiroideos, quis-
tes branquiales y las hipertrofias parotídeas o de las glándu-
las salivales submandibulares. En la región inguinal, las her-
nias pequeñas pueden dar lugar a confusión. Otros tumores
subcutáneos, como lipomas, fibromas y quistes sebáceos, en-
tre otros, también pueden plantear dudas diagnósticas. Lo
mismo ocurre con las masas en territorios ganglionares pro-
fundos del tórax o del abdomen, en los cuales casi siempre
es obligado el estudio histológico para confirmar la naturale-
za linfoide.
El tamaño de las adenopatías es uno de los criterios más
importantes que se han de valorar. Los ganglios linfáticos de
tamaño superior a 1-2 cm, en particular si no tienen una le-
sión en su territorio de drenaje, o que crecen continuamente
en el plazo de días, semanas o meses merecen una atención
cuidadosa y la puesta en marcha de pruebas diagnósticas
que aclaren su naturaleza. Cuando su tamaño es superior a
4 cm deben estudiarse rápidamente, sin demorar la biopsia,
por su probable naturaleza neoplásica. Los clásicos signos
de adherencia, dolor, aspecto inflamatorio y fluctuación su-
gieren más una etiología infecciosa que tumoral.
La localización también tiene importancia. En el cuello y
la región submandibular son frecuentes las adenopatías ba-
nales, a menudo relacionadas con infecciones de la cavidad
bucal, pero no debe olvidarse que en dichas localizaciones
tienen su primera manifestación muchos linfomas. Lo mismo
ocurre con las adenopatías inguinales. En otras regiones, en
ausencia de una causa local que las justifique, suelen tener
significado patológico importante.
Las adenopatías localizadas pueden ser la primera mani-
festación de un tumor epitelial localizado primariamente en
su zona de drenaje linfático (p. ej., mama/axila, digesti-
vo/fosa supraclavicular izquierda), pero pueden ser también
secundarias a infección (p. ej., adenitis tuberculosas cervica-
les) o a otros procesos (p. ej., sarcoidosis, adenopatías de los
hilios pulmonares).
Las adenopatías generalizadas suelen deberse a infeccio-
nes, trastornos inmunológicos o neoplasias. Entre las infec-
ENFERMEDADES GANGLIONARES
TABLA 14.54. Clasificación de las enfermedades del sistema
linfoide
Inmunodeficiencias
Congénitas
Adquiridas
Inflamatorias e infecciosas
Colagenosis: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide,
dermatomiositis
Infecciones: adenitis purulenta, adenitis tuberculosa, rubéola,
toxoplasmosis, sífilis, citomegalovirus, mononucleosis por
virus de Epstein-Barr o por otros virus, micosis, tularemia,
leishmaniasis
Histiocitosis de células de Langerhans (histiocitosis X)
Sarcoidosis
Adenitis inducidas por fármacos: hidantoínas
Enfermedad del suero
Premalignas
Gammapatía monoclonal de origen incierto
Linfadenopatía angioinmunoblástica
Hiperplasia angiofolicular: enfermedad de Castleman
Transformación progresiva de centros germinales
Histicitosis sinusal con adenopatías gigantes
Malignas
Propias del tejido linfoide: leucemias linfoides, linfomas
no hodgkinianos, enfermedad de Hodgkin
Metastásicas: leucemias mieloides, tumores no hematológicos
Tesaurismosis
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Niemann-Pick
Otras
ciones cabe citar la rubéola, la infección por citomegalovi-
rus, la toxoplasmosis, la mononucleosis infecciosa y la infec-
ción por el HIV. Las neoplasias que cursan con mayor fre-
cuencia con adenopatías generalizadas son las leucemias
linfoides, agudas o crónicas, y los linfomas.
De todas formas, las características clínicas de las adeno-
patías no deben ser sobrevaloradas, ya que el riesgo de error
es grande, por lo que es obligado practicar una biopsia ante
la menor duda.
Síndrome de inmunodeficiencia
Aparte de las inmunodeficiencias primarias, muchas enfer-
medades del sistema linfoide cursan con un déficit inmuno-
lógico más o menos grave, que predispone a sufrir infeccio-
nes. En algunos pacientes la inmunodeficiencia es humoral,
como ocurre en los afectos de leucemia linfática crónica,
mieloma, los pacientes esplenectomizados o en las hipo-
gammaglobulinemias congénitas. En ellos hay especial pre-
disposición a sufrir infecciones por Streptococcus, Haemophi-
lus y Neisseria. En otros, el déficit es de la inmunidad celular,
como ocurre en la enfermedad de Hodgkin, el SIDA, la inmu-
nodepresión por fármacos y las inmunodeficiencias congéni-
tas T. La tendencia a las infecciones es selectiva para deter-
minados microrganismos: bacterias (Lysteria monocytogenes,
Salmonella, Nocardia asteroides y micobacterias), levaduras
(Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum y Cocci-
dioides immitis), virus (varicela zoster, citomegalovirus, virus
de Epstein-Barr, virus herpes simple y adenovirus) y proto-
zoos (Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Leishmania
y Cryptosporidium).
Con frecuencia, especialmente si se trata de una neoplasia
en estado avanzado o si se ha administrado quimioterapia y
glucocorticoides, coinciden ambos tipos de inmunodeficien-
cia, a los que puede sumarse una neutropenia intensa, con
lo que la frecuencia y gravedad de las infecciones son ma-
yores.
1727
HEMATOLOGÍA
Síndromes asociados a mediadores inmunes
El aumento de inmunoglobulinas monoclonales (mielo-
ma, macroglobulinemia de Waldenström, amiloidosis) o po-
liclonales (colagenosis, infecciones) produce un aumento
de la VSG y, en ocasiones, trastornos microvasculares e hi-
perviscosidad.
Una aumento de secreción de interleucina 1, como ocurre
en el mieloma, estimula la proliferación de los osteoclastos y
puede producir osteólisis.
Trastornos de mecanismo autoinmune
Los fenómenos de autoinmunidad son relativamente fre-
cuentes en todos los síndromes linfoproliferativos, colage-
nosis e inmunodeficiencias. Pueden producir cuadros tan
diversos como citopenias inmunes (anemia hemolítica o
trombocitopenia), vasculitis, enfermedades del glomérulo re-
nal, artritis y neuropatía periférica, entre otros.
Infiltración de la médula ósea y de otros tejidos
Tanto las proliferaciones linfoides neoplásicas como las
reactivas tienen tendencia a producir infiltración focal o difu-
sa de los órganos en los que habitualmente hay agregados
linfocitarios, como médula ósea, y otros con revestimiento
mucoso, la piel, el hígado y el bazo. Ello origina mielodepre-
sión con citopenias hemoperiféricas, en el primer caso, o dis-
funciones o aumentos de volumen de órganos, en los otros.
Síndrome de afectación general
Fiebre, sudación nocturna, pérdida de peso y anorexia
son frecuentes en los síndromes adenopáticos malignos de
alta agresividad o en las infecciones que cursan con adeno-
patías. Por el contrario, dichos síntomas son infrecuentes en
las neoplasias linfoides de bajo grado de malignidad, a me-
nos que se compliquen con una infección.
Pruebas complementarias en el diagnóstico
de los síndromes adenopáticos
La anamnesis y la exploración física proporcionan un con-
junto de datos suficiente para orientar los estudios comple-
mentarios ulteriores, pero pocas veces permiten efectuar el
diagnóstico final.
A veces, la realización de un hemograma y un estudio se-
rológico razonablemente dirigido son suficientes para diag-
nosticar con seguridad colagenosis y diversas infecciones
(preferentemente víricas) e incluso, leucemias linfoides agu-
das o crónicas.
Con frecuencia es obligada la práctica de una biopsia gan-
glionar. La interpretación anatomopatológica de la biopsia
de una adenopatía no es siempre sencilla. Por eso es impor-
tante seleccionar el ganglio adecuado para su extirpación y
estudio. Debe elegirse uno o varios ganglios cuyo tamaño
sea significativo y evitar en lo posible los inguinales, subman-
dibulares y axilares que con frecuencia aumentan de tamaño
por causas inespecíficas. El cirujano debe evitar la dislacera-
ción del tejido y ha de enviar la muestra en fresco al labora-
torio con objeto de poner en marcha todas las técnicas que
sean aconsejables en cada caso antes de fijarla. La impronta
del tejido recién cortado teñida con Giemsa permite la mejor
observación citológica y la realización de estudios inmunoci-
toquímicos. Los cortes finos del material incluido en parafina
teñidos con hematoxilina-eosina, Giemsa y con técnicas para
observar la reticulina ofrecen la información fundamental.
Algunas veces la tinción microbiológica (Gram, Ziehl-Neel-
1728
sen y plata), así como el cultivo, en medios adecuados, de
un fragmento del ganglio pueden ser determinantes. El estu-
dio con AcMo y los análisis citogenético y molecular permiti-
rán, algunas veces, resolver dudas sobre el carácter maligno
de una adenopatía; en otras ocasiones son de gran ayuda en
la tipificación de los linfomas o de las adenopatías metastási-
cas, y en algunos casos proporcionan información de valor
pronóstico.
La punción-aspiración con aguja fina es sencilla y poco
molesta para el paciente, pero pocas veces permite estable-
cer el diagnóstico de certeza (excepto en las metástasis de
los carcinomas) y con frecuencia lo retrasa peligrosamente.
Ello se debe a la escasa cantidad de material que se obtiene
y a que no aporta información sobre la estructura del gan-
glio. Sólo se justificaría su uso en caso de imposibilidad de
obtener una biopsia o en pacientes ya diagnosticados con
anterioridad en los que se trate de confirmar la afectación de
otros territorios o la recidiva de la neoplasia.
El examen de la médula ósea tiene gran interés tanto por
los datos positivos que aporta (p. ej., infiltración tumoral o
existencia de granulomas) como por el hecho de que hay
ausencia de anomalías, sobre todo en los linfomas.
La determinación del número de territorios afectados tie-
ne importancia en las neoplasias linfoides, tanto para esta-
blecer su pronóstico, como para diseñar el tratamiento. En
un paciente con linfoma demostrado por histología en un
ganglio, es muy probable que todos los demás ganglios au-
mentados de volumen se hallen infiltrados. Los territorios no
accesibles a la palpación deben investigarse con técnicas es-
peciales. Aunque el cuello es fácilmente palpable, pueden
existir ganglios profundos que escapan a la palpación. Por
ello es aconsejable practicar tomografía computarizada (TC)
de esa zona, que además puede poner de manifiesto otras le-
siones no ganglionares clínicamente silentes.
En el tórax es obligatorio efectuar una radiografía conven-
cional, pero la TC tiene mayor sensibilidad para ganglios de
diámetro entre 1 y 2 cm y proporciona más información acer-
ca de la pleura, el parénquima pulmonar y el pericardio. Se
discute si la resonancia nuclear magnética (RM) o la gamma-
grafía con 67Ga añaden más información. Esta última puede
tener interés para distinguir masas residuales cicatrizales de
masas de linfoma activo después de administrar tratamiento.
En el abdomen la TC permite observar adenopatías retroperi-
toneales y mesentéricas de tamaño superior a 1 cm e informa
sobre el tamaño del bazo y del hígado. En personas muy del-
gadas, con poca grasa abdominal, la ecografía puede ser
más sensible que la TC. La linfografía, obtenida mediante la
inyección de contraste en los linfáticos del dorso del pie, tie-
ne la ventaja de que no sólo permite observar el tamaño,
sino también la estructura de los ganglios. Su principal in-
conveniente es que sólo permite evaluar los ganglios retrope-
ritoneales situados por debajo de las arterias renales, ya que
los mesentéricos y los de los hilios hepático y esplénico no
se rellenan de contraste. Además, la linfografía es molesta
para el paciente, tiene ciertos riesgos y técnicamente requie-
re habilidad y tiempo para su realización, así como experien-
cia para su interpretación.
La afectación intraparenquimatosa de órganos abdomina-
les sólidos, especialmente el hígado y el bazo, es frecuente
en los linfomas pero muchas veces pasa inadvertida median-
te TC y ecografía. Es posible que la RM con los nuevos con-
trastes permita explorar mejor esos territorios y valorar la im-
portancia clínica de su afectación. Hasta entonces, cuando
sea importante la detección de enfermedad en el hígado, ri-
ñón o bazo, deben efectuarse una biopsia y, eventualmente,
esplenectomía.
Bibliografía especial
FULLER LM, HAGEMEISTER FB, SULLIVAN MP, VELÁSQUEZ WS (eds). Hodg-
kin’s disease and non-Hodgkin’s lymphomas in adults and chil-
dren. Nueva York, Raven Press, 1988.

HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN H (eds). Hematology,
basic principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone,
1991.
ROZMAN C, BLADÉ J, GATELL JM (eds). Infecciones en el paciente inmu-
nodeprimido. Barcelona, Ediciones Doyma, 1988.
SUN T (ed). Color atlas/text of flow cytometric analysis of hematolo-
gic neoplasms. Nueva York-Tokio, Igaku-Shoin, 1993.
WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology,
5.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1995.
Linfomas malignos*
Reciben el nombre de linfomas malignos las neoplasias
del sistema linfoide que asientan preferentemente en los gan-
glios linfáticos. Las diferencias entre leucemia y linfoma re-
sultan bastante arbitrarias. De hecho, para distinguirlas se re-
curre en muchos casos a criterios meramente topográficos:
es leucemia la neoplasia linfoide que afecta la médula ósea y
que se acompaña del paso a sangre periférica de células atí-
picas, y es linfoma el que queda localizado en los ganglios
linfáticos u otros tejidos linfoides y carece –al menos inicial-
mente– del comportamiento leucémico. La dificultad para
trazar las fronteras entre leucemias y linfomas se explica por
la ubicuidad de las células linfoides, las cuales, si bien se si-
túan sobre todo en los ganglios linfáticos, el timo, el bazo y
el hígado, también se hallan en la médula ósea, la piel y la
submucosa del aparato respiratorio y del tubo digestivo. Ello
explica la posible –y de hecho frecuente– afección politópi-
ca de los síndromes linfoproliferativos.
Enfermedad de Hodgkin*
Etiología. La etiología de la enfermedad de Hodgkin se des-
conoce. Basándose en estudios epidemiológicos que de-
muestran una curva bimodal en cuanto a la edad de presen-
tación, con un primer pico alrededor de los 20 años y otro a
partir de los 50, se ha sugerido que la etiología podría ser dis-
tinta según la edad de presentación. La intervención de virus
parece muy verosímil. Por una parte, la etiología vírica de
neoplasias linfoides en animales está bien establecida. Por
otra, los individuos que han padecido una mononucleosis in-
fecciosa presentan un riesgo de contraer la enfermedad 3 ve-
ces más alto que el resto de la población. Mediante la reac-
ción en cadena de la polimerasa (PCR) y la hibridación in
situ con sondas fluorescentes (FISH) es posible demostrar en
la mitad de los casos de enfermedad de Hodgkin, la integra-
ción del virus de Epstein-Barr (VEB) en el tumor, sobre todo
en las formas de esclerosis nodular y celularidad mixta. El
papel de otros virus (p. ej., herpesvirus 6), así como el signifi-
cado de la t(14;18)(q32;q21) y de la expresión del oncogén
bcl-2 que pueden observarse en algunos casos, está mucho
menos claro. En los enfermos con SIDA la infección por el
VEB parece desempeñar un papel relevante en la aparición
de linfomas. Asimismo, se han descrito pequeñas “epide-
mias” de enfermedad de Hodgkin, con largos intervalos en la
presentación de los distintos casos, en individuos de determi-
nados colectivos (p. ej., escolares). Por otra parte, los raros
casos familiares de la enfermedad apoyan la existencia de
una base genética que facilitaría su desarrollo. En este senti-
do, los estudios de sistema HLA no han sido concluyentes,
pero se ha descrito una mayor frecuencia de la enfermedad
entre los individuos HLA-A1, B5 y, sobre todo, B18-positivos.
Por último, los déficit inmunológicos, en particular las altera-
ciones de los linfocitos T, son constantes en esta enferme-
dad. No se han descrito alteraciones cromosómicas caracte-
rísticas, aunque a menudo se registran hiperploidías.
*E. Montserrat
ENFERMEDADES GANGLIONARES
Fig. 14.50. Célula de Reed-Sternberg en impronta de adenopatía de
un paciente con enfermedad de Hodgkin.
Frecuencia. La incidencia de la enfermedad de Hodgkin en
los países occidentales es de 1 a 3 casos por 100.000 habitan-
tes y año. En la mayoría de los países, esta afección presenta
una curva bimodal en cuanto a la edad de presentación, con
un pico alrededor de los 20 años y otro en los 50. Respecto al
sexo, predomina ligeramente en los varones (60%), siendo
dicho predominio más acusado en la infancia (3-10:1) y casi
inexistente en la edad media de la vida, en la que las muje-
res enferman tanto como los varones.
Anatomía patológica. El elemento imprescindible para el
diagnóstico de la enfermedad de Hodgkin es la denominada
célula de Reed-Sternberg (R-S) (fig. 14.50). La célula de R-S es
de gran tamaño (15-45 µm), posee citoplasma claro, ligera-
mente basófilo o anfófilo, está dotada de dos o más núcleos
de cromatina laxa o finamente reticular y contorno nuclear
muy visible.
Cada núcleo suele presentar un nucléolo acidófilo que
ocupa alrededor del 25% de la superficie nuclear.
Las células R-S corresponden muy probablemente a linfo-
citos activados que pierden los antígenos de diferenciación.
En algunos casos se ha demostrado el reordenamiento de los
genes de las inmunoglobulinas o de la cadena beta del re-
ceptor T. Los antígenos que las células de R-S expresan con
mayor frecuencia son el Ki-1 (CD30), Leu M1 (CD15), HLA-
DR, IL-2 (CD25), Ki-24 (CDw70) y receptor para la transferri-
na (CD71). Por el contrario, son CD45 [antígeno leucocitario
común (ALC)], antígeno epitelial de membrana (EMA) y
CD20 negativos. Sin embargo, estos antígenos no son especí-
ficos sino que son propios de las células linfoides activadas.
Así, por ejemplo, el Ki-1 (CD30) es expresado también por al-
gunos linfomas difusos anaplásicos, la linfadenopatía an-
gioinmunoblástica y la papulosis linfomatoide. Del mismo
modo que las células de R-S no presentan un fenotipo carac-
terístico, tampoco desde el punto de vista morfológico son
exclusivas de la enfermedad de Hodgkin. Así, en los linfomas
T periféricos, los linfomas cutáneos de células T, la mononu-
cleosis infecciosa, la adenitis posvacunal o por herpes zoster,
entre otros procesos, pueden observarse células indistingui-
bles de las de R-S.
Desde la reunión de Rye en 1965 se aceptan cuatro varie-
dades histológicas de la enfermedad de Hodgkin, que se des-
criben a continuación (tabla 14.55):
Predominio linfocítico (PL) (fig. 14.51 A). El corte ganglio-
nar aparece total o parcialmente invadido por linfocitos y/o
histiocitos de aspecto normal. Cuando la afectación es focal,
ésta se encuentra en las zonas paracorticales, entre centros
germinales reactivos. La observación de células de R-S puede
ser muy difícil, siendo necesario a veces practicar varios
cortes.
Dentro del PL se distinguen las variantes difusa y nodular.
1729
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.55. Clasificación de la enfermedad de Hodgkin
JACKSON Y PARKER
(1947)
LUKES et al (1965) Rye (1965)
Paragranuloma ➞ Linfocítico y/o ➞ Predominio linfocítico
histiocítico
1. Nodular
2. Difuso
➞ de EN de acuerdo con la celularidad que integra los nódulos
Granuloma ➞ Esclerosis nodular ➞ Esclerosis nodular
➞ Mixto Celularidad mixta
➞ nombre de variante sincitial se ha descrito otra forma de EN
Fibrosis difusa
➞ Depleción linfocítica
Sarcoma ➞ Reticular ➞ de diagnóstico diferencial, sobre todo con linfomas no hodg-
La forma nodular (o paragranuloma nodular) es de curso clí-
nico relativamente indolente y con gran probabilidad corres-
ponde más a un linfoma B de bajo grado de malignidad que
a una auténtica EH. En efecto, las células de esta variedad
tienen fenotipo B, con positividad para antígenos pan-B
(CD19, CD20) y expresan también el antígeno CD45 (ALC),
EMA y, de forma variable, el CD30. En cambio, no expresan
el Leu M1 (CD15).
Esclerosis nodular (EN) (fig. 14.51 B). Sus características
más importantes son el hallazgo de bandas de fibrosis coláge-
na que atraviesan la arquitectura ganglionar delimitándola a
modo de nódulos, y la presencia de células equivalentes a las
de R-S, conocidas con el nombre de células lacunares. Las cé-
lulas lacunares son elementos mononucleados o multinuclea-
dos en los que el citoplasma es muy abundante y en muestras
fijadas en formol se retrae, lo que hace que quede un espacio
claro (laguna) a su alrededor. Se distinguen tres formas de EN
de acuerdo con al grado de fibrosis: a) forma macroscópica,
en la que los nódulos delimitados por las bandas fibróticas
pueden distinguirse a simple vista mirando la preparación a
trasluz; b) forma microscópica, en la que las bandas colágenas
sólo se distinguen con el microscopio, y c) forma celular, en
la que la fibrosis es muy escasa o falta del todo y predominan
las células lacunares. Asimismo se distinguen tres variedades
de tejido linfoide: a) EN con predominio linfocítico; b) EN de
celularidad mixta, y c) EN de depleción linfocítica. Con el
en la que las células lacunares se disponen en forma de agre-
gados o bandas y que puede plantear importantes problemas
kinianos, carcinomas y tumores germinales.
Celularidad mixta (CM) (fig. 14.51 C). En ella se hallan lin-
focitos, histiocitos, células plasmáticas, eosinófilos y una can-
tidad notable de células de R-S. Son numerosos también los
“histiocitos” atípicos (células de Hodgkin). Puede haber fo-
cos de necrosis.
Depleción linfocítica (DL) (fig 14.51 D). En esta variedad
todo el ganglio se ve invadido por células de R-S de aspecto
extraño y pleomórfico a las que acompañan “histiocitos” atí-
picos y escasos linfocitos. Dentro de la DL pueden distinguir-
se dos tipos: la fibrosis difusa, de escasa celularidad y abun-
dante depósito de colágeno, y la forma reticular, en la que
hay gran celularidad con numerosas células de R-S de aspec-
to extraño, y frecuente necrosis. Es preciso tener en cuenta
que la revisión, mediante las modernas técnicas inmunohis-
toquímicas, de casos de enfermedad de Hodgkin cataloga-
dos como DL ha puesto de relieve que muchos de ellos co-
rresponden en realidad a linfomas no hodgkinianos. El
diagnóstico de DL, por tanto, debe aceptarse siempre con re-

Fig. 14.51. Formas histopatológicas de la enfermedad de Hodgkin. A. Predominio linfocítico. Adviértase una célula de Reed-Sternberg en el seno
de una proliferación linfoide (flecha) (hematoxilina-eosina, × 300.) B. Esclerosis nodular. Se observan varios nódulos de tejido hodgkiniano ro-
deados por bandas de fibrosis (hematoxilina-eosina, × 30.) C. Celularidad mixta. En el seno de una variada proliferación celular se observan algu-
nas células de Reed-Sternberg (hematoxilina-eosina × 300.) D. Depleción linfocítica. Proliferación muy anaplásica de aspecto sarcomatoso. (He-
matoxilina-eosina, × 75.)

1730

TABLA 14.56. Frecuencia de las variedades de enfermedad
de Hodgkin en distintas series
Tipos histológicos (%)
PL EN CM
LUKES 16,5 39,5 25,5
(377 enfermos)
KELLER 5 52 37
(176 enfermos)
COPPLESON 13 40 36
(312 enfermos)
BNLI 8,2 70,7 17,5
(1.190 enfermos)
Escuela de 8 60 25
Hematología
“Farreras-Valentí”
(251 enfermos)
PL: predominio linfocítico; EN: esclerosis nodular; CM: celularidad mixta; DL:
depleción linfocítica; BNLI: Grupo Británico para el Estudio de Linfomas.
servas excepto que esté sustentado por un estudio muy meti-
culoso.
En la tabla 14.56 se muestra la frecuencia de los distintos
tipos histológicos de enfermedad de Hodgkin en grandes se-
ries de enfermos. La distribución histológica puede variar de
una región geográfica a otra o de un país a otro.
Cuadro clínico. Adenopatías. La enfermedad suele ponerse
de manifiesto por la aparición de adenopatías, en general lo-
calizadas en un solo territorio ganglionar. Las regiones supra-
claviculares, axilares e inguinales, por este orden, son los
territorios afectados con mayor frecuencia. En cambio,
los ganglios epitrocleares, del hueco poplíteo o el anillo linfá-
tico de Waldeyer prácticamente nunca se afectan. En ocasio-
nes se hallan mazacotes de adenopatías de distinto tamaño.
En dos tercios de los enfermos existen adenopatías mediastí-
nicas, sobre todo paratraqueales y mucho más rara vez hilia-
res. Las adenopatías mediastínicas no están calcificadas, ex-
cepto en el caso de que el paciente haya sido tratado. La
combinación de adenopatías supraclaviculares (fig. 14.52) y
ensanchamiento mediastínico por adenopatías en un indivi-
duo joven es sumamente sugestiva de enfermedad de Hodg-
kin. En el 25% de los casos hay adenopatías retroperitoneales.
Entre las características físicas de las adenopatías destaca
su carácter elástico e indoloro; en ocasiones, los ganglios ex-
perimentan variaciones espontáneas en su tamaño. Más rara
vez se observan problemas por compresión de las estructuras
próximas a los ganglios (p. ej., síndrome de obstrucción de
la vena cava superior, linfedemas, invasión del esternón). Re-
cibe el nombre de signo de Hoster el dolor que se experi-
menta en las adenopatías en relación con la ingestión de be-
bidas alcohólicas, hecho infrecuente (1-10% de los casos) y
característico, pero no específico, de la enfermedad.
Síntomas generales. Alrededor de un tercio de los enfer-
mos presentan síntomas de tipo general (fiebre, sudación,
pérdida de peso) en el momento del diagnóstico. La fiebre
no suele tener un patrón bien definido. La fiebre de Pel-Ebs-
tein, consistente en períodos febriles de 1-2 semanas de du-
ración seguidos por intervalos de apirexia de similar dura-
ción, es poco frecuente. En ocasiones la fiebre es la única
manifestación de la enfermedad (formas abdominales), por
lo que la posibilidad de una enfermedad de Hodgkin ha
de tenerse siempre en cuenta cuando se investiga un síndro-
me febril prolongado de origen desconocido. La sudación
suele ser de predominio nocturno y puede llegar a ser muy
profusa. Por último, una pérdida de peso superior al 10% en
los 6 meses que preceden al diagnóstico es otro dato de acti-
vidad de la enfermedad. La presencia de cualquiera de estos
signos (fiebre, sudación, pérdida de peso) sirve para clasifi-
car al paciente en fase B de la enfermedad y tiene interés
pronóstico.
ENFERMEDADES GANGLIONARES
DL
18,5
6
11
3,6
4
Fig. 14.52. Mazacote adenopático en la región supraclavicular iz-
quierda en una paciente con enfermedad de Hodgkin.
En el 10-15% de los casos puede haber prurito, sobre todo
en las extremidades, de intensidad variable. Otras lesiones cu-
táneas que de forma inespecífica pueden aparecer son, entre
otras, ictiosis, eritrodermia, dermatitis y alopecia mucinosa.
La invasión de la piel por tejido hodgkiniano es excepcional.
Afectación hepática. El hígado se halla afectado en el
5-15% de los casos al inicio de la enfermedad. La afección
hepática es poco probable cuando el bazo no se palpa (5%
de los casos), aumentando las posibilidades cuando hay
afectación esplénica (50% de los casos). Como norma, cuan-
do el bazo no está afectado, el hígado tampoco lo está.
La hepatomegalia, la modificación de las pruebas hepáti-
cas o la presencia de alteraciones gammagráficas no son es-
pecíficas de la enfermedad. Así, por ejemplo, puede haber in-
crementos inespecíficos de la fosfatasa alcalina sérica, sobre
todo en formas avanzadas de la enfermedad y con síntomas
B, que desaparecen al tratar la enfermedad. Mediante ecogra-
fía y/o TC pueden observarse imágenes compatibles con inva-
sión linfomatosa del hígado, aunque las lesiones suelen ser
de carácter mínimo y focal y, por tanto, no se detectan en ge-
neral con estas exploraciones. El único medio para diagnosti-
car la infiltración hodgkiniana del hígado es la biopsia.
La aparición de una ictericia en la enfermedad de Hodg-
kin plantea diversas posibilidades diagnósticas: a) infiltra-
ción hepática (80% de los casos); b) compresión de las vías
biliares por adenopatías; c) hepatitis; d) hemólisis inmune, y
e) colestasis inespecífica sin infiltración linfomatosa.
De forma excepcional, se afecta exclusivamente el hígado,
en cuyo caso la enfermedad puede manifestarse en forma de
insuficiencia hepática rápidamente progresiva o hepatitis
aguda, cuyo diagnóstico se establece en la autopsia o, de for-
ma inesperada, al efectuar una biopsia de hígado. Si el diag-
nóstico se realiza en vida del enfermo, el tratamiento qui-
mioterápico propio de la enfermedad de Hodgkin puede
resolver el cuadro en pocos días.
Afectación esplénica. Es raro palpar un bazo aumentado de
tamaño en el momento del diagnóstico. Sin embargo, el
30-60% de los enfermos presentan infiltración del bazo, sobre
todo cuando hay manifestaciones de tipo general. En las fa-
ses más avanzadas del proceso, el bazo se halla comprometi-
do en el 70-80% de los enfermos. La palpación del bazo no
significa necesariamente que éste se halle afectado. Así, en
el 25% de los casos con esplenomegalia, el bazo no se halla
1731
HEMATOLOGÍA
invadido. Por el contrario, en el 30% de los casos en los que
no está aumentado de tamaño existe infiltración del bazo.
Cuanto mayor es su peso, más posibilidades hay de que esté
infiltrado. Cuando el bazo pesa más de 400 g, la invasión
hodgkiniana es prácticamente segura. Salvo raras excepcio-
nes, siempre que el hígado está afectado, el bazo también lo
está.
Médula ósea. Al igual que la afectación hepática, la infil-
tración de la médula ósea sólo puede demostrarse mediante
biopsia. Se halla en alrededor del 10% de los casos. Es más
frecuente a medida que aumenta la edad del paciente, en las
formas avanzadas, con síntomas B e histologías desfavora-
bles. Habitualmente, la infiltración de la médula ósea no
ocasiona síntomas, si bien cabe sospecharla en pacientes
con profunda citopenia hemoperiférica. La RM puede ser útil
para su detección, aun en ausencia de lesión esquelética.
Esqueleto. La invasión del esqueleto puede producirse por
vía hematógena o por contigüidad y ocasiona dolores óseos,
sobre todo nocturnos, e incrementos de la fosfatasa alcalina
sérica. Es más frecuente en los varones (2/1) entre los 30 y
los 50 años. La EN es el tipo histológico que con mayor fre-
cuencia produce este tipo de lesión. Las zonas que se afec-
tan más a menudo son las costillas y las vértebras. En estas
últimas la lesión linfomatosa respeta el disco intervertebral,
dando lugar a las típicas vértebras de marfil o aplastamientos
vertebrales. Radiológicamente, las lesiones pueden ser os-
teosclerosas, osteolíticas o mixtas. La forma osteosclerosa es
la más común. El hallazgo en el estudio radiológico de ma-
sas fusiformes paravertebrales apoya la invasión por contigüi-
dad a partir de adenopatías. La gammagrafía con 99Tc puede
demostrar focos de hipercaptación cuando la radiología con-
vencional no demuestra imágenes patológicas. El número de
falsos positivos, sin embargo, es alto. En la actualidad, la RM
se está empleando en la valoración de las lesiones óseas en
los linfomas.
Pulmón. En el momento del diagnóstico el 10-20% de los
enfermos presentan afectación pulmonar. La invasión del pa-
rénquima pulmonar ocurre casi siempre por contigüidad a
partir de adenopatías hiliares. Las lesiones son muy variadas:
infiltrados, condensaciones, atelectasias, cavidades, nódulos
únicos o múltiples (a veces subpleurales). Las lesiones múlti-
ples son propias de las diseminaciones hematógenas de la
enfermedad. En las fases más avanzadas puede observarse
derrame pleural en el que es posible identificar eosinófilos,
histiocitos atípicos y células de R-S. La incorporación de la
TC torácica al estudio de los pacientes con enfermedad de
Hodgkin permite poner de relieve no sólo adenopatías que
han escapado al estudio radiológico convencional, sino tam-
bién la participación esporádica pulmonar, pleural o, inclu-
so, pericárdica en el proceso. La gammagrafía con 67Ga es
útil para confirmar el carácter hodgkiniano de lesiones me-
diastinicopulmonares de naturaleza dudosa.
Otras manifestaciones. Aunque de forma mucho menos
frecuente que las mencionadas, la enfermedad de Hodgkin
puede acompañarse de otras manifestaciones. Así, puede
asociarse un síndrome nefrótico, por depósito de inmuno-
complejos, amiloidosis o cambios mínimos. La forma más
frecuente es la debida a cambios mínimos y suele resolverse
cuando la enfermedad responde al tratamiento. Las adeno-
patías retroperitoneales, cuando son de gran tamaño, pue-
den comprimir los uréteres y ocasionar hidronefrosis. Entre
las complicaciones neurológicas, la compresión de la médula
espinal, por invasión del espacio epidural a partir de ganglios
de la región lumbar, puede deparar signos de paraparesia. Es
una complicación que requiere tratamiento quirúrgico y/o
radioterápico urgente. La meningosis es sumamente rara. En
los pocos casos registrados se trataba de enfermos con inva-
sión del área linfática de Waldeyer. Entre los trastornos neu-
rológicos cabe citar también una serie de manifestaciones
paraneoplásicas: leucoencefalopatía multifocal progresiva,
síndrome de Guillain-Barré, degeneración cerebelosa subagu-
da, entre otras. Las complicaciones por amiloidosis, muy fre-
cuentes cuando no existían tratamientos eficaces para la en-
1732
fermedad de Hodgkin, prácticamente han desaparecido en
la actualidad.
Formas histológicas y formas de presentación. Las distintas
formas histológicas de la enfermedad suelen originar cua-
dros clínicos relativamente característicos en su forma de
presentación.
El PL variedad nodular suele adoptar un curso clínico be-
nigno, con buena respuesta al tratamiento, recaídas frecuen-
tes y evolución a linfoma de alta malignidad en alrededor
del 10% de los casos. Como ya se ha mencionado, dicha for-
ma histológica corresponde más a un linfoma no hodgkinia-
no que a una auténtica enfermedad de Hodgkin.
El PL variedad difusa suele afectar a individuos jóvenes, so-
bre todo varones. Cursa con adenopatías laterocervicales al-
tas. El mediastino y el abdomen no se hallan afectados. No
causa síntomas B. Son formas de excelente pronóstico y cu-
rables en su mayoría con radioterapia sobre la zona afec-
tada.
La EN afecta sobre todo a mujeres jóvenes. Las adenopa-
tías mediastínicas son muy frecuentes, sin que la enfermedad
suela extenderse a los territorios infradiafragmáticos. A veces
invade los huesos y las partes blandas.
La CM afecta sobre todo a varones de mediana edad. Sue-
le dar lugar a formas muy sintomáticas, con fiebre, sudación
y pérdida de peso. La afectación abdominal y de la médula
ósea es frecuente. En cambio, es posible que haya pocas
adenopatías periféricas o que éstas falten del todo.
La DL se diagnostica en individuos de edad avanzada. Da
lugar a formas diseminadas de la enfermedad, con frecuente
afectación de la médula ósea, pancitopenia, hepatomegalia,
ictericia y fiebre. El diagnóstico diferencial con los linfomas
no hodgkinianos de alto grado de malignidad puede ser su-
mamente difícil.
Alteraciones de la inmunidad. La enfermedad de Hodgkin
cursa con un trastorno constante de la inmunidad celular,
mientras que la inmunidad humoral se conserva hasta que el
proceso se halla muy avanzado. Existen alteraciones de la in-
munidad celular desde las fases iniciales de la enfermedad y
son tanto más acusadas cuanto peor es el tipo histológico
y mayor es el grado de afectación.
Infecciones. Los pacientes con enfermedad de Hodgkin
presentan una especial predisposición a contraer infecciones
debido al trastorno de la inmunidad que presentan y a los
efectos del tratamiento. Entre las infecciones bacterianas, las
causadas por Staphylococcus aureus, Pseudomonas aerugino-
sa, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae son particular-
mente frecuentes. Asimismo, son posibles las infecciones por
L. monocytogenes y TBC.
Las infecciones por herpes virus (varicela-zoster, herpes
simple, citomegalovirus) también son frecuentes, particular-
mente por varicela-zoster (9-30% de los casos, según las se-
ries). Los hongos, sobre todo C. neoformans, N. asteroides e
H. capsulatum, pueden dar lugar a infecciones graves. Como
en los restantes enfermos inmunodeprimidos, la toxoplasmo-
sis puede complicar la evolución de los pacientes con enfer-
medad de Hodgkin.
La esplenectomía –que a veces se realiza como parte del
estudio de extensión– predispone a gravísimas sepsis por gér-
menes capsulados (neumococos, Haemophilus influenzae,
meningococos). Su frecuencia puede estimarse en el 1% de
casos y año. Aunque es más frecuente en niños y durante los
primeros 2 años que siguen a la esplenectomía, la sepsis pue-
de producirse a cualquier edad y con independencia del
tiempo transcurrido desde la extirpación del bazo. La vacu-
na antineumocócica y la profilaxis con penicilina pueden
disminuir el riesgo de esta complicación.
Datos de laboratorio. La VSG acelerada no sólo constituye
un magnífico parámetro de actividad de la enfermedad sino
que también tiene valor pronóstico. En los pacientes en remi-
sión, el incremento de la VSG hará sospechar una recaída de
la enfermedad. Puede haber anemia normocrómica y nor-

TABLA 14.57. Estudio de extensión de la enfermedad de Hodgkin
Pruebas para determinar el estadio clínico
Anamnesis completa (síntomas B)
Exploración física de todos los territorios ganglionares
periféricos, área ORL, hígado y bazo
Pruebas de laboratorio: VSG, hemograma completo, pruebas
de función hepática y renal, LDH
Radiografías de tórax
TC torácica
TC abdominal
Linfografía
Pruebas para determinar el estadio patológico
Biopsia medular
Biopsia hepática
Biopsia de cualquier otra tumoración (pleural, cutánea, etc.)
En casos muy seleccionados, laparotomía con esplenectomía,
toma de ganglios, biopsias hepáticas y de cualquier
tumoración sospechosa
Pruebas útiles en determinadas circunstancias
Gammagrafía con 67Ga (valoración de imágenes mediastínicas
dudosas)
Gammagrafía con 99Tc (dolores óseos, incremento
de la fosfatasa alcalina)
Resonancia magnética (lesiones mediastínicas y/u óseas dudosas)
Serología HIV
El estadio clínico se obtiene mediante los datos de la anamnesis, la
exploración física, las exploraciones radiológicas y las pruebas de laboratorio.
El estadio patológico se obtiene mediante biopsias.
mocítica con las características propias de las enfermedades
crónicas. A lo largo de la evolución de la enfermedad, alre-
dedor de un 5% de los enfermos presentan una prueba de
Coombs positiva. En las fases avanzadas de la enfermedad
puede observarse anemia hemolítica autoinmune, sobre
todo en el curso de recaídas febriles. La cifra de leucocitos
puede ser normal o alta. Las reacciones leucemoides y el sín-
drome leucoeritroblástico, aunque posibles, son excepciona-
les. Pese a su reputación como hallazgos clásicos, la eosinofi-
lia y la neutrofilia no son demasiado frecuentes. En cambio,
la linfopenia (menos de 1 × 109/L) se observa en las fases
avanzadas y es signo de mal pronóstico. A veces se registra
monocitosis y la cifra de plaquetas puede ser alta o baja. La
trombocitopenia algunas veces es de origen inmune y está
relacionada con la actividad de la enfermedad. También se
han descrito, aunque son mucho más raras, granulocitope-
nias de origen inmune.
Entre los datos bioquímicos, las tasas de α2-globulina,
gammaglobulina, ferritina, fibrinógeno y otros reactantes de
fase aguda, así como el receptor soluble de la interleucina 2
(IL-2) (CD25) pueden incrementarse. Sin embargo, ninguno
de estos parámetros es tan fiable ni tiene tanto valor como la
VSG. El descenso de la albúmina ha demostrado tener valor
pronóstico en algunos estudios. La lacticodeshidrogenasa
(LDH) puede elevarse. Asimismo, es posible comprobar in-
crementos de la fosfatasa alcalina sérica debido a infiltración
ósea o hepática, pero también de forma inespecífica. La hi-
percalcemia es mucho más propia de los linfomas no hodg-
kinianos que de la enfermedad de Hodgkin. Aún más raro es
el hallazgo de secreción inadecuada de ADH, hipoglucemia
o acidosis láctica.
Diagnóstico. El diagnóstico se basa en la interpretación de
biopsias ganglionares obtenidas y procesadas meticulosa-
mente. La enfermedad de Hodgkin no posee características
fenotípicas ni alteraciones citogenéticas específicas útiles
para el diagnóstico.
En el diagnóstico diferencial con otros linfomas se tendrán
en cuenta una serie de posibilidades: linfoma linfocítico de
células pequeñas (con enfermedad de Hodgkin tipo predo-
minio linfocítico) y linfomas no hodgkinianos de alta maligni-
dad o linfomas T periféricos (con enfermedad de Hodgkin de
celularidad mixta o depleción linfocítica). Entre los procesos
ENFERMEDADES GANGLIONARES
TABLA 14.58. Estadios de la enfermedad de Hodgkin
I Afectación de una sola región ganglionar
IE Afectación de un solo órgano o región extralinfática
II Afectación de dos o más regiones ganglionares situadas
a un mismo lado del diafragma
(Se aconseja indicar con un sufijo el número
de regiones afectas; p. ej., II2, II3, etc.)
IIE Afectación de una o más regiones a un lado del
diafragma y de un territorio extralinfático por
contigüidad
III Afectación de regiones ganglionares situadas a ambos
lados del diafragma
III1 Afectación limitada a la parte superior del abdomen:
bazo, ganglios del hilio hepático, esplénico o
tronco celíaco
III2 Afectación de la parte inferior del abdomen: ganglios
paraórticos, ilíacos, inguinales, mesentéricos
IIIS Igual que III, pero con afectación del bazo
IIIE Igual que III, pero con afectación extralinfática
por contigüidad
IV Afectación difusa o diseminada de uno o más órganos
o tejidos extralinfáticos con participación de los
ganglios linfáticos o sin ella
III1
Hígado
TC
III2 Bazo
HE
PA
I
Fig. 14.53. División del estado patológico III en la enfermedad de
Hodgkin según los territorios abdominales afectados. TC: tronco celía-
co; HE: hilio esplénico; PA: ganglios paraórticos.
infecciosos que cursan con adenopatías y que clínicamente
pueden sugerir el diagnóstico de lesiones hodgkinianas, las
más frecuentes son: mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis
y tuberculosis. Otros procesos que se han de tener en cuenta
son: sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome
de Sjögren y linfadenopatía angioinmunoblástica. La apari-
ción de una adenopatía supraclavicular puede ser la primera
manifestación de un adenocarcinoma.
Estudio de extensión. El estudio de extensión tiene como
objetivo conocer el estadio de la enfermedad, aspecto de
gran importancia para decidir el tratamiento. Las pruebas uti-
lizadas para el estudio de extensión se resumen en la tabla
14.57. Los estadios que se utilizan son los de ANN ARBOR mo-
dificados (tabla 14.58 y fig. 14.53).
1733
HEMATOLOGÍA
Infraclavicular
Anillo de Waldeyer
Cervical,
supraclavicular,
occipital
y preauricular
Axilar y pectoral
Mediastino
Hiliar
Epitroclear
y branquial Bazo
Mesentérica Paraórtica
Ilíaca
Inguinal
y femoral
Poplítea
Fig. 14.54. Regiones linfáticas que se deben considerar en el estu-
dio de los linfomas.
La importancia de una buena anamnesis a fin de estable-
cer si el paciente pertenece a la categoría A o B (fiebre, suda-
ción o pérdida de peso) y de una exploración física detenida
de todos los territorios ganglionares periféricos (fig. 14.54) es
evidente.
En el estudio del tórax se emplean radiografías convencio-
nales, tomografías, TC y gammagrafía con 67Ga. La TC es una
exploración imprescindible en el estudio del tórax, ya que
puede demostrar adenopatías, lesiones pulmonares y, en
ocasiones, pericárdicas que escapan al estudio radiológico
convencional. Por otra parte, la TC torácica es de gran utili-
dad para planificar la radioterapia y valorar la respuesta al
tratamiento. La gammagrafía con 67Ga es también una explo-
ración muy útil. A diferencia de lo que ocurre en el abdo-
men, la gammagrafía con 67Ga identifica con gran fiabilidad
lesiones hodgkinianas en el mediastino, sobre todo si éstas
son de tamaño superior a 2 cm. Por otro lado, la gammagra-
fía con 67Ga puede ser útil para valorar imágenes residuales
detectadas por TC después del tratamiento y cuya naturale-
za, linfomatosa o fibrótica residual, no queda clara. La sensi-
bilidad de la gammagrafía con 67Ga se ha cifrado en el 96% y
su especificidad en el 80%. La práctica de la gammagrafía
con 67Ga poco tiempo después de acabado el tratamiento
(menos de 4-6 semanas) parece aumentar el número de fal-
sos negativos. A su vez, la RM se está empezando a aplicar en
el estudio de las lesiones mediastínicas, sobre todo con el fin
de distinguir la enfermedad residual del tejido fibrótico una
vez completado el tratamiento.
En la exploración de las adenopatías retroperitoneales se
utilizan la linfografía y la TC. La TC permite detectar adeno-
patías en territorios no accesibles a la linfografía y, en oca-
siones, puede poner de manifiesto lesiones en el bazo o el
1734
TABLA 14.59. Ventajas e inconvenientes de la laparotomía
exploradora en el estudio de la extensión de la enfermedad de
Hodgkin
Ventajas Inconvenientes
Estudio completo de la Mortalidad no desdeñable
extensión de la enfermedad (0-8%)
Se evita la irradiación del bazo Morbilidad alta (40%)
y de la base pulmonar y riñón (abscesos subfrénicos,
izquierdos trombosis, fiebre)
En mujeres permite la Inmunodepresión. Aparición
ovariopexia retrouterina, de sepsis, sobre todo en
evitando la irradiación directa niños
de los ovarios Alarga y encarece el proceso
Mejor tolerancia del ulterior diagnóstico, retrasándose
tratamiento quimioterápico el tratamiento
(¿sólo en casos de Aumenta el riesgo de
hiperesplenismo?) leucemias secundarias
Se elimina el órgano a través del
cual la enfermedad parece
extenderse por el abdomen
hígado. Ambas exploraciones, linfografía y TC, se comple-
mentan. Cuando en la TC se observan imágenes claramente
patológicas puede prescindirse de la linfografía. En cambio,
cuando la TC es normal la linfografía puede ser útil, excepto
que por otros medios se haya establecido ya el diagnóstico
de la enfermedad en estadio avanzado (III o IV).
La afectación hepática sólo puede detectarse mediante
biopsia, ya que ni la hepatomegalia ni la alteración de las
pruebas de función hepática son específicas de la infiltra-
ción de este órgano. La fosfatasa alcalina puede aumentar de
forma inespecífica. La gammagrafía tampoco es útil. La biop-
sia hepática es positiva en el 5-15% de los pacientes; el rendi-
miento de esta exploración es mayor cuando se efectúa me-
diante laparoscopia.
Para descartar la afectación de la médula ósea se requiere
la biopsia. El aspirado de médula ósea no es útil debido a
que la invasión hodgkiniana puede ser de carácter focal. Me-
diante biopsia alrededor del 10% de los enfermos presentan
afectación de la médula, sobre todo en los casos con sínto-
mas B, estadios avanzados y formas histológicas desfavo-
rables (CM, DL). La práctica de dos biopsias incrementa el
rendimiento diagnóstico. Algunos autores cuestionan la ne-
cesidad de la biopsia medular en las formas clínicas localiza-
das IA y con histologías de buen pronóstico (PL, EN). Es pro-
bable que la RM pueda ser de utilidad en el estudio de la
afectación medular.
La laparotomía exploradora con esplenectomía, toma de
varias biopsias hepáticas en cuña y exéresis de ganglios linfá-
ticos de distintos territorios, con independencia de su aspec-
to macroscópico, permite demostrar enfermedad abdominal
no detectada por medio de las exploraciones incruentas en
el 30-40% de los casos. Así, un tercio de los enfermos en esta-
dios “prelaparotómicos” I y II pasan a III o IV. Por el contra-
rio, el 20% de los pacientes con enfermedad aparentemente
diseminada (III, IV) quedan clasificados en estadio I o II des-
pués de esta exploración. En las mujeres en edad fértil, la la-
parotomía se aprovecha para llevar a cabo una ovariopexia,
a fin de reducir la ulterior exposición de los ovarios a la ra-
dioterapia. Si bien en series seleccionadas la mortalidad di-
rectamente ligada a la laparotomía exploradora no llega al
1%, en otros casos puede ser superior. La morbilidad, por
otra parte, no es desdeñable (10-30% de los casos). La com-
plicación más temible es la sepsis postesplenectomía, cuyo
riesgo no parece disminuir a pesar de emplear vacuna anti-
neumocócica y profilaxis con penicilina.
La laparotomía exploradora como parte de las maniobras
del estudio de extensión en la enfermedad de Hodgkin ha
sido desde siempre objeto de controversia. En la tabla 14.59
se resumen las ventajas y los inconvenientes de esta explora-
ción. En la actualidad se tiende a reducir cada vez más sus in-

TABLA 14.60. Factores pronósticos desfavorables
en la enfermedad de Hodgkin
Edad > 40 años
Enfermedades asociadas
Síntomas B
Estadios avanzados
Depleción linfocítica
Grandes masas adenopáticas (> 10 cm)
Masa mediastínica mayor de un tercio del diámetro torácico
Afectación de varios territorios extraganglionares
VSG acelerada (> 40 mm/1.a h)
Linfopenia (< 1 × 109/L)
Hipoalbuminemia
Modificaciones del tratamiento previsto
Respuesta lenta o nula al tratamiento
dicaciones. Como norma, esta exploración sólo está justi-
ficada en los casos en que se considera la posibilidad de utili-
zar radioterapia como único tratamiento. Aun así, hay enfer-
mos cuyas características hacen que la afectación abdominal
sea tan poco probable (p. ej., jóvenes con estadio IA latero-
cervical alto o mediastínico con histología PL o EN), en los
que está justificado tratarlos sólo mediante radioterapia sin
llevar a cabo una laparotomía previa.
Pronóstico. Clásicamente, el pronóstico de la enfermedad
de Hodgkin se ha considerado ligado a las formas histológi-
cas (mejor pronóstico para el PL y la EN que para la CM y la
DL), estadio (peor pronóstico cuanto más avanzado), sinto-
matología general (peor pronóstico para las formas B) y
edad del enfermo (peor pronóstico cuanto mayor es la
edad). Estos factores pronósticos están profundamente rela-
cionados entre sí.
Debido a la eficacia cada vez mayor de los tratamientos,
los factores pronósticos se han ido modificando. En la actua-
lidad, por ejemplo, las formas histológicas han perdido casi
por completo su valor. Por el contrario, se están identifican-
do otros parámetros. A continuación se detallan los factores
pronósticos más importantes (tabla 14.60).
La edad avanzada continúa teniendo gran valor. Las enfer-
medades asociadas pueden desempeñar un papel determi-
nante. Así, la enfermedad de Hodgkin que se observa en los
individuos con SIDA tiene mal pronóstico debido al estado
de inmunodepresión, mala tolerancia al tratamiento e infec-
ciones de todo tipo que presentan estos enfermos. Respecto
a los síntomas B y a los estadios avanzados, a pesar de que
en algunas series recientes, tratadas con las formas más efica-
ces de quimioterapia, no se ha verificado su valor, continúan
siendo parámetros que se han de tener en cuenta.
La masa tumoral (masa mediastínica superior a un tercio
del diámetro torácico, múltiples territorios ganglionares afec-
tados, afectación de dos o más territorios extranodales) tiene
gran importancia. En este sentido, los enfermos en estadio III
tienden a subclasificarse según la extensión de la enferme-
dad en III1 (enfermedad limitada a la parte alta del abdomen:
bazo, hilio esplénico, hilio hepático o tronco celíaco) o III2
(afectación baja o extensa: ganglios paraórticos, inguinales,
mesentéricos) (fig. 14.53). Cuando son tratados sólo con ra-
dioterapia, los enfermos III2 tienen peor pronóstico que los
III1. En cambio, cuando el tratamiento incluye quimioterapia
el pronóstico de ambos subestadios se iguala, lo que ilustra
la importancia del tratamiento en los factores pronósticos. La
afectación masiva esplénica (más de 5 nódulos) es otra me-
dida de la masa tumoral de interés pronóstico. En los enfer-
mos tratados con las quimioterapias más recientes la afecta-
ción de la médula ósea (como único territorio extranodal
afectado) no tiene valor pronóstico.
Entre los datos analíticos, el incremento de la VSG es un ex-
celente índice de la actividad de la enfermedad y un signo de
mal pronóstico. También la linfopenia (inferior a 1 × 109/L) tie-
ne importancia. La hipoalbuminemia es un parámetro al que
cada día se presta mayor atención desde el punto de vista pro-
ENFERMEDADES GANGLIONARES
nóstico. Respecto a la histología, sólo la DL y la EN (variedad
DL) tienen mal significado pronóstico.
Existe una serie de variables ligadas al tratamiento de gran
interés. Así, los enfermos que pueden recibir el total del trata-
miento previsto tienen mejor pronóstico que aquellos a los
que se tiene que modificar las dosis. Además, la remisión
completa y la rapidez con que ésta se consigue tienen tam-
bién significado pronóstico.
En resumen, en el momento del diagnóstico, la edad avan-
zada, los síntomas B, el estado general, el número de territo-
rios afectados, la masa tumoral, la histología (peor pronósti-
co para la DL) y el aumento de la VSG son datos pronósticos
muy importantes. Posteriormente, la respuesta al tratamiento
tiene también gran valor.
Tratamiento. El tratamiento óptimo de la enfermedad de
Hodgkin no está aún plenamente establecido. A pesar
de que en pocas enfermedades neoplásicas se han alcanza-
do tantos avances terapéuticos como en ésta, su tratamiento
se halla en continua evolución debido a dos factores: a) la
existencia de un 40-60% de pacientes con enfermedad avan-
zada que no responden al tratamiento o recaen después de
alcanzar una remisión, y b) los efectos secundarios (p. ej., es-
terilidad, neoplasias secundarias) ligados al tratamiento. Por
ello se investigan continuamente tratamientos que puedan
ser más eficaces y, al mismo tiempo, más seguros. Por otra
parte, el tratamiento de ciertos estadios (p. ej., IIIA) puede
variar en función de las características de cada centro (p. ej.,
disponibilidad de equipos de radioterapia modernos).
A continuación se exponen las bases del tratamiento de la
enfermedad de Hodgkin (radioterapia y quimioterapia) y se
comenta la actitud terapéutica en función del estadio y de
los factores pronósticos.
Radioterapia. La radioterapia curativa en esta enfermedad
se basa en dos hechos: a) la administración de una dosis de
radioterapia erradicativa en un plazo de tiempo breve y b) la
irradiación no sólo de la zona afectada sino también de las
contiguas. En cuanto a la dosis, se administran 4.000-4.500
cGy en el plazo de 3,5-4 semanas (200 cGy/día, 4-5 días a la
semana), mediante fuentes de alta energía (60Co, acelerado-
res lineales). Cuando se utiliza radioterapia sola no puede
administrarse una dosis inferior a 4.000 cGy, ya que ello se
acompaña invariablemente de un número de recaídas supe-
rior al normal. En cuanto a los campos de irradiación, en la
figura 14.55 se muestran las principales variedades. En las for-
mas supradiafragmáticas de la enfermedad, el tipo de campo
más utilizado es el denominado manto (mantle), que suele
complementarse con la irradiación de las cadenas paraórti-
cas y, si no se ha efectuado una esplenectomía, de la zona
correspondiente al hilio esplénico y al bazo. Para las formas
infradiafragmáticas, el modo de irradiación más habitual es
la Y invertida.
La radioterapia no se halla exenta de efectos secundarios,
algunos de los cuales son graves (tabla 14.61). Durante las fa-
ses iniciales del tratamiento es habitual la aparición de ano-
rexia, astenia, sequedad de boca, náuseas y vómitos. Poste-
riormente pueden aparecer zonas de alopecia en las áreas
irradiadas, hiperpigmentaciones cutáneas y, más rara vez, fi-
brosis del tejido subcutáneo. La citopenias por el efecto de la
radioterapia sobre la médula ósea no son raras, aunque por
lo general poco importantes. Entre las complicaciones tar-
días destacan la fibrosis pulmonar, el hipotiroidismo (a veces
subclínico), la pericarditis y, sobre todo, los sarcomas de par-
tes blandas. La mielitis transversa (debido a la superposición,
a nivel de DX-DXII, de la zona mediastínica y lumboaórtica
irradiadas) es una complicación temible. En las mujeres la
irradiación pélvica produce esterilidad. La ovariopexia re-
trouterina en el curso de la laparotomía protege parcialmen-
te los ovarios de los efectados de la radioterapia. Alrededor
del 60% de mujeres amenorreicas después de la radioterapia
vuelven a menstruar y pueden tener descendencia. En los ni-
ños se pueden observar alteraciones esqueléticas (cifoscolio-
sis). Por último, la radioterapia aumenta el riesgo de leuce-
1735
HEMATOLOGÍA
Manto Y invertida
Ganglionar total Ganglionar total + esplénica
Ganglionar subtotal Ganglionar subtotal + bazo
Fig. 14.55. Esquema de los campos de irradiación más empleados
en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin.
mias secundarias y de otras neoplasias en los enfermos trata-
dos con quimioterapia.
Quimioterapia. A partir de los trabajos que demostraron
una tasa de remisiones completas (RC) del 63% con vinblas-
tina y clorambucilo, los investigadores del National Cancer
Institute desarrollaron un régimen quimioterápico denomina-
do MOPP (tabla 14.62) de gran eficacia en la enfermedad de
Hodgkin avanzada. En la serie original (188 enfermos en es-
tadio avanzado) se alcanzó un 84% de RC. La aplicación por
parte de otros grupos del régimen MOPP o de modificacio-
nes de éste (p. ej., C-MOPP; tabla 14.62) ha logrado tasas de
RC que oscilan entre el 45 y el 80% en pacientes con enfer-
medad avanzada. Mediante el tratamiento con MOPP, el
30-50% de los enfermos que entran en RC acaban por recaer,
siendo la tasa de recaídas en la serie original del 34% a los
15 años. La supervivencia global se sitúa alrededor del 55% a
los 10 años. El tratamiento de mantenimiento no prolonga la
duración de las RC ni la supervivencia. Las recaídas se pro-
1736
TABLA 14.61. Efectos secundarios del tratamiento
de la enfermedad de Hodgkin
Por radioterapia
Inmediatos
Mucositis (boca, esófago)
Náuseas
Vómitos
Mielodepresión
Tardíos
Hipotiroidismo
Pericarditis
Fibrosis miocárdica
Coronariopatías
Neumonitis radiógena
Signo de Lhermitte*
Esterilidad
Mielitis transversa
Fibrosis subcutánea
Neuropatías
Osteonecrosis aséptica
Retraso del crecimiento, cifoscoliosis (niños)
Inmunodepresión
Neoplasias (sarcomas de partes blandas)
Por quimioterapia
Inmediatos
Anorexia, náuseas, vómitos, flebitis, alopecia
Mielodepresión
Neumonitis por citostáticos
Efecto “antabús” (procarbazina)
Tardíos
Esterilidad
Miocardiopatía (antraciclínicos)
Carcinogénesis: leucemias agudas, linfomas
*Sensación de “descarga eléctrica” en el tronco y las extremidades que se pro-
duce al flexionar la cabeza.
ducen generalmente dentro de los primeros 4 años de acaba-
do el tratamiento.
El empleo de quimioterapia tipo MOPP se acompaña de
numerosas complicaciones (tabla 14.62). Durante su admi-
nistración las náuseas, los vómitos, la alopecia y la neuropa-
tía vincristínica son complicaciones muy frecuentes, pero
transitorias. Posteriormente, la esterilidad y, sobre todo, las
neoplasias son las complicaciones más importantes. Debido
a la esterilidad casi constante en los enfermos tratados con
MOPP, es aconsejable criopreservar semen antes de iniciar el
tratamiento. En cuanto a las leucemias, su probabilidad ac-
tuarial es del 5-15% a los 10 años de finalizado el tratamiento,
y son particularmente frecuentes en los enfermos que tam-
bién han recibido radioterapia. Asimismo, se registran linfo-
mas (4-6% a los 10 años) y neoplasias de pulmón. La inmuno-
depresión es constante y facilita las infecciones.
En los años setenta el grupo de Milán desarrolló una qui-
mioterapia alternativa, ABVD (tabla 14.62) sin resistencia
cruzada con el MOPP. En estudios aleatorizados en los que
se comparó el MOPP y el ABVD se han demostrado resulta-
dos similares para ambas quimioterapias (76 y 75% de RC,
respectivamente), por lo que el ABVD puede considerarse
como una alternativa al MOPP. Además, la aparición de leu-
cemias secundarias con el ABVD es excepcional y esta qui-
mioterapia no provoca esterilidad en la misma medida que
el MOPP.
El siguiente paso en el desarrollo de la quimioterapia de la
enfermedad de Hodgkin ha consistido, lógicamente, en apro-
vechar la eficacia y la falta de resistencia cruzada del MOPP
y ABVD utilizando ambas quimioterapias simultáneamente.
Así, en algunos estudios el empleo de ciclos de MOPP y
ABVD de forma alterna (MOPP/ABVD) o en forma de híbrido
(MOPP/ABV) (tabla 14.62) ha proporcionado excelentes re-
sultados. Si bien en algunos estudios aleatorizados (MOPP
frente a MOPP/ABVD) la tasa global de RC no ha sido signifi-
cativamente diferente (74,4 frente a 89%), en los enfermos
con signos de mal pronóstico los resultados parecen ser me-
 ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.62. Poliquimioterapias útiles en la enfermedad tle. Habitualmente se irradia también la región paraórtica y,
de Hodgkin si no se ha efectuado esplenectomía, la región del hilio es-
plénico y del bazo.
Denominación Fármacos Dosificación Estadio IIIA. El tratamiento de este estadio es muy contro-
MOPP Mecloretamina 6 mg/m2 i.v. (días 1 y 8) vertido y depende en muchas ocasiones de las característi-
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (días 1 y 8) cas del centro. Las opciones terapéuticas son la irradiación
Procarbazina 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 14) nodal total (mantle + Y invertida), la quimioterapia o la qui-
Prednisona 40 mg/m2 p.o. (días 1 a 14) miorradioterapia. En algunos centros en los que se emplea
irradiación nodal total se efectúa, además, irradiación profi-
(cada 28 días) láctica de los pulmones y del hígado.
ABVD Adriamicina 25 mg/m2 i.v. (días 1 y 15) Teniendo en cuenta que este estadio es muy heterogéneo,
Bleomicina 10 mg/m2 i.v. (días 1 y 15) el tratamiento puede decidirse en función de la masa tumo-
Vinblastina 6 mg/m2 i.v. (días 1 y 15) ral. Así, los enfermos con gran masa tumoral (estadios III2,
DTIC 375 mg/m2 i.v. (días 1 y 15) infiltración masiva del bazo con más de 5 nódulos) deben
tratarse con quimioterapia. En tales casos el papel de la ra-
(cada 28 días) dioterapia como tratamiento complementario no está claro.
Por otro lado, los enfermos con poca masa tumoral (estadios
MOPP/ABVD Los mismos fármacos y dosis del MOPP y ABVD
Se administran ciclos alternos, cada 28 días
III1) pueden tratarse con radioterapia nodal total.
Estadios IIIB y IV. En estos estadios el tratamiento de elec-
MOPP/ABV Mecloretamina 6 mg/m2 i.v. (día 1) ción es la quimioterapia. Con el MOPP o sus modificaciones
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (día 1) se consigue un 45-80% de RC y un 40-50% de los enfermos es-
Procarbazina 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 7) tán libres de enfermedad a los 10 años. Sin embargo, el
Prednisona 40 mg/m2 p.o. (días 1 a 14) 15-25% de los enfermos no entran en remisión y el 30-40% de
Adriamicina 35 mg/m2 i.v. (día 8) los que sí lo hacen acaban por recaer. Las nuevas quimiote-
Bleomicina 10 mg/m2 i.v. (día 8) rapias consiguen más de un 80% de RC y una tasa de supervi-
Vinblastina 6 mg/m2 i.v. (día 8)
vencia prolongada libre de enfermedad, superior al 60%. En
(cada 28 días) estudios controlados, dichos regímenes se compararon favo-
rablemente con los mejores resultados alcanzados hasta aho-
C-MOPP Ciclofosfamida 650 mg/m2 i.v. (días 1 y 8) ra con el MOPP. Muy recientemente, por ejemplo, con el tra-
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (días 1 y 8) tamiento MOPP/ABV se comunicó una tasa de RC del 82%,
Procarbazina 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 14) una supervivencia libre de enfermedad del 77% y una super-
Prednisona 40 mg/m2 p.o. (días 1 a 14) vivencia global del 89% a los 3 años. Por todo ello, las qui-
mioterapias tipo MOPP/ABVD o MOPP/ABV son hoy las más
(cada 28 días)
adecuadas para tratar la enfermedad de Hodgkin en estadio
BCVPP BCNU 100 mg/m2 i.v. (día 1) avanzado y con datos de mal pronóstico. Después de la qui-
Ciclofosfamida 600 mg/m2 i.v. (día 1) mioterapia puede administrarse radioterapia complementa-
Vinblastina 5 mg/m2 i.v. (día 1) ria sobre las zonas más tumorales en el momento del diag-
Procarbazina 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 10) nóstico o sobre las zonas residuales, aunque el valor de
Prednisona 60 mg/m2 p.o. (días 1 a 10) dicha medida está en discusión.
Estadios IB y IIB. El tratamiento de los enfermos en estos
(cada mes) estadios plantea dificultades. La irradiación limitada a la
zona afectada (mantle o Y invertida) va seguida con gran fre-
cuencia de recaídas, tanto localizadas como transdiafrag-
máticas. Probablemente, ello se debe a la existencia de en-
jores con la quimioterapia alternante. Asimismo, el intervalo fermedad diseminada que las maniobras de estudio de
libre de enfermedad también es superior en el grupo tratado extensión no han puesto de manifiesto. Recuérdese al res-
con MOPP/ABVD. pecto que los síntomas B suelen reflejar enfermedad avanza-
A continuación se analizan las principales indicaciones da. La irradiación nodal total produce resultados superiores.
del tratamiento en función del estadio y de los factores pro- En cualquier caso, el tratamiento quimiorradioterápico es el
nósticos, así como el tratamiento de las recidivas y los casos que produce mejores resultados y, por tanto, el más aconse-
resistentes. jable.
Estadios IA y IIA sin masa mediastínica. En los enfermos en Tratamiento de los casos resistentes y de las recaídas. A pe-
estadio patológico (incluyendo laparotomía exploradora) IA sar de los avances en el tratamiento de la enfermedad de
y IIA el tratamiento de elección es la radioterapia. Las tasas Hodgkin, el 15-25% de los enfermos no entran en remisión y
de RC se aproximan al 100% y la supervivencia libre de enfer- el 40-50% de los que sí la alcanzan recaen. Ello determina
medad es del 80% a los 5 años si se efectúa un tratamien- que el 50-60% de los pacientes con la enfermedad requieran
to de campos extendidos a dosis correctas (4.500 cGy). A pe- en algún momento de su evolución tratamiento alternativos,
sar de que en algunos estudios los enfermos tratados con de “rescate”, tras haber fracasado los de primera línea.
radioterapia y quimioterapia tienen remisiones más prolon- Entre las recaídas se distinguen los siguientes tipos topo-
gadas, la supervivencia global no varía debido a la posibili- gráficos: marginal (en los márgenes de la zona irradiada pre-
dad de volver a conseguir RC con quimioterapia en los enfer- viamente), localizada (limitada a una zona previamente
mos tratados inicialmente con radioterapia y que recaen. tratada), regional (en el mismo lado del diafragma donde
A partir de los excelentes resultados obtenidos en niños, existía enfermedad), transdiafragmática (al otro lado del dia-
estos estadios también se han tratado sólo con quimiotera- fragma) y generalizada (con afectación de órganos extrano-
pia. Los resultados son similares a los alcanzados con radio- dales). En cuanto al momento de la recaída se distinguen las
terapia. Sin embargo, en estudios controlados, el intervalo li- tempranas (menos de 12 meses de RC) y las tardías (más de
bre de enfermedad ha sido superior en los enfermos tratados 12 meses de RC).
con radioterapia. En las recaídas marginales y localizadas, la radioterapia
Estadios IA y IIA con masa mediastínica. Los enfermos con constituye una excelente opción terapéutica en enfermos no
estas características recaen con frecuencia y tienen mal pro- irradiados previamente. Los resultados son todavía mejores si
nóstico si se tratan sólo con radioterapia. El tratamiento de se combina la radioterapia con quimioterapia.
elección consiste en la aplicación de quimioterapia seguida, En las restantes recaídas, la situación es muy distinta se-
una vez que se ha alcanzado la RC, de radioterapia tipo man- gún sean tempranas o tardías y el tratamiento de primera lí-

1737
HEMATOLOGÍA
nea que se haya administrado. En las recaídas tardías puede
obtenerse un número muy alto de nuevas remisiones con el
mismo tratamiento con el que se obtuvo la primera RC
(p. ej., el 59% para enfermos vueltos a tratar con MOPP). Si
las recaídas son tempranas, el ABVD logra alrededor de un
40% de RC en enfermos previamente tratados con MOPP o
sus equivalentes. A su vez, los enfermos tratados inicialmente
con ABVD pueden entrar en remisión con MOPP.
La situación es bastante más compleja en los enfermos en
los que se han empleado quimioterapias alternantes
(MOPP/ABVD) o híbridas (MOPP/ABV) como tratamiento de
primera línea. En tales casos, las alternativas son el ensayo
de quimioterapias de “rescate” o el trasplante de médula
ósea (TMO).
Entre las quimioterapias denominadas de rescate cabe
destacar el CAD (CCNU, melfalán, vindesina), el MIME (me-
til-GAG, ifosfamida, metotrexato, etopósido), B-CAVe (bleo-
micina, etopósido, prednimustina), CEP, (CCNU, etopósido,
prednimustina), CVB (ciclofosfamida, etopósido, BCNU) y
DHAP [dexametasona, arabinósido de citosina (Ara-C) a al-
tas dosis, platino]. Con estas quimioterapias, la tasa de RC es
del 30-50%, pero los largos supervivientes no superan el
15-25%, lo que indica que en estos enfermos hay muy pocas
posibilidades de alcanzar la curación.
El TMO, ya sea alogénico, singénico o, más habitualmente,
autógeno (el de precursores hematopoyéticos de la sangre
periférica), se está empleando cada vez más en el tratamien-
to de rescate de pacientes con enfermedad de Hodgkin resis-
tentes al tratamiento o en recaída precoz, situaciones en las
que es el tratamiento de elección. La mortalidad directamen-
te ligada al procedimiento es de alrededor del 10%. Cerca
del 40% de los enfermos permanecen vivos y en remisión a
los 5 años del trasplante. El estado general del paciente, la
masa tumoral, el tratamiento previo y la resistencia o no al
tratamiento son los factores pronósticos más importantes.
Valoración de la respuesta. Se distinguen los siguientes ti-
pos de respuesta: remisión completa (RC): desaparición de
todos los signos y síntomas de la enfermedad (incluyendo la
verificación por biopsia de los órganos inicialmente afecta-
dos) durante un período no inferior a un mes; remisión par-
cial (RP): disminución en más del 50% de todos los paráme-
tros mesurables de la enfermedad, y fracaso (FC): respuestas
que no alcanzan el grado de RP y enfermedad durable o en
progresión. Al lado de la tasa de RC, la duración de la RC y la
supervivencia han venido siendo los parámetros clásicos
para valorar la eficacia de un determinado tratamiento.
Sin embargo, las modernas técnicas radiológicas (funda-
mentalmente TC), capaces de demostrar masas residuales
cuya naturaleza linfomatosa o fibrótica residual no siempre
queda clara, hace que en ocasiones sea difícil determinar si
un enfermo ha alcanzado la RC o no. La mera persistencia
de imágenes patológicas en la TC no equivale necesariamen-
te a enfermedad residual. Ello es importante a fin de no con-
siderar como enfermedad activa lo que sólo corresponde a
imágenes de interpretación dudosa. Desconocer este hecho
puede llevar a tratar (incluso con regímenes de “rescate”) a
pacientes ya curados. Como ya se ha indicado en el estudio
de extensión, la gammagrafía con 67Ga puede ser útil para
aclarar la naturaleza de imágenes residuales en el mediasti-
no. Si la gammagrafía con 67Ga resulta negativa y la reduc-
ción de las masas es sustancial debe considerarse que el en-
fermo ha alcanzado la RC.
Bibliografía especial
BIERMAN PJ, ARMITAGE JO. Role of autotransplantation in Hodgkin’s di-
sease. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 591-611.
CANELLOS GP, ANDERSON JR, PROPERT KJ, NISSEN N, COOPER MR, HENDER-
SON ES et al. Chemotherapy for advanced Hodgkin’s disease with
MOPP, ABVD or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 1992;
327: 1.478-1.484.
DE VITA VT Jr, HUBBARD SM. Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1993;
328: 560-565.
1738
DESCH CE, LASALA MR, SMITH TJ, HILLNER BE. The optimal timing of au-
tologous bone marrow transplantation in Hodgkin’s disease pa-
tients after a chemotherapy relapse. J Clin Oncol 1992; 10: 200-209.
HOPPE RT. Development of effective salvage treatment programs for
Hodgkin’s disease: An ongoing clinical challenge. Blood 1991; 77:
2.093-2.095.
MONTSERRAT E, ROZMAN C (eds). Clinical issues in Hodgkin’s disease.
Hematol Rev Communic 1994; 8: 245-321.
URBA WJ, LONGO DL. Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1992; 326: 678-
687.
WILLIAMS SF, FARAH R, GOLOMB HM (eds). Hodgkin’s disease. Hematol
Oncol Clin North Am 1989; 3: 187-368.
Linfomas no hodgkinianos*
Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son un grupo hetero-
géneo de neoplasias que tienen su origen en la proliferación
de células linfoides detenidas en diversas etapas de su desa-
rrollo madurativo. Las características de los LNH dependen
básicamente del tipo de célula proliferante, del lugar donde
asienta el linfoma y del grado de masa tumoral. Entre los
LNH se incluyen desde procesos sumamente indolentes, y
que permiten al enfermo una larga supervivencia, hasta algu-
nas de las neoplasias más agresivas que pueden afectar al
hombre.
Frecuencia. La incidencia de los LNH en los países occiden-
tales es de 3 a 6 casos por 100.000 habitantes y año. En la ma-
yoría de países la incidencia de linfomas va en aumento. Los
linfomas de grado bajo de malignidad se diagnostican en
personas cuya edad media es de 60 años, sin predominio se-
xual. Por el contrario, los linfomas de grado intermedio y alto
de malignidad pueden observarse en todas las edades y pre-
dominan en varones. Determinados tipos de linfoma T (p. ej.,
la leucemia/linfoma T del adulto) son prácticamente exclusi-
vos de ciertas áreas geográficas (sur del Japón, Caribe, cier-
tas regiones de EE.UU.), donde pueden adoptar carácter en-
démico.
Etiopatogenia. La causa de los LNH no está esclarecida.
Con toda probabilidad, los factores que intervienen son di-
versos.
Causas predisponentes. Algunas inmunodeficiencias con-
génitas (ataxia telangiectasia, síndrome de Bloom, síndrome
de Wiskott-Aldrich), así como en los estados de inmunode-
presión postrasplante y enfermedades autoinmunes (síndro-
me de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto, LES), la incidencia de
linfomas es superior a la de la población general. En el SIDA
la frecuencia de linfomas es asimismo alta. Algunos fármacos
(p. ej., hidantoínas, ciclosporina A) parecen facilitar la apari-
ción de linfomas. En Hiroshima y Nagasaki la incidencia de
linfomas aumentó después de la explosión de la bomba ató-
mica en 1945. La exposición al benceno, amianto, tintes y
otras sustancias químicas como los pesticidas se ha relacio-
nado con una mayor incidencia de linfomas.
Virus. El VEB es el causante del linfoma de Burkitt y tiene
una intervención decisiva en los linfomas que aparecen en
los individuos inmunodeprimidos y con infección por el HIV.
Asimismo, el HTLV-I es el responsable de la leucemia/linfo-
ma T del adulto.
Alteraciones cromosómicas y oncogenes. Ciertas alteracio-
nes cromosómicas y oncogenes desempeñan un papel deter-
minante en la aparición de linfomas. En el linfoma de Bur-
kitt, el protooncogén c-myc, situado en el cromosoma 8,
interviene en la translocación de material genético entre los
cromosomas 8, 14, 2 o 22. La t(8;14)(q24;q32), detectable en
alrededor del 90% de los casos de linfoma de Burkitt, da lu-
gar a la activación del protooncogén c-myc, hecho que, junto
*E. Montserrat
 ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.63. Linfomas no hodgkinianos: equivalencias entre las clasificaciones más utilizadas
RAPPAPORT “Working formulation” KIEL
Bajo grado de malignidad
Linfocítico bien diferenciado Linfocítico de células pequeñas Linfocítico
(con rasgos plasmocitoides o sin ellos) Compatible con leucemia linfática crónica Leucemia linfática crónica B y T
(LLBD) Plasmocitoide Linfoplasmocitoide/linfoplasmocítico

Linfocítico mal diferenciado nodular Folicular con predominio de células hendidas Centrocítico folicular con áreas difusas
(o folicular) pequeñas o sin ellas
(LLMD-N) Con áreas difusas o sin ellas
Con esclerosis o sin ella

Mixto (linfohistiocítico) nodular Folicular mixto. Células hendidas pequeñas Centroblástico-centrocítico folicular
(LMi-N) y células grandes con áreas difusas o sin ellas

Malignidad intermedia
Histiocítico nodular (folicular) Folicular con predominio de células grandes Centroblástico folicular con áreas difusas
(LH-N) Con áreas difusas o sin ellas o sin ellas
Con esclerosis o sin ella

Linfocítico mal diferenciado difuso Difuso de células pequeñas hendidas Centrocítico (de células pequeñas) difuso
(LLMD-D) Con esclerosis o sin ella

Mixto (linfohistiocítico) difuso Difuso mixto de células pequeñas y grandes Centroblástico-centrocítico difuso
(LMi-D) Con esclerosis o sin ella
Con componente epitelioide o sin él

Histiocítico difuso Difuso de células grandes

(LH-D) Células hendidas Centrocítico (de células grandes) difuso
Con esclerosis o sin ella Células no hendidas Centroblástico difuso
Con esclerosis o sin ella

Alto grado de malignidad

Histiocítico difuso (LH-D) Células grandes. Inmunoblástico Inmunoblástico B y T
Con esclerosis o sin ella Plasmocitoide
Células claras
Polimorfo
Con componente epitelioide

Linfoblástico Linfoblástico Linfoblástico B, T e inclasificable

Convoluto Convoluto
No convoluto No convoluto

Células pequeñas no hendidas

Burkitt Burkitt
Con áreas foliculares o sin ellas

Otros
Linfoma “compuesto”
Micosis fungoide Micosis fungoide (bajo grado
Histiocítico verdadero de malignidad)
Plasmocitoma extramedular Plasmocítico (bajo grado de malignidad)
Inclasificables
Otros

con la infección por el VEB, es fundamental en la génesis del
tumor. A su vez, en los linfomas foliculares el oncogén bcl-2,
normalmente situado en el cromosoma 18, pasa al cromoso-
ma 14 (en el locus que regula las cadenas pesadas de las in-
munoglobulinas). La t(14;18)(q32;q21), presente en el 80%
de linfomas foliculares, da lugar a la activación del oncogén
bcl-2, lo que resulta en la inhibición de la muerte celular pro-
gramada o apoptosis. Otra alteración cromosómica de gran
interés es la t(11;14)(q13;q32) en relación con el oncogén
bcl-1/PRAD1. Dicha alteración es sumamente característica
de los linfomas de las células del manto (mantle-cell) o cen-
trocíticos.
Clasificación. La diversidad morfológica de los linfomas ha
ocasionado un notable confusionismo en su clasificación.
En la tabla 14.63 se exponen los principales tipos de linfomas
en las clasificaciones de RAPPAPORT, KIEL y Working Formula-
tion, que son las más utilizadas, así como sus equivalencias.
El interés de una correcta clasificación de los linfomas ra-
dica en que el pronóstico depende en gran medida del tipo
histopatológico. En la Working Formulation se distinguieron
originariamente tres categorías, de malignidad baja, interme-
dia y alta. Sin embargo, mientras que a los 10 años del diag-
nóstico el 45% de los enfermos con linfomas de malignidad
baja están vivos, sólo el 26% de aquellos con linfomas de ma-
lignidad intermedia y el 23% con malignidad alta lo están.
Por ello, suelen distinguirse únicamente dos grupos pronósti-
cos, uno en el que se incluyen los pacientes con linfomas de
malignidad baja (linfomas poco agresivos) y otro con todos
los demás tipos (linfomas agresivos). Dentro de estos últimos
se puede distinguir, a su vez, un subgrupo de pronóstico par-
ticularmente malo (linfomas muy agresivos).
En los últimos años, por otra parte, se han ido identifican-
do una serie de nuevos tipos de linfoma [p. ej., linfomas
MALT (de tejido linfoide asociado a las mucosas), linfoma B
monocitoide, linfoma cutáneo primario de células B, linfo-

1739
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.64. Clasificación de las neoplasias linfoides
(International Lymphoma Study Group, 1994)
De células B
Neoplasias de los precursores de las células B
Leucemia/linfoma linfoblástico B
Neoplasias de células B periféricas
Leucemia linfática crónica B, leucemia prolinfocítica, linfoma
linfocítico de células pequeñas
Linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma
Linfoma de las células del manto
Linfomas centrofoliculares
Linfomas B de la zona marginal
Extraganglionares (tipo MALT con células monocitoides
o sin ellas)
Categoría provisional: ganglionar (con células monocitoides
o sin ellas)
Categoría provisional: esplénico (con linfocitos vellosos
o sin ellos)
Tricoleucemia
Mieloma/plasmocitoma
Linfoma de células B grandes, difuso*
Subtipo: linfoma primitivo de células B mediastínico
(tímico)
Linfoma de Burkitt
Categoría provisional: linfoma de células B de alto grado, tipo
Burkitt*
De células T y posiblemente células NK
Neoplasias de los precursores de las células T
Leucemia/linfoma linfoblástico T
Neoplasias de las células T periféricas y de células NK
Leucemia linfática crónica, leucemia prolinfocítica T
Leucemia de linfocitos granulares grandes
Tipo T
Tipo NK
Micosis fungoide/síndrome de Sézary
Leucemia/linfoma T del adulto
Linfoma angioinmunoblástico de células T
Linfoma angiocéntrico
Linfoma T intestinal (con enteropatía o sin ella)
Linfomas T periféricos (otros)*
de células de tamaño pequeño, intermedio o grande
Categoría provisional: linfoma linfoepitelioide
Linfoma de células grandes anaplásico (tipos: CD30+, T
y nulo)
Categoría provisional: linfoma de células grandes anaplásico,
tipo enfermedad de Hodgkin
Enfermedad de Hodgkin
Predominio linfocítico (paragranuloma)
Esclerosis nodular
Celularidad mixta
Depleción linfocítica
Categoría provisional: enfermedad de Hodgkin clásica rica
en linfocitos
*Es probable que estas categorías incluyan más de una entidad.
MALT: tejido linfoide asociado a las mucosas. NK: natural killer.
mas de células grandes Ki1 (CD30)+, linfoma de células gran-
des esclerosantes del mediastino, linfomas T periféricos] que
no se hallan incluidos en la Working Formulation ni en la cla-
sificación de KIEL. Por este motivo, un grupo de expertos eu-
ropeos y americanos ha propuesto recientemente una nueva
clasificación de las neoplasias linfoides en la que estas nue-
vas entidades sí se tienen en cuenta (tabla 14.64). Por otra
parte, en la tabla 14.65 se muestra una clasificación de los
linfomas útil para decidir su tratamiento.
Anatomía patológica. Linfoma linfocítico de células peque-
ñas (linfoma linfocítico bien diferenciado difuso, LLBD-D).
Comprende el 5-10% de todos los linfomas. La arquitectura
ganglionar se halla totalmente borrada por una proliferación
de linfocitos pequeños (“bien diferenciados”), con escaso ci-
toplasma, cromatina condensada y nucléolos poco o nada
evidentes. Hay nula o escasa actividad mitótica. Esta histopa-
tología es indistinguible de la que se observa en la leucemia
linfática crónica, y al igual que en ésta puede haber un pa-
1740
TABLA 14.65. Clasificación clínica de los linfomas
no hodgkinianos
Linfomas poco agresivos
Fenotipo B
Linfocítico de células pequeñas
Linfoplasmocitoide
Folicular, predominio de células pequeñas
Folicular mixto, células pequeñas y grandes
MALT (tejido linfoide asociado a las mucosas)
Fenotipo T
Micosis fungoide/síndrome de Sézary
Linfomas agresivos
Fenotipo B
Folicular, predominio de células grandes
De las células del manto (centrocítico)
Difuso de células grandes
Difuso, mixto, de células pequeñas y grandes
Difuso de células grandes
Inmunoblástico (con esclerosis o sin ella)
Fenotipo T
Linfomas T periféricos (en estadio IV)
Leucemia/linfoma T del adulto
Linfoma anaplásico Ki-1 (CD30)+ (75% de los casos)
Tipo linfadenopatía angioinmunoblástica
con disproteinemia
Linfoepitelioide (Lennert)
Otros
Linfomas muy agresivos
Fenotipo B
Difuso, de células pequeñas no hendidas (Burkitt y no Burkitt)
Linfoblástico (5% de los casos)
Fenotipo T
Linfoblástico (95% de los casos)
La cifra entre paréntesis indica la frecuencia con que el linfoma expresa el fe-
notipo B o T.
trón seudofolicular en vez de difuso. En ocasiones el cito-
plasma de las células linfoides es más abundante y basófilo
(linfoma linfoplasmocitoide, macroglobulinemia de Wal-
denström). El fenotipo es prácticamente siempre B con inmu-
noglobulinas de superficie (SIg) (IgM o IgM + D) de débil in-
tensidad, receptores para el complemento (CD21), HLA-DR
(Ia) y positividad para los determinantes antigénicos CD5,
CD19, CD20, CD23 y CD24. El CD9 y el CD10, en cambio, son
negativos y sólo una tercera parte expresan el CD25. Las for-
mas linfoplasmocitoides presentan además inmunoglobuli-
nas citoplasmáticas (CIg) del mismo isotipo que la SIg.
Linfomas foliculares. Los linfomas foliculares constituyen
el 40-50% de todos los linfomas. Su rasgo principal reside en
la arquitectura folicular que presentan (fig. 14.56). Basta la
existencia de algunos nódulos neoplásicos, con independen-
cia de su número, para que el linfoma se considere folicular.
Fig. 14.56. Ganglio linfático. Linfoma folicular.
 ENFERMEDADES GANGLIONARES

Folículo linfoide
Manto folicular Centro germinal
Células hendidas Células no hendidas
pequeñas y grandes pequeñas y grandes Inmunoblasto B
(Cleaved cells) (Non-cleaved cells)
Centrocitos Centroblastos (KIEL)
Zona cortical

Célula reticular
dendrítica

Ag

Linfocito B
a b c d

Linfocito T
Zona paracortical

Linfocito T
Célula reticular
interdigitante Inmunoblasto T Linfocito B Plasmática
Ag

Fig. 14.57. Transformación de las células linfoides en los centros germinales de los folículos de la zona cortical y en la zona paracortical. Ad-
viértanse las variaciones terminológicas según las distintas clasificaciones. Ag: antígeno.

En ocasiones hay zonas de infiltración difusa. De hecho, la

transformación de linfoma folicular a difuso forma parte de
la historia natural de este grupo de linfomas (alrededor del
40% de los casos a los 4 años del diagnóstico).
Los linfomas foliculares tienen su origen en las células
centrofoliculares (fig. 14.57) y, según la célula neoplásica
predominante, se distinguen las siguientes variedades: a) de
células pequeñas hendidas (20% de todos los linfomas); b)
de células pequeñas hendidas y de células grandes (20%), y c)
de células grandes (10%). El diagnóstico diferencial entre es-
tas formas no siempre es fácil.
El fenotipo de las células es B. Expresan SIg (IgM o IgM +
D) de fuerte intensidad y los siguientes determinantes antigé-
nicos: CD9, CD10, CD19, CD20, CD22, CD24, CD37 y HLA-DR.
El CD5, característico de los linfomas linfocíticos de células
pequeñas, es negativo. En el interior de los folículos linfoides
se identifican células reticulares dendríticas (CRD+) muy
prominentes y también células T (CD4+), a veces en gran Fig. 14.58. Ganglio linfático. Linfoma difuso.
cantidad. Desde el punto de vista citogenético, la transloca-
ción t(14;18)(q32;q21) es muy constante.
Linfomas difusos. Representan el 50-60% de los linfomas.
En este grupo de linfomas la arquitectura ganglionar está to- ma no sea del mismo tipo anatomopatológico en todos ellos.
talmente borrada por la proliferación neoplásica (fig. 14.58). Tal circunstancia se conoce como linfoma discordante y pue-
Con excepción del linfoma linfocítico de células pequeñas de observarse en el 10-30% de los pacientes. En ocasiones, la
(LLBD-D), todos los linfomas difusos son de malignidad inter- divergencia histopatológica no se observa entre ganglios sino
media o alta. entre un ganglio y otros tejidos, sobre todo la médula ósea.
Entre los linfomas de malignidad intermedia se distinguen: En casos de histología discordante el tratamiento debe indi-
a) de células pequeñas hendidas (linfocítico mal diferenciado carse en función del tipo histopatológico de peor pronóstico.
difuso, LLMD-D) (10-15% de todos los linfomas); b) de células De forma más excepcional (1-5% de los casos), en un mismo
pequeñas hendidas y de células grandes (mixto difuso, LM-D) ganglio pueden coexistir dos tipos distintos de linfoma; esta
(5%), y c) de células grandes (“histiocítico” difuso, LH-D) situación, que se conoce como linfoma compuesto (composi-
(20%). En el 80% de los casos el fenotipo es B. te), no debe confundirse con la descrita anteriormente. Las
Entre los linfomas de malignidad alta se distinguen: a) in- posibles discrepancias, por otra parte, no se circunscriben
munoblástico (histiocítico difuso, LH-D) (10% de los linfo- únicamente a los distintos tipos de LNH, sino que en un mis-
mas); b) linfoblástico (5%), y c) de células pequeñas no hendi- mo paciente es posible encontrar, de forma simultánea y en
das (Burkitt) (5%). Estos dos últimos se tratan con detalle en distintos tejidos, datos histopatológicos de LNH y de enferme-
los apartados correspondientes. El linfoma inmunoblástico dad de Hodgkin o leucemia linfática crónica.
puede ser B (90% de los casos) o T (5-10%) y afecta primor- El 20-40% de los pacientes con linfomas de malignidad
dialmente a individuos de edad avanzada con trastornos de baja experimentan a lo largo de su evolución la transforma-
la inmunidad. ción de su linfoma hacia formas de peor pronóstico. Aunque
Patrones histopatológicos discordantes, compuestos y pro- esta circunstancia es particularmente frecuente dentro de los
gresión histopatológica. En los enfermos en los que se biop- primeros 6 años que siguen al diagnóstico, puede observarse
sia más de un ganglio linfático, no es infrecuente que el linfo- hasta después de 15 años desde su aparición.

1741
HEMATOLOGÍA
Cuadro clínico. Inicio extraganglionar. En el 15-25% de los
casos los LNH se manifiestan en órganos extraganglionares.
La afectación extraganglionar (o extranodal) puede ser la
única manifestación del linfoma (linfomas extraganglionares
primarios) o, lo que es más frecuente, puede formar parte de
un linfoma diseminado. Las localizaciones extraganglionares
más frecuentes son: anillo linfático de Waldeyer, tubo digesti-
vo, piel, esqueleto, pulmón, tiroides y gónadas. En la mayoría
de los casos la histología es de tipo difuso. Los linfomas del
anillo linfático de Waldeyer y del tubo digestivo son los ejem-
plos más característicos de los cuadros que se incluyen en los
linfomas MALT en virtud de la unidad funcional de dicho teji-
do y de determinadas características anatomopatológicas co-
munes a todos ellos. En los individuos con infección por el
HIV, en los que la incidencia de linfomas de alta malignidad
es elevada, son frecuentes los linfomas primarios del SNC.
En todos estos casos, las manifestaciones clínicas son de
carácter compresivo y tumoral. Cuando los linfomas afectan
el anillo linfático de Waldeyer (amígdalas, nasofaringe y
base de la lengua) las manifestaciones clínicas consisten en
sensación de ocupación, dificultad para la deglución, obs-
trucción nasal y, en ocasiones, aparición de una adenopatía
laterocervical. Los linfomas de tubo digestivo asientan sobre
todo en el estómago y el íleon y, excepcionalmente, en el co-
lon y el recto. Se ponen de manifiesto por dolores abdomina-
les, hemorragias u oclusión intestinal, circunstancia esta últi-
ma particularmente frecuente en los niños. A menudo los
LNH del anillo linfático de Waldeyer se acompañan de infil-
tración gástrica por el linfoma, y viceversa. En la piel apare-
cen infiltrados nodulares o en forma de placa. En el tiroides
se advierten nódulos o un agrandamiento difuso sin anoma-
lías en el estudio gammagráfico. En los huesos hay dolores e
imágenes líticas. En los linfomas del SNC se producen altera-
ciones de la conducta, hipertensión endocraneal y déficit
neurológicos; en estos casos, la TC es de gran ayuda diagnós-
tica. Sin embargo, en la mayoría de los linfomas extragan-
glionares (sobre todo en las formas primarias) el diagnóstico
rara vez se sospecha clínicamente y sólo se establece des-
pués de una biopsia.
Inicio ganglionar. Las adenopatías son la forma de presen-
tación más común de los LNH. En el caso de los linfomas de
baja malignidad es típica una historia de adenopatías en di-
versos territorios con fluctuaciones espontáneas del tamaño
de los ganglios e incluso su desaparición, desde meses o
años antes del diagnóstico. Las adenopatías suelen ser simé-
tricas, indoloras y fácilmente movilizables. A diferencia de lo
que ocurre en la enfermedad de Hodgkin, pueden observar-
se adenopatías epitrocleares. Los ganglios retroperitoneales
se hallan afectados en alrededor del 90% de los casos. La in-
vasión de los ganglios mesentéricos es muy común. A veces,
el tamaño de las adenopatías es tal que pueden llegar a for-
mar mazacotes palpables en el abdomen. No es raro, por tan-
to, que en tales ocasiones aparezcan problemas compresivos
(p. ej., hidronefrosis, linfedemas). Sin embargo, el estado ge-
neral suele estar conservado.
Por el contrario, en los linfomas de alta malignidad la his-
toria clínica suele ser breve, de semanas o, a lo sumo, meses
de duración. El inicio puede ser brusco. A veces las adeno-
patías no tienen carácter simétrico sino que se hallan locali-
zadas en un territorio ganglionar. La afectación del estado
general suele ser importante.
En el linfoma linfoblástico, que afecta con frecuencia el
mediastino, la tos, la disnea y, a veces, un síndrome de obs-
trucción de la cava superior rápidamente progresivo son
muy comunes como forma de presentación. A su vez, el lin-
foma de Burkitt suele diagnosticarse en el curso de una lapa-
rotomía efectuada por abdomen agudo.
Otras manifestaciones. En el 15-25% de los casos puede ha-
ber fiebre, sudación y pérdida de peso. La sintomatología ge-
neral es más frecuente en los linfomas difusos, de alta malig-
nidad, que en los foliculares, de baja malignidad.
El 20-30% de los enfermos, sobre todos aquellos con histo-
logías de bajo grado de malignidad, presentan esplenomega-
1742
lia. Alrededor del 20% presentan adenopatías mediastínicas
(paratraqueales o hiliares). La presencia de una gran masa
mediastínica es propia, pero no exclusiva, del linfoma linfo-
blástico. Así, existen linfomas de células B grandes, que cur-
san con intensa esclerosis en el seno del tumor, que también
pueden dar lugar a una gran masa mediastínica. La distin-
ción entre ambas entidades es importante, ya que el pronós-
tico y el tratamiento son diferentes. Las adenopatías mediastí-
nicas son menos frecuentes en los LNH (20% de los casos)
que en la enfermedad de Hodgkin (40-60%) y, a diferencia
de lo que ocurre en ésta, en los LNH puede haber afectación
a un lado y otro del diafragma sin adenopatías mediastínicas
(salto mediastínico). El compromiso del parénquima pulmo-
nar es raro al inicio de la enfermedad pero puede producirse
en los casos avanzados, en recaídas o en los enfermos resis-
tentes al tratamiento. La infiltración pulmonar suele ocurrir
por contigüidad, a partir de adenopatías hiliares. En el 5-10%
de los casos hay derrames pleurales, a veces de característi-
cas quilosas. El estudio de la citología del líquido y, sobre
todo, de la biopsia pleural es útil en el diagnóstico.
La hepatomegalia no es demasiado frecuente. No obstan-
te, alrededor de la mitad de los enfermos presentan infiltra-
ción hepática. El único medio para demostrarla es la biopsia,
ya que las pruebas funcionales hepáticas pueden ser norma-
les. La TC puede ser normal o mostrar múltiples nódulos en
el parénquima hepático.
La infiltración de las glándulas salivales y lagrimales confi-
gura el síndrome de Mikulicz. Aunque la infiltración de la piel
es propia de los linfomas cutáneos de células T (micosis fun-
goide, síndrome de Sézary), también los linfomas B pueden
acompañarse de lesiones cutáneas infiltrativas.
En el momento del diagnóstico, sólo el 1% de los enfermos
presenta infiltración del SNC (meningosis linfomatosa, com-
presiones medulares) pero, a lo largo de la evolución, el 10%
puede llegar a presentar esta complicación. Los enfermos
con linfoma linfoblástico, linfoma de Burkitt o linfoma de cé-
lulas grandes, jóvenes y con invasión de la médula ósea se
hallan especialmente predispuestos a presentar esta compli-
cación; la infiltración testicular y la de los senos nasales tam-
bién se consideran factores de riesgo. En los enfermos con
estas características debería efectuarse una punción lumbar
en el momento del diagnóstico para descartar una infiltra-
ción asintomática del SNC. Lo más frecuente, sin embargo,
es que la infiltración del SNC se ponga de manifiesto en el
contexto de una enfermedad activa, en recaída o progresión,
y resistente al tratamiento. Los cambios de conducta, las ce-
faleas, los déficit neurológicos y la ciatalgia son las manifes-
taciones clínicas más frecuentes. El estudio del LCR suele
demostrar alguna alteración (células linfomatosas, hipoglu-
corraquia, hiperproteinorraquia, incremento de la β2-micro-
globulina) que sugiere el diagnóstico. En cambio, la TC cere-
bral suele ser de poca ayuda, ya que la forma más frecuente
de afectación (meningosis linfomatosa) no determina imáge-
nes características.
Datos de laboratorio. La VSG, la hemoglobina, los leucoci-
tos y las plaquetas suelen ser normales. El incremento de la
VSG es un parámetro de actividad de la enfermedad. En al-
gunos casos hay anemia moderada, normocrómica y normo-
cítica. En menos del 5% de los casos hay anemia hemolítica
autoinmune (a veces por crioaglutininas), circunstancia que
es más frecuente en los linfomas B de bajo grado de maligni-
dad. También es posible la trombocitopenia de origen inmu-
ne. Puede haber linfopenia (menos de 1 × 109/L).
La biopsia de médula ósea muestra infiltración por linfo-
ma en alrededor del 50% de los casos. La infiltración es bási-
camente de carácter nodular, intersticial o difuso. A diferen-
cia de lo que ocurre en la leucemia linfática crónica, los
nódulos son de situación paratrabecular. La infiltración es
más frecuente en los linfomas de bajo grado de malignidad
(5-15%). De forma similar a lo que ocurre en la médula ósea,
la expresión hemoperiférica de los LNH es frecuente. Así,
cerca del 90% de los pacientes con LLBD-D, el 20-50% de

aquellos con LLMD-N, el 10-15% de los casos de linfoma
de Burkitt y el 5-10% con linfomas de células grandes presen-
tan células linfomatosas en sangre periférica. Sin embargo, la
cifra de leucocitos suele ser normal o moderadamente alta
(15-30 × 109/L). El porcentaje de células linfoides atípicas no
suele superar el 50%. Si se analizan las características fenotí-
picas (p. ej., proporción de células kappa/lambda), median-
te citofluorometría o se aplican técnicas para estudiar el reor-
denamiento de los genes de las Ig, puede comprobarse con
gran frecuencia la presencia de linfocitos B monoclonales en
sangre periférica, como expresión de enfermedad generaliza-
da. El significado clínico de tal hecho se desconoce.
La cifra de LDH puede aumentar, especialmente en los lin-
fomas de alto grado de malignidad, con mucha masa tumo-
ral y mal pronóstico. En el 5-10% de los enfermos, sobre todo
con linfomas de bajo grado de malignidad, puede haber
componentes monoclonales IgG o IgM. En ocasiones hay hi-
percalcemia, dato que es muy constante en la leucemia/lin-
foma T del adulto. El ácido úrico puede estar ligeramente au-
mentado. Asimismo, los valores séricos del receptor para la
interleucina 2 (IL-2)(CD25) pueden ser altos, lo cual se ha re-
lacionado con la extensión y la actividad de la enfermedad.
Desde el punto de vista de la citogenética, en los linfomas
foliculares es muy frecuente la translocación t(14;18)
(q32;p21) (en relación con el oncogén bcl-2). En los linfo-
mas difusos, la anomalía más frecuente es la t(11;14)
(q23;q32) (en relación con el oncogén bcl-1); con menor fre-
cuencia se observan t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;p21) y
t(3;22)(q27;q11). Las anomalías y la trisomía del cromosoma 7
se han asociado a un mal pronóstico.
Diagnóstico. El diagnóstico es histológico. La elección del
ganglio que se ha de biopsiar es importante, y deben esco-
gerse, siempre que sea posible, los situados en las regiones
supraclaviculares o laterocervicales en vez de los axilares o
inguinales, donde las lesiones reactivas inespecíficas son
más comunes. Una vez extirpado el ganglio, y antes de fijar-
lo, deben efectuarse improntas que permitirán un análisis de-
tallado de la morfología celular y, en determinados casos, la
aplicación de técnicas inmunocitoquímicas para establecer
el fenotipo de las células. Cuando se llega al diagnóstico por
la biopsia de un tejido extraganglionar, de interpretación ha-
bitualmente difícil, la biopsia de un ganglio periférico puede
ser de gran ayuda.
El diagnóstico diferencial con ciertas formas de enferme-
dad de Hodgkin (predominio linfocítico por linfoma de célu-
las pequeñas, celularidad mixta por linfomas T periféricos,
depleción linfocítica por linfomas de células grandes) ya se
ha mencionado en el apartado correspondiente a la enfer-
medad de Hodgkin. La distinción entre el linfoma de células
pequeñas (LLBD-D) y la leucemia linfática crónica puede ser
virtualmente imposible; ambas entidades constituyen las dos
caras del mismo proceso, con características histológicas, ci-
tológicas y fenotípicas idénticas. El criterio que se emplea
suele ser meramente topográfico: si en sangre periférica hay
leucocitosis con linfocitosis absoluta, el diagnóstico es de
leucemia linfática crónica; en caso contrario, se establece el
de LLBD-D. No obstante, muchos casos de LLBD-D sin expre-
sión hemoperiférica inicial acaban por leucemizarse.
El diagnóstico diferencial también puede plantearse con
los tumores sólidos. En los adultos, los carcinomas pulmona-
res de células pequeñas pueden confundirse con linfomas.
En los niños, a su vez, los tumores embrionarios (neuroblasto-
ma, tumor de Wilms) y los rabdomiosarcomas pueden con-
fundirse con linfomas. Mientras que el valor de la inmunohis-
toquímica en la clasificación de los LNH está todavía por
establecer, en el diagnóstico diferencial su utilidad está fuera
de toda duda. Así, prácticamente todas las neoplasias linfoi-
des (a diferencia de lo que ocurre en los carcinomas) tienen
el antígeno leucocitario común (ALC). En cambio, los carci-
nomas presentan antígenos epiteliales de membrana (EMA),
antígenos carcinoembrionarios (CEA) y queratinas. Los tu-
mores embrionarios de origen neural, a su vez, pueden iden-
ENFERMEDADES GANGLIONARES
TABLA 14.66. Estudio de extensión de los linfomas
no hodgkinianos
Anamnesis detallada (signos B)
Análisis de laboratorio: VSG, hemograma completo, pruebas
funcionales hepáticas y renales, LDH, β2-microglobulina,
prueba de Coombs, inmunoelectroforesis sérica, calcemia.
En determinados casos, HIV y HTLV-1
Exploración física, con palpación de todos los territorios
ganglionares periféricos
Exploración ORL
Radiografías de tórax
TC torácica
TC abdominal
Linfografía (sólo en determinados casos y cuando la TC
abdominal es negativa)
Biopsia medular
Biopsia hepática
Punción lumbar (linfoma linfoblástico, de Burkitt, personas
jóvenes con linfomas de células grandes e invasión de la
médula ósea, afectación testicular o de senos nasales)
Tránsito digestivo-fibrogastroscopia (si hay molestias o área ORL
afectada)
Gammagrafías (67Ga, 99Tc, 111In)
Laparotomía exploradora (en casos muy seleccionados)
tificarse con anticuerpos específicos para la enolasa, y los
rabdomiosarcomas, con anticuerpos frente a la mioglobina.
Por tanto, la aplicación de AcMo, tanto en cortes congelados
como, lo que es más práctico, en parafina, puede ser de gran
utilidad para establecer el diagnóstico diferencial entre los
linfomas y otros tipos de tumores.
El diagnóstico diferencial también puede plantearse con
otras enfermedades del sistema linforreticular. Así, por ejem-
plo, la tricoleucemia, la linfadenopatía angioinmunoblástica,
la histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (enfermedad
de Rosai-Dorfman), la hiperplasia nodular linfoide (enferme-
dad de Castleman), los seudolinfomas por hidantoínas, el sín-
drome hemofagocítico asociado a virus y la histiocitosis malig-
na son entidades que pueden confundirse con linfomas ma-
lignos.
Estudio de extensión. Sirve para conocer el estadio de la
enfermedad. Como se indica en el apartado correspondiente
al tratamiento, la histología del linfoma, su estadio y los fac-
tores pronósticos son esenciales para elegir la estrategia tera-
péutica más adecuada para cada caso. Las exploraciones
empleadas se resumen en la tabla 14.66. La laparotomía ex-
ploradora sólo se emplea en casos excepcionales en el estu-
dio de extensión de los LNH. Los estadios de extensión que
se utilizan son los de Ann Arbor (tabla 14.66), aunque resul-
tan menos adecuados para estos linfomas que para la enfer-
medad de Hodgkin.
Los linfomas foliculares tienden a afectar particularmente
los órganos donde el tejido linfoide es más abundante: gan-
glios linfáticos, médula ósea, bazo, respetando los tejidos ex-
tralinfáticos. Los linfomas difusos de alto grado de maligni-
dad pueden afectar órganos extralinfáticos. Así, los linfomas
extraganglionares presentan casi siempre este tipo de histo-
logía.
La médula ósea se afecta en el 60-80% de los enfermos con
linfomas de bajo grado de malignidad. En cambio, en los de
alto grado de malignidad esta circunstancia es más rara
(5-15% de los casos). La TC abdominal (fig. 14.59) es una ex-
ploración excelente para estudiar las adenopatías retroperi-
toneales, hasta el punto de que ha sustituido prácticamente a
la linfografía como técnica de exploración de los ganglios
abdominales. La biopsia hepática revela infiltración por lin-
foma en el 20-40% de los casos, sobre todo en aquellos con
histología de bajo grado de malignidad. El rendimiento de
esta exploración es superior cuando se efectúa mediante la-
paroscopia que cuando se realiza de forma percutánea. A di-
ferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Hodgkin, en
los LNH la afectación del anillo linfático de Waldeyer es fre-
1743
HEMATOLOGÍA
Fig. 14.59. TC abdominal. Se observan esplenomegalia homogénea
y múltiples adenopatías en los hilios hepático y esplénico.
cuente (10-20%), por lo que esta región debe explorarse
siempre. Debido a que la infiltración del área ORL puede
acompañarse de invasión gastrointestinal, cuando se de-
muestre la primera debe practicarse un estudio radiológico
y/o endoscópico del estómago. En los pacientes con alto
riesgo de infiltración del SNC (p. ej., linfoma linfoblástico, de
Burkitt o linfomas de células grandes con infiltración de la
médula ósea) debe practicarse una punción lumbar.
En conjunto, la mayoría de los enfermos (85-95%) con lin-
fomas de bajo grado de malignidad se hallan en estadio III o
IV en el momento del diagnóstico, y sólo el 5-15% se encuen-
tran aparentemente en estadio I o II. En el caso de los linfo-
mas de malignidad intermedia y alta, el 20-30% de los casos
se hallan en estadio I o II y el resto (70-80%) en estadios III
y IV.
Pronóstico. El factor pronóstico de mayor importancia es la
histología del linfoma. Los pacientes con linfomas de bajo
grado de malignidad tienen una mediana de supervivencia
de 5-10 años. A su vez, aquellos con linfomas de grados inter-
medios de 1,5-3 años. Debe tenerse en cuenta, sin embargo,
que debido a la imposibilidad de curar los linfomas de bajo
grado de malignidad y a los tratamiento cada día más efica-
ces para los linfomas de grados intermedio y alto, el 40-50%
de enfermos con linfomas de histología “desfavorable” pue-
den curar, mientras que prácticamente todos los pacientes
con histologías “favorables” acaban por recaer y suelen mo-
rir debido a su linfoma.
Entre los factores pronósticos (tabla 14.67) se distinguen
los relacionados con: a) el paciente; b) el linfoma, y c) el tra-
tamiento. Respecto al paciente, la edad avanzada, el mal es-
tado general y la presencia de síntomas B y las enfermedades
asociadas (p. ej., SIDA) son datos de mal pronóstico. En
cuanto al linfoma, junto con la histología (comentada en el
apartado anterior), la masa tumoral tiene gran importancia.
Así, la afectación de múltiples territorios y la presencia de
masas adenopáticas de gran tamaño (p. ej., más de 10 cm)
implican mal pronóstico. El incremento de la LDH es tam-
bién un dato de gran valor en todas las series. La β2-microglo-
bulina sérica también refleja la masa tumoral. La infiltración
del SNC entraña muy mal pronóstico. El aumento de la VSG,
la anemia, la trombocitopenia y la invasión difusa de la mé-
dula ósea se han mostrado como datos de mal pronóstico en
varias series. En cambio, con excepción de los linfomas T
en estadio avanzado (IV), el fenotipo no parece aumentar el
valor pronóstico de la histología convencional. Un índice mi-
tótico elevado tiene mal significado pronóstico. En este senti-
do, las células en fase proliferativa expresan, entre otros, el
antígeno Ki-67. Un número elevado de células Ki-67+ se aso-
1744
TABLA 14.67. Factores pronósticos desfavorables en los linfomas
no hodgkinianos
Relacionados con el enfermo
Edad avanzada
Enfermedades asociadas (p. ej., SIDA)
Síntomas generales B
Mal estado general
Relacionados con el linfoma
Histología
Masa tumoral
Múltiples territorios ganglionares afectados
Masas > 10 cm
Afectación extraganglionar (p. ej., SNC)
Datos analíticos
VSG aumentada
Anemia
LDH alta
β2-microglobulina elevada
Infección por el HIV
Fenotipo T (sólo para estadios IV)
Presencia de glucoproteína p
Índice mitótico alto
Número de células Ki-67+ elevado
Alteraciones de los cromosomas 7 o 17
Relacionados con el tratamiento
Respuesta lenta (> 3 ciclos para alcanzar la remisión)
Disminución de la dosis de citostáticos previstas
Fracaso terapéutico
cia a un mal pronóstico. En la actualidad, la presencia de
glucoproteína p en la membrana de las células (expresión
del oncogén mdr-1) está recibiendo gran atención ya que im-
plica resistencia al tratamiento. Respecto a las alteraciones ci-
togenéticas, las anomalías del cromosoma 17 y la trisomía 7
se han asociado a un mal pronóstico.
La rápida respuesta al tratamiento (dentro de los primeros
3 ciclos de quimioterapia) se acompaña de remisiones más
prolongadas. Asimismo, la posibilidad de administrar el trata-
miento elegido a dosis plenas es otro factor que se considera
importante a efectos pronósticos. Por último, la obtención de
la remisión es de gran importancia pronóstica, sobre todo en
los linfomas de alta malignidad.
Por lo que respecta a los linfomas de células grandes, re-
cientemente se ha propuesto un índice pronóstico internacio-
nal (IPI) basado en el estudio de más de 2.000 enfermos de
distintas instituciones. En el mismo, las variables de mayor
valor pronóstico fueron la edad (≤ 60 años frente a > 60
años), estado general (ECOG 0,1 frente a ECOG 2 a 4), esta-
dio (I y II frente a III y IV), número de territorios extraganglio-
nares afectados (< 2 frente a ≥ 2) y LDH sérica (normal frente
a elevada). En función del número de parámetros desfavora-
bles que presentan, los enfermos se clasifican en distintos
grupos de riesgo, con probabilidades de alcanzar la RC y de
supervivencia claramente diferentes (tabla 14.68).
En resumen, en el pronóstico de los LNH intervienen facto-
res relacionados con el paciente, el linfoma y el tratamiento,
muchos de los cuales también se relacionan entre sí. Los fac-
tores pronósticos más importantes en el momento del diag-
nóstico son la histología y la masa tumoral, de la que la cifra
de LDH es un fiel reflejo. Posteriormente, una rápida respues-
ta al tratamiento sirve para predecir remisiones y superviven-
cias prolongadas.
Tratamiento. 1. Linfomas de bajo grado de malignidad.
Estadios I y II. Tras un meticuloso estudio de la extensión,
sólo el 5-15% de los pacientes presentan formas localizadas
de la enfermedad. Incluso en tales casos suele ser posible de-
mostrar diseminación de la enfermedad, cuyo significado clí-
nico se desconoce, si se emplean técnicas inmunológicas o
de estudio del DNA. La radioterapia localizada (4.000-5.000
cGy) se considera el tratamiento de elección para estas for-
mas. En la mayoría de las series, el 60-80% de los pacientes
 ENFERMEDADES GANGLIONARES

TABLA 14.68. Índice Pronóstico Internacional de los linfomas TABLA 14.69. Poliquimioterapias útiles en los linfomas
de células grandes no hodgkinianos
Remisión SLE SRV Denominación Fármacos Dosificación
Factores
Grupo Proporción completa a los a los
de CHOP Ciclofosfamida 750 mg/m2 i.v. (día 1)
de riesgo riesgo* de casos (%) 5 años 5 años
(%) Adriamicina 50 mg/m2 i.v. (día 1)
(%) (%)
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (día 1)
Bajo 0,1 35 87 70 73 Prednisona 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 5)
Bajo/intermedio 2,1 27 67 50 51
Alto/intermedio 3,1 22 55 49 43 (cada 21 días)
Alto 4,5 16 44 40 26
ProMACE/ Ciclofosfamida 650 mg/m2 i.v. (días 1 y 8)
SLE: supervivencia libre de enfermedad; SRV: supervivencia.
*Los factores de riesgo que se toman en consideración son: a) edad (≤ 60
MOPP* Adriamicina 25 mg/m2 i.v. (días 1 y 8)
años frente a > 60 años); b) estado general (ECOG 0 o 1 frente a 2 a 4); c) esta- Etopósido 120 mg/m2 i.v. (días 1 y 8)
dio (I y II frente a III y IV), y d) número de territorios extraganglionares afecta- Prednisona 60 mg/m2 p.o. (días 1 a 14)
dos (< 2 frente a ≥ 2), y LDH sérica (normal frente a elevada). Metotrexato 1,5 mg/m2 i.v. (día 14)
Ácido folínico** (día 15)

(cada 28 días)
están libres de enfermedad, y alrededor del 80% permanecen
vivos a los 10 años del diagnóstico. Estos resultados, sin em- Mecloretamina 6 mg/m2 i.v. (días 1 y 8)
bargo, difieren según el rigor con el que se haya efectuado el Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (días 1 y 8)
estudio de la extensión. Así, en los casos en los que ésta se Procarbazina 100 mg/m2 p.o. (días 1 a 14)
estudia sin recurrir a exploraciones biópsicas (estadios clíni- Prednisona 40 mg/m2 p.o. (días 1 a 14)
cos), la tasa de recaídas es, como cabría esperar, más alta,
por lo general del 50%. Por tanto, aunque no existan pruebas (cada 28 días)
de que la quimioterapia mejore los resultados del tratamien-
ProMACE/ Ciclofosfamida 650 mg/m2 i.v. (día 1)
to, la radioterapia sola no parece suficiente para los enfer- CytaBOM* Adriamicina 25 mg/m2 i.v. (día 1)
mos en estadios clínicos I y, particularmente, II. Por ello, sue- Etopósido 120 mg/m2 i.v. (día 1)
len emplearse quimioterapia y radioterapia de forma con- Prednisona 60 mg/m2 p.o. (días 1 a 15)
junta. Ara-C 300 mg/m2 i.v. (día 8)
Estadios III y IV. Comprenden el 85-95% de los pacientes Bleomicina 5 mg/m2 i.v. (día 8)
con estos linfomas. En el momento actual ningún tratamien- Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (día 8)
to es capaz de curar a los pacientes con linfomas de bajo gra- Metotrexato 120 mg/m2 i.v. (día 8)
do de malignidad en estadio avanzado. Con la aplicación de Ácido folínico** (día 9)
3.500-4.000 cGy de radioterapia total nodal en los pacientes (cada 21 días)
en estadio III se consigue una tasa elevada de RC y un super-
vivencia del 65% a los 10 años. Con agentes alquilantes (clo- MACOP-B Ciclofosfamida 350 mg/m2 i.v. (días 1, 22,
rambucilo, ciclofosfamida) se consigue un 13-65% de RC, 36, 50, 64
con una duración de 12-36 meses y, habitualmente, una me- y 78)
diana de supervivencia superior a los 7 años. El empleo de Adriamicina 50 mg/m2 i.v. (días 1, 22,
quimioterapias más intensivas (CHOP, M-BACOD) (tabla 36, 50, 64
14.69) produce una tasa de RC superior, pero la superviven- y 78)
cia no difiere de la que se consigue en pacientes tratados Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. (días 15, 29,
43, 51, 71
con pautas menos intensivas. y 85)
Los estudios aleatorizados en los que se comparan trata- Bleomicina 2
10 mg/m i.v. (días 29, 57
mientos poliquimioterápicos (con radioterapia complemen- y 85)
taria o sin ella) frente a tratamientos monoalquilantes, no Metotrexato 400 mg/m2 i.v. (días 15, 43
han demostrado diferencias sustanciales en el número de y 71)
RC, en su duración ni en la supervivencia. Sin embargo, el Ácido folínico** Después de cada dosis
tiempo necesario para alcanzar la remisión es sensiblemente de metotrexato
superior con los alquilantes que con los regímenes poliqui- Prednisona 75 mg/m2 p.o. (diaria × 10
semanas)
mioterápicos. Este hecho ha de tenerse en cuenta cuando, Cotrimoxazol 2 comp/día (todo el
debido a la presencia de síntomas importantes o grandes ma- tratamiento)
sas adenopáticas que producen compresiones, es preciso al-
canzar rápidamente una remisión. En general se obtiene alre- (12 semanas de tratamiento)
dedor de un 90% de respuestas con un 50-80% de RC. Sin *Se inicia el tratamiento con ProMACE. Una vez alcanzada la remisión se
embargo, una vez alcanzada la remisión, los enfermos re- consolida primero con MOPP y posteriormente con ProMACE.
caen a una tasa constante de 10-15% por año, por lo que la **Dosis de 15 mg/m2 p.o. cada 6 h (6 dosis como mínimo y, en cualquier caso,
mayoría de ellos acaba por fallecer como consecuencia del hasta que la concentración sérica de metotrexato sea inferior a 5 × 10-7 M).
linfoma.
La imposibilidad de obtener remisiones mantenidas y el
curso quiescente que presentan muchos pacientes han lleva- rapia intensiva (ProMACE-MOPP) (tabla 14.69) y radioterapia
do a diversos grupos a diferir el tratamiento hasta que se ob- ganglionar nodal. Aunque los resultados son todavía prelimi-
servan signos de progresión clínica o histológica, sin que esta nares, no se observan diferencias en la supervivencia de los
actitud parezca comprometer los resultados del tratamiento enfermos incluidos en ambas opciones (83% a los 4 años). La
a largo plazo. Alrededor de la mitad de los pacientes perma- única diferencia observada hasta el momento reside en la du-
necen estables, sin requerir tratamiento, durante más de ración de las RC, que es más larga en los enfermos tratados
3 años y el 10% durante más de 5 años. Además, el 25-30% inicialmente con Pro-MACE-MOPP que en los tratados des-
puede experimentar, aunque de forma transitoria y a menu- pués de un intervalo de abstención terapéutica.
do incompleta, remisiones de la enfermedad. Tratamiento de las recaídas. Las recaídas, a razón del
De especial interés es un estudio emprendido por el Natio- 10-15% anual, son constantes en este tipo de linfomas. Debi-
nal Cancer Institute (NCI), en el que se comparan las dos ac- do a que la progresión a histologías de mal pronóstico es
titudes diametralmente opuestas en el tratamiento de estos muy frecuente, resulta imprescindible efectuar una nueva
linfomas: abstención terapéutica inicial frente a poliquimiote- biopsia a fin de comprobar si la recaída es en forma de linfo-

1745
HEMATOLOGÍA
ma de bajo grado de malignidad o no. Las recaídas en forma
de linfoma de alta malignidad suelen responder mal al trata-
miento y tienen un pronóstico desfavorable. Cuando las re-
caídas conservan la histología de baja malignidad, suele ser
fácil conseguir nuevas remisiones con el mismo régimen te-
rapéutico con el que se alcanzó la anterior, aunque las remi-
siones sucesivas que se van obteniendo son cada vez de más
corta duración. En las recaídas bien toleradas, el tratamiento
puede diferirse hasta que la enfermedad muestre signos de
actividad. En cualquier caso, es en este grupo de pacientes,
en especial si son jóvenes, en el que está justificado ensayar
nuevos tratamientos.
Nuevas tendencias. En el tratamiento de los linfomas de
buen pronóstico se están investigando nuevas modalidades
terapéuticas: nuevos fármacos, AcMo, IFN, linfocinas y TMO.
Entre los nuevos fármacos destacan la fludarabina y 2-cloro-
desoxiadenosina. Ambos son muy útiles en enfermos resis-
tentes a otros tratamientos, y se están investigando como tra-
tamientos de primera línea.
Los AcMo no han mostrado una gran eficacia debido a
una serie de limitaciones bien conocidas (falta de especifici-
dad, heterogeneidad y modificaciones espontáneas de los
antígenos tumorales, presencia de antígenos tumorales libres
en el suero, internalización de los antígenos en la membrana
celular). El empleo de anticuerpos antiidiotipo, aunque pro-
metedor en un inicio, tampoco ha proporcionado resultados
concluyentes. Los AcMo unidos a toxinas, citostáticos o sus-
tancias radiactivas ofrecen perspectivas prometedoras. Por
otra parte, a fin de disminuir la capacidad inmunógena de
los anticuerpos se están ensayando anticuerpos híbridos
(con la fracción Fc humana).
El IFN-α ha sido ampliamente ensayado en los linfomas de
buen pronóstico. En las recaídas los resultados son malos
(10-20% de respuestas). Sin embargo, como tratamiento de
primera línea consigue un 50% de respuestas con un 10-15%
de RC, aunque por lo general de corta duración. Administra-
do de forma aislada, el IFN-α no ofrece ventajas respecto a
los citostáticos. Sin embargo, algunos estudios sugieren que
puede mejorar los resultados de la quimioterapia y prolongar
la RC.
El empleo combinado de diversos modificadores de la res-
puesta biológica (p. ej., células LAK con IFN-α y éste con IL-2)
es otro de los aspectos que está en estudio. Asimismo, se es-
tán investigando los factores de crecimiento hematopoyético
(G-CSF, GM-CSF, IL-3), que permiten administrar tratamientos
intensivos disminuyendo la toxicidad hematológica.
La experiencia con TMO en este tipo de linfomas es limita-
da. Por razones obvias se han trasplantado fundamentalmen-
te enfermos en recaída. Los tratamientos pretrasplante son
muy variados y en algunos casos se intentan eliminar las cé-
lulas linfomatosas que la médula ósea no pueda albergar me-
diante AcMo, aunque no está claro si ello es realmente nece-
sario. El estado general del enfermo, el grado de respuesta
alcanzado antes del trasplante (volumen residual del tumor),
la quimioterapia recibida previamente y la sensibilidad del
linfoma al tratamiento son los factores pronósticos más im-
portantes.
2. Linfomas de grado intermedio y alto. Estadios I y II. Al-
rededor del 20-30% de los enfermos con estos tipos histológi-
cos presentan formas localizadas de la enfermedad. El trata-
miento de elección es la quimioterapia (p. ej., CHOP). Las
ventajas de complementar el tratamiento con radioterapia lo-
calizada no se han podido demostrar. Sin embargo, es reco-
mendable utilizar radioterapia de forma complementaria
cuando se trata de estadio II o cuando en el momento del
diagnóstico existían grandes masas adenopáticas (p. ej., ta-
maño superior a 10 cm). La persistencia de adenopatías des-
pués de la quimioterapia es otra indicación de la radiotera-
pia complementaria.
En los linfomas localizados del tubo digestivo la cirugía
erradicativa es fundamental para poder alcanzar la curación,
hasta el punto de que es el factor pronóstico más importante.
1746
TABLA 14.70. Linfomas de grados intermedio y alto de malignidad.
Resultados de distintas pautas de quimioterapia
Supervivencia libre
Remisión
Pauta Enfermos (N.o) de enfermedad
completa (%)
a los dos años (%)
MOPP/C-MOPP 27 41 37
CHOP > 500 39-68 30-40
BACOP > 100 47-56 30-37
COMLA 72 40 30
M-BACOD 101 72 59 (3 años)
COP-BLAM I 33 72 59
LNH-80/84 737 75 67
ProMACE-MOPP 81 74 59 (3 años)
ProMACE-CytaBOM 45 80 –
F-MACHOP 46 81 71 (3 años)
MACOP-B 61 84 76
COD-BLAM IV 61 88 –
MOPP: mostaza nitrogenada, vincristina, procarbazina, prednisona; C-MOPP:
ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona; CHOP: ciclofosfamida,
adriamicina, vincristina, prednisona; BACOP: bleomicina, adriamicina, ciclo-
fosfamida, vincristina, prednisona; COMLA: ciclofosfamida, vincristina, meto-
trexato-ácido folínico, adriamicina; M-BACOD: metotrexato, bleomicina, adria-
micina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona; COP: ciclofosfamida,
vincristina, prednisona; COD: ciclofosfamida, vincristina, dexametasona;
BLAM: bleomicina, adriamicina, procarbazina; ProMACE: prednisona, etopósi-
do, metotrexato-ácido folínico, adriamicina, ciclofosfamida; CytaBOM: citara-
bina, bleomicina, vincristina, metotrexato; F-MACHOP: fluorouracilo, metotre-
xato, adriamicina, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona;
MACOP-B: metotrexato-ácido folínico, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina,
bleomicina, prednisona.
Después de la cirugía debe efectuarse un tratamiento com-
plementario basado en quimioterapia. Cuando no se haya
podido hacer una resección total, la quimioterapia puede
desencadenar perforaciones intestinales por necrosis del teji-
do tumoral.
Estadios III y IV. Mediante el empleo de CHOP (tablas
14.69 y 14.70) se consiguen un 40-60% de RC y una tasa de
enfermos libres de enfermedad del 30-40%. Alrededor del
30% de los pacientes recaen, sobre todo en los primeros
2 años después de alcanzada la remisión. Las recaídas son
excepcionales cuando el enfermo ha permanecido en remi-
sión más de 5 años. El tratamiento de mantenimiento no pro-
longa la duración de las remisiones ni la supervivencia.
Mediante el empleo de regímenes con múltiples citostáti-
cos (ProMACE-MOPP, Pro-MACE-CytaBOM) o quimioterapias
intensivas (MACOP-B) en series muy seleccionadas se han
comunicado tasas de RC de 70-80% y supervivencias libres
de enfermedad del 60-70% (tabla 14.70). Tales resultados, sin
embargo, no se han confirmado en estudios controlados.
La eficacia del tratamiento depende de la forma de admi-
nistración de la quimioterapia y de los factores pronósticos.
En cuanto a la forma de administración, es imprescindible
que la quimioterapia se dé a dosis plenas y con la periodici-
dad requerida. Los factores pronósticos también revisten
gran importancia. Así, en pacientes con buen estado general,
enfermedad poco extensa y cifra de LDH normal, las quimio-
terapias tipo CHOP proporcionan un 80% de RC y supervi-
vencias libres de enfermedad del 60-75%. Por el contrario, en
pacientes con mal estado general, alta masa tumoral y cifra
de LDH elevada, la tasa de RC es inferior al 40% y sólo el
15-20% de los pacientes se convierten en largos supervivien-
tes libres de enfermedad. Las complicaciones ligadas a las
quimioterapias intensivas (mucositis, infecciones) no son
desdeñables (mortalidad del 2-10%), por lo que dichas qui-
mioterapias deben aplicarse en centros especializados y, de
forma óptima, como parte de estudios controlados.
Tratamiento de las resistencias y de las recaídas. Los casos
resistentes tienen muy mal pronóstico, ya que no suelen res-
ponder a ningún tratamiento. La esperanza de vida de estos
enfermos es muy corta, por lo general inferior a 6 meses. En
los pacientes en recaída, las quimioterapias de “rescate”
como el MIME (metil-GAG, ifosfamida, metotrexato, etopósi-
do) o DHAP (dexametasona, Ara-C a altas dosis, platino) pro-

porcionan alrededor de un 30% de nuevas RC, pero incluso
en las mejores series sólo el 10-20% de los enfermos alcanzan
una RC continuada. Es decir, las posibilidades de curar a es-
tos enfermos son muy remotas. Los factores pronósticos más
importantes son el grado de respuesta alcanzado previamen-
te y su duración.
En estudios no controlados, el TMO ofrece resultados su-
periores a los logrados sólo con quimioterapia. Las RC son
del 40-60%, y el 20-30% de los enfermos continúan vivos y li-
bres de enfermedad. La mortalidad directamente ligada al
trasplante es del 10% y depende fundamentalmente del esta-
do general del paciente en el momento del trasplante. Los re-
sultados no parecen diferir considerablemente según el tipo
de trasplante utilizado (alogénico, singénico, autógeno). Por
ello, el tipo de trasplante más utilizado es el que se realiza
empleando médula ósea o sangre periférica del propio enfer-
mo. El número de pacientes con linfoma en recaída que pue-
den beneficiarse del trasplante es escaso, ya que sólo en los
menores de 55-60 años, con muy buen estado general, linfo-
ma que todavía responda al tratamiento (“recaída sensible”),
y con una buena respuesta al tratamiento de “rescate”, los re-
sultados justifican el procedimiento. En efecto, mientras que
alrededor del 40% de los pacientes con estas características
quedan libres de enfermedad de forma continuada, en el res-
to (sobre todo los que muestran “recaídas resistentes”) las
posibilidades de curación son nulas o inferiores al 10% (véa-
se Resultados del trasplante de médula ósea).
Nuevas tendencias. El estudio de los factores pronósticos
ha permitido identificar un grupo de pacientes (p. ej., con
masa tumoral alta, afectación de múltiples territorios extra-
ganglionares, cifra de LDH elevada) en los que los resultados
con la quimioterapia convencional son insatisfactorios. En
tales enfermos se está investigando el TMO autógeno como
parte del tratamiento inicial. Por otra parte, se están investi-
gando diferentes regímenes pre-TMO para erradicar el linfo-
ma y el papel de la radioterapia en éstos. Por último, los fac-
tores de crecimiento hematopoyético (IL-3, GM-CSF, G-CSF),
que permiten administrar con mayor seguridad altas dosis de
quimioterapia, se están ensayando como tratamiento adyu-
vante de poliquimioterapias intensivas seguidas o no de TMO
autógeno.
3. Profilaxis y tratamiento de la afectación del SNC. La
profilaxis está indicada en el linfoma linfoblástico y el linfo-
ma de Burkitt, como se estudia en los apartados correspon-
dientes a estas entidades. En los individuos jóvenes con linfo-
mas de células grandes e invasión de la médula ósea, el
riesgo de infiltración del SNC en forma de meningosis linfo-
matosa es alto. Sin embargo, no se han demostrado los bene-
ficios de la profilaxis (p. ej., con metotrexato intratecal) de la
afectación del SNC. Ésta suele ponerse de manifiesto en el
contexto de una recaída generalizada de la enfermedad o de
resistencia al tratamiento. Para su tratamiento se emplea qui-
mioterapia intratecal (metotrexato, Ara-C) y radioterapia cra-
neal o craneospinal. El pronóstico de los enfermos con recaí-
da en el SNC es ominoso.
4. Complicaciones. Las actuales estrategias de los linfomas
entrañan una toxicidad nada desdeñable. Durante el trata-
miento son frecuentes las mucositis, las náuseas, los vómitos,
la diarrea y la alopecia, aunque reversibles o fácilmente tra-
tables. Más graves pueden ser las complicaciones pulmona-
res, cardíacas, renales o neurológicas asociadas al empleo
de algunos citostáticos (p. ej., bleomicina, antraciclínicos,
platino, Ara-C a dosis altas). Las infecciones (facilitadas por
las mucositis y la neutropenia) pueden ser graves. En los lin-
fomas intestinales, el tratamiento puede desencadenar he-
morragias y perforaciones debido a la necrosis del tejido tu-
moral. Con las quimioterapias más agresivas la mortalidad
directamente ligada al tratamiento es del 2-10%. En los enfer-
mos a los que se efectúa un TMO, la mortalidad debida a
esta modalidad terapéutica se sitúa alrededor del 10%. Con
la quimioterapia, la principal causa de muerte la constituyen
ENFERMEDADES GANGLIONARES
las infecciones, y con el trasplante, las infecciones, la enfer-
medad injerto contra huésped (alotrasplantes), las neumo-
nías intersticiales, la cardiotoxicidad y la enfermedad veno-
clusiva hepática.
A más largo plazo, son posibles las leucemias secundarias,
al igual que ocurre en la enfermedad de Hodgkin. En una se-
rie, esta complicación se ha cifrado en el 8% a los 9 años de
concluido el tratamiento. También parece existir un mayor
riesgo de tumores sólidos.
5. Valoración de la respuesta al tratamiento. Se emplean
los mismos criterios que para la enfermedad de Hodgkin, por
lo que se remite al lector al apartado que trata de la citada
enfermedad, en este mismo capítulo.
Bibliografía especial
ARMITAGE JO. Treatment of non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med
1993; 328: 1.023-1.030.
FISHER RI, GAYNOR ER, DAHLBERG S, OKEN MM, GROGAN TM, MIZE EM et
al. Comparison of standard regimen (CHOP) with three intensive
chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma.
N Engl J Med 1993; 328: 1.002-1.006.
HARRIS N, JAFFE ES, STEIN H, BANKS PM, CHAN JKC, CLEARY M et al. A re-
vised European-American classification of lymphoid neoplasms: A
proposal from the International Study Group. Blood 1994; 84:
1.361-1.392.
LISTER TA. The management of follicular lymphoma. Ann Oncol 1991;
2 (supl 2): 131-135.
LÓPEZ-GUILLERMO A, MONTSERRAT E, REVERTER JC, CERVANTES F, ESCODA L,
TASSIES D et al. Large-cell lymphoma: A study of prognostic factors
and assessment of five recently proposed predictive systems. Leuk
Lymph 1993; 10: 101-110.
MAGRATH I (ed). The non-Hodgkin’s lymphomas. Londres, Edward Ar-
nold, London, 1990.
MONTSERRAT E, LÓPEZ-GUILLERMO A, ROZMAN C. B-cell low grade lympho-
mas. Hematology trends. Schattauer. Stuttgart-Nueva York, 1993;
56-79.
THE INTERNATIONAL NON-HODGKIN’S LYMPHOMA PROGNOSTIC FACTORS PRO-
JECT. Development of a predictive model for aggresive lymphoma.
N Engl J Med 1993; 329: 987-994.
VOSE JM, ARMITAGE JO. Role of autologous bone marrow transplanta-
tion in non-Hodgkin’s lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am
1993; 7: 577-590.
Formas especiales de linfoma
Linfoma de Burkitt
En 1958, DENNIS BURKITT, un cirujano inglés, describió en
Uganda un tumor linfático de características epidemiológi-
cas y anatomoclínicas especiales, que desde entonces ha
sido profusamente estudiado. El agente etiológico de la for-
ma endémica de esta enfermedad es el VEB y aunque predo-
mina en África y Nueva Guinea (forma endémica), se han
hallado casos esporádicos en casi todo el mundo. Afecta so-
bre todo a niños y su presentación clínica es, con frecuencia,
extraganglionar.
Etiopatogenia. La relación entre el VEB y la forma endémi-
ca del linfoma de Burkitt es indudable. El VEB penetra en los
linfocitos B y produce una multiplicación incontrolada de és-
tos que, en condiciones normales, es frenada por las células
T supresoras. Si este mecanismo no actúa correctamente (in-
munodepresión, trasplantados), la proliferación B puede lle-
gar a transformarse en un linfoma. Al inicio de esta sección
ya se ha mencionado la relación entre el oncogén c-myc y la
translocación 8;14 (anomalía cromosómica 14q+) propia del
linfoma de Burkitt. En el linfoma de Burkitt, el oncogén
c-myc, situado en el brazo largo del cromosoma 8, sufre una
translocación, habitualmente al cromosoma 14 (en la zona
adyacente al gen que codifica la producción de las cadenas
pesadas de las inmunoglobulinas); en otras ocasiones, sin
1747
HEMATOLOGÍA
embargo, la translocación se realiza al cromosoma 2 (donde
está el gen que codifica la producción de cadenas ligeras
kappa) o al cromosoma 22 (en la posición donde está el gen
que regula las cadenas lambda). La anomalía cromosómica
14q+ t(8;14) es característica del linfoma de Burkitt, aunque
también puede encontrarse excepcionalmente en otros sín-
dromes linfoproliferativos.
Anatomía patológica. Los rasgos sobresalientes son la inva-
sión ganglionar por una proliferación difusa de células peque-
ñas no hendidas entre las que pueden intercalarse algunos
histiocitos con restos celulares en su interior (ganglio en “cie-
lo estrellado”). Las células tienen un diámetro de 15-20 µm. El
núcleo es redondo u ovalado. La cromatina nuclear se halla
condensada y distribuida de forma irregular. Suelen obser-
varse 2-5 nucléolos muy basófilos. El citoplasma es intensa-
mente azul y tiene vacuolas lipídicas sin membrana y toma
la pironina y fosfatasa ácida, pero no el PAS. Son células B
IgM+, TdT- y positivas para los determinantes CD10, CD19,
CD20, CD22, CD24, CD37 y CD38.
Cuadro clínico. Aunque puede presentarse a cualquier
edad, afecta sobre todo a los niños de 4-8 años y predomina
ligeramente en el varón. El comienzo es repentino. En Áfri-
ca, la localización más frecuente es la mandibular (70%), se-
guida de la abdominal (30%), que afecta al tubo digestivo,
los ovarios y el retroperitoneo. No es frecuente que aparez-
can grandes adenomegalias ni hepatosplenomegalia. Cuan-
do hay adenopatías tienden a localizarse en un solo territo-
rio ganglionar. La invasión de la médula ósea y la con-
siguiente leucemización no son tan frecuentes como en otros
linfomas infantiles. En el 10% de los pacientes hay invasión
del SNC.
En el linfoma de Burkitt que se observa fuera de los países
africanos la afectación de la cavidad abdominal es la más
frecuente (75%). Muy a menudo el diagnóstico se establece
al estudiar la naturaleza de una masa abdominal de creci-
miento rápido o en el curso de una laparotomía urgente por
abdomen agudo con oclusión intestinal.
Datos de laboratorio. La VSG está acelerada, puede haber
anemia, leucocitosis, reacción leucoeritroblástica y linfope-
nia. Lo más característico es la elevación del título de anti-
cuerpos contra el VEB, así como el aumento de la LDH. En el
linfoma de Burkitt africano aumentan la IgG y la IgM. Tam-
bién puede haber hiperuricemia. La urea se eleva cuando los
uréteres se hallan comprimidos por grandes masas abdomi-
nales. El tumor produce ácido láctico en gran cantidad, por
lo que no es extraño que los casos muy diseminados puedan
cursar con acidosis láctica.
Diagnóstico. Es histológico. Aparte de reconocer la lesión
ganglionar, es imprescindible identificar correctamente por
métodos convencionales (May-Grünwald-Giemsa, pironina,
fosfatasa ácida) e inmunocitoquímicos (TdT-, CD10+/-, IgM
de superficie y positividad para CD19 y Ki67) las característi-
cas morfológicas y fenotípicas propias de las células de Bur-
kitt.
Para completar el estudio hay que efectuar con la máxima
urgencia una analítica completa (incluyendo LDH, calcio,
uricemia y función renal), radiografías, biopsia medular, TC
abdominal y punción lumbar.
Pronóstico. Depende fundamentalmente de la extensión de
la enfermedad. Se distinguen los siguientes estadios (ZIEGLER,
1974):
A: localización única extrabdominal.
AR: tumoración abdominal extirpada en más del 90%.
B: múltiples localizaciones extrabdominales.
C: tumoración intrabdominal con tumoraciones faciales o
sin éstas.
D: tumoración intrabdominal con tumoraciones no situa-
das en la cara.
1748
La supervivencia a los 2 años del diagnóstico para los dis-
tintos estadios es la siguiente: A, 76%; AR, 89%; B, 85%; C,
68%, y D, 40%. El incremento de la LDH y la invasión de la
médula ósea y del SNC son los factores pronóstico más desfa-
vorables.
Tratamiento. Es urgente. Hay que tener en cuenta los si-
guientes principios: a) son preferibles las pautas de poliqui-
mioterapia (CHOP, COM, COP) a la monoterapia; b) el fár-
maco fundamental es la ciclofosfamida, que debe darse a
dosis altas (p. ej., 30 mg/kg); el intervalo entre los ciclos de
poliquimioterapia debe ser lo más breve posible debido al
tiempo de duplicación sumamente rápido del tumor; c) la
profilaxis del SNC, aunque aconsejable, no parece evitar
la posibilidad de una recidiva en él; d) la cirugía erradicativa
debería ser un objetivo primordial en todos aquellos casos
en los que el linfoma de Burkitt se descubre en el transcurso
de una laparotomía; en ocasiones es posible recurrir a la ci-
rugía de forma diferida; e) durante las primeras 24-48 h del
tratamiento pueden producirse múltiples alteraciones meta-
bólicas (hiperuricemia, hiperpotasemia, acidosis láctica,
hipocalcemia) de extrema gravedad (paro cardíaco, insufi-
ciencia renal) que se deben prevenir mediante hiperhidrata-
ción, alopurinol, furosemida y control estrecho del paciente;
f) las recidivas, cuando se producen, tienen lugar, por lo ge-
neral, antes de transcurridos 6 meses desde la RC y son muy
difíciles de controlar, y g) el TMO autógeno ha proporciona-
do excelentes resultados en algunas series, sobre todo en ni-
ños, y es una opción terapéutica a considerar como de pri-
mera línea, sobre todo en los casos con factores de mal
pronóstico.
Bibliografía especial
MAGRATH IT, JANUS C, EDWARDS BK, SPIEGEL R, JAFFE ES, BERARD CW et al.
An effective therapy for both undifferentiated (including Burkitt’s)
lymphomas and lymphoblastic lymphomas in children and young
adults. Blood 1984; 63: 1.102-1.111.
SULLIVAN MP, RAMÍREZ I. Curability of Burkitt’s lymphoma with high
dose cyclophosphamide-high dose methotrexate and intrathecal
chemoprophylaxis. J Clin Oncol 1985; 3: 627-636.
ZIEGLER JL. Burkitt’s lymphoma. N Engl J Med 1981; 305: 735-745.
Linfoma linfoblástico
Concepto. En sus aspectos clínicos y evolutivos fundamenta-
les esta enfermedad fue descrita por STERNBERG en 1909 (sar-
coma de Sternberg). En la mayoría de los casos es de fenoti-
po T inmaduro (tímico o pretímico). En comparación con la
leucemia aguda linfoblástica de estirpe T (LAL-T) –con
la que el linfoma linfoblástico guarda muchas semejanzas–,
el fenotipo suele ser de tipo más maduro. En una pequeña
proporción de casos, el fenotipo del linfoma linfoblástico es
pre-B o B.
Anatomía patológica. Histológicamente, lo más característi-
co es la infiltración difusa por células linfoides de tamaño in-
termedio y citoplasma escaso –en ocasiones con imágenes
de “cielo estrellado”– que invade la cápsula. Las células neo-
plásicas pueden ser convolutas o no y resultan indistingui-
bles de las que se observan en la LAL. En las formas T, que
son la mayoría, las células toman la tinción de la fosfatasa
ácida de forma centrosómica, son TdT+ y expresan los antí-
genos CD2 y CD38; con bastante frecuencia (a diferencia de
la LAL-T) expresan CD1a, CD3, CD4, CD8 y CD10.
Cuadro clínico. Aunque puede observarse a cualquier edad,
afecta sobre todo a niños y adolescentes con predominio de
los varones sobre las mujeres (3/1). No es frecuente (4% de
todos los LNH). En las formas típicas de la enfermedad es
muy constante la presencia de una masa mediastínica que
ocasiona tos, disnea u obstrucción de la vena cava superior.
Puede haber adenopatías y derrame pleural o pericárdico.

En el 15-20% de los casos hay hepatosplenomegalia. La afec-
tación de la médula ósea (30-40% de los pacientes) y del
SNC, así como el incremento de la LDH sérica se asocian a
mal pronóstico.
Algunos autores consideran al linfoma linfoblástico como
una entidad totalmente superponible a la LAL-T. Sin embargo,
desde el punto de vista clínico el linfoma linfoblástico y la
LAL-T difieren en algunos aspectos. Así, en el linfoma linfo-
blástico la infiltración de la médula ósea no es necesariamen-
te constante ni masiva, la cifra de hemoglobina y plaquetas
suele ser normal y la presencia de masa mediastínica es mu-
cho más frecuente que la LAL-T. Por último, el fenotipo inmu-
nológico de las células del linfoma linfoblástico corresponde
a timocitos habitualmente más maduros que los de la LAL-T.
Las formas pre-B y B, sumamente raras, afectan más a las
mujeres que a los varones, suelen cursar con adenopatías pe-
riféricas o infiltración intestinal, no presentan masa mediastí-
nica y pueden originar lesiones óseas de tipo osteolítico.
Tratamiento. El tratamiento debe ser sumamente agresivo.
Las pautas que suelen emplearse en el tratamiento de los lin-
fomas de alta malignidad no son eficaces. Por ello se utilizan
pautas de poliquimioterapia semejantes a las empleadas en
el tratamiento de las LAL de alto riesgo. La profilaxis del SNC
es obligada. Una vez conseguida la remisión, hecho que se
produce en prácticamente el 90% de los casos, debe admi-
nistrarse un tratamiento de mantenimiento que incluya ci-
clos de consolidación, durante 1 o 2 años. No es seguro que
la irradiación complementaria del mediastino sea beneficio-
sa. Las recidivas en el SNC o la médula ósea tienen un signifi-
cado ominoso. Debido al mal pronóstico de los linfomas lin-
foblásticos, el TMO efectuado una vez conseguida la RC es
una opción terapéutica que se ha de considerar.
Bibliografía especial
COLEMAN CN, PICOZZI VJ Jr, COX RS. Treatment of lymphoblastic lym-
phoma in adults. J Clin Oncol 1988; 4: 1.628-1.637.
MOREL P, LEPAGE E, BRICE E, DUPRIEZ B, D’AGAY MF, FENAUX P et al. Prog-
nosis and treatment of lymphoblastic lymphoma in adults: A re-
port on 80 patients. J Clin Oncol 1992; 10: 1.078-1.085.
NATHWANI BN, DIAMOND LW, WINBERG CD, KIM H, BEARMAN RM, GLICK JH
et al. Lymphoblastic lymphoma: a clinicopathologic study of 95
cases. Cancer 1981; 48: 2.347-2.357.
Linfomas de las células del manto (mantle-cell)
(centrocíticos)
En la Working Formulation estos linfomas se incluían en la
categoría de linfoma difuso de células hendidas. Otros térmi-
nos equivalentes son linfoma intermedio, linfoma del manto y
linfoma centrocítico. Las peculiaridades histopatológicas, in-
munofenotípicas y moleculares de este tipo de linfoma han
hecho que se individualizase como una entidad con caracte-
rísticas propias.
Histológicamente, las células proliferantes son linfocitos
de tamaño relativamente pequeño y con el núcleo irregular,
que presentan un fenotipo similar al de las células que se ob-
servan en el manto folicular normal y es probable que no
tengan relación ni con los centrocitos (células pequeñas
hendidas) del centro germinal normal ni con los centrocitos
de los linfomas foliculares. Existe muy poca actividad mitóti-
ca y la proliferación puede adoptar un aspecto difuso o foli-
cular. Estas células expresan fenotipo B (CD19+, CD20+) y
son CD5+ y CD23–. En alrededor de la mitad de los casos, se
halla la t(11;14)(q13;q32), en relación con el oncogén bcl-
1/PRAD1.
Los pacientes suelen ser de mediana edad. La enfermedad
acostumbra a estar diseminada, con adenopatías, espleno-
megalia, infiltración de la médula ósea y, en ocasiones, ex-
presión leucémica. El curso clínico tiende a ser agresivo y el
tratamiento no resulta fácil. En la mayoría de las series, la
mediana de supervivencia no supera los 4 años.
ENFERMEDADES GANGLIONARES
Bibliografía especial
BANKS PM. Newly recognized variant forms of non-Hodgkin’s lympho-
mas. Hematol Oncol North Am 1991; 5: 935-952.
WEISENBURGER DD, CHAN WC. Lymphomas of follicles: mantle cell and
follicle center cell lymphomas. Am J Clin Pathol 1993; 99: 409-420.
Linfomas MALT
El concepto de linfomas MALT (tejido linfoide asociado a
las mucosas) fue básicamente desarrollado por ISAACSON y
WRIGHT (1983). Bajo este término se engloban un conjunto
de linfomas extraganglionares que tienen en común asentar
en mucosas, permanecer localizados y tener un curso clínico
indolente.
Las características anatomopatológicas fundamentales
consisten en la existencia de un infiltrado linfoide que inva-
de las estructuras epiteliales de las mucosas y que está forma-
do por células “centrocitoides”, que reciben este nombre por
su similitud morfológica con los centrocitos o linfocitos hen-
didos, pero que no tienen su origen en la región centrofolicu-
lar sino en la zona marginal de los folículos linfoides situada
inmediatamente por fuera del manto folicular. La invasión
del epitelio origina unas lesiones “linfoepiteliales” muy ca-
racterísticas. También puede observarse folículos linfoides
reactivos infiltrados por células centrocitoides y grupos de
células plasmáticas monoclonales. Aunque no es frecuente,
los linfomas MALT pueden transformarse en linfomas B de
mayor grado de malignidad.
Las formas más habituales de estos linfomas asientan en el
estómago, donde se ha establecido una relación etiológica
con la infección por Helicobacter pylori, y en el resto del tubo
digestivo (enfermedad inmunoproliferativa). No hay un pre-
dominio sexual claro y los enfermos suelen ser de mediana
edad.
Clínicamente, las formas gástricas pueden confundirse
con úlceras pépticas resistentes al tratamiento. En la endos-
copia se observa un engrosamiento de la mucosa gástrica, a
menudo con una úlcera central. El diagnóstico a partir de la
biopsia de la mucosa gástrica no suele ser fácil ya que, en
ocasiones, sólo se observa un moderado infiltrado linfocita-
rio de difícil interpretación (seudolinfomas).
Junto a estas formas típicas de linfoma MALT, pueden exis-
tir linfomas de características histopatológicas similares en
pulmón, anillo linfático de Waldeyer, así como en las glándu-
las salivales o lagrimales, pero incluso se han descrito linfo-
mas MALT en mama, piel, tiroides, riñón, próstata, vesícula
biliar y cuello del útero. Si todos estos casos corresponden
en realidad a auténticos linfomas MALT es algo que, no sin
razón, se ha puesto en duda.
Bibliografía especial
BANKS PM. Newly recognized variant forms on non-Hodgkin’s lymp-
homas. Hematol Oncol North Am 1991; 935-952.
SALHANY KE, PIETRA G. Extranodal lymphoid disorders. Am J Clin Pat-
hol 1993; 99: 472-485.
Linfoma B monocitoide
Es un linfoma de bajo grado de malignidad que se consi-
dera el equivalente ganglionar de los linfomas MALT. Incide
sobre todo en mujeres, a menudo con antecedentes de sín-
drome de Sjögren u otras enfermedades autoinmunes. La
edad media de los enfermos es superior a los 60 años.
La infiltración del ganglio es parafolicular e intrasinusoi-
dal. Las células son B (CD19+, CD20+, CD22+, CD24+) y ex-
presan el antígeno CD11c. En cambio, los antígenos CD10 y
CD5 son negativos.
Cursa con adenopatías generalizadas, esplenomegalia e
infiltración de la médula ósea. La afectación de órganos ex-
traganglionares no es infrecuente (alrededor del 20% de los
1749
HEMATOLOGÍA
casos). El pronóstico es bueno, aunque rara vez se consigue
la remisión de la enfermedad.
Bibliografía especial
NIGAN BY, WARNKE RA, WILSON M, TAKAGI K, CLEARY MI, DORFMAN RF.
Monocytoid B-cell lymphoma: A study of 36 cases. Hum Pathol
1991; 22: 409-421.
SHIN SS, SHEIBANI K. Monocytoid B-cell lymphoma. Am J Clin Pathol
1993; 99: 421-425.
Linfomas anaplásicos de células grandes Ki-1
(CD30)+
Se trata de un conjunto de linfomas caracterizados por la
proliferación de células grandes, por lo general muy pleo-
mórficas, que invaden de forma focal los ganglios linfáticos,
a partir de los senos ganglionares de manera similar a como
lo hacen las metástasis. Un término equivalente es el de linfo-
ma anaplásico Ki-1 positivo. El fenotipo es característico:
CD30 (Ki1)+, CD20+, CD43+, BNH9+ y EMA+. A pesar de la
positividad del EMA (antígeno epitelial de membrana) no se
detectan marcadores para la citoqueratina ni otros antígenos
de la membrana. El antígeno leucocitario común (CD45)
sólo es positivo en la mitad de los casos. La anomalía citoge-
nética t(2;5)(p23;q35) es muy característica. En el 70% de los
casos el fenotipo es T.
Clínicamente, suele afectar sobre todo a niños y personas
jóvenes. Hay formas aparentemente limitadas a la piel, muy
parecidas a la denominada papulosis linfomatoide, y que tie-
nen buen pronóstico. Otras localizaciones extraganglionares
de la enfermedad son el hueso, el tubo digestivo, el pulmón
y la pleura. En cambio, la infiltración de la médula ósea es
excepcional. El diagnóstico diferencial con carcinomas me-
tastásicos, melanomas y enfermedad de Hodgkin tipo deple-
ción linfocítica y variante sincitial, puede ser muy difícil y re-
querir la práctica de técnicas inmunohistoquímicas.
A pesar de que el curso clínico puede ser relativamente be-
nigno, el tratamiento debe basarse en quimioterapias como
las empleadas en los linfomas agresivos.
Bibliografía especial
BANKS PM. Newly recognized variant forms of non-Hodgkin’s lympho-
mas. Hematol Oncol North Am 1991; 5: 935-952.
GREER JP, KINNEY MC, COLLINS RD, SALHANY KE, WOLFF SN, HAINSWORTH
JD et al. Clinical features of 31 patients with Ki-1 anaplastic large-
cell lymphoma. J Clin Oncol 1991; 9: 539-547.
Linfoma de células grandes esclerosante
del mediastino
Es una variedad de linfoma de células grandes que afecta
fundamentalmente el mediastino. Los datos histológicos más
característicos son la fibrosis, presente en grado variable, y la
proliferación de células de tamaño grande y mediano, cito-
plasma claro y núcleo irregular. La mayoría es de origen ce-
lular B, aunque puede faltar la expresión de cadenas ligeras.
Afecta principalmente a personas jóvenes, sobre todo mu-
jeres, y origina una gran masa mediastínica. Por ello, puede
confundirse con una enfermedad de Hodgkin tipo esclerosis
nodular o con un linfoma linfoblástico. Otras enfermedades
con las que se puede plantear el diagnóstico diferencial son
el carcinoma tímico y las neoplasias germinales. La localiza-
ción del linfoma en el mediastinio puede hacer todavía más
difícil el diagnóstico debido a la dificultad para obtener una
muestra de tejido adecuada para el estudio histopatológico.
El pronóstico depende de la expansión del linfoma. En los
casos localizados en el mediastino, la quimioterapia seguida
de radioterapia puede deparar muy buenos resultados. Por el
contrario, cuando la enfermedad está diseminada, por ejem-
plo, a pulmón, corazón o cavidad abdominal, el pronóstico
es malo.
1750
Bibliografía especial
AL-SHARABATI M, CHITTAL S, DUGA-NEULAT I, LAURENT G, MAZEROLLES C, AL
SAATI T et al. Primary anterior mediastinal B-cell limphoma. Can-
cer 1991; 67: 2.579-2.587.
LISTER TA. Sclerosing B-cell lymphoma of the mediastinum: entity or
nonentity. Ann Oncol 1991; 2: 707-708.
Linfomas T periféricos
Los linfomas T periféricos derivan, como su nombre indi-
ca, de los linfocitos T periféricos (linfocitos T postímicos) y
por lo tanto, bajo esta denominación se reúnen todos los lin-
fomas T, excepto los linfoblásticos.
Desde el punto de vista histopatológico todos los linfomas
T periféricos presentan una serie de características comunes:
invasión predominantemente paracortical de los ganglios, hi-
perplasia de las vénulas epitelioides, fibrosis, células de nú-
cleo irregular y citoplasma claro, presencia de histiocitos, cé-
lulas plasmáticas y eosinófilos. A veces aparecen células
semejantes a las de Reed-Sternberg, razón por la cual puede
plantearse el diagnóstico diferencial con la enfermedad de
Hodgkin. Aunque el diagnóstico de linfoma T puede intuirse
por los rasgos morfológicos, para su confirmación es impres-
cindible el empleo de marcadores celulares. De forma carac-
terística, estos linfomas expresan marcadores de células T
maduras, o “periféricas” (CD2, CD3, CD4, CD7, CD8), pero de
forma variable.
Entre los linfomas T periféricos se incluye una gran diversi-
dad de cuadros, como leucemia/linfoma T del adulto, síndro-
me de Sézary, linfoma T de tipo angioinmunoblástico, linfoma
T gamma con eritrofagocitosis, linfoma anaplásico Ki-1 (CD30)
positivo, linfoma de Lennert o linfoma linfoepitelioide y linfo-
mas angiocéntricos, cuya descripción detallada corresponde
a tratados especializados o se incluye en otros apartados de
esta obra.
A su vez, dentro de los linfomas angiocéntricos se incluyen
una serie de cuadros clínicos que hasta hace poco tiempo se
consideraban entidades bien diferenciadas, como la granulo-
matosis linfomatoide o la reticulosis polimorfa (granuloma le-
tal de la línea media). Según la localización de las lesiones
angiodestructivas, estos linfomas se manifiestan en piel (pa-
pulosis linfomatoide), pulmón (granulomatosis linfomatoide),
nariz y senos paranasales (reticulosis polimórfica o granuloma
letal de la línea media), hígado o SNC. Algunas de estas enti-
dades se describen en el capítulo de las vasculitis necrosan-
tes (véase sección Reumatología).
Bibliografía especial
BANKS PM. Newly recognized variant forms of non-Hodgkin’s lympho-
mas. Hematol Oncol North Am 1991; 5: 935-952.
MEDEIROS LJ, PEIPER SC, ELWOOD L, YANO T, RAFFELD M, JAFFE ES. Angio-
centric immunoproliferative lesions: A molecular analysis of eight
cases. Hum Pathol 1991; 22: 1.150-1.157.
STEIN H, DIENEMANN D, DALLENBACH F, KRUSCHWITZ M. Peripheral T-cell
lymphomas. Ann Oncol 1991; 2 (supl 2): 163-169.
Linfomas histiocíticos verdaderos
Aunque la frecuencia de este tipo de linfomas se descono-
ce, parece tratarse de procesos excepcionales. Histológica-
mente no tienen características propias. Desde el punto de
vista clínico se comportan como linfomas agresivos. El diag-
nóstico se basa en la demostración de la actividad enzimáti-
ca (esterasas inespecíficas) y la presencia de determinantes
antigénicos propios de los histiocitos (CD11c, CD14, CD68,
Ki-M8). También son positivos para el HLA-DR.
Algunos casos diagnosticados como linfomas histiocíticos
verdaderos pueden corresponder en realidad a linfomas T
periféricos con reacción histiomonocitaria acompañante.

Bibliografía especial
VOSE JM, ARMITAGE JO. Diffuse histiocytic lymphoma. Semin Oncol
1991; 18: 50-60.
Linfomas en pacientes trasplantados
Los pacientes trasplantados, en los que existe una acusada
inmunodepresión, están especialmente predispuestos a con-
traer síndromes linfoproliferativos relacionados con el VEB.
El conjunto de enfermedades que pueden presentar es muy
amplio e incluye proliferaciones policlonales de células B, a
veces autolimitadas, formas sumamente graves de mononu-
cleosis infecciosa y linfomas, sobre todo de tipo inmunoblás-
tico y de células pequeñas no hendidas. En ocasiones coe-
xisten la proliferación policlonal y monoclonal, prueba de
que la clona maligna surge a partir de una expansión reacti-
va de células B. Los linfomas de estas personas asientan a
menudo en territorios extraganglionares y, en ocasiones, en
el propio órgano trasplantado (p. ej., hígado), circunstancia
en la que se han descrito algunos casos en los que el linfoma
tiene su origen en las propias células del órgano trasplanta-
do. El tratamiento se basa en la supresión de los agentes in-
munodepresores (p. ej., ciclosporina A), terapias antivíricas,
AcMo y quimioterapia.
Bibliografía especial
KRISHNAN J, DANON AD, FRIZZERA G. Reactive lymphadenopathies and
atypical lymphoid disorders. Am J Clin Pathol 1993; 99: 385-396.
SPIRO IJ, YANDELL, LI CH, SAIMI S, FERRY J, POWELSON J et al. Brief report:
Lymphoma of donor origin occurring in the porta hepatis of a
transplanted liver. N Engl J Med 1993; 329: 27-29.
Linfomas relacionados con la infección
por el HIV
Las personas infectadas por el HIV tienen un alto riesgo de
padecer linfomas, que se ha estimado es 60 veces superior a
la población general. En estudios llevados a cabo en EE.UU.
se ha comprobado que el 4% de los pacientes con SIDA pa-
decen alguna forma de linfoma, siendo el riesgo actuarial de
alrededor del 10% a los 2 años del diagnóstico y del 25% a
los 3 años.
Los linfomas en individuos HIV positivos tienen una serie
de características en común, como su origen celular B, ser de
alto grado de malignidad (inmunoblástico, difuso de células
pequeñas no hendidas tipo Burkitt o no Burkitt), afectar a me-
nudo territorios extraganglionares (p. ej., linfomas cerebrales)
y responder mal al tratamiento. En su génesis son fundamen-
tales la inmunodepresión y la infección por el VEB.
Clínicamente, suelen presentarse en forma de linfomas di-
seminados, con síntomas B y afectación de territorios extra-
ganglionares, algunos de los cuales no suelen ser asiento de
los linfomas que se observan en personas no afectadas por el
HIV (p. ej., ano, recto, encías, músculo). La infiltración del
SNC es frecuente (10-20%).
El linfoma primario cerebral (casi siempre de tipo inmuno-
blástico y relacionado con el VEB) es particularmente fre-
cuente y plantea el diagnóstico diferencial con infecciones
oportunistas del SNC (p. ej., toxoplasmosis).
El pronóstico es muy malo. En todas las series, la mediana
de supervivencia suele ser inferior a un año. El factor pronós-
tico más importante es el antecedente de SIDA. En efecto, los
pacientes con criterios de SIDA antes de desarrollar el linfo-
ma suelen tener un curso tormentoso, y mueren al cabo de
pocos meses. Por el contrario, aquellos en los que el linfoma
es la primera manifestación de SIDA pueden responder me-
jor al tratamiento y tener supervivencias algo más prolonga-
das.
ENFERMEDADES GANGLIONARES
Bibliografía especial
BERAL V, PETERMAN T, BERKELMAN R, JAFFE H. AIDS-associated non-
Hodgkin lymphoma. Lancet 1991; 33: 805-809.
LEVINE AM. Acquired immunodeficiency syndrome-related lympho-
ma. Blood 1992; 80: 8-20.
Otros síndromes adenopáticos*
Adenopatías infecciosas
La mayoría de las adenopatías infecciosas se estudian en
otra parte de esta obra. En el apartado correspondiente a las
enfermedades infecciosas se tratan la mononucleosis infec-
ciosa, la linfocitosis infecciosa, la toxoplasmosis, la rubéola y
la viriasis citomegálica. También se refieren en el mismo ca-
pítulo las afecciones capaces de provocar adenopatías infla-
matorias regionales: difteria, tularemia, carbunco y la enfer-
medad por arañazo de gato. La sífilis primaria ocasiona
adenopatías satélites al chancro de inoculación, que son
indoloras, elásticas y no supuran. Suelen localizarse en la in-
gle, pero si el chancro es bucal, puede aparecer una linfade-
nitis submaxilar. En la lúes secundaria los ganglios son múlti-
ples, duros, pequeños e indoloros, y deben buscarse sobre
todo en la nuca y en la región epitroclear. Acompañan
a la roséola luética. Las linfadenitis satélites de heridas, fu-
rúnculos, anginas y otros focos sépticos son fácilmente diag-
nosticables y en ocasiones supuran (adenoflemón). La tuber-
culosis puede ocasionar linfadenitis cervicales.
Adenopatías inmunoalérgicas
Las causas pueden ser muy variadas. Es sabido que la aler-
gia a diversos fármacos, particularmente hidantoínas y PAS,
provoca un síndrome seudomononucleósico, con adenopa-
tías y reacción linfoplasmomonocítica en la sangre. En la en-
fermedad del suero también se registran adenomegalias. En
las enfermedades autoinmunes y los procesos afines se regis-
tran, con frecuencia, adenopatías que suelen ser pequeñas.
Así ocurre en el LES, los síndromes de Felty y de Still-Chauf-
fard. Alguna vez se hallan hipertrofias ganglionares en los sín-
dromes de Sjögren y de Reiter.
Las hidantoínas se asocian en ocasiones a linfomas, pero
lo más frecuente es que provoquen seudolinfomas, es decir,
lesiones de aspecto linfomatoso pero que remiten espontá-
neamente al suprimir el tratamiento.
Linfadenopatía angioinmunoblástica
con disproteinemia
Entre 1974 y 1975, FRIZZERA et al, por un lado, y LUKES y
TINDLE, por otro, describieron una nueva enfermedad de los
ganglios linfáticos considerada de índole inmunoalérgica y
que denominaron linfadenopatía angioinmunoblástica con
disproteinemia (LAID) o, simplemente, linfadenopatía inmu-
noblástica.
Entre las características propias de la enfermedad están su
inicio a menudo brusco, en ocasiones en relación con la
toma de algún fármaco, la presencia de adenopatías genera-
lizadas, fiebre, erupción cutánea, anemia, leucocitosis con
eosinofilia y linfopenia, anemia hemolítica e hipergammaglo-
bulinemia. Desde el punto de vista histológico existen: a) bo-
rramiento de la arquitectura ganglionar por inmunoblastos,
células plasmáticas y, en ocasiones, eosinófilos; b) prolifera-
ción de vénulas epitelioides, y c) depósitos de material eosi-
* E. Montserrat
1751
HEMATOLOGÍA
nofílico y PAS-positivo. La enfermedad se considera de tipo
inmunoalérgico y se conocen dos posibles evoluciones:
a) resolución espontánea o tras tratamiento con glucocorti-
coides, y b) evolución a linfoma pero con conservación de
una morfología similar a la del proceso reactivo (linfoma
de tipo angioinmunoblástico) o evolución a linfoma de alta
malignidad de tipo inmunoblástico.
Dentro de la LAID se engloban una serie de trastornos in-
munoproliferativos con una base etiopatogénica común y un
espectro continuo de lesiones. En una primera fase la prolife-
ración de linfocitos T y B estaría relativamente bien controla-
da por el sistema inmune. Más adelante, la aparición de alte-
raciones cromosómicas, mutaciones o la activación de
oncogenes daría lugar a una clona celular maligna. En este
sentido, la LAID acaba por transformarse en muchas ocasio-
nes en un linfoma T periférico (linfoma T periférico tipo LAID)
con alteraciones cromosómicas de carácter clonal, fenotipo
de células T anómalo (p. ej., pérdida del antígeno CD7) y
marcadores de activación celular (Ki67, CD25, CD71). En
muchos de estos casos se ha demostrado el reordenamiento
de los genes del receptor T y, en ocasiones, de los genes de
las inmunoglobulinas, lo que explicaría que algunos de los
linfomas sean de fenotipo B. Por otro lado, también en for-
mas quiescentes han podido demostrarse el mismo tipo de
alteraciones. Por todo ello se considera que los enfermos
con LAID en la mayoría de los casos presentan un linfoma T
periférico de morfología peculiar (linfoma T periférico tipo
LAID) pero pueden desarrollar un linfoma de alta maligni-
dad de tipo inmunoblástico B o T.
En las formas poco agresivas el tratamiento con glucocorti-
coides puede ser útil. En las transformadas en linfoma debe
emplearse quimioterapia, aunque los resultados no suelen
ser satisfactorios. El 75% de los enfermos muere antes de
transcurridos 2 años desde el diagnóstico.
Bibliografía especial
CAMPO E. Linfadenopatía angioinmunoblástica. Med Clin 1990; 95:
618-620.
STEINBERG AD (moderador). Angioimmunoblastic lymphadenopathy
with dysproteinemia. Ann Intern Med 1988; 109: 575-584.
Hiperplasia angiofolicular linfoide
(enfermedad de Castleman)
Esta enfermedad, de etiología desconocida, se presenta en
dos formas histológicas: la hialinovascular y la plasmocelular.
La forma hialinovascular suele cursar con una masa medias-
tínica. De la forma plasmocelular, hay dos variedades clíni-
cas: unicéntrica y multicéntrica. La variedad unicéntrica afec-
ta a individuos jóvenes, sin predominio por un sexo en
particular, y se asocia a una localización única del tumor,
por lo general en el abdomen (60%) o el mediastino (40%).
La forma multicéntrica afecta a personas de más edad (me-
diana, 60 años), predomina en varones (2,5:1) y cursa con
adenopatías generalizadas, hepatosplenomegalia, anemia,
trombocitopenia e hipergammaglobulinemia. La anemia es
hipocrómica y microcítica y, en los casos en que es la mani-
festación fundamental de la enfermedad, puede plantear el
diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica. Las infec-
ciones son frecuentes y graves. Asimismo, estos cuadros pue-
den complicarse con la aparición de la enfermedad de Ka-
posi, sarcomas, linfomas y adenocarcinomas. En las formas
localizadas, la cirugía y/o la radioterapia local es curativa. En
cambio, las formas generalizadas o multicéntricas son de tra-
tamiento más difícil; la prednisona y la ciclofosfamida pue-
den ser útiles.
Bibliografía especial
KRISHNAN J, DANON AD, FRIZZERA G. Reactive lymphadenopathies and
atypical lymphoid disorders. Am J Clin Pathol 1993; 99: 385-396.
1752
Enfermedad de Kawasaki
La fiebre y el exantema que suelen presentar los pacien-
tes, especialmente niños, remedan múltiples enfermedades
exantemáticas. El diagnóstico se establece cuando en un en-
fermo con fiebre de más de 4 días de duración se hallan cua-
tro de los siguientes criterios: a) hinchazón eritematosa de
las palmas de las manos y pies a la que sigue una fase desca-
mativa; b) exantema polimorfo no vesicular en tronco;
c) adenopatías laterocervicales, y d) cualquiera de los si-
guientes: conjuntivitis bilateral, queilitis, lengua “aframbuesa-
da” y faringe eritematosa. Especialmente graves son las com-
plicaciones cardíacas (trombosis coronaria, aneurismas,
miocarditis, pericarditis), que, aunque infrecuentes (1-2% de
los casos), pueden aparecer incluso años después de la apa-
rente curación de la enfermedad. En la analítica destacan
leucocitosis con desviación a la izquierda, anemia moderada
y VSG acelerada. La trombocitosis puede ser muy llamativa.
También es frecuente la elevación de las transaminasas. En
algunos casos se han detectado inmunocomplejos circulan-
tes. Como tratamiento se recomienda ácido acetilsalicílico
(30-100 mg/kg/día) e inmunoglobulinas a dosis altas durante
4-8 semanas. La mortalidad se cifra en el 2% de los casos.
Bibliografía especial
EDITORIAL. Kawasaki disease. Lancet 1976; i: 675-676.
Linfadenitis necrosante de Kikuchi
Es una entidad de etiología desconocida, que afecta prefe-
rentemente a mujeres jóvenes en forma de linfadenitis cervi-
cal dolorosa, acompañada en algunos casos de fiebre y leu-
copenia. El curso es benigno, con resolución espontánea del
proceso en 2-3 meses.
Histopatológicamente la lesión se caracteriza por fenóme-
nos necróticos con cariorrexis, pérdida parcial de la estructu-
ra ganglionar y focos de histiocitos en la región cortical y/o
paracortical. Es característica la ausencia de granulocitos
neutrófilos, lo que distingue este cuadro de otras linfadeno-
patías necrosantes, como las que pueden observarse en in-
fecciones bacterianas o en el LES.
Bibliografía especial
ROZMAN C, MORAGAS A. Linfadenitis necrotizante de Kikuchi, una nue-
va entidad clinicopatológica. Med Clin (Barc) 1985; 85: 670-672.
Seudotumor inflamatorio de los ganglios
linfáticos
El seudotumor inflamatorio de los ganglios linfáticos es un
cuadro clínico de probable origen inflamatorio caracteriza-
do por fiebre, afectación del estado general, adenopatías si-
tuadas en uno o, más rara vez, varios territorios gangliona-
res, incremento de la VSG, hipergammaglobulinemia y, de
forma excepcional, hepatosplenomegalia. La anatomía pato-
lógica de los ganglios linfáticos muestra una intensa prolife-
ración de fibroblastos, células inflamatorias de carácter poli-
morfo y proliferación vascular; también puede observarse
necrosis fibrinoide. El diagnóstico diferencial se plantea con
enfermedades autoinmunes y vasculitis. El pronóstico es
bueno. El tratamiento consiste en la administración de glu-
cocorticoides.
Bibliografía especial
DAVIS RE, WARNKE RA, DORFMAN RF. Inflammatory pseudotumour of
lymph nodes. Additional observations and evidence of an inflam-
matory etiology. Am J Surg Pathol 1991; 15: 744-756.
 GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

GÓMEZ MORALES M, ANDÚJAR SÁNCHEZ M, MEDINA CANO T, MARTÍN MORE-
NO A, AYALA CARBONERO G, GARCÍA DEL MORAL R. Seudotumor infla-
matorio diseminado de los ganglios linfáticos. Med Clin (Barc)
1994; 102: 581-583.
Adenopatías generalizadas relacionadas
con la infección por el HIV
Entre los homosexuales varones y en los ADVP se puede
observar un cuadro clínico caracterizado por la existencia
de adenopatías generalizadas (cervicales, axilares, inguina-
les), sin causa aparente. Junto a ello puede registrarse aste-
nia, malestar general, febrícula y sudación nocturna. A me-
nudo las adenopatías, sobre todo las axilares, son dolorosas.
Histopatológicamente, los ganglios linfáticos pueden mostrar
tres patrones distintos: a) gran hiperplasia folicular; b) desa-
parición de los folículos linfoides e hiperplasia paracortical
con abundantes células plasmáticas en los cordones medula-
res, y c) una combinación de las dos anteriores que, con
toda probabilidad, representa un estado transicional. En los
enfermos con borramiento de los folículos linfoides la apari-
ción ulterior de linfomas o de sarcoma de Kaposi parece más
frecuente que en los que presentan hiperplasia folicular. En
la analítica puede hallarse incremento de la VSG, anemia,
leucopenia con linfopenia, plaquetopenia e hipergammaglo-
bulinemia. La inmunidad puede estar alterada, con descenso
de los linfocitos T “colaboradores” e incremento de los T “su-
presores”. La gran mayoría de estos pacientes presentan anti-
cuerpos frente al HIV y muchos de ellos acaban por desarro-
llar un cuadro clínico completo de SIDA.
Bibliografía especial
METROKA CE, CUNNINGHAM-RUNDLESW S, POLLAK MS, SONNABEND JA, DAVIS
JM, GORDON B et al. Generalized lymphadenopathy in homosexual
men. Ann Intern Med 1983; 99: 585-591

Gammapatías monoclonales
J. Bladé Creixentí y C. Rozman

Concepto y clasificación. Las gammapatías monoclonales

constituyen un grupo de trastornos caracterizados por la pro-
liferación clonal de células plasmáticas que producen una
proteína homogénea de carácter monoclonal (componente
M). La estructura y la función de las distintas inmunoglobuli-
nas se trata ampliamente en la sección Inmunología de esta
obra. Cada molécula de inmunoglobulina consta de cuatro
cadenas polipeptídicas: dos cadenas pesadas (H) y dos ca-
denas ligeras (L), unidas entre sí por puentes disulfuro. Los
diferentes tipos de inmunoglobulinas se representan por le-
tras mayúsculas correspondientes a la clase de cadena pesa-
da, que, a su vez, se designa mediante letras griegas: γ en la
IgG, α en la IgA, µ en la IgM, δ en la IgD y ε en la IgE. Los ti-
pos de cadena ligera son únicamente dos: kappa (κ) y lamb-
da (λ). En una misma molécula sólo puede estar presente un
tipo de cadena ligera. En las gammapatías monoclonales el
componente M es una inmunoglobulina estructuralmente
normal, pero que se produce en exceso, siendo la homoge-
neidad su rasgo característico y el que llevó a considerarlas
anómalas. El componente M se manifiesta en forma de una
banda densa, estrecha y homogénea en el proteinograma
electroforético (fig. 14.60). Por el contrario, las hipergamma-
globulinemias policlonales dan lugar a una banda difusa, he-
terogénea y ancha en la zona de las gammaglobulinas Fig. 14.60. Electroforesis sérica. 1: electroforesis normal; 2: banda
ancha y heterogénea en la zona de gammaglobulinas, correspondien-
(fig. 14.60). Para identificar el tipo de proteína monoclonal te a una hipergammaglobulinemia policlonal; 3: banda estrecha y ho-
debe efectuarse una inmunoelectroforesis sérica. La cuantifi- mogénea (monoclonal) en la zona de las gammaglobulinas en un
cación de las distintas inmunoglobulinas, en general por in- caso de mieloma múltiple. La punta de flecha señala la zona de las
munodifusión radial simple, también resulta de interés en la gammaglobulinas.
valoración de las gammapatías monoclonales. En todo pa-
ciente afectado de una gammapatía monoclonal se debe
efectuar un uroproteinograma e inmunoelectroforesis de una originar una estimulación antigénica prolongada y, finalmen-
muestra de orina de 24 h. te, la proliferación de una clona de linfocitos B. Sin embargo,
En la tabla 14.71 se expone la clasificación de las gamma- en trabajos más recientes no se ha encontrado una frecuen-
patías monoclonales. cia mayor de enfermedades crónicas en los individuos con
mieloma que en la población general de igual edad y sexo.
Etiopatogenia. La etiopatogenia de las gammapatías mono- Por otro lado, hasta el 30% de los pacientes a los que se ha
clonales no está bien establecida. Las radiaciones ionizantes efectuado un trasplante renal y que reciben tratamiento in-
pueden desempeñar un papel etiológico en algunos casos. munodepresor presentan gammapatías monoclonales transi-
Basándose en estudios de amplias series de pacientes, en las torias, cuya frecuencia aumenta con la edad. La aparición de
que se encontró una elevada frecuencia de enfermedad cró- gammapatías monoclonales transitorias también se observa
nica previa, y en trabajos experimentales que demuestran hasta en el 50% de los pacientes en los que se ha realizado
que un estímulo antigénico prolongado puede ocasionar la un trasplante de médula ósea (TMO). Estos hechos apoyan la
aparición de tumores de células plasmáticas, se sugirió que hipótesis actual, según la cual las gammapatías monoclona-
la existencia de enfermedades inflamatorias crónicas podría les son consecuencia de un trastorno de la regulación del

1753
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.71. Clasificación de las gammapatías monoclonales
Gammapatías monoclonales malignas
Mieloma múltiple (IgG, IgA, IgD, IgE y cadenas ligeras)
Formas especiales de mieloma múltiple (mieloma quiescente,
leucemia de células plasmáticas, mieloma no secretor,
mieloma osteosclerótico, mieloma en pacientes jóvenes)
Plasmocitomas localizados
Plasmocitoma óseo solitario
Plasmocitoma extramedular
Macroglobulinemia de Waldenström
Enfermedades de las cadenas pesadas (γ, α, µ, δ)
Amiloidosis (primaria o asociada a mieloma)
Gammapatías monoclonales de significado desconocido
Gammapatía monoclonal idiopática (IgG, IgA, IgM y rara vez
cadenas ligeras)
Gammapatías monoclonales transitorias (infecciones,
trasplante de médula ósea, trasplante renal)
sistema inmune relacionado con la edad. Hay estudios re-
cientes que sugieren que oncogenes como c-myc, ras y, posi-
blemente, genes supresores como el gen de la p53 pueden
estar implicados en la patogenia del mieloma múltiple.
Mieloma múltiple
El mieloma múltiple, mielomatosis o enfermedad de Kah-
ler, es el prototipo de gammapatía monoclonal maligna. Las
manifestaciones se deben, por una parte, a la proliferación
tumoral plasmocelular (lesiones esqueléticas, anemia, hiper-
calcemia e infiltración de diversos órganos y tejidos) y, por
otra, a la producción de la proteína monoclonal por parte de
las células mielomatosas (insuficiencia renal, predisposición
a las infecciones, síndrome de hiperviscosidad).
Incidencia, edad y sexo. El mieloma múltiple constituye la
neoplasia de células plasmáticas más frecuente. Su inciden-
cia es de 4 casos/100.000 habitantes y año. Representa el 1%
de todas las neoplasias y alrededor del 10% de las hemopa-
tías malignas. La edad media se sitúa en los 60-65 años. Sólo
el 15 y el 2% de los pacientes tienen menos de 50 y 40 años,
respectivamente. En las series actuales no existe un claro
predominio sexual.
Cuadro clínico. En la tabla 14.72 se recoge la frecuencia de
los síntomas y signos iniciales en la serie de 312 pacientes
de los autores. Los dolores óseos constituyen el síntoma más
frecuente. El dolor se localiza preferentemente en la colum-
na vertebral y la parrilla costal, presenta características mecá-
nicas y se exacerba con los movimientos y con la tos. La ane-
mia también es una manifestación clínica frecuente. Puede
existir afectación del estado general, con astenia y pérdida
de peso. La fiebre debida a la propia enfermedad se da en
TABLA 14.72. Hallazgos clínicos iniciales en la serie de 312 casos
de la Escuela de Hematología Farreras-Valentí
Casos
Hallazgos
(N.o) (%)
Dolores óseos 210/309 68,2
Clínica anémica 108/308 35,1
Pérdida de peso 86/308 27,9
Infección 32/309 10,3
Diátesis hemorrágica 16/308 5,2
Fiebre no infecciosa 8/308 2,6
Hepatomegalia 56/310 18,1
Esplenomegalia 16/310 5,2
Plasmocitomas cutáneos 12/308 3,9
1754
menos del 5% de los enfermos. En muchos casos la primera
manifestación del mieloma múltiple la constituyen infec-
ciones de repetición, entre las que destaca la neumonía neu-
mocócica. Otras veces la enfermedad se manifiesta con
insuficiencia renal o con sintomatología secundaria a hiper-
calcemia (náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, estreñimien-
to, cefaleas, somnolencia, irritabilidad e incluso coma). La
diátesis hemorrágica, en forma de epistaxis, hematurias o
equimosis, puede ser también la manifestación inicial. En
ocasiones el motivo de consulta es la palpación de una tu-
moración sobre el cráneo, las clavículas, la parrilla costal o
el esternón. En algún caso, la compresión de la médula espi-
nal constituye la primera manifestación. También existen ca-
sos asintomáticos (mieloma quiescente o smoldering myelo-
ma) en los que el hallazgo de una VSG acelerada o de un
componente M conducen al diagnóstico de mieloma. En al-
rededor del 10% de los casos existe una amiloidosis asocia-
da, que se puede manifestar por insuficiencia cardíaca con-
gestiva, síndrome nefrótico, neuropatía periférica, dolores
articulares o síndrome del túnel carpiano.
El dato exploratorio más característico es el dolor óseo a
la presión de las regiones afectadas. La palidez cutaneomu-
cosa, que con frecuencia se observa, se halla en relación
con el grado de anemia. En una cuarta parte de los casos se
palpa hepatomegalia, y en el 5%, esplenomegalia, en general
de escaso tamaño. La exploración neurológica puede po-
ner de manifiesto una paraparesia espástica o un cuadro ra-
dicular, principalmente en forma de ciatalgia. Si hay amiloi-
dosis asociada puede encontrarse macroglosia, síndrome del
túnel carpiano o neuropatía periférica. Los plasmocitomas
extraóseos son infrecuentes, pero pueden producir grandes
masas cutáneas.
Afectación esquelética. El 80% de los pacientes con mielo-
ma múltiple tienen alteraciones radiológicas en forma de
osteoporosis, osteólisis y/o fracturas patológicas en el mo-
mento del diagnóstico. En el 70% de los casos hay lesiones
osteolíticas. Las regiones que con mayor frecuencia se afec-
tan son el cráneo, la columna vertebral, las costillas, el ester-
nón, la pelvis y los huesos largos proximales (fig. 14.61). Las
lesiones típicas son puramente osteolíticas y, en general, la
destrucción ósea aparece en forma de focos bien circunscri-
tos, constituyendo las denominadas geodas o lesiones en “sa-
cabocados”, con escasa o nula reacción esclerosa circun-
dante. El cráneo constituye la localización ósea más fre-
cuente (fig. 14.62). La afectación de la caja torácica también
es muy frecuente. En ocasiones se aprecian fracturas costa-
les, debidas a osteoporosis. Otras veces se observan claras
osteólisis, costillas insufladas o desaparición de amplios sec-
tores costales. También pueden comprobarse masas tumora-
les, que partiendo de la superficie interna de una costilla si-
mulan una tumoración pulmonar o pleural. En la columna
vertebral suele existir una osteoporosis intensa, que origina
vértebras en forma de “cuña” o de lente bicóncava. Los hun-
dimientos vertebrales son a menudo múltiples y pueden
afectar vértebras distantes entre sí, conduciendo a la dismi-
nución de la talla del paciente, incluso en varios centíme-
tros. Lesiones osteoscleróticas sólo se registran en el 1-2% de
los casos. El diagnóstico diferencial se debe establecer con
las metástasis óseas de neoplasias sólidas.
Afectación renal. El riñón se afecta en aproximadamente la
mitad de los pacientes con mieloma múltiple en algún perío-
do de su evolución. El 25-30% tiene insuficiencia renal en el
momento del diagnóstico y en el resto la insuficiencia renal
aparece en el curso de la enfermedad. La mayoría de los pa-
cientes con insuficiencia renal presentan proteinuria de ca-
denas ligeras, que precipitan en los túbulos renales, dando
lugar al denominado riñón del mieloma. Se han descrito ca-
sos aislados de acidosis tubular renal y síndrome de Fanconi
del adulto, probablemente ocasionados por trastornos tubu-
lares específicos, relacionados con la excreción de cadenas
ligeras. Los glomérulos están preservados, excepto en dos si-
tuaciones: cuando existe amiloidosis, predominantemente
asociada a cadenas ligeras lambda, y en la denominada en-

Fig. 14.61. Zonas esqueléticas de distribución preferente del mielo-
ma (en negro) y menos frecuentes (punteado).
fermedad por depósito de las cadenas ligeras, en general de
tipo kappa. En ambos casos suele existir una proteinuria
de tipo glomerular y con valores de síndrome nefrótico, a di-
ferencia del patrón tubular, que se observa en el típico riñón
del mieloma. La hipercalcemia es el factor desencadenante
de la insuficiencia renal en el 50% de los casos. La prácti-
ca de una urografía intravenosa, los procesos infecciosos
(neumonías, infecciones urinarias, gastroenteritis), así como
las intervenciones quirúrgicas, pueden provocar una deshi-
dratación y ser el desencadenante de una insuficiencia renal
aguda. No obstante, en algunos casos (5%) el mieloma múlti-
ple se presenta en forma de insuficiencia renal aguda sin que
se halle una causa desencadenante. Cuando la insuficiencia
renal es moderada (creatinina de 2-4 mg/dL; 177-354 µmol/L)
o se debe a hipercalcemia, es reversible en alrededor de la
mitad de los casos. Por el contrario, la insuficiencia renal gra-
ve (creatinina ≥ 8 mg/dL; 704 µmol/L) casi siempre es irrever-
sible y tienen un pronóstico letal a corto plazo.
Afectación neurológica. La compresión medular y/o de las
raíces nerviosas es la complicación neurológica más frecuen-
te del mieloma múltiple. La radiculopatía es la complicación
más habitual y suele ser de localización lumbosacra. El dolor
radicular es consecuencia de la compresión nerviosa por
afectación mielomatosa o por aplastamiento vertebral. La
compresión de la médula espinal o de la cola de caballo por
un plasmocitoma extradural se da en el 5-10% de los casos y
puede ocasionar una paraplejía irreversible si no se efectúa
un tratamiento inmediato. Otras complicaciones neurológi-
cas raras del mieloma son la polineuropatía sensitivomotora,
la afección intradural, la leucoencefalopatía multifocal pro-
gresiva y la mielomatosis meníngea. Si hay amiloidosis aso-
ciada los depósitos de amiloide pueden comprimir el nervio
mediano y provocar un síndrome del túnel carpiano. La hi-
GAMMAPATÍAS MONOCLONALES
Fig. 14.62. Radiografía lateral de cráneo con múltiples focos osteolí-
ticos en un caso de mieloma múltiple.
percalcemia puede ocasionar encefalopatía con cefalea,
somnolencia, irritabilidad, convulsiones e incluso coma, que
requiere un tratamiento de urgencia.
Infecciones. Las infecciones bacterianas constituyen la
principal causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes
con mieloma múltiple. Las más frecuentes son las pulmona-
res y las urinarias. El neumococo es el agente etiológico más
común de las infecciones pulmonares, mientras que los baci-
los gramnegativos lo son de las urinarias. Algunos pacientes
padecen neumonías neumocócicas de forma recurrente. Al-
rededor del 10% de los enfermos presentan herpes zoster. El
aumento de la predisposición a las infecciones es multifacto-
rial. Probablemente, la disminución de las inmunoglobulinas
policlonales es el factor más importante en las infecciones
por neumococo; la adición de otros factores, como hospitali-
zación, inmovilización, administración de quimioterapia e
insuficiencia renal, facilita las infecciones por gérmenes
gramnegativos.
Datos de laboratorio. En el 90% de los pacientes la VSG
está muy acelerada, siendo, por lo general, superior a 100
mm en la primera hora. Sin embargo, en el 5-10% de los ca-
sos (mielomas de cadenas ligeras con escaso componente
M) la VSG es inferior a 25 mm en la primera hora. El 60-70%
de los pacientes presentan anemia por infiltración medular.
El recuento de leucocitos es casi siempre normal. En el 15%
de los pacientes hay trombocitopenia. El paso de células
plasmáticas a la sangre periférica es muy infrecuente y, cuan-
do se observa, rara vez excede del 5%, excepto en los casos
de leucemia de células plasmáticas. En la extensión de san-
gre periférica es típico que los hematíes se agrupen forman-
do pilas de monedas (rouleaux). En el 20-30% de los casos
hay hipercalcemia en el momento del diagnóstico y en otro
30% aparece durante el curso de la enfermedad. Una cuarta
parte de los pacientes presentan insuficiencia renal. En el
90% de los mielomas IgG e IgA la viscosidad plasmática es
superior a la normal (1,8 cp). Sin embargo, en general la ele-
vación es poco intensa. Tanto una viscosidad superior a 5 cp
como el síndrome clínico de hiperviscosidad son muy raros
en el mieloma múltiple. En la tabla 14.73 se resume la fre-
cuencia de las principales alteraciones analíticas de la ca-
suística de los autores.
En el aspirado de médula ósea suele encontrarse una infil-
tración por células plasmáticas superior al 20%. Aunque exis-
ten casos de mieloma bien demostrado que cursan con una
plasmocitosis medular muy discreta (5-10%), una proporción
1755
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.73. Principales parámetros hematológicos y bioquímicos tribución según el tipo de cadenas pesada y ligera de la serie
de la serie de 312 casos de mieloma múltiple de la Escuela de 304 pacientes de los autores en los que se efectuó estudio
de Hematología Farreras-Valentí inmunoelectroforético.
Parámetro Casos (N.o) Media Límite (%) Formas clínicas especiales. Mieloma quiescente (smolde-
Hemoglobina (g/L) 305 109 < 90 (24,6) ring myeloma). Es una forma de mieloma descrita por KYLE y
Leucocitos (× 109/L) 305 7,1 < 4 (23,6) GREIPP en 1980 y en la que se incluyen los pacientes que pre-
Plaquetas (× 109/L) 284 200 <100 (16,5) sentan un componente M sérico superior a 3 g/dL y más del
Células plasmáticas 297 59 ≥ 40 (61,9) 10% de células plasmáticas en médula ósea, sin anemia, os-
médula ósea (%) teólisis, insuficiencia renal ni otras manifestaciones debidas
Creatinina (mg/dL) 287 2,1 ≥ 2 (21,9) a la gammapatía monoclonal. Probablemente se trata de una
Calcio (mg/dL) 292 10,4 ≥ 11,5 (35,6) entidad más próxima a la gammapatía monoclonal idiopáti-
ca (GMI) que al mieloma múltiple. De hecho, muchos pa-
cientes con mieloma quiescente permanecen estables duran-
te años sin requerir tratamiento citostático.
de células plasmáticas en médula ósea inferior al 10% orienta Leucemia de células plasmáticas. La leucemia de células
hacia una gammapatía monoclonal idiopática o hacia una plasmáticas (LCP) es una forma poco común de discrasia de
plasmocitosis reactiva (cirrosis hepática, colagenosis, infeccio- células plasmáticas, que puede presentarse de novo (LCP pri-
nes crónicas, SIDA). En los casos de mieloma, las células plas- maria) o a lo largo del curso evolutivo de un mieloma múlti-
máticas suelen ser de gran tamaño, con cromatina poco con- ple (LCP secundaria). Para su diagnóstico se exige la presen-
densada y nucléolos prominentes. A veces muestran grandes cia en sangre periférica de una cifra absoluta de células
inclusiones proteicas redondeadas en su citoplasma (cuerpos plasmáticas superior a 2 × 109/L o una proporción superior al
de Russell), agregados de esférulas de aspecto vacío (células 20% en la fórmula leucocitaria. Su incidencia se sitúa entre el
en forma de mórula o células de Mott) o bien presentan carac- 1-5% del total de los casos de mieloma múltiple. Los pacien-
terísticas tintoriales peculiares, como ocurre con las células tes con LCP tienen más alteraciones citogenéticas y valores
plasmáticas flameadas. Sin embargo, las células plasmáticas más elevados de interleucina 6 (IL-6) que los enfermos con
no siempre adoptan una morfología normal. El microscopio mieloma múltiple convencional. La evolución de la LCP es
electrónico pone de manifiesto un retículo endoplásmico muy aguda y la respuesta al tratamiento suele ser desfavorable,
desarrollado, característico de las células que están sintetizan- por lo que el pronóstico es infausto a corto plazo. Los pa-
do proteínas. cientes con LCP primaria responden mejor a la poliquimiote-
El proteinograma electroforético revela una banda homo- rapia que a la asociación de melfalán y prednisona. Sin em-
génea evidente en el 85% de los casos. En el 15% restante la bargo, la respuesta es de corta duración.
electroforesis sérica es normal o tiene sólo una pequeña ban- Mieloma no secretor. En alrededor del 1% de los pacientes
da (mielomas de cadenas ligeras, algunos casos de mielo- con mieloma múltiple no se puede detectar componente M
mas IgG con escaso componente M y los raros casos de mie- en plasma ni en orina (mielomas no secretores). Sin embar-
loma IgD y no secretor). En los mielomas tipo IgG, el go, en la mayoría de ellos se puede demostrar, por métodos
componente M suele migrar hacia la zona de las gammaglo- inmunocitoquímicos o inmunofluorescencia, la presencia de
bulinas, dando lugar a una banda estrecha, mientras que en la inmunoglobulina monoclonal en el citoplasma de las célu-
los IgA lo hace hacia la zona de las betaglobulinas, forman- las plasmáticas (mieloma “no excretor”). Se han descrito
do una banda más ancha. La proteinuria de Bence-Jones casos aislados en los que no se ha podido objetivar la pro-
constituye un hecho muy característico, que se encuentra en ducción de inmunoglobulina por parte de las células plasmá-
la mitad de los casos. La clásica proteína de Bence-Jones pre- ticas (mieloma “no productor” o no secretor propiamente
cipita cuando se calienta hacia 50-60 °C y se disuelve de nue- dicho). La clínica, la respuesta al tratamiento y la superviven-
vo a 90-100 °C. El estudio cualitativo de las inmunoglobulinas cia son similares a las del mieloma múltiple en general, ex-
mediante inmunoelectroforesis resulta imprescindible para cepto en que hay menor incidencia de insuficiencia renal.
identificar la clase que se produce en exceso y para confir- Mieloma osteosclerótico. El dato clínico más característico
mar su carácter monoclonal. El estudio cuantitativo o dosifi- es una polineuropatía periférica de predominio motor. Las
cación de las distintas inmunoglobulinas se efectúa habitual- lesiones osteoscleróticas pueden ser únicas o múltiples. La
mente por inmunodifusión radial simple. Además del proporción de células plasmáticas en médula ósea suele ser
aumento de la inmunoglobulina monoclonal, en el 75% de inferior al 5%. El diagnóstico se efectúa mediante biopsia de
los casos de mieloma múltiple existe una disminución de las una lesión osteosclerosa. En la mayoría de los casos el com-
inmunoglobulinas policlonales normales. La distribución del ponente M es de tipo IgA y la cadena ligera suele ser de tipo
mieloma múltiple según el tipo de inmunoglobulina es la si- lambda. A diferencia de lo que ocurre en el mieloma múl-
guiente: IgG (55-60%), IgA (20-30%), cadenas ligeras –Bence- tiple, la cifra de hemoglobina es normal o elevada y con
Jones puro– (10-20%), IgD (2%), no secretor (1-2%); los tipos frecuencia existe trombocitosis, mientras que la insuficien-
IgM e IgE son excepcionales. La relación de cadenas ligeras cia renal y la hipercalcemia son raras. Su asociación con hi-
kappa/lambda suele ser 2/1. En la tabla 14.74 se indica la dis- perpigmentación cutánea, edemas, alteraciones endocrinas
(diabetes, amenorrea, impotencia), acropaquía y hepatos-
plenomegalia constituye el síndrome de POEMS (polineuro-
TABLA 14.74. Distribución según el tipo de cadenas pesadas patía, osteosclerosis, endocrinopatía, componente monoclo-
y ligeras en la serie de 304 casos de mieloma múltiple de la Escuela nal y alteraciones cutáneas).
de Hematología Farreras-Valentí Mieloma en pacientes jóvenes. Se han descrito algunos ca-
sos de mieloma múltiple en pacientes menores de 30 años.
Tipo Casos (N.o) Proporción (%) Kappa/lambda* En estos casos la enfermedad suele ser bastante atípica (afec-
IgG 165 54,3 81/72 tación esquelética politópica, a veces con extensión extra-
IgA 89 29,3 38/42 ósea, con poca infiltración plasmocelular de la médula ósea
Bence-Jones 41 13,5 21/19 y escaso componente M). La progresión de la enfermedad
IgD 4 1,4 1/1 suele ser lenta y la supervivencia prolongada. Sin embargo,
IgM 1 0,3 1/– se han descrito casos de mieloma en pacientes jóvenes con
No secretor 2 0,6 comportamiento clínico agresivo y supervivencia corta. En
Biclonal** 2 0,6 una amplia serie de pacientes menores de 40 años, la presen-
*En dos casos no se determinó el tipo de cadena ligera. tación clínica fue similar a la de los pacientes de todas las
**IgG lambda e IgD lambda (1 caso), IgG lambda e IgA kappa (1 caso). edades, aunque se registró mayor frecuencia de afectación

1756

TABLA 14.75. Factores pronósticos desfavorables en el mieloma
múltiple
Insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dL)
Anemia (hemoglobina < 85 g/L)
Hipercalcemia (calcio sérico > 11,5 mg/dL o > 2,86 mmol/L)
Hipoalbuminemia (albúmina < 40 g/L)
Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100 × 109/L)
Morfología plasmoblástica
Tipo Bence-Jones lambda o IgD
Destrucción esquelética intensa
β2-macroglobulina sérica > 6 mg/L
Indice proliferativo (labelling index) elevado
Respuesta muy rápida al tratamiento (< 2 meses)
Ausencia de respuesta al tratamiento (progresión
de la enfermedad)
extramedular, y en un tercio de los casos se trataba de mielo-
ma de cadenas ligeras. Aunque la respuesta al tratamiento
fue similar al de otras series, la mediana de supervivencia fue
de 54 meses.
Plasmocitomas localizados. Existen plasmocitomas que se
presentan en una sola localización, ya sea en la médula ósea
(mieloma solitario) o en tejidos blandos (plasmocitomas ex-
tramedulares). Representan menos del 10% de todos los tumo-
res de células plasmáticas. El diagnóstico de plasmocitoma se
establece por el hallazgo de una histopatología plasmocelular
monoclonal (demostrada por inmunohistoquímica), y los cri-
terios de que el tumor está localizado son: tumor solitario
(óseo o extramedular) y ausencia de infiltración de la médula
ósea por células plasmáticas y de componente M sérico y uri-
nario (o está presente en escasa cuantía y desaparece con el
tratamiento).
El mieloma solitario se localiza en la columna vertebral
(50% de los casos) o en los huesos largos periféricos. En el
40% de los pacientes la manifestación inicial es una parapa-
resia o tetraparesia. La mediana de supervivencia es superior
a 10 años. Sin embargo, la supervivencia libre de enferme-
dad a los 10 años oscila en las distintas series entre el 15 y el
42%. El resto sufre una recidiva local (12%), una nueva lesión
solitaria a distancia (15%) o evoluciona a mieloma múltiple
(58%).
Los plasmocitomas extramedulares pueden afectar mu-
chos órganos, pero sus localizaciones más frecuentes son las
vías respiratorias superiores y la cavidad oral (80% de los ca-
sos). En el 20% se encuentran metástasis en ganglios linfáti-
cos cervicales, que a veces constituyen la primera manifesta-
ción de la enfermedad. El 40-75% de los pacientes sobreviven
libres de enfermedad a los 10 años del diagnóstico. Las recaí-
das suelen producirse en los 5 años que siguen al diagnósti-
co. La evolución a mieloma múltiple se registra entre el 8 y el
30% de los casos.
Diagnóstico. En general, el mieloma múltiple no plantea di-
ficultades diagnósticas, puesto que casi todos los pacientes
presentan síntomas o alteraciones analíticas propias de la en-
fermedad junto a la siguiente tríada: componente M sérico
y/o urinario, infiltración medular por células plasmáticas y le-
siones osteolíticas. Las principales dificultades diagnósticas
se pueden plantear con la GMI, la amiloidosis primaria y las
metástasis óseas de neoplasias sólidas. El diagnóstico dife-
rencial entre mieloma múltiple y la GMI no suele resultar difí-
cil, ya que esta última suele constituir un hallazgo casual en
individuos que se encuentran asintomáticos, sin anemia, os-
teólisis ni insuficiencia renal y en los que el componente M y
la infiltración medular por células plasmáticas son escasos.
Es importante reconocer a los individuos con mieloma quies-
cente (infiltración medular por células plasmáticas superior
al 10% y componente M superior a 3 g/dL), cuya situación
clínica y biológica se halla más próxima a la de la GMI que a
la del mieloma múltiple, ya que no deben tratarse hasta que
existan claros signos de progresión de la enfermedad. Los lí-
mites entre el mieloma múltiple con amiloidosis asociada y
GAMMAPATÍAS MONOCLONALES
la amiloidosis primaria son también arbitrarios, ya que am-
bos procesos forman parte del amplio espectro en el que
pueden manifestarse las proliferaciones plasmocelulares ma-
lignas. Sin embargo, en la amiloidosis primaria la infiltración
medular por células plasmáticas suele ser inferior al 30%, no
existen lesiones osteolíticas y la proteinuria de Bence-Jones
no es masiva. Hay que desconfiar siempre del diagnóstico de
mieloma si no hay componente M en el plasma ni en la ori-
na. Así, por ejemplo, ante un paciente con dolores óseos y
lesiones osteolíticas, sin componente M y en el que la sospe-
cha de mieloma múltiple reside en el examen histopatológi-
co de una biopsia, hay que pensar antes en una neoplasia
metastásica, como el hipernefroma, que en el raro mieloma
no secretor. Por otra parte, ante un paciente con sintomato-
logía general y lesiones osteolíticas, con un componente M
sérico pequeño y escasa plasmocitosis medular, cabe sospe-
char la existencia de una neoplasia metastásica con una
gammapatía monoclonal asociada.
Pronóstico y evolución. Actualmente la mediana de super-
vivencia de los pacientes con mieloma múltiple es de 2 a 3
años. No obstante, la supervivencia varía mucho de unos en-
fermos a otros, ya que, mientras que algunos fallecen a los
pocos meses del diagnóstico, otros gozan de una superviven-
cia superior a los 5 años. Los principales factores pronósticos
se resumen en la tabla 14.75. La insuficiencia renal es el fac-
tor individual con mayor influencia pronóstica desfavorable.
Los principales factores pronósticos son: el grado de afecta-
ción del estado general, la función renal, la cifra de hemo-
globina, la calcemia, la concentración sérica de albúmina y
β2-microglobulina y el índice de proliferación celular (labe-
lling index). No obstante, el factor pronóstico más importante
es la sensibilidad de la clona mielomatosa al tratamiento ci-
tostático. En todas las series la mediana de supervivencia de
los pacientes que no responden al tratamiento es inferior a
un año, mientras que en los que responden al tratamiento
inicial la mediana es superior a 3 años. Sin embargo, los en-
fermos que teniendo un índice de proliferación celular eleva-
do presentan una rápida respuesta al tratamiento (menos de
3 meses) tienen muy mal pronóstico, ya que suelen recaer al
poco tiempo.
Los pacientes con mieloma múltiple pueden pasar por las
distintas fases evolutivas esquematizadas en la figura 14.63.
En general, los enfermos se diagnostican sin que se tenga evi-
dencia de una fase previa asintomática. Sin embargo, algu-
nos pueden pasar por un período asintomático, que puede
durar años, bien sea en forma de mieloma quiescente o bien
en forma de GMI. De hecho, muchos de los pacientes con
mieloma quiescente acaban presentando un mieloma múlti-
ple sintomático (véase más adelante). Esta progresión está
marcada habitualmente por un aumento del componente M,
aparición de dolores óseos, anemia, hipercalcemia o insufi-
ciencia renal. Con la quimioterapia se alcanza una respuesta
objetiva en alrededor del 50% de los pacientes (desaparición
de la sintomatología y descenso del componente M), que
persiste 1-2 años, al cabo de los cuales suele producirse una
recaída. La respuesta al tratamiento es cada vez menos dura-
dera y, si el paciente no fallece por complicaciones intercu-
rrentes, básicamente infecciones e insuficiencia renal, suele
instaurarse la denominada fase aguda terminal, caracteriza-
da por el deterioro del estado general, pancitopenia con mé-
dula ósea hipercelular (intensa infiltración por células plas-
máticas) y, en ocasiones, fiebre no infecciosa y aparición de
plasmocitomas extramedulares de crecimiento rápido. En el
2-6% de los casos aparece una leucemia aguda secundaria al
tratamiento alquilante. La infección constituye la causa más
frecuente de muerte.
Tratamiento. La mayoría de los pacientes con mieloma múl-
tiple tienen síntomas o alteraciones analíticas en el momento
del diagnóstico, que indican enfermedad activa y, evidente-
mente, requieren tratamiento citostático. Sin embargo, los
pacientes con mieloma quiescente deben controlarse sin ad-
1757
HEMATOLOGÍA
Fase
preclínica
GMI
100
Mieloma
quiescente Componente M
80
Componente M (g/L)
60
40
20
Tratamiento
10
Años
Fig. 14.63. Posibles fases evolutivas del mieloma múltiple. GMI: gammapatía monoclonal idiopática.
ministrar tratamiento citostático hasta que existan signos clí-
nicos o biológicos de progresión de la enfermedad, ya que la
mayoría de ellos pueden vivir mucho tiempo sin necesidad
de quimioterapia. Por supuesto, tampoco debe tratarse a los
individuos con GMI.
La valoración de la respuesta terapéutica en el mieloma
múltiple es difícil, ya que casi nunca se consiguen remisio-
nes completas (desaparición del componente M y de las cé-
lulas plasmáticas de la médula ósea), lo cual condiciona que
en la valoración de la respuesta se deban considerar distin-
tos grados de remisión parcial. Una definición de respuesta
objetiva, cuyo empleo se está extendiendo cada vez más, se
basa en la disminución superior al 50% del componente M
sérico y al 90% del componente M urinario, mantenidos sin
fluctuaciones durante al menos 4 meses, y sin que exista evi-
dencia clínica ni biológica de progresión de la enfermedad
(fase de plateau).
Radioterapia. La radioterapia es útil en el tratamiento de
fracturas patológicas, grandes lesiones líticas de huesos lar-
gos o vértebras y tumoraciones extrasqueléticas, como los
plasmocitomas extradurales. Sin embargo, cabe señalar que
los dolores óseos debidos a osteoporosis o a aplastamientos
vertebrales responden mejor al tratamiento citostático que a
la radioterapia. Una dosis de 30 Gy suele ser suficiente para
el tratamiento de tumores extradurales y grandes osteólisis.
En el mieloma solitario y el plasmocitoma extramedular, la
radioterapia (40-55 Gy), asociada a la cirugía, constituye el
tratamiento de elección.
Tratamiento citostático. Antes de disponer de los agentes
alquilantes, la mediana de supervivencia de los pacientes
con mieloma múltiple era inferior a un año. El melfalán y la
ciclofosfamida, aislados o combinados con prednisona, han
sido los fármacos más empleados en el tratamiento. Una bue-
na pauta terapéutica continúa siendo la diseñada por ALEXA-
NIAN et al hace ya más de 20 años y que consiste en la asocia-
ción de melfalán (0,25 mg/kg y día) y prednisona (60 mg/m2
y día), referida a menudo con las siglas MP, durante 4 días,
administrada cada 4-6 semanas. Si existe trombocitopenia o
insuficiencia renal es mejor emplear ciclofosfamida que mel-
falán. La dosis de ciclofosfamida es de 800-1.000 mg/m2 por
vía intravenosa en una sola administración cada 3 o 4 sema-
nas. La tasa de respuestas se sitúa alrededor del 50% y la me-
diana de supervivencia desde el inicio del tratamiento, entre
18 y 30 meses. Sin embargo, la proporción de pacientes que
viven 5 años o más es sólo del 10-20%. Por este motivo, en los
últimos años se ha intentado mejorar los resultados obteni-
dos con la monoterapia alquilante empleando pautas poli-
quimioterápicas, que combinan el melfalán (M) y la ciclofos-
1758
Fase sintomática Fase agresiva
terminal
Pancitopenia
Plasmocitomas
extramedulares
Recaída
Respuesta
objetiva
Meses Semanas
famida (C) con prednisona (P), BCNU (B), vincristina (V)
y/o adriamicina (A), dando lugar a las asociaciones conoci-
das como VCMP, VBAP y VCAP. Con la poliquimioterapia
suele obtenerse mayor número de respuestas objetivas; sin
embargo, el incremento de la tasa de respuestas no se tradu-
ce, en general, en una prolongación significativa de la super-
vivencia.
Los pacientes que presentan una respuesta objetiva al tra-
tamiento inicial, y que lo han recibido durante un período
mínimo de 6-12 meses, entran en una fase quiescente del
mieloma denominada plateau estable, en la que persiste una
cantidad residual de células tumorales. La duración de esta
fase es independiente de que se siga administrando o no tra-
tamiento citostático. En la actualidad se está investigando la
influencia en esta fase de los modificadores de la respuesta
biológica, como el interferón alfa (IFN-α). Si se confirma
la eficacia de este agente en la prolongación de la fase de
plateau, la terapéutica de primera línea del mieloma múltiple
probablemente debería basarse en una pauta poliquimiote-
rápica, seguida de tratamiento de mantenimiento con interfe-
rón alfa. En caso contrario, la clásica asociación MP con-
tinuaría siendo el tratamiento inicial de elección. Cabe
destacar que existe en la actualidad una tendencia creciente
al empleo de pautas terapéuticas aún más intensivas que la
poliquimioterapia convencional, como es el melfalán a altas
dosis. Con ello se consigue más de un 70% de respuestas ob-
jetivas y, en alrededor de un tercio de los casos, remisiones
completas. Sin embargo, su duración sigue siendo corta.
Además, estos tratamientos tienen el inconveniente de que
entrañan una intensa mielotoxicidad, con una mortalidad
por complicaciones infecciosas de hasta el 20%. Los enfer-
mos menores de 50 años que dispongan de un hermano HLA
idéntico pueden beneficiarse de un TMO alogénico. Los re-
sultados referidos en estudios recientes con tratamiento in-
tensivo seguido de TMO autógeno o de células madre de san-
gre periférica son prometedores, pero el seguimiento es
todavía corto. En este sentido se están iniciando estudios alea-
torizados con el objeto de investigar si el TMO autógeno es
superior, o no, al tratamiento con quimioterapia convencio-
nal. En los pacientes resistentes al tratamiento alquilante se
emplean pautas terapéuticas basadas en la asociación de
BCNU y adriamicina o dosis elevadas de dexametasona. La
tasa de respuestas al tratamiento de rescate no supera el 20-
30%.
Medidas complementarias. Las medidas terapéuticas gene-
rales, como el tratamiento antiálgico, el mantenimiento de
un buen estado de hidratación mediante la ingesta de 2-3 L
de líquido al día con objeto de facilitar la excreción de cade-

nas ligeras, la profilaxis de la nefropatía urática con alopuri-
nol, así como el tratamiento correcto de las frecuentes com-
plicaciones que presentan estos pacientes (infecciones, hi-
percalcemia, insuficiencia renal, fracturas) revisten enorme
importancia. La eritropoyetina puede ser útil en el tratamien-
to de la anemia. Si existe síndrome clínico de hipervisco-
sidad, se efectuarán plasmaféresis. El diagnóstico de com-
presión medular debido a un plasmocitoma extradural es
crucial y requiere tratamiento inmediato con radioterapia y
dexametasona. Si a pesar de ello el déficit neurológico em-
peora, se efectuará una descompresión quirúrgica.
Otras gammapatías monoclonales
Macroglobulinemia de Waldenström
La macroglobulinemia fue descrita por primera vez por
WALDENSTRÖM en 1944 y consiste en una proliferación mono-
clonal de células linfoides B secretoras de IgM. Es una enfer-
medad poco común que, al igual que el mieloma múltiple,
afecta a individuos de edad avanzada. El 70% de los pacien-
tes son varones.
Los síntomas más frecuentes son astenia, diátesis hemorrá-
gica, pérdida de peso y trastornos visuales o neurológicos. La
proliferación tumoral da lugar a adenopatías periféricas de
mediano tamaño, esplenomegalia y hepatomegalia. Se han
descrito casos aislados con afectación cutánea, pleuropul-
monar o esquelética. Por otra parte, el componente mono-
clonal IgM, por su forma y tendencia a formar polímeros,
puede ocasionar un síndrome de hiperviscosidad, cuyas ma-
nifestaciones clínicas reflejan las alteraciones microcirculato-
rias en distintos órganos. Cabe destacar que cada paciente
tiene un “umbral individual” que no siempre se correlaciona
con la cuantía del componente M. Las manifestaciones clíni-
cas más frecuentes del síndrome de hiperviscosidad son:
a) diátesis hemorrágica (epistaxis, púrpura, hemorragia difu-
sa en mucosas); b) oculares (alteraciones o pérdida de vi-
sión, observándose en el examen del fondo de ojo distensión
y tortuosidad de las venas retinianas, así como hemorragias y
exudados); c) neurológicas (cefaleas, vértigos, accidentes
vasculares cerebrales e incluso coma paraproteinémico), y
d) cardiovasculares (hipervolemia, insuficiencia cardíaca
congestiva, neuropatía periférica).
En las tres cuartas partes de los casos la cifra de hemoglo-
bina es inferior a 120 g/L. En todos los casos existe compo-
nente M sérico de tipo IgM, que en el 60% de los pacientes
supera los 30 g/L. La médula ósea tiene un aspecto muy poli-
morfo, con infiltración por linfocitos, células plasmáticas y
células linfoplasmocitarias, siendo característica la presencia
de células cebadas en las zonas de grumo aplastado.
La mediana de supervivencia de los pacientes con macro-
globulinemia de Waldenström es de 4-5 años. Los pacientes
asintomáticos no deben tratarse con agentes citostáticos has-
ta que presenten signos claros de progresión de la enferme-
dad. Los datos que indican enfermedad activa son: presencia
de sintomatología general, anemia intensa con cifras de he-
moglobina inferiores a 60-80 g/L, síndrome clínico de hiper-
viscosidad, hepatosplenomegalia intensa o grandes masas
adenopáticas. El tratamiento más empleado ha sido el clo-
rambucilo de forma continua, a dosis de 4-6 mg/día, según la
tolerancia hematológica. En pacientes con una forma agresi-
va de la enfermedad se han utilizado pautas poliquimioterá-
picas como el protocolo M-2 (vincristina, BCNU, ciclofosfa-
mida, melfalán y prednisona). La duración del tratamiento
inicial no debe ser inferior a 2 años. En caso de que se alcan-
ce la fase de plateau estable se suspenderá el tratamiento
hasta la recaída. En pacientes resistentes pueden ser de utili-
dad el IFN-α, la fludarabina o dosis elevadas de glucocorti-
GAMMAPATÍAS MONOCLONALES
coides. En los pacientes con síndrome de hiperviscosidad el
tratamiento se complementará con plasmaféresis.
Enfermedades de las cadenas pesadas
Las enfermedades de las cadenas pesadas son trastornos
linfoproliferativos de células B que se caracterizan por la pro-
ducción de un componente M anómalo compuesto por mo-
léculas incompletas de cadenas pesadas desprovistas de ca-
denas ligeras. Su diagnóstico se basa en la demostración por
métodos inmunoquímicos de la molécula incompleta de in-
munoglobulina en el suero, citoplasma de las células prolife-
rantes, jugo intestinal u orina. El componente M sérico suele
ser de escasa cuantía, de modo que en más de un tercio de
los casos es inferior a 5 g/L, por lo que con frecuencia pasa
inadvertido en la electroforesis. Además, cuando el compo-
nente M se detecta en la electroforesis, no suele dar lugar a
una banda estrecha, como ocurre en el mieloma múltiple,
sino a una banda ancha, a menudo en la zona de las gamma-
globulinas. El diagnóstico se efectúa por inmunoelectrofore-
sis, mediante la demostración de un componente M que
reacciona frente a una cadena pesada determinada, pero no
con antisueros frente a las cadenas ligeras.
Enfermedad de las cadenas pesadas gamma
Afecta a individuos de alrededor de 60 años y se presenta
como un síndrome linfoproliferativo crónico. Los datos ini-
ciales más frecuentes son astenia, fiebre, adenopatías, esple-
nomegalia y hepatomegalia. El edema palatino y de la úvula,
debido a infiltración del anillo linfático de Waldeyer, es en la
actualidad menos frecuente que en los primeros casos des-
critos. La afectación esquelética es excepcional. Suele haber
anemia de intensidad moderada, excepto cuando se asocia
a anemia hemolítica autoinmune. En la mitad de los pacien-
tes se comprueba proteinuria, en general inferior a 1 g/24 h.
En dos tercios de los casos hay una infiltración linfocitaria
polimorfa de la médula ósea y los ganglios linfáticos. El diag-
nóstico se establece al demostrar la naturaleza del compo-
nente M por inmunoelectroforesis. El curso clínico es muy
variable, ya que la supervivencia puede ser desde unos po-
cos meses hasta más de 20 años. El tratamiento es poco efi-
caz y su elección depende en gran medida de la agresividad
de la enfermedad, desde la abstención terapéutica en los ca-
sos asintomáticos hasta la monoterapia alquilante con clo-
rambucilo o ciclofosfamida o incluso poliquimioterapia en
los casos más agresivos.
Enfermedad de las cadenas pesadas alfa
Es la enfermedad de las cadenas pesadas más frecuente,
con más de 200 casos descritos. A diferencia de lo que suce-
de con las otras gammapatías monoclonales, la mayoría de
los pacientes son jóvenes (10-30 años). Puede presentarse
bajo dos formas clínicas: la intestinal, que se da en áreas geo-
gráficas donde la infestación intestinal por parásitos, bacte-
rias y virus es frecuente, y la respiratoria, que es mucho me-
nos común. La localización intestinal (denominada antes
linfoma mediterráneo) forma parte del espectro de trastornos
incluidos hoy en día bajo el término de enfermedad inmuno-
proliferativa del intestino delgado. El cuadro clínico es el de
un síndrome de malabsorción que cursa con diarrea crónica
y dolor abdominal. La astenia y la pérdida de peso son cons-
tantes y en el 50% de los casos existe acropaquía. El cuadro
de malabsorción se debe a una infiltración linfoplasmocita-
ria de la mucosa intestinal y de los ganglios mesentéricos. En
fases avanzadas el infiltrado celular puede ser más atípico, y
las adenopatías mesentéricas, voluminosas. Si bien el diag-
nóstico se efectúa mediante el examen histopatológico de
una biopsia intestinal a través del fibroscopio, ésta suele ser
demasiado superficial para identificar cambios linfomatosos,
por lo que a menudo se requiere la laparotomía. El diagnósti-
1759
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.76. Características de la gammapatía monoclonal
idiopática
Componente M < 30 g/L
Plasmocitosis medular < 10%
Ausencia de lesiones osteolíticas
Cifra de hemoglobina normal
Función renal normal
Tasa de inmunoglobulinas policlonales normal
Ausencia de síntomas atribuibles a la gammapatía monoclonal
co definitivo se establece por la demostración en suero o
jugo intestinal de la inmunoglobulina patológica, constituida
por una parte de la cadena pesada alfa desprovista de cade-
nas ligeras. La médula ósea es normal.
Los pacientes con lesiones en estadio inicial, limitadas al
área enteromesentérica, deben tratarse con tetraciclina a
una dosis diaria de 2 g, junto a la erradicación de cualquier
infestación intestinal. Con ello se han conseguido mejorías
espectaculares e incluso curaciones. Si no se obtiene una
clara mejoría en 6 meses o no se consigue la remisión com-
pleta después de un año de tratamiento, se deben adminis-
trar citostáticos, en general según las pautas utilizadas para
los linfomas de alto grado de malignidad (ciclofosfamida,
adriamicina, vincristina y prednisona). En un estudio coope-
rativo en el que se incluyeron 21 pacientes se han referido
muy buenos resultados con la combinación de ciclofosfami-
da, adriamicina, tenipósido y prednisona. En las formas loca-
lizadas la resección quirúrgica, seguida de poliquimiotera-
pia, constituye el tratamiento de elección.
Enfermedad de las cadenas pesadas mu
Casi todos los pacientes con enfermedades de las cadenas
pesadas mu tienen un síndrome linfoproliferativo crónico, en
especial leucemia linfática crónica (LLC). Las principales di-
ferencias con la LLC son: a) la escasa frecuencia de adeno-
patías periféricas; b) la presencia en la médula ósea de célu-
las plasmáticas vacuoladas, y c) la eliminación de grandes
cantidades de cadenas ligeras kappa por la orina en la mayo-
ría de los pacientes. El diagnóstico se efectúa por inmuno-
electroforesis. La mediana de supervivencia es de 2 años. El
tratamiento es el propio del síndrome linfoproliferativo y de-
penderá de su agresividad.
Enfermedad de las cadenas pesadas delta
Sólo se ha descrito un caso que cursaba con lesiones os-
teolíticas, infiltración de la médula ósea por células plasmáti-
cas atípicas e insuficiencia renal rápidamente fatal.
Gammapatía monoclonal idiopática
El término GMI indica la presencia de una proteína mo-
noclonal en individuos que, por otra parte, no presen-
tan criterios de mieloma múltiple, macroglobulinemia de
Waldenström ni otros síndromes linfoproliferativos. Las prin-
cipales características de la GMI se exponen en la tabla
14.76. Su prevalencia es considerable y tiene una clara rela-
ción con la edad, ya que se observa en más del 1% de los in-
dividuos mayores de 60 años y en alrededor del 5% de las
1760
personas con más de 80 años. Los aspectos de mayor interés
de la GMI consisten en el diagnóstico diferencial con el mie-
loma múltiple (aspecto ya comentado en el apartado de
diagnóstico de esta enfermedad), así como en intentar de-
terminar si la GMI permanecerá estable o, por el contrario,
progresará a un mieloma múltiple sintomático. En este senti-
do, en la serie de 241 pacientes con GMI seguidos durante
más de 20 años en la Clínica Mayo la probabilidad actuarial
de aparición de mieloma múltiple, macroglobulinemia de
Waldenström o amiloidosis primaria fue del 17% a los 10
años y del 33% a los 20 años de seguimiento. En la mayoría
de los casos el componente M había permanecido estable
durante más de 5 años y el mieloma múltiple se presentó de
forma brusca tras un largo período de observación, sin que
existieran parámetros clínicos o analíticos que permitieran
predecir en qué pacientes la GMI permanecería estable y en
cuáles evolucionaría a mieloma. En la serie de 128 pacientes
de la Escuela de Hematología Farreras-Valentí la probabili-
dad actuarial de transformación maligna a los 5 y 10 años de
seguimiento fue del 8 y 19%, respectivamente. La única for-
ma de saber si la gammapatía monoclonal es realmente be-
nigna o constituye la primera manifestación de un mieloma
múltiple es el control de los pacientes con determinación
periódica (cada 6 meses) del componente M por electrofo-
resis sérica.
Bibliografía especial
ALEXANIAN R, HAUT A, KHAN AU. Treatment for multiple myeloma:
Combination chemotherapy with different melphalan dose regi-
mens. JAMA 1969; 209: 251-253.
BLADÉ J. Mieloma múltiple y gammapatía monoclonal idiopática.
Diagnóstico, pronóstico y tratamiento. Med Clin (Barc) 1988; 90:
704-714.
BLADÉ J, LÓPEZ-GUILLERMO A, ROZMAN C, CERVANTES F, SALGADO C, AGUI-
LAR JL et al. Malignant transformation and life expectancy in mo-
noclonal gammapathy of undetermined significance. Br J Haema-
tol 1992; 81: 391-394.
BLADÉ J, ROZMAN C, CERVANTES F, REVERTER JC, MONTSERRAT E. A new
prognostic system for multiple myeloma based on easily available
parameters. Br J Haematol 1989; 72: 507-511.
BLADÉ J, ROZMAN C, MONTSERRAT E, GRAÑENA A, BRUGUES R, CERVANTES F
et al. Mieloma múltiple: descripción de una serie de 170 casos.
Med Clin (Barc) 1984; 82: 287-294.
BLADÉ J, SAN MIGUEL JF, ALCALÁ A, MALDONADO J, SANZ MA, GARCIA-CONDE
J et al. Alternating VCMP/VBAP chemotherapy versus melpha-
lan/prednisone in the treatment of multiple myeloma: A randomi-
zed multicentric study of 487 patients. J Clin Oncol 1993; 11: 1.165-
1.171.
KYLE RA. Multiple myeloma. Review of 869 cases. Mayo Clin Proc
1975; 50: 29-40.
KYLE RA. “Benign” monoclonal gammapathy. After 20 to 35 years of
follow-up. Mayo Clin Proc 1993; 68: 26-36.
KYLE RA, GREIPP PR. Smoldering multiple myeloma. N Engl J Med
1980; 302: 1.347-1.349.
PALADINI G. Macroglobulinemia. En: DELAMORE IW (ed). Multiple mye-
loma and other paraproteinaemias. Edimburgo, Churchill-Livings-
tone, 1986; 204-233.
 Enfermedades del sistema mononuclear fagocítico
M. Ribas Mundó
El sistema mononuclear fagocítico (SMF) incluye todas las
células derivadas de los precursores monocíticos de la mé-
dula ósea (monoblasto y promonocito), los monocitos de la
sangre periférica y los macrófagos o histiocitos de los distin-
tos órganos y tejidos. Entre estos últimos cabe considerar: los
histiocitos del tejido conjuntivo, las células de Kupffer del hí-
gado, las células de Langerhans de la piel, los osteoclastos
del tejido óseo, la microglia del SNC, los macrófagos alveola-
res del pulmón y los restantes macrófagos distribuidos por la
médula ósea, el bazo o las serosas pleural y peritoneal. Las
enfermedades del SMF incluyen todos los procesos en los
que se afectan células derivadas del monoblasto o unidades
formadoras de colonias de macrófagos (CFU-M) que poseen
receptores del factor estimulante de colonias de macrófagos
(M-CSF) o factor estimulante de colonias 1 (CSF-1).
Clasificación. Los procesos patológicos de las células del
SMF se pueden subdividir en dos grupos según afecten:
a) los monocitos de la médula ósea y la sangre periférica,
o b) los macrófagos o histiocitos de los diversos órganos y
tejidos. En ambos casos, los trastornos pueden ser cuantita-
tivos (por exceso o por defecto) o cualitativos (benignos o
malignos) (tabla 14.77).
Entre las enfermedades del SMF destacan como más ca-
racterísticas las histiocitosis. En 1989, la Histiocytosis Society
estableció una nueva clasificación de las histiocitosis basada
en los hallazgos patológicos y que se resume en tres clases:
La histiocitosis clase I corresponde a la histiocitosis de célu-
las de Langerhans, la antigua histiocitosis X, que incluye el
granuloma eosinófilo, el síndrome de Hand-Schüller-Chris-
tian y la enfermedad de Letterer-Siwe.
La histiocitosis clase II abarca las restantes histiocitosis no
malignas, sin células de Langerhans y que se han venido de-
signando como histiocitosis reactivas. En la clase II se inclu-
yen el síndrome hemofagocítico asociado a infección y la lin-
fohistiocitosis eritrofagocítica familiar, que se caracteriza por la
eritrofagocitosis y la acumulación secundaria de histiocitos.
La histiocitosis clase III es la histiocitosis verdaderamente
neoplásica (histiocitosis maligna). En la histiocitosis clase III
puede observarse también eritrofagocitosis, pero habitual-
mente no es tan intensa como en la de clase II.
Muchos de los trastornos del SMF se describen en otros lu-
gares de esta obra, por lo que aquí se tratarán sólo las histio-
citosis, es decir, las enfermedades producidas por la prolife-
ración o acumulación de histiocitos. A continuación se des-
criben con detalle las histiocitosis más frecuentes.
Síndrome del histiocito azul marino
Es una histiocitosis acumulativa o tesaurismótica caracteri-
zada por la acumulación de lípidos en los histiocitos, lo que
determina la formación de numerosos gránulos intracitoplas-
máticos que adquieren un típico color azul marino o verdoso
cuando se tiñen con las coloraciones de May-Grünwald-
Giemsa o de Wright.
La sustancia atesorada en los histiocitos está formada por
fosfoesfingolípidos y/o glucoesfingolípidos. Su acumulación
se debe a un déficit parcial de esfingomielinasa, por lo que
podría tratarse de una variante menor de la enfermedad de
Niemann-Pick, tipo B. Se transmite de forma posiblemente re-
cesiva, aunque hay casos esporádicos. Predomina ligeramen-
te en el sexo femenino (1,5:1) y puede descubrirse a cual-
quier edad, aunque es más frecuente antes de los 20 años.
TABLA 14.77. Clasificación de las enfermedades del sistema
mononuclear fagocítico
Trastornos de los monocitos
Monocitopenia
Anemia aplásica
Tricoleucemia
Tratamiento con glucocorticoides
Monocitosis
Benigna: reactiva (infecciones, colagenosis)
Premaligna: monocitosis idiopática crónica
Maligna: leucemia monoblástica aguda (LAM5a), leucemia
monocítica aguda (LAM5b), leucemia mielomonocítica
aguda (LAM4), leucemia mielomonocítica crónica
Trastornos de los histiocitos o macrófagos
Déficit de macrófagos: osteopetrosis (déficit aislado
de osteoclastos)
Histiocitosis (exceso de histiocitos)
Acumulativas
Lisosomopatías genéticas: enfermedades de Gaucher,
Niemann-Pick, Tay-Sachs, Fabry, Wolman y Tangier
Síndrome del histiocito azul marino
Reactivas
De causa conocida
Bacterianas: tuberculosis, brucelosis, lepra, sífilis
Parasitarias: paludismo, toxoplasmosis, leishmaniasis,
esquistosomiasis
Fúngicas: histoplasmosis, criptococosis, candidiasis
Víricas: Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes simple,
varicela, herpesvirus 6, adenovirus, rubéola,
parainfluenza, parvovirus, HIV
Neoplásicas: leucemia aguda, síndromes
mielodisplásicos, linfoma T periférico, enfermedad
de Hodgkin, carcinomas
Agentes inertes: berilio, circonio
De causa desconocida
Sarcoidosis
Fármacos (fenitoína, inmunodepresores)
Lupus eritematoso sistémico
Posvacunación
Enfermedad de Kawasaki
Síndrome de Chediak-Higashi
Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva
(enfermedad de Rosai-Dorfman)
Proliferativas
Histiocitosis de células de Langerhans (histiocitosis X)
Histiocitosis neoplásicas: histiocitosis maligna (reticulosis
medular histiocítica), linfoma histiocítico “verdadero”
Hereditarias
Histiocitosis hemofagocítica familiar
Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (formas
hemofagocíticas)
Cursa con hepatosplenomegalia, púrpura trombocitopénica
y otras manifestaciones, como neumopatía intersticial cróni-
ca, trastornos neurológicos y oculares, alteraciones cutáneas,
cirrosis hepática y trastornos gastrointestinales con malabsor-
ción.
La evolución es habitualmente benigna, con superviven-
cias prolongadas (de decenas de años). Se han observado al-
gunos casos de muerte por hepatopatía crónica concomin-
tante. Al igual que todos los errores metabólicos congénitos,
carece por el momento de terapia, aunque otras lipoidosis
más graves se han tratado con éxito mediante trasplante de
médula ósea (TMO) alogénico. La transferencia del gen nor-
mal es otra posibilidad terapéutica en un futuro no lejano.
Cuando hay trombocitopenia extrema puede efectuarse es-
plenectomía.
1761
HEMATOLOGÍA
Cabe recordar, sin embargo, que la presencia de histioci-
tos de color azul marino no es patognomónica de esta enfer-
medad, ya que pueden observarse en otras gangliosidosis, en
la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Wolman, la
enfermedad de Fabry y en diversas hiperlipidemias. Los his-
tiocitos azul marino también pueden constituir células reacti-
vas a una destrucción acelerada de los lípidos de membrana
de las células hemáticas, como ocurre en la leucemia mieloi-
de crónica, las anemias hemolíticas crónicas o la púrpura
trombocitopénica idiopática.
Histiocitosis hemofagocítica reactiva
Constituye una proliferación exagerada de histiocitos en la
médula ósea, los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado u
otros órganos. Cursa con intensa hemofagocitosis, lo que
provoca pancitopenia. Es importante reconocer que se trata
de una proliferación reactiva de histiocitos maduros con ca-
pacidad hemofagocítica y no se debe confundir con una his-
tiocitosis maligna.
Las primeras descripciones de este síndrome, realizadas
por RISDALL et al en 1979, se refirieron exclusivamente a his-
tiocitosis hemofagocítica asociada a infecciones víricas. Lue-
go se comprobó que también podía asociarse a infecciones
por bacterias (p. ej., brucelosis), hongos, parásitos y rickett-
sias, así como, en ocasiones, a leucemias, linfomas, síndro-
mes mielodisplásicos (SMD) y carcinomas. Los virus que se
asocian con mayor frecuencia a este síndrome son los de
Epstein-Barr, herpes simple, varicela-zoster, citomegalovirus y
el HIV.
Se trata de un cuadro de comienzo relativamente agudo,
aunque en casos asociados a viriasis puede haber un perío-
do prodrómico de 2-6 semanas. Cursa con fiebre, síndrome
tóxico, hepatosplenomegalia, adenopatías y pancitopenia de
intensidad variable. La médula ósea presenta una disminu-
ción de la eritropoyesis y la granulocitopoyesis, mientras que
la serie megacariocítica puede aparecer normal. El dato fun-
damental es la hiperplasia difusa de histiocitos de aspecto
benigno con intensa hemofagocitosis. El cuadro clínico pue-
de ser grave y en los casos secundarios a infecciones víricas
la mortalidad puede alcanzar el 30-40%. Las alteraciones
de la médula ósea desaparecen al cabo de 2-6 semanas. El
tratamiento es el de la causa desencadenante. En ciertas
infecciones víricas puede emplearse el aciclovir. Si la his-
tiocitosis ocurre cuando se administran agentes inmuno-
depresores debe disminuirse la dosis de estos fármacos. El
tratamiento con citostáticos puede propiciar una evolución
letal. Por este motivo es crucial distinguir esta histiocitosis
reactiva de las histiocitosis malignas.
Histiocitosis hemofagocítica familiar
Descrita en 1952 por FARQUAAR y CLAIREAUX con el nombre
de reticulosis hemofagocítica familiar, también se ha deno-
minado linfohistiocitosis eritrofagocítica o hemofagocítica fa-
miliar o simplemente histiocitosis familiar. Afecta por igual a
ambos sexos. La elevada frecuencia de consanguinidad en-
tre los padres hace suponer que se trata de un trastorno auto-
sómico recesivo.
La enfermedad se presenta antes de los 2 años en más del
90% de los casos. Las manifestaciones clínicas consisten en
fiebre, anorexia, vómitos, irritabilidad y pérdida de peso. La
hepatosplenomegalia es constante y a menudo se palpan
adenopatías y se comprueban trastornos neurológicos. En la
médula ósea destaca una disminución de los precursores he-
matopoyéticos y un incremento de histiocitos, que fagocitan
abundantes hematíes (histiocitosis eritrofagocítica). Con fre-
cuencia hay anemia y trombocitopenia y, posteriormente,
leucopenia y neutropenia. En el examen del LCR se com-
prueban hiperproteinorraquia y aumento de las células mo-
nonucleadas, entre ellas macrófagos. Al progresar la enfer-
1762
medad pueden aparecer ictericia, ascitis y edemas. Su curso
es mortal en la mayoría de los casos. Los enfermos fallecen a
los pocos meses por sepsis y/o hemorragias secundarias a la
pancitopenia o bien por insuficiencia hepática.
En el tratamiento se han empleado vinblastina, glucocorti-
coides y metotrexato intratecal. La introducción del etopósi-
do, junto con los glucocorticoides, el metotrexato intratecal
y la radioterapia craneal, han conseguido remisiones de has-
ta 1-2 años. El TMO alogénico ha sido eficaz en algún caso re-
sistente a la quimioterapia.
Existe una forma de histiocitosis reactiva de base heredita-
ria que es la forma hemofagocítica del síndrome linfoprolife-
rativo ligado al cromosoma X. Este síndrome se caracteriza
por una inmunodeficiencia heredada específica frente a las
infecciones por el virus de Epstein-Barr. Al producirse la cita-
da infección, algunos de estos pacientes presentan una in-
tensa histiocitosis hemofagocítica reactiva.
Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva
(enfermedad de Rosai y Dorfman)
En 1969, ROSAI y DORFMAN describieron una afección gan-
glionar de etiología desconocida caracterizada por la apari-
ción de grandes adenopatías, escasa afección del estado ge-
neral y buen pronóstico. Histológicamente, la enfermedad se
define por la existencia en los senos de los ganglios linfáticos
de histiocitos que contienen linfocitos en su interior.
Etiología. No se conoce. La evolución, invariablemente be-
nigna, el curso febril prolongado, con hipergammaglobuline-
mia y leucocitosis neutrofílica, sugieren una causa infeccio-
sa, sin que por el momento haya podido identificarse ningún
agente responsable.
Anatomía patológica. Macroscópicamente se advierte que
los ganglios se disponen en mazacotes y son de consistencia
dura. Al corte se ven áreas amarillentas que corresponden a
los distintos ganglios linfáticos, rodeadas de gruesas bandas
de fibrosis. El examen microscópico muestra una notable fi-
brosis capsular y pericapsular, a menudo con infiltración de
células mononucleadas. Los senos linfáticos aparecen disten-
didos, repletos de abundantes histiocitos, algunos de los cua-
les tienen citoplasma de aspecto espumoso; sin embargo, las
atipias son pocas o faltan del todo. Lo característico es la pre-
sencia en el interior de los histiocitos de gran cantidad de lin-
focitos que atiborran materialmente las células. También
pueden verse hematíes e incluso células plasmáticas, pero el
hallazgo definitorio es la presencia de linfocitos, que pasa-
rían al interior de los histiocitos por fagocitosis o en virtud de
un fenómeno de penetración activa (emperipolesis).
Cuadro clínico. Predomina en niños y jóvenes, sobre todo
de raza negra. Los rasgos característicos del curso clínico son
la fiebre o febrícula y la aparición de adenopatías. Las adeno-
patías se sitúan en las regiones laterocervicales y supraclavi-
culares e invaden, en ocasiones, el territorio submandibular
y mentoniano, configurando por su enorme tamaño un cue-
llo proconsular. Las adenopatías axilares e inguinales, cuan-
do existen, suelen ser de menor tamaño. Todas las demás
manifestaciones son inconstantes y excepcionales. Se han re-
gistrado casos de hepatomegalia, esplenomegalia, infiltracio-
nes cutáneas, otitis, prominencia ocular por infiltración re-
trorbitaria, encefálica y otras. Además de la localización en
ganglios cervicales, que es constante, la afección puede
asentar en otras regiones adenopáticas y en forma de locali-
zación extraganglionar, en casi cualquier órgano o tejido en
el 30% de los casos.
Datos de laboratorio. La VSG suele ser superior a los
50 mm a la primera hora. Es frecuente la anemia de poca in-
tensidad, así como la leucocitosis neutrofílica. Las gamma-
globulinas están aumentadas, sobre todo la IgG.

Con cierta frecuencia se descubren hallazgos sugestivos
de disfunción inmunológica, como presencia de autoanti-
cuerpos contra los elementos formes de la sangre.
Pronóstico. Suele ser benigno y no rara vez la enfermedad
remite espontáneamente o permanece estable sin repercur-
siones sobre el estado general. Se han referido algunos casos
de fallecimiento que pueden deberse a la infiltración de ór-
ganos vitales (SNC) o a la aparición de infecciones graves en
virtud de la disfunción inmunológica. No se ha observado
transformación a linfoma.
Tratamiento. En los casos con pocas manifestaciones lo me-
jor es abstenerse de cualquier terapéutica. La fiebre puede
remitir con antipiréticos. Los glucocorticoides, a dosis bajas y
por poco tiempo, pueden hacer disminuir el tamaño de las
adenopatías. Se ha observado buena respuesta terapéutica a
la administración de plaquetas cargadas con vinblastina.
Histiocitosis de células de Langerhans
(histiocitosis X)
La histiocitosis de células de Langerhans abarca un amplio
espectro de manifestaciones clínicas que poseen como de-
nominador común la proliferación no maligna de las células
de Langerhans. Esta denominación sustituye a la antigua de
LICHTENSTEIN, quien en 1953 agrupó el granuloma eosinófilo,
la enfermedad de Hand-Schüller-Christian y la enfermedad
de Letterer-Siwe bajo la denominación de histiocitosis X. En
1973, NEZELOF et al demostraron que se trataba de prolifera-
ciones de la célula de Langerhans.
La transformación de los monocitos en células de Langer-
hans se produce en las áreas perivasculares de la dermis su-
perficial y continúa en la epidermis, donde adquieren el as-
pecto característico de célula dendrítica. La célula de
Langerhans se localiza en la piel, las mucosas, los ganglios
linfáticos, el timo y el bazo. Su misión es procesar y presentar
antígenos a los linfocitos T y, a diferencia de otros histiocitos,
tiene escasa capacidad fagocítica. Mide unos 12 µm de diá-
metro, tiene un citoplasma claro ligeramente eosinófilo y un
núcleo con una hendidura central que recuerda la imagen
de un grano de café. Posee una serie de marcadores que per-
miten identificarla de forma precisa (tabla 14.78). La subuni-
dad beta de la proteína S-100 constituye para algunos autores
el mejor marcador. Desde el punto de vista ultrastructural el
marcador más específico es la presencia de los cuerpos de
Birbëck o cuerpos “en raqueta” en su citoplasma.
Etiología y patogenia. Todavía se desconoce, si bien se
han propuesto varias hipótesis, entre las cuales destacan tres:
a) que la proliferación de células de Langerhans sea una res-
TABLA 14.78. Marcadores de la célula de Langerhans
Ultrastructurales Cuerpos de Birbeck o cuerpos
en “raqueta”*
Histoquímicos/citoquímicos α-naftilacetato-esterasa
α-naftilbutirato-esterasa
Fosfatasa ácida
Adenosintrifosfatasa*
Adenosindifosfatasa*
α-D-manosidasa*
Inmunológicos Receptores Fc
Receptores C3b
CD1*
Receptores lectina
de cacahuete*
Proteicos Subunidad beta de la proteína
S-100*
*Marcadores específicos de la célula de Langerhans.
La célula de Langerhans es negativa para la 5’-nucleotidasa, la peroxidasa y la
lisozima, marcadores positivos en los monocitos y macrófagos.
ENFERMEDADES DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO
puesta normal a un agente externo, quizás infeccioso; b) que
sea debida a un estímulo anormal del sistema inmune, pro-
bablemente originado en un subgrupo determinado de linfo-
citos T, y c) que se trate de una proliferación neoplásica clo-
nal de las células de Langerhans.
La segunda hipótesis es la que parece actualmente más
acertada. Estudios recientes han demostrado que en la histio-
citosis de células de Langerhans existe una alteración inmu-
nológica caracterizada por un déficit de linfocitos T supreso-
res, con un elevado cociente CD4/CD8. Además, pueden
detectarse alteraciones de las inmunoglobulinas, presencia
de autoanticuerpos y cambios estructurales del timo. Estas al-
teraciones inmunológicas provocarían el estímulo excesivo
de las células de Langerhans, que serían intrínsecamente
normales. Sin embargo, algunos autores consideran que las
células de Langerhans presentarían ya desde el inicio una
alteración maligna, habida cuenta del hallazgo reciente
de aneuploidías cuando se examinan mediante citometría
de flujo y la demostración de monoclonalidad en algunos
casos.
Epidemiología. La histiocitosis de células de Langerhans
aparece de forma esporádica. Los casos descritos de asocia-
ción familiar constituyen probablemente histiocitosis hemo-
fagocíticas familiares. Su incidencia oscila entre 0,5/100.000
y 1/3.300.000 habitantes y año. El 76% de los pacientes se
diagnostican antes de cumplir los 10 años y el 91% antes de
los 30. Los varones se afectan con mayor frecuencia (4:1) en
las formas limitadas; esta relación se equilibra en la enferme-
dad crónica progresiva y en las formas agudas.
Anatomía patológica. La característica esencial para el diag-
nóstico es la proliferación de células de Langerhans. La lesión
básica consiste en un granuloma constituido por células de
Langerhans junto a monocitos, linfocitos y eosinófilos. Pue-
den observarse tres patrones morfológicos: a) proliferativo,
con abundantes células de Langerhans, entre las cuales se en-
cuentran algunos linfocitos, eosinófilos y hematíes extravasa-
dos; b) granulomatoso, en el cual las células de Langerhans
son relativamente escasas y se acompañan de eosinófilos,
neutrófilos, linfocitos y células gigantes multinucleadas, confi-
gurando un auténtico granuloma, y c) fibroxantomatoso, con
predominio de macrófagos espumosos o vacuolados y un gra-
do variable de fibrosis. Hasta cierto punto estos tres patrones
representan una secuencia evolutiva relacionada con la anti-
güedad de la lesión, más que con el subtipo clínico de histio-
citosis de células de Langerhans.
Cuadro clínico. Las manifestaciones clínicas son variadas,
aunque en la actualidad se tiende a considerar tres formas,
cuyos límites no están bien definidos:
1. Forma limitada, no progresiva, unifocal o multifocal,
cuya forma más frecuente es el granuloma eosinófilo limita-
do al sistema óseo.
2. Forma diseminada, crónico-progresiva, multifocal y mul-
tisistémica, sin disfunción grave de órganos, que incluye
como forma particular la enfermedad de Hand-Schüller-
Christian.
3. Forma diseminada, aguda o subaguda, multifocal y mul-
tisistémica con disfunción grave de órganos. Es la clásica-
mente denominada enfermedad de Letterer-Siwe.
Histiocitosis de células de Langerhans limitada no progresi-
va (granuloma eosinófilo). Es la forma más frecuente y benig-
na de la enfermedad. Afecta con mayor frecuencia a los
varones que a las mujeres y se puede presentar desde la in-
fancia hasta la edad adulta, con cierto predominio en la ado-
lescencia. Esta forma está prácticamente limitada a los hue-
sos y puede ser monostótica o poliostótica. Los huesos que
se afectan más a menudo son el cráneo, la mandíbula, las
costillas y la pelvis. Con menor frecuencia infiltra la porción
proximal de los huesos largos, como el húmero y el fémur;
también pueden afectarse las vértebras, las escápulas y las
clavículas.
1763
HEMATOLOGÍA
La clínica puede consistir en dolor óseo localizado en el
lugar de la lesión, aunque en la mayoría de los casos se trata
de un hallazgo radiológico casual. Cuando se afecta el maxi-
lar puede ocasionar la caída espontánea de dientes. La afec-
tación de la mastoides cursa a veces con otorrea crónica. Sin
embargo, en la mayoría de los casos el estado general está
perfectamente conservado y la analítica es normal. En la ra-
diografía ósea se aprecia una imagen lacunar sin reacción
perióstica. La gammagrafía ósea es útil para determinar si la
lesión ósea es unifocal o no. El diagnóstico se efectúa me-
diante biopsia de una lesión osteolítica, en la que deben ob-
servarse de forma obligada las células de Langerhans. Se han
descrito casos de enfermedad extraósea limitada que afectan
la piel, el pulmón, el tubo digestivo o el cerebro.
El pronóstico es habitualmente bueno y las lesiones per-
manecen estables e incluso puede remitir de manera espon-
tánea.
Histiocitosis de células de Langerhans diseminada crónico-
progresiva sin disfunción grave de órganos. En esta forma se
afectan varios huesos (con el mismo orden de frecuencia
que en la forma unifocal) y también otros órganos y tejidos
como el pulmón, la piel, el tracto digestivo, el hígado, los
ganglios linfáticos o el hipotálamo. Afecta con preferencia a
niños de 2-6 años y su curso clínico es variable, tanto más
grave cuanto más joven es el paciente y más diseminadas
son las lesiones.
La afectación del pulmón puede cursar en forma de neu-
monitis de repetición, con lesiones granulomatosas del in-
tersticio pulmonar. Con cierta frecuencia ocurren neumotó-
rax aparentemente espontáneos. La imagen radiológica
puede evolucionar desde un infiltrado intersticial difuso has-
ta un infiltrado reticulonodular y llegar a la forma de “panal
de abeja”. El diagnóstico se efectúa mediante biopsia trans-
bronquial o a cielo abierto, aunque recientemente se ha em-
pleado el lavado broncoalveolar, que también permite la
identificación de células de Langerhans mediante inmunoci-
toquímica y estudio ultrastructural. La afectación de la piel
cursa con lesiones eccematosas, maculopapulosas, nodula-
res o ulceradas. La infiltración granulomatosa de los huesos
del cráneo se acompaña a veces de afectación de los tejidos
blandos circundantes. Así, la lesión de los huesos de la órbi-
ta puede ocasionar exoftalmos, y la afectación de la silla tur-
ca puede producir una lesión hipofisaria (especialmente
neurohipofisaria). A veces, esta última puede estar infiltrada
sin haber lesión ósea concomitante. La asociación de exof-
talmos, diabetes insípida e imágenes osteolíticas múltiples
constituye la enfermedad de Hand-Schüller-Christian, que re-
presenta el 10-20% de los casos de histiocitosis diseminadas
sin disfunción grave de órganos.
Histiocitosis de células de Langerhans diseminada, aguda o
subaguda, con disfunción grave de órganos (enfermedad de
Letterer-Siwe). Afecta predominantemente a niños menores
de 2 años y rara vez se presenta en adultos. Se caracteriza
por fiebre, anemia, trombocitopenia e infiltración de diver-
sos órganos y tejidos (hígado, bazo, pulmones, huesos, mé-
dula ósea, ganglios linfáticos, cerebro y piel) por células de
Langerhans.
La evolución de la enfermedad es aguda o subaguda con
fracaso multiorgánico (hepático, de médula ósea, pulmo-
nar). En poco tiempo aparecen fiebre y empeoramiento del
estado general. La presencia de adenopatías, hepatospleno-
megalia acusada, así como de lesiones cutáneas eccemato-
sas o papuloeritematosas, es muy característica de esta forma
de la enfermedad. Los pacientes fallecen a los pocos meses
del diagnóstico debido a las complicaciones de la disfun-
ción de órganos, si bien se han descrito remisiones espontá-
neas.
Pronóstico. Según los factores pronósticos identificados en
series amplias de pacientes, se han definido tres subgrupos
de enfermos con histiocitosis de células de Langerhans:
a) de bajo riesgo (pacientes mayores de 2 años sin disfunción
grave de órganos); b) de riesgo intermedio (pacientes meno-
1764
res de 2 años sin disfunción grave de órganos), y c) de alto
riesgo (cualquier edad con disfunción grave de órganos).
Tratamiento. En la enfermedad limitada al sistema óseo o
en la forma diseminada sin disfunción grave de órganos, se
tiende a la abstención terapéutica, a no ser que la lesión pro-
duzca dolor, deformidad o riesgo de fractura, en cuyo caso
se efectuará curetaje, radioterapia a dosis bajas o se adminis-
trarán glucocorticoides intralesionales.
En la enfermedad diseminada con disfunción grave de ór-
ganos se deben administrar citostáticos, en particular alcaloi-
des de la vinca o antimetabolitos, con glucocorticoides o sin
ellos. Recientemente se han publicado buenos resultados
con etopósido (VP-16). Deben evitarse los agentes alquilan-
tes por ser mielodepresores y facilitar la aparición de neopla-
sias secundarias. Otra posibilidad terapéutica consiste en co-
rregir el trastorno inmunológico que existe en las histiocitosis
de células de Langerhans. Por ello se han empleado, con re-
sultados variables, la timostimulina y el TP5, que intentarían
normalizar el elevado índice CD4/CD8 de los linfocitos de la
sangre periférica. También se está evaluando el empleo de la
ciclosporina y/o interferones. En algún caso se ha consegui-
do un buen resultado con el TMO alogénico.
Histiocitosis maligna
(reticulosis medular histiocítica)
En 1939, SCOTT y ROBB-SMITH describieron un síndrome ca-
racterizado por la proliferación de histiocitos morfológica-
mente atípicos que infiltran los ganglios linfáticos, el hígado,
el bazo y la médula ósea. Inicialmente creyeron que se trata-
ba de un linfoma histiocítico. En 1966, RAPPAPORT denominó
a esta enfermedad histiocitosis maligna y destacó el carácter
neoplásico de la proliferación de histiocitos morfológica-
mente atípicos.
Se trata de una enfermedad poco frecuente, que puede
presentarse a cualquier edad. Es algo más frecuente en los
varones. En 10 de 19 casos se ha descrito una rotura en los bra-
zos largos del cromosoma 5 (5q35) que está próxima al pro-
tooncogén c-fms, que codifica el receptor del M-CSF o CSF 1.
Un aumento patológico de los receptores del M-CSF podría
explicar el crecimiento incontrolado de estas células.
El cuadro clínico se instaura progresivamente y se caracte-
riza por fiebre, malestar general, pérdida de peso, debilidad
y sudación. La fiebre se debe posiblemente a la producción
de pirógenos endógenos, como la interleucina 1 (IL-1) por
los histiocitos proliferantes. El cuadro cursa con hepatosple-
nomegalia, adenopatías periféricas e infiltración cutánea y
de partes blandas. En los casos avanzados puede ocurrir
afectación funcional hepática. Más rara vez se observan infil-
trados pulmonares, lesiones óseas y compromiso del SNC.
En sangre periférica suele observarse pancitopenia secun-
daria a la infiltración histiocítica de la médula ósea y a veces
se observan células histiocíticas atípicas circulantes. En la
médula ósea destaca la proliferación de histiocitos con ras-
gos acusados de atipia y poca hemofagocitosis. De hecho, es
posible que los histiocitos con hemofagocitosis sean reacti-
vos. Las tinciones de la fosfatasa ácida y las esterasas inespe-
cíficas son positivas. La proteína S-100 es negativa.
En el bazo los histiocitos atípicos infiltran la pulpa roja y,
en menor proporción, los corpúsculos de Malpighi. En el hí-
gado se afectan principalmente los espacios porta y los sinu-
soides. En los ganglios linfáticos la infiltración se produce en
el seno marginal y en los senos medulares (de ahí el término
reticulosis medular histiocítica).
La evolución de la enfermedad es rápidamente progresiva
y, sin tratamiento, el enfermo fallece en un plazo de 2-6 me-
ses. El pronóstico depende del grado de infiltración y de in-
suficiencia orgánica, en particular de la médula ósea, el híga-
do y los pulmones.
Debe establecerse el diagnóstico diferencial con las histio-
citosis reactivas y el linfoma histiocítico. Hay que tener en

cuenta que en las histiocitosis malignas los histiocitos son atí-
picos y la hemofagocitosis es escasa, mientras que en las for-
mas reactivas los histiocitos tienen un aspecto típico con in-
tensa hemofagocitosis. Es probable que muchos casos
descritos como histiocitosis maligna correspondiesen en rea-
lidad a histiocitosis reactivas asociadas a virus o a otros pro-
cesos. También se debe efectuar el diagnóstico diferencial
con la enfermedad de Hodgkin, dado que en la histiocitosis
maligna aparecen en ocasiones células multinucleadas que
pueden confundirse con las de Reed-Sternberg. Además, se
han descrito linfomas T periféricos con intensa infiltración
por histiocitos y acusada hemofagocitosis, lo que constituiría
un fenómeno reactivo a un exceso de M-CSF producido por
las células T. Asimismo debe realizarse el diagnóstico dife-
rencial con las raras formas malignas de histiocitosis de célu-
las de Langerhans por inmunohistoquímica y ultrastructura
de las células proliferantes.
El tratamiento consiste en quimioterapias similares a las
empleadas en los linfomas de alto grado de malignidad. La
administración de ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y
prednisona (CHOP) consigue un alto porcentaje de remisio-
nes completas con supervivencias prolongadas. Reciente-
mente también se han empleado con éxito la combinación
de etopósido (VP-16) y arabinósido de citosina. Algunos au-
tores recomiendan efectuar profilaxis del SNC.
Linfoma histiocítico verdadero
Es una variedad muy infrecuente de linfoma no hodgkinia-
no (LNH) (menos del 1% de los casos) (véase Linfomas no
Enfermedades del bazo
E. Feliu Frasnedo
El bazo es un órgano friable y altamente vascularizado
que en el adulto pesa 150-200 g; está situado en el hipocon-
drio izquierdo y contiene alrededor del 25% del tejido linfoi-
de corporal total. Se halla rodeado por una cápsula de tejido
conjuntivo y en el seno de su parénquima se distinguen dos
regiones anatómicas fundamentales, la pulpa blanca, respon-
sable de las funciones inmunológicas, y la pulpa roja, que
consta de dos estructuras básicas, los sinusoides esplénicos y
los cordones de Billroth y en cuyo interior se desarrollan las
funciones no inmunológicas. Las principales funciones inmu-
nológicas son: a) el procesamiento de la información antigé-
nica; b) la producción de anticuerpos, en especial de tipo
IgM; c) la producción de sustancias que potencian la fago-
citosis como el complemento y la tuftsina; d) el depósito y
maduración de células T colaboradoras, y e) el control de la
autoinmunidad. Entre las funciones no inmunológicas desta-
can: a) el reconocimiento y la eliminación de hematíes con
alteraciones; b) la eliminación de inclusiones intraeritroci-
tarias rígidas, como cuerpos de Heinz y de Höwell-Jolly,
siderosomas o parásitos; c) la filtración y fagocitosis de partí-
culas no opsonizadas, tanto exógenas como endógenas;
d) la maduración de los reticulocitos, y e) el almacenamien-
to de plaquetas y posiblemente de granulocitos.
Clasificación. Las enfermedades del bazo pueden clasifica-
se de acuerdo con diversos criterios. Así, según su naturaleza
patológica, cabe separar procesos malformativos (p. ej., as-
plenia), circulatorios (infartos, congestión), hiperplasias
(reactivas a infecciones, enfermedades de depósito, hemóli-
sis), neoplasias malignas (en general, síndromes linfoprolife-
rativos y mieloproliferativos), metaplasias (hematopoyesis
extramedular), procesos locales y neoplásicos benignos
ENFERMEDADES DEL BAZO
hodgkinianos). La presentación clínica no difiere de la de los
restantes LNH, sobre todo de los de grado intermedio de ma-
lignidad, aunque se ha observado una mayor tendencia a la
infiltración cutánea. Para algunos autores, dicha entidad
constituye una variedad localizada (ganglionar o extragan-
glionar) de la histiocitosis maligna.
Bibliografía especial
FOURCAR E, ROSAI J, DORFMAN RF. Sinus histiocytosis with massive
lymphadenopathy. Cancer 1984; 54: 1.834-1.840.
GARCÍA TALAVERA J (ed). Sistema mononuclear fagocítico: concepto,
fisiología y patología. Sangre 1982; 27: 739-842.
GROOPMAN JE, GOLDE DW. The histiocytic disorders: a pathophysiolo-
gic analysis. Ann Intern Med 1981; 94: 95-107.
KOMP DM. Langerhans cell histiocytosis. N Engl J Med 1987; 316: 747-
748.
KOMP DM, PERRY MC (ed). The hystiocytic syndromes. Semin Oncol
1991; 18: 1-62.
LADISH S, JAFFE ES. The histiocytosis. En: PIZZO PA, POPLACK DG (eds).
Principles and practice of pediatric oncology. Filadelfia, JB Lip-
pincott, 1989; 494.
LICHTMAN MA. Monocyte and macrophage disorders: Classification.
En: WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV A, LICHTMAN MA (eds). Hemato-
logy. Nueva York, McGraw-Hill, 1990; 879-881.
OSBAND WE. Histiocytosis X: Langerhans’ cell histiocytosis. Hematol
Oncol Clin North Am 1987; 1: 737-751.
WILLMAN CL, BUSQUE L, GRIFFITH BB, FAVARA BE, MCCLAIN KL, DUNCAN
MM et al. Langerhans-cell histiocytos (Histiocytosis X)-A clonal
proliferative disease. N Engl J Med 1994; 331: 154-160.
WOESSNER S. Histiocitosis de células de Langerhans. Med Clin (Barc)
1989; 93: 457-459.
(quistes hidatídicos, quistes no parasitarios, hemangiomas),
traumatismos y otros. Respecto a su origen, los procesos lin-
fomatosos del bazo pueden clasificarse en secundarios (afec-
tación esplénica en el curso de linfomas de Hodgkin o no
hodgkinianos) y en primarios o de inicio esplénico (linfoma
primitivo del bazo). Atendiendo al criterio funcional, proce-
de separar los cuadros de hipofunción esplénica o hipoesple-
nismo, de los procesos con hiperfunción o hiperesplenismo.
Por último, respecto al tamaño del bazo, cabe diferenciar los
procesos que cursan con bazo disminuido de volumen (atro-
fia esplénica) de los que el bazo tiene tamaño normal o bien
se halla aumentado de tamaño (esplenomegalia).
Puesto que la mayoría de los procesos patológicos que
afectan el bazo se tratan en otras partes de la obra, en este
apartado se estudiarán el hipoesplenismo, por un lado, y las
esplenomegalias y el hiperesplenismo, por otro. Se hará es-
pecial mención de algunas entidades patológicas no referi-
das en otras partes de la obra.
Hipoesplenismo
Con este nombre se designa la disminución de la función
esplénica, que provoca una mayor propensión a infecciones
graves y una serie de alteraciones hematológicas. Durante
años se creyó que la función inmunológica del bazo sólo te-
nía cierta trascendencia en la primera infancia. Su importan-
cia defensiva contra las infecciones bacterianas del adulto
ha sido revalorizada en los últimos años.
Etiología. Las causas de hipoesplenismo son diversas. La au-
sencia congénita del bazo (asplenia) es excepcional. La for-
1765
HEMATOLOGÍA
ma congénita más común se integra en el síndrome de Iver-
mark, constituido por: a) dextroposición cardíaca (con fre-
cuentes anomalías asociadas como defectos pulmonares);
b) falta de bazo, y c) hígado en situación media o izquierda.
El resto de las vísceras abdominales no siempre se transpo-
nen. El pulmón izquierdo puede poseer tres lóbulos al igual
que el derecho.
La causa más frecuente de hipoesplenismo es la esplenec-
tomía llevada a cabo con fines terapéuticos o diagnósticos.
También puede ocurrir por infartos repetidos (drepanocitosis,
mielofibrosis idiopática), que acaban anulando funcional-
mente al bazo, tras radioterapia esplénica y, sin que se conoz-
ca el mecanismo, en procesos autoinmunes como el lupus
eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoide, el esprue y
la enfermedad inflamatoria intestinal.
Cuando la esplenectomía se realiza como consecuencia
de un traumatismo, es bastante frecuente que se recupere,
por lo menos parcialmente, la función esplénica. Ello se
debe al fenómeno denominado esplenosis, es decir, el auto-
trasplante heterotópico de tejido esplénico que puede reali-
zarse a partir del bazo que ha sufrido una rotura traumática.
El tejido esplénico autotrasplantado puede demostrarse por
gammagrafía y con estudios funcionales, unos 3-4 años des-
pués de la esplenectomía.
Cuadro clínico. En ocasiones es el resultante de las altera-
ciones hematológicas. Así, por ejemplo, es posible que la
trombocitosis postesplenectomía provoque fenómenos trom-
bóticos. Pero la manifestación más peligrosa del hipoesple-
nismo es la propensión a infecciones bacterianas graves,
principalmente meningitis o sepsis por gérmenes capsulados
(Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Escheri-
chia coli y Haemophilus influenzae). Este cuadro se debe a
una ausencia de la función de filtración del bazo para elimi-
nar bacterias recubiertas de anticuerpos y a una disminución
de la producción de anticuerpos IgG e IgM (opsoninas). Es
mucho más frecuente en los niños, pero no exclusivo de esta
edad.
A veces transcurren muchos años entre la esplenectomía y
el episodio infeccioso, aunque el riesgo de sepsis post-
esplenectomía es más elevado durante los primeros 2 años
después de la intervención. La mortalidad de las sepsis neu-
mocócicas es muy alta, pues con frecuencia el curso es ful-
minante, con hipotensión arterial y coagulación intravascu-
lar diseminada (CID). En ocasiones cabe establecer el
diagnóstico con gran rapidez al demostrar en una extensión
de sangre periférica la presencia de neumococos en el inte-
rior de los granulocitos neutrófilos.
Diagnóstico. La ausencia del bazo se puede demostrar me-
diante la realización de una gammagrafía. El examen de san-
gre periférica muestra, en los hematíes del paciente aspléni-
co, la existencia de cuerpos de Howell-Jolly, es decir,
pequeños restos nucleares. También pueden observarse eri-
troblastos, cuerpos de Heinz, dianocitos y equinocitos. Un
método más preciso para estimar la función esplénica con-
siste en determinar el porcentaje de hematíes que ofrecen en
su superficie pequeños hoyos o pits. Requiere un microsco-
pio de interferencia de fase con la óptica de Nomarski. Los
individuos normales apenas tienen hematíes de estas carac-
terísticas (menos del 1%), ya que son eliminados por el bazo
normal. En cambio, en la sangre periférica de los pacientes
esplenectomizados se encuentra entre el 12 y el 50% de he-
matíes con pits. Los estudios mediante el microscopio elec-
trónico han revelado que los pits son en realidad vacuolas
que contienen restos de ferritina, hemoglobina, mitocondrias
y membranas. También puede estudiarse el aclaramiento de
hematíes autógenos calentados a 50 °C y marcados con un
isótopo radiactivo.
Profilaxis. El antiguo dogma quirúrgico de que todo bazo
lesionado debe ser extirpado no puede sostenerse. Actual-
mente, en caso de traumatismo se intenta evitar la esplenec-
1766
tomía, siempre que sea posible, mediante opciones quirúrgi-
cas conservadoras (esplenectomía parcial, esplenorrafia), de
modo que se pueda preservar en parte la función esplénica.
Lo mismo se intenta mediante la implantación de fragmentos
de tejido esplénico en el epiplón, pero los resultados son in-
seguros.
El papel de la profilaxis antibiótica es controvertido. Por
ejemplo, se ha preconizado la administración de penicilina
V oral indefinidamente o, como mínimo, durante los prime-
ros 2 años después de la esplenectomía, pero los enfermos se
cansan y suelen abandonar el tratamiento. Por otra parte, en
la actualidad se prefiere la amoxicilina administrada una vez
al día en lugar de la penicilina V, pues la absorción intestinal
de esta última es variable, no protege frente a H. influenzae y
cada vez es mayor la frecuencia de neumococos resistentes
a ella.
Lo mejor es proceder a la vacunación con vacuna antineu-
mocócica, que debe repetirse cada 5 años. Es preferible va-
cunar antes de la esplenectomía, porque la producción de
anticuerpos es más intensa y porque los títulos de dichos an-
ticuerpos ya protegen inmediatamente tras la esplenectomía.
Sin embargo, conviene recordar que los individuos vacuna-
dos también pueden presentar una infección neumocócica
grave. Por otra parte, se recomienda que los pacientes lleven
una tarjeta en la que se indica que han sido esplenectomiza-
dos y que se les enseñe a autoadministrarse amoxicilina in-
mediatamente cuando presenten fiebre.
Esplenomegalias e hiperesplenismo
Cualquier aumento de tamaño del bazo por encima de sus
límites normales se considera esplenomegalia. No obstante,
en la práctica clínica reciben este nombre sólo los incremen-
tos de tamaño (2-3 veces el normal) que permitan palpar el
bazo agrandado, por debajo del reborde costal izquierdo. No
toda esplenomegalia cursa con hiperesplenismo. Con este
nombre se designa el estado de hiperfunción esplénica ca-
racterizado por: a) esplenomegalia; b) disminución más o
menos pronunciada de las cifras de hematíes, leucocitos y
plaquetas, en cualquier combinación; c) una médula ósea
normal o con hiperplasia compensadora; d) evidencia de un
recambio celular aumentado de la línea celular disminuida
(reticulocitos, aumento de las formas en banda, plaquetas in-
maduras circulantes), y e) normalización de los valores he-
moperiféricos si se procede a la esplenectomía. Lo más pro-
bable es que en el hiperesplenismo no exista una auténtica
hiperfunción esplénica, sino un secuestro o retención pasiva
de los elementos formes en el interior del bazo hipertrofiado.
En efecto, mientras que en el hombre sano (a diferencia de
lo que sucede en algunos animales) el bazo no desarrolla
una función de depósito, en caso de esplenomegalia hay una
notable acumulación esplénica de hematíes, plaquetas y, en
menor grado, de granulocitos, que puede producir las cito-
penias correspondientes debido a que en el bazo existe un
ambiente adverso para dichas células (hipoxia, descenso del
pH) que las hace más vulnerables a la acción de los macró-
fagos de la pulpa roja. Otro mecanismo consiste en una des-
trucción aumentada de los hematíes, granulocitos o plaque-
tas por hallarse recubiertos de anticuerpos, lo que facilita
también su destrucción por los macrófagos.
Clasificación de las esplenomegalias. En la práctica clíni-
ca es útil recurrir a dos tipos de clasificación de las esple-
nomegalias: a) según su etiología (tabla 14.79), y b) según su
tamaño (tabla 14.80). Aunque se hace hincapié en las esple-
nomegalias de índole hematológica, ello no quiere decir que
sean las más frecuentes. Las más comunes son, con mucho,
las de origen hepaticoportal, y, en segundo lugar, las de cau-
sa infecciosa o parasitaria. En el proceso diagnóstico puede
ser útil atender al tamaño del bazo distinguiendo las espleno-
megalias masivas, medianas y de tamaño discreto.
Las esplenomegalias de origen hepaticoportal se deben por

TABLA 14.79. Clasificación de las esplenomegalias
Esplenomegalias hematológicas
Síndromes hemolíticos: esferocitosis hereditaria, talasemia,
drepanocitosis, anemias hemolíticas autoinmunes
Síndromes mieloproliferativos crónicos: leucemia mieloide
crónica, policitemia vera, mielofibrosis idiopática,
trombocitemia esencial
Síndromes linfoproliferativos: leucemia aguda linfoblástica,
leucemia linfática crónica, enfermedad de Hodgkin,
linfomas no hodgkinianos, leucemia prolinfocítica,
tricoleucemia y macroglobulinemia
Afecciones del sistema mononuclear fagocítico
Reactivas: histiocitosis hemofagocítica reactiva
Proliferativas: histiocitosis X e histiocitosis malignas
Tesaurismosis: enfermedad de Gaucher, enfermedad
de Niemann-Pick, síndrome del histiocito azul marino
Esplenomegalias infecciosas y parasitarias
Fiebre tifoidea, brucelosis, endocarditis, sepsis bacteriana,
mononucleosis infecciosa, hepatitis vírica, tuberculosis,
síndrome de inmunodeficiencia adquirida, viriasis
citomegálica (síndrome posperfusión), kala-azar,
paludismo, quiste hidatídico, tripanosomiasis,
histoplasmosis diseminada
Esplenomegalias hepatógenas y por hipertensión portal
Trombosis de la vena esplénica, trombosis de la vena porta,
malformaciones congénitas del área esplenoportal,
trombosis de las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-
Chiari), cirrosis hepática, esquistosomiasis hepática y otras
Esplenomegalias de naturaleza variada
Enfermedades sistémicas, síndromes de Felty y de Still
Linfadenopatía angioinmunoblástica
Esplenomegalia idiopática no tropical (síndrome de Dacie)
Amiloidosis
Sarcoidosis
Quistes no parasitarios y hamartomas
Tumores vasculares (hemangiomas, linfangiomas,
hemangioendoteliomas, angiosarcomas)
Tumores no linfoides (lipoma, histiocitoma fibroso,
fibrosarcoma, leiomiosarcoma, teratoma maligno,
metástasis epiteliales)
Esplenomegalia inducida por silicona
lo general a congestión pasiva crónica por aumento de la
presión venosa portal u obstrucción de la vena porta (esple-
nomegalia congestiva). Independientemente de la causa de
la congestión, el principal trastorno consiste en el ensancha-
miento de la pulpa roja debido a la gran cantidad de hema-
tíes que contiene. En las infecciones generalizadas se produ-
ce una hiperplasia folicular, con presencia de abundantes
centros germinales de gran tamaño junto con aumento de
linfocitos, granulocitos y macrófagos en la pulpa roja. Las in-
fecciones por micobacterias y por hongos cursan con granulo-
mas esplénicos. En las infecciones víricas se produce una
gran proliferación inmunoblástica en la pulpa roja, la cual,
en el caso de la mononucleosis infecciosa, tiene tendencia a
infiltrar la cápsula y las trabéculas, con peligro de rotura es-
plénica. Esta hiperplasia inmunoblástica también se observa
en la linfadenopatía angioinmunoblástica. En las enfermeda-
des inmunológicas como la artritis reumatoide y el lupus eri-
tematoso sistémico (LES) se produce una hiperplasia folicu-
lar con presencia de abundantes centros germinales de gran
tamaño y aumento de células plasmáticas y macrófagos en la
pulpa roja. En el LES también se observa fibrosis periarterio-
lar en “bulbo de cebolla”. En la esferocitosis hereditaria hay
un intensa retención eritrocitaria en los cordones de Billroth
junto con sinusoides esplénicos vacíos de hematíes y presen-
cia de macrófagos con hematíes fagocitados, mientras que la
pulpa blanca es poco manifiesta. Por otra parte, en la anemia
hemolítica autoinmune, la congestión eritrocitaria en los cor-
dones de Billroth no es tan intensa como en la esferocitosis
hereditaria, mientras que el número de macrófagos es mu-
cho mayor y contienen numerosos hematíes en diferentes
ENFERMEDADES DEL BAZO
TABLA 14.80. Clasificación de las esplenomegalias de acuerdo
con el tamaño
Esplenomegalias masivas
Leucemia mieloide crónica
Mielofibrosis idiopática
Enfermedades de Gaucher y de Niemann-Pick
Kala-azar
Quiste hidatídico
Malaria crónica
Talasemia mayor
Leucemia prolinfocítica
Esplenomegalias de tamaño mediano
Hepatitis vírica y cirrosis hepática
Hipertensión portal
Anemia hemolítica
Policitemia vera
Enfermedad de Hodgkin
Linfomas no hodgkinianos
Leucemia linfática crónica
Abscesos e infartos esplénicos
Sarcoidosis
Tricoleucemia
Amiloidosis
Esplenomegalias de tamaño menor
Infecciones agudas y subagudas diversas (fiebre tifoidea,
brucelosis, endocarditis infecciosa, sepsis bacteriana,
mononucleosis infecciosa, paludismo)
Leucemia linfoide aguda y crónica
Trombocitemia esencial
Enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico
y otras)
etapas de degradación. En la púrpura trombocitopénica idio-
pática se observa hiperplasia folicular, aumento de macrófa-
gos e histiocitos ceroides con plaquetas fagocitadas, aumen-
to de células plasmáticas y linfocitos, metaplasia mieloide e
intensa disminución de plaquetas en los cordones de Bill-
roth. En la trombocitopenia de los pacientes con infección por
HIV, el bazo presenta una morfología parecida a la de la púr-
pura trombocitopénica idiopática, con metaplasia mieloide
predominantemente granulopoyética y, además, se observa
una depleción de la zona T de la pulpa blanca (principal-
mente de linfocitos CD4) y aumento de los linfocitos CD8 en
la pulpa roja. Los linfomas no hodgkinianos forman nódulos
en la pulpa blanca por infiltración de los corpúsculos de Mal-
pighi. Dichos nódulos tienen una composición celular dife-
rente según se trate de un linfoma de bajo grado (p. ej., proli-
feración monomorfa de linfocitos de pequeño tamaño y
núcleo redondo en el linfoma linfocítico bien diferenciado o
de centrocitos y centroblastos en el linfoma centrofolicular)
o de alto grado (p. ej., numerosos inmunoblastos en el linfo-
ma inmunoblástico). La pulpa roja se afecta secundariamen-
te por infiltración progresiva a partir de la pulpa blanca, la
cual por confluencia de los nódulos puede llegar a producir
un borramiento difuso de la estructura esplénica. Existen ca-
sos de linfomas B esplénicos primarios con afectación ini-
cialmente difusa de la pulpa roja. El diagnóstico diferencial
anatomopatológico se plantea con la hiperplasia folicular lin-
foide, en la cual los folículos linfoides conservan su arquitec-
tura, mientras que en los linfomas se pierden la corona y la
estructura del folículo. La enfermedad de Hodgkin produce
inicialmente lesiones focales en la vaina linfoide periarterio-
lar del corpúsculo de Malpighi o en la zona marginal y, al fi-
nal, invade todo el corpúsculo. En estadios avanzados el
bazo contiene múltiples nódulos en los que se observan cé-
lulas de Reed-Sternberg rodeadas de un ambiente celular
característico. También pueden observarse granulomas epi-
telioides, que no indican necesariamente infiltración hodg-
kiniana de la víscera, sino más bien una reacción defensiva
antitumoral. Dichos granulomas son más frecuentes en la en-
fermedad de Hodgkin que en los linfomas no hodgkinianos.
Las leucemias y los síndromes mieloproliferativos crónicos
constituyen el ejemplo más típico de invasión de la pulpa
1767
HEMATOLOGÍA
roja. Las leucemias infiltran siempre la pulpa roja de forma
difusa y producen una atrofia de la pulpa blanca hasta hacer-
la desaparecer. Por el contrario, en los trastornos benignos
que afectan la pulpa roja, la pulpa blanca está conservada.
En los pacientes que reciben tratamiento con glucocorticoi-
des o citostáticos también se produce una atrofia de la pulpa
blanca. En la leucemia mieloide crónica la pulpa roja está in-
filtrada de forma difusa por células granulopoyéticas en dife-
rentes estadios madurativos; junto con abundantes histioci-
tos ceroides, también se observan megacariocitos y muy
escasos eritroblastos. En la mielofibrosis idiopática en fases
avanzadas existe metaplasia mieloide en la pulpa roja, com-
puesta por células de las tres series hematopoyéticas, con
predominio de las de la granulocítica, de localización intrasi-
nusoidal y extrasinusoidal, con signos displásicos o sin ellos
y fibrosis intensa.
La leucemia linfática crónica se comporta inicialmente
como un linfoma, pues produce una infiltración selectiva de
la pulpa blanca por linfocitos pequeños y, a medida que la
enfermedad progresa, los linfocitos infiltran la pulpa roja,
produciendo al final un patrón infiltrativo difuso con borra-
miento de la estructura esplénica. La leucemia prolinfocítica
crónica y la macroglobulinemia originan un patrón idéntico
al de la leucemia linfática crónica, pero compuesto de una
infiltración por prolinfocitos y por células linfoplasmocitoi-
des, respectivamente. La tricoleucemia produce una infiltra-
ción difusa de la pulpa roja por tricoleucocitos, borramiento
de la pulpa blanca y formación de seudosenos, cuyas pare-
des están constituidas por tricoleucocitos. En el síndrome del
histiocito azul marino se observan abundantes histiocitos ce-
roides y en la enfermedad de Gaucher existen abundantes his-
tiocitos en la pulpa roja, cuyo citoplasma contiene inclusio-
nes que corresponden a agregados de glucocerebrósido.
En la esplenomegalia idiopática no tropical se observa un
aumento del número y del tamaño de los corpúsculos de
Malpighi, con centros reactivos linfohistiocitarios prominen-
tes (hiperplasia linfoide con numerosos centros germinales
muy marcados dispersos por el parénquima, mientras que en
el bazo adulto normal es menos frecuente la observación de
centros germinales). El diagnóstico diferencial se plantea
con el linfoma nodular, en el cual se produce un borramien-
to de la arquitectura normal de los corpúsculos por una pro-
liferación de células centrofoliculares malignas. En la sarcoi-
dosis existen granulomas esplénicos constituidos por células
epitelioides y, en ocasiones, una pequeña proporción de cé-
lulas gigantes multinucleadas, observándose a veces necrosis
central. En las histiocitosis X se aprecian las características
células de Langerhans en la pulpa roja. En el curso de hemo-
diálisis repetidas por insuficiencia renal crónica la silicona
procedente de los tubos de plástico puede depositarse en di-
versas partes del organismo, incluido el bazo, causando una
reacción de cuerpo extraño. Dicho proceso se acompaña, a
veces, de esplenomegalia con pancitopenia.
La mayoría de los cuadros nosológicos que se refieren en
la tabla 14.79 se describen en otras entidades de la obra.
Aquí sólo se tratarán cuatro entidades no referidas en otros
apartados.
Quistes no parasitarios y hamartomas
Los quistes no parasitarios del bazo no han sido demasia-
do estudiados. Se clasifican en primarios y secundarios.
Los quistes esplénicos primarios son de tipo epidermoide y
se caracterizan por presentar al examen histopatológico una
cubierta similar a la de la epidermis, aunque más rudimenta-
ria, que, de forma excepcional, se acompaña de la presencia
de anejos cutáneos, en cuyo caso se habla de quistes dermoi-
des. Los linfangiomas y hemangiomas del bazo, aunque son
tumores, también pueden originar imágenes quísticas y se
deben tener en cuenta en el diagnóstico diferencial.
Los quistes epidermoides afectan a niños y jóvenes en for-
ma de esplenomegalia aislada, sin otros síntomas. La gamma-
grafía, la tomografía computarizada (TC) y la ecografía de-
1768
tectan la imagen quística intraesplénica. En ocasiones hay
calcificaciones periquísticas. El diagnóstico definitivo se esta-
blece mediante examen anatomopatológico tras esplenecto-
mía. En el examen macroscópico la cavidad quística ofrece
un aspecto tabicado, con numerosas trabéculas que se entre-
cruzan. Dicho aspecto es muy característico de los quistes
epidérmicos.
Junto con los quistes no parasitarios pueden existir quistes
esplénicos secundarios, que son más frecuentes que los ante-
riores. Su origen es casi siempre traumático. Carecen de cu-
bierta. La gammagrafía, la TC y la ecografía orientan el diag-
nóstico. El tratamiento es quirúrgico.
Los hamartomas constituyen una anomalía probablemen-
te embrionaria que se descubre de forma casual en 3 de
cada 200.000 esplenectomías. Forman pequeños nódulos en
la pulpa roja y consisten en pequeños canales desorganiza-
dos que simulan senos venosos. A diferencia del tejido esplé-
nico normal que rodea los nódulos, éstos carecen de corpús-
culos de Malpighi y contienen escasas trabéculas. En el seno
del hamartoma cabe hallar focos de hematopoyesis extrame-
dular.
Tumores del bazo
Las neoplasias vasculares primitivas son los tumores prima-
rios más frecuentes del bazo. Los hemangiomas suelen ser
asintomáticos, pero en ocasiones el paciente presenta esple-
nomegalia con dolor en el hipocondrio izquierdo. Es rara la
rotura espontánea del bazo angiomatoso. Cuando el heman-
gioma cavernoso afecta una porción extensa del bazo, pue-
de cursar con pancitopenia, hipofibrinogenemia e hiperten-
sión portal, alteraciones que ceden tras la esplenectomía.
Dicha entidad se denomina síndrome de Kasabach-Merritt.
Los linfangiomas esplénicos son más frecuentes en niños y
en ocasiones se asocian a linfangiomas en otros órganos.
Se han referido unos 60 casos de angiosarcoma esplénico,
el cual se complica a menudo (en aproximadamente un ter-
cio de los casos) con rotura espontánea del bazo. El pronós-
tico es muy desfavorable, pues suele dar metástasis tempra-
nas, sobre todo en hígado, pulmones, ganglios linfáticos y
huesos.
Las metástasis epiteliales del bazo no son raras en la autop-
sia. Su frecuencia se estima en el 9-16% de los carcinomas
metastásicos, y hasta en el 50% de las carcinomatosis disemi-
nadas. Las neoplasias que causan con mayor frecuencia me-
tástasis esplénicas son las de mama, pulmón y melanomas
cutáneos. El bazo también puede ser invadido por contigüi-
dad por algunas neoplasias retroperitoneales, como el neuro-
blastoma. Es excepcional que una neoplasia metastásica
cause esplenomegalia, aunque se han descrito algunos ca-
sos.
Esplenomegalia idiopática no tropical
Hay esplenomegalias que se resisten a todos los procedi-
mientos diagnósticos. En ocasiones se acompañan de sinto-
matología general (astenia, fiebre, dolores vagos, úlceras ora-
les y en extremidades inferiores), y casi siempre presentan
cierto grado de hiperesplenismo en forma de pancitopenia
variable. El cuadro cede, en general, con la esplenectomía.
En el examen histopatológico del bazo suele hallarse una hi-
perplasia de la pulpa blanca, cuya naturaleza reactiva se re-
conoce por la presencia de centros germinales claros y el as-
pecto polimorfo de la población linfoide. El seguimiento de
los pacientes permite observar en algunos casos la aparición
de linfomas no hodgkinianos al cabo de años de la esplenec-
tomía.
Esplenomegalia tropical o malárica hiperreactiva
Cuadro que ocurre por exposición crónica y contacto per-
sistente con los antígenos del Plasmodium. Sólo se produce
en países con paludismo endémico –en individuos origina-

rios de dichos países tropicales o en los que residen durante
un tiempo prolongado en ellos– y cursa con esplenomegalia
gigante. Hay hiperproducción de IgM y formación de inmu-
nocomplejos, que son fagocitados por el bazo. Existe hiper-
esplenismo con citopenias de diferente intensidad y linfoci-
tosis.
Entre sus criterios diagnósticos se exige una esplenomega-
lias gigante (superior a 10 cm), la presencia de títulos elevados
de anticuerpos antimalaria, prueba de la gota gruesa negativa,
niveles séricos de IgM policlonal aumentados, linfocitosis sinu-
soidal en la biopsia hepática y buena respuesta al tratamiento
antipalúdico prolongado.
El bazo suele pesar más de 3 kg; en la pulpa roja existe
además de los hematíes, una infiltración por linfocitos y, en
la pulpa blanca, los corpúsculos de Malphighi son de peque-
ño tamaño.
Indicaciones de la esplenectomía
Antes de proceder a la esplenectomía se debe analizar
con cuidado cada caso intentando determinar si el posible
beneficio superará los riesgos del procedimiento. Entre estos
últimos destacan, sobre todo, los consecutivos al hipoesple-
nismo, los inherentes a la morbilidad y la mortalidad quirúr-
gica, así como los derivados de las complicaciones trombo-
embólicas tras trombocitosis reactivas.
Son numerosas las circunstancias clínicas en las que la es-
plenectomía puede ser beneficiosa:
1. Su indicación es imperiosa en caso de traumatismo con
rotura esplénica, pues de lo contrario se asistiría a un hemo-
peritoneo habitualmente mortal. En la actualidad se propo-
nen alternativas a la esplenectomía, como la esplenectomía
parcial y la esplenorrafia.
2. En algunos casos de esplenomegalia congestiva puede
estar indicada la esplenectomía (p. ej., en caso de trombosis
de la vena esplénica con hiperesplenismo). No obstante, en
general es obligado corregir primero la hipertensión portal
(p. ej., mediante una derivación portocava) y sólo entonces,
proceder a la exéresis del bazo congestivo, pues la morbili-
dad y la mortalidad de la esplenectomía en estos pacientes
son elevadas.
3. Numerosos síndromes hemolíticos de índole eritrocito-
pática pueden mejorar con la esplenectomía. En la esferoci-
tosis hereditaria la respuesta suele ser espectacular, pero en
algunos otros cuadros también se puede conseguir que la
concentración hemoglobínica se eleve lo suficiente como
para que la anemia del paciente sea más llevadera. En la ta-
lasemia mayor la esplenectomía es necesaria cuando apare-
cen neutropenia o trombocitopenia o cuando aumentan mu-
cho los requerimientos transfusionales.
4. Las citopenias inmunes son tributarias de esplenectomía
en general tras fracasar las terapias incruentas (púrpura trom-
bocitopénica idiopática y anemia hemolítica autoinmune).
5. La exéresis del bazo puede coadyuvar a la terapia de
numerosas hemopatías malignas. Los resultados pueden ser
notables en la tricoleucemia, en la cual el frecuente desarro-
llo de estructuras seudoangiomatosas produce un gran se-
cuestro de células sanguíneas, aunque actualmente los trata-
mientos con interferón alfa y desoxicoformicina pueden
obviar la esplenectomía. En la leucemia linfática crónica la
esplenectomía puede producir, si el tamaño del bazo es muy
ENFERMEDADES DEL BAZO
grande, un notable alivio sintomático del proceso. En la mie-
lofibrosis idiopática puede estar indicada cuando el bazo
agrandado produce problemas compresivos, presenta infar-
tos repetidos o existen citopenias intensas por hiperesplenis-
mo, aunque la intervención en estos enfermos tiene una mor-
bilidad y mortalidad altas (5-15%), principalmente por hemo-
rragias e infecciones.
6. Como se ha señalado en el apartado correspondiente,
en el estudio de extensión de los linfomas malignos, la lapa-
rotomía y la esplenectomía están justificadas sólo cuando
sus resultados condicionen la terapéutica a seguir.
7. Numerosos procesos exclusivamente locales (quistes pa-
rasitarios y no parasitarios, abscesos, tumores benignos, etc.)
son tributarios de la esplenectomía.
8. En la enfermedad de Gaucher, cuando la esplenomega-
lia produce citopenias intensas la esplenectomía es benefi-
ciosa.
9. Por último, la esplenectomía puede tener finalidad diag-
nóstica cuando se agotan todos los demás procedimientos.
No es raro que en estas circunstancias se descubra un linfo-
ma esplénico primitivo o una esplenomegalia idiopática no
tropical.
Bibliografía especial
BOUZA E, FERNÁNDEZ DEL CAMPO E. Riesgo séptico tras la esplenecto-
mía: indicaciones de profilaxis. Med Clin (Barc) 1986; 86: 25-30.
BOWDLER AJ (ed). The spleen. Structure, function and clinical signifi-
cance. Londres. Chapman and Hall Medical, 1990.
BURKE JS. Surgical pathology of the spleen: An approach to the diffe-
rential diagnosis of splenic lymphomas and leukemias. Am J Surg
Pathol 1981; 5: 551-563 y 681-694.
BUTLER JJ. Pathology of the spleen in benign and malignant condi-
tions. Histopatology 1983; 7: 453-474.
COOPER MJ, WILLIAMSON RCN. Splenectomy: indications, hazards and
alternatives. Br J Surg 1984; 71: 173-180.
CORACHAN M, CERRALBO M. Síndrome de esplenomegalias tropical o
esplenomegalia malárica hiperreactiva. Med Clin (Barc) 1986; 87:
76-81.
KRAEMER BB, OSBORNE BM, BUTLER JJ. Primary splenic presentation of
malignant lymphoma an related disorders. Cancer 1984; 54: 1.606-
1.619.
MARTÍ M, FELIU E, CAMPO E, PALACÍN A, BERGA L, CASALS FJ et al. Compa-
rative study of spleen pathology in drug abusers with thrombocy-
topenia related to human immunodeficiency virus infection and
in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: A morpho-
metric, immunohistochemical and ultrastructural study. Am J Clin
Pathol 1993; 100: 633-642.
MULLIGAN SP, CATOVSKY D. Splenic lymphoma with villous lymphocy-
tes. Leuk Lymph 1992; 6: 97-105.
ROZMAN C, BLADÉ J, GATELL JM (eds). Infecciones en el paciente esple-
nectomizado. En: Infecciones en el paciente inmunodeprimido.
Barcelona, Ediciones Doyma, 1988; 91-99.
SALGADO C, FELIU E, MONSTERRAT E, VILLAMOR N, ORDI J, AGUILAR J LL, et
al. B-type large-cell primary splenic lymphoma with massive invol-
vement of the red pulp. Acta Haematol 1993; 89: 46-49.
TASSIES D, BERGA L, FELIU E, FERRAN M, NOMDEDEU B, BOMBI JA et al. He-
mangioma cavernoso del bazo con síndrome de coagulación in-
travascular localizada (síndrome de Kasabach-Merritt). Sangre
1992; 37: 145-149.
URBANO-ISPIZUA A, CAMPO E, FELIU E, QUINTERO L, VIVES-CORRONS JL,
MONTSERRAT E et al. Linfoma no hodgkiniano con reacción granu-
lomatosa esplénica. Med Clin (Barc) 1989; 92: 661-664.
WOLF BC, NEIMAN RS (eds). Disorders of the spleen. Filadelfia, W.B.
Saunders Company, 1989.
1769
 Enfermedades de la hemostasia
R. Castillo Cofiño, A. Ordinas Bauzá, J.C. Reverter Calatayud, V. Vicente García y E. Rocha Hernando
Fisiología y exploración
de la hemostasia*
El mecanismo fisiológico de la hemostasia consta de cua-
tro fases: a) vasoconstricción localizada en el área afecta;
b) formación de un agregado o trombo de plaquetas sobre
la superficie vascular lesionada; c) formación de fibrina que
refuerza el trombo plaquetario, y d) eliminación de los depó-
sitos de fibrina o fibrinólisis.
Después de la lesión vascular se produce una vasoconstric-
ción inicial, que resulta de la estimulación, por un mecanis-
mo reflejo, de terminaciones simpáticas de la musculatura
lisa de la pared de los vasos. Este fenómeno, que dura apro-
ximadamente 30 seg, permite la estasis de la circulación y fa-
vorece la formación del trombo o coágulo plaquetario.
Formación del trombo plaquetario
Las plaquetas desempeñan un papel decisivo en la deten-
ción de las hemorragias debido a que constituyen el trombo
plaquetario, el cual proporciona la hemostasia primaria o
provisional. Las plaquetas también intervienen en otras fases
de la hemostasia, como la vasoconstricción y la coagulación
plasmática (proporcionando el factor plaquetario 3, que acti-
va la protrombina, y el factor plaquetario 4, que tiene efecto
antiheparina). De esta manera, el agregado de plaquetas
constituye el sustrato sobre el que se forma la fibrina.
La intervención de las plaquetas en la hemostasia se debe
esencialmente a un proceso de contracción celular depen-
diente del calcio, que se inicia en el momento del contacto
de las plaquetas con las estructuras del subendotelio. En la
formación del trombo plaquetario intervienen elementos de
la pared vascular, proteínas del plasma y hematíes, y se dis-
tinguen dos procesos: a) adherencia de los trombocitos al
subendotelio, y b) formación de agregados sobre las plaque-
tas adheridas.
Adherencia plaquetaria
Como consecuencia de la lesión vascular, las plaquetas se
adhieren a las estructuras subendoteliales que han quedado
denudadas. En pocos segundos su forma discoide se vuelve
esférica y emiten seudópodos, con lo que logran la máxima
superficie de adherencia. Para que las plaquetas contacten
con el subendotelio se requiere la glucoproteína de la mem-
brana plaquetaria y el factor Von Willebrand (vWF), presente
en el plasma y en el subendotelio (fig. 14.64).
Una vez que las plaquetas se activan por el contacto con
el subendotelio, el complejo glucoproteico IIb-IIIa contribu-
ye a su deposición, con lo que se extienden al máximo sobre
la pared vascular lesionada. El vWF y otra proteína adheren-
te (fibronectina) también intervienen en la interacción de la
GPIIb-IIIa con el subendotelio (fig. 14.64). Otro complejo glu-
coproteico (GPIa-IIa) de la membrana plaquetaria contacta
directamente con el colágeno del subendotelio, lo que con-
tribuye también a la interacción de las plaquetas con la pa-
red vascular.
*R. Castillo Cofiño, A. Ordinas Bauzá y J.C. Reverter Calatayud
1770
Plaqueta Sangre
IIb IIIa IIb IIIa
vWF
Fibrinógeno
Fibronectina
IIb IIIa
IIb IIIa
Plaqueta
IIIa
IIb
Ia Ib
vWF
Pared vascular
Fig. 14.64. Mecanismo de adherencia y agregación plaquetaria. Las
plaquetas adhieren al subendotelio mediante la interacción del factor
von Willebrand (vWF) con las GPIb (contacto) y GPIIb-IIIa (deposi-
ción) de la membrana plaquetaria. La agregación ocurre mediante la
interacción del vWF y del fibrinógeno con la GPIIb-IIIa.
Los hematíes son necesarios para el proceso de adheren-
cia de las plaquetas al subendotelio, posiblemente porque
ocupan el centro de la luz vascular y desplazan las plaquetas
hacia la pared. La cifra de hematíes, su tamaño y su deforma-
bilidad se suman a otros parámetros (geometría del vaso, na-
turaleza del flujo sanguíneo) que determinan la frecuencia y
la fuerza con que las plaquetas son proyectadas contra la su-
perficie subendotelial (fuerzas de cizallamiento).
Agregación plaquetaria
La unión de las plaquetas entre sí y sobre las ya fijadas al
subendotelio determina la formación de agregados plaqueta-
rios (fig. 14.64). Para ello se requiere la integridad de las glu-
coproteínas del grupo GPIIb-IIIa, que se enlazan con el fibri-
nógeno en presencia de calcio extracelular, lo que da origen
a puentes interplaquetarios.
Desde el momento en que se produce el contacto de las
plaquetas con la superficie del subendotelio, se inicia su
contracción dependiente del calcio, lo que implica el paso
de calcio del sistema tubular denso al citoplasma. Esta con-
tracción determina el proceso de agregación. El incremento
del calcio necesario para la contracción celular se realiza
por la liberación de adenosindifosfato (ADP) de los gránulos
intracitoplasmáticos, por la síntesis intraplaquetaria de la
prostaglandina tromboxano A2 (TXA2) y por la trombina que
se forma por la reacción de los factores de coagulación ab-
sorbidos en la atmósfera plasmática periplaquetaria. La trom-
bina induce asimismo la agregación a través de los mecanis-
mos de liberación de ADP y de síntesis de TXA2, y también
por otra vía desconocida.
El proceso de contracción de las plaquetas promueve la
secreción de otros componentes intraplaquetarios. De los
gránulos densos se liberan ATP, ADP y serotonina, y desde
los gránulos alfa, el factor plaquetario 3, betatromboglobuli-
na y un factor mitógeno capaz de inducir la proliferación de
las células musculares lisas de la pared vascular, junto a otras
proteínas que intervienen en el proceso de la coagulación
plasmática.
 ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

TXA2 mediante la acción de la enzima tromboxano-sintetasa

(fig. 14.65). El TXA2 es un potente vasoconstrictor y el induc-
Pared vascular Plaqueta
Fosfolípidos de membrana
tor de la agregación de las plaquetas más intenso descubier-
to hasta el momento.
Fosfolipasa A2
Las células endoteliales que recubren la pared vascular
también son capaces de metabolizar el ácido araquidónico y
Ácido araquidónico Ácido araquidónico de producir los endoperóxidos intermediarios, los cuales se
convierten en PGI2 por acción de la enzima prostaciclina-sin-
Cicloxigenasa
tetasa (fig. 14.67). La PGI2 tiene gran poder vasodilatador y es
el antiagregante más potente que se conoce.
Endoperóxidos Endoperóxidos (PGG2-PGH2)
Formación de fibrina
La coagulación plasmática consiste en la transformación
del fibrinógeno (que es soluble) en fibrina (insoluble) mer-
PGI2 TXA2 ced a la trombina, enzima proteolítica que se forma por acti-
vación de la protrombina. El proceso se lleva a cabo median-
te una reacción en cascada de los factores de coagulación
en la que ocurre la activación de las proenzimas. El proceso
queda limitado a la lesión vascular gracias a los inhibidores
Adenilciclasa Fosfodiesterasa
naturales de los factores activados. La coagulación del plas-
ma intensifica y asegura la hemostasia temporal iniciada con
la vasoconstricción y desarrollada por las plaquetas (fig.
AMPc
14.66).
ATP AMP
Con excepción del calcio, los factores de coagulación son
proteínas, de las que se distinguen tres grupos: factores de-
pendientes de la vitamina K, factores sensibles a la trombina
Fig. 14.65. Generación de tromboxano A2 (TXA2) y prostaciclina y factores de contacto. Los primeros son la protrombina y los
(PGI2 ) que activan e inhiben, respectivamente, la función plaquetaria,
mediante la inhibición y activación, respectivamente, de la adenilcicla- factores VII, IX y X. Todos se sintetizan en los hepatocitos y
sa (→ activación; - - - -c inhibición de la adenilciclasa). poseen en su estructura el ácido gammacarboxiglutámico,
imprescindible para que la molécula sea activa. La vitamina
K interviene en la carboxilación del ácido glutámico median-
El TXA2 se forma a partir de la liberación de ácido araqui- te la incorporación de radicales CO2. Son serinproteasas esta-
dónico de los fosfolípidos de la membrana. La enzima ciclo- bles que, con excepción de la protrombina, no se consumen
xigenasa transforma el ácido araquidónico en endoperóxi- en el proceso de la coagulación y, por lo tanto, se hallan en
dos cíclicos (PGG2 y PGH2), a partir de los cuales se forma el suero (tabla 14.81). El grupo de factores sensibles a la

Calicreína Precalicreína

Q
ATIII
APM

XII XIIa

XI XIa

IX IXa
Trombina
Tromboplastina
VIII VIIIa tisular

Ca++ VII
Fósforo Ca++
Fig. 14.66. Esquema de la fibrinoforma-
ción y de la fibrinólisis. Reacción en cade-
na de los factores procoagulantes. Siste-
ma intrínseco de la activación del factor X X Xa
que se inicia con la activación de los fac- Trombina
tores contacto. Sistema extrínseco en que
interviene el factor tisular y el factor VII. V Va Activador tisular
Los factores VIII y V se activan por la Ca++ α2-AP
trombina. La proteína C inhibe estos facto- Urocinasa
Fósforo
res activados. La antitrombina III (AT-III) PAI-1
Proteína C
inhibe los factores serinproteasas activa-
dos, principalmente la trombina y el factor
Xa. El plasminógeno se activa por el acti- Protrombina Trombina Plasmina Plasminógeno
vador tisular y la urocinasa. La α2-anti-
plasmina (α2-AP) y el inhibidor del activa-
dor del plasminógeno (PAI-1) son los Fibrinógeno Fibrina Productos de degradación
principales reguladores de la fibrinólisis
(→ activación; - - -> inhibición).

1771
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.81. Factores de la coagulación

Peso Concentración
Vida media
molecular en plasma
(h)
(kD) (µg/ml)
Factor I Fibrinógeno 340 3 mg/mL 100-150
Factor II Protrombina 72 200 50-80
Factor III Factor tisular (tromboplastina 44 0
tisular)
Factor IV Calcio – –
Factor V Proacelerina (factor lábil) 290-400 ? 24
Factor VI Este término no se utiliza – –
actualmente
Factor VII Proconvertina (factor estable) 63 2 6
Factor VIII Factor antihemolítico A ? ? 12
Factor IX Factor Christmas (factor 55,4 3-4 24
antihemofílico B)
Factor X Factor Stuart 55 6-8 25-60
Factor XI Antecedente tromboplastínico 160 7 40-80
del plasma
Factor XII Factor Hageman (factor contacto) 90 40 50-70
Factor XIII Factor estabilizante de la fibrina 320 ? 150
Precalicreína 88 25-40 35
Cininógeno de alto 120 80 150
peso molecular
Factor Von Willebrand 500-20.000 7 24

trombina comprende el fibrinógeno y los factores V, VII y
XIII. Son moléculas de alto peso molecular que se consumen
en el proceso de coagulación, por lo que no se hallan nor-
malmente en el suero. Los factores V y VIII, si bien no son en-
zimas, aceleran las reacciones enzima-sustrato en las que in-
tervienen. En el grupo de factores de contacto se incluyen
los factores XII, XI, la precalicreína (factor Fletcher) y el cini-
nógeno de alto peso molecular (factor Fitzgerald). Todos ac-
túan en la primera fase de la coagulación y también desenca-
denan la fibrinólisis.
En el proceso de la coagulación sanguínea se distinguen
dos fases: a) conversión de la protrombina en trombina, y b)
transformación del fibrinógeno en fibrina merced a la trom-
bina formada.
Transformación de la protrombina en trombina
La activación de la protrombina puede ocurrir por dos sis-
temas: intrínseco o sanguíneo y extrínseco o tisular, cuya
fase final es común (fig. 14.66).
Sistema intrínseco
Se inicia con la activación del factor XII producida por el
contacto con una superficie desprovista de endotelio. El fac-
tor XII, que es una serinproteasa, en contacto con una super-
ficie cargada negativamente sufre un cambio de conforma-
ción que determina su conversión a factor XII activado (XIIa)
por acción proteolítica de la calicreína. Esta conversión es
acelerada por la presencia del cininógeno de alto peso mole-
cular. La calicreína, a su vez, deriva de la precalicreína por
efecto del factor XIIa. El factor XIIa reacciona con el factor XI
para proporcionar el factor XI activado (XIa), que es una se-
rinproteasa. La activación del factor IX por el factor XI requie-
re calcio. En la activación del factor X intervienen los facto-
res VII y IXa, calcio y fosfolípidos. Se admite como probable
la activación previa del factor VIII por la trombina (fig.
14.66). Los fosfolípidos, que intervienen como una superficie
catalizante en el sistema intrínseco, son proporcionados por
las plaquetas (factor plaquetario).
Sistema extrínseco
Se desencadena cuando la sangre contacta con el factor ti-
sular, que es un complejo lipoproteico procedente de las cé-
lulas endoteliales y los leucocitos. En este sistema interviene
el factor VII, que es una serinproteasa que se encuentra, al
igual que el factor VIII, en mínimas cantidades en el plasma.
Su actividad enzimática se incrementa por el componente
proteico del factor tisular, mientras que el componente fosfo-
lipídico favorece la interacción de los factores VII y X. La ac-
tivación de este último ocurre del mismo modo que en el sis-
tema intrínseco (fig. 14.66).
Proceso final
La conversión de protrombina en trombina por el factor X
activado (Xa) requiere fosfolípidos, calcio y factor V. El fac-
tor V, que es activado por la trombina, hace que la protrom-
bina sea más accesible al efecto proteolítico del Xa. Si el pro-
ceso de activación de la protrombina se ha desencadenado
por la vía extrínseca, la superficie fosfolipídica de esta fase fi-
nal es proporcionada por el factor tisular. En cambio, si ha
ocurrido por la vía intrínseca la superficie fosfolipídica pro-
cede de las plaquetas (factor plaquetario 3) (fig. 14.66).
Los dos sistemas de activación de la protrombina no son
completamente independientes. Una deficiencia en el siste-
ma extrínseco, que es muy rápido, origina un retraso en la
activación de los factores VIII y V. El producto de reacción
del factor tisular, el factor VII y el calcio activan el factor IX
en la misma proporción que el factor XIa. La fase de contac-
to no sólo inicia el sistema intrínseco, sino que también ac-
túa en el sistema extrínseco, ya que la calicreína puede au-
mentar indirectamente la actividad del factor VII en el
plasma al generar los factores XIIa y IXa. Finalmente, el factor
VII también puede ser activado por el factor Xa y la trom-
bina.
Transformación del fibrinógeno en fibrina
La transformación del fibrinógeno en fibrina se debe a la
acción de la trombina, que libera de la molécula de fibrinó-
geno cuatro péptidos de bajo peso molecular, denominados
fibrinopéptidos A y B de las cadenas α y β, respectivamente.
Una vez liberados los fibrinopéptidos ocasiona una redistri-
bución de las densidades de carga eléctrica en la molécula
del fibrinógeno, que determina la unión de los monómeros
constituyendo polímeros. Al principio estas uniones electros-
táticas son poco estables, por lo que la fibrina formada es so-
luble en urea 5 M y en monocloroacetato al 1%. La estabiliza-
ción de la fibrina se realiza por el factor XIII, activado por la
trombina, en presencia de calcio. El factor XIII es la única en-
zima de la coagulación que no es una serinproteasa, sino
que su centro activo tiene un residuo cisteína.

1772

TABLA 14.82. Inhibidores naturales de la coagulación
Peso Concentración
molecular en plasma
(kD) (mg/mL)
Antitrombina III 58 100-150
C1-inhibidor 105 180
Alfa-1-antitripsina 55 2,5
Alfa-2-macroglobulina 725 2,5
Cofactor II de heparina 66 ?
Proteína C 62 4
Proteína S 69 35
Inhibidores naturales de la coagulación sanguínea
Existen dos tipos de inhibidores de la coagulación sanguí-
nea: los inhibidores de las serinproteasas y los inhibidores de
los factores V y VIII activados (tabla 14.82).
Inhibidores de las serinproteasas
Antitrombina III (AT-III). Es el principal inhibidor de la
trombina, con la que forma un complejo irreversible. La AT-
III y la trombina reaccionan entre sí de forma estequiométri-
ca, formando un complejo inactivo (complejos trombina-
antitrombina III). Corresponde a la AT-III el 75% del efecto
antitrombiníco del plasma y también tiene un potente efec-
to antifactor Xa (fig. 14.66).
α2-macroglobulina. Contribuye al 25% del total de activi-
dad antitrombina del plasma. También inhibe la calicreína.
Otros inhibidores de menor trascendencia son: α1-antitrip-
sina (inhibe el factor XIa), C1-inhibidor (neutraliza los facto-
res de contacto), α2-antiplasmina (inhibe la calicreína, los
factores XIIa, XIa y Xa y la trombina) y el cofactor II de hepa-
rina.
Inhibidores de los factores VIIIa y Va
Proteína C (PC). Es una serinproteasa dependiente de la
vitamina K. Para ejercer su acción anticoagulante debe acti-
varse por la trombina, actuando como cofactor la proteína
endotelial denominada trombomodulina (fig. 14.67). Re-
cientemente se ha hallado en el plasma normal un cofactor
de la PC que ha resultado ser idéntico al factor V. Así, este
factor, además de poseer actividad procoagulante, también
expresa propiedades anticoagulantes como cofactor de la PC
activada.
Proteína S (PS). Se trata de otra glucoproteína dependien-
te del calcio que funciona como un cofactor de la PC en la
inactivación de los factores Va y VIIIa. Requiere la vitamina
K para su síntesis, pero, a diferencia de las otras proteínas de-
pendientes de la vitamina K, no es una serinproteasa (fig.
14.67).
Inhibidor de la actividad de la proteína C. Es una proteína
que inhibe la actividad proteolítica de los factores Va y VIIIa,
así como la trombina y el factor Xa. Todas estas reacciones
se aceleran por la heparina a altas dosis.
Fibrinólisis
El proceso de la fibrinólisis destruye la fibrina formada du-
rante la coagulación. Se caracteriza por la producción de
plasmina a partir de un precursor inactivo del plasma, el
plasminógeno. La activación de éste se efectúa a través de
un activador tisular. De modo similar a lo que ocurre en el
proceso de la coagulación, también existen inhibidores de la
fibrinólisis (antiplasminas y antiactivadores) (fig. 14.66).
La activación del plasminógeno a plasmina se puede pro-
ducir de varios modos: por una “vía intrínseca”, iniciada con
el complejo de contacto (factor XII, calicreína) y de significa-
do biológico cuestionable, y por otra “extrínseca” mediante
el activador tisular del plasminógeno (tPA) y la urocinasa
(UK).
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
VIII VIIIa VIII inactivado
V Va V inactivado Proteína S
Trombina Ca++
Fosfolípidos
Inhibidor de la
proteína C
Proteína C
Proteína C
activa
Trombomodulina
Fibrinólisis
Fig. 14.67. Inhibición de los factores V y VIII activados por la proteí-
na C. Ésta es activada por la trombina, actuando como cofactor de la
trombomodulina (proteína endotelial). La proteína S actúa como co-
factor de la inactivación de los factores Va y VIIIa por la proteína C
(→ activación; - - -> inhibición).
El activador tisular, liberado por las células endoteliales, es
el principal activador fisiológico del plasminógeno. Es poco
potente cuando está libre, pero, una vez unido a la fibrina,
activa eficazmente el plasminógeno. La urocinasa es secreta-
da por las células endoteliales y epiteliales que revisten los
conductos excretores del organismo (principalmente los tú-
bulos renales) y se la considera el activador fisiológico que
inicia la lisis de la fibrina que se deposita en estos conduc-
tos. El tPA tiene gran afinidad por la fibrina, por lo que actúa
localmente y tiene poco efecto sobre el fibrinógeno circulan-
te, a diferencia de lo que sucede con la UK, que no presenta
tanta afinidad por la fibrina.
Entre los inhibidores de la fibrinólisis se distinguen las anti-
plasminas (inhibidores de la acción de la plasmina sobre la
fibrina) y los inhibidores del activador que cataliza la conver-
sión del plasminógeno en plasmina.
Las antiplasminas más importantes son la α2-antiplasmina
(α2-AP) o antiplasmina rápida, y la α2-macroglolulina (α2-
MG). La α2-AP inhibe la plasmina a concentraciones equimo-
lares, rápida, intensa e irreversiblemente.
La α2-MG es un inhibidor de la plasmina más lento que la
α2-AP. Así pues, cuando el plasminógeno plasmático (con-
centración entre 1,5 y 2 µM) es activado, la plasmina es neu-
tralizada inicialmente por la α2-AP (concentración aproxima-
da 1 µM) hasta su saturación, momento a partir del cual el
exceso de plasmina se neutraliza por la α2-MG. A pesar de
que la α2-MG podría, en teoría, suplir el déficit de α2-AP, su
lentitud de la neutralización explica que los pacientes con
déficit congénito de α2-AP presenten una clínica hemorrági-
ca grave.
Entre los antiactivadores del plasminógeno hay que distin-
guir el denominado inhibidor del activador del plasminógeno
(PAI-1). Es una glucoproteína que inactiva al activador del
plasminógeno formando un complejo PA-PAI. Es un reactan-
te de fase aguda y, por tanto, puede aumentar en caso de in-
flamación, cicatrización y en las infecciones. Se conoce otro
inhibidor del plasminógeno (PAI-2) cuyo papel no está toda-
vía determinado. Se ha descrito también un tercer inhibidor
(PAI-3) con actividad anti-UK, que corresponde al inhibi-
dor de la PC. Recientemente se ha descrito un inhibidor
competitivo del plasminógeno de afinidad relativamente alta
para los puntos de fijación de la lisina en la molécula de
plasminógeno (glucoproteína rica en histidina).
La plasmina es una serinproteína que se produce a partir
del plasminógeno. Además de la fibrina, la plasmina puede
1773
HEMATOLOGÍA
digerir otras proteínas plasmáticas, como los factores VIII y V.
La formación de fibrina promueve la adsorción del plasminó-
geno y de su activador tisular y, en consecuencia, la forma-
ción de plasmina. Por la gran afinidad del activador tisular
por la fibrina, en su presencia la activación del plasminóge-
no se acelera intensamente, lo que favorece la lisis local de
la fibrina sin que se produzca degradación del fibrinógeno y,
en consecuencia, una fibrinólisis generalizada. Ésta también
se evita porque, cuando concluye la degradación de la fibri-
na, la plasmina circulante es rápidamente neutralizada por la
α2-AP.
La acción de la plasmina sobre la fibrina produce cuatro
fragmentos: X, Y, D y E. El primero es el X, cuyo peso molecu-
lar es de 240 kD, que proviene de la pérdida del 24% de la
masa molecular del fibrinógeno original, debido a la hidróli-
sis de la cadena A en su región COOH terminal. En una se-
gunda etapa, el fragmento X se degrada dando los fragmen-
tos Y y D, de 160 kD y 80 kD, respectivamente, de peso
molecular. Más adelante, la digestión del fragmento Y da ori-
gen a un nuevo fragmento D, idéntico al anterior, y a un frag-
mento E de 45 kD de peso molecular, que proviene de las re-
giones NH2 terminales, mientras que el fragmento D está
constituido por las porciones COOH terminales. La secuen-
cia de degradación del fibrinógeno es similar a la de la fibri-
na. La única diferencia es que los fragmentos X, Y y E de la fi-
brina carecen de los fibrinopéptidos A y B.
Cuando la acción de la plasmina se efectúa sobre fibrina
estabilizada por el factor XIII se produce, además, un neoan-
tígeno conocido como dímero D compuesto por dos frag-
mentos D unidos covalentemente.
Estudio de la hemostasia
Anamnesis
A menudo la anamnesis permite determinar si el proceso
es adquirido o hereditario y si la herencia es autosómica o li-
gada al sexo. Debe interrogarse sobre la forma de comienzo
de las hemorragias, es decir, si fueron postraumáticas, como
en las hemofilias (extracción de dientes, circuncisión, caí-
das) o espontáneas, como en las trombocitopenias. Se debe
determinar si la hemorragia siguió a una afección febril re-
ciente, como la amigdalitis, pues no pocas púrpuras vasculí-
ticas son postinfecciosas, sobre todo estreptocócicas. La in-
gestión de fármacos y la exposición laboral a disolventes o
insecticidas puede provocar trombocitopenia. Asimismo, se
debe interrogar sobre si el paciente recibe tratamiento anti-
coagulante.
Exploración física
Debe prestarse especial atención al aspecto de las lesiones
hemorrágicas. Entre ellas hay que distinguir la púrpura y los
hematomas. La púrpura es un término genérico que designa
hemorragias en la piel y las mucosas. Las petequias son pe-
queñas manchas hemorrágicas, lenticulares, del tamaño de
una cabeza de alfiler. Las equimosis son manchas subcutá-
neas, violáceas, con extravasación sanguínea moderada. Los
hematomas son auténticas colecciones de sangre que infil-
tran el tejido subcutáneo o las masas musculares. En las
trombocitopenias y capilaropatías predominan las petequias
y las equimosis; en las hemofilias hay hematomas muscula-
res y subcutáneos profundos, así como hemartrosis. Ante las
hemorragias provenientes de un solo órgano (estómago, pul-
mones, riñones) cabe pensar en lesiones locales antes que
en un trastorno de la hemostasia.
Examen biológico de la hemostasia
Se debe efectuar en dos etapas: en la primera las pruebas
de orientación permiten comprobar la integridad de la he-
mostasia u orientar hacia un tipo de trastorno hemorrágico, y
1774
en la segunda se requiere el diagnóstico mediante pruebas
analíticas más específicas.
Pruebas de orientación
Estudio de la resistencia capilar. Se emplean métodos de
estasis o de succión. La prueba de estasis más clásica es la
de Rumpel-Leede, que consiste en bloquear el retorno veno-
so del brazo durante unos 5 min mediante el esfigmomanó-
metro estabilizado entre las presiones arteriales máxima y
mínima. Si en este tiempo aparecen más de seis petequias en
la flexura del codo, la prueba se considera positiva, indican-
do fragilidad capilar. Más exactos son los métodos de suc-
ción, que se basan en la observación de las petequias que
aparecen tras una presión negativa durante un período de
tiempo determinado. La técnica más usual se vale de una
ventosa de forma redondeada, de 2 cm de diámetro, que
se aplica en la región subclavicular durante un minuto a
30 mmHg.
La resistencia capilar disminuida prácticamente sólo se
detecta en las trombocitopenias intensas, en algunos síndro-
mes trombocitopáticos y en ciertos trastornos hemorrágicos
angiopáticos. Los métodos de estudio de la fragilidad capilar
son poco específicos y sus resultados deben valorarse con
prudencia.
Tiempo de hemorragia. Los dos métodos más empleados
son el de Duke y el de Ivy. En el método de Duke se practica
una incisión de 2 mm de longitud en el lóbulo de la oreja, re-
cogiéndose en un papel de filtro las gotas de sangre que flu-
yen, hasta que se detiene la hemorragia. El tiempo normal es
inferior a 5 min. Más exacto y reproducible es el método de
Ivy. Para llevarlo a cabo se coloca un esfigmomanómetro en
el brazo a una presión constante de 40 mmHg y, a continua-
ción, se practica una incisión de 1 cm de largo y 1 mm de
profundidad en la cara anterior del antebrazo, 5 cm por de-
bajo de la flexura del codo. La sangre que mana es recogida
de la misma forma que con el método de Duke. El tiempo de
sangría normal es inferior a 9,5 min. Se prolonga en las trom-
bocitopenias y trombocitopatías, así como en la enfermedad
de Von Willebrand y, en general, en todas las alteraciones de
la hemostasia primaria.
Recuento de plaquetas. El recuento de plaquetas puede re-
sultar dificultoso por la labilidad de estas células y, sobre
todo, por su facilidad de agregación. Por ello es aconsejable
no reducir el examen plaquetario a su mero recuento, sino
acompañarlo de la observación del coágulo y de la exten-
sión de sangre teñida por métodos habituales, lo cual da una
idea aproximada de la cantidad de plaquetas.
Los trombocitos pueden contarse por microscopia en con-
traste de fases o mediante un contador electrónico de partí-
culas. La primera es menos práctica que la segunda, pero es
más exacta, porque evita los errores debidos al tamaño anó-
malo de las plaquetas (macrotrombocitos o microtromboci-
tos) o a la presencia de agregados. En ocasiones, recuentos
de plaquetas bajos no se corresponden a la realidad. Ello su-
cede en la denominada seudotrombocitopenia por EDTA, en
la cual, en presencia de dicho anticoagulante, las plaquetas
pueden aglutinarse entre sí o con los leucocitos, por lo que
los contadores automáticos darán resultados falsamente ba-
jos. Esta situación se puede diagnosticar efectuando el re-
cuento en sangre anticoagulada con EDTA y con citrato, en
forma paralela, y observando la extensión sanguínea. Asimis-
mo, en la denominada megatrombocitopenia mediterránea
(enfermedad familiar usualmente asintomática, que cursa
con recuentos bajos de plaquetas, las cuales tienen gran ta-
maño) la cifra de plaquetas puede ser inferior a la real por
confusión de las plaquetas gigantes con hematíes. Por lo ge-
neral se admiten como normales las cifras de plaquetas com-
prendidas entre 150 y 450 × 109/L.
Retracción del coágulo. El coágulo normal, una vez forma-
do, se retrae expulsando el suero. La retracción del coágulo

normal conservado a 37 °C comienza a observarse a los 15-20
min y suele ser completa a los 60 min. Depende fundamen-
talmente del número y de la calidad de los trombocitos y,
hasta cierto punto, es independiente del tiempo de coagula-
ción. Cuando la cifra de plaquetas es inferior a 100 × 109/L
comienzan a observarse alteraciones en la retracción del
coágulo. Otros factores que influyen, aunque en menor gra-
do, son la concentración de fibrinógeno y la masa de hema-
tíes, de modo que si el fibrinógeno es deficiente o existe poli-
globulia, las mallas de fibrina son débiles para abarcar todos
los hematíes y la retracción del coágulo es escasa.
Tiempo de coagulación en tubo. Es el tiempo que tarda en
coagularse una muestra de sangre colocada en el tubo de
hemólisis perfectamente limpio. El valor normal es de 5-11
min. El inconveniente de esta prueba reside en su falta de
sensibilidad, ya que depende de muchas variables.
Tiempo de recalcificación (Howell). Consiste simplemen-
te en determinar el tiempo de coagulación del plasma citra-
tado al añadir calcio. Su significado es semejante al el tiem-
po de coagulación de sangre total, aunque es algo más
sensible.
Tiempo de tromboplastina parcial. Denominado también
tiempo de cefalina, consiste en coagular el plasma con cal-
cio y una cantidad óptima de fosfolípidos que se aportan en
forma de cefalina obtenida del cerebro. Mide en forma espe-
cífica la actividad de los factores plasmáticos (excepto el fac-
tor VII) y es especialmente sensible para detectar defectos de
los factores VIII y IX. Esta prueba evalúa de un modo global
la vía intrínseca de la coagulación plasmática.
Tiempo de Quick o tiempo de protrombina. Consiste en
la determinación del tiempo de coagulación del plasma des-
calcificado, en presencia de un exceso de tromboplastina ti-
sular y calcio. Mide conjuntamente la protrombina y los
constituyentes plasmáticos de la activación extrínseca (facto-
res VII, X y V) siempre que la tasa de fibrinógeno sea sufi-
ciente y no existan anticoagulantes circulantes del tipo anti-
trombina, que también afectan al tiempo de Quick. El origen
biológico de las diferentes tromboplastinas empleadas (cere-
bro humano, de conejo o bovino, placenta) modifica de
modo notable la sensibilidad de la prueba. El conocimiento
de este hecho tiene especial interés en el control del trata-
miento con cumarínicos.
Tiempo de trombina. Se añade trombina al plasma citrata-
do y se observa el tiempo que tarda en aparecer el coágulo.
Su prolongación puede deberse a un déficit de fibrinógeno
(cuantitativo o cualitativo), a hiperfibrinólisis o a la presen-
cia de anticoagulantes (heparina). En este último caso, el
tiempo de reptilase es normal. Esta prueba es similar al tiem-
po de trombina, pero emplea un veneno de serpiente capaz
de fragmentar directamente el fibrinógeno generando fibrina
de un modo que la acción antitrombina de la heparina no se
pone de manifiesto.
Cuantificación del fibrinógeno. El contenido de fibrinóge-
no en el plasma puede cuantificarse de modo coagulométri-
co (con trombina), por precipitación (calor, iones) o por
métodos inmunológicos.
Pruebas específicas
Permiten un diagnóstico preciso al detectar los compo-
nentes de las distintas fases de la hemostasia que están alte-
rados.
Examen del funcionalismo plaquetario. Pruebas de adhe-
rencia plaquetaria. Las diversas técnicas se basan en hacer
circular la sangre sobre la superficie de microsferas de cristal
y realizar recuentos de plaquetas antes del contacto y des-
pués de éste. Más fidedignas son las pruebas que miden la in-
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
teracción de las plaquetas y el subendotelio vascular me-
diante un sistema de perfusión continua ex vivo.
Pruebas de agregación plaquetaria. Para su medición se ha
generalizado el procedimiento fotométrico de Born, que se
basa en la observación de las variaciones de la densidad óp-
tica de un plasma rico en plaquetas, agitado constantemen-
te, en presencia de ADP y otros inductores de la agregación
(adrenalina, colágeno, trombina, ácido araquidónico). La
disminución de la densidad óptica y el incremento de la
agregación plaquetaria están relacionados, lo que se puede
registrar en una curva.
Mediante las pruebas de agregación con distintos inducto-
res se puede estudiar la liberación de las distintas sustancias
intraplaquetarias (serotonina, betatromboglobulina, TXA2).
Determinación del tamaño plaquetario. Se realiza mediante
contadores automáticos (basados en impedanciometría u
otros métodos) con determinación de curvas de distribución
de volúmenes tipo log-normal. Una idea aproximada del vo-
lumen la da la simple observación al microscopio óptico. El
volumen plaquetario medio es de 7-10 fL.
Valoración de la supervivencia plaquetaria. La medición de
la vida plaquetaria media normalmente se realiza mediante
marcaje con 51Cr o 111In y es de 8-10 días. El marcaje con 111In
permite practicar detecciones externas. Estas técnicas se em-
plean en el diagnóstico de las trombocitopenias periféricas.
Valoración de los factores y de los inhibidores de la
coagulación. La dosificación de la actividad de los factores
procoagulantes se realiza mediante las pruebas del tiempo
de tromboplastina parcial y tiempo de Quick, comparando
los resultados obtenidos utilizando el plasma problema y
mezclas de éste con un plasma que aporta todos los factores
con excepción del que se pretende valorar.
La actividad del factor XIII se valora mediante la compro-
bación de la insolubilidad de las mallas de fibrina obtenidas
en urea 5 M. La actividad funcional del vWF se detecta eva-
luando la capacidad de aglutinar plaquetas en presencia de
ristocetina (vWF:RCo).
El empleo de sustratos cromogénicos permite estudiar la
actividad de los factores de coagulación (factores IX, VIII, VII
y XIII), los inhibidores naturales de la coagulación (AT-III, α2-
MG, proteínas C y S) y los componentes de la fibrinólisis
(plasminógeno, α2-AP). La valoración antigénica se lleva a
cabo por inmunoprecipitación de Laurell, radioinmunoanáli-
sis, método inmunorradiométrico y ELISA. Mediante inmuno-
electroforesis cruzada se diagnostican alteraciones cualitati-
vas moleculares. La estructura multimérica del vWF se
estudia mediante electroforesis en gel de SDS agarosa, me-
diante la identificación con anticuerpo anti-Willebrand uni-
do a 121I y posterior autorradiografía.
Estudio de la fibrinólisis. Pruebas globales. La fibrinólisis
puede evaluarse de una manera global por medio de la me-
dición de la capacidad del plasma del paciente de destruir la
fibrina ya constituida, lo que se realiza por las pruebas de
la lisis de las placas de fibrina y de la lisis de las euglobulinas
(Von Kaula), cuyo inconveniente es su reducida especifici-
dad. Otro modo de cuantificar la fibrinólisis de forma global
es la identificación de los metabolitos resultantes de la ac-
ción de la plasmina, como los productos de degradación del
fibrinógeno (PDF). Esta prueba puede efectuarse de modo
cuantitativo por un método ELISA o de forma rápida y semi-
cuantitativa por floculación de bolas de látex. La prueba re-
sulta útil para la valoración global, en especial en situaciones
como la coagulación intravascular diseminada. Sin embargo,
presenta problemas de especificidad dado que identifica
también fibrinógeno y fibrina no degradados, lo cual puede
evitarse con una preparación muy cuidadosa del suero. En la
actualidad se dispone del análisis de los dímeros D mediante
anticuerpos monoclonales. Los dímeros D se forman por la
acción de la plasmina sobre la fibrina estabilizada por el fac-
tor XIII. Esta prueba puede realizarse en plasma o suero de
modo cuantitativo (ELISA) o semicuantitativo (floculación).
1775
HEMATOLOGÍA
Pruebas específicas. En la actualidad existen pruebas para
cuantificar de forma individualizada los componentes de las
vías de la fibrinólisis, tanto su sustrato (plasminógeno) como
sus activadores e inhibidores (PAI-1, α2-AP, α2-MG, glucopro-
teína rica en histidina). Las determinaciones pueden efec-
tuarse valorando la actividad funcional de los componentes
por medio de sustratos cromogénicos o cuantificando su
contenido antigénico. Asimismo, en algunos (tPA, PAI-1) se
puede efectuar la evaluación mediante la práctica de una
oclusión venosa previa a la extracción. Estas pruebas especí-
ficas, que han permitido identificar la etiología de ciertos
trastornos hemorrágicos y trombóticos, deben valorarse
siempre de forma conjunta.
Bibliografía especial
BLOOM AL, FORBES CD, THOMAS DP, TUDDENHAM EGD (eds). Haemosta-
sis and thrombosis. Londres, Churchill Livingstone, 1994.
BOWIE EJW, OWEN AC. Clinical and laboratory diagnosis of hemorrha-
gic disorders. En: RATNOFF OD, FORBES CD (eds). Disorders of He-
mostasis, 2.a ed. Filadelfia, WB Saunders, 1991; 48-74.
COLMAN RW, HIRSH J, MARDER V, SALZMAN EW (eds). Hemostasis and
thrombosis. Basic principles and clinical practice. Filadelfia, JB
Lippincott, 1994.
COLLEN D, LIJNEN HR. Basic and clinical aspects of fibrinolysis and
thrombolysis. Blood 1991; 78: 3.114-3.124.
DAHLBÄCK B. Protein S and C4b-binding protein: Components invol-
ved in the regulation of the protein C anticoagulant system. Th-
romb Haemost 1991; 66: 49-61.
DAY HJ, RAO AK. Evaluation of platelet function. Semin Hematol
1986; 23: 89-101.
DOLAN G, BALL J, PRESTON FE. Protein C and protein S. Clin Haematol
1989; 2: 999-1.041.
KITCHENS CS. Approach to the bleeding patient. Hematol Oncol Clin
North Am 1992; 6: 983-990.
OGSTON D, BENNETT B. Blood coagulation mechanism. En: POLLER L
(ed). Recent advances in blood coagulation, 5. Edimburgo, Chur-
chill Livingstone, 1991; 1-16.
PHILLIPS RD, CHARO IF, PARISE LV, FITZGERALD LA. The platelet membra-
ne glycoprotein IIb-IIIa complex. Blood 1988; 71: 831-843.
PLOW EF, FELEZ J, MILES LA. Cellular regulation of fibrinolysis. Thromb
Haemost 1991; 66: 32-36.
RAPAPORT SI. The extrinsic pathway inhibitor: a regulator of tissue fac-
tor-dependent blood coagulation. Thromb Haemost 1991; 66: 6-15.
RUGGERI ZM. The platelet glycoprotein Ib-IX complex. En: COLLER BS
(ed). Progress in hemostasis and thrombosis, 10. Filadelfia, WB
Saunders, 1991; 35-68.
WARE JA, COLLER BS. Platelet morphology, biochemistry, and func-
tion. En: BEUTLER E, LICHTMAN MA, COLLER BS, KIPPS TJ (eds). Wi-
lliams Hematology, 5.a ed. Nueva York, McGraw Hill, 1994; 1.161-
1.201.
Los trastornos de la hemostasia pueden afectar, por una
parte, el mantenimiento del flujo sanguíneo normal en el ár-
bol vascular, en forma de obstrucción de algunos de sus seg-
mentos y, por otra, al mecanismo fisiológico que tiende a evi-
tar y corregir las hemorragias.
Teniendo en cuenta los distintos procesos que intervienen
en la hemostasia fisiológica, se distinguen tres grandes gru-
pos de trastornos hemorrágicos: a) alteraciones de la pared
vascular; b) trastornos cuantitativos y cualitativos de las pla-
quetas, y c) diátesis plasmáticas o coagulopatías. Entre estos
trastornos se distinguen las coagulopatías congénitas y ad-
quiridas, y se diferencian las deficiencias en la formación de
fibrina de las alteraciones por consumo de factores íntima-
mente relacionadas con los procesos fibrinolíticos.
Púrpuras angiopáticas*
Las alteraciones de la pared vascular pueden originar he-
morragias, ya sean espontáneas o producidas por un ligero
*R. Castillo Cofiño, A. Ordinas-Bauzá y J.C. Reverter Calatayud
1776
traumatismo que normalmente pasaría inadvertido. Hay que
tener en cuenta que una vez que el vaso se ha lesiona-
do, se altera el mecanismo de vasoconstricción hemostá-
tico.
Angiopatías hemorrágicas congénitas
Pueden deberse a malformaciones vasculares y a trastor-
nos del tejido conjuntivo.
Hemorragias por malformaciones vasculares
Telangiectasia hemorrágica hereditaria o enfermedad
de Rendu-Osler
Se trata de una angiopatía neoformativa de telangiectasias
circunscritas que, al romperse, determinan síndromes hemo-
rrágicos locales.
Se caracteriza por: a) presencia desde el nacimiento de
múltiples telangiectasias en piel y mucosas (múltiples dila-
taciones venulares y capilares de piel y mucosas); b) pro-
pensión a hemorragias localizadas, principalmente nasales,
urinarias (hematurias) y con menor frecuencia digestivas
(gastrorragias) y respiratorias (hemoptisis), y c) aparición he-
reditaria de tipo autosómico dominante.
La lesión básica es un adelgazamiento extremo de la pa-
red capilar, que, al faltar los pericitos, queda reducida a la
capa endotelial, con dilataciones visibles de los capilares y
las vénulas. El estudio ultrastructural descubre que el tejido
conjuntivo perivascular tiene un aspecto anormal.
El aspecto macroscópico de las lesiones es el de unas
manchas rojo-vinosas más o menos asteriformes, cuyo tama-
ño varía entre el de una cabeza de alfiler y el de una lenteja
(nódulos angiomatosos névicos), las cuales, al ser comprimi-
das con una espátula de cristal, desaparecen casi por com-
pleto, quedando sólo un punto central rojo que a veces pul-
sa. Estos angiomas, siempre múltiples, se localizan en: frente,
pómulos, nariz, mentón, orejas, pulpejos de los dedos, axilas
y mucosa de los labios, nariz, lengua, paladar, faringe y vagi-
na. Las extremidades, con excepción de las manos, suelen
quedar indemnes. Las localizaciones internas más frecuentes
son las mucosas de las vías respiratorias bajas, el estómago y
la pelvis renal. En el pulmón se descubren a veces aneuris-
mas arteriovenosos (en el 6% de los casos aproximadamen-
te), que pueden provocar poliglobulia hipoxémica. A menu-
do se observan casos combinados con hepatopatías crónicas
de tipo cirrótico, sin que se trate de las conocidas “arañas
vasculares” propias de las cirrosis hepáticas.
Los exámenes hematológicos son normales, aunque, si las
hemorragias son reiteradas, puede ocurrir anemia ferropéni-
ca. El diagnóstico diferencial debe establecerse con las ara-
ñas vasculares de la cirrosis hepática. La pulsación es más
asidua en las telangiectasias de los cirróticos que en las de la
enfermedad de Rendu-Osler, ya que en el primer caso la alte-
ración histológica es arteriolar. La ausencia de antecedentes
familiares hemorrágicos en los cirróticos facilita la diferen-
ciación. Por otra parte, la localización de las arañas vascula-
res es sólo cutánea, a diferencia de las telangiectasias, que
afectan sobre todo las mucosas.
Con la edad las telangiectasias son más numerosas y las
hemorragias más frecuentes, lo que provoca una anemia
posthemorrágica crónica.
Las medidas antihemorrágicas son puramente sintomáti-
cas (presión local, aplicación de trombina). Las telangiecta-
sias con hemorragia copiosa deben cauterizarse con nitrato
de plata o ácido crómico. La electrocoagulación cuidadosa
también proporciona buenos resultados. Las epistaxis reitera-
das pueden provocar perforaciones del tabique nasal. Cuan-
do la mucosa nasal está muy atrofiada y persiste la pérdida
de sangre, cabe intentar un injerto cutáneo sobre ella. Asi-
mismo, debe tratarse la anemia ferropénica que con cierta
frecuencia presentan estos enfermos.

Angioqueratoma corporis diffusum (enfermedad de Fabry)
Este trastorno se debe a la ausencia de la enzima alfa-ga-
lactosidasa de los fibroblastos cutáneos. La herencia está li-
gada al cromosoma X. Las lesiones consisten en telangiecta-
sias agrupadas en forma de racimos en abdomen, cadera,
muslos, escroto, codos y boca. A las lesiones telangiectásicas
se asocian trastornos vasomotores de los miembros inferio-
res, opacidad corneal y oclusión de pequeños vasos por de-
pósito de lípidos (en cerebro, corazón y riñón).
Sarcoma de Kaposi
Esta afección presenta tendencia hemorrágica debido a la
proliferación de elementos vasculares malignos. Es poco fre-
cuente en su forma esporádica, pero su prevalencia ha aumen-
tado en relación con la infección por el HIV. También puede
observarse en los pacientes con terapia inmunodepresora.
La proliferación endotelial con formación de canales vas-
culares anómalos, conduce a hemorragias locales con depó-
sitos de hemosiderina y aporta a los nódulos su color típico
rojo vinoso. Las lesiones predominan en las extremidades in-
feriores, pero en el sarcoma de Kaposi asociado a la infec-
ción por el HIV es frecuente la invasión visceral. Las lesiones
locales suelen ser radiosensibles.
Hemorragias por alteración del tejido conjuntivo
Síndrome de Ehlers-Danlos y síndrome de Grönblad-Strandberg
Se trata de displasias mesenquimatosas congénitas del teji-
do elástico, transmitidas de forma dominante. La sintomato-
logía principal consiste en hemorragias debidas a fragilidad
de los vasos subcutáneos. La resistencia capilar puede hallar-
se disminuida.
En el primero de estos síndromes se observan hiperelasti-
cidad cutánea e hiperlaxitud ligamentaria y articular. La piel
aparece atrófica y de aspecto papiráceo; a veces se advierten
seudotumores sobre la prominencia de los huesos y nódulos
móviles subcutáneos de naturaleza fibromatosa. La ligera
tendencia hemorrágica que a menudo ocurre en el síndrome
de Ehlers-Danlos se debe, al parecer, a una anormalidad del
colágeno que impide la adecuada adherencia y agregación
de las plaquetas.
El síndrome de Grönblad-Strandberg consiste en la presen-
cia de estrías angioides en la retina, junto con elastorrexis y
seudoxantomas cutáneos.
Síndrome de Marfan
Se trata de un defecto primario del tejido conjuntivo, here-
dado con carácter autosómico dominante, que afecta el sis-
tema osteoarticular (dolicostenomelia, aracnodactilia, tórax
excavado, tórax en quilla, dolicocefalia, pie cavo, hiperex-
tensibilidad de las articulaciones, pie plano), el aparato car-
diovascular (dilatación de las arterias aorta y pulmonares,
con insuficiencias vasculares y aneurisma disecante) y los
ojos (ectopia o luxación del cristalino).
Las hemorragias que presentan los pacientes afectados de
este síndrome se manifiestan después de traumatismos o
intervenciones quirúrgicas. La única prueba de hemosta-
sia que puede hallarse alterada es la resistencia capilar. Al
igual que en el síndrome de Ehlers-Danlos, existe anormali-
dad del colágeno y del tejido conjuntivo.
Seudoxantoma elástico
Es una enfermedad rara, en la que las fibras elásticas de la
piel y la túnica media arterial son estructural y funcionalmen-
te anormales. La transmisión es autosómica recesiva. Clínica-
mente la piel es laxa, contiene telangiectasias y se lesiona
con frecuencia. Se han observado alteraciones vasculares en
el fondo de ojo. Las hemorragias aparecen en la piel, los
ojos, el cerebro, el tubo digestivo y el útero.
Osteogénesis imperfecta
Se debe a una falta de colágeno tipo I. La transmisión es
autosómica dominante. Las manifestaciones hemorrágicas
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
consisten en púrpura cutánea, epistaxis, hemoptisis y hemo-
rragias cerebrales.
Prolongación aislada del tiempo de sangría
En algunos enfermos se detecta esta alteración, sin que
haya otro proceso asociado, lo que probablemente se debe a
un trastorno del colágeno que impide la adherencia de las
plaquetas.
Angiopatías hemorrágicas adquiridas
Constituyen un conjunto de procesos difíciles de clasificar.
El grupo más definido es el de las púrpuras debidas a trastor-
nos inmunológicos que afectan la pared vascular. Otros gru-
pos son: el debido a atrofia del tejido de soporte, las púrpu-
ras meramente mecánicas, las vasculopatías idiopáticas y las
vasculopatías por obstrucción vascular. Esta última puede te-
ner varios orígenes: trombótico, como ocurre en los síndro-
mes microangiopáticos y en la coagulación intravascular di-
seminada (CID) por partículas de grasa (embolia grasa) o
bien por mieloblastos (leucemia mieloblástica). Con fre-
cuencia se observan trastornos neurológicos en estos proce-
sos. También ocurren hemorragias así como alteraciones
neurológicas en las paraproteinemias debido a la alta viscosi-
dad del plasma. Por último, en las infecciones y los procesos
neoplásicos hay una lesión vascular directa, debida al agente
infeccioso o a la infiltración por células tumorales, respecti-
vamente, que favorece las hemorragias.
Púrpuras vasculares inmunopáticas
Enfermedad de Schönlein-Henoch, púrpura anafilactoide
o alérgica
Se trata de una púrpura meramente angiopática, consecu-
tiva a alteraciones inflamatorias más o menos difusas del sis-
tema capilar y específicamente del endotelio (endotelitis de
patogenia alérgica o inmunológica), que da lugar a fenóme-
nos agudos asociados y, con menor frecuencia, a nefritis y
hemorragias digestivas por púrpura de la mucosa intestinal.
Etiología y patogenia. Los endotelios capilares tienen una
reactividad aumentada que se desencadena por procesos
muy diversos: infecciones (estreptocócicas, tuberculosis), in-
yecciones de suero, alimentos, fármacos (antihistamínicos,
antibióticos, sulfamidas, barbitúricos, quinina, belladona,
oro, arsénico, mentol) y toxinas endógenas, junto a otros que
todavía se desconocen.
La diferencia entre la púrpura de Schönlein-Henoch y la
poliarteritis nudosa estriba en que, en esta última, las lesio-
nes son sobre todo arteriolares, mientras que en la púrpura
de Schönlein-Henoch son capilares. Es probable que existan
formas de transición entre ambas enfermedades.
Cuadro clínico. El comienzo es bastante brusco y consiste
en malestar general y fiebre moderada. Pronto se pasa al pe-
ríodo de estado, que se caracteriza por manifestaciones cutá-
neas, abdominales, articulares y renales. Las hemorragias
(púrpura) se deben a una inflamación de los vasos que cau-
sa hiperfragilidad capilar local vinculada a la flogosis de la
pared del vaso. La enfermedad cursa a brotes, separados por
cortos intervalos de tiempo. Los exámenes hematológicos
son normales. La VSG está acelerada y en el proteinograma
se detecta un aumento de las globulinas alfa o beta.
La púrpura cutánea consiste en manchas de tamaño lenti-
cular, que pronto adquieren relieve papuliforme. Existen tam-
bién otros elementos de mayor tamaño, urticariformes o en
forma de eritema circunscrito. Las manchas purpúricas pue-
den aparecer en el centro de los elementos papulosos y que-
dan a veces centradas por un halo inflamatorio más pálido, lo
que constituye la denominada púrpura en diana o en escara-
pela. Es decir, los elementos petequiales y equimóticos son
superados por las lesiones inflamatorias de la piel. Su locali-
1777
HEMATOLOGÍA
zación preferente son las extremidades, en particular las infe-
riores, y las nalgas, el tronco y, con menor frecuencia, la cara.
La evolución de las lesiones cutáneas es variable. En algu-
nos casos se produce un solo brote, mientras que en otros
los brotes se suceden con mayor o menor rapidez y los ele-
mentos cutáneos varían ampliamente en número.
La biopsia cutánea pone de manifiesto, durante los perío-
dos agudos, una vasculitis leucocitoclástica con necrosis fibri-
noide de la pared de los pequeños vasos dérmicos, trombos
plaquetarios y edema intersticial. En el lugar de las lesiones
inflamatorias se hallan IgA, IgM, C3a, C5 y properdina.
La afectación abdominal es frecuente, en particular en los
niños. Consiste en colitis mucosanguinolenta, dolorosa y con
tenesmo, que dura 2 o 3 días.
Las artralgias suelen aparecer simultáneamente al estable-
cimiento del cuadro cutáneo. Se acompañan de tumefac-
ción debida al edema de la cápsula, los tendones y los teji-
dos blandos que rodean la articulación. Se afectan con
preferencia las grandes articulaciones de las extremidades
inferiores (rodillas, tobillos) y los codos, aunque también
pueden lesionarse las interfalángicas.
La afectación renal aparece en el 40% de los casos. Gene-
ralmente ocurre en el curso del primer brote, a las 2 semanas
o más de la aparición de las restantes manifestaciones. La he-
maturia, a menudo microscópica, es el signo fundamental y
se acompaña de proteinuria en las dos terceras partes de los
casos. No suele haber hipertensión y sólo en ocasiones se
instaura una insuficiencia renal rápidamente progresiva.
Diagnóstico diferencial. La ausencia de trombocitopenia,
la normalidad del mecanismo de la hemostasia y el carácter
inflamatorio de la púrpura de Schönlein-Henoch permiten di-
ferenciarla de las púrpuras trombocitopénicas o trombocito-
páticas. La forma abdominal aislada puede confundirse con
una apendicitis, invaginaciones u otras causas de abdomen
agudo.
Pronóstico y evolución. El pronóstico es benigno y, excep-
to los infrecuentes casos que evolucionan hacia la nefritis
crónica o poliarteritis nudosa, la mayoría de los pacientes cu-
ran en menos de 6 meses. La afectación renal evoluciona a
insuficiencia renal crónica en el 14% de los casos. La evolu-
ción y duración de la enfermedad son imprevisibles.
Tratamiento. En general la enfermedad cura sin otra tera-
péutica que el reposo absoluto. La hipersensibilidad capilar
cede en muchos casos con prednisona (1 mg/kg/día durante
2-4 semanas), aunque ello no previene las recaídas. Por lo
común la enfermedad es autolimitada, pero no se dispone
de medios absolutamente eficaces para acortar su duración.
Púrpura por autoinmunización eritrocitaria (Gardner-
Diamond). Púrpura por sensibilidad cutánea al DNA
La púrpura debida, al parecer, a autoinmunización eritro-
citaria fue descrita en mujeres hiperemotivas y neuróticas.
Después de un accidente hemorrágico inicial, a veces leve y
localizado en la piel o las mucosas, provocado por un trau-
matismo aparecen, al cabo de algunos meses, equimosis do-
lorosas de centro claro y limitadas por un rodete endurecido.
Tras curar espontáneamente, vuelven a recidivar, para lo
cual es suficiente un pequeño traumatismo que provoque
una lesión equimótica inicial. Si se practican pruebas de sen-
sibilidad inyectando al paciente por vía intradérmica su pro-
pia sangre, hematíes o sólo lipoproteínas de la estroma eritro-
citaria, se provocan equimosis dolorosas, que no aparecen
en personas normales. El pronóstico es bueno si la afecta-
ción acaba por autolimitarse, para lo cual parecen ser muy
eficaces las dosis medias de glucocorticoides.
En estrecha relación con la anterior se halla, al parecer, la
púrpura autoinmune por hipersensibilidad cutánea al DNA.
Las pruebas cutáneas demuestran gran sensibilidad a los leu-
cocitos del paciente, al DNA y no al RNA. La cloroquina ha
sido eficaz en algunos casos.
1778
Púrpuras secundarias a medicamentos
Numerosos fármacos actúan como haptenos y pueden
producir púrpura, que generalmente no tiene gravedad. El
reconocimiento y la suspensión del medicamento responsa-
ble bastan para su resolución. Es excepcional que sea nece-
saria la administración de glucocorticoides. El cuadro clíni-
co, que es el de una vasculitis por hipersensibildad, recuerda
sólo a veces una poliarteritis nudosa típica. Con frecuencia
se observa eosinofilia. Entre los fármacos responsables cabe
citar: penicilina, sulfamidas, meticilina, tetraciclina, quinina,
cumarina, atropina, ácido acetilsalicílico, fenacetina y me-
tanfetamina.
Púrpura hiperglobulinémica de Waldenström
Se trata de un síndrome que asocia hipergammaglobuline-
mia y púrpura vascular. Puede ocurrir a cualquier edad y es
más frecuente en las mujeres. La púrpura, petequial e infiltra-
da, predomina en los miembros inferiores y puede acom-
pañarse de otras manifestaciones cutáneas propias de las
vasculitis por hipersensibilidad. Evoluciona a brotes y desa-
parece dejando una dermatitis ocre. En la biopsia se aprecia
una vasculitis leucocitoclástica. La hipergammaglobulinemia
se debe por lo general a IgG, con presencia en todos los ca-
sos de complejos IgG-anti IgG. Pueden detectarse otros auto-
anticuerpos, como los antinucleares, antimúsculo liso y anti-
tiroideos. La evolución suele ser benigna y prolongada, en
ocasiones con desaparición de todos los síntomas. A veces
se trata de formas secundarias a colagenosis o a hemopatías
malignas. El reposo es el elemento esencial de la terapéutica.
Púrpuras debidas a disminución del tejido de soporte
Escorbuto
Se trata de una púrpura por aumento de permeabilidad
vascular. Es una avitaminosis C, que en la actualidad consti-
tuye una de las enfermedades más excepcionales, debido a
que sólo aparece cuando falta completamente la vitamina C
de la dieta (sin frutas ni verduras).
Los síntomas fundamentales son: a) gingivitis hemorrági-
ca, con cianosis en las encías, caída de dientes y gran fetidez
oral; b) petequias cutáneas alrededor de los folículos pilosos,
con particular aspereza de la piel; c) hematomas subperiósti-
cos, subfasciales o intramusculares, sobre todo en las pan-
torrillas, intensamente dolorosos y seguidos de induración
esclerótica, y d) anemia hipocrómica y a veces trombocito-
penia favorecedora de las hemorragias. La exploración he-
matológica sólo puede revelar fragilidad capilar y, a veces,
trombocitopenia.
La patogenia de las hemorragias obedece a que la vitami-
na C es un constituyente normal de la síntesis del colágeno,
por lo que en su ausencia se produce una disminución de la
síntesis y la acumulación de colágeno de estructura anormal.
Hay edema y degeneración del tejido conjuntivo y anomalías
de las células endoteliales.
La terapéutica es muy eficaz, ya que basta administrar 500
mg/día por vía intravenosa de ácido ascórbico (vitamina C)
para la resolución completa del escorbuto.
Púrpura senil de Bateman y púrpura caquéctica
Aparecen en el dorso de las manos o en las piernas de in-
dividuos ancianos y de pacientes afectados de procesos con-
suntivos (cirróticos, mujeres osteoporóticas con piel fina). Se
presentan en forma de manchas equimóticas de color violá-
ceo y bordes irregulares. Se atribuyen a fragilidad de la pared
vascular por atrofia del tejido conjuntivo perivascular.
Púrpura debida a exceso de glucocorticoides
Los enfermos tratados con glucocorticoides en dosis inmu-
nodepresoras, o en casos de exceso de secreción endógena,
presentan púrpura, sobre todo en los miembros superiores e
inferiores, que se debe a un catabolismo aumentado junto a
síntesis deficiente del colágeno y a fagocitosis disminuida de
los hematíes.

Púrpura en la amiloidosis
Aparece en los territorios en los que los vasos están infiltra-
dos por sustancia amiloide, lo que debilita su pared. Es típica
la aparición de estrías longitudinales hemorrágicas en los
párpados, los codos y, en general, en los pliegues cutáneos,
aunque también pueden aparecer petequias o equimosis. En
alguna ocasión se ha observado un déficit aislado del factor
X, debido a que se une a la sustancia amiloide y es secuestra-
do de la circulación.
Púrpuras mecánicas
Púrpura facticia
Consiste en lesiones purpúricas provocadas deliberada-
mente por autoflagelación, succión u otros traumatismos cu-
táneos. El análisis detenido de las lesiones y el interrogatorio
hábil permiten establecer el diagnóstico.
Púrpura ortostática y otras mecánicas
La debilidad capilar latente se pone de manifiesto en la
piel de las piernas de individuos que por su profesión deben
permanecer mucho rato en pie. El peso de la columna veno-
sa determina la aparición de edema crural y de una púrpura
petequial, casi siempre limitada al tercio inferior de la pier-
na. A veces se observa en personas convalecientes de otras
enfermedades.
La hiperpresión mecánica que los reiterados accesos de
tos determinan en la circulación craneal explican que en al-
gunos niños (con tos ferina) y ancianos con fragilidad capi-
lar se produzcan pequeñas sufusiones en las conjuntivas.
Hematoma digital paroxístico
Predomina en las mujeres de edad media o avanzada. Es-
pontáneamente o tras forzar la mano en exceso, aparece un
intenso dolor en un dedo, seguido de la aparición de un he-
matoma en el mismo punto, que si es grande suele acompa-
ñarse de vasospasmo (fenómeno del dedo muerto). En 30-60
min la sufusión hemorrágica se difunde y puede alcanzar in-
cluso toda la mano, con lo que cede el dolor. Al cabo de 1-2
semanas el hematoma se reabsorbe sin dejar trastornos fun-
cionales. Obedece a la rotura traumática de una vénula di-
gital.
Púrpuras idiopáticas
Púrpura simple
Se presenta en forma de púrpura cutánea, a veces con he-
morragias mucosas que aparecen sobre todo en mujeres de
piel fina, con preferencia en el período menstrual. Las prue-
bas de coagulación y hemostasia son normales, con excep-
ción de la positividad esporádica de la prueba de resistencia
capilar.
Púrpuras idiopáticas pigmentadas
Se caracterizan por su evolución crónica, la ausencia de
sintomatología asociada y una imagen histológica típica, que
consiste en la capilaritis linfocitaria superficial con dilatación
de los vasos, hiperplasia endotelial sin necrosis fibrinoide de
la pared, depósito extravascular de hemosiderina e infiltrado
perivascular constituido por linfocitos e histiocitos. Estas ca-
pilaritis benignas ocurren en los miembros inferiores y se pre-
sentan en forma de manchas oscuras, más o menos extensas,
con elementos purpúricos y zonas despigmentadas. En este
grupo de púrpuras se incluyen la dermitis oral o angiodermi-
tis purpúrica y pigmentaria, la dermatitis pigmentaria progre-
siva de Schamberg, la dermatitis liquenoide purpúrica, la
dermatitis por estasis venosa y la púrpura anular telangiectá-
sica de Majocchi.
Bibliografía especial
BLOOM AL, FORBES CD, THOMAS DP, TUDDENHAM EGD (eds). Haemosta-
sis and thrombosis. Londres, Churchill Livingstone, 1994.
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
COLMAN RW, HIRSCH J, MARDER V, SALZMAN EW (eds). Hemostasis and
Thrombosis. Basic principles and clinical practice. Filadelfia, JB
Lippincott, 1994.
CHAMPION RH. Purpura. En: ROOK A, WILKINSON OS, EBLING FJC, CHAM-
PION RH, BURTON JL (eds). Textbook of dermatology, 2.a ed. Ox-
ford, Blackwell Scientific Publications, 1986; 1.109.
FERREIRO JE, PASARIN C, QUESADA R, GOULD E. Benign hypergammaglo-
bulinemic purpura of Waldenström associated with Sjögren’s syn-
drome. Case report and review of immunologic aspects. Am J Med
1986; 81: 734-740.
GOODMAN RM, SMITH RW, PATON D. Pseudoxanthoma elasticum: A cli-
nical and histopathological study. Medicine (Baltimore) 1963; 42:
297-334.
HOLZBERG M, HEWN-LOWE KO, OLANSKY AJ. The Ehlers-Danlos syndro-
me: Recognition, characterization and importance of a milder va-
riant of the classic form. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 656-661.
LOWE GDO. Vascular disease and vasculitis. En: RATNOFF OD, FORBES
CD (eds). Disorders of hemostasis. Filadelfia, WB Saunders 1991;
532-549.
PYERITZ RA, MCKUSICK VA. The Marfan syndrome: Diagnosis and ma-
nagement. N Engl J Med 1979; 300: 772-777.
RATNOFF CD. The psychogenic purpuras: A review of autoerythrocyte
sensitization, autosensitization to DNA, “hysterical” and factitial
bleeding and the religious stigmata. Semin Hematol 1980; 17: 192-
213.
RATNOFF ED. Psychogenic bleeding. En: RATNOFF OD, FORBES CD (eds).
Disorders of hemostasis. Filadelfia, WB Saunders 1991; 550-554.
WISE D, WALLACE HJ, JELLINECK EH. Angiokeratoma corporis diffusum.
Q J Med 1962; 31: 177-206.
Trombocitopenias
y trombocitopatías*
Trombocitopenias
Clasificación. La trombocitopenia (cifra de plaquetas infe-
rior a 100 × 109/L en sangre) puede deberse a alteraciones de
la médula ósea (trombocitopenias centrales) o a una afec-
ción de las plaquetas circulantes (trombocitopenias periféri-
cas) (tabla 14.83).
Las trombocitopenias centrales cursan a menudo con vida
plaquetaria normal y reducción o ausencia de megacarioci-
tos de la médula ósea. Entre ellas hay que distinguir las debi-
das a: a) depresión medular por infecciones (especialmente
rubéola congénita e infecciones víricas), agentes tóxicos de
tipo profesional; medicamentos o sustancias radiactivas;
b) invasión de la médula por células anormales (leucemias,
aplasias, cáncer metastásico), y c) insuficiencias medulares
(aplasias, hipoplasias, mielofibrosis). En este grupo procede
incluir la trombocitopenia congénita del síndrome de Fanco-
ni, un grupo escaso de enfermos afectados de amegacarioci-
tosis de origen idiopático, algunos de los cuales evolucionan
cíclicamente, los casos de trombocitopenia hereditaria (liga-
da al sexo, autosómica dominante y autosómica recesiva), y
la trombocitopenia amegacariocítica con malformaciones
congénitas.
Existen infrecuentes trombocitopenias centrales con pre-
sencia de megacariocitos. Son las que aparecen en casos de
anemia perniciosa, en los síndromes de Wiskott-Aldrich, Ber-
nard y Soulier y Gray, y en la macrotrombocitopenia estruc-
tural (caracterizada por trombocitopenia moderada, ligero
aumento de las IgG adheridas a la superficie de las plaquetas
[PAIgG] e incremento moderado del volumen plaquetario).
Probablemente también se pueden incluir en este grupo las
trombocitopenias producidas por el alcohol, el raro déficit
de trombopoyetina, la anomalía de May-Hegglin (plaquetas
gigantes e inclusiones basófilas en los granulocitos), el sín-
*R. Castillo Cofiño, A. Ordinas Bauzá y J.C. Reverter Calatayud
1779
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.83. Clasificación de las trombocitopenias drome de Alport (macrotrombocitopenia, nefritis e hipoacu-
sia hereditaria) y su variante, el síndrome de Flechtner (ca-
Centrales
Amegacariocíticas
racterizado por plaquetas gigantes con elevada densidad de
Depresión medular organelas y sistema de microtúbulos desorganizado).
Tóxicos profesionales Las trombocitopenias periféricas cursan con número au-
Medicamentos mentado o normal de megacariocitos en la médula ósea y
Sustancias radiactivas vida plaquetaria acortada. Pueden deberse a causa inmuno-
Infecciones (especialmente lógica o a hiperconsumo. Estas últimas ocurren principal-
rubéola congénita y otras mente en casos de sepsis, en el hiperesplenismo, en proce-
infecciones víricas) sos microangiopáticos, en asociación con hemangiomas
Invasión medular
Leucemia
cavernosos (síndrome de Kasabach-Merritt), en los síndro-
Cáncer metastásico mes de CID, en hemorragias graves y en procedimientos ex
Insuficiencia medular vivo capaces de consumir plaquetas, como la circulación ex-
Aplasia tracorpórea y la hemodiálisis.
Hipoplasia Entre las trombocitopenias periféricas también cabe distin-
Mielofibrosis guir las ocasionadas por alteración de la distribución normal
Síndrome de Fanconi de plaquetas, principalmente entre el torrente sanguíneo y el
Trombocitopenia idiopática bazo (trombocitopenias periféricas por hiperesplenismo),
Trombocitopenia cíclica
Trombocitopenia hereditaria
que pueden añadirse a las inmunológicas o las debidas a hi-
Trombocitopenia amegacariocítica perconsumo.
con malformaciones congénitas Se consideran trombocitopenias de causa inmune aque-
llas en las que se detecta un aumento de inmunoglobulinas
Megacariocíticas (IgG o IgM) sobre la superficie de las plaquetas. Pueden apa-
Anemia perniciosa recer de forma aguda o crónica. En general, las trombocito-
Síndrome de Wiskott-Aldrich penias agudas inmunes son secundarias a infecciones o in-
Síndrome de Bernard-Soulier gesta de medicamentos, aunque en ocasiones resulta difícil
Síndrome de Gray
Macrotrombocitopenia estructural
determinar el desencadenante. Por el contrario, las trombo-
Alcohol citopenias crónicas con frecuencia se presentan sin motivo,
Déficit de trombopoyetina en cuyo caso se denominan púrpuras trombocitopénicas
Anomalía de May-Hegglin idiopáticas (PTI). En otras ocasiones, las trombocitopenias
Síndrome de Alport crónicas secundarias se asocian a enfermedades con base in-
Síndrome de Flechtner munológica, como el LES, las inmunodeficiencias adquiri-
das, la leucemia linfática crónica o la sarcoidosis.
Periféricas
Inmunológicas
Agudas
Cuadro clínico. Son características de las trombocitopenias
Secundarias a enfermedades víricas (muy frecuentes la púrpura petequial y/o equimótica, las epistaxis, las gingi-
en niños) vorragias y las metrorragias. Menos frecuentes son las hemo-
Secundarias a fármacos rragias retinianas, del humor vítreo y de las meninges. Estas
Sales de oro últimas, de graves consecuencias por su localización, ocu-
Quinidina rren especialmente en las trombocitopenias por aplasia o
Heparina leucemia. La hematuria es poco frecuente, al igual que las
Neonatales hemorragias digestivas.
Isosensibilización transfusional
Crónicas
Secundarias Datos de laboratorio. El descenso de la cifra plaquetaria se
Lupus eritematoso sistémico (LES) acompaña de la alteración de las siguientes pruebas de la
Síndromes linfoproliferativos hemostasia: a) fragilidad capilar; b) tiempo de hemorragia
Infección por el HIV prolongado, y c) retracción deficiente del coágulo. El exa-
Cirrosis hepática men de la médula ósea permite distinguir entre trombocito-
Hipertiroidismo penias megacariocíticas y amegacariocíticas. En las prime-
Sarcoidosis ras, la investigación de la vida media de las plaquetas
Trasplante de médula ósea (enfermedad del injerto
contra el huésped)
marcadas con 51Cr o 111In permite comprobar el acortamiento
Hemoglobinuria paroxística nocturna de la supervivencia y determinar, por medio de la detec-
Síndrome de Evans ción de la radiactividad externa, el lugar de su secuestro.
Idiopática (enfermedad de Werlhof) También resultan de interés la dosificación de PAIgG, que
puede confirmar el origen inmunológico de la trombocitope-
Hiperconsumo nia, y la determinación del volumen plaquetario, cuyo au-
Sepsis mento refleja un recambio aumentado como consecuencia
Hiperesplenismo de la destrucción incrementada de las plaquetas.
Síndromes microangiopáticos
Púrpura trombótica trombocitopénica
Síndrome urémico-hemolítico Tratamiento sintomático. Consiste en una serie de medi-
Hemangiomas cavernosos das terapéuticas que, sin influir en la patogenia de la enfer-
Síndrome HELLP medad, tienen un efecto hemostático variable. A continua-
Coagulación intravascular diseminada ción se exponen las fundamentales.
Hemorragia intensa Glucocorticoides. Los glucocorticoides a dosis pequeñas
Circulación extracorpórea producen una reacción hemostática moderada por efecto
Hemodiálisis densificador sobre el endotelio vascular. En general se utiliza
Distribución incorrecta
prednisona (0,25 mg/kg y día o dosis aún menores), y no hay
Hiperesplenismo pruebas de que otros preparados de glucocorticoides aventa-
Atrapamiento en hígado jen a aquélla.
Atrapamiento en otros órganos Antifibrinolíticos sintéticos. Se emplean el ácido epsilona-
Atrapamiento cavernomatoso minocaproico (EACA) y el ácido tranexámico (1-aminometil-
Hipotermia ciclohexano-4-carboxílico o AMCHA). Ambos pueden admi-
nistrarse por vía oral o intravenosa. El primero a la dosis de

1780

TABLA 14.84. Fármacos causantes de trombocitopenia
por mecanismo inmune
Ácido acetilsalicílico Clorotiazida Interferón
Ácido valproico Danazol Metamizol
Actinomicina Difenilhidantoína Quinina
Alfametildopa Digitoxina Quinidina
Amrinona Fenoprofeno Ranitidina
Arsenicales Furosemida Rifampicina
Bleomicina Heparina Sales de oro
Cimetidina Hidroclorotiazida Sulfamidas
Cloroquina Indometacina Sulindaco
100 mg/kg/día, repartida cada 4 h. El segundo posee un efec-
to superior, por lo que son suficientes dosis diarias de 10
mg/kg/día. El efecto hemostásico de esta medicación en las
trombocitopenias se ha atribuido a la corrección de una hi-
perfibrinólisis local existente en las zonas hemorrágicas en
esta situación.
Transfusión de plaquetas. El aporte de plaquetas es un re-
curso terapéutico de urgencia para yugular o prevenir hemo-
rragias en los casos de trombocitopenias muy graves, en par-
ticular amegacariocíticas.
Trombocitopenias inmunológicas agudas
Son secundarias a infecciones o fármacos, al paso de anti-
cuerpos antiplaquetarios de la madre al feto por vía transpla-
centaria (trombocitopenias neonatales) o a la sensibilización
transfusional (tabla 14.83). Las secundarias a infecciones y
fármacos son las más frecuentes. Las primeras ocurren en ge-
neral en niños después de sufrir procesos víricos o recibir va-
cunas. Entre los fármacos que con mayor frecuencia produ-
cen trombocitopenia cabe citar la quinina, la quinidina, las
sales de oro y la heparina; aunque son múltiples los medica-
mentos que pueden provocar trombocitopenia inmunológi-
ca aguda (tabla 14.84). El tratamiento consiste en controlar
la infección o suprimir el medicamento responsable e iniciar
glucocorticoides a dosis de 1 mg/kg/día de prednisona o
equivalente. Hay que señalar que en las trombocitopenias
medicamentosas con frecuencia la cifra de plaquetas se nor-
maliza súbitamente, en cuyo caso se puede cesar la adminis-
tración de glucocorticoides.
La trombocitopenia producida por sales de oro ocurre en el
1-3% de los pacientes afectos de artritis reumatoide tratados
con este fármaco. Existen datos que sugieren un carácter in-
munológico del proceso y se ha demostrado su asociación
con la presencia del antígeno DR3 del sistema HLA.
La trombocitopenia dependiente de la quinina y la quinidi-
na ha sido la más estudiada. Los valores de PAIgG fijada a las
plaquetas son elevados, y el suero del enfermo puede conte-
ner anticuerpos que, en presencia del fármaco, fijan el com-
plemento en algunos casos.
La trombocitopenia secundaria a heparina suele aparecer
después de 5 días o más de tratamiento, o con una nueva ad-
ministración del medicamento. Difiere de la inducida por
otros fármacos en el hecho de que se acompaña con fre-
cuencia de trombosis, lo que se atribuye a un factor de agre-
gación plaquetaria dependiente de la heparina que se en-
cuentra en la fracción IgG del suero.
Las trombocitopenias neonatales ocurren en hijos de ma-
dres que sufren o han sufrido trombocitopenia inmunológica
(las cuales transfieren al feto por vía placentaria los anticuer-
pos antiplaquetarios) y en casos de incompatibilidad plaque-
taria maternofetal (púrpura neonatal isoinmune). Estos últi-
mos se han atribuido al antígeno PLA1 que está presente en el
97-98% de la población normal, a los antígenos PIEZ y, más
rara vez, al Baka. En casi la mitad de los casos los anticuerpos
aparecen en el primer embarazo. El tratamiento de elección,
si la gravedad de las manifestaciones hemorrágicas lo requie-
re, es la exanguinotransfusión. En los casos de transmisión
de autoanticuerpos la curación por lo general se produce de
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
forma espontánea en la primera quincena de vida sin dejar
secuelas y sin que se produzcan recaídas. Desde el punto de
vista preventivo, se ha preconizado el tratamiento de la ma-
dre con glucocorticoides en las últimas 2 semanas del emba-
razo a dosis equivalentes a 10-20 mg/día cuando la tromboci-
topenia es inferior a 80 × 109/L.
La trombocitopenia por isosensibilización transfusional, de
aparición infrecuente, ocurre a los 5-8 días de una transfu-
sión de sangre total. La mayoría de los casos ocurre en enfer-
mos cuyas plaquetas carecen del antígeno PLA1. Afecta con
preferencia a las mujeres, sobre todo si hay antecedentes de
fetos con antígeno PLA1 heredado del padre. El accidente
sólo sobreviene cuando el plasma del donante contiene el
antígeno PLA1 soluble. La administración de plaquetas es ine-
ficaz y hasta peligrosa. La exanguinotransfusión puede ser
útil y aún mejor la plasmaféresis.
Trombocitopenias inmunológicas crónicas
Hay que considerar las secundarias y la idiopática o enfer-
medad de Werlhof (tabla 14.83). Las primeras aparecen
como manifestación sintomática del LES y de síndromes lin-
foproliferativos. Tampoco es infrecuente observar la apari-
ción de trombocitopenias de tipo inmune secundarias a ci-
rrosis hepática, hipertiroidismo, sarcoidosis, hemoglobinuria
paroxística nocturna y trasplante de médula ósea (TMO) (en
la enfermedad de injerto contra huésped). También se debe
considerar en la actualidad la trombocitopenia asociada a la
infección por el HIV. Entre los síndromes linfoproliferativos,
la asociación más frecuente es con la leucemia linfática cró-
nica. En ocasiones se observan bicitopenias inmunes asocia-
das a anemia hemolítica o a neutropenia. La primera asocia-
ción es la más frecuente (síndrome de Evans).
Púrpura trombocitopénica asociada a LES
Ocurre en el 10-15% de los casos y puede constituir duran-
te años la única manifestación de la enfermedad. Una alta in-
cidencia familiar y la frecuencia compartida de los antígenos
del sistema HLA DRW2 relaciona ambos procesos.
Trombocitopenia asociada al HIV
Aparece en enfermos infectados por el HIV, preferente-
mente hemofílicos, homosexuales o adictos a drogas por vía
parenteral. En estos casos existen inmunocomplejos circu-
lantes elevados y anticuerpos antiplaquetarios, a los que se
ha atribuido la aparición de la trombocitopenia, que se con-
sidera favorecida por el estado alterado de la inmunorregula-
ción con inversión del cociente linfocitos T CD4/CD8. En la
actualidad constituye la trombocitopenia secundaria más fre-
cuente en Occidente. A menudo se detecta trombocitopenia
sin que se hayan producido otras manifestaciones clínicas de
la infección. En los enfermos drogadictos aparecen además
signos de hiperesplenismo. La hipertrofia de este órgano lin-
foide puede hallarse asociada, o no, a la aparición de adeno-
patías.
Púrpura trombocitopénica idiopática
La enfermedad de Werlhof o PTI se define por exclusión
como una trombocitopenia aislada, con número normal o
aumentado de megacariocitos en la médula ósea, sin otra
enfermedad o alteración subyacente, no atribuible a infec-
ción vírica o bacteriana ni a la acción de tóxicos químicos o
medicamentosos. El mecanismo patogénico fundamental se
debe a la eliminación prematura y seleccionada de las pla-
quetas cubiertas por anticuerpos por parte de las células del
sistema mononuclear fagocítico (SMF). El principal lugar de
eliminación es el bazo. La trascendencia de este órgano en
la fisiopatología de la PTI no sólo se debe a ser el lugar don-
de se eliminan la mayor parte de las plaquetas sino a que es,
además, una de las fuentes de producción de anticuerpos.
En aquellos enfermos cuyas plaquetas tienen pequeñas can-
tidades de IgG en su superficie, el principal lugar de destruc-
ción de las mismas es el bazo. En enfermos que tienen IgM fi-
1781
HEMATOLOGÍA
jadas en su superficie además de IgG (22% de los casos),
muy altas concentraciones de IgG o bien C3 además de IgG,
el hígado probablemente es el órgano donde se elimina la
mayor parte de las plaquetas, ya que contiene células con re-
ceptores para IgM y C3. En estas últimas situaciones la médu-
la ósea también puede contribuir significativamente a elimi-
nar plaquetas. Los antígenos plaquetarios frente a los cuales
se forman los anticuerpos en la PTI probablemente están pre-
sentes en la glucoproteína IIb, actina y miosina de las pla-
quetas normales. La respuesta inmune es generalmente poli-
clonal, estando fijadas a la superficie plaquetaria IgG de
múltiples subclases. Existe una relación directa entre la cifra
de plaquetas y su grado de viabilidad. Asimismo, hay una
buena relación entre la cantidad de IgG adherida a la pla-
queta y la cifra y la vida media plaquetarias, así como con la
respuesta al tratamiento.
Cuadro clínico y diagnóstico. La sintomatología hemorrá-
gica de la PTI es la común a cualquier trombocitopenia. Cur-
sa en forma de brotes hemorrágicos fundamentalmente cutá-
neos, seguidos de períodos de remisión. Por lo general, en
los brotes las plaquetas descienden a menos de 50 × 109/L y
en ocasiones se hallan por debajo de 10 × 109/L. A menudo
la trombocitopenia es moderada (plaquetas superiores a
50 × 109/L), con escasa o nula manifestación hemorrágica;
ello ocurre sobre todo en los períodos de remisión de la en-
fermedad. Tampoco es infrecuente que aparezca trombocito-
penia intensa sin signos de hemorragia.
Exploración biológica. El descenso de la cifra plaquetaria
se acompaña de: a) fragilidad capilar aumentada (presente
sólo en las trombocitopenias intensas); b) tiempo de he-
morragia prolongado, que traduce la falta de formación del
tapón plaquetario, y c) retracción deficiente del coágulo.
El examen morfológico de las plaquetas revela abundan-
cia de megatrombocitos junto con microtrombocitos (aniso-
citosis plaquetaria). Son característicos de la enfermedad el
acortamiento de la vida media de las plaquetas y la presen-
cia de anticuerpos antiplaquetarios. En la fase de tromboci-
topenia intensa, la vida media de las plaquetas se reduce a
2-3 h. En los períodos de trombocitopenia moderada alcanza
un límite comprendido entre 1 y 3 días. Existe, por tanto, una
relación directa entre la cifra de plaquetas y su superviven-
cia. Sin embargo, la longevidad media no guarda relación
con el curso clínico y las manifestaciones hemorrágicas.
Cuando la vida media se halla acortada, mediante la inyec-
ción de plaquetas marcadas con 111In se puede determinar la
proporción que es atrapada por el bazo y por el hígado.
El diagnóstico de la PTI se basa en la medición de las
PAIgG. Debido a la presencia de valores relativamente eleva-
dos de IgG asociada a las plaquetas en condiciones normales
se requiere el uso de pruebas cuantitativas. Éstas demuestran
valores aumentados de PAIgG en prácticamente todos los en-
fermos con una cifra de plaquetas inferior a 50 × 109/L. Aun-
que las técnicas empleadas para la detección de anticuerpos
antiplaquetarios no distinguen entre la IgG y los complejos
de IgG y un antígeno (p. ej., un complejo antígeno-anticuer-
po fijado al receptor Fc de las plaquetas), en las trombocito-
penias autoinmunes crónicas hay evidencia de que los in-
munocomplejos no son los responsables del proceso. En
cambio, es más probable que las trombocitopenias inmuno-
lógicas agudas secundarias a medicamentos o a procesos ví-
ricos, así como la observada en los varones homosexuales,
se deban a inmunocomplejos.
Tratamiento. Aparte de la terapéutica sintomática de toda
trombocitopenia, el tratamiento de la PTI se basa en tres me-
didas: a) glucocorticoides a dosis altas; b) esplenectomía, y
c) quimioterapia inmunodepresora. Estos tres tipos de tera-
péutica deben utilizarse exclusivamente en los brotes hemo-
rrágicos de la enfermedad. Ello está justificado por la variabi-
lidad espontánea de la cifra de plaquetas y por la existencia
de trombocitopenias prolongadas sin signos hemorrágicos.
1782
Por otra parte, no se han descrito hemorragias mortales en el
período de trombocitopenia sin que antes ocurrieran mani-
festaciones hemorrágicas más leves.
El tratamiento se inicia, como norma, con glucocorticoi-
des, y si éstos no consiguen el efecto requerido o existe con-
traindicación para su empleo, se recurre a la esplenectomía.
La terapéutica citostática inmunodepresora se suele utilizar,
por el momento, ante la ineficacia o contraindicación de los
dos procederes anteriores.
Los glucocorticoides actúan inhibiendo la función secues-
tradora del SMF y la fijación de autoanticuerpos sobre las
plaquetas. Otro mecanismo posible es el bloqueo de la pro-
ducción de anticuerpos frente a un antígeno previamente re-
conocido. Además, hay que considerar el efecto hemostático
sintomático directo que tienen los glucocorticoides sobre la
pared capilar, disminuyendo su fragilidad.
La esplenectomía elimina el lugar potencial de destruc-
ción de las plaquetas lesionadas y, asimismo, uno de los ór-
ganos que producen mayor cantidad de anticuerpos. El pri-
mer efecto es muy evidente por el hecho de que se logra un
incremento de la cifra de plaquetas a las pocas horas o inclu-
so inmediatamente después de la esplenectomía.
Glucocorticoides. Se inician con dosis altas de prednisona
(1,5-2 mg/kg y día) o dosis equivalentes de otro tipo de glu-
cocorticoide, durante 15 días. Como norma, en la tercera
semana de tratamiento se suprime gradualmente la medica-
ción. En general, con esta pauta la sintomatología hemorrági-
ca cesa o disminuye notablemente, y en el 40-50% de los ca-
sos se corrige la cifra de plaquetas. Las dosis iniciales deben
ser altas, pero en los pocos enfermos (menos del 20%) que
no responden no hay que administrarlas durante más de 3
semanas, ya que se favorecería la aparición de un síndrome
de Cushing, diabetes, psicosis, necrosis aséptica de las epífi-
sis óseas e infecciones.
Tras el tratamiento de ataque, como terapéutica de mante-
nimiento sintomática pueden administrarse pequeñas dosis
de glucocorticoides (como máximo 0,25 mg/kg y día o en
días alternos de prednisona), cuya administración en perío-
dos discontinuos puede mantener al enfermo en estado de
remisión clínica. Esta medicación puede simultanearse o
asociarse con antifibrinolíticos sintéticos por vía oral.
Si después de un período de remisión clínica se produce
un nuevo brote hemorrágico, se puede repetir el tratamiento
intensivo inicial, pero ante la aparición de un tercer brote
después de un corto período de remisión, procede la indica-
ción de esplenectomía o de quimioterapia inmunodepreso-
ra. Si el tratamiento de ataque no surte efecto, lo cual es in-
frecuente, también está indicada la esplenectomía.
Esplenectomía. Debe plantearse en las siguientes situacio-
nes: a) falta de respuesta clínica después de la administra-
ción de glucocorticoides; b) repetición de los brotes hemo-
rrágicos en un plazo inferior a 6 meses después de dos
remisiones con dosis de ataque de estos fármacos, y c) insufi-
ciente efecto de la dosis de mantenimiento. Sin embargo,
existen casos en los que la esplenectomía debe indicarse in-
cluso antes, como en enfermos diabéticos y con úlcera gás-
trica y en personas mayores de 50 años con hipertensión ar-
terial, en quienes los peligros de la hemorragia cerebral son
mayores y hay una tendencia aumentada a la osteoporosis.
La remisión parcial y temporal de la cifra de plaquetas con la
esplenectomía suele ocurrir en el 50-60% de los casos, y la re-
misión clínica más o menos duradera (a veces completa) en
el 90%. Se debe señalar el riesgo de infección grave, funda-
mentalmente neumocócica, después de la esplenectomía,
sobre todo en niños, por lo que ésta debe ser excepcional en
pacientes menores de 14 años.
Quimioterapia inmunodepresora. En caso de fracaso de la
terapéutica con glucocorticoides y esplenectomía, se recurre
a la quimioterapia inmunodepresora. Se han utilizado la
6-mercaptopurina y, mejor aún, la azatioprina, ambas a la do-
sis diaria de 2,5 mg/kg, con las que se logra respuesta en al-
gunos pacientes. También se ha empleado la ciclofosfamida,
a dosis de 2-3 mg/kg y día o 30-60 mg/m2 de superficie corpo-

ral, observándose que induce remisiones en el 30-40% de en-
fermos refractarios, aunque para obtener el máximo efecto
se requieren algunos meses de terapéutica. El tratamiento in-
munodepresor debe mantenerse durante varios meses. Es ne-
cesaria una estrecha vigilancia, debido al riesgo de aplasia
medular. En caso de leucopenia acentuada (inferior a 2 ×
109/L), se interrumpirá la medicación, para reemprenderla
cuando se haya recuperado. También se han realizado ensa-
yos con vincristina, basándose en la corta duración del trata-
miento y en la tendencia a producir trombocitosis en el ani-
mal de experimentación y también en pacientes con
neoplasias. Se administra a dosis de 1,5 mg/m2 cada 7-10
días, con un máximo de 3 dosis.
Otras terapéuticas. Las inmunoglobulinas por vía intraveno-
sa a dosis elevadas (0,4 g/kg y día durante 5 días) han produ-
cido incrementos bruscos, aunque transitorios, de la cifra de
plaquetas en un número considerable de casos. Al parecer,
la respuesta más evidente se observa en enfermos esplenec-
tomizados y en niños. El lugar que ocupa esta terapéutica en
la PTI aún debe definirse. Por el momento, se la podría consi-
derar un recurso para el control de brotes hemorrágicos agu-
dos o graves que no responden a los glucocorticoides, y para
la preparación frente a intervenciones quirúrgicas en enfer-
mos en los que las opciones terapéuticas clásicas están con-
traindicadas o se considera que son resistentes a ellas. Tam-
bién se utiliza, con efectos poco duraderos, pero con un
número considerable de respuestas positivas, la infusión de
globulina anti-D a enfermos del grupo Rh-positivo.
Mediante recambios plasmáticos se han obtenido resulta-
dos similares a los conseguidos con la inyección de inmuno-
globulinas, por lo que, por el momento, constituyen una op-
ción terapéutica de reserva.
Por último, con el empleo de danazol por vía oral, un po-
tente inhibidor gonadotrópico, con actividad antigestágena
anabólica y acción andrógena, se han conseguido elevacio-
nes de la cifra de plaquetas en algunos pacientes, por lo que
puede ser útil para sustituir al tratamiento prolongado con
glucocorticoides o, incluso, asociado a éstos. Al parecer, la
dosis más adecuada es 200-400 mg/día. Los efectos secunda-
rios incluyen cefaleas, aumento de peso, mialgias y calam-
bres musculares, hirsutismo y piel grasosa. Está contraindica-
do en el embarazo.
Experimentalmente también se han empleado como trata-
miento de la PTI la colchicina y la transfusión de plaquetas
cargadas de vinblastina.
Síndromes trombóticos microangiopáticos
Los síndromes trombóticos microangiopáticos (STM) son
entidades clínicas infrecuentes, caracterizadas por la existen-
cia de una anemia hemolítica microangiopática, trombocito-
penia periférica, afección renal y, en ocasiones, trastornos
neurológicos. Aunque en estos síndromes se ha distinguido
clásicamente la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)
y el síndrome urémico-hemolítico (SUH), en la actualidad se
tiende a considerar que ambas entidades son expresiones
clínicas diferentes de un mismo proceso patológico, cuya le-
sión cardinal es la formación de trombos plaquetarios en
la microcirculación. El SUH se diferencia clínicamente de la
PTT por: a) aparición en la infancia (edad media, 12 años),
b) mayor afección renal; c) menor afección neurológica, y d)
pronóstico algo más leve.
La etiopatogenia del STM no está aclarada. Se han sugerido
como mecanismos patogénicos la deficiencia de precursores
de la prostaciclina o la presencia en el plasma de factores
agregantes de las plaquetas, inmunocomplejos circulantes o
anticuerpos citotóxicos para la célula endotelial.
El pronóstico es grave. La evolución espontánea del STM
del adulto es desfavorable, con tasas de mortalidad del 80%.
Mediante el tratamiento con plasmaféresis se consiguen su-
pervivencias superiores al 70%. El pronóstico del SUH es algo
mejor. La insuficiencia renal intensa y las alteraciones de la
conciencia son signos de pronóstico desfavorable, ya que
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
aun cuando la plasmaféresis logre frenar la progresión de la
enfermedad, constituyen lesiones irreversibles.
La instauración temprana de plasmaféresis con volúmenes
superiores a 40-50 mL/kg de peso y utilizando plasma fresco
congelado como líquido de sustitución, constituye el trata-
miento fundamental para conseguir la remisión completa del
STM.
Una vez alcanzada la respuesta inicial, se debe continuar
el tratamiento hasta producir la remisión completa o, si exis-
te una insuficiencia renal previsiblemente irreversible, hasta
la normalización hematológica. En general la respuesta ini-
cial se obtiene en la primera semana del tratamiento. En
caso de que no se produzca una respuesta inicial con pronti-
tud, procede efectuar terapéuticas complementarias.
Otros tratamientos empleados empíricamente son: antia-
gregantes plaquetarios, glucocorticoides, esplenectomía o
simples perfusiones de plasma fresco congelado que suelen
aplicarse en combinaciones y secuencias muy diversas. En
los pacientes con STM y trombocitopenia intensa la adminis-
tración de antiagregantes plaquetarios entraña un riesgo ele-
vado de hemorragia, por lo que en todo caso su administra-
ción debe reservarse hasta que la plasmaféresis produzca un
aumento de la cifra de plaquetas. La esplenectomía se acom-
paña de una morbilidad y una mortalidad considerables, por
lo que sólo está indicada cuando fracasa la plasmaféresis.
Síndrome de HELLP
Este síndrome, que consiste en hemólisis, elevación de en-
zimas hepáticas y bajo recuento de plaquetas, acompaña a
manifestaciones de preeclampsia. Se produce al final de la
gestación, con un elevado riesgo de complicaciones fetales y
maternas. Se ha relacionado con los STM.
Trombocitopatías
Se considera que existe un estado trombocitopático cuan-
do las plaquetas son cualitativamente deficientes, lo que se
traduce en manifestaciones hemorrágicas de mayor o menor
importancia. Las trombocitopatías se pueden dividir en con-
génitas y adquiridas, según estén asociadas a transmisión he-
reditaria o a determinados procesos patológicos o a fárma-
cos.
Trombocitopatías congénitas
Se las puede clasificar según el estadio del funcionalismo
plaquetario que presentan alterado (tabla 14.85).
Defectos de adherencia de las plaquetas al subendotelio
Síndrome de Bernard-Soulier. Se trata de un trastorno in-
frecuente que se hereda de forma autosómica recesiva. La al-
teración consiste en el déficit de la glucoproteína Ib de la
membrana, que se considera el principal receptor plaqueta-
rio del factor Von Willebrand (vWF). La deficiencia de esta
proteína implica el defecto de adherencia de las plaquetas al
subendotelio y las restantes manifestaciones de este proceso.
El tiempo de hemorragia es prolongado, las plaquetas
aglutinan deficientemente en presencia de ristocetina y no
se adhieren a la pared arterial desendotelizada. A diferencia
de lo que ocurre en la enfermedad de Von Willebrand, estas
deficiencias no se corrigen con plasma normal, lo que confir-
ma que se trata de una afectación propiamente plaquetaria.
Las plaquetas son de gran tamaño y con frecuencia su núme-
ro puede estar disminuido. Las formas clínicas son variables,
pero las hemorragias graves coinciden generalmente con fa-
ses trombocitopénicas de la enfermedad. Junto al déficit de
glucoproteína Ib se ha observado también ausencia de las
glucoproteínas IX y V.
Defectos de agregación plaquetaria
Trombastenia de Glanzmann. Se trata de un raro trastorno
hereditario de carácter autosómico recesivo. Las manifesta-
1783
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.85. Clasificación de las trombocitopatías
Congénitas
Defectos de adherencia de las plaquetas al subendotelio vascular
(síndrome de Bernard-Soulier)
Defectos de agregación plaquetaria (trombastenia
de Glanzmann)
Defectos de liberación plaquetaria
Disminución del contenido plaquetario de los gránulos densos
Síndrome de Hermansky-Pudlak
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Síndrome de Chediak-Higashi
Aplasia de radio con trombocitopenia
Trombocitopatía asociada a déficit de factor Von Willebrand
Disminución del contenido de gránulos alfa (síndrome
de plaquetas grises)
Deficiencias de liberación del ácido araquidónico
Deficiencias de cicloxigenasa y tromboxano-sintetasa
Defectos en la movilización del calcio
Otros defectos
Déficit funcional de factor plaquetario 3
Defectos no precisados en: osteogénesis imperfecta, síndrome
de Ehlers-Danlos, síndrome de Marfan, deficiencia de
hexocinasa y glucosa-6-fosfatasa, síndrome de Down
y trombocitopenias megacariocíticas
Adquiridas
Uremia
Hepatopatías
Síndromes mieloproliferativos
Macroglobulinemia de Waldenström
Lupus eritematoso sistémico
Cardiopatías congénitas
Leucemia aguda
Anemia aplásica
Anemia perniciosa
Escorbuto
Circulación extracorpórea
Transfusiones múltiples
Coagulación intravascular diseminada
Inducida por medicamentos
Ácido acetilsalicílico
Antiinflamatorios
Indometacina
Sulfinpirazona
Fenilbutazona
Ticlopidina
Dextrano
Penicilinas
Antibióticos betalactámicos sintéticos
ciones hemorrágicas suelen ser graves y se inician en la pri-
mera infancia.
La alteración plaquetaria consiste en una deficiencia de las
GPIIb y IIIa de la membrana, de modo que el fibrinógeno no se
fija normalmente a este complejo proteico, lo cual es imprescin-
dible para que ocurra el proceso de agregación normal. Se dis-
tinguen dos tipos de trombastenias: unas en las que los valores
de fibrinógeno intraplaquetario son muy bajos (tipo I) y otras
en que son normales (tipo II). Por otra parte, se han observado
enfermos cuyas plaquetas tienen cantidades normales del com-
plejo IIb/IIIa, pero que no agregan ni fijan fibrinógeno. En estos
casos podría existir una alteración cualitativa de las GPIIb y IIIa.
Los enfermos presentan un tiempo de hemorragia prolongado,
retracción del coágulo inhibida (de donde proviene el término
trombastenia) y ausencia o disminución de la agregación indu-
cida con ADP, ácido araquidónico, adrenalina, colágeno y
trombina. El cambio de forma, la adherencia de las plaquetas
al subendotelio y el mecanismo de secreción son normales.
Defectos de liberación plaquetaria
Los déficit de sustancias intraplaquetarias se deben a una
disminución del número de gránulos plaquetarios o de su
contenido (deficiencia del pool del almacenamiento) o a
una alteración de los múltiples mecanismos que gobiernan
la reacción plaquetaria, de manera que el contenido de los
gránulos, aunque normal, no es secretado.
1784
Disminución del contenido intraplaquetario. Compren-
de el conjunto de procesos que cursan con disminución del
contenido de los gránulos intraplaquetarios, ya sean los den-
sos o los alfa.
Disminución del contenido de los gránulos densos. Se pre-
senta déficit de ADP y ATP, con un aumento de la relación
ATP/ADP. La segunda onda de agregación plaquetaria, indu-
cida por ADP y adrenalina, está ausente y no se observa res-
puesta al colágeno o está notablemente disminuida. Ade-
más, se comprueba una disminución de los gránulos densos.
Por otra parte, el metabolismo de las prostaglandinas intra-
plaquetarias también está alterado.
En este grupo de trastornos se incluye el síndrome de Her-
mansky-Pudlak, en el cual, junto a una disminución del con-
tenido de nucleótidos adenílicos y del número de gránulos
densos, se asocian tres tipos de anomalías: albinismo oculo-
cutáneo, tendencia hemorrágica con cifra normal de plaque-
tas y tiempo de hemorragia prolongado y, por último, sobre-
carga de pigmento de tipo ceroide en el SMF. Este síndrome
afecta al 25% de las personas albinas y se transmite de modo
autosómico recesivo.
Se han observado alteraciones del contenido de los gránu-
los densos asociadas a otros signos en distintos síndromes
congénitos: Wiskott-Aldrich, Chediak-Higashi, aplasia radial
con trombocitopenia y trombocitopenia asociada a déficit
de vWF y trombocitopatía.
Déficit aislado del contenido de los gránulos alfa. Consti-
tuye el síndrome de las plaquetas grises. Las plaquetas son
deficientes en las proteínas de los gránulos alfa: factor pla-
quetario 4, betatromboglobulina, vWF, trombospondina, fi-
bronectina y factor de crecimiento. Sin embargo, los valores
plasmáticos del factor plaquetario 4 y la betatromboglobuli-
na son normales, lo que indica que el trastorno no reside en
la síntesis de las proteínas por los megacariocitos, sino en su
almacenamiento en los gránulos. La presencia de gránulos
alfa en las plaquetas también se halla disminuida. El tiempo
de hemorragia es prolongado y se observa una ligera trombo-
citopenia. En la biopsia ósea es frecuente hallar fibrosis me-
dular.
Trastornos de la liberación del contenido de los gránu-
los. Se trata de anormalidades en el metabolismo del ácido
araquidónico. Entre ellas cabe distinguir: a) defectos en la li-
beración del ácido araquidónico de los fosfolípidos de la
membrana plaquetaria, y b) deficiencias de cicloxigenasa y
tromboxano-sintetasa. En los primeros, la respuesta de las
plaquetas a ADP, adrenalina, colágeno y factor activador de
las plaquetas está disminuida. En cambio, la agregación y la
producción de tromboxano inducidas por ácido araquidóni-
co son normales. El defecto puede deberse a una alteración
de las enzimas que intervienen en la liberación del ácido
araquidónico de los fosfolípidos (fosfolipasas A2 y C y digli-
cérido-lipasa).
Dado que las actividades de las fosfolipasas A2 y C son de-
pendientes del calcio, el defecto podría deberse a un trastor-
no de la movilización del calcio intracelular.
La deficiencia de cicloxigenasa constituye las trombocito-
patías congénitas tipo ácido acetilsalicílico, dado que dicha
enzima es inhibida de modo irreversible por este ácido. Este
déficit es responsable de la ausencia de transformación del
ácido araquidónico en endoperóxidos. La normalidad de las
pruebas de agregación inducidas por endoperóxidos confir-
ma el diagnóstico. En los enfermos con valores bajos de
tromboxano-sintetasa no existe el riesgo de que el trastorno
provoque manifestaciones trombóticas, como puede ocurrir
en el déficit de cicloxigenasa, porque en aquéllos la prostaci-
clina no se inhibe.
Defectos en la movilización del calcio
Se ha sugerido la existencia de este defecto en los enfer-
mos con alteración funcional de las plaquetas, debido al
gran papel que desempeña el calcio intracelular en su fun-
cionamiento. Así, tanto la liberación del ácido araquidónico

de los fosfolípidos como la fosforilización de la cadena ligera
de la miosina son dependientes del calcio. La dificultad diag-
nóstica estriba en la limitada disposición de las técnicas
apropiadas.
Otros defectos
Se han descrito algunos casos de déficit de agregación pla-
quetaria con adrenalina, aunque los defectos en la respuesta
a ésta sólo se han comprobado en enfermos con síndromes
mieloproliferativos, lo que se atribuye a deficiencia de recep-
tores plaquetarios α2-adrenérgicos.
Hay trombocitopatías que impiden que se lleve a cabo el
proceso de la coagulación, como el déficit funcional del fac-
tor plaquetario 3 que no permite la interacción de los facto-
res Xa y V y del calcio en la activación de la protrombina.
Este defecto se acompaña de otras alteraciones plaquetarias.
Se ha sugerido que el trastorno se debe a un impedimento
de las plaquetas a que los fosfolípidos cargados negativa-
mente (fosfatidilserina) se fijen a su superficie.
En distintos trastornos hereditarios, como la osteogénesis
imperfecta, el síndrome de Ehlers-Danlos, el síndrome de
Marfan, la deficiencia de hexocinasa y de glucosa-6-fosfatasa,
el síndrome de Down y las trombocitopenias megacariocíti-
cas, se han comprobado anormalidades funcionales de las
plaquetas no bien precisadas, aunque en ocasiones no son
intrínsecamente plaquetarias.
Trombocitopatías adquiridas
Pueden presentarse asociadas a otros procesos patológi-
cos o ser inducidas por medicamentos (tabla 14.85).
En la uremia la alteración de la función plaquetaria es muy
frecuente y suele asociarse a una tendencia hemorrágica que
se evidencia con un tiempo de hemorragia prolongado. Se ha
hallado una deficiencia de la actividad del factor plaquetario
3, una disminución de la agregación plaquetaria con un défi-
cit de producción de tromboxano y también un aumento en
la formación de prostaciclina. Por otra parte, se ha demostra-
do que la perfusión de crioprecipitado y DDAVP acorta el
tiempo de hemorragia en estos enfermos, lo que ha inducido
a pensar que existe un trastorno de la adherencia plaquetaria
en el que está implicado el vWF. Recientemente se ha demos-
trado una disminución de la adherencia de las plaquetas al
subendotelio vascular por alteración plaquetaria y también
plasmática. También se han observado alteraciones en el ci-
tosqueleto de las plaquetas en las que podría influir la hemo-
diálisis periódica. Probablemente las alteraciones plaqueta-
rias se deben a sustancias tóxicas que aparecen en el plasma.
En las hepatopatías, la diátesis hemorrágica es compleja y
se debe en parte a deficiencias en los factores de la coagula-
ción, trombocitopenia y aumento de la fibrinólisis. Se ha po-
dido demostrar un déficit del funcionalismo plaquetario en
los enfermos cirróticos al activar las plaquetas aisladas con
ristocetina y, además, se ha hallado un déficit de GPIb de la
membrana plaquetaria, que podría explicar este defecto del
funcionalismo.
En los síndromes mieloproliferativos y en la macroglobuli-
nemia se desconoce el mecanismo íntimo del defecto pla-
quetario. Sin embargo, recientemente se han hallado algunas
alteraciones inespecíficas de las glucoproteínas de membra-
na. En los síndromes mieloproliferativos, los defectos más
frecuentes son la disminución de la adherencia plaquetaria y
el déficit de actividad de factor 3. En la trombocitemia esen-
cial y en la policitemia vera se ha observado también un de-
fecto en la actividad de la serotonina plaquetaria, lo cual su-
giere un trastorno de membrana.
En la macroglobulinemia de Waldenström se han compro-
bado defectos de la adherencia y la agregación plaquetarias,
con deficiencia de liberación del factor 3. El mecanismo que
origina el defecto plaquetario se atribuye a que la macroglo-
bulina se adhiere a la membrana plaquetaria modificando
sus propiedades y, en consecuencia, alterando la carga de
superficie.
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Otras circunstancias en las que se han hallado deficiencias
de actividad del factor plaquetario 3 son el LES, cardiopatías
congénitas, la leucemia aguda, la anemia aplásica y la ane-
mia perniciosa. En el escorbuto también se han observado
defectos de agregación.
En la circulación extracorpórea, las plaquetas pierden el
contenido de sus gránulos, por lo cual carecen de un funcio-
nalismo normal. Recientemente, el tratamiento con DDAVP
ha proporcionado grandes mejorías.
Las transfusiones múltiples, al empobrecer la sangre de pla-
quetas y sustituirlas por plaquetas conservadas en concentra-
dos de hematíes, poco viables y sin capacidad funcionante,
provocan la aparición de un cuadro clínicobiológico similar
al anterior.
En la coagulación intravascular diseminada, la disminu-
ción del contenido de los gránulos plaquetarios, el aumento
de la fibrinólisis y el efecto inhibidor de los productos de de-
gradación del fibrinógeno (PDF) pueden conducir a dismi-
nución del funcionalismo de las plaquetas.
Los defectos cualitativos inducidos por fármacos han ad-
quirido trascendencia, ya que en ocasiones pueden provocar
accidentes hemorrágicos. El trastorno provocado por el áci-
do acetilsalicílico (AAS), que es el mejor conocido, consiste
en una deficiente agregación de las plaquetas. El efecto de
una sola dosis de 600 mg se detecta durante 4 o 5 días, lo
cual demuestra que el daño sobre las plaquetas es irreversi-
ble. Se sabe que el AAS actúa inhibiendo la cicloxigenasa de
modo irreversible, lo que da lugar a un déficit de las plaque-
tas para sintetizar endoperóxidos cíclicos y tromboxano A2
(TXA2). Otros agentes antiinflamatorios (indometacina, sul-
finpirazona y fenilbutazona) tienen un efecto similar, aun-
que de menor duración, ya que su acción sobre la cicloxige-
nasa no es irreversible. La ticlopidina, un nuevo fármaco
usado sólo como antitrombótico, produce alteración del fun-
cionalismo de las plaquetas, sobre todo al impedir su interac-
ción con el fibrinógeno en el proceso de agregación.
El dextrano produce in vivo, pero no in vitro, una altera-
ción evidente del funcionalismo plaquetario de mecanismo
desconocido, que se manifiesta por prolongación del tiempo
de hemorragia y disminución de la retención de las plaque-
tas sobre microsferas de cristal.
Diversas penicilinas y los antibióticos betalactámicos sin-
téticos a dosis elevadas también inhiben la agregación pla-
quetaria inducida por ADP y prolongan el tiempo de hemo-
rragia, aunque los síntomas hemorrágicos sólo aparecen
cuando existe una deficiencia del funcionalismo plaqueta-
rio, como ocurre en los enfermos con insuficiencia renal, en
los que pueden alcanzarse concentraciones muy altas del
fármaco.
El tratamiento sintomático, tanto de las trombocitopatías
congénitas como de las adquiridas, consiste esencialmente
en la transfusión de plaquetas y en la administración de anti-
fibrinolíticos sintéticos, de forma similar a la indicada para
las trombocitopenias.
Aparte del tratamiento etiológico que en cada caso proce-
da, hay que considerar el efecto de ciertos derivados benzo-
sulfonados que potencian el funcionalismo plaquetario, si
bien no se conoce su mecanismo de acción exacto. Dos han
sido los más experimentados: p-hidroxibenceno sulfonato de
dietilamina (141E) (etamsilato) (dicinona) y p-hidroxibenzo-
sulfonato de calcio (205E).
En la trombocitopatía urémica puede administrarse
DDAVP, y en los cuadros hemorrágicos graves hay que trans-
fundir crioprecipitados, aunque se desconoce el mecanis-
mo de acción de ambos tratamientos. Recientemente se
han utilizado derivados hormonales (estrógenos conjuga-
dos), así como L-carnitina, que provocan una mejoría en la
agregación plaquetaria. Es importante considerar que la co-
rrección del hematócrito en estos pacientes acorta el tiempo
de hemorragia. El tratamiento con eritropoyetina logra este
efecto.
Al parecer, el DDAVP también podría ser útil en las hepa-
topatías y en algunas trombocitopatías congénitas.
1785
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.86. Coagulopatías congénitas

Deficiencia Tipo de herencia Incidencia (× 106 pacientes)
Fibrinógeno
Afibrinogenemia Autosómica recesiva/intermedia < 0,5
Hipofibrinogenemia Autosómica recesiva/dominante < 0,5
Disfibrinogenemia Autosómica dominante. En raros casos recesiva 1
Protrombina (factor II) Autosómica recesiva incompleta < 0,5
Proacelerina (factor V) Autosómica recesiva incompleta < 0,5
Factor VII Autosómica intermedia < 0,5
Factor VIII Recesiva ligada al sexo 60-100
Factor IX Recesiva ligada al sexo 10-20
Factor X Autosómica recesiva incompleta < 0,5
Factor XI Autosómica recesiva incompleta ,1
Factor XII Autosómica recesiva ?
Factor XIII Autosómica recesiva/recesiva incompleta < 0,5
Enfermedad de Von Willebrand Autosómica dominante/recesiva 103-3 × 104
Precalicreína Autosómica dominante/recesiva ?
Cininógenos de alto y bajo peso molecular Autosómica recesiva ?
Deficiencias combinadas de factores
V y VIII Autosómica recesiva < 0,5
II, VII, IX y X Autosómica recesiva < 0,5

Bibliografía especial
BLOOM AL, FORBES CD, THOMAS DP, TUDDENHAM EGD (eds). Haemosta-
sis and thrombosis. Londres, Churchill Livingstone, 1994.
BOGGS DR. Amegakaryocytic thrombocytopenia. Am J Hematol 1985;
20: 413-419.
CALVERLEY DC, JONES GW, KELTON JG. Splenic radiation for corticoste-
roid-resistent immune trombocytopenia. Ann Intern Med 1992;
116: 977-987.
CASES A, ESCOLAR G, REVERTER JC, ORDINAS A, LÓPEZ PEDRET J, REVERT L
et al. Recombinant human erythropoietin treatment improves pla-
telet function in uremic patients. Kidney Int 1992; 42: 668-672.
CASTILLO R, LOZANO T, ESCOLAR G, REVERT L, LÓPEZ J, ORDINAS A. Defecti-
ve platelet adhesion on vessel subendothelium in uremic patients.
Blood 1986; 68: 337-342.
COLLER BS. Hereditary qualitative platelet disorders. En: BEUTLER E,
LICHTMAN MA, COLLER BS, KIPPS TJ (eds). Williams Hematology. 5.a
ed. Nueva York, McGraw Hill 1994; 1.364-1.383.
COLMAN RW, HIRSH J, MARDER V, SALZMAN EW (eds). Hemostasis and
thrombosis. Basic principles and clinical practice. Filadelfia, JB
Lippincott 1994.
ESCOLAR G, CASES A, BASTIDA E, GARRIDO M, LÓPEZ J, REVERT L et al. Uremic
platelets have a functional defect affecting the interaction of von Wi-
llebrand factor with glycoprotein IIb-IIIa. Blood 1990; 76: 1.336-1.340.
ESCOLAR G, CASES A, MONTEAGUDO J, GARRIDO M, LÓPEZ J, ORDINAS A et al.
Uremia plasma, after infusion of desmopressin (DDAVP) improves
the interaction of normal platelets with vessel subendothelium. J
Lab Clin Med 1989; 144: 36-42.
HOFFMAN R, BRUNO E, ELWELL J, MAZUR E, GEWIRTZ AM, DEKKER P et al.
Acquired amegakaryocytic thrombocytopenic purpura: A syndro-
me of diverse etiologies. Blood 1982; 60: 1.173-1.178.
KARPATKIN S. HIV-1-related thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin
North Am 1990; 4: 193-218.
MOIA M, VIZZOTTO L, CATTANEO M. Improvement in the haemostatic de-
fect of uraemia after treatment with recombinant human erythro-
poietin. Lancet 1987; II: 1.227.
OFFMAN K, BRIDDELL RA, GUSCAR T. Cyclic amegakaryocytic throm-
bocytopenic purpura associated with antibodies which block the
effect of recombinant GM-CSF. Blood 1988; 72 (supl 1): 121-124.
WARKENTIN TE, KELTON JC. Current concepts in the treatment of immu-
ne thrombocytopenia. Drugs 1990; 40: 531-542.
Trastornos congénitos
de la coagulación*
Las anomalías congénitas de las proteínas implicadas en
el sistema de la coagulación sanguínea constituyen cuadros
*V. Vicente García
clínicos con una incidencia baja (tabla 14.86). Con excep-
ción de las deficiencias de determinadas proteínas que par-
ticipan en la fase de contacto, como el factor XII, precali-
creína y cininógenos de alto y bajo peso molecular, cuyas
deficiencias no tienen expresividad clínica, en las restantes
situaciones, la hemorragia de localización articular y muscu-
lar es la manifestación clínica más relevante. La enfermedad
de Von Willebrand es una excepción, puesto que su expre-
sión ocurre preferentemente en las mucosas.
Hemofilia A
La hemofilia A define una anomalía congénita del factor
VIII de la coagulación sanguínea, proteína que actúa como
cofactor en la secuencia enzimática en la generación de
trombina. Las primeras referencias históricas sobre la existen-
cia de la hemofilia A se hallan en el Talmud judío, donde ya
se reconoce el carácter hereditario de este cuadro hemorrá-
gico.
Prevalencia y genética. La hemofilia A afecta a individuos
de diferentes etnias, con una prevalencia bastante similar en
todas ellas. Uno de cada 8.000-15.000 varones nacidos es he-
mofílico.
El tipo de herencia de la hemofilia A es recesiva ligada al
cromosoma X. Este hecho determina que la hemofilia A se
manifieste en varones, mientras que las mujeres son portado-
ras de la enfermedad. Una vez que se aisló el gen del factor
VIII, y con la aplicación de la compleja metodología que
analiza la secuencia del DNA y RNA mensajero, se ha conse-
guido la tipificación y caracterización genotípica del trastor-
no genómico responsable en la mayoría de los enfermos
afectos de hemofilia A. Las diferencias existentes en la expre-
sión fenotípica de la hemofilia A ya predecían una heteroge-
neidad del trastorno genómico. La información disponible
confirma esta predicción; así, el 5% de las anomalías son atri-
buibles a mutaciones “groseras” (deleciones, inserciones, du-
plicaciones). El 95% restante corresponde a mutaciones “su-
tiles” (puntuales), de las cuales el 50% aproximadamente
puede ocurrir en intrones o regiones extragénicas involucra-
das en el control de la expresión del gen.
Cuadro clínico. La diátesis hemorrágica afecta sobre todo
las articulaciones, los músculos, el sistema genitourinario y el
SNC. Sólo de forma esporádica aparecen hemorragias en las
mucosas. La frecuencia y la intensidad de las manifestacio-
nes hemorrágicas generalmente guardan relación con las
concentraciones de factor VIII circulante. Cuando éstas son
indetectables, la hemofilia se clasifica como grave. Concen-

1786
 ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

traciones inferiores al 5% definen la forma moderada y cifras

entre el 5 y 50% corresponden a la forma leve.
Aproximadamente el 80% de los hemofílicos graves, du-
rante el primer año de vida presentan equimosis y/o hemato-
mas, después de punciones venosas y procedimientos o ma-
nipulaciones quirúrgicas. Durante el período de la dentición
las hemorragias gingivales son frecuentes; éstas también apa-
recen ante lesiones traumáticas en la lengua y la cavidad bu-
cal. Las equimosis y los hematomas se incrementan entre el
primero y el tercer años de vida, cuando se inicia la deambu-
lación. En este período aparecen las primeras hemartrosis y
hemorragias musculares. Las hemorragias de mucosas no
son infrecuentes en los hemofílicos adultos, especialmente
las epistaxis o las de la cavidad bucal tras pequeños trauma-
tismos (fig. 14.68).
Puede existir una disociación pronunciada entre la intensi-
dad de la agresión y sus consecuencias. Así, pequeños trau-
matismos, que incluso pasan inadvertidos, pueden dar lugar Fig. 14.68. Hematoma lingual en un paciente con hemofilia grave.
a extensos hematomas. Si éstos ocurren en territorios profun-
dos, es posible la aparición de complicaciones. Por ejemplo,
grandes hematomas de localización retroperitoneal pueden
expandirse y producir compresión de órganos adyacentes,
raíces nerviosas o vasos, y ocasionan cuadros de shock con
masa abdominal, oligoanuria por compresión ureteral o in-
cluso paraplejía. Las hemorragias musculares pueden produ-
cir contracturas, atrofia muscular o incluso parálisis nerviosa.
Es característico el hematoma de la cara palmar del antebra-
zo, que puede ser responsable del síndrome de Volkmann. El
cuadro clínico del hematoma del psoas puede llegar a con-
fundirse con el de una apendicitis aguda. En los casos de he-
matomas internos abdominales, tanto de partes blandas
como musculares, la práctica de ecografía, tomografía com-
putarizada (TC) o resonancia magnética (RM) tiene gran va-
lor diagnóstico.
Las hemorragias de mayor frecuencia e importancia por
las secuelas que dejan son las articulares, que constituyen
aproximadamente el 75% de las complicaciones hemorrági-
cas en la hemofilia. Las hemartrosis de rodillas, tobillos, co- Fig. 14.69. Artropatía hemofílica grave. Obsérvense la desaparición
dos, hombros, caderas y muñecas son las más frecuentes. del espacio interarticular, los signos de esclerosis ósea y la osteoporosis.
Las hemartrosis se acompañan de los signos clásicos de la in-
flamación y generalmente el dolor es el síntoma inicial. El
tratamiento adecuado y rápido de la hemorragia articular es La prevalencia de este tipo de complicaciones en los hemofí-
fundamental para evitar lesiones degenerativas residuales. licos graves oscila entre el 2,5 y el 8%. Curiosamente, la ma-
Las hemartrosis de repetición inducen una degeneración ar- yoría de las hemorragias del SNC se producen antes de los 20
ticular que se manifiesta por hiperplasia sinovial y destruc- años de edad. La tercera parte tienen una localización sub-
ción del cartílago articular (fig. 14.69). La deformación arti- aracnoidea, mientras que en el 26% son subdurales. Ante la
cular puede verse agravada por la atrofia muscular y la aparición repentina de cefaleas intensas en un paciente he-
contractura de partes blandas que presentan estos enfermos. mofílico siempre debe considerarse esta posibilidad. En caso
Las lesiones producen graves secuelas funcionales, por lo de sospecha clínica fundada se debe iniciar cuanto antes tra-
que es muy importante la instauración de un tratamiento tamiento con concentrados de factor VIII. La mortalidad de
profiláctico, o inmediato tras una hemartrosis, así como un los episodios hemorrágicos en el SNC en los hemofílicos gra-
adecuado tratamiento rehabilitador y ortopédico. ves se aproxima al 30%. En la última década se ha compro-
Aproximadamente el 2% de los individuos hemofílicos bado un mayor aumento de estas complicaciones en hemofí-
presentan quistes óseos y seudotumores hemofílicos, lesio- licos con infección por el HIV, en los que con frecuencia
nes que pueden plantear problemas diagnósticos. Los quistes existe trombocitopenia asociada.
óseos corresponden a reservorios encapsulados de sangre
con capacidad de incrementar su tamaño. El crecimiento de Diagnóstico. La presencia de hemofilia puede sospecharse
estos hematomas encapsulados puede afectar la integridad por una historia hemorrágica familiar de presentación exclu-
ósea, causar su progresiva destrucción y, en ocasiones, gene- siva en varones, por la existencia de una respuesta exagera-
rar nueva osteogénesis. La existencia de los quistes hemofíli- da a pequeños traumatismos o manipulaciones quirúrgicas o
cos se ha asociado a una población con recursos terapéuti- por el hallazgo, en pruebas de hemostasia sistemáticas, de
cos limitados. En la mayoría de los casos la cirugía es el una prolongación del tiempo de tromboplastina parcial acti-
único tratamiento efectivo. En determinadas ocasiones los vado (TTPA), acompañado de tiempos de hemorragia y pro-
seudotumores son difíciles de diferenciar de auténticas neo- trombina normales. El diagnóstico definitivo se establece al
plasias óseas. En estos casos los estudios de captación ósea comprobar el descenso o la ausencia de la actividad procoa-
de isótopos, la TC o la ecografía pueden ayudar a aclarar el gulante del factor VIII plasmático (tabla 14.87).
diagnóstico. El análisis de los fragmentos de restricción de longitud po-
La hematuria es una manifestación frecuente en el hemofí- limórfica (RFLP) conseguidos tras la digestión del DNA ase-
lico grave, aunque en la mayoría de las ocasiones es micros- gura la detección de portadoras de la enfermedad, así como
cópica. Si la hematuria es muy intensa pueden generarse co- un correcto diagnóstico prenatal.
águlos en los uréteres, y provocar cólicos nefríticos. Las
hemorragias más graves en los hemofílicos son las del SNC, Diagnóstico diferencial. En ocasiones, los individuos en
que por lo general están asociadas a traumatismos previos. los que se detecta un descenso de factor VIII:C no tienen an-

1787
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.87. Expresión biológica de las coagulopatías congénitas

Tiempo de
Tiempo de Tiempo de Tiempo de
Deficiencia tromboplastina Característica
hemorragia protrombina trombina
parcial activado
Hemofilia A N N A N Factor VIII: A
FvW: N
Enfermedad de Von Willebrand A N NoA N Factor VIII: N o A
FvW: A
Hemofilia B N N o A* A N Factor IX: A
Factor XI N N A N Factor XI: A
Factor X N A* A N Factor X: A
Factor VII N A* N N Factor VII: A
Factor V N A A N Factor V: A
Factor II N A A N Factor II: A
Factor I NoA A A A Factor I: A
Disfibrinogenemia N A A A Discrepancia valor
coagulante/antigénico
Factor XIII N N N N Solubilidad del coágulo
en urea
N: normal; A: anormal.
*Comportamiento diferente dependiendo del tipo de tromboplastina usada.

tecedentes familiares hemorrágicos, al corresponder a hemo-
filias de novo o por no disponer de información clinicobio-
lógica familiar adecuada. En estos casos es necesario esta-
blecer un rápido diagnóstico diferencial que debe incluir la
enfermedad de Von Willebrand o de la existencia de un inhi-
bidor adquirido frente al factor VIII:C. Los inhibidores adqui-
ridos suelen aparecer en la edad adulta y con frecuencia
existe una enfermedad de base oculta o previamente diag-
nosticada. Se han descrito asociados a numerosas entidades,
entre las que destacan el posparto, las enfermedades del teji-
do conjuntivo y los síndromes linfoproliferativos.
Algunos pacientes hemofílicos moderados o leves presen-
tan una discreta prolongación del tiempo de protrombina.
Estos casos pueden corresponder a deficiencias combinadas
de los factores V y VIII.
Tratamiento. El tratamiento de elección en la hemofilia gra-
ve es la utilización de preparados de factor VIII. Es conve-
niente tener siempre presente que el tratamiento de los epi-
sodios hemorrágicos debe iniciarse con la mayor prontitud
posible: en caso de duda se debe tratar, ya que una dosis
temprana de factor VIII puede acortar considerablemente el
tratamiento y limitar la lesión residual.
En los últimos 15 años se ha conseguido disponer de una
amplia gama de productos ricos en factor VIII para el trata-
miento de la hemofilia A. El crioprecipitado fue la primera
medida eficaz, aunque debe recordarse que, al no sufrir pro-
cesos fisicoquímicos de inactivación vírica, mantiene su ca-
pacidad infectiva. Por otra parte, el hecho de que los criopre-
cipitados sean muy ricos en fibrinógeno y fibronectina, entre
otras sustancias, determina que la transfusión repetida pueda
afectar el sistema inmune en algunos pacientes.
TABLA 14.88. Dosis sugeridas de factor VIII para el tratamiento
de diferentes complicaciones hemorrágicas en pacientes
con hemofilia A grave
Dosis
Localización de Factor VIII Frecuencia*
recomendada
la hemorragia deseado (%)
(U/kg)
Hemartrosis 30-50 <25
Tubo digestivo 50-100 <25-50
Muscular 30-50 <25
Epistaxis 30-50 <25
Sistema nervioso 75-100 <50
Hematuria 30-75 <25-40
*Las dosis indicadas de factor VIII, así como la frecuencia de su administra-
ción, son orientativas. Deben valorarse la gravedad y la evolución de la sinto-
matología en cada paciente. Estas pautas no tienen validez en hemofílicos con
inhibidor.
Los concentrados plasmáticos de factor VIII proceden de
una mezcla de plasmas obtenidos en amplios colectivos de do-
nantes, que oscilan entre 15.000 y 30.000. Estos preparados se
han sometido a diferentes métodos de inactivación vírica, por
lo que no transmiten la mayoría de los agentes infecciosos.
Desde hace poco tiempo se dispone de un factor VIII obtenido
por técnica de recombinación genética, con el que se consi-
guen unos resultados terapéuticos muy satisfactorios.
Para establecer la dosis necesaria para un episodio hemo-
rrágico en un hemofílico grave deben tenerse en cuenta al
menos dos parámetros: el peso del paciente y la dosis de fac-
tor VIII que se desea alcanzar. En la tabla 14.88 figura una in-
dicación aproximada de la dosis utilizada en el tratamiento
de diferentes episodios hemorrágicos en individuos hemofí-
licos.
Además de la indicación de los concentrados de factor
VIII para prevenir o tratar las complicaciones hemorrágicas
inmediatas, desde hace años se han desarrollado diferentes
pautas de tratamiento profiláctico, pero en numerosos casos
se abandonaron por las graves complicaciones infecciosas
surgidas en la última década. Es previsible que al disponer
nuevamente de preparados seguros, el tratamiento profilácti-
co readquirirá un papel preponderante en el tratamiento de
la hemofilia, en el cual el autotratamiento domiciliario cons-
tituye una parte básica.
Junto con el tratamiento sustitutivo es fundamental un
buen trabajo rehabilitador de la articulaciones afectas, así
como un reforzamiento muscular articular, para una correcta
profilaxis y tratamiento de las complicaciones hemorrágicas.
Desde hace más de 10 años se utiliza con éxito en el trata-
miento de las formas moderadas y leves de la hemofilia A un
derivado sintético de la hormona antidiurética, el DDAVP.
Este fármaco, eficaz en el tratamiento de la diabetes insípida
y que no dispone de efecto presor, cuando se administra en
dosis de 0,3 µg/kg por vía intravenosa o subcutánea, o en do-
sis mayores por vía intranasal, ha resultado efectivo en la
profilaxis y el tratamiento de las complicaciones hemorrági-
cas. Su acción terapéutica se debe al aumento inmediato
que induce en la concentración del factor VIII. En las formas
graves de hemofilia el DDAVP no ejerce efecto terapéutico
(h) alguno. Dado que este derivado de la vasopresina no ocasio-
na efectos secundarios relevantes y evita el riesgo inherente
12-24 al uso de derivados sanguíneos, constituye el tratamiento de
12-24 elección en las formas moderadas y leves de hemofilia A.
24 Los antifibrinolíticos se usan de forma tradicional y con
12
12 buen resultado en la profilaxis y el tratamiento de ciertas
12 complicaciones hemorrágicas, especialmente en extraccio-
nes dentarias y gingivorragias. La dosis recomendada para el
ácido tranexámico es de 0,25 mg/kg, 3 o 4 veces al día. La
dosis de EACA en el adulto es de 4 g, 4-6 veces al día. El uso
de antifibrinolíticos en hemofílicos con hematuria está con-

1788

traindicado. Finalmente, la hemofilia, como trastorno genéti-
co del que es responsable un único gen, puede beneficiarse
en un futuro de la terapia genética, de la que ya se dispone
de los primeros resultados experimentales.
Complicaciones del tratamiento. La administración repeti-
da de hemoderivados tiene el riesgo potencial de inducir la
aparición de diferentes complicaciones. Las de carácter in-
feccioso han sido hasta hace poco las más importantes, pero
junto a ellas los hemofílicos pueden desarrollar un inhibidor
contra el factor VIII. También se ha sugerido que las adminis-
traciones repetidas de proteínas presentes en los concentra-
dos plasmáticos pueden generar un estado de inmunode-
presión. Por último, la administración de concentrados
plasmáticos puede producir, aunque raras veces, reacciones
inmunoalérgicas de intensidad variable, desde aparición de
eritemas dérmicos hasta hipotensión grave.
Complicaciones infecciosas. A finales de los años setenta el
90% de la población hemofílica tratada había tenido contac-
to con el virus de la hepatitis B, y se supone que el 100% se
halla infectado con los virus conocidos como no-A no-B. Es-
tudios de muestras almacenadas indican que el 60-80% de
los pacientes en la citada época presentaban seroconversión
frente al virus de la hepatitis C. Como secuela, un número no
despreciable de dichos hemofílicos son portadores crónicos
de hepatitis B y/o C, lo que les predispone al desarrollo de
una hepatopatía crónica o un hepatocarcinoma. Actualmen-
te existe controversia sobre si la hepatitis A puede ser trans-
mitida por hemoderivados sometidos a un proceso de inacti-
vación vírica ineficaz para los virus sin envoltura lipídica.
Aunque los nuevos preparados de factor VIII han disminuido
el riesgo infectivo para los virus de la hepatitis, en todo he-
mofílico que aún no ha recibido tratamiento está indicada la
vacunación para las hepatitis A y B.
Hace 10 años, aproximadamente, se detectaron los prime-
ros individuos hemofílicos con un trastorno inmunológico
importante, a los que se identificó como portadores del HIV.
En España más de la mitad del censo de la población hemo-
fílica ha presentado seroconversión para este virus. Por fortu-
na, todos los nuevos concentrados de factor VIII disponibles
han desterrado definitivamente el peligro de contagio.
Aunque el avance conseguido en la lucha por erradicar
las complicaciones infecciosas transmitidas a través de la ad-
ministración de concentrados plasmáticos de factor VIII ha
sido muy importante, aún persisten algunos problemas sin re-
solver, especialmente la infección por virus de la hepatitis C
o incluso por otros virus, como el parvovirus B19.
Inhibidores. El 20-30% de los hemofílicos tratados desarro-
llan un inhibidor contra el factor VIII. La aparición de este in-
hibidor no guarda relación con el tipo de lesión genética.
Así, ni grandes deleciones del gen del factor VIII ni mutacio-
nes puntuales se han podido relacionar con la aparición o el
título del inhibidor. Los inhibidores se han clasificado en dos
tipos: de baja o alta respuesta. Los primeros son aquellos
que, pese a estímulos antigénicos repetidos (transfusiones de
factor VIII), no exceden un título de 15-20 unidades Bethesda
(UB). Por el contrario, los de alta respuesta sobrepasan las
100 UB.
La detección de un inhibidor circulante puede complicar
notablemente el tratamiento de estos enfermos. En esta situa-
ción se han utilizado pautas terapéuticas muy variadas, inclu-
yendo factor VIII de origen porcino y altas dosis de inmuno-
globulinas. Hay que señalar que el uso de altas dosis de
concentrado de factor VIII humano sólo puede ser útil en el
tratamiento de los pacientes con inhibidores de bajo título.
Los diferentes protocolos que persiguen facilitar la inmu-
nodepresión se basan en la administración prolongada de
factor VIII junto con fármacos inmunodepresores. Con estas
estrategias se consiguen reducciones notables o la desapari-
ción de los títulos altos de inhibidor. También en los últimos
años se dispone de preparados hemostáticos eficaces que so-
brepasan la existencia del efecto inhibidor del factor VIII en
el plasma. Estas sustancias, algunas de ellas todavía en fase
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
de estudio, son los complejos activados del complejo pro-
trombínico (CACP), concentrado de factor X activado de fos-
folípidos, el factor VII activado y el factor tisular, estos dos úl-
timos conseguidos por recombinación genética. Con el uso
de CACP y factor VIIr se ha observado la aparición de CID
como complicación.
Hemofilia B
La hemofilia B o enfermedad de Christmas es una coagulo-
patía congénita secundaria a una anomalía cuantitativa o
cualitativa del factor IX de la coagulación sanguínea. Clínica-
mente está definida por un cuadro hemorrágico indistingui-
ble del de la hemofilia A.
El empleo en los últimos años de técnicas coagulométricas
inmunológicas ha permitido identificar diferentes variantes
moleculares. En la mayoría de los enfermos la gravedad clíni-
ca de la hemofilia B está relacionada con las tasas funciona-
les de factor IX, no con el material antigénico circulante.
Prevalencia y genética. Al igual que la hemofilia A, el défi-
cit congénito de factor IX se presenta en todas las etnias, aun-
que con una incidencia menor; así, aproximadamente, el nú-
mero de casos de hemofilia B corresponde a la tercera parte
de los de hemofilia A.
También es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X,
y el gen del factor IX se encuentra en un fragmento del 34 kb,
localizado en su brazo largo. La hemofilia B es una enferme-
dad heterogénea en cuanto a su origen. Las deleciones par-
ciales o completas del gen representan el principal defecto
molecular responsable de la hemofilia B. Por lo general estos
defectos son fácilmente identificables con enzimas de restric-
ción. La existencia de mutaciones puntuales son las respon-
sables de las formas variantes de enfermedad (alteraciones
funcionales). Con el empleo y la mejora de las técnicas de
amplificación genética y de nuevas metodologías, muy posi-
blemente en un corto período de tiempo se pueda identificar
la totalidad de las anomalías moleculares responsables de la
hemofilia B.
Cuadro clínico. Las manifestaciones hemorrágicas en la he-
mofilia B son indistinguibles de las observadas en los pacien-
tes con hemofilia A. La gravedad del cuadro hemorrágico
está relacionada con la actividad funcional del factor IX cir-
culante, por lo que los criterios de clasificación de la enfer-
medad son los referidos para la hemofilia A.
Diagnóstico. Se usan criterios diagnósticos similares a los
utilizados en la hemofilia A, si bien en este caso el factor de-
ficitario es el IX (tabla 14.87). Es recomendable utilizar una
tromboplastina de buey para clasificar definitivamente la de-
ficiencia. Al igual que en la hemofilia A, la utilización de son-
das de DNA facilitará la identificación de las portadoras y el
diagnóstico prenatal de la enfermedad.
Diagnóstico diferencial. Clínicamente la hemofilia B no
puede distinguirse de la hemofilia A. La dosificación de los
factores permite identificar el problema. La disminución ad-
quirida del factor IX se acompaña de un defecto de los res-
tantes factores dependientes de la vitamina K. Existe una rara
deficiencia congénita en la que se encuentra un déficit com-
binado de los factores II, VII, IX y X y de las proteínas C y S,
debido a un trastorno de la gammacarboxilación de las pro-
teínas dependientes de la vitamina K.
Tratamiento. Es similar al señalado para la hemofilia A. En
este caso, los productos que se han de utilizar son los con-
centrados plasmáticos, previamente sometidos a inactiva-
ción vírica, de complejo protrombínico (mezcla de factores
II, VII, IX y X) o concentrados específicos de factor IX. Éste
presenta una farmacocinética diferente a la del factor VIII, de
ahí que las recomendaciones terapéuticas difieran de las
1789
HEMATOLOGÍA
pautas establecidas para la hemofilia A. Los concentrados
plasmáticos de complejo protrombínico pueden tener activi-
dad trombogénica, lo que desaconseja alcanzar tasas tan ele-
vadas como con el factor VIII. El uso de 25-50 U/kg de factor
IX suele ser suficiente para alcanzar una buena hemostasia.
Dado que la vida media del factor IX es de unas 20 h, aproxi-
madamente, se pueden aconsejar perfusiones del preparado
cada 12 o 24 h.
Complicaciones del tratamiento. Las complicaciones de
la hemofilia B son las mismas que se han señalado en los he-
mofílicos A. Sólo cabe indicar que la prevalencia de inhibi-
dores contra el factor IX en los hemofílicos B politransfundi-
dos es del 5%.
Enfermedad de Von Willebrand
Comprende un grupo heterogéneo de diátesis hemorrági-
cas en cuanto a su transmisión genética, manifestaciones clí-
nicas, expresión biológica y mecanismos patogénicos de ins-
tauración. El denominador común de todas las formas de
expresión de esta enfermedad es un trastorno cualitativo o
cuantitativo del vWF circulante. El vWF forma parte de un
grupo de moléculas de adherencia que desempeña un papel
crucial en la interacción de las plaquetas con el subendote-
lio vascular. Además de ejercer esta función, actúa como
proteína transportadora del factor VIII plasmático, impidien-
do su aclaramiento rápido. El vWF adopta una estructura
multimérica cuando circula en el plasma, y en su subunidad
básica se han caracterizado lugares de unión específicos
para las glucoproteínas de membrana plaquetaria Ib, IIb/IIIa,
el colágeno, la heparina y el factor VIII.
Clasificación de la enfermedad de Von Willebrand se-
gún su estructura molecular. El estudio de la composición
multimérica del vWF se ha usado para clasificar la enferme-
dad, de la que se han reconocido tres tipos. El tipo I dispone
de todos los multímeros, aunque el vWF circulante en el
plasma está reducido, habitualmente entre el 5 y el 40%. El
tipo II engloba las formas conocidas como “variantes” de la
enfermedad. El estudio de la estructura multimérica del vWF
demuestra la ausencia de formas de alto peso molecular o
anomalías en la composición multimérica. En las formas I y
II se han descrito subvariedades dependiendo de los diferen-
tes patrones multiméricos encontrados. El tipo III correspon-
de a la forma grave de la enfermedad, en la que no se detec-
ta vWF circulante.
Prevalencia y genética. La enfermedad de Von Willebrand
es, posiblemente, la coagulopatía congénita más frecuente,
aunque su verdadera prevalencia está aún por determinar,
ya que las formas leves de la enfermedad pueden no ser
diagnosticadas; no obstante, se ha indicado que las formas
moderadas y leves pueden tener una prevalencia hasta del
1%. La prevalencia de las formas graves (tipo III) oscila entre
0,1 y 5,3 casos por millón de habitantes. El tipo I es el más
frecuente (75% de los casos), mientras que el 19% de los pa-
cientes tienen formas variantes del tipo II.
En el tipo I, así como en gran parte de las variantes del
tipo II, el patrón de herencia es autosómico dominante, de
penetrancia incompleta y con expresión fenotípica altamen-
te variable, incluso en miembros de una misma familia. El
tipo III y alguna forma del tipo II, por ejemplo la IIC, tienen
un patrón de herencia autosómico recesivo. Los individuos
afectados pueden ser tanto homocigotos como dobles hete-
rocigotos. Los heterocigotos suelen estar asintomáticos.
Como alteración molecular responsable de algunos casos
de la enfermedad se han identificado diferentes anomalías
en el gen que codifica la síntesis del vWF, localizado en el
cromosoma 12. En individuos con el tipo III se han encontra-
do grandes deleciones del gen en el locus 12p12. Estos enfer-
mos presentan inhibidores contra el vWF. Por el contrario,
1790
los pacientes que no desarrollan inhibidores no tienen gran-
des deleciones.
Cuadro clínico. A diferencia de la hemofilia, las manifesta-
ciones hemorrágicas más importantes de la enfermedad de
Von Willebrand son las mucocutáneas, mientras que las he-
martrosis o hemorragias musculares sólo se observan en el
tipo III de la enfermedad, donde tampoco se detecta factor
VIII:C. Las epistaxis, gingivorragias y metrorragias son las
complicaciones más frecuentes. Pueden presentarse hemo-
rragias gastrointestinales en el 10% de los enfermos, manifes-
tación que en ocasiones se asocia a la presencia de mal-
formaciones vasculares, angiodisplasias o telangiectasias
hereditarias. En el tipo I el riesgo hemorrágico generalmente
guarda relación con las tasas de vWF circulante, aunque en
numerosas ocasiones la intensidad de las hemorragias varía
notablemente incluso entre individuos de la misma familia.
En el tipo II, pese a la existencia de concentraciones eleva-
das de vWF circulante, al existir una anomalía cualitativa de
la molécula, pueden registrarse complicaciones hemorrági-
cas graves.
Diagnóstico. Puede sospecharse el diagnóstico en enfermos
con antecedentes de hemorragias en mucosas e historia fa-
miliar positiva que afecta a ambos sexos. El tiempo de hemo-
rragia es un parámetro fundamental para establecer el diag-
nóstico, ya que está alargado en todos los casos. El TTPA
puede ser normal o prolongado, dependiendo de las tasas
circulantes de factor VIII. Esta proteína está ausente en el
tipo III, reducida de forma variable en el tipo I y normal en
algunas variantes del tipo II.
Para establecer el diagnóstico correcto es muy importante
el estudio cuantitativo y funcional del vWF circulante, que
en el tipo I se halla reducido, en el tipo III está ausente y en
las variantes del tipo II puede presentar valores normales
aunque con actividad funcional alterada. En determinadas
situaciones, como el embarazo o el postoperatorio inmedia-
to, el diagnóstico del tipo I de la enfermedad puede ser com-
plejo, ya que es posible que el vWF se encuentre aumentado
al comportarse como una proteína reactante de fase aguda.
La determinación funcional del vWF circulante se realiza
mediante la investigación de la aglutinación de plasma rico
en plaquetas del enfermo con antibiótico ristocetina (RIPA).
La intensidad de aglutinación plaquetaria guarda relación
con la presencia de vWF plasmático, excepto en determina-
das formas variantes del tipo II. Dado que en determinadas
trombocitopatías y en el cuadro conocido como seudo-Von
Willebrand, en el cual el defecto reside en la membrana pla-
quetaria, pueden aparecer defectos de aglutinación frente a
la ristocetina, es conveniente dosificar el factor plasmático
responsable de la aglutinación, conocido como cofactor de
la ristocetina.
Es aconsejable intentar clasificar a cada enfermo dentro
de los diferentes subtipos de la enfermedad de Von Wille-
brand. Su interés radica no sólo en establecer un diagnósti-
co, pronóstico y consejo genético correctos, sino que tam-
bién puede ser un factor de consideración importante en la
elección del tratamiento.
Diagnóstico diferencial. La prolongación del tiempo de he-
morragia puede presentarse en determinadas trombocitopa-
tías. En estos casos, el estudio de la actividad coagulante del
factor VIII y los estudios de agregación plaquetaria pueden
resolver las dudas diagnósticas. El síndrome de Bernard-Sou-
lier cursa con prolongación del tiempo de hemorragia y nula
aglutinación a la ristocetina, pero estos datos coexisten con
valores normales de factor VIII y de cofactor de la ristocetina.
Tratamiento. La elección del tratamiento depende de la ti-
pificación diagnóstica que se haya realizado. El objetivo es el
control de la hemorragia, para lo que se intentará normalizar
dos parámetros: el tiempo de hemorragia y la concentración
de factor VIII. En el tipo I clásico de la enfermedad, el trata-

miento de elección es el DDAVP, con el que se consigue co-
rregir el tiempo de hemorragia y elevar considerablemente
los valores de FVIII. En el tipo III, así como en determinadas
variantes del tipo I, el DDAVP no es efectivo, por lo que se re-
comienda la administración de crioprecipitado, que es rico
en vWF, asociado a transfusión de plaquetas. Éstas aportan
vWF intraplaquetario que se cree desempeña un gran papel
hemostático. El DDAVP puede estar contraindicado en algu-
nas variantes del tipo II al ocasionar trombocitopenia. En
esas situaciones también se recomienda la administración de
crioprecipitado.
El empleo de fármacos antifibrinolíticos puede ser un re-
curso terapéutico útil como profilaxis y tratamiento de hemo-
rragias de la cavidad bucal e incluso de las menorragias. En
ocasiones, en el control de estas últimas el empleo de estró-
genos o anticonceptivos orales puede ser beneficioso.
Complicaciones del tratamiento. El 10% de los pacientes
con enfermedad de Von Willebrand de tipo III que han sido
politransfundidos desarrollan anticuerpos precipitantes contra
el vWF. La aparición de los inhibidores dificulta enormemente
el tratamiento. Los enfermos tratados con crioprecipitados tie-
nen el riesgo de padecer alguna complicación infecciosa rela-
cionada con la administración de hemoderivados.
Otras coagulopatías congénitas
Trastornos de los factores de la fase de contacto
La precalicreína, los cininógenos de alto y bajo peso mole-
cular y los factores XI y XII son las proteínas tradicionalmente
implicadas en la fase de activación de coagulación, conoci-
da como fase de contacto. Con excepción de la deficiencia
de factor XI, todas las demás tienen poca relevancia clínica.
La ausencia de clínica justifica que el diagnóstico se realice
de forma fortuita, al investigar la prolongación inexplicada
de un TTPA. Pese a que la fase de contacto está implicada
con otros sistemas de defensa, como el del complemento, la
fibrinólisis y la respuesta inflamatoria, en los enfermos descri-
tos con trastornos de la fase de contacto no se han compro-
bado manifestaciones que puedan relacionarse con un
déficit de estos sistemas de defensa del organismo. Curiosa-
mente, en los pacientes con deficiencia del factor XII se ha
observado una tendencia a la aparición de trombosis arterial
y venosa. Si existe relación entre la aparición de trombosis y
la deficiencia de proteína, posiblemente el nexo de unión ra-
dique en el trastorno de activación de la fibrinólisis intrínse-
ca que se ha demostrado en estos enfermos.
La deficiencia de factor XI, también conocida como he-
mofilia C, cursa con hemorragias, aunque habitualmente de
intensidad leve, no comparables a las de las otras hemofilias.
La prevalencia de esta deficiencia es especialmente alta en
la raza judía de origen Askenazi, en la que llega a afectar al
10% de la población. En caso de ser necesario el tratamiento
o la profilaxis de las complicaciones hemorrágicas, al no
existir concentrados de factor XI, debe indicarse la adminis-
tración de plasma fresco.
Deficiencia de factor X
El estudio realizado en las aproximadamente 50 familias
portadoras de déficit congénito de factor X publicadas, ha
puesto de manifiesto que se trata de un cuadro heterogéneo
desde el punto de vista de la alteración molecular responsa-
ble de la anomalía. La heterogeneidad molecular está defini-
da por el diferente comportamiento del plasma de estos en-
fermos al mediar el TTPA y el tiempo de protrombina con
diferentes reactivos. Por lo general, las formas heterocigotas
de enfermedad no cursan con expresión clínica, mientras
que las formas homocigotas presentan hemorragias no distin-
guibles de las de otras coagulopatías congénitas. La prevalen-
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
cia del déficit heterocigoto de factor X puede ser próxima al
2‰. El tipo de herencia es autosómica recesiva incompleta.
Deficiencia de factor VII
Al igual que sucede en la deficiencia del factor X, en la
anomalía del factor VII existe una elevada heterogeneidad
molecular, que se expresa por la diferente reacción del plas-
ma a tromboplastinas de distintos orígenes. Su expresividad
clínica también es heterogénea, y en general la tasa circulan-
te de factor VII no está relacionada con la sintomatología he-
morrágica. En las deficiencias graves, las hemorragias pue-
den ser intensas, y es especialmente elevada la incidencia de
hemorragia cerebral en los primeros años de vida. Curiosa-
mente, en algunos pacientes con deficiencias graves de fac-
tor VII se han descrito complicaciones trombóticas. Desde
hace unos años se dispone de concentrados de factor VII y
recientemente se ha conseguido un preparado de factor VII
recombinante.
Deficiencia de factor V
Las formas homocigotas de enfermedad suelen ser las úni-
cas que presentan clínica hemorrágica, sin que existan mani-
festaciones específicas que definan la deficiencia. Una activi-
dad coagulante de factor V superior al 10% puede ser
suficiente para evitar las manifestaciones hemorrágicas. Al
no existir concentrados específicos de factor V, en caso de
ser necesarios, la profilaxis o el tratamiento de las complica-
ciones hemorrágicas debe utilizarse plasma fresco.
Deficiencia de factor II (protrombina)
La anomalía congénita de protrombina, tanto cuantitativa
como cualitativa (disprotrombinemia), constituye una rara
deficiencia congénita. Las manifestaciones clínicas están en
relación con la actividad funcional de la protrombina circu-
lante. El tratamiento y la profilaxis de los episodios hemorrá-
gicos pueden realizarse con plasma o con concentrados
plasmáticos de complejo protrombínico.
Anomalías del fibrinógeno
La mayoría de las alteraciones congénitas del fibrinógeno
corresponden a alteraciones funcionales de la molécula,
más que a deficiencias cuantitativas. Al ser el fibrinógeno
una glucoproteína de gran tamaño, compuesta por tres cade-
nas glucopeptídicas codificadas por genes diferentes, posibi-
lita un buen número de alteraciones moleculares. Se han
descrito más de 150 mutaciones puntuales en la secuencia
de las cadenas del fibrinógeno. Sólo existe repercusión clíni-
ca si la alteración afecta un dominio funcional de la molécu-
la. Aproximadamente el 45% de las disfibrinogenemias des-
critas presentan clínica hemorrágica, en general moderada o
leve, y un número similar de casos se hallan asintomáticos
durante toda la vida. El 10-15% restante presenta clínica trom-
bótica. El diagnóstico de disfibrinogenemia congénita debe
sospecharse al comprobar la discrepancia entre la actividad
coagulante del fibrinógeno circulante y el material detecta-
ble por otros procedimientos.
Los pacientes con afibrinogenemia o hipofibrinogenemia
intensa pueden presentar graves complicaciones hemorrági-
cas desde el nacimiento, siendo un rasgo característico la he-
morragia del cordón umbilical. En estos casos, las hemorra-
gias en las mucosas son más frecuentes que en las restantes
coagulopatías congénitas, excepto en la enfermedad de Von
Willebrand. El tratamiento de las complicaciones hemorrági-
cas debe realizarse con plasma fresco o crioprecipitado.
Deficiencia de factor XIII
La existencia de antecedentes personales y familiares de
hemorragia, con normalidad en las pruebas coagulométricas
1791
HEMATOLOGÍA
usadas habitualmente, puede sugerir una deficiencia del fac-
tor estabilizador de la fibrina, también conocido como factor
XIII. Una prueba sencilla para investigar la existencia de una
deficiencia de este factor es el estudio de la solubilidad del
coágulo en urea o ácido monocloroacético. Se han descrito
más de 200 casos; si bien aún no se ha establecido su preva-
lencia, se considera un defecto raro del sistema hemostático.
La deficiencia homocigota se expresa clínicamente como un
cuadro hemorrágico moderado o grave. La presencia de he-
morragias en el cordón umbilical y en el SNC, así como el re-
traso en la cicatrización de heridas y la existencia de abortos
de repetición, son los rasgos clínicos más característicos de
esta deficiencia. La profilaxis y el tratamiento de las compli-
caciones hemorrágicas pueden realizarse con plasma, crio-
precipitado o concentrados de factor XIII.
Bibliografía especial
ARRIETA R, AZNAR J, MAGALLÓN M, PADILLA A, SERRANO MA, TUSELL JM
et al. Recomendaciones sobre la elección de concentrados plas-
máticos de factor VIII en la hemofilia A. Ministerio de Sanidad y
Consumo, 1993.
EHRENFORTH S, KREUZ W, SCHARRER I, LINDE R, FUNK M, GUNGOR T et al.
Incidence of development of factor VIII and factor IX inhibitors in
haemophiliacs. Lancet 1992; 339: 594-598.
GITSCHIER J, KO-GAN S, DIAMOND C, LEVINSON B. Genetic basis of hemo-
philia A. Thromb Haemost 1991; 65: 662-669.
LARSON PJ, KATHERINE AH. Biology of inherited coagulopathies. Hema-
tol Oncol Clin North Am 1992; 6: 999-1.010.
LEE CA. Coagulation factor replacement therapy. En: HOFFBRAND AV,
BRENNER MK (eds). Recent advances in haematology. Edimburgo,
Churchill Livingstone, 1992; 73-88.
PETTERSON H. Radiologic evaluation of musculoskeletal problems in
hemophilia: Conventional and digital radiography. En: LUSHER JM,
KESSLERE CM (eds). Hemophilia and von Willebrand’s disease in
the 1990s. A new decade of hopes and challenges. Amsterdam, El-
sevier Publishers, 1991; 133-138.
VICENTE V, TOMAS JF, ALBERCA I. Empleo de la desmopresina en el tra-
tamiento de los síndromes hemorrágicos. Med Clin (Barc) 1990;
95: 466-469.
WATSON HG, LUNLAM CA. Immunological abnormalities in haemophi-
liacs. Blood Rev 1992; 6: 26-33.
Trastornos adquiridos
de la coagulación*
Los trastornos adquiridos de la coagulación pueden estar
causados por defecto de síntesis de los factores formadores
de fibrina, por la presencia de anticoagulantes circulantes
frente a alguno de los componentes que intervienen en la
formación de fibrina, por un exceso de consumo de factores
y por hiperdestrucción.
Déficit de síntesis de los factores
procoagulantes
La deficiencia más frecuente afecta los factores depen-
dientes de la vitamina K. Los déficit de síntesis de otros facto-
res de coagulación sólo ocurren en hepatopatías graves. El
factor V se halla disminuido en las hepatopatías graves y
constituye un indicador de afección hepática más sensible
que el descenso de los factores dependientes de la vitamina
K. La hipofibrinogenemia intensa o la afibrinogenemia sólo
suelen hallarse en los estadios finales de las enfermedades
*R. Castillo Cofiño, A. Ordinas Bauzá y J.C. Reverter Calatayud
1792
hepáticas y en casos de hepatitis fulminante. Las disfibrino-
genemias aparecen en los estadios iniciales de las enferme-
dades hepáticas y son más frecuentes (y probablemente de
mayor importancia clínica) que los déficit cuantitativos de fi-
brinógeno.
El factor estabilizante de la fibrina (factor XIII) se encuen-
tra a veces disminuido en las hepatopatías agudas y crónicas,
sin que tenga significación clínica evidente. Los valores del
factor VIII y del vWF sólo disminuyen en la necrosis masiva
de hígado, mientras que están aumentados en las restantes
hepatopatías.
Déficit de síntesis de los factores dependientes
de la vitamina K
Afecta la protrombina y los factores VII, X y IX, los cuales
se originan en la célula hepática y requieren la vitamina
K para su síntesis. En los microsomas hepáticos la vitamina K
interviene en la carboxilación de los residuos del ácido glu-
támico que existen en la región N-terminal de la cadena pep-
tídica de las proteínas que soportan los factores. En ausencia
de vitamina K los factores son sintetizados, pero tienen resi-
duos de ácido glutámico en lugar de ácido carboxiglutámi-
co, siendo de esta forma inactivos.
Las deficiencias adquiridas en la síntesis de los factores
dependientes de la vitamina K pueden dividirse en provoca-
das y espontáneas. Los defectos provocados ocurren des-
pués de la administración de fármacos que impiden la
utilización de la vitamina K (como ocurre con los anticoagu-
lantes cumarínicos), y también por tratamientos que impi-
den la síntesis de vitamina K endógena (sulfamidas y antibió-
ticos de amplio espectro). Entre los defectos espontáneos
destacan las hepatopatías graves y las avitaminosis K, que
pueden deberse a falta de aporte, de absorción o de trans-
porte (tabla 14.89).
Hepatopatía. En ciertos casos, la célula hepática está pro-
fundamente dañada y es incapaz de elaborar factores de
coagulación, con independencia de la cantidad de vitamina
K disponible. En esta situación no sólo disminuyen los facto-
res dependientes de la vitamina K, sino otros de síntesis he-
pática, que son todos, excepto el factor VIII y el VWF. Los de-
fectos de la coagulación por hepatopatía son complejos
porque intervienen la disminución de los principales inhibi-
dores de la coagulación (antitrombina III, proteínas C y S),
hiperfibrinólisis y alteraciones plaquetarias (trombocitopenia
y trombocitopatía).
Falta de aporte de vitamina K. La falta de aporte de vitami-
na K por carencia alimentaria es muy infrecuente. En el adul-
to, basta la ingesta de 1 mg/día para evitarla, cantidad sobra-
damente contenida en cualquier dieta media y aun pobre.
Más importancia tiene la falta de aporte de vitamina K endó-
gena cuando se produce una esterilización intestinal por tra-
tamiento con sulfamidas y antibióticos de amplio espectro,
lo que impide la síntesis de vitamina K por la flora intestinal.
Ello puede producir hemorragias, sobre todo si se asocia a
falta de aporte externo, como puede ocurrir en el postopera-
torio.
TABLA 14.89. Clasificación patogénica de los trastornos adquiridos
de la coagulación por déficit de síntesis de factores
Provocadas (tratamiento con cumarínicos)
Espontáneas
Hepatopatías
Avitaminosis K
Falta de aporte
Dieta
Disminución de la flora intestinal
Falta de absorción
Alteración de la mucosa intestinal
Déficit de sales biliares
Falta de transporte (hipertensión portal)

La hipocoagulabilidad fisiológica del recién nacido se
debe a déficit de aporte de vitamina K y a inmadurez funcio-
nal del hígado, en particular en los prematuros. La falta de
aporte de vitamina K se debe a deficiencia de ingesta, a la
pobreza de la leche materna en vitamina K ya que el intesti-
no, estéril durante los primeros días, no puede sintetizar la vi-
tamina K endógena. Esta situación puede cursar, con hemo-
rragia intracraneal o digestiva (melena de recién nacido) en
los primeros días de vida, constituyendo la clásica enferme-
dad hemorrágica del recién nacido. Existe una forma tardía
de esta enfermedad, con clínica similar, que se presenta en-
tre las 2 y 12 semanas de vida, también por déficit de vitami-
na K.
Falta de absorción de vitamina K. En las fístulas biliares y
en la ictericia obstructiva se produce avitaminosis K debido
a que, al ser ésta liposoluble, su absorción intestinal no se
realiza o está muy disminuida en ausencia de sales biliares.
De modo similar, la absorción de la vitamina K se halla impe-
dida por el tratamiento con colestiramina que se fija a las sa-
les biliares y reduce por ello la absorción de vitamina K.
También se producen deficiencias de absorción de la vitami-
na K en caso de lesiones o defectos de la mucosa intestinal,
como resecciones amplias o desviaciones intestinales, fístu-
las yeyunales, esprue y ciertas enterocolitis crónicas.
Déficit de transporte de vitamina K. Puede ocurrir en la hi-
pertensión portal, ya que se impide el aporte circulatorio de
esta vitamina.
Cuadro clínico y diagnóstico. En general hay equimosis y
hematomas subcutáneos y musculares, así como hemorra-
gias en las mucosas, sobre todo hematurias y menorragias.
Son excepcionales la púrpura petequial y las hemorragias in-
traarticulares. La sintomatología hemorrágica sólo aparece
cuando los factores están bastante disminuidos (p. ej., con
un tiempo de Quick inferior al 20%). Sin embargo, con fre-
cuencia se producen hemorragias con valores más elevados,
debido a que el mismo trastorno que provoca la deficiencia
en la síntesis de factores causa otras alteraciones de la he-
mostasia, como hiperfibrinólisis o trombocitopenia, como su-
cede en las hepatopatías graves.
El diagnóstico de la deficiencia de síntesis de protrombina
o de factores VII, X y V se manifiesta por un tiempo de Quick
alargado. La prolongación del tiempo de cefalina traduce un
déficit de protrombina o de factores IX, X y V. Por último, la
hipofibrinogenemia se detecta mediante la dosificación del
fibrinógeno y el alargamiento del tiempo de trombina. En las
hipocoagulabilidades por defectos de síntesis de factores,
las pruebas alteradas se corrigen al mezclar plasma del pa-
ciente con plasma normal, lo cual las distingue de los síndro-
mes fibrinolíticos o con anticoagulante circulante, en los que
no se produce dicha corrección.
Tratamiento. Tratamiento sustitutivo. Es un recurso de ur-
gencia cuando se requiere un efecto hemostático inmediato,
incluso en la avitaminosis K, dado que el efecto de esta vita-
mina tarda más de 12 h en producirse.
El producto adecuado es el plasma fresco congelado,
dado que suministra, además de los factores dependientes
de la vitamina K, factor V, cuyo déficit en las hepatopatías
graves con frecuencia es simultáneo a la disminución de los
factores dependientes de la vitamina K. La transfusión de 1 L
de plasma en un adulto proporciona efecto hemostático tem-
poral. Dado que la vida media del factor VII es sólo de unas
horas, pueden ser necesarias dosis adicionales de 200 mL de
plasma cada 4 h. La administración de concentrado de facto-
res dependientes de la vitamina K no se considera necesaria
por su mayor riesgo, ya que puede desencadenar la apari-
ción de CID.
La hipofibrinogenemia intensa por déficit de síntesis, aun-
que infrecuente, puede contribuir a la tendencia hemorrági-
ca. Por ello, también es conveniente efectuar la sustitución
del fibrinógeno mediante crioprecipitados. La inyección de
una unidad de crioprecipitado por cada 10 kg de peso, incre-
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
menta el fibrinógeno en 200 mg/dL. Dado que la mitad del fi-
brinógeno inyectado es inutilizado en 3-4 días, la transfusión
de un crioprecipitado por cada 15 kg de peso y día puede ser
suficiente para mantener el fibrinógeno en valores normales.
Tratamiento con vitamina K. En cualquier mecanismo de
deficiencia de vitamina K, el tratamiento con esta vitamina
es plenamente eficaz. No obstante, hay que tener en cuenta
que su efecto es relativamente retardado, ya que se requiere
un período de latencia de más de 12 h para que, una vez que
la vitamina K ha actuado en el efector, aparezca el incremen-
to de factores funcionantes. De todos los preparados de vita-
mina K el de mayor eficacia, y por tanto de elección, es la vi-
tamina K1 o fitonadiona.
En la hipocoagulabilidad por hepatopatía, la administra-
ción de vitamina K es ineficaz, excepto que exista un compo-
nente colestásico asociado. Las carencias de aporte de vita-
mina K se corrigen fácilmente con preparados farmacéuticos
administrados por vía oral, a dosis de 1-2 mg/día. En las defi-
ciencias de absorción y transporte de vitamina K, su adminis-
tración debe efectuarse por vía parenteral. Son suficientes
dosis diarias moderadas (como máximo 20-25 mg/día), que
deben aumentarse si existe afección hepática asociada. En la
ictericia obstructiva se puede administrar vitamina K por vía
oral combinada con sales biliares.
En la profilaxis de las hemorragias del recién nacido se
aconseja la administración de 1 mg de vitamina K1 por vía in-
tramuscular en dosis única en el nacimiento o 3 dosis de me-
naquinona 4 por vía oral.
Anticoagulante circulante
Se considera que existe hipocoagulabilidad por anticoagu-
lante circulante cuando aparece un inhibidor frente a la
trombina o algún componente que interviene en su síntesis.
La hipocoabulabilidad por anticoagulante antitrombínico,
ocurre de modo provocado en el tratamiento con heparina
o, excepcionalmente, debido a la aparición de una antitrom-
bina endógena, como se ha descrito en pacientes con masto-
citosis papulosa. Los inhibidores frente a los restantes fac-
tores de la coagulación aparecen por sensibilización en
individuos multitransfundidos con déficit congénito de di-
chos factores, así como en enfermos sin coagulopatía congé-
nita con antecedentes de transfusión o incluso sin ellos. Esta
última situación se ha observado en paraproteinemias (mie-
loma y macroglobulinemia de Waldenström). Todos los inhi-
bidores estudiados son inmunoglobulinas, la mayoría de tipo
G. En algunos casos los inhibidores existentes en madres ges-
tantes pueden pasar al feto, produciendo hipocoagulabilidad
en el recién nacido. Los inhibidores frente al factor VIII son
los de aparición más frecuente.
Cuadro clínico y diagnóstico. Las sintomatología hemorrá-
gica es similar a la que aparece en el déficit congénito del
factor contra el que actúa el anticoagulante. Es característico
de estos síndromes la ausencia de efecto hemostático al
practicar tratamiento sustitutivo, debido a que el factor defi-
citario que se aporta es neutralizado por el anticoagulante
que se halla presente en el enfermo.
Las pruebas de coagulación que implican los factores fren-
te a los cuales se ha desarrollado el anticoagulante están pro-
longadas. Una vez demostrada la existencia de un anticoagu-
lante circulante y tras observar que pequeñas cantidades de
plasma o suero del enfermo alargan los tiempos de coagula-
ción de plasma normal, hay que proceder a la localización
de su lugar de acción. La identificación del factor afecto se
realiza con las pruebas habituales de coagulación (tiempos
de Quick, cefalina, trombina), empleando mezclas con plas-
ma normal y con los factores aparentemente afectos.
Tratamiento. Depende del mecanismo de aparición del an-
ticoagulante. Así, en los síndromes hemorrágicos por hepari-
nización o por antitrombinas espontáneas del tipo de la he-
1793
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.90. Situaciones asociadas a la aparición de
anticoagulante lúpico y anticuerpos antifosfolípidos
Lupus eritematoso sistémico
Infecciones diversas
Infección por el HIV
Insuficiencia renal
Artritis reumatoide
Síndrome de Takayasu
Aplasia medular
Púrpura trombocitopénica idiopática
Síndrome de Raynaud
Colitis ulcerosa
Síndrome de Behçet
Hipotiroidismo
Enfermedad de Addison
Fiebre reumática
Tratamiento con fenotiazinas
parina, está indicado el uso de antagonistas de la heparina,
en particular el sulfato de protamina. En los recién nacidos
con anticoagulante transmitido por vía transplacentaria está
indicada la exanguinotransfusión. En general, en todos los
casos de aparición de anticoagulante por mecanismos inmu-
nológicos debe actuarse de la misma forma que se describe
en la hemofilia complicada por inhibidores.
Inhibidor del factor VIII
Se halla en el 5-10% de los pacientes con hemofilia A que
reciben tratamiento sustitutivo y, excepcionalmente, no he-
mofílicos en diversas situaciones clínicas (en el posparto,
como respuesta frente a fármacos y en enfermedades con un
importante componente inmunológico), y en personas sa-
nas. Al igual que en la hemofilia, los inhibidores son anti-
cuerpos IgG, aunque tienden a ser más dispersos que en
aquélla. En la mayoría están presentes las cadenas ligeras
kappa y lambda así como mezclas de subtipos de cadenas.
Inhibidores de otros factores procoagulantes
Se han observado inhibidores frente al factor IX en la he-
mofilia B o enfermedad de Christmas (déficit congénito de
factor IX) y en pacientes con alteraciones autoinmunes.
Pueden aparecer inhibidores frente al factor V después de
transfusiones, de forma transitoria y sin otra implicación clí-
nica. También pueden detectarse inhibidores frente al factor
XIII postransfusión en pacientes con déficit o no de esta glu-
coproteína o, con mayor frecuencia en relación con el em-
pleo de fármacos como la isoniazida. Finalmente, se han
descrito inhibidores frente al vWF en pacientes con enfer-
medad de Von Willebrand y en individuos con linfomas,
gammapatías monoclonales o LES, en los que puede desarro-
llarse un síndrome de Von Willebrand adquirido. Los inhibi-
dores frente a los restantes factores son excepcionales.
Anticoagulante lúpico. Anticuerpos antifosfolípido
El anticoagulante lúpico es un anticuerpo antifosfolípido
dirigido contra un complejo protrombina-fosfolípido que im-
pide que el proceso de coagulación in vitro se desarrolle nor-
malmente. Su presencia se pone de manifiesto mediante las
pruebas que reflejan la conversión de protrombina en trom-
bina por el factor X con prolongación de los tiempos de
tromboplastina parcial (TTP), de Quick y del veneno de Ru-
sell, falta de corrección de la prolongación con plasma nor-
mal y, por el contrario, corrección con la adición de fosfolí-
pidos plaquetarios. Otros anticuerpos con trascendencia
clínica son los anticardiolipina, dirigidos contra un complejo
β2 glucoproteína I-fosfolípido. La presencia de anticuerpos
anticardiolipina y de otros anticuerpos antifosfolípidos espe-
cíficos se puede detectar por medio de enzimoinmunoanáli-
sis (ELISA).
1794
El anticoagulante lúpico y otros anticuerpos antifosfolípi-
dos (principalmente anticuerpos anticardiolipina) aparecen
en el 10-25% de los enfermos con LES diseminado, así como
en otras enfermedades (tabla 14.90). También pueden ser in-
ducidos por fármacos, sobre todo por fenotiazinas, e incluso
es posible su detección en individuos sanos.
En los pacientes con anticuerpos antifosfolípidos hay que
destacar la ausencia de hemorragias, para lo cual no se ha
encontrado explicación. Es más, en estos pacientes son fre-
cuentes las trombosis, tanto venosas como arteriales, los
abortos de repetición y la trombocitopenia, por lo que se
consideran factores predisponentes de trombosis. Su presen-
cia, junto con algún otro factor de riesgo trombótico, consti-
tuye una indicación para el tratamiento con heparina o anti-
coagulantes orales. Cuando hay abortos de repetición se
emplean antiagregantes plaquetarios.
La presencia de anticuerpos antifosfolípidos con manifes-
taciones clínicas constituye el síndrome de anticuerpos anti-
fosfolípidos que se considera primario si no se comprueba
una enfermedad subyacente y secundario cuando existe al-
guna de las enfermedades citadas en la tabla 14.90.
Coagulación intravascular diseminada
El síndrome de CID consiste en la generación extensa de
trombina en la sangre circulante, con el consiguiente consu-
mo de factores de coagulación y plaquetas, posible obstruc-
ción de la microcirculación y activación secundaria de la
fibrinólisis. El consumo de plaquetas y factores de coagula-
ción (coagulopatía) conduce a la aparición de hemorragias
y las trombosis obstructivas de la microcirculación a necro-
sis y disfunciones orgánicas.
Etiopatogenia. En el desarrollo de la CID se reconocen fac-
tores desencadenantes, es decir, capaces de activar la forma-
ción de trombina intravascular, los cuales pueden ser direc-
tos e indirectos. Se consideran factores directos los que son
capaces de activar la coagulación en el plasma desprovisto
de elementos celulares, entre los que destacan la trombo-
plastina tisular y varias enzimas proteolíticas, incluyendo al-
gunos venenos de serpiente. Son desencadenantes indirectos
aquellos que no son capaces de activar la coagulación in vi-
tro, sino que actúan a través de la liberación o activación de
mediadores que, a su vez, son desencadenantes directos. Los
más importantes son los virus y los gérmenes gramnegativos
(por endotoxinas) y también los inmunocomplejos solubles
(fig. 14.70).
Los desencadenantes indirectos pueden producir una CID
a través de las siguientes fuentes de mediadores:
Endotelio vascular. La alteración endotelial producida por
virus, endotoxinas y complejos antígeno anticuerpo (Ag-Ac)
puede exponer las plaquetas a las estructuras subendotelia-
les que causan su activación.
Plaquetas. Los estímulos que lesionan el endotelio tam-
bién pueden activar y contribuir a la agregación plaquetaria.
Leucocitos. El material procoagulante que se produce al
reaccionar los leucocitos con la endotoxina es similar a la
tromboplastina tisular extraída de la placenta.
Monómeros de fibrina. Precipitan por la acción de la endo-
toxina, formando microtrombos, fenómeno que no es inhibi-
do por la heparina.
En situación normal, los fenómenos citados forman parte
de los mecanismos fisiológicos de la hemostasia y, por lo tan-
to, están condicionados por el flujo sanguíneo, por los inhibi-
dores naturales de la coagulación y por la fibrinólisis, limi-
tándose la extensión de los depósitos de fibrina y agregados
plaquetarios a las necesidades estrictas para mantener intac-
ta la continuidad del sistema vascular. Si el estímulo origina-
do es demasiado potente y se superan estos mecanismos li-
mitantes, se desarrolla una verdadera CID. La intensidad de
las alteraciones que se producen en la CID dependen de la
potencia y la rapidez con que actúa el desencadenante y de

Desencadenante
directo
Desencadenantes
indirectos
antígeno/anticuerpo
En
do
to
xin
a
Complejos
antígeno/anticuerpo
Fig. 14.70. Mecanismos desencadenan-
tes de coagulación intravascular disemi-
nada (CID). Posibles fuentes de mediado-
res de los desencadenantes indirectos y
factores modificantes. SMF: sistema mo-
nonuclear fagocítico; M: mediador.
unos factores modificadores que determinan que la fibrina
se deposite y el lugar donde lo hace. Los factores modifica-
dores que favorecen la aparición de la CID son: a) el blo-
queo del SMF; b) la inhibición de la fibrinólisis; c) la poten-
ciación del sistema adrenérgico; d) la elevación de los
lípidos plasmáticos, y e) el shock, en el que concurren la hi-
poxia aguda, hipotensión, la acidosis y, quizá, la liberación
de tromboplastina tisular de los órganos o tejidos lesionados.
Situaciones clínicas que pueden complicarse con CID.
Teniendo en cuenta los factores citados, se comprende la
gran cantidad de situaciones clínicas que pueden conducir a
CID. En líneas generales cabe considerar:
Liberación de tromboplastina tisular al compartimiento in-
travascular. Puede estar causada por: a) accidentes obstétri-
cos, como desprendimiento precoz de placenta, placenta
previa, retención placentaria, embolia de líquido amniótico,
retención de feto muerto, preeclampsia, eclampsia y aborto
séptico o inducido por soluciones salinas hipertónicas, y
b) neoplasias diseminadas, en especial leucemias agudas
promielocíticas (LAM3).
Infecciones. Los mecanismos de iniciación de CID son in-
ciertos y pueden diferir según el agente patógeno. La sepsis
por gérmenes gramnegativos es la situación que con mayor
frecuencia se complica con CID, sobre todo las sepsis menin-
gocócicas y, en general, el shock séptico. El síndrome de Wa-
terhouse-Friderichsen es un cuadro muy representativo de
este tipo de CID. También aparece en infecciones debidas a
bacterias grampositivas, rikettsias y virus; en estas dos últimas
circunstancias la alteración endotelial probablemente tiene
un papel primordial.
Complejos antígeno-anticuerpo. La formación de inmuno-
complejos es responsable de la CID que ocurre en los acci-
dentes transfusionales causados por incompatibilidad san-
guínea y, probablemente, en los procesos autoinmunes.
Estasis sanguínea. Esta circunstancia suele asociarse a
otros factores. Así, en el shock, además de la estasis sanguí-
nea, la acidosis también contribuye a la CID.
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Tromboplastina
tisular CID
Endotoxina M CID
Complejos
M CID
Fuentes de mediadores
Plaquetas CID
Leucocitos
Hematíes
Endotelio
Tejidos SMF
Fibrinólisis
Lípidos
Shock
Diagnóstico clínico. La forma de presentación más común
de la CID consiste en hemorragias cutáneas (petequias, equi-
mosis) y en los tejidos lesionados por intervenciones quirúr-
gicas o por una enfermedad subyacente. Otras manifestacio-
nes son fiebre en caso de infecciones o cianosis en las partes
acras. Raras veces las alteraciones de laboratorio constituyen
la única manifestación de la CID. La alteración orgánica se
evidencia por distintas manifestaciones: coma en las lesiones
del SNC, hipoxia en la CID pulmonar, paro cardíaco e hipo-
tensión cuando se halla afectado el corazón, púrpura y he-
matomas en la afectación de la piel y del tejido celular sub-
cutáneo, oliguria o anuria en la lesión renal y acidosis,
oligohemia e hipotensión en el caso de que la sangre se al-
macene en el tejido muscular. La aparición de shock sin un
síndrome hemorrágico que lo justifique es característica de
la CID y se explica por alteraciones de la dinámica circulato-
ria ocasionadas por los depósitos de fibrina y plaquetas, la
activación de las cinasas, el efecto vasoactivo de los PDF y
por la sangre y el plasma que quedan atrapados en los teji-
dos lesionados o en las cavidades serosas.
Diagnóstico biológico. Es indispensable efectuar lo más
pronto posible las pruebas de laboratorio y repetirlas de for-
ma seriada, ya que los resultados varían constantemente.
Hay que utilizar pruebas rápidas y suficientemente sensibles
para efectuar el diagnóstico e instaurar el tratamiento a la
mayor brevedad posible. El diagnóstico se basa, por una par-
te, en las consecuencias de la coagulación intravascular y,
por otra, en las de la hiperfibrinólisis con que el organismo
reacciona. Entre las primeras destacan el descenso de la ci-
fra de plaquetas y de factores que se consumen en el proce-
so de la coagulación (fibrinógeno, V, VII y protrombina), así
como la aparición de monómeros de fibrina. Las consecuen-
cias de la hiperfibrinólisis son la presencia de PDF y el des-
censo de los factores que constituyen el sustrato de la plas-
mina (fibrinógeno, V y VII). Estas alteraciones pueden
detectarse mediante pruebas simples como: a) ausencia de
coagulación de sangre total o rápida disolución del coágulo
1795
HEMATOLOGÍA
(sólo se observan transitoriamente en los casos de CID agu-
da); b) descenso de la cifra de plaquetas; c) prolongación
del tiempo de protrombina (tiene el inconveniente de que
cuando la fibrinólisis es intensa, tanto la hipofibrinogenemia
como los PDF dificultan la polimerización de la fibrina, por
lo que el resultado de la prueba resulta falseado); d) prolon-
gación del TTP (presenta los mismos inconvenientes que el
tiempo de protrombina); e) prolongación del tiempo de
trombina; f) descenso del fibrinógeno, y g) presencia de PDF
(la diferenciación entre productos de degradación del fibri-
nógeno y de la fibrina puede realizarse actualmente median-
te la determinación de los dímeros D).
Otras pruebas utilizables son: a) dosificación del factor V,
que tiene valor porque disminuye exclusivamente en casos
de consumo generalizado y en hepatopatías graves por défi-
cit de síntesis; b) cociente factor VIII: Ag/factor VIII:C, que en
caso de CID está elevado; c) liberación de fibrinopéptido A y
valores plasmáticos de factor 4 plaquetario y de betatrombo-
globulina, que están asimismo elevados; d) plasminógeno
plasmático, que se halla disminuido; e) presencia de PDF en
orina, y f) valor de antitrombina III (AT-III), que también está
a menudo descendido. Todas son útiles, pero no se han in-
troducido en el diagnóstico sistemático porque requieren
cierto tiempo para su realización y algunas son poco exac-
tas. En la CID pueden hallarse alteraciones morfológicas de
los hematíes (hematíes crenados, esquistocitos, microsferoci-
tos) que no son exclusivos de la CID, ya que pueden apare-
cer en cualquier microangiopatía.
Valoración de las pruebas de coagulación. Se han recono-
cido tres patrones biológicos que distinguen tres tipos de
CID: a) descompensadas, que se caracterizan por alteración
de todas las pruebas convencionales (tiempo de protrombi-
na, fibrinógeno, PDF y plaquetas); b) compensadas, cuando
uno o dos de los datos anteriores son normales, y c) sobre-
compensadas, cuando está aumentado por lo menos uno de
los constituyentes que se hallan disminuidos en la forma des-
compensada.
Estas distintas formas se basan en los mecanismos de com-
pensación del hígado (síntesis de fibrinógeno) y de la médu-
la ósea (producción de plaquetas).
Tratamiento. Incluye el tratamiento del proceso causal, el
patogénico y el sustitutivo en caso de hemorragia. En el trata-
miento del proceso causal también se incluye la terapéutica
de soporte para la recuperación de la volemia, si está dismi-
nuida, y el control de la acidosis y del equilibrio electrolítico.
1. Tratamiento patogénico. Heparina. Dado que en la gran
mayoría de los casos de CID se genera gran cantidad de
trombina en la circulación, lógicamente la terapéutica con
heparina puede inhibir las consecuencias de la formación de
trombina. Teniendo en cuenta que el inconveniente mayor
de la heparina es que puede provocar hemorragias, se desa-
conseja su administración en la CID asociada a procesos obs-
tétricos y quirúrgicos, sobre todo si se puede suprimir el
agente desencadenante, ya que en tales situaciones existen
heridas vasculares que aumentan la probabilidad de he-
morragia. Sin embargo, el tratamiento con heparina podría
considerarse en las sepsis graves, sobre todo por gérmenes
gramnegativos, y en casos de aborto séptico (aunque los pro-
ductos retenidos en el útero pueden favorecer la hemorragia,
este riesgo se considera menor).
La administración profiláctica de heparina podría indicar-
se cuando se sospecha el desarrollo brusco de CID, como en
la embolia de líquido amniótico, retención de feto muerto y
transfusiones incompatibles. Consideración especial mere-
cen los casos de leucemia aguda, en los que la CID se asocia
a trombocitopenia amegacariocítica. En tales casos, si se em-
plea heparina, debe asociarse a transfusión de plaquetas.
Las dosis de heparina en la CID son idénticas a las utiliza-
das en el tratamiento de la trombosis (ya sea en perfusión in-
travenosa continua o en inyecciones intravenosas disconti-
nuas).
1796
El uso de pequeñas dosis de heparina por vía subcutánea
podría ser útil en la profilaxis de la CID, sobre todo en las
sepsis. Sin embargo, este tratamiento sólo es eficaz si la coa-
gulación intravascular no se ha activado, por lo que ofrece
poca seguridad al no haber un punto de referencia indicati-
vo del momento en que se inicia la CID.
Tratamiento trombolítico. La experiencia es muy escasa,
con excepción de algunos casos de SUH y de púrpura fulmi-
nante.
Inhibidores de la fibrinólisis. Cuando en la CID predomina
una hiperfibrinólisis consecutiva al depósito de fibrina en la
microcirculación, puede estar justificado el tratamiento con
antifibrinolíticos sintéticos como el EACA y el ácido tranexá-
mico, (ácido trans-4-aminometil-ciclohexanocarboxílico o AM-
CHA), fármacos que se deben administrar junto con heparina.
Medicación antifuncionalismo plaquetario. Dado que las
plaquetas constituyen un mediador en el desencadenamien-
to de la CID, los fármacos antifuncionalismo plaquetario po-
drían ser útiles como profilaxis en situaciones de riesgo. Sin
embargo, no está demostrada su eficacia.
Tratamiento sustitutivo. Se debe administrar sangre total o
sus fracciones en caso de hemorragia, sin pretender normali-
zar los distintos factores plasmáticos y las plaquetas descen-
didas.
Se ha sugerido la administración de concentrado de AT-III
debido a que el descenso de este inhibidor puede alcanzar
valores inferiores al 10%. La corrección de este descenso
contribuirían a disminuir la tendencia coagulante e incluso a
facilitar la acción de la heparina. Sin embargo, la administra-
ción de plasma fresco también aporta AT-III.
Síndromes de hiperconsumo localizado
En determinadas alteraciones pueden producirse consu-
mo de plaquetas y de factores de coagulación similares a los
que pueden ocurrir en la CID, pero limitados a un territorio
anatómico. La intensidad de este consumo puede ser tal que
provoque un proceso hemorrágico generalizado. Ello ocurre
principalmente en los siguientes trastornos:
Aneurisma aórtico
Los grandes aneurismas pueden originar un consumo in-
tenso de plaquetas y fibrinógeno con aparición de hemorra-
gias que son responsables de una mortalidad próxima al
50%. El tratamiento de elección es la reparación quirúrgica,
que entraña un alto riesgo debido a la escasa respuesta a la
terapéutica sustitutiva.
Grandes hemangiomas
Por lo general afectan a niños. Si es posible la cirugía, éste
es el tratamiento de elección. Se ha intentado trombosarlos,
incluso con el empleo de antifibrinolíticos de síntesis.
Nefropatías
Las nefropatías con consumo local de factores de la coa-
gulación más habituales son el rechazo renal hiperagudo de
un trasplante y algunos casos de glomerulonefritis, en ocasio-
nes asociadas a LES. Probablemente la activación local de
procesos autoinmunes intensos sea el origen de esta forma
de coagulopatía. Se ha recomendado el tratamiento con he-
parina, aunque la medida más eficaz es el tratamiento de la
causa desencadenante.
Hiperfibrinólisis primaria
En general, todos los estados hiperfibrinolíticos son secun-
darios a coagulación intravascular, aunque en ocasiones ésta

pase inadvertida. La hiperplasminemia primaria es infrecuen-
te. Ocurre cuando hay aumento de la plasmina circulante,
debido a que la activación del plasminógeno supera la capa-
cidad de neutralización de los inhibidores naturales de la
fibrinólisis. Puede aparecer después de intervenciones qui-
rúrgicas o lesiones de tejidos ricos en activador del plasminó-
geno (cáncer de próstata metastásico, carcinoma pancreáti-
co y en algunas hemopatías malignas). En la cirrosis la
hiperplasminemia puede deberse a disminución del aclara-
miento hepático del activador tisular del plasminóngeno
(tPA). También se produce hiperfibrinólisis primaria con el
tratamiento trombolítico, en especial con estreptocinasa
(SK) o urocinasa (UK).
Diagnóstico. La hiperfibrinólisis primaria, excepto la debida
al tratamiento trombolítico, es muy difícil de diferenciar de
la secundaria a coagulación intravascular, aunque un cifra
normal de plaquetas va en favor de la hiperfibrinólisis prima-
ria. Dado que en la CID los PDF derivan fundamentalmente
de la fibrina y en la hiperfibrinólisis primaria del fibrinógeno,
cabe distinguir en el laboratorio entre unos y otros, lo que se
efectúa detectando, mediante anticuerpos monoclonales, los
dímeros D, que están ausentes cuando hay lisis del fibrinóge-
no. Recientemente se ha demostrado que en la fibrinólisis
primaria hay una concentración aumentada de complejos
plasmina-antiplasmina circulantes, mientras que en la CID se
producen esencialmente complejos trombina-antitrombina.
Tratamiento. Si se tiene la certeza de que en un caso deter-
minado existe hiperfibrinólisis primaria, procede realizar,
además de la terapéutica sustitutiva de la sangre perdida por
hemorragia, tratamiento con inhibidores de la fibrinólisis sin
administración simultánea de heparina. Los antifibrinolíticos
sintéticos, que son los que se utilizan actualmente, están
constituidos por un grupo de ácidos que tienen, además del
grupo carboxílico, el grupo amino. Se emplean EACA y áci-
do tranexámico, cuyo efecto antifibrinolítico está ligado, en
ambos, al grupo amino, que inhibe la activación del plasmi-
nógeno. Pueden administrarse por vía oral o intravenosa. El
EACA se emplea a dosis de 100 mg/kg/día. El ácido tranexá-
mico tiene mayor efecto, por lo que son suficientes dosis de
10 mg/kg/día. Deben administrarse en perfusión intravenosa
continua o cada 4-5 h, debido a que se eliminan rápidamen-
te por la orina. No producen manifestaciones secundarias
con trascendencia clínica.
Bibliografía especial
BLOOM AL, FORBES CD, THOMAS DP, TUDDENHAM EGD. Haemostasis and
thrombosis. Londres, Churchill Livingstone, 1994.
BURROUGHS AK, MATTHEWS K, QADIRI M, THOMAS N, KERNOFF P, TUDDEN-
HAM E et al. Desmopressin and bleeding time in patients with cir-
rhosis. Br Med J 1985; 291: 1.377-1.381.
CASTILLO R, MARAGALL S, RODÉS J, CLEMENTE C, PROFITOS J, ORDINAS A. In-
creased factor VIII complex and defective ristocetin-induced pla-
telet aggregation in liver disease. Thromb Res 1977; 11: 899-906.
COLMAN RW, HIRSH J, MARDER V, SALZMAN EW (eds). Hemostasis and
thrombosis. Basic principle and clinical practice. Filadelfia, JB
Lippincott, 1994.
LEWIS JH, BONTEMPO FA, AWAD SA, KANG YG, KISS JE, RAGNI MU et al. Li-
ver transplantation: intraoperative changes in coagulation factors
in 100 first transplants. Hepatology 1989; 9: 710-714.
MANNUCCI PM, VICENTE V, VIANELLO L, CATTANEO M, ALBERCA I, COCCATO
MP et al. Controlled trial of desmopressin in liver cirrhosis and
other conditions associated with a prolonged bleeding time.
Blood 1986; 67: 1.148-1.153.
ORDINAS A, MARAGALL S, CASTILLO R, NURDEN AT. A glycoprotein I defect
in the platelets of three patients with severe cirrhosis of the liver.
Thromb Res 1978; 13: 297-302.
PORTE RJ, KNOT EAR, BONTEMPO FA. Hemostasis in liver transplanta-
tion. Gastroenterology 1989; 97: 488-501.
RATNOFF OD. Hemostatic defects in liver and biliary tract disease and di-
sorders of vitamin K metabolism. En: RATNOFF OD, FORBES CD (eds).
Disorders of hemostasis. Filadelfia, WB Saunders 1991; 459-479.
SELIGSOHN V. Disseminated intravascular coagulation. En: BEUTLER E,
LICHTMAN MA, COLLER BS, KIPPS TJ (eds). Williams Hematology, 5.a
ed. Nueva York, McGraw Hill 1994;
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Trombosis y tratamiento
antitrombótico
Génesis y factores de riesgo*
La producción de un trombo in vivo ocurre como conse-
cuencia patológica de la activación de un mecanismo nor-
mal, el mecanismo hemostático. Una vez formado, según su
tamaño y localización, puede ocupar totalmente la luz del
vaso (trombo oclusivo), obstruyendo el flujo y causando is-
quemia o infarto de órganos, o adherirse a un solo lado de la
pared del vaso (trombo mural), en cuyo caso persiste el flujo
sanguíneo a través del vaso afectado. La trombosis, arterial o
venosa, junto a los procesos embólicos que pueden aparecer
como complicación de una trombosis son, probablemente,
la causa más importante de enfermedad y muerte en los paí-
ses desarrollados en la actualidad.
Génesis de la trombosis. En 1856 VIRCHOW, planteó que la
tríada formada por las estructuras vasculares, el flujo sanguí-
neo y los factores circulantes tenía gran importancia en la pa-
togenia de la trombosis. Esta tríada aún sigue vigente y es la
interacción de estos tres factores la que condiciona la apari-
ción de una trombosis en el compartimiento vascular. En la
trombosis arterial la alteración de la pared vascular y la acti-
vación plaquetaria desempeñan el papel más importante
(trombo blanco). Por el contrario, en la trombosis venosa la
estasis circulatoria y las alteraciones de los mecanismos de
hemostasia son los factores con mayor importancia patogéni-
ca, sin que se haya demostrado que la lesión de la pared del
vaso desempeñe un papel significativo, excepto en circuns-
tancias especiales, como la cirugía de cadera. El trombo ve-
noso es habitualmente rico en fibrina y hematíes (trombo
rojo).
Pared del vaso. El endotelio normal actúa como una barre-
ra natural, previniendo la formación del trombo en la pared
del vaso y evitando que los constituyentes de la sangre inter-
accionen con las estructuras subendoteliales. Existe en el
endotelio una serie de mecanismos capaces de limitar la for-
mación y el crecimiento del trombo. Entre ellos tienen im-
portancia dos moduladores de la actividad de la trombina: el
heparansulfato, un glucosaminoglucano que cataliza la inhi-
bición de trombina y factor Xa por AT-III, y la trombomoduli-
na, que unida a la trombina es capaz de aumentar la capaci-
dad de esta última de activar a la proteína C. Por otra parte,
el endotelio libera tPA, lo que provoca la activación de la fi-
brinólisis. Asimismo, sintetiza PGI2, que inhibe la agregación
plaquetaria, ácido 13-hidroxioctadecadienoico, que inhibe la
adherencia plaquetaria, y óxido nitroso, capaz de inhibir
la adherencia y la agregación.
En las arterias la trombogénesis es promovida por la pérdi-
da del endotelio, que puede ser causada por estrés hemodi-
námico, productos derivados del tabaco, aumento de coles-
terol y enzimas liberadas por plaquetas y leucocitos. La
trombosis arterial casi siempre ocurre como una complica-
ción de la arteriosclerosis. La fisura o la rotura de una placa
ateromatosa expone el subendotelio a la sangre circulante,
formándose un trombo en la íntima que puede invadir la luz
vascular. Este trombo puede embolizar, provocar una oclu-
sión aguda de la luz vascular o incorporarse gradualmente a
la placa. Se han propuesto dos hipótesis para explicar la pa-
togenia de la aterosclerosis: la hipótesis lipídica y la de la le-
sión endotelial crónica. La primera postula que un aumento
de LDL provoca su penetración en la pared arterial con acu-
mulación en las células musculares lisas y macrófagos. Las
LDL son oxidadas en presencia de células endoteliales, lo
*E. Rocha Hernando
1797
HEMATOLOGÍA
que las hace adquirir capacidad quimiotáctica sobre los mo-
nocitos. Ello explica la aparición temprana de monocitos y
la retención de macrófagos en la subíntima. Además, las LDL
oxidadas son citotóxicas para las células endoteliales y pue-
den ocasionar la pérdida de estas células en las lesiones más
avanzadas. La segunda hipótesis propone que la lesión en-
dotelial provoca pérdida de endotelio, adherencia de pla-
quetas al subendotelio, agregación plaquetaria y liberación
de factor de crecimiento derivado de las plaquetas PDGF, el
cual induce replicación y migración de células de músculo
liso en la íntima y provoca la formación de una placa fibro-
sa. Las células musculares lisas sintetizan y segregan colá-
geno y glucosaminoglucanos que contribuyen al aumento
de la lesión. Ambas hipótesis están estrechamente ligadas
entre sí.
Flujo sanguíneo. El flujo sanguíneo condiciona el tamaño,
la localización y la estructura del trombo. En el torrente san-
guíneo los hematíes tienden a ocupar la porción central de
la luz desplazando selectivamente las plaquetas hacia la peri-
feria. En regiones donde se producen turbulencias aparecen
agregados plaquetarios en la parte exterior de la corriente
sanguínea y, simultáneamente, se acumulan en dichas zonas
factores de coagulación activados y mediadores de la agre-
gación plaquetaria. Todo ello facilita la formación y el creci-
miento del trombo. También pueden acumularse agentes ca-
paces de lesionar el endotelio en las zonas de turbulencia.
Otro efecto del flujo sanguíneo es limitar el crecimiento del
trombo; dado que en las zonas de flujo rápido se diluyen
pronto los factores de coagulación activados y las sustancias
que activan las plaquetas, es difícil que en dichas zonas se
produzca un trombo oclusivo.
La estasis constituye el principal factor predisponente de
la trombosis venosa, como lo demuestra el hecho de que su
localización más frecuente sea en las extremidades inferio-
res, en las que hay enlentecimiento de la corriente sanguí-
nea, y sobre todo en el fondo de las válvulas venosas en las
que el flujo es especialmente lento. Aunque la naturaleza del
factor que convierte la estasis en trombosis no se conoce en
profundidad, parece que la hipercoagulabilidad sanguínea
es el principal factor adicional. A partir de SEWITT se recono-
cen cuatro estadios en el desarrollo de la trombosis venosa:
a) estasis en el sistema valvular con depósito de hematíes,
plaquetas y leucocitos, junto a generación local de trombina,
gracias al aporte de factores de coagulación activados; b) la
trombina generada induce agregación de plaquetas y forma-
ción de fibrina, con aparición de un agregado primario, o
nido, de plaquetas y fibrina; c) el depósito de capas sucesivas
de plaquetas y fibrina sobre el agregado primario determina
su propagación, y d) cuando el crecimiento es suficiente se
producen bloqueo del flujo venoso, por oclusión de la luz, y
extensión retrógrada del trombo.
Constituyentes sanguíneos. Aunque no está claro el papel
de las anomalías del sistema hemostático en la fisiopatología
de la trombosis, se ha demostrado la existencia de diversas
alteraciones que indican activación plaquetaria, activación
de la coagulación o inhibición de fibrinólisis en individuos
con trombosis y en situaciones clínicas que cursan con un
aumento acusado de su incidencia. En los pacientes con
trombosis arterial es frecuente encontrar acortamiento de la
supervivencia plaquetaria, hecho que demuestra el papel de
las plaquetas en la génesis de estos episodios. En el curso
de trombosis venosa se han descrito elevaciones de diversos
factores de coagulación y disminución de inhibidores, así
como alteraciones del sistema fibrinolítico, todo ello como
expresión de la importancia de la alteración del mecanismo
hemostático en este tipo de trombosis.
En los últimos años se han realizado diversos intentos para
encontrar pruebas de laboratorio capaces de predecir el de-
sarrollo de una trombosis o de detectar un proceso trombóti-
co oculto antes de que se manifieste clínicamente. Las de
mayor utilidad son las pruebas capaces de detectar la pre-
1798
TABLA 14.91. Marcadores biológicos de hipercoagulabilidad
Plaquetas
Factor 4 plaquetario
Betatromboglobulina
Coagulación
Fragmento 1 + 2 de la protrombina
Complejos trombina/antitrombina
Péptido de activación de la proteína C
Fibrinopéptido A
Monómeros de fibrina
Fibrinólisis
Dímero D
Fragmento Bβ 15-42
Complejos plasmina/antiplasmina
Complejos tPA/PAI-1
PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasminógeno; tPA: activador tisular
del plasminógeno.
sencia de proteínas específicas plaquetarias liberadas en el
proceso de activación, péptidos estables derivados de la acti-
vación de factores de coagulación y complejos activador-in-
hibidor (tabla 14.91). Sin embargo, la aplicación de muchas
de estas pruebas plantea algunos problemas, dado que pue-
den confirmar la existencia de un estado de hipercoagulabi-
lidad, pero no demostrar si las anomalías son causa, conse-
cuencia o coincidencia.
Factores de riesgo trombótico. Entre los factores de riesgo
trombótico, recogidos en la tabla 14.92, se distinguen dos
grandes grupos, unos primarios, producidos por anomalías
de la hemostasia precisas y claramente identificadas, y otros
secundarios, entre los que se incluirían diversas situaciones
clínicas asociadas a un riesgo aumentado de trombosis, en
las que ésta debe tener un origen complejo y multifactorial.
Factores de riesgo trombótico primarios. Se han identifica-
do diversas alteraciones de la hemostasia, en su mayoría he-
reditarias, que afectan a una proteína única de la coagula-
ción o la fibrinólisis y que se asocian a la aparición de
trombosis. La prevalencia estimada de estas alteraciones es
de 1 por cada 3.000-5.000 habitantes, en la población gene-
ral, mientras que se ha demostrado que aproximadamente el
15% de los pacientes que sufren una trombosis venosa
profunda presentan uno de estos defectos como causa de-
sencadenante. Estos resultados obligan a plantearse la bús-
queda sistemática de este tipo de alteraciones en los pacien-
tes que presentan alguna de las siguientes situaciones:
historia familiar de trombosis, aparición de trombosis recu-
rrentes sin factores desencadenantes aparentes, trombosis en
regiones anatómicas poco habituales, trombosis iniciadas
en la adolescencia, historia de abortos de repetición, trom-
bosis neonatal inexplicada y resistencia a la terapéutica con-
vencional.
El déficit de antitrombina III AT-III puede considerarse el
prototipo de los estados trombofílicos. La frecuencia estima-
da en la población general es de 1/2.000-5.000, y afecta el
5-10% de los pacientes con trombofilia congénita. El defecto
se hereda de forma autosómica dominante. Los individuos
heterocigotos tienen tasas de actividad funcional del 30-60%
del valor normal, mientras que el estado homocigoto es, teó-
ricamente, incompatible con la vida. Las trombosis son sobre
todo venosas, siendo frecuente su presentación en localiza-
ciones atípicas. Los primeros episodios aparecen en la segun-
da y la tercera décadas de la vida y pueden ser desencadena-
dos por el embarazo, cirugía, traumatismos o infecciones.
En el déficit de AT-III se diferencian dos variedades. El tipo
I cursa con disminución de las actividades funcional y anti-
génica y afecta a individuos con síntesis disminuida de una
proteína biológicamente normal. En el tipo II, los valores
de proteína son normales cuando se determinan con méto-
dos inmunológicos, pero se hallan disminuidos si se valoran
con técnicas funcionales, por lo que se trata de pacientes
con síntesis normal de una proteína anormal. Dentro del tipo
II se diferencian tres variantes según estén afectados el locus
 ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA

TABLA 14.92. Factores de riesgo trombótico individuos asintomáticos, por lo que no se conocen las tasas
reales de prevalencia. La herencia es autosómica dominante,
Primarios aunque recientemente se ha descrito la posibilidad de que
Congénitos
Déficit de AT-III en algunos casos pueda ser autosómica recesiva. Los episo-
Déficit de proteína C dios trombóticos son de localización venosa, aunque hay ca-
Resistencia a la proteína C activada sos de trombosis arterial. Los primeros episodios trombóticos
Déficit de proteína S suelen ocurrir a los 30 años y existe historia familiar. Los pa-
Déficit de cofactor II de la heparina (?) cientes homocigotos presentan trombosis masiva neonatal,
Disfibrinogenemias púrpura fulminante y ausencia de proteína C. La mayoría
Alteraciones de la fase contacto de los casos cursan con disminución de la proteína medida
Alteraciones del sistema fibrinolítico con técnicas funcionales o antigénicas (tipo I), pero en oca-
Hipoplasminogenemia (?)
Displasminogenemia siones hay déficit funcional mientras que la determinación
Déficit de tPA antigénica es normal (tipo II). En las fases iniciales de la tera-
Aumento de PAI-1 péutica anticoagulante oral algunos pacientes presentan ne-
Adquiridos crosis cutánea, secundaria a microtrombos en los vasos de la
Anticuerpos antifosfolípido piel, lo que obliga a iniciar el tratamiento con precaución,
utilizando en algunos casos heparina.
Secundarios La deficiencia heterocigota de proteína S es clínicamente si-
Anomalías de la coagulación y la fibrinólisis milar y su prevalencia es de 1/15.000-20.000; representa el
Sepsis
Neoplasias 6-10% de las trombofilias hereditarias. En estos déficit no es
Embarazo y puerperio común la aparición de necrosis cutánea inducida por cuma-
Cirugía mayor rínicos. El cuadro se hereda de forma autosómica dominan-
Traumatismos te. En la deficiencia clásica (tipo I) existe un descenso de
Anticonceptivos orales proteína S total y libre, así como de la actividad funcional,
Perfusión de concentrados de factores del complejo mientras que en el tipo II sólo se halla disminuida la activi-
protrombínico dad funcional, y en el tipo III ésta también disminuye, al
Síndrome nefrótico igual que la proteína S libre.
Anomalías plaquetarias
Síndrome mieloproliferativos crónicos En 1993 se identifica un nuevo defecto que se caracteriza
Hemoglobinuria paroxística nocturna por una disminución de la respuesta anticoagulante a la prote-
Hiperlipemia ína C activada. El cuadro se describió originariamente en un
Diabetes mellitus paciente con episodios múltiples de trombosis venosa pro-
Trombocitopenia inducida por heparina funda, y desde entonces se han encontrado diversas familias
Trombocitosis con esta alteración. El defecto se transmite de forma autosó-
Anomalías vasculares y reológicas mica dominante y, aunque no se sabe la causa, es posible
Estasis venosa (inmovilización, obesidad, edad avanzada, que se produzca por el déficit de un cofactor de la proteína
postoperatorio)
Síndromes de hiperviscosidad (policitemias, leucemias, C aún no identificado o se trate de un defecto en la estructu-
gammapatías monoclonales) ra del factor V. La prevalencia en pacientes con trombofilia
Drepanocitosis oscila, según diversos autores, entre 20 y 30%.
Prótesis valvulares y vasculares artificiales Aproximadamente el 10-15% de las disfibrinogenemias des-
Homocistinuria critas cursan con tendencia trombótica. En algunos casos se
Vasculitis ha encontrado que el fibrinógeno anormal presenta una
Arteriosclerosis interacción anómala de la fibrina con la trombina, déficit de
AT-III: antitrombina III; PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasminógeno; degradación por plasmina debido a un aumento de la resis-
tPA: activador tisular del plasminógeno. tencia a ésta, aumento de la agregación plaquetaria o defec-
to de activación del plasminógeno por el tPA en presencia
de fibrina; cualquiera de estos defectos funcionales podría
activo y el de unión a la heparina, sólo el locus activo o sólo explicar la tendencia trombótica de estos enfermos.
el de unión a la heparina. Aproximadamente el 8% de los casos de déficit del factor XII
El tratamiento de los episodios trombóticos agudos de es- cursan con trombosis arterial o venosa. Dado que este factor
tos enfermos se realiza con heparina, que debe administrarse interviene en la activación de la vía intrínseca de la fibrinólisis,
junto con concentrados de AT-III de origen humano. Estos úl- su déficit puede condicionar una hipofibrinólisis, pero su pa-
timos pueden emplearse también como profilaxis en situa- pel real como causa de riesgo trombótico está en discusión.
ciones de riesgo. La anticoagulación con cumarínicos tam- Las alteraciones congénitas de alguno de los componentes
bién puede ser eficaz. del mecanismo fibrinolítico pueden condicionar una menor
Se ha demostrado la existencia de un déficit adquirido de degradación de fibrina y favorecer la aparición de trombosis.
AT-III por un defecto de síntesis (cirrosis hepática, tratamien- Se han descrito diversas familias con displasminogenemia
to con L-asparaginasa o con anticonceptivos orales), por ex- asociada a episodios de trombosis arterial o venosa. Es más
ceso de pérdidas (síndrome nefrótico, síndrome de malab- dudosa la asociación de hipoplasminogenemia con trombo-
sorción o después de plasmaféresis) o por aumento del sis. Asimismo se han detectado, con carácter familiar, déficit
consumo (CID, hemodiálisis o tratamiento con heparina). de síntesis y/o liberación de tPA, probablemente como refle-
Se ha descrito un déficit de cofactor II de la heparina, que jo de una disfunción primaria de las células endoteliales, así
se hereda de forma autosómica dominante, en varios miem- como aumento de la concentración plasmática del inhibidor
bros de familias con tendencia trombótica, sin que estudios del activador tisular del plasminógeno de tipo endotelial
posteriores hayan confirmado una clara relación causa-efec- (PAI-1) asociados a episodios trombóticos, pero sólo en una
to. Asimismo, se ha descrito un déficit adquirido de este inhi- familia se ha demostrado claramente una estrecha relación
bidor en casos de CID, enfermedad hepática, hemodiálisis y entre la alteración biológica y la aparición de trombosis. Sin
preeclampsia. embargo, el aumento adquirido de PAI-1, que ocurre en cier-
Desde la descripción inicial en 1981 de un déficit de proteí- tas situaciones clínicas, como cirugía, neoplasias, diabetes,
na C, se conocen varias familias con disminución de esta obesidad o traumatismos, entre otras, se asocia con mucha
proteína asociada a tromboembolias de repetición. La fre- frecuencia a un riesgo elevado de trombosis.
cuencia estimada es de 1/15.000 habitantes para las formas Como ya se ha señalado en pacientes con LES y otras en-
heterocigotas, si bien en un estudio efectuado en donantes fermedades autoinmunes, o neoplasias y en individuos trata-
de sangre se observó un frecuencia de 1/300, con un 95% de dos con diversos fármacos se ha aislado un inhibidor adqui-

1799
HEMATOLOGÍA
rido denominado anticoagulante lúpico, cuya presencia se
asocia a un mayor riesgo trombótico y abortos de repetición.
Asimismo, se han encontrado anticuerpos antifosfolípido en
personas que no presentan ninguna de estas enfermedades,
denominándose estos casos como síndrome antifosfolípido
primario. En el suero de estos pacientes se ha encontrado un
anticuerpo de tipo IgG, IgM o mixto que actúa contra los fos-
folípidos del complejo protrombinasa. El mecanismo de
trombosis se desconoce, si bien es posible que estén implica-
das las proteínas C, la PGI2, anomalías fibrinolíticas o un au-
mento de la trombogenicidad endotelial. Recientemente se
ha demostrado que para la expresión de muchas de las pro-
piedades de estos anticuerpos es necesaria la presencia de
un cofactor plasmático denominado β2-glucoproteína 1 o
apolipoproteína H.
Factores de riesgo trombótico secundarios. Entre los es-
tados trombofílicos secundarios se incluyen un amplio grupo
de entidades clínicas en las que existe un riesgo evidente de
aparición de complicaciones tromboembólicas. Su fisiopato-
logía es compleja, ya que pueden participar simultáneamen-
te diferentes factores del sistema hemostático, así como
anomalías vasculares y reológicas. La clínica trombótica aso-
ciada a estos procesos es también muy variable.
Bibliografía especial
BITHELL TC. Thrombosis and antithrombotic therapy. En: LEE GR, BIT-
HELL TC, FOERSTER J, ATHENS JN, LUKENS JN (eds). Clinical Hemato-
logy. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993; 1.515-1.551.
CASTILLO R, ORDINAS A. Mecanismos de la trombogénesis arterial y ve-
nosa. En: LÓPEZ BORRASCA A, AROCHA PIÑANGO CL, CAMPOS GUERRA
CC, PARREIRA A, PAVLOVSKY S, RUIZ ARGÜELLES G, SAN MIGUEL JF (eds).
Enciclopedia iberoamericana de hematología, volumen III, Sala-
manca, Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 546-562.
DAHLBÄCK B, CARLSSON M, SVENSSON PJ. Familiar thrombophilia due to
a previously unrecongnised mechanism characterized by poor an-
ticoagulant response to activated protein C: Prediction of a cofac-
tor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 1.004-
1.008.
FUSTER V, VERSTRAETE M (eds). Thrombosis in cardiovascular disor-
ders. Filadelfia, WB. Saunders, 1992.
HIRSH J. Arterial thromboembolism. En: HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL
SJ, FURIE B, COHEN HJ eds. Hematology. Basic principles and practi-
ce. Nueva York, Churchill Livingstone, 1991; 1.479-1.484.
HIRSH J. Venous thromboembolism. En: HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL
SJ, FURIE B, COHEN HJ (eds). Hematology. Basic principles and
practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1991; 1.465-1.479.
HIRSH J, SALZMAN EW, MARDER VJ, COLMAN RW. Overview of the throm-
botic process and its therapy. En: COLMAN RW, HIRSH J, MARDER VJ,
SALZMAN EW (eds). Hemostasis and thrombosis, 3.a ed, Filadelfia,
JB Lippincott, 1994; 1.151-1.163.
PARAMO JA, ROCHA E. Hipercoagulabilidad y estados trombofílicos.
Sangre 1991; 36: 477-486.
PRENTICE CRM. Pathogenesis of thrombosis. Haemostasis 1990; 20
(supl 1): 50-59.
THOMAS DP. Overview of venous thrombogenesis. Semin Thromb Ha-
emost 1988; 14: 1-8.
Terapéutica antitrombótica*
La medicación antitrombótica puede actuar por tres meca-
nismos: a) por inhibición del funcionalismo plaquetario (me-
dicación antiplaquetaria o antiagregante); b) por inhibición
del proceso de la coagulación plasmática (heparina y cuma-
rínicos), y c) por aceleración de la lisis del trombo ya forma-
do (medicación trombolítica).
*R. Castillo Cofiño, A. Ordinas Bauzá y J.C. Reverter Calatayud
1800
Medicación antiplaquetaria o antiagregante
Está justificada por el papel que tienen las plaquetas en la
génesis de la trombosis arterial, si bien su eficacia aún debe
demostrarse de modo definitivo.
Ácido acetilsalicílico (AAS)
Actúa acetilando de forma irreversible la cicloxigenasa
plaquetaria, lo que impide la conversión del ácido araquidó-
nico en los endoperóxidos intermedios y en TXA2. El meca-
nismo irreversible del AAS se manifiesta por la duración de
su efecto: una sola dosis inhibe el funcionalismo de las pla-
quetas durante aproximadamente 4-6 días. El AAS inhibe la
formación de TXA2 en las plaquetas, pero también puede in-
hibir la síntesis de PGI2 en la pared vascular. Sin embargo, a
pequeñas dosis, este último efecto no se evidencia, lo que in-
dica una acción más duradera y más intensa sobre las pla-
quetas que sobre la pared vascular. Por ello, se ha supuesto
que pequeñas dosis de 80-300 mg/día entrañarían menor ries-
go trombótico y serían más eficaces que las dosis 1-2 g/día
empleadas en los ensayos clínicos iniciales. Recientemente
las dosis consideradas pequeñas se han mostrado eficaces
en ciertas situaciones.
Dipiridamol
Es un derivado pirimidopirimidínico ampliamente utiliza-
do en clínica como vasodilatador. Sus efectos sobre las pla-
quetas dependen de su capacidad para incrementar los valo-
res intraplaquetarios de AMPc mediante dos mecanismos
distintos: por bloqueo de la fosfodiesterasa y por la estimula-
ción de la adenilciclasa inducida por la PGI2. Además, al in-
hibir la recaptación de adenosina por los hematíes y las célu-
las del endotelio vascular, eleva los valores plasmáticos de
adenosina, lo que indirectamente estimula la actividad de la
adenilciclasa plaquetaria. No se ha demostrado el beneficio
del dipiridamol empleado de forma aislada pero se intuye
que la asociación con otros fármacos que actúan por meca-
nismos distintos puede ser eficaz. Así, la combinación dipiri-
damol-warfarina está dando resultados clínicos positivos y se
están realizando ensayos con dipiridamol-AAS.
Sulfinpirazona
Al igual que otros antiinflamatorios no esteroides (como la
indometacina y la fenilbutazona), inhibe la cicloxigenasa
plaquetaria. A diferencia del AAS, esta inhibición es competi-
tiva y reversible. Por ello, la cantidad diaria administrada de
sulfinpirazona (800 mg) se fracciona en dosis de 200 mg.
Ticlopidina
Es un derivado de la tienoperidina, cuyo efecto sobre el
funcionalismo plaquetario es mayor que el de los restantes
antiagregantes. Inhibe la unión del fibrinógeno, y quizá del
vWF, a la GPIIb-IIIa de la membrana plaquetaria. Su adminis-
tración modifica los parámetros clásicos del funcionalismo
plaquetario (agregación, vida media plaquetaria y tiempo de
hemorragia).
Heparina
La heparina es un producto orgánico de origen animal
(obtenido de la mucosa intestinal de vaca o de cerdo y del
tejido pulmonar de buey). No es una sustancia homogénea,
sino una mezcla heterodispersa de moléculas de polisacári-
dos de peso molecular muy variable (entre 4 y 40 kD), en los
que se alternan ácidos urónicos y glucosamina, cuyos grupos
amino están sulfonados. Estos radicales son necesarios para
que la molécula tenga efecto anticoagulante. Además de su
acción anticoagulante, la heparina posee un efecto lipolíti-
co, por activación de la lipoproteinlipasa. Otras acciones de
la heparina son inhibición de la función plaquetaria, aumen-
to de la permeabilidad de la pared vascular, disminución de
la proliferación de la fibra muscular lisa e inhibición de las
reacciones de hipersensibilidad retardada.

La heparina se ha comercializado para uso clínico en for-
ma de sal sódica en solución acuosa, que contiene en gene-
ral 10.000, 5.000 o 1.000 U/mL y en soluciones concentradas
de 25.000 U/mL en forma de heparinato cálcico para admi-
nistración subcutánea.
Mecanismo de acción. El efecto anticoagulante de la hepa-
rina se ejerce a través de una proteína plasmática, la AT-III,
un inhibidor natural progresivo de gran parte de las enzimas
con actividad serinproteasa que intervienen en la coagula-
ción y la fibrinólisis. Presenta gran afinidad por la trombina
y, en grado ligeramente menor, por el factor X activado (Xa).
La afinidad para las restantes serinproteasas es mucho me-
nor. La heparina forma un complejo reversible con la AT-III,
lo que aumenta la velocidad de neutralización de la trombi-
na y del factor Xa por aquella proteína. Es una molécula con
gran número de cargas negativas, que interacciona de forma
electrostática probablemente con el radical lisina (que tiene
carga positiva) de la molécula de AT-III, produciendo una
transformación conformacional en ésta que modifica su ca-
pacidad inhibidora. La velocidad de inactivación de la trom-
bina por el complejo AT-III-heparina es, por lo menos, 1.000
veces más rápida que la inhibición de la trombina por la AT-
III sola. Teniendo en cuenta la amplificación del sistema de
coagulación, se requiere menos inhibidor para bloquear el
proceso en los primeros estadios (p. ej., sobre el factor X),
que sobre la trombina formada. En este concepto se basa el
uso de la heparinización a pequeñas dosis con fines profilác-
ticos. La vida media de la heparina es de aproximadamente
90 minutos, con una importante variación individual. Se eli-
mina por un mecanismo saturable en las células endoteliales
y por otro no saturable por excreción renal.
Heparinas de bajo peso molecular. Recientemente se han
introducido heparinas de 3-7 kD de peso molecular, obteni-
das a partir de heparina estándar mediante distintas despoli-
merizaciones químicas o enzimáticas. Presenta una gran afi-
nidad por el factor Xa y mucho menor por la trombina. Sus
características son: poca interacción con las plaquetas, baja
actividad antitrombínica, alta actividad anti-Xa, amplia bio-
disponibilidad por vía subcutánea y escasa actividad lipolíti-
ca. Su vida media es más prolongada que la de la heparina
estándar y su eliminación es renal.
Los distintos tipos de producción de heparinas de bajo
peso molecular dan lugar a productos con distintos efectos
antitrombóticos, de modo que dichos productos deben con-
siderarse diferentes, tanto en su aspecto biológico como en
su dosificación. Por tanto, las dosis aconsejadas no son extra-
polables de un producto a otro.
Heparinización terapéutica. El modo seguro de conseguir
una actividad óptima constante de heparina es la administra-
ción intravenosa de forma continua o intermitente cada 4 h.
Se ha establecido una dosis estándar de 600 U/kg durante
24 h, o 100 U/kg cada 4 h, y aproximadamente dos tercios de
ésta en la administración continua.
La prolongación de la coagulación sanguínea que se consi-
dera adecuada en el tratamiento con heparina corresponde
aproximadamente a 2 veces los valores normales en cualquie-
ra de las siguientes pruebas: tiempo de coagulación en tubo,
TTP y tiempo de recalcificación de trombina, siendo la más
utilizada el TTP. Sin embargo, con la pauta de administración
intermitente, no es imprescindible el control biológico.
La vía subcutánea se ha empleado con buenos resultados,
introduciendo la heparina en el tejido graso subcutáneo, a
fin de poder mantener tratamientos prolongados con dos in-
yecciones diarias. Se utilizan concentrados acuosos de hepa-
rinato cálcico (25.000-40.000 U/mL). La dosis suele ser apro-
ximadamente de 450-700 U/kg en 24 h, repartida en una
inyección cada 12 h. Durante 3-4 días se determina un tiem-
po de recalcificación a las 6 h de cada inyección a fin de re-
gular la dosis. Aunque esta pauta es útil para mantener la hi-
pocoagulabilidad durante períodos prolongados, no debe
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
utilizarse en el período inicial del tratamiento de la enferme-
dad tromboembólica, ya que no existe la seguridad de lograr
un efecto anticoagulante rápido y óptimo de modo constan-
te. Por lo menos es aconsejable iniciar el tratamiento con
una dosis de 10.000 U por vía intravenosa. En la actualidad
se está estudiando el empleo de heparinas de bajo peso mo-
lecular en el tratamiento de trombosis venosas mediante la
administración de 1 o 2 dosis diarias por vía subcutánea.
Heparinización profiláctica. Se aplica con el fin de evitar
la aparición de trombosis venosa postoperatoria. Consiste en
la administración de pequeñas cantidades de heparina sufi-
cientes para neutralizar el factor Xa sin ocasionar hemorra-
gias. La administración debe iniciarse antes de la interven-
ción, ya que se ha demostrado que la génesis de la trombosis
ocurre en el acto quirúrgico. Es mucho menos eficaz cuando
se ha desarrollado la coagulación intravascular, como ocurre
en los enfermos con neoplasias y en la cirugía traumatológi-
ca. Se utilizan 50 mg de heparina estándar cada 8 o 12 h, des-
de 2 h antes de la intervención, por vía subcutánea.
La heparina de bajo peso molecular se puede aplicar en la
profilaxis. Su actividad antitrombínica baja y anti-Xa elevada,
junto a su amplia biodisponibilidad por vía subcutánea, de-
terminan la necesidad de una dosis sola diaria para obtener
resultados similares o superiores a los de la heparina están-
dar.
Antídoto. Es el sulfato de protamina, cuyo efecto aparece in-
mediatamente después de la inyección intravenosa. La dosis
es aproximadamente igual a la última de heparina adminis-
trada. El sulfato de protamina tiene efecto anticoagulante
(interfiere en los factores de coagulación), por lo que debe
procurarse no administrarlo en cantidad excesiva.
Efectos secundarios. El principal efecto secundario del tra-
tamiento con heparina es la hemorragia, que se produce en
el 2-5% de los pacientes. Las circunstancias que aumentan el
riesgo de sufrirla son la edad avanzada, la insuficiencia re-
nal, la administración de otros fármacos que inhiben la he-
mostasia y ciertas enfermedades asociadas, especialmente
las neoplasias.
Los componentes de alto peso molecular de las prepara-
ciones comerciales de heparina, en particular en las de ori-
gen bovino, pueden producir en el 5% de los casos una trom-
bocitopenia moderada por efecto agregante directo sobre las
plaquetas que excepcionalmente puede ocasionar trombosis
graves. También puede ocurrir trombocitopenia por meca-
nismo inmunológico. Otros efectos secundarios son reaccio-
nes de hipersensibilidad, shock o necrosis cutáneas en la
zona de administración. En casos excepcionales la adminis-
tración prolongada de heparina produce alopecia. El trata-
miento continuado durante más de 6 meses (con dosis supe-
riores a 15.000 U/día) puede provocar osteoporosis, que
remite lentamente al cesar el tratamiento. Asimismo, es fre-
cuente la elevación de ASAT y, sobre todo, de ALAT que
remite al suspender la medicación, sin que persista lesión he-
pática alguna. La heparina también puede ocasionar hipo-
aldosteronismo.
Hirudina
La hirudina procedente de las sanguijuelas, y en la actuali-
dad obtenida por tecnología recombinante, inhibe directa-
mente la acción de la trombina sin mediar la AT-III ni afectar
el factor Xa. A partir de ensayos experimentales prometedo-
res, actualmente se realizan estudios controlados en el trata-
miento de pacientes con trombosis.
Cumarínicos
Son derivados de la cumarina (4-hidroxicumarina), a los
que también se denomina antivitaminas K o anticoagulantes
orales.
1801
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.93. Principales fármacos que interaccionan con los cumarínicos

Mecanismos Medicamentos
Potenciadores del efecto anticoagulante
Desplazamiento del cumarínico de su fijación a la albúmina plasmática Fenilbutazona
Oxifenilbutazona
Sulfinpirazona
Inhibición del metabolismo de los cumarínicos Benziodarona
D-Tiroxina
Clofibrato
Andrógenos con grupo alquilo en el carbono 17
Disulfiram
Alopurinol
Cloramfenicol
Eritromicina
Isoniazida
Cimetidina
Inhibición de la excreción de los cumarínicos Fenilbutazona
Prebenecid
Inhibición de la síntesis de factores de coagulación en el hígado Quinina
Salicilatos
Antibióticos de amplio espectro
Tiroxina
Mercaptopurina
Colestiramina
Inhibición del funcionalismo plaquetario Ácido acetilsalicílico
Indometacina
Fenilbutazona
Sulfinpirazona
Ticlopidina
Adenosina
Dextrano 70
Nialamida
Fibrinolíticos Trombolíticos
Adrenalina
Noradrenalina
Ácido nicotínico
Procaína
Andrógenos
Esteroides anabolizantes
Biguanidas
Sulfonilureas

Inhibidores del efecto anticoagulante

Incremento del metabolismo de los cumarínicos Barbitúricos
Meprobamato
Griseofulvina
Rifampicina
Clorodiazepóxido
Alcohol
Incremento de los factores de coagulación dependientes Estrógenos
de la vitamina K Anticonceptivos orales

Mecanismo de acción. Actúan impidiendo que la vitamina
K intervenga en el hígado en la gammacarboxilación de los
residuos terminales de ácido glutámico de la protrombina,
de los factores VII, IX y X y de las proteínas C y S. Los cumarí-
nicos bloquean la acción de una reductasa que transforma la
vitamina K1 epóxido (inactiva) en una forma hidroquinona
(activa) en los microsomas del hígado.
El tiempo que tarda en manifestarse el efecto anticoagu-
lante de estos fármacos es de 24-72 h, dependiendo de los
distintos cumarínicos. Por lo tanto, no son útiles cuando se
requiere un efecto anticoagulante inmediato.
Dado que son anticoagulantes que producen un síndrome
de hipocoagulabilidad por déficit de factores, la transfusión
de plasma fresco ejerce una acción sustitutiva inmediata y
neutraliza el efecto anticoagulante, lo que no ocurre con la
heparina.
Los cumarínicos atraviesan la barrera placentaria y aparecen
en la leche, por lo que están contraindicados en el puerperio,
si se realiza lactancia materna. Debido a que puede ocasionar
una embriopatía con malformaciones óseas y calcificación
irregular, también están contraindicados en el embarazo.
Interacción medicamentosa. Determinados fármacos pue-
den interaccionar con los cumarínicos aumentando o dismi-
nuyendo el efecto anticoagulante. En la tabla 14.93 se inclu-
yen los principales medicamentos que interfieren en el
efecto de los cumarínicos. En la práctica clínica, los fárma-
cos que deben tenerse en cuenta son sobre todo el AAS y la
indometacina, por su efecto antiplaquetario, y los derivados
de la pirazolona y el dextrano 70, que interaccionan por di-
versos mecanismos. Todos estos fármacos deben proscribirse
durante el tratamiento anticoagulante, dado que sus interac-
ciones son incontrolables.
Por otra parte, es peligroso administrar cualquier fármaco
por vía intramuscular a los enfermos tratados con cumaríni-
cos por el riesgo de aparición de hematomas.
Tipos de preparados. Se han comercializado los siguientes
derivados de la 4-hidroxicumarina: biscumacetato de etilo
(Tromexano®), acenocumarol o nicumalona (Sintrom®),
warfarina (Varfán®, Warfarina®, Cumadin®), bishidroxicuma-
rina (Dicumarin®) y femprocumona (Marcumar®).

1802

El tiempo comprendido entre la administración del fárma-
co y la aparición del efecto (período de latencia) no varía
mucho de un medicamento a otro, ya que depende princi-
palmente del tiempo medio de consunción de los factores
de coagulación afectados. Sin embargo, la duración de la
respuesta se diferencia notablemente, ya que depende del
metabolismo y de la rapidez de transformación de cada me-
dicamento en la sangre y los tejidos. En Europa, el cumaríni-
co más utilizado es la nicumalona (Sintrom®), y en España
es prácticamente el único. A las 24 h de su administración se
logran efectos anticoagulantes, pero al suspenderlo no se
vuelve a los niveles normales hasta después de 3 días, aun-
que a las 48 h ya se alcanzan índices de Quick del 70%.
Cuando ocurre hipocoagulabilidad exagerada y aparece al-
gún signo de sobredosificación (hematurias, gingivorragias)
generalmente basta suspender un día la medicación para
que cese la sintomatología y para que la coagulabilidad sea
adecuada. Ligeros descensos de la tasa óptima de coagulabi-
lidad se corrigen simplemente disminuyendo la medicación.
Antídotos. Los antídotos de las antivitaminas K son la trans-
fusión de plasma fresco o los concentrados de factores de-
pendientes de la vitamina K, de efectos rápidos y pasajeros, y
la vitamina K, cuyo efecto aparece después de algunas ho-
ras. La vitamina K administrada por vía intravenosa en forma
emulsionada es efectiva a las 3-4 h, y las hemorragias se inhi-
ben entre 6-8 h. Los valores normales de la coagulación no se
alcanzan hasta pasadas 18-36 h. Si se emplea Sintrom®, que
tiene una acción rápida y fugaz, por lo común, no se requie-
re vitamina K para la corrección de las sobredosis. Basta inte-
rrumpir la medicación anticoagulante durante un día o, sim-
plemente, disminuir la dosis.
Control del tratamiento. La terapéutica con antivitaminas
K requiere un control de laboratorio correcto, ya que la res-
puesta a un mismo producto varía en distintos individuos y
también en un mismo paciente en el curso del tiempo. Las
causas más frecuentes de variación son los procesos intercu-
rrentes y la interacción medicamentosa. La prueba de labo-
ratorio más generalizada es el tiempo de Quick. Aunque es
una prueba simple, en la práctica resulta difícil comparar los
resultados obtenidos en diferentes laboratorios, lo que ha he-
cho imposible establecer acuerdo sobre los valores terapéuti-
cos. Ello se debe a la gran variabilidad de la sensibilidad de
las distintas tromboplastinas utilizadas como reactivo. Ac-
tualmente se recomienda un sistema de expresión de los re-
sultados basado en la relación lineal entre los logaritmos de
los tiempos de Quick obtenidos mediante una preparación
de tromboplastina internacional de referencia (IRP) sobre un
grupo de muestras procedentes de pacientes anticoagulados
y un grupo de controles sanos y los hallados con la trombo-
plastina que se utiliza. La pendiente de la línea obtenida se
denomina índice de sensibilidad internacional (ISI). Los resul-
tados de laboratorio correspondientes a pacientes anticoagu-
lados deben expresar mediante la denominada razón norma-
lizada internacional (INR) = INR (P/C)ISI (P: tiempo de Quick
del plasma problema; C: tiempo de Quick del plasma con-
trol). En la actualidad las tromboplastinas comerciales
deben indicar el ISI de cada lote de modo que los coaguló-
metros automatizados proporcionen la INR. Las INR reco-
mendadas para un tratamiento anticoagulante adecuado se
muestran en la tabla 14.94.
Contraindicaciones y efectos secundarios. Las principa-
les contraindicaciones (tabla 14.95) son la imposibilidad de
realizar un tratamiento correcto (ya sea por falta de un cono-
cimiento mínimo de esta terapéutica o por falta de colabora-
ción adecuada del enfermo) y la predisposición del enfermo
a sufrir hemorragias. Cuando es indispensable efectuar trata-
miento anticoagulante, aun existiendo alguna contraindica-
ción, aquél debe realizarse durante el menor tiempo posible
y con un control especialmente atento. También es aconseja-
ble la sustitución de los cumarínicos por heparina.
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
TABLA 14.94. Valores recomendados en la terapéutica
de anticoagulantes orales
Razón normalizada
Indicaciones
internacional
Tratamiento de trombosis
venosa
Tratamiento de embolia
pulmonar
Profilaxis de embolia sistémica 2,0-3,0
Infarto agudo de miocardio
Enfermedad cardíaca valvular
Fibrilación auricular
Válvulas artificiales biológicas
Válvulas artificiales mecánicas 2,5-3,5
Embolia sistémica recurrente
Prevención del infarto 3,0-4,5
de miocardio recurrente
TABLA 14.95. Contraindicaciones del tratamiento anticoagulante
con cumarínicos
Imposibilidad de realizar un tratamiento correcto
Circunstancias de riesgo hemorrágico
Trastornos de la hemostasia
Hernia de hiato
Aneurisma disecante de aorta
Antecedentes de hemorragia cerebral
Antecedentes de intervenciones oculares recientes
Antecedentes de intervenciones recientes en el SNC
Retinopatías
Insificiencia renal
Procesos renales quirúrgicos y urológicos
Enfermos mayores de 70 años
Embarazo y lactancia
Malabsorción de grasas
Insuficiencia cardíaca
Hepatopatías
El efecto secundario más frecuente lo constituyen las he-
morragias, cuya aparición e intensidad están en relación con
el grado de anticoagulación y con las características clínicas
de los pacientes (edad avanzada, hemorragias digestivas pre-
vias, antecedentes de accidentes vasculares cerebrales, insu-
ficiencia renal e hipertensión arterial). Las interacciones me-
dicamentosas citadas anteriormente son también motivo
importante de efectos hemorrágicos secundarios.
Entre las complicaciones no hemorrágicas, la más destaca-
ble es la necrosis cumarínica que aparece bruscamente en la
primera semana de tratamiento, debido a trombosis de vénu-
las y capilares del tejido subcutáneo. Se ha atribuido a un
descenso brusco de la proteína C, especialmente en enfer-
mos con déficit previo de proteína C y proteína S, cuyas vi-
das medias son más cortas que las de los factores de coagu-
lación inhibidos por los cumarínicos.
Otros efectos secundarios infrecuentes son alopecia, impo-
tencia sexual (en la que pueden influir componentes psico-
lógicos), reacciones alérgicas, anemia hemolítica y síndrome
del dedo púrpura, consistente en cianosis y frialdad bilateral
en los dedos de los pies.
Medicamentos trombolíticos
Son los que logran una rápida disolución de los coágulos
intravasculares. El mecanismo de acción de la medicación
trombolítica es la transformación del plasminógeno en plas-
mina, para que ésta actúe por su efecto lítico sobre la fibrina
del trombo, aunque es posible que sea efectiva sobre algún
tipo de trombo. La medicación trombolítica sólo tiene efica-
cia evidente cuando se administra antes de 48 h de la forma-
ción del trombo, aunque es posible que sea efectiva sobre al-
1803
HEMATOLOGÍA
gún tipo de trombo envejecido. Los mejores resultados se
han obtenido en las embolias pulmonares, las trombosis ve-
nosas profundas, las trombosis arteriales periféricas, las trom-
bosis de la arteria central de la retina y en el infarto de mio-
cardio. Los medicamentos trombolíticos de uso clínico son
los siguientes:
Estreptocinasa
Es una proteína extraída de cultivos de estreptococos beta-
hemolíticos. No transforma directamente el plasminógeno en
plasmina, sino que forma con el plasminógeno, la plasmi-
na o la cadena ligera de esta última un complejo capaz de
activar en un segundo tiempo el paso de plasminógeno a
plasmina. Tras la administración de SK pueden aparecer anti-
cuerpos antiestreptocinasa que interfieran e impidan la repe-
tición del tratamiento, por lo que se requiere añadir gluco-
corticoides antes y durante la administración de SK.
Las dosis de SK utilizadas en el tratamiento de las trombo-
sis venosas o arteriales (con excepción del infarto de miocar-
dio) son 250.000-500.000 U administradas durante 20 min, se-
guidas de 100.000 U/h durante 24-48 h. En el caso de infarto
de miocardio se aconseja la administración de 1.500.000 U
durante 60 min en perfusión continua.
Urocinasa
Es una endopeptidasa extraída de la orina o de cultivos de
riñón fetal humano que transforma el plasminógeno en plas-
mina. La UK activa lentamente el glu-plasminógeno y más rá-
pidamente el lys-plasminógeno. La principal ventaja de la UK
en relación con la SK es su acción más selectiva sobre el
plasminógeno del coágulo, lo que entraña menos posibili-
dad de complicaciones hemorrágicas. La dosificación más
habitual es de 4.400 U/kg (dosis inicial) seguida de una per-
fusión de 4.400 U/kg durante 8-20 h.
Activador tisular del plasminógeno
Actualmente se dispone de tPA humano recombinante
(rtPA). El tPA tiene poca tendencia a activar el plasminóge-
no libre. Por su gran afinidad por la fibrina, activa intensa-
mente el plasminógeno unido a aquélla, lo que aumenta la
seguridad terapéutica al no degradar el plasminógeno libre
y, en consecuencia, no producir una fibrinólisis generali-
zada.
En la actualidad se está utilizando en el tratamiento del in-
farto agudo de miocardio a dosis de 100 mg por vía intrave-
nosa durante 2-4 h.
Prourocinasa
Es una proteína de cadena única producida en el riñón y
en otros órganos. A diferencia del tPA, la prourocinasa (Pro-
UK) posee poca actividad enzimática intrínseca. Sin embar-
go, se cree que en la superficie de la fibrina se convierte en
una enzima activa, la UK de cadena doble, que, a su vez,
convierte el plasminógeno ligado a la superficie de la fibrina
1804
en plasmina. Ésta origina más cantidad de urocinasa fijada a
la fibrina a partir de la Pro-UK, con una reacción en cadena
que conduce a una formación copiosa de plasmina sobre la
superficie del trombo. La función biológica de la Pro-UK es
menos conocida que la del tPA.
En la actualidad existen estudios multicéntricos en los que
se utiliza Pro-UK en el tratamiento del infarto agudo de mio-
cardio con dosis de 40-50 mg por vía intravenosa durante
2-4 h.
Complejo anisoilplasminógeno-acilestreptocinasa
El complejo anisoilplasminógeno-acilestreptocinasa (AP-
SAC) es un activador semisintético del plasminógeno. Con-
siste en un complejo 1:1 de estreptocinasa y plasminógeno
en el que el lugar activo del plasminógeno se ha modificado
por acilación. El APSAC se fija rápida pero reversiblemente a
la superficie de la fibrina. La función acilo es hidrolizada gra-
dualmente, apareciendo un complejo estreptocinasa-plasmi-
nógeno que precipita la conversión a plasmina. Debido a
que la fijación a la fibrina es reversible, el APSAC produce
cierta cantidad de plasmina libre y, por consiguiente, cierta
depleción del fibrinógeno. Al igual que la estreptocinasa, el
APSAC es antigénico.
La gran ventaja que aporta este producto en el campo de
los agentes fibrinolíticos se basa en su modo de administra-
ción, ya que es suficiente un bolo de 30 mg para conseguir
una buena eficacia trombolítica. En la actualidad están en
curso ensayos multicéntricos en el infarto agudo de miocar-
dio.
Bibliografía especial
BLOOM AL, FORBES CD, THOMAS DP, TUDDENHAM EGD (eds). Haemosta-
sis and thrombosis. Londres, Churchill Livingstone, 1994.
CASTILLO R, FERNÁNDEZ MA, IRIARTE JA, MARTÍNEZ BROTONS F, NAVARRO JL.
Protocolos de prevención y tratamiento de la enfermedad trom-
boembólica. Sangre 1991; 36: 335-362.
COLMAN RW, HIRSH J, MARDER V, SALZMAN EW (eds). Hemostasis and
thrombosis. Basic principles and clinical practice. Filadelfia, JB
Lippincott 1994.
FITZGERALD RA. Dipyridamole. N Engl J Med 1987; 316: 1.247-1.257.
HIRSH J. Heparin. N Engl J Med 1991; 324: 1.565-1.574.
HIRSH J, LEVINE MN. Low molecular weight heparin. Blood 1992; 79:
1-17.
HULL RD, RASKOB GE, PINEO GF, GREEN D, TROWBRIDGE AA, ELLIOTT CG.
Subcutaneous low-molecular weight heparin compared with con-
tinuous intravenous heparin in the treatment of proximal-vein
thrombosis. N Engl J Med 1992; 326: 975-982.
LIJNEN HR, COLLEN D. Strategies for the improvement of thrombolytic
agents. Thromb Haemost 1991; 66: 88-110.
POLLER L. Optimal therapeutic range for oral anticoagulation. En: PO-
LLER L (ed). Recent advances in blood coagulation. Edimburgo,
Churchill Livingstone, 1991; 5: 245-264.
WARKENTIN TE, KELTON JG. Heparin and platelets. Hematol Oncol Clin
North Am 1990; 4: 243-264.
 Grupos sanguíneos. Inmunohematología
C. Martín Vega
Los antígenos presentes en las diversas células de la san-
gre constituyen los grupos sanguíneos, que se agrupan en sis-
temas, cuya característica fundamental es su transmisión
hereditaria independiente. Todos los antígenos se definen se-
rológicamente por un mismo principio: la reacción con su
anticuerpo específico. En inmunohematología tienen espe-
cial interés los grupos sanguíneos de los hematíes, de las
plaquetas, de los leucocitos y de las proteínas séricas. En ge-
neral, cuando se habla de grupos sanguíneos se hace refe-
rencia a los eritrocitarios, porque fueron los primeros conoci-
dos y son los más importantes en la transfusión sanguínea.
Los anticuerpos frente a los antígenos de las células sanguí-
neas pueden ser naturales o inmunes, regulares o irregulares.
Los anticuerpos naturales se hallan presentes en los indivi-
duos sin mediar una sensibilización previa y, en general, son
de clase IgM. Actúan mejor a temperaturas bajas y, dado que
se detectan in vitro por aglutinar a los hematíes en medio
salino, se denominan completos o aglutinantes. Los anticuer-
pos inmunes requieren una estimulación o sensibilización
previa. Suelen ser de clase IgG y actúan mejor a temperaturas
superiores a los 30 °C, por lo que tienen más interés clínico.
Para detectarlos in vitro son necesarias modificaciones del
medio y, por ello, se denominan incompletos o sensibilizan-
tes. Los anticuerpos regulares son los que se detectan en for-
ma constante en los individuos que carecen del antígeno co-
rrespondiente y cuya ausencia constituye una excepción a la
normalidad. Siempre son naturales. El ejemplo más conoci-
do es el sistema ABO, en el que todos los individuos carentes
del antígeno A o B presentan anticuerpos anti-A o anti-B, res-
pectivamente. Los anticuerpos irregulares son aquellos cuya
presencia no es constante, aun en ausencia del antígeno.
Pueden ser naturales o inmunes. La detección de anticuer-
pos irregulares tiene gran interés en la terapéutica transfu-
sional.
Grupos sanguíneos eritrocitarios
Sistema ABO
Fue el primero descubierto (en 1900 por LANDSTEINER) y el
que continúa teniendo mayor importancia en la transfusión
sanguínea. Existen cuatro genes alelos principales en este sis-
tema: A1, A2, B y O. Siempre que uno de estos antígenos se
halla presente en la membrana eritrocitaria, en el suero exis-
te el anticuerpo recíproco. Ello permite definir seis grupos
(tabla 14.96). Las frecuencias fenotípicas halladas en España
se detallan en la tabla 14.97.
Los antígenos del sistema ABO son glucolípicos o gluco-
proteínas presentes en la membrana de los hematíes y se
diferencian según el tipo de oligosacárido presente. La espe-
cificidad de estos azúcares depende de la actividad de dife-
rentes transferasas sobre un precursor, siendo las transferasas
de los productos directos de los genes H, A1, A2, B y O (tabla
14.98). El gen H determina que su transferasa específica, la
2-α-fucosiltransferasa, transporte la fucosa sobre un precursor
disacárido y configure la sustancia H. Este gen H pertenece a
un sistema genético relacionado, pero independiente del sis-
tema ABO. Sobre la sustancia H actúan las transferasas de los
genes A1, A2 o B, para transportar nuevos azúcares y configu-
rar diferentes tipos de oligosacáridos que confieren la especi-
ficidad del grupo A1, A2 o B. En el caso de los grupos A1 y A2
TABLA 14.96. Sistema ABO. Antígenos y anticuerpos
Anticuerpos
Antígenos
Regulares Irregulares
A1 anti-B –
A2 anti-B anti-A1 (2%)
B anti-A + A1 –
O anti-A + B –
A1B – –
A2B – anti-A1 (25%)
TABLA 14.97. Frecuencias fenotípicas del sistema ABO
%
A 44,03
O 43,68
B 8,77
AB 3,51
se trata de la α-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa, en mayor
o menor cantidad, respectivamente. En el caso del grupo B
se trata de la alfagalactosiltransferasa. Por último, el O es un
gen amorfo que no produce transferasa, por lo que la sustan-
cia H se halla presente sin modificar en individuos del gru-
po O. En el sistema ABO cooperan varios sistemas del grupo
(Hh, Sese). El gen H es necesario para la expresión de los
otros genes (fig. 14.71). En los raros individuos que carecen
del gen H (hh), no puede transportarse la fucosa específica
sobre el precursor disacárido, por lo que, aunque existen, no
podrán manifestarse los genes A o B. Son los individuos ex-
cepcionales Oh Bombay. Otro sistema independiente, pero
que se relaciona con el ABO, es el sistema Sese. Los genes se-
cretores Se y se controlan la existencia o no de sustancias del
grupo sanguíneo en las secreciones. El 80% de la población
europea posee el gen Se en estado homocigoto o heterocigo-
to. Estos genes no intervienen en la presencia de los antíge-
nos ABH en los hematíes, pero tienen la capacidad de acti-
var el gen H de manera que produzca su fucosiltransferasa
en las secreciones. Por ello, los individuos Se o secretores
tendrán sustancias de grupo sanguíneo en saliva, orina, le-
che, sudor, líquidos ascítico y pleural y plasma, entre otros.
Existen excepciones al esquema clásico del sistema ABO,
como la disminución de los antígenos que causan algunas
enfermedades malignas (antígenos A, H o I), la adquisición
de antígenos no expresados genéticamente por acción de al-
gunos gérmenes sobre la membrana eritrocitaria (B adquiri-
do) y la expresión débil de los antígenos según la posición
trans o cis de los genes en el cromosoma 9 (A3B), la translo-
cación cromosómica (cis AB) o la existencia de genes alelos
más débiles (A3, Ax, Am). Todo ello sucede sólo en un peque-
ño porcentaje de individuos.
Los anticuerpos del sistema ABO son, por regla general,
naturales, regulares, de clase IgM y aglutinantes. Bien sea por
estimulación con sustancias parecidas químicamente a los
antígenos, por transfusiones o por embarazos, los anticuer-
pos del sistema ABO pueden también ser inmunes, de tipo
IgG y son especialmente peligrosos en la enfermedad hemolí-
tica del recién nacido (EHRN). El 2% aproximadamente de
los individuos A2 y el 25% de los A2B poseen anticuerpos anti-
A1. Aunque no suelen ser clínicamente significativos, estos
anticuerpos pueden tener capacidad hemolítica como con-
secuencia de estimulaciones repetidas.
1805
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.98. Productos de los genes H(Se) y Le (A y B)

Azúcar incorporado Estructura terminal Especificidad
Genes Producto del gen
por la enzima de la cadena oligosacárida serológica
H(Se) α-L-fucosiltransferasa (1) Fuc Galβ(1-3)GlcNAc-R LNT
Galβ(1-3)GlcNAc-R H
1
2
α-Fuc

Le α-L-fucosiltransferasa (2) Fuc Galβ(1-3)GlcNAc-R Lea

1
4
α-Fuc

H(Se) y Le α-L-fucosiltransferasa (1 y 2) Fuc Galβ(1-3)GlcNAc-R Leb

1 1
2 4
α-Fuc α-Fuc

A α-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa GalNAc αGalNAc(1-3)Galβ(1-3)GlcNac-R A

1
2
α-Fuc

B α-D-galactosiltransferasa Gal αGal(1-3)Galβ(1-3)GlcNAc-R B

1
2
α-Fuc

Fuc: fucosa; Gal: D-galactosa; GalNAc: N-acetil-D-galactosamina; GlcNAc: N-acetil-D-glucosamina; LNT: lactato-N-tetraosa; R: cadena restante del oligosacárido. Según
MORGAN y WATKINS, 1969.

gen A A

gen HH o Hh gen B
SP SH B
gen O

gen A SP

gen hh gen B
SP SH SP Oh Bombay
gen O

SP

Fig. 14.71. Interacción alélica entre los sistemas ABO y Hh. SP: sustancia precursora; SH: sustancia H.

Sistema Lewis transfusionales graves, sobre todo el anti-Lea. Debido a su na-

Los antígenos del sistema Lewis no constituyen propia-
mente un sistema de grupo eritrocitario. En las secreciones
son glucoproteínas y en los hematíes se hallan como glucolí-
pidos adquiridos a través del plasma. Los antígenos Lea y Leb
no son productos de genes alelos. Ambos dependen de la
existencia del gen Le, cuyo alelo silencioso se denomina le.
En la tabla 14.98 se detalla cómo la transferasa le añade una
α-L-fucosa a la estructura terminal de la cadena oligosacári-
da, en una posición diferente de aquella sobre la que actúa
la transferasa producida por el gen H. Mediante la coopera-
ción de los genes H y secretor Se, se incorpora otra fucosa, y
la sustancia Lea se transforma en Leb. Los anticuerpos del sis-
tema Lewis pueden ser anti-Lea, anti-Leb y anti-Lea + b o anti-
Lex. En general, son irregulares, pero naturales, de clase IgM y
de escasa trascendencia clínica. En algunos casos reaccio-
nan a 37 °C, fijan el complemento y producen reacciones
turaleza IgM, rara vez son responsables de EHRN.
Sistema Ii
En el recién nacido se halla el antígeno i, pero el I no se
detecta o lo hace muy débilmente. Durante el desarrollo dis-
minuye el antígeno i y aumenta la cantidad de I. Los antíge-
nos del sistema Ii se hallan relacionados bioquímicamente
con los H, A, B, Le y P. En algunas hemopatías malignas au-
menta el antígeno i, con o sin detrimento del I. En el suero
de los individuos sanos se detectan anticuerpos fríos de espe-
cificidad anti-I a títulos bajos. No obstante, en determinados
procesos, como la neumonía por Mycoplasma, el título de
anti-I y su amplitud térmica pueden hallarse aumentados y
ser causa de hemólisis. En algunos procesos linfoides, y parti-
cularmente en la mononucleosis infecciosa, puede observar-

1806
 GRUPOS SANGUÍNEOS. INMUNOHEMATOLOGÍA

TABLA 14.99. Antígenos del sistema Rh. Nomenclaturas de ROSENFIELD, FISHER y WIENER
ROSENFIELD FISHER WIENER ROSENFIELD FISHER WIENER
1 D Rho 25 LW –
2 C rh’ 26 Deal, c-like –
3 E rh’’ 27 cE –
4 c hr’ 28 – hrH-
5 e hr’ 29 ``TotalRh’’ –
6 f,ce hr 30 Goa –
7 Ce rhj 31 e-like hrB
8 Cw rhwl 32 RN –
9 Cx hrx 33 ROHar –
10 V, ceS rhv 34 Bas HrB
11 Ew rhw2 35 1114 –
12 G rhG 36 Bea –
13 * RhA 37 Evans –
14 * RhB 38 Duclos –
15 * RhC 39 C-like Hro-like
16 * RhD 40 Tar –
17 ** Hr O 41 Ce-like rhi-like
18 ** Hr 42 Ces hrH-like
19 – hrS 43 Crawford –
20 VS,es – 44 Nou
21 CG – 45 Riv –
22 CE – 46 Sec –
23 Wiel, Dw – 47 Dav –
24 ET – 48 JAL –
*Corresponde a algunos anti-D parciales formados por individuos D positivos.
**Corresponde a un antígeno de alta frecuencia reaccionando con antígenos D–/D–.

se un aumento de anticuerpos anti-i de clase IgG, lo que oca- brana eritrocitaria. Los anticuerpos Ss son de origen inmune,
siona anemia hemolítica autoinmune (AHA). poco frecuentes y suelen asociarse a otros anticuerpos. Pue-
den ocasionar reacciones transfusionales y EHRN.

Sistema P
Tiene el mismo esquema de funcionamiento genético que
el ABO. Los genes P1, P2 y Pk producen diferentes transferasas
que incorporan los azúcares específicos sobre una sustancia
precursora, la lactosilceramida. Este proceso genera los antí-
genos P1, P2 y Pk. La ausencia de transferasas específicas es
consecuencia del alelo silencioso p, y ello determina que la
lactosilceramida permanezca inmodificada. En la población
europea, la frecuencia del antígeno P1 es del 75% y la del P2
del 25%, mientras que la del Pk es muy baja y la del p excep-
cional. Los anticuerpos del sistema P suelen ser irregulares y
naturales, de clase IgM y actúan a bajas temperaturas. En la
hemoglobinuria paroxística a frigore se detecta una hemolisi-
na bifásica de especificidad anti-P y de clase IgG. Los indivi-
duos pp desarrollan un anticuerpo denominado anti-Tja, que
se ha relacionado con la presentación de abortos espontá-
neos en las mujeres con este raro fenotipo.
Sistema MNSs
Dado que existe una transmisión genética muy estrecha
entre los antígenos MN y los Ss, se los considera como un
solo sistema con dos loci y cuatro alelos. Las frecuencias de
los haplotipos en la población europea son MS 24,7%, Ms
28,3%, NS 8% y Ns 39%. La ausencia de S y s es más frecuente
en la etnia negra, en la que aparece un antígeno denomina-
do U. Los antígenos MN se hallan situados en la glucoforina
A de la membrana eritrocitaria, y los Ss en la glucoforina B.
La ausencia de estas sialoglucoproteínas se asocia al raro fe-
notipo En(a-), pero no se acompaña de alteraciones hemato-
lógicas. Los anticuerpos anti-M suelen ser naturales, aunque
también pueden ser inmunes. Los anti-N son mucho menos
frecuentes y tienen las mismas características. Los anticuer-
pos anti-M de clase IgG son poco frecuentes, pero pueden
causar EHRN. En pacientes tratados mediante diálisis se ha
identificado un autoanticuerpo de especificidad parecida al
anti-N debido a que la reutilización de membranas esteriliza-
das por formaldehído produce una modificación de la mem-
Sistema Rh
Es el sistema de mayor importancia transfusional después
del ABO. Desde un punto de vista práctico, se divide a los in-
dividuos en Rh(D)-positivos o Rh(D)-negativos. El 85% de la
población blanca es Rh(D)-positiva y el 15% restante es
Rh(D)-negativa. Ello implica la existencia de un alelo del gen
D, el d, que se cree que es silencioso aunque nunca ha podi-
do ser demostrado. Sin embargo, el sistema Rh es mucho
más complejo. Se han descrito dos pares de alelos antitéti-
cos: Cc y Ee. Los genes del sistema Rh se hallan en el cromo-
soma 1, están estrechamente relacionados y se transmiten de
forma conjunta. La teoría de FISCHER sostiene que el sistema
Rh se transmite en forma de tres pares de alelos ligados entre
sí, cuyas combinaciones darían lugar a los diferentes fenoti-
pos. Es la nomenclatura C, c, E, e y el supuesto silencioso d.
La teoría de WIENER se basa en que la herencia se efectuaría a
partir de cierto número de genes alélicos y un solo locus. En
la tabla 14.99 se comparan las diferentes nomenclaturas con
la más actual de ROSENFIELD, que confiere un número a los an-
tígenos debido al gran polimorfismo del sistema (hasta la ac-
tualidad se han descrito alrededor de 48 antígenos diferen-
tes). Los antígenos del sistema Rh son proteínas ligadas a los
lípidos de la membrana eritrocitaria. Su ausencia ocasiona la
enfermedad del Rh nulo, que cursa además con anemia he-
molítica estomatocítica.
Los anticuerpos del sistema Rh y, sobre todo, los anti-D,
tienen gran importancia transfusional. En general son inmu-
nes y de clase IgG. Se calcula que el 50% de los individuos
dd pueden desarrollar un anti-D a partir de la primera trans-
fusión con sangre Rh(D)-positiva. También es el antígeno
que ha causado mayor número de incompatibilidades en la
EHRN, hasta la aparición de la inmunoglobulina específica
que permite prevenir la formación de estos anticuerpos. Los
otros antígenos del sistema Rh son menos inmunogénicos y
carecen de interés transfusional, excepto cuando está pre-
sente el anticuerpo. Los anticuerpos del sistema Rh tienen re-
lación con la AHA, ya que en las de tipo IgG la especificidad
de los autoanticuerpos suele ser anti-Rh.

1807
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.100. Otros antígenos y sistemas eritrocitarios
Sistema Datos clínicos más relevantes
Diego Puede causar RHR o EHRN
Cartwright Acortamiento de la VEM
Auberger Puede ser inhibido por el gen In(Lu)
Domrock Acortamiento de la VEM
Colton Acortamiento de la VEM y EHRN
Sda Presente en las secreciones
Scianna Autoanticuerpo en algunos donantes sanos
Wright Puede causar RT y EHRN
EHRN: enfermedad hemolítica del recién nacido; RHR: reacción hemolítica re-
tardada; RT: reacción transfusional; VEM: vida eritrocitaria media.
Sistemas Lutheran, Kell, Duffy y Kidd
El sistema Lutheran fue descrito originalmente como un
sistema con un locus y dos alelos, Lua y Lub. La frecuencia es
3,5% para el Lua y 96% para el Lub, por lo que éste se conside-
ra un antígeno de alta frecuencia. Los anticuerpos del siste-
ma Lutheran son infrecuentes y rara vez se asocian a reaccio-
nes transfusionales o a EHRN.
El sistema Kell está constituido por varias parejas de alelos
y varios loci. Los más importantes por su capacidad inmuno-
génica son el Kell (K) y su antitético Cellano (k). La frecuen-
cia del antígeno K es del 9% y la del k, 99,8%. Otros antígenos
de este sistema son el Kpa, Kpb y Kpc y los antígenos Jsa y Jsb.
De ellos, el Kpb y el Jsb tienen una elevada frecuencia génica.
Diversos estudios sugieren la existencia de una sustancia pre-
cursora denominada Kx. El raro fenotipo Ko carece de antí-
genos del sistema Kell pero tiene un exceso de Kx. Esta sus-
tancia precursora se halla también en algunos granulocitos.
Algunos individuos tienen antígenos K débiles y no tienen
Kx. Su fenotipo se denomina MacLeod y se asocia a una ane-
mia hemolítica acantocítica. La ausencia de Kx en los granu-
locitos se comprueba en la enfermedad granulomatosa cró-
nica (véase Enfermedades del sistema leucocitario). Los
antígenos del sistema Kell tienen una gran capacidad inmu-
nogénica pero, dadas sus frecuencias génicas, los anticuer-
pos no presentan una incidencia elevada. Son de carácter
inmune, salvo excepciones, y de clase IgG. Dan lugar a reac-
ciones hemolíticas graves y a EHRN.
El sistema Duffy (Fy) se localiza en el cromosoma 1 y tiene
cinco alelos conocidos. En la población blanca, los más fre-
cuentes son el Fya y el Fyb, con una frecuencia génica de 42 y
55%, respectivamente. Los alelos Fy3, Fy4 y Fy5 tienen menor
interés. Se ha descrito que los antígenos Fy pueden actuar
como receptores para Plasmodium vivax. Por ello, los indivi-
duos Fy(a-b-), fenotipo frecuente en la raza negra, están pro-
tegidos naturalmente contra la infección del parásito. Los an-
ticuerpos del sistema Duffy se producen, en general, por
inmunización, son de clase IgG y tienen poco poder inmuno-
génico. Pueden causar reacciones transfusionales y EHRN.
El sistema Kidd (Jk) se define como un sistema dialélico.
En la raza blanca el Jka tiene una frecuencia génica del
51,4% y el Jkb, del 48,6%, mientras que el Jk(a-b-) es excep-
cional y podría deberse a un gen silencioso o a la presencia
de un gen inhibidor. Los anticuerpos del sistema Kidd son,
por lo general, inmunes y de clase IgG. Son poco frecuentes.
Su peligro estriba en la dificultad para detectarlos en el suero
de pacientes politransfundidos, a pesar de su gran capacidad
para causar reacciones hemolíticas graves y EHRN. El raro fe-
notipo Jk(a-b-) puede producir un anticuerpo anti Jka Jkb in-
separable.
Otros antígenos y sistemas eritrocitarios
El sistema Xg tiene interés porque está ligado al cromoso-
ma X. Sólo se ha hallado un antígeno, el Xga, y se supone la
existencia de un gen silencioso Xg. La frecuencia génica es
del 65% para el Xga y del 34% para el Xg.
1808
Se denominan antígenos de alta frecuencia los que apare-
cen en casi todos los hematíes humanos. Algunos pertene-
cen a sistemas ya descritos, pero existen otros, como los Vel,
Gerbich (Ge), Gregory (Gy), Holley (Hy), Anton o WJ, Lan o
Jr. Los excepcionales individuos que carecen de estos antíge-
nos poseen anticuerpos naturales, por lo que es muy difícil
hallar sangre compatible para ser transfundida. Ello no ocu-
rre con los antígenos de baja frecuencia, de los que se han
descrito alrededor de 40, en los que es fácil hallar sangre
compatible, pero se han comunicado casos de EHRN.
Otros antígenos y sistemas de grupo sanguíneo eritrocita-
rio figuran en la tabla 14.100.
Sistemas antigénicos de las plaquetas
Los antígenos de las plaquetas pueden ser específicos de
ellas, compartidos con los linfocitos, granulocitos y otros teji-
dos (sistema HLA), compartidos con los hematíes (sistema
ABO), receptores específicos para fármacos, criptoantígenos
(T o Tn) o autoanticuerpos específicos de las plaquetas (glu-
proteína IIb/IIIa, gluproteína Ib). Los más importantes son los
específicos de las plaquetas, por su participación en síndro-
mes bien definidos: la púrpura postransfusional y la trombo-
citopenia neonatal. Actualmente se denominan HPA (human
platelet antigens) y los más frecuentes son el HPA1 (Zw, PlA)
y el HPA2 (Ko, Sib). La refractariedad a las transfusiones de
plaquetas se atribuye principalmente a los antígenos del sis-
tema HLA.
Sistemas antigénicos
de los leucocitos
Existen antígenos propios de los granulocitos o de los lin-
focitos, cuyo interés radica en la aloinmunización transfusio-
nal y en la sensibilización fetomaterna. Los propios de los lin-
focitos son poco importantes y poco conocidos. Mayor
interés tienen los antígenos de los neutrófilos, que pueden
ser exclusivos o compartidos con otros tejidos. Los específi-
cos de los neutrófilos se indican con la letra N. Los loci gené-
ticamente independientes se identifican por letras corre-
lativas del alfabeto, y los alelos se señalan con números
arábigos. Se conocen los antígenos NA1 y NA2, NB1, NC1,
ND1, NE1 y HGA3, entre otros. Entre los antígenos que los
neutrófilos comparten con otro tejido destacan los ABH, Ii y
Lewis (compartidos con los hematíes), el sistema 5a y 5b (co-
mún a los linfocitos, plaquetas y algunas células inmaduras)
y los antígenos del sistema HLA, condicionando en gran ma-
nera las transfusiones de plaquetas e incluso las de sangre no
desprovista de leucocitos. Son causa de frecuentes, y en al-
gunos casos intensas, reacciones transfusionales.
Grupos de las proteínas
Las proteínas séricas presentan grandes variaciones alotí-
picas, que tienen escaso interés en inmunohematología debi-
do a su escaso poder inmunogénico. No obstante, revisten
gran importancia como marcadores genéticos y, junto a los
grupos sanguíneos eritrocitarios y al sistema HLA, son de
gran utilidad en antropología y medicina legal. Los más im-
portantes son los de las inmunoglobulinas. Se conocen el sis-
tema Km (Inv), que controla la síntesis de las partes constan-
tes de las cadenas ligeras; el sistema Gm, que codifica la
síntesis de las partes constantes de las cadenas pesadas; el

sistema Am, que controla la síntesis de las cadenas pesadas
de la IgA, y el sistema Em, que se encuentra prácticamente
en todos los haplotipos Gm-Am.
Bibliografía especial
GOUDEMAND M, SALMON CH (eds). Immunohématologie et immunogé-
nétique. París, Flammarion Médecine Sciences, 1980.
Hemoterapia
A. Pereira Saavedra y R. Castillo Cofiño
La hemoterapia es una especialidad médica compleja, en
la que los aspectos clínicos y de laboratorio relacionados
con la transfusión se conjugan con cometidos de tipo organi-
zativo, imprescindibles para lograr el máximo aprovecha-
miento de un recurso escaso como es la sangre. La mayoría
de las donaciones de sangre se fraccionan en sus componen-
tes: concentrado de hematíes, concentrado de plaquetas,
plasma y crioprecipitado. El plasma puede luego fraccionar-
se para obtener albúmina, gammaglobulinas y factores de la
coagulación. El fraccionamiento de la sangre permite admi-
nistrar a cada paciente sólo el componente que requiere en
la concentración adecuada y aplicar a cada componente las
condiciones óptimas de conservación, que difieren para
cada uno de ellos. A continuación se tratarán los aspectos
clínicos de la hemoterapia y se describirán los componentes
sanguíneos de uso más frecuente. Otros, como los concentra-
dos de factores de la coagulación o las gammaglobulinas, se
tratan en otros apartados de esta sección.
Transfusión de hematíes
Su objetivo principal es mejorar transitoriamente la capaci-
dad de transporte de oxígeno de la sangre, a fin de prevenir
o corregir las manifestaciones de hipoxemia. La indicación
ha de fundamentarse en criterios clínicos y analíticos, y no
sólo en estos últimos, ya que la tolerancia a la anemia depen-
de de múltiples factores, como la rapidez de instauración, la
edad del paciente o la coexistencia de otras enfermedades.
En general, en la anemia crónica la transfusión de hematíes
TABLA 14.101. Componentes sanguíneos para la transfusión de hematíes
Componente Características
Sangre total Volumen: 500 mL
Deficitaria en plaquetas y factores V y VII
de la coagulación
Concentrado de hematíes Volumen: 200-300 mL
Hematócrito: 0,7-0,8 L/L
Hematíes lavados Concentrado de hematíes del que se ha
eliminado el plasma
Hematíes pobres en leucocitos Leucocitos < 5 × 108
Hematíes congelados Conservados a –80 °C o –160 °C
Concentrado de neocitos Concentrado de hematíes rico en reticulocitos Prevención de la hemosiderosis en pacientes con talasemia
CMV: citomegalovirus.
*Para esta indicación es necesario reducir el contenido de leucocitos a menos de 106.
HEMOTERAPIA
MARTÍN VEGA C, RIBERA CRUSAFONT A. Bases inmunohematológicas. Sis-
temas de grupo eritrocitario. En: GELABERT A, ARGELAGUÉS E, PUIG LL
(eds). Hemoterapia en hematología clínica. Barcelona, Toray,
1983; 101-128.
MOLLISON PL, ENGELFRIET CP, CONTRERAS M. Blood transfusion in clini-
cal medicine. Londres, Blackwell Scientific Publications, 1993.
VON DEM BORNE AEG KR, DECARY F. ICBT/ISBT Working party on plate-
let serology nomenclature of platelet-specific antigens. Vox San-
guinis 1990; 55: 176.
sólo está indicada cuando no existe un tratamiento farmaco-
lógico, y su finalidad ha de ser la corrección del síndrome
anémico y no el mantenimiento de las cifras de hemoglobi-
na. En la anemia aguda la transfusión rara vez está indicada
cuando la pérdida estimada sea inferior al 20% de la vole-
mia. En la tabla 14.101 se recogen los componentes sanguí-
neos disponibles para la transfusión de hematíes. De todos
ellos, el concentrado de hematíes es el de elección para la
mayoría de las transfusiones.
Transfusión de plaquetas
La transfusión de plaquetas puede tener una finalidad tera-
péutica o profiláctica. Con fines terapéuticos está indicada
siempre que exista una hemorragia debida a trombocitope-
nia o trombocitopatía. Al indicar la transfusión, debe tenerse
en cuenta que, en ausencia de factores coadyuvantes, como
sepsis, coagulación intravascular diseminada (CID) o trastor-
nos del funcionalismo plaquetario, la hemorragia espontánea
es rara mientras la cifra de plaquetas sea superior a 20 ×
109/L, y excepcional con recuentos superiores a 50 × 109/L.
En este último caso, o ante hemorragias de localización aisla-
da o flujo superior a 5 mL/kg/h, debe sospecharse la existen-
cia de lesiones anatómicas o una hemostasia quirúrgica insu-
ficiente como causas principales. Con intención profiláctica,
el objetivo de la transfusión de plaquetas consiste en produ-
cir y mantener durante un período determinado un incre-
mento en la cifra de plaquetas que prevenga la hemorragia
espontánea o la favorecida por una manipulación quirúrgica.
Indicaciones
Las de la transfusión de hematíes. De elección
en la anemia posthemorrágica aguda
Las de la transfusión de hematíes. Especialmente,
la anemia crónica
Alergia a proteínas plasmáticas
Prevención de reacciones febriles no hemolíticas
Prevención de la transmisión de CMV en pacientes
inmunodeprimidos*
Las de los hematíes lavados o pobres en leucocitos
Conservación de grupos sanguíneos raros
y otras anemias crónicas
1809
HEMATOLOGÍA
Con esta finalidad está indicada en pacientes con procesos
oncohematológicos que reciben tratamientos potencialmen-
te curativos y en pacientes con trombocitopenia de causa
central o trombocitopatía a los que se deban efectuar inter-
venciones quirúrgicas o manipulaciones instrumentales. En
ausencia de otros trastornos de la hemostasia (p. ej., CID, dé-
ficit de factores de la coagulación) o de trombocitopatía (p.
ej., administración reciente de ácido acetilsalicílico), la ma-
yoría de estas intervenciones pueden realizarse con seguri-
dad si el recuento de plaquetas es superior a 50 × 109/L. No
obstante, en la cirugía oftalmológica o del SNC, es prudente
alcanzar un recuento superior a 80 × 109/L y comprobar que
el tiempo de sangría es inferior a 10 min, antes de iniciar la
intervención. La transfusión de plaquetas con intención profi-
láctica carece de sentido en los pacientes con trombocitope-
nia de causa periférica (autoinmunes, CID, hiperesplenismo).
Evaluación de la eficacia de la transfusión de plaque-
tas. En la transfusión de plaquetas realizada con intención
profiláctica es imperativo comprobar que se ha alcanzado el
objetivo deseado (incremento del recuento de plaquetas o
disminución del tiempo de sangría) y que éste persiste du-
rante el tiempo necesario. El recuento de plaquetas debe
comprobarse a los 30-60 min de finalizada la transfusión y,
de nuevo, a las 16-24 h. En pacientes a los que se ha efectua-
do cirugía oftalmológica o del SNC es conveniente, además,
comprobar el recuento de plaquetas a diario durante el pe-
ríodo postoperatorio inmediato. El fracaso de la transfusión
para elevar el recuento de plaquetas al nivel deseado o para
mantenerlo suele deberse a causas de consumo periférico.
Así, la aloinmunización frente a antígenos plaquetarios o el
hiperesplenismo suelen disminuir el rendimiento inmediato
de la transfusión, mientras que en la CID, la fiebre elevada o
la sepsis, el rendimiento inmediato es bueno pero está acor-
tada la supervivencia de las plaquetas transfundidas. En pa-
cientes con trombocitopatía de causa congénita o adquirida
debe comprobarse que la transfusión de plaquetas ha dismi-
nuido el tiempo de sangría a límites de eficacia hemostásica
(habitualmente, menos de 10 min). En la transfusión de pla-
quetas realizada con intención terapéutica, el mejor paráme-
tro de evaluación es el cese de la hemorragia. Su persisten-
cia, a pesar de haberse alcanzado un buen recuento de
plaquetas, sugiere la existencia de lesiones anatómicas o dé-
ficit de hemostasia quirúrgica como causa principal de la he-
morragia. Asimismo, debe revisarse la medicación que reci-
be el paciente a la búsqueda de fármacos que interfieran en
el funcionalismo plaquetario y comprobar el estado de los
restantes parámetros de la coagulación.
Concentrado de plaquetas
Se obtiene del fraccionamiento de una unidad de sangre
total y contiene 5-6 × 1010 plaquetas en 50 mL de plasma.
Cada concentrado aumenta el recuento de plaquetas del re-
ceptor en 10 × 109/L/m2 de superficie corporal (10-15 × 109/L)
para un adulto, por lo que la dosis habitual es de un concen-
trado por cada 10 kg de peso. Esta dosis ha de aumentarse
en un 30-50% cuando exista un consumo periférico de pla-
quetas, como ocurre en la sepsis, la fiebre elevada, la CID o
el hiperesplenismo. Los concentrados de plaquetas se con-
servan habitualmente a 22 °C en agitación continua durante
un período máximo de 5 días.
Concentrado de plaquetas de donante único
Se obtiene por procedimientos de extracción (aféresis)
mecanizada y contiene 4-5 × 1011 plaquetas, dosis suficiente
para realizar una transfusión eficaz. Las plaquetas de donan-
te único están especialmente indicadas en los pacientes
aloinmunizados frente a antígenos plaquetarios, en los que el
número de donantes compatibles puede ser muy reducido.
1810
Transfusión de plasma
o componentes del plasma
Plasma congelado en fresco (PCF)
El plasma congelado en fresco (PCF) se congela inmedia-
tamente después de la extracción. Contiene una concentra-
ción normal de todos los factores de la coagulación, por lo
que su indicación principal es la reposición de dichos facto-
res en pacientes con deficiencias congénitas o adquiridas. El
PCF ha de dosificarse en mililitros y no en número de unida-
des, ya que el volumen de éstas puede variar entre 200 mL y
más de 300 mL. En las coagulopatías adquiridas no existe
una relación reproducible entre la tendencia hemorrágica o
el resultado de las pruebas de coagulación, por una parte,
y el volumen de PCF necesario para su corrección, por otra.
La dosificación ha de fundamentarse en la comprobación
del efecto hemostásico de dosis empíricas de PCF (p. ej.,
10 ml/kg) y la administración de nuevas dosis si fuera nece-
sario.
El PCF no debe administrarse como expansor de volumen
o como fuente de albúmina o inmunoglobulinas, ya que
para estos cometidos existen productos más específicos y de
menor riesgo que el plasma.
Crioprecipitado
Es la fracción que permanece insoluble al descongelar el
plasma a baja temperatura. Contiene principalmente fibrinó-
geno, factor VIII, factor Von Willebrand (vWF), fibronectina y
factor XIII. Es el componente de elección en la enfermedad
de Von Willebrand o cuando se requiere un aporte específi-
co de fibrinógeno. Al dosificar el crioprecipitado ha de tener-
se en cuenta que cada unidad contiene unos 150 mg de fibri-
nógeno y 80 U de factor VIII, en un volumen de 15 mL.
Transfusión de granulocitos
En los pacientes con leucopenia intensa e infecciones gra-
ves y resistentes al tratamiento convencional puede recurrirse
a la transfusión de granulocitos, obtenidos por procedimientos
de aféresis mecanizada. Este tipo de transfusión, en boga hace
unos años, casi no se utiliza en la actualidad. Ello se debe a
que nunca se ha demostrado su eficacia, excepto quizás en la
sepsis neonatal y, en cambio, entraña el riesgo de numerosos
efectos adversos, tanto para el donante como para el receptor.
La ineficacia de la transfusión de granulocitos se debe, en
gran parte, a que la cantidad de células que es posible trans-
fundir con los procedimientos de obtención convencionales
está muy por debajo de las necesidades del paciente con in-
fección. En cuanto a los efectos adversos, el riesgo para el do-
nante deriva de la necesidad de administrarle glucocorticoi-
des y sustancias macromoleculares para aumentar el número
de granulocitos extraídos. Para el receptor, la transfusión de
granulocitos favorece la aloinmunización frente a antígenos
del sistema HLA, con la consiguiente falta de respuesta a ulte-
riores transfusiones de plaquetas, e implica un riesgo muy ele-
vado de transmisión del citomegalovirus (CMV). No obstante,
recientemente se ha sugerido que la administración de factor
estimulante de las colonias granulocíticas (G-CSF) a los do-
nantes permitiría obtener dosis elevadas de granulocitos a par-
tir de un número muy reducido de donantes, lo que aumenta-
ría la eficacia de esta terapéutica y disminuiría los riesgos de
aloinmunización y transmisión de CMV.

Alternativas a la transfusión
de sangre homóloga
Su búsqueda se ha visto impulsada en los últimos años por
la creciente percepción de los riesgos inherentes a la transfu-
sión homóloga (la de un individuo a otro), principalmente la
transmisión de enfermedades víricas. Tales alternativas com-
prenden la transfusión autógena o autotransfusión y el em-
pleo de fármacos que estimulan la producción de hematíes
o disminuyen la hemorragia quirúrgica.
Autotransfusión
Consiste en la perfusión de sangre o componentes que
han sido extraídos con anterioridad del receptor. Según el
momento y la forma en que se realice la extracción, la auto-
transfusión puede ser: a) de depósito preoperatorio; b) he-
modilución normovolémica intraoperatoria, o c) transfusión
de hematíes recuperados del campo operatorio. La auto-
transfusión de depósito preoperatorio está indicada en pa-
cientes candidatos a intervenciones quirúrgicas electivas en
las que se prevé un consumo de sangre reducido y en las
que no sean necesarios otros componentes, como PCF o
plaquetas. La mayoría de los programas contemplan la ex-
tracción de 3-6 U de sangre en las 5-6 semanas previas a la in-
tervención y su conservación en fase líquida hasta la reperfu-
sión. Esta pauta de extracciones obliga a la administración
de suplementos de hierro y, si es necesario, puede intensifi-
carse con la administración de eritropoyetina humana
recombinante (rhEpo). Este tipo de autotransfusión no es
aplicable a pacientes con contraindicaciones para las extrac-
ciones repetidas, como cardiopatías graves, hipertensión o
anemia. La hemodilución normovolémica consiste en la ex-
tracción de 1-3 U de sangre inmediatamente después de la
inducción anestésica, manteniendo la volemia con solucio-
nes coloides y cristaloides, y su posterior reperfusión al
paciente para compensar la hemorragia quirúrgica. Este tipo
de autotransfusión aprovecha la disminución del consu-
mo de O2 que induce la anestesia y la mejoría de las condi-
ciones reológicas de la sangre cuando el hematócrito se si-
túa alrededor de 0,30 L/L. Está contraindicada en pacientes
anémicos o con cardiopatías graves. Por su parte, la transfu-
sión de hematíes del campo operatorio consiste en recuperar
la sangre vertida en el campo operatorio y reperfundirla al
paciente en forma de hematíes lavados y concentrados. Sue-
le realizarse mediante procedimientos de aféresis mecaniza-
da y su única contraindicación es la eventual existencia de
contaminación bacteriana en el campo operatorio (p. ej., ci-
rugía de colon).
Alternativas farmacológicas a la transfusión
La administración de rhEpo permite disminuir o evitar por
completo la necesidad de transfusiones en la anemia secun-
daria a insuficiencia renal crónica y en casos seleccionados
de anemias crónicas debidas a infección por el HIV, síndro-
mes mielodisplásicos (SMD) y neoplasias, entre otras. En ci-
rugía, principalmente cardíaca con circulación extracorpó-
rea, la administración de DDAVP o de aprotinina disminuyen
la hemorragia debida a coagulopatía y, por consiguiente, la
necesidad de transfusiones.
Transfusión dirigida
Aunque no constituye una alternativa a la transfusión ho-
móloga, se incluye aquí, ya que suele solicitarse por los mis-
mos motivos que la autotransfusión.
HEMOTERAPIA
La transfusión de sangre o componentes procedentes de
donantes escogidos para un paciente concreto se realiza con
fundamento científico en la preparación para el trasplante
renal, en la púrpura neonatal isoinmune o en la refractarie-
dad a la transfusión de plaquetas. No obstante, en la actuali-
dad la mayoría de las transfusiones dirigidas, en las que el re-
ceptor actúa como reclutador de sus propios donantes, se
solicitan por motivos extramédicos que reflejan el temor a la
transmisión de enfermedades víricas. A diferencia de la auto-
transfusión, la transfusión dirigida carece de un fundamento
racional e impone serios problemas de tipo técnico y ético:
a) desde el abandono de la donación retribuida y la implan-
tación de medios de autoexclusión confidencial para los do-
nantes con actividades de riesgo de infección por HIV, no
existe evidencia alguna de que el paciente sea más capaz
que el banco de sangre para seleccionar donantes libres de
enfermedades transmisibles; de hecho, es posible que las
transfusiones dirigidas entrañen un riesgo mayor, ya que la
presión social o familiar sobre el donante y la relativa falta
de anonimato pueden llevarlo a ocultar aspectos de su histo-
ria clínica que contraindicarían la donación; b) la manipula-
ción de unidades de sangre preasignadas facilita que se co-
metan errores en la identificación de la unidad o el receptor,
con consecuencias potencialmente graves; c) el hecho de
que exista una reserva de sangre donada específicamente
para el paciente suele favorecer el que éste sea transfundido
de modo innecesario; d) existen circunstancias en las que la
transfusión dirigida es desaconsejable, como la procedente
del marido para mujeres en edad fértil (riesgo de isoinmuni-
zación fetomaterna) o la de familiares próximos [riesgo de
enfermedad de injerto contra huésped (EICH)] o técnica-
mente imposible, como en situaciones de urgencia y, obvia-
mente, cuando exista incompatibilidad inmunológica entre
donante y receptor, y e) la transfusión dirigida, indicada sólo
como acto de complacencia, implica la admisión tácita e in-
fundada de una menor seguridad transfusional para los pa-
cientes que reciben sangre de donantes voluntarios.
Recambio plasmático masivo
Consiste en la sustitución del plasma del paciente por so-
luciones de albúmina o PCF. Habitualmente se realiza me-
diante procedimientos automatizados de aféresis que permi-
ten recambiar hasta el 70% del plasma del paciente en una
sesión de 2-3 h. Su indicación principal la constituyen las en-
fermedades mediadas por compuestos plasmáticos anóma-
los, como autoanticuerpos, inmunocomplejos o tóxicos y el
síndrome de hiperviscosidad por macroglobulinemia (tabla
14.102). Debido al riesgo de la transfusión de PCF, la reposi-
ción se realiza con soluciones de albúmina, excepto en la
púrpura trombótica trombocitopénica o cuando el recambio
ha producido una expoliación excesiva de factores de la
coagulación.
Citoaféresis terapéutica
Consiste en la extracción de células sanguíneas anómalas.
Al igual que el recambio plasmático, se realiza mediante pro-
cedimientos automatizados de aféresis. La leucaféresis (ex-
tracción de leucocitos) está indicada en las leucemias con
hiperleucocitosis que se acompañen de síntomas de leucos-
tasis o priapismo, o para prevenir el síndrome de lisis tumo-
ral aguda que puede seguir a la administración de citostáti-
cos. Dentro de su carácter excepcional, estas indicaciones
son más frecuentes en la leucemia mieloide crónica, princi-
palmente en su forma juvenil o en la fase de crisis blástica.
La trombocitoaféresis (extracción de plaquetas) está indicada
1811
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.102. Indicaciones del recambio plasmático masivo

Enfermedad
Síndrome de hiperviscosidad
Síndrome de Goodpasture
Miastenia grave
Síndrome de Guillain-Barré
Polineuropatía desmielinizante crónica
Púrpura trombótica trombocitopénica
Púrpura postransfusional
Hemofilia A con inhibidor
Pénfigo ampolloso
Enfermedad de Refsum
Algunas intoxicaciones
Otras
Agente patógeno
Inmunoglobulinas monoclonales
Anticuerpos antimembrana basal
Anticuerpo contra el receptor de la acetilcolina
Desconocido; probables anticuerpos antimielina
Desconocido; probables anticuerpos antimielina
Desconocido
Anticuerpos anti-PLA1
Anticuerpos anti-factor VIII
Anticuerpos contra la membrana basal epidérmica
Ácido fitánico
Tóxicos ligados a proteínas del plasma
Variable
Indicaciones
Manifestaciones clínicas agudas
En el momento del diagnóstico junto a
fármacos inmunodepresores
Insuficiencia ventilatoria; dificultad para
deglutir; preparación para la timectomía
Debilidad intensa
Periódica, en la minoría de pacientes con
enfermedad grave que responde a los
recambios plasmáticos
En el momento del diagnóstico, con
perfusión de plasma congelado en fresco
En el momento del diagnóstico
Hemorragia grave o preparación quirúrgica
Para reducir la dosis de glucocorticoides
Como complemento de la dieta cuando
aparecen los síntomas
Como complemento de otros tratamientos
Evidencia inequívoca de que el recambio
plasmático producirá una mejoría al
eliminar una sustancia plasmática

en la trombocitopenia esencial con complicaciones hemo-
rrágicas o trombóticas agudas. En cuanto a la eritroaféresis
(exanguinotransfusión parcial), sus indicaciones son raras
en los países occidentales, ya que comprenden las complica-
ciones cerebrales del paludismo, las crisis vasoclusivas o la
preparación prequirúrgica de pacientes con anemia de célu-
las falciformes y la intoxicación por compuestos con gran afi-
nidad por los hematíes (p. ej., cromo).
Efectos adversos de la transfusión
Toda transfusión entraña el riesgo de provocar diversos
efectos adversos en el receptor, los cuales pueden llegar a
ser graves e incluso potencialmente mortales. La mayoría de
ellos se manifiestan durante la transfusión o poco tiempo
después y se conocen con la denominación genérica de
reacciones transfusionales. Otros, como la cirrosis poshepatí-
tica, pueden tardar años en declararse.
Reacción hemolítica inmediata
Es la complicación más temible de la transfusión sanguí-
nea. Consiste en la destrucción de los hematíes transfundi-
dos por anticuerpos del receptor y se acompaña de la activa-
ción de los mediadores de la inflamación y la coagulación.
Las reacciones graves se deben casi siempre a una incompa-
tibilidad en el sistema ABO y cursan con hemólisis intravas-
cular, shock, CID e insuficiencia renal aguda. Clínicamente
se manifiestan por la aparición brusca de fiebre, escalofríos,
dolor lumbar y abdominal, opresión precordial, disnea, vó-
mitos y diarreas. La orina y el plasma presentan el color rojo
vinoso típico de la hemoglobina libre. En los casos de mayor
gravedad no tardan en instaurarse la hipotensión, la anuria y
las complicaciones hemorrágicas de la CID. Esta evolución,
que puede conducir a la muerte del paciente, se evita en ge-
neral con el cese inmediato de la transfusión ante el primer
síntoma de reacción. En los enfermos anestesiados, sin em-
bargo, faltan los síntomas tempranos y el primer signo de in-
compatibilidad puede ser ya la hipotensión o la hemorragia
difusa en el campo operatorio.
La incompatibilidad en el sistema ABO se debe casi siem-
pre a errores en la identificación de las muestras extraídas
para las pruebas de compatibilidad o del paciente en el mo-
mento de la transfusión. El riesgo de cometer tales errores es
particularmente elevado en los servicios de urgencias, donde
es frecuente la transfusión simultánea a varios pacientes en
situación crítica. La medida aislada más eficaz para prevenir
la incompatibilidad ABO es la realización de una última
comprobación del grupo del paciente y de la unidad de san-
gre en la cabecera del enfermo, justo antes de iniciar la trans-
fusión. El tratamiento se dirige a la corrección del shock y a
la prevención de la insuficiencia renal. Es imprescindible
mantener una buena hidratación y un flujo urinario superior
a 100 mL/h, lo que se consigue habitualmente con manitol
en perfusión continua y furosemida.
La incompatibilidad por anticuerpos diferentes a los del
sistema ABO provoca una hemólisis de predominio extravas-
cular, sin hemoglobinemia ni hemoglobinuria. Suelen faltar
la insuficiencia renal y la CID, pero puede haber trastornos
vasomotores graves de origen anafiláctico.
Reacción hemolítica retardada
En los individuos aloinmunizados, la concentración del
anticuerpo puede descender con el tiempo hasta hacerse in-
detectable en las pruebas de compatibilidad. Una nueva
transfusión de hematíes que posean el antígeno correspon-
diente desencadenará una respuesta anamnésica, con au-
mento rápido del título del anticuerpo y lisis de los hematíes
incompatibles. Aunque los casos típicos se caracterizan por
una caída inexplicable de la concentración de hemoglobina
a los 4-10 días de la transfusión, acompañada de ictericia y
fiebre, lo habitual es que la hemólisis sea tan lenta que pase
inadvertida, o sólo se sospeche al comprobar el escaso rendi-
miento de la transfusión. La prueba de Coombs directa es po-
sitiva y en el suero o el eluido se encuentra el anticuerpo res-
ponsable de la incompatibilidad.
Reacción febril no hemolítica
Es el tipo de reacción transfusional más frecuente. Está
producida por anticuerpos dirigidos contra antígenos leuco-
citarios del donante, en individuos previamente sensibiliza-
dos por transfusiones o embarazos. Las reacciones leves cur-
san con fiebre, con escalofríos o sin ellos, mientras que en
las de mayor gravedad pueden acompañarse de vómitos y
trastornos vasomotores. Es frecuente que las reacciones febri-
les no hemolíticas ocurran hacia el final de la transfusión o
en las 2 h siguientes, lo que ayuda a distinguirlas de las reac-
ciones hemolíticas inmediatas. No obstante, puesto que los
síntomas son similares a los iniciales de una reacción hemo-
lítica grave, debe suspenderse la transfusión y no reanudarla

1812

hasta que el banco de sangre haya aclarado la causa de la
reacción. Las reacciones febriles no hemolíticas carecen de
morbilidad o mortalidad intrínsecas, suelen autolimitarse en
unas horas y responden con facilidad a los antipiréticos. La
meperidina (50 mg por vía subcutánea) resulta muy útil para
controlar los escalofríos intensos. En la actualidad, con el
empleo de bolsas de plástico estéril para los componentes
sanguíneos, ya no se ven las reacciones febriles a los piróge-
nos, tan frecuentes cuando se empleaban frascos de vidrio
reutilizables.
Edema pulmonar agudo
La aparición de edema pulmonar durante una transfusión
se debe, por lo general, a insuficiencia cardíaca, desencade-
nada por la sobrecarga circulatoria que implica la trans-
fusión. Sólo en raras ocasiones el edema pulmonar es de
origen no cardiogénico. En este caso, los síntomas de insufi-
ciencia respiratoria aparecen después de la perfusión de un
volumen demasiado pequeño para producir hipervolemia y
pueden acompañarse de fiebre o escalofríos. La ausculta-
ción torácica y la radiografía de tórax son típicas de edema
pulmonar, pero faltan otros signos de insuficiencia cardíaca.
Este tipo de reacción se atribuye a la existencia de leuco-
aglutininas en el plasma de la unidad transfundida, las cua-
les inducirían la agregación de los leucocitos del receptor en
el lecho vascular pulmonar.
El tratamiento consiste en la administración de glucocorti-
coides y en las medidas de apoyo respiratorio que el caso re-
quiera. Al igual que en otras reacciones transfusionales, debe
detenerse la transfusión de inmediato y avisar al banco de
sangre. Al donante involucrado en la reacción, habitualmen-
te mujeres multíparas, se le debe excluir de futuras donacio-
nes.
Reacción anafiláctica
Es poco frecuente. La mayoría de los casos ocurren en pa-
cientes con déficit de IgA que han desarrollado anticuerpos
anti-IgA después de una inmunización previa por transfusio-
nes o embarazos. Clínicamente se caracteriza por la apari-
ción súbita, al inicio de la transfusión, de disnea, tos, bron-
cospasmo y trastornos vasomotores. En los casos graves
pueden producirse edema de glotis, insuficiencia ventilatoria
grave y shock. La transfusión debe suspenderse de inmedia-
to. El tratamiento ha de ser rápido y enérgico, con adminis-
tración de líquidos por vía intravenosa, adrenalina (0,5 mL
por vía subcutánea o intravenosa) y glucocorticoides. Los pa-
cientes que hayan presentado reacciones anafilácticas debe-
rán transfundirse siempre con hematíes o plaquetas lavados.
Para la transfusión de componentes plasmáticos, como el
PCF o el crioprecipitado, se seleccionarán donantes deficita-
rios de IgA.
Urticaria
Es muy frecuente y se caracteriza por la aparición de ha-
bones pruriginosos, que no se acompañan de fiebre ni de
manifestaciones de anafilaxia. La urticaria aislada no entraña
riesgo alguno para el paciente y rara vez constituye el pró-
dromo de una reacción hemolítica o anafiláctica. La mayoría
de los casos responden a la administración de antihistamíni-
cos y permiten continuar la transfusión cuando han remitido
los síntomas.
La urticaria se atribuye a una alergia del paciente a pro-
ductos presentes en el plasma del donante o a la histamina
liberada durante la conservación de la sangre. En los pacien-
tes que la presentan con frecuencia suele ser útil la premedi-
cación con antihistamínicos, por lo que sólo en raras ocasio-
nes es necesario recurrir a hematíes lavados.
HEMOTERAPIA
Contaminación bacteriana
Es una complicación excepcional con los equipos de plás-
tico estéril actuales, que permiten realizar el fraccionamiento
en sistemas cerrados. Suele deberse a bacilos gramnegativos,
capaces de proliferar a 4 °C, que accedieron a la bolsa a par-
tir de una bacteriemia en el donante o como consecuencia
de una asepsia poco rigurosa en la punción venosa. Produce
un shock endotóxico inmediato y habitualmente mortal, me-
diado por la endotoxina que ha liberado el germen durante
la conservación de la sangre. Clínicamente se caracteriza por
fiebre, hipotensión, hemoglobinuria, CID e insuficiencia re-
nal. El tratamiento es similar al del shock endotóxico de
cualquier otro origen. La transfusión debe suspenderse de in-
mediato y es necesario realizar cultivos de sangre del pacien-
te y de la unidad causante de la reacción. Dentro de su rare-
za, la contaminación bacteriana es más frecuente en la
transfusión de plaquetas, ya que se conservan a temperatura
ambiente.
Efecto inmunodepresor
La transfusión de sangre o componentes produce numero-
sos efectos inmunológicos en el receptor. Entre ellos, un au-
mento de los linfocitos T supresores, inducción de anticuer-
pos antiidiotipo y disminución de la actividad natural killer
(NK), del funcionalismo de los macrófagos y de la reactivi-
dad linfoide en cultivos mixtos. Este efecto inmunodepresor
se ha involucrado en la mayor incidencia de infecciones y
recidivas de neoplasias que presentan los individuos trans-
fundidos en relación con los no transfundidos. Aparte de
este efecto deletéreo, la inmunodepresión inducida por las
transfusiones se empleó antes de la introducción de la ciclos-
porina para disminuir la incidencia de rechazo en los tras-
plantes renales.
Enfermedad del injerto contra el huésped
En los pacientes inmunodeprimidos (trasplantados, recién
nacidos prematuros, entre otros), los linfocitos del donante
pueden soslayar la vigilancia inmunológica del receptor y
agredir a los tejidos de éste, principalmente la piel, el hígado
y el tubo digestivo, dando lugar a la denominada EICH, en-
fermedad muy grave y, con frecuencia, mortal. En los indivi-
duos inmunocompetentes la EICH es excepcional, pero pue-
den producirse cuando el receptor es homocigoto para uno
de los haplotipos del sistema HLA del donante, lo que ocurre
sobre todo cuando el donante y el receptor presentan lazos
familiares. La EICH se previene mediante la irradiación
(2.000 cGy) de todos los componentes celulares antes de la
transfusión.
Transmisión de enfermedades infecciosas
La transfusión de componentes sanguíneos entraña casi
siempre el riesgo de transmisión de enfermedades infeccio-
sas del donante al receptor, debido a que la mayoría de tales
componentes, como los hematíes, el plasma o las plaquetas,
no pueden esterilizarse sin detrimento de su integridad.
Otros, como la albúmina o las gammaglobulinas, pueden es-
terilizarse y carecen de peligro. El riesgo de transmisión de
agentes infecciosos es proporcional al número de donantes
involucrados en cada transfusión, por lo que ha sido tradicio-
nalmente muy elevado para los concentrados de factores de
la coagulación. No obstante, los nuevos métodos de esterili-
zación térmica o química han disminuido considerablemen-
te el potencial infeccioso de dichos concentrados.
Entre las enfermedades transmisibles por transfusión, el
paludismo, las tripanosomiasis o las enfermedades produci-
1813
HEMATOLOGÍA
das por el HTLV-I y el HTLV-II son excepcionales en España.
La sífilis tampoco representa un riesgo real en la actualidad,
debido a que las transfusiones de sangre fresca son excep-
cionales y a que se ha abandonado la donación retribuida.
El menor uso de sangre fresca ha contribuido también a re-
ducir la incidencia de transmisión de CMV, aunque este
agente sigue siendo una causa de complicaciones graves en
pacientes inmunodeprimidos.
Hepatitis postransfusional
La transmisión transfusional de la hepatitis B ha disminui-
do considerablemente desde la introducción de la detección
sistemática del HBsAg en los donantes de sangre. Aun así,
constituye el 5% de las hepatitis postransfusionales, por lo
que resulta conveniente vacunar frente a este agente infec-
cioso a todos los pacientes candidatos a un soporte transfu-
sional crónico, como los hemofílicos o los talasémicos. En la
actualidad, la gran mayoría de las hepatitis postransfusiona-
les están causadas por el virus C. La hepatitis C postransfusio-
nal suele ser anictérica y evoluciona con frecuencia hacia la
cronicidad y la cirrosis. Su prevalencia varía con la localiza-
ción geográfica, siendo más frecuente en los países medite-
rráneos que en los del norte de Europa o América. En Espa-
ña, actualmente el riesgo de transmisión de la hepatitis C se
sitúa alrededor de 0,5-1‰ por unidad transfundida. Como en
otras enfermedades víricas, a la disminución de su transmi-
sión transfusional han contribuido el abandono de la dona-
ción retribuida, la autoexclusión de los donantes con activi-
dades de riesgo de infección por el HIV (que lo son también
para el virus C) y a la reciente introducción de pruebas sero-
lógicas para la detección de portadores asintomáticos.
Infección por el HIV
En la actualidad, ha desaparecido prácticamente el SIDA
de origen transfusional. A ello han contribuido la esteriliza-
ción de los concentrados de factores de la coagulación, la
autoexclusión de los donantes con actividades de riesgo y
la detección sistemática de anticuerpos frente al HIV en to-
das las donaciones de sangre o sus componentes. No obstan-
te, existe un riesgo residual de transmisión transfusional del
HIV, representado por los donantes que niegan la práctica
de actividades de riesgo y en los que la infección por el HIV
fuese reciente, de modo que aún carecieran de anticuerpos
detectables (período ventana). Probablemente, este riesgo es
inferior a 1/100.000 U transfundidas.
Transfusión masiva
Concepto. Se denomina masiva a la transfusión de un volu-
men similar a la volemia del receptor en un período inferior
a 24 h. Este tipo de transfusión entraña una serie de efectos
adversos, derivados de las características de la sangre conser-
1814
vada, entre las que destacan las alteraciones de la hemosta-
sia y la intoxicación por citrato.
Efectos adversos. Alteraciones de la hemostasia. La transfu-
sión masiva produce una disminución dilucional de la con-
centración de plaquetas y factores de la coagulación que,
agravada por la CID que acompaña en ocasiones a la enfer-
medad que requirió la transfusión, puede originar una hemo-
rragia difusa por las heridas quirúrgicas y las zonas de pun-
ción venosa. El déficit de factores de la coagulación varía
según el componente empleado para la reposición volémica.
Cuando se emplea sangre total, el déficit afecta el factor V, y
en menor medida, el VIII, mientras que los restantes factores,
estables en la sangre conservada, suelen mantenerse en can-
tidades normales. En este caso, la principal causa de coagu-
lopatía es la trombocitopenia dilucional. Por el contrario, la
reposición realizada con concentrado de hematíes y coloi-
des o cristaloides produce una disminución de todos los fac-
tores de la coagulación plasmática, además de las plaquetas.
No existe dato alguno que apoye la utilidad clínica de fórmu-
las preestablecidas para guiar la reposición de factores de la
coagulación (p. ej., una unidad de PCF cada 5 unidades de
sangre). Estas fórmulas proporcionan un soporte insuficien-
te, si existe CID, e innecesario para la mayoría de los pacien-
tes que no presentan CID. La mejor guía para la reposición es
vigilar con frecuencia la hemostasia mediante las pruebas
de laboratorio habituales y transfundir el componente ade-
cuado según la situación clínica y el resultado de dichas
pruebas.
Intoxicación por citrato. El citrato usado como anticoagu-
lante en las unidades de sangre se metaboliza con rapidez en
el hígado, por lo que raras veces produce trastornos percepti-
bles en la práctica cotidiana. En cambio, en la transfusión
masiva, sobre todo cuando el metabolismo hepático está de-
primido por el shock, por la hipotermia o por una afección
previa del hígado, puede producirse intoxicación por citrato,
con disminución del calcio iónico, trastornos del ritmo cardí-
aco e hiperirritabilidad neuromuscular. El tratamiento consis-
te en la monitorización frecuente del calcio iónico y la admi-
nistración de calcio si éste disminuye o aparecen signos de
hipocalcemia en el ECG. El calcio no debe administrarse por
la misma vía que los componentes sanguíneos, ya que favo-
rece la aparición de coágulos, al anular el efecto anticoagu-
lante del citrato.
Otros efectos adversos. Incluyen la hipotermia, la insufi-
ciencia respiratoria, atribuida a los microagregados presen-
tes en la sangre conservada, y los trastornos electrolíticos y
del equilibrio ácido-básico. Además, los hematíes conserva-
dos carecen de 2,3-DPG, por lo que poseen mayor afinidad
por el oxígeno que la sangre fresca, lo que puede ocasionar
hipoxia tisular. En la transfusión de pequeños volúmenes de
sangre, este hecho carece de trascendencia, pues los valores
de 2,3-DPG se recuperan a las pocas horas de la transfusión.
Sin embargo, en la transfusión masiva es conveniente alter-
nar unidades de sangre conservada con otras de reciente ex-
tracción.
 Trasplante de médula ósea
C. Rozman, E. Carreras, J. Sierra Gil, A. Urbano Ispizua y E. Conde García
Principios generales*
Los experimentos en los que se basó el trasplante de mé-
dula ósea (TMO) humano se efectuaron en ratones hace 40
años. En estos animales se consiguió reconstituir la hemato-
poyesis destruida por radioterapia, mediante la administra-
ción intravenosa de células hematopoyéticas de otro ratón.
Los intentos iniciales de aplicar este método a pacientes
afectos de enfermedades hematológicas graves fueron un fra-
caso, hasta que se comprobó la importancia de la similitud
de los antígenos de histocompatibilidad entre el donante y el
receptor. Desde entonces, los resultados del TMO han ido
mejorando gracias al perfeccionamiento de los métodos de
análisis de la compatibilidad antigénica, el empleo de am-
bientes protegidos, la transfusión de plaquetas y la adminis-
tración del inmunodepresor ciclosporina A, entre otros avan-
ces.
En el momento actual, el TMO es un tratamiento estándar
de la aplasia medular grave, del síndrome de inmunodefi-
ciencia combinada congénita, de la leucemia aguda y de la
leucemia mieloide crónica. Se han trasplantado ya alrededor
de 50.000 pacientes y cada año se añaden 5.000 casos nue-
vos. El hecho de que los linfocitos de la médula ósea del do-
nante tengan un efecto antileucémico y la posibilidad de
usar los progenitores hematopoyéticos del propio paciente
(autotrasplante) o de donantes no emparentados, auguran
que la importancia de esta modalidad terapéutica aumentará
aún más en los próximos años.
Tipos de trasplante de médula ósea
y selección del donante
Según las diferencias genéticas entre el receptor y el do-
nante cabe reconocer tres tipos de TMO:
TMO alogénico. Recibe esta denominación todo trasplante
efectuado entre individuos de una misma especie. A diferen-
cia de los trasplantes de otros órganos, en los que existe una
sola barrera inmunológica –el sistema inmune del receptor
puede rechazar el órgano trasplantado–, en el TMO alogéni-
co existe, además, una segunda barrera propia de todo tras-
plante de tejidos que incluyen células inmunocompetentes
–médula ósea, timo, hígado fetal–; en este caso, el tejido tras-
plantado reconoce como extrañas las células del receptor.
La agresión al receptor por la médula trasplantada se deno-
mina enfermedad del injerto contra huésped (EICH).
TMO singénico o isogénico. En este caso el donante y el re-
ceptor son gemelos homocigotos y, por tanto, no existen en-
tre ellos diferencias genéticas ni inmunológicas.
TMO autólogo o autotrasplante de médula ósea (ATMO).
Si bien desde el punto de vista semántico sería más correcto
hablar de TMO autogénico, se ha popularizado el término de
autólogo. El ATMO consiste en obtener médula ósea del pa-
ciente, conservarla criopreservada y, finalmente, retransfun-
dirla después de administrar al paciente una dosis intensiva
de quimiorradioterapia ablativa. El ATMO no es un auténtico
trasplante, sino un procedimiento en el que la administra-
ción de progenitores hematopoyéticos autógenos contribuye
a superar la fase de mielodepresión. En los últimos años ha
adquirido especial relevancia una forma alternativa de
ATMO, en la que se utilizan precursores hematopoyéticos ob-
tenidos de la sangre periférica del paciente mediante leuca-
*C. Rozman y A. Urbano Ispizua
féresis (trasplante autógeno de sangre periférica, TASP). Es-
tos precursores se recogen durante la recuperación hemato-
poyética después de administrar al paciente quimioterapia o
factores estimulantes de colonias hematopoyéticas (G-CSF
o GM-CSF).
Se sigue considerando válida la norma general de aceptar
como donante para un TMO alogénico a los individuos que
presentan con respecto al receptor una identidad total en el
sistema HLA. Se considera que una pareja donante-receptor
es “idéntica” cuando muestra una igualdad en los loci A y B,
determinada mediante métodos serológicos, y en el locus D,
objetivada por el cultivo mixto linfocitario (CML). El CML es
una técnica útil para valorar el grado de identidad de los an-
tígenos de histocompatibilidad de clase II entre el receptor y
un hermano u otro familiar. Sin embargo, cuando se trata de
valorar donantes no emparentados es necesario estudiar los
antígenos de las tres subregiones del locus D (DR, DQ y DP)
mediante métodos serológicos o, mejor, con técnicas de ge-
nética molecular. La importancia de tipificar de forma muy
precisa todos los loci del sistema HLA reside en que la dife-
rencia en cualquiera de ellos aumenta la frecuencia de fallos
de implante y la incidencia y gravedad de la EICH.
El TMO realizado a partir de un donante que no es familiar
del paciente pero que comparte con él un fenotipo idéntico
tiene menor probabilidad de éxito que cuando el donante es
un familiar compatible. Esta diferencia se debe a una mayor
incidencia de fallo del implante y de EICH en el TMO “no
emparentado”. En los últimos años se han creado diversos re-
gistros de donantes de médula ósea que agrupan a más de
dos millones de voluntarios de todo el mundo. En España, el
recién creado Registro Español de Donantes de Médula Ósea
(REDMO) ha conseguido en 4 años más de 20.000 donantes
potenciales y colabora activamente con los organismos inter-
nacionales creados para impulsar esta técnica.
La existencia de diferencias en los grupos eritrocitarios en-
tre donante y receptor no influye en el éxito del TMO. Éste
puede realizarse incluso en presencia de una incompatibili-
dad ABO mayor, pero en tal caso es necesario reducir el títu-
lo de isoanticuerpos en el receptor o eliminar los hematíes
de la médula mediante técnicas de centrifugación o sepa-
ración.
La donación de médula ósea no entraña un gran riesgo
para el donante. Las complicaciones mayores (embolia pul-
monar, accidentes anestésicos) se han descrito en menos del
3‰ de las extracciones medulares. La gran capacidad de re-
generación de la médula ósea permite incluso donaciones
repetidas sin ningún peligro para la hematopoyesis normal.
Indicaciones
Se debe plantear la realización de un TMO en dos situacio-
nes fundamentales: a) cuando el paciente tiene una enfer-
medad que afecta la médula ósea y es curable mediante la
sustitución de ésta por otra sana, y b) en las afecciones en las
que la toxicidad medular es un factor limitante para un trata-
miento intensivo. En la actualidad, la mayoría de los TMO se
llevan a cabo en pacientes con leucemia aguda en remisión
completa, leucemia mieloide crónica en fase crónica y apla-
sia medular grave. Dado que el TMO implica la sustitución
de todas las líneas celulares hematopoyéticas, debe plan-
tearse la práctica de TMO en las siguientes situaciones (tabla
14.103):
Neoplasias hematológicas. Leucemia aguda mieloblástica
y linfoblástica, leucemia mieloide crónica y otros síndromes
1815
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.103. Indicaciones del trasplante de médula ósea
Alogénico
Alteraciones congénitas
Inmunodeficiencia congénita combinada grave (tipo suizo)
Aplasia medular congénita de Fanconi
Talasemia mayor
Drepanocitosis
Eritroblastopenia congénita de Blackfan-Diamond
Neutropenia congénita de Kostmann
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Osteopetrosis juvenil
Tesaurismosis
Enfermedad granulomatosa crónica
Alteraciones adquiridas
Aplasia medular grave
Leucemia agudas
Leucemia mieloide crónica
Mieloma múltiple
Linfomas no hodgkinianos
Enfermedad de Hodgkin
Síndromes mielodisplásicos
Leucemia linfática crónica
Autólogo
Leucemias agudas
Linfomas no hodgkinianos
Enfermedad de Hodgkin
Mieloma múltiple
Tumores sólidos
mieloproliferativos, enfermedad de Hodgkin y linfomas no
hodgkinianos, leucemia linfática crónica y otras enfermeda-
des linfoproliferativas crónicas, mieloma múltiple y síndro-
mes mielodisplásicos.
Anomalías adquiridas por hematopoyesis. Aplasia medular
grave y hemoglobinuria paroxística nocturna.
Inmunodeficiencias de diversos tipos.
Hemopatías congénitas. Talasemia, síndrome de Wiskott-
Aldrich y anemia de Fanconi, entre otras.
Otras enfermedades congénitas que afectan la médula
ósea. Enfermedad de Gaucher, osteopetrosis, mucopolisaca-
ridosis, mucolipidosis y diversos trastornos lisosómicos.
Enfermedades que requieren un tratamiento antineoplásico
intensivo. Se incluyen la mayoría de los tumores sólidos para
cuyo tratamiento deban emplearse dosis de quimioterapia
mortales por su efecto mielodepresor.
Preparación del receptor
La preparación del receptor, o acondicionamiento, se
efectúa en los días previos a la transfusión de la médula ósea
y puede tener una o varias finalidades:
1. Erradicar la clona maligna. Para ello se emplean uno o
más citostáticos administrados en dosis altas (tabla 14.104).
Los más utilizados son: ciclofosfamida, busulfán, melfalán,
etopósido y arabinósido de citosina. La quimioterapia se
TABLA 14.104. Acondicionamientos más utilizados en el TMO
– Con irradiación corporal total (ICT)
* CFM/ICT (ciclofosfamida, ICT)
* MLF/ICT (melfalán, ICT)
* CCV (Ara-C, VM-26, ciclofosfamida, ICT)
* BUCY-ICT (busulfán, ciclofosfamida, ICT)
– Sin irradiación corporal total
* BUCY (busulfán, ciclofosfamida)
* BACT (BCNU, Ara-C, ciclofosfamida, 6-tioguanina)
* TACC (6-tioguanina, Ara-C, ciclofosfamida, CCNU)
* BEAM (BCNU, VP-16, Ara-C, melfalán)
* CVB (ciclofosfamida, VP-16, BCNU)
* CCC (ciclofosfamida, BCNU, cisplatino)
* CCM (ciclofosfamida, BCNU, melfalán)
Ara-C: arabinósido de citosina; VP-16: etopósido.
1816
complementa en muchas ocasiones con irradiación corporal
total administrada a partir de una fuente de cobalto o de un
acelerador lineal. La dosis administrada oscila entre 10 y 15
Gy en una o varias sesiones, con protección de los pulmones
cuando se alcanzan los 8 Gy.
2. Inmunodeprimir al receptor para evitar el rechazo de la
médula. En la mayoría de los trasplantes el tratamiento des-
crito en el apartado anterior es suficiente para evitar esta
complicación. En el caso de la aplasia medular grave es ne-
cesario administrar dosis elevadas de ciclofosfamida, combi-
nada eventualmente con irradiación toracoabdominal o gan-
glionar total, para evitar el rechazo.
3. Crear espacio para que la nueva médula pueda implan-
tar. Ello es de particular importancia en las afecciones con-
génitas –como la talasemia– que cursan con hiperplasia me-
dular.
Técnica del TMO
La mayoría de los equipos que realizan el TMO siguen la
técnica de THOMAS, que se describe brevemente a continua-
ción. Al donante –o al paciente en el caso de un autotras-
plante– se le efectúa anestesia general o raquídea. En el qui-
rófano, en condiciones estériles, se practican entre 200 y
300 punciones aspirativas en las crestas ilíacas. En el adulto
normal se obtienen de esta forma 800-1.200 mL de sangre
medular con un contenido de 10-20 × 109 células nucleadas
(entre 1,5 y 3,5 × 108 células/kg del receptor). A medida que
se extrae la médula se deposita en un medio de cultivo hepa-
rinizado para, al final, pasarla a través de filtros de 300 y
200 µm de luz. De esta forma, los grumos medulares se con-
vierten en suspensiones celulares y se eliminan las esquirlas
óseas. En el TMO alogénico esta sangre medular se transfun-
de minutos después por vía intravenosa y, después de su
tránsito por diversos órganos (pulmones, bazo, etc.), anida
en las cavidades medulares y reconstituye la celularidad he-
matopoyética. En el ATMO la sangre medular se criopreserva
hasta el momento de la transfusión.
En la mayoría de los países se requiere un consentimiento
por escrito del donante y del receptor. Si el donante es me-
nor de edad debe obtenerse además una autorización ju-
dicial.
Tratamiento ex vivo de la médula ósea
En ocasiones conviene actuar sobre la celularidad medu-
lar obtenida, antes de administrarla al paciente. En el TMO
alogénico el tratamiento más frecuente consiste en la deple-
ción de los linfocitos T, con la finalidad de prevenir la EICH;
por desgracia, este procedimiento se acompaña de un au-
mento en el número de los fallos de implante y de las recidi-
vas leucémicas. Por ello, la depleción linfoide T no mejora
de forma global la supervivencia libre de enfermedad de los
pacientes trasplantados. En los ATMO el tratamiento ex vivo
tiene como objeto eliminar la celularidad neoplásica resi-
dual que pueda existir. Este tratamiento consiste en incubar
la médula con anticuerpos monoclonales y complemento,
citostáticos, inmunotoxinas o en el empleo de métodos físi-
cos (elutriación, técnicas de aglutinación o fotolumínicas).
Demostración del injerto
En el TMO alogénico, si el implante es eficaz, a las 2 sema-
nas cabe registrar, en la médula del receptor, algunas células
hematopoyéticas. A las 3-5 semanas del procedimiento la re-
constitución medular suele ser más o menos completa. Los
valores hemoperiféricos, tras un pronunciado descenso que
sigue al condicionamiento, experimentan una progresiva re-
cuperación, habitualmente a partir de la tercera semana des-
pués del TMO, hasta normalizarse al cabo de 1 o 2 meses.

Cuando se trata de un TMO singénico, la rapidez en la recu-
peración hematológica suele ser mayor; por el contrario, la
reconstitución hematopoyética es más lenta en el TMO autó-
geno que en el alogénico, debido al efecto mielotóxico de
la quimioterapia previa al trasplante y a la manipulación
de la médula ósea.
Para demostrar que la reconstitución hematológica del
TMO alogénico se debe realmente al implante medular y no
a la recuperación de la propia hematopoyesis del paciente,
cabe recurrir al estudio de marcadores específicos del injer-
to. Éstos ponen de relieve las diferencias entre el donante y
el receptor en cuanto a características relacionadas con la
hematopoyesis, distintas de los antígenos HLA. La demostra-
ción de un cambio después del TMO en cualquiera de los
marcadores tales como antígenos eritrocitarios, fenotipo lin-
focitario de ciertas isoenzimas (adenilatocinasa, fosfogluco-
mutasa), sexo cromosómico de las células que derivan de la
hematopoyesis o, por último, polimorfismos del DNA, pone
de relieve que éstas proceden del donante. Tal situación
se denomina quimera hematopoyética y habitualmente se
pierde de forma completa o parcial cuando existe un recha-
zo del injerto o una recaída del proceso neoplásico por el
que se efectuó el TMO.
Bibliografía especial
BORTIN MM, HOROWITZ MM, RIMM AA. Increasing utilization of alloge-
neic bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1992; 116: 505-
512.
CHESON BD, LACERNA L, LAYLAND-JONES B, SAROSY G, WITTES RE. Autolo-
gous bone marrow transplantation: Current status and future di-
rections. Ann Intern Med 1989; 110: 51-65.
GLUCKMAN E, SOCIE G, DEVERGIE A, BOURDEAU-ESPEROU H, TRAINEAU R,
COSSET JM. Bone marrow transplantation in 107 patients with seve-
re aplastic anemia using cyclophosphamide and thoraco-abdomi-
nal irradiation for conditioning: Long-term follow-up. Blood 1991;
78: 2.451-2.455.
KANFER E. Bone marrow transplant conditioning schedules. En: TRELE-
AVEN J, BARRETT J (eds). Bone marrow transplantation in practice.
Londres, Churchill Linvinstone 1992; 247-255.
KERNAN NA, BARTSCH G, ASH RC, BEATTY PG, CHAMPLIN R, FILIPOVICH A et
al. Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facilita-
ted by the National Marrow Donor Program. N Engl J Med 1993;
328: 593-602.
POYNTON C. T cell depletion in bone marrow transplantation. En: TRE-
LEAVEN J, BARRETT J (eds). Londres, Churchill Livingstone 1992; 227-
237.
ROZMAN C. Enfermedad del injerto contra el huésped. Libro de Po-
nencias. XXVIII Reunión Nacional de la Asociación Española de
Hematologia y Hemoterapia, 1986, 36-41.
THOMAS ED, STORB R. Technique for human marrow grafting. Blood
1970; 36: 507-515.
Complicaciones*
Las complicaciones del TMO se deben a los efectos secun-
darios del tratamiento mieloablativo de acondicionamiento
y a los trastornos inmunológicos originados por la disparidad
genética entre donante y receptor (tabla 14.105).
Toxicidad del tratamiento
de acondicionamiento
La quimiorradioterapia empleada para preparar al recep-
tor afecta, en mayor o menor grado, todos sus órganos y teji-
dos y puede originar diversos efectos secundarios a corto y
largo plazo.
*E. Carreras y C. Rozman
TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA
TABLA 14.105. Complicaciones del trasplante de médula ósea
Toxicidad temprana del tratamiento de acondicionamiento
Trastornos gastrointestinales
Aplasia medular
Alopecia
Cistitis hemorrágica
Complicaciones de origen multifactorial
Infecciones
Enfermedad venoclusiva del hígado
Neumonía intersticial
Complicaciones de origen inmunológico
Rechazo del injerto. Fallo primario del implante
Enfermedad del injerto contra el huésped
Alteraciones inmunológicas
Toxicidad tardía del tratamiento de acondicionamiento
Alteraciones hormonales
Esterilidad
Cataratas
Segundas neoplasias
Efectos secundarios inmediatos
Los tejidos más afectados por el tratamiento de acondicio-
namiento son los caracterizados por un menor tiempo de du-
plicación celular (médula ósea, mucosa intestinal, folículos
pilosos). Como consecuencia de esta toxicidad directa, to-
dos los pacientes presentan náuseas, vómitos y diarrea de in-
tensidad variable. También son frecuentes la mucositis oral y
esofágica, a menudo sobreinfectadas por virus del grupo her-
pes y hongos. Algunos enfermos sufren parotiditis y pancrea-
titis. Durante los 14-21 días necesarios para que se logre la
reconstitución hematopoyética, existe una pancitopenia ex-
trema con el consiguiente riesgo de hemorragias e infeccio-
nes. Las hemorragias, temibles hace unos años, son ahora in-
frecuentes gracias al avance logrado en las medidas de
soporte plaquetario. Por el contrario, las infecciones bacte-
rianas y fúngicas siguen siendo frecuentes (véase más ade-
lante). La alopecia, aunque reversible, puede ser origen de
problemas psicológicos.
Cistitis hemorrágica
Uno de los metabolitos de la ciclofosfamida, la acroleína,
es altamente tóxico para la mucosa vesical y puede ocasio-
nar desde moderadas erosiones hasta extensas lesiones con
hemorragias incoercibles. La misma complicación se puede
observar al emplear busulfán, etopósido o arabinósido de ci-
tosina (Ara-C). Suele aparecer al cabo de pocas horas o días
del tratamiento de acondicionamiento. Cuando su aparición
es más tardía, suele ser atribuible a infecciones víricas (ade-
novirus y poliomavirus BK). La profilaxis de la cistitis por ci-
clofosfamida se basa en aumentar la diuresis y alcalinizar la
orina mediante una adecuada hidratación y en la administra-
ción de 2-mercaptoetanol sulfonato sódico (mesna), fárma-
co inhibidor de la acroleína.
Alteraciones endocrinas
Los niños que reciben irradiación corporal total desarro-
llan trastornos endocrinos diversos, que serán tanto más acu-
sados cuanto menor sea la edad del paciente. Así, el 40%
presenta alteraciones de la función tiroidea 1-14 años des-
pués del TMO. El 40% (o el 90% en los pacientes que recibie-
ron radioterapia craneal antes del trasplante), sufre un déficit
de hormona del crecimiento con el consiguiente retraso en
el desarrollo estatural. Por ello, en los niños, se prefieren las
pautas de acondicionamiento que no incluyan radioterapia.
El tratamiento de acondicionamiento también origina disfun-
ción gonadal y esterilidad. La infertilidad puede resolverse
en los pacientes tratados únicamente con quimioterapia,
pero suele ser irreversible en los que han sido irradiados.
1817
HEMATOLOGÍA
TABLA 14.106. Criterios diagnósticos de la enfermedad venoclusiva
del hígado
Presencia, antes del día 20 del trasplante de, al menos, dos
de los siguientes datos clínicos:
Bilirrubina sérica ≥ 2 mg/dL (≥ 34,2 µmol/L)
Hepatomegalia y dolor en hipocondrio derecho
Ascitis y/o aumento injustificado del peso habitual superior
al 2%
Tomada de MCDONALD et al, 1993.
Cataratas
Ocurren, a los 6 años del TMO, en el 80% de los pacientes
que reciben irradiación corporal total administrada en dosis
única. El fraccionamiento de la dosis ha reducido esta fre-
cuencia a menos del 20%.
Enfermedad venoclusiva del hígado
A pesar de que la quimiorradioterapia de acondiciona-
miento desempeña un papel fundamental en su patogenia,
esta complicación parece ser consecuencia de la interacción
de diversos factores etiológicos aún no esclarecidos (altera-
ciones en la coagulación y el endotelio vascular, interleuci-
nas, metabolismo hepático de los fármacos e inmunidad, en-
tre otros). Se caracteriza por la oclusión, no trombótica, de
las pequeñas terminaciones centrales y sublobulillares de las
venas hepáticas como consecuencia de una hiperplasia fi-
brosa subendotelial. Clínicamente se manifiesta por la apari-
ción, en el postrasplante inmediato, de hepatomegalia dolo-
rosa, ictericia, aumento de peso y ascitis (tabla 14.106). Se
presenta en el 10-30% de los pacientes a los que se practica
un TMO, y es mortal casi en el 50% de los casos. El empleo
de pautas de acondicionamiento que incluyan busulfán, la
existencia de una hepatopatía previa, una mayor edad y un
peor estado general del paciente son algunos de los factores
de riesgo conocidos para su desarrollo. Las medidas profilác-
ticas y terapéuticas hasta ahora ensayadas son de escasa
efectividad.
Infecciones
A pesar de diversas medidas profilácticas (ambientes gno-
tobióticos, administración de inmunoglobulinas, antibacte-
rianos, antifúngicos y antivíricos) y de los avances logrados
en la terapéutica antiinfecciosa, prácticamente todos los pa-
cientes presentan algún tipo de infección y el 5-10% muere
por esta causa. Los agentes causales varían según el período
evolutivo. En el postrasplante inmediato (fase de neutrope-
nia) las infecciones suelen tener un origen bacteriano o fún-
gico. Tras la recuperación hematopoyética predominan las
infecciones víricas (herpes simple, herpes zoster y CMV) o
por agentes oportunistas como Pneumocystis carinii. En fases
más avanzadas y coincidiendo con la recuperación inmuni-
taria (alrededor del día 100 del TMO), la incidencia de infec-
ciones empieza a decrecer, pero pueden presentarse aún
infecciones por virus del grupo herpes o por cocos gramposi-
tivos, en especial en los pacientes con EICH crónica.
Neumonía intersticial
Es una de las complicaciones más frecuentes (20-35%) y
temibles (90% de mortalidad) del TMO alogénico. Suele apa-
recer alrededor del día 60 del trasplante, aunque en ocasio-
nes es una complicación tardía. Al parecer, es consecuencia
de la agresión pulmonar por diversos patógenos: radiotera-
pia, fármacos citotóxicos, infección por virus y fenómenos
inmunológicos. La patogenia inmune es refrendada por su
menor incidencia en los trasplantes singénicos y autólogos y
1818
la mayor frecuencia en los pacientes que desarrollan una
EICH. Desde el punto de vista clínico se caracteriza por dis-
nea progresiva, fiebre y tos poco productiva. La gasometría
revela una grave insuficiencia respiratoria y en la radiografía
de tórax se pueden descubrir infiltrados intersticiales bilate-
rales. En el 30-40% de los casos no es posible hallar un agen-
te etiológico. El CMV es el patógeno más habitual (más del
60% de los casos) seguido a distancia por Pneumocystis cari-
nii, virus del grupo herpes, virus sincitial respiratorio y Legio-
nella. El empleo de metotrexato para la profilaxis de la EICH,
la mayor edad de los pacientes, la presencia de una EICH
aguda o crónica, un índice de Karnofsky inferior al 100%,
una irradiación corporal total con tasa de dosis elevada, la
leucemia mieloide crónica, los donantes aloinmunizados y
la esplenectomía previa al TMO han demostrado ser factores
de riesgo para el desarrollo de esta complicación. Su profila-
xis se basa en prevenir la infección por P. carinii o por CMV.
La administración de cotrimoxazol o las inhalaciones de
pentamidina han convertido a la primera de dichas infeccio-
nes en excepcional. Para la profilaxis de la neumonía por
CMV se utilizan el soporte hemoterápico a partir de donantes
seronegativos o los filtros de alta eficacia, para prevenir la in-
fección en los receptores seronegativos, y altas dosis de gam-
maglobulina, aciclovir o ganciclovir para prevenir la reacti-
vación en los seropositivos. Su tratamiento se basa en asociar
la administración de ganciclovir (o foscarnet) y gammaglo-
bulina hiperinmune frente al CMV.
Rechazo del injerto. Fallo primario del implante
El rechazo se produce por la inmunidad residual del re-
ceptor que reconoce como extraña a la médula ósea trans-
fundida. Por el contrario, el fallo del implante puede deberse
a un número insuficiente de células madre, a la falta de una
población determinada de linfocitos imprescindible para el
implante o a un microambiente medular inadecuado. A pe-
sar de los distintos mecanismos patógenos, desde el punto
de vista clínico no es posible diferenciar ambas entidades. Se
observa casi exclusivamente en los TMO efectuados para el
tratamiento de una aplasia medular grave, en los realizados a
partir de donantes no emparentados o en aquellos que reci-
ben médula ósea con escasos linfocitos T. Su profilaxis se
basa en aumentar la inmunodepresión del receptor median-
te la intensificación del tratamiento de acondicionamiento.
Enfermedad del injerto contra
el huésped (EICH)
Es la complicación más temible del TMO alogénico. Es ori-
ginada por las células inmunocompetentes de la médula
ósea del donante, fundamentalmente los linfocitos T de tipo
citotóxico, que implantan en el receptor, reconocen como
extraños sus tejidos y los agreden.
Frecuencia, cuadro clínico y factores de riesgo. Se reco-
nocen dos formas clínicas de EICH, aguda y crónica. La EICH
aguda ocurre en el 50-70% de los pacientes y es causa de
muerte en más del 20% de los casos. Sus órganos diana fun-
damentales son la piel, el hígado y el intestino. La afectación
cutánea suele manifestarse por un exantema maculopapular
predominante en las palmas de las manos, las plantas de los
pies, la región retroauricular y la zona del escote. En casos
graves estas lesiones son más extensas, y puede aparecer una
eritrodermia generalizada e incluso epidermólisis. La afecta-
ción hepática se traduce clínicamente por ictericia, conse-
cuencia de colestasis intrahepática, y la intestinal por un cua-
dro diarreico de intensidad variable que puede llegar a ser
coleriforme. En la tabla 14.107 se exponen los criterios clíni-
cos utilizados internacionalmente para cuantificar la EICH
aguda. Esta complicación aparece con mayor frecuencia y

TABLA 14.107. Clasificación clínica de la enfermedad de injerto
contra huésped (EICH) aguda y crónica
EICH aguda*
Grado Piel Hígado Intestino
(eritrodermia) (bilirrubina mg/dL) (diarrea mL/día)
+ < 25% SC 2-3 > 500
++ 25-50% SC 3-5,9 > 1.000
+++ Generalizada 6-14,9 > 1.500
++++ +++ con vesículas ≥ 15 Dolor abdominal
y descamación intenso ± íleo
EICH aguda. Clasificación clínica
Grado I: Piel + o ++ sin afección intestinal o hepática
Grado II: Piel +/+++ con intestino + o hígado +
Grado III: Piel ++/++++ con intestino ++/+++ o hígado ++/+++
Grado IV: Similar al grado III con intestino o hígado
+++/++++ y afección extrema del estado general
EICH crónica**
Limitada Afección cutánea localizada y/o disfunción hepática
Extensa 1. Afección cutánea generalizada o:
2. Afección localizada piel y/o hígado más afección:
2a. Ocular (prueba de Schirmer < 5 mm), o
2b. Glándulas salivales o mucosa oral demostrada
por biopsia labial, o
2c. Afección de otros órganos diana además
de piel e hígado, o
2d. Histología hepática con hepatitis crónica
agresiva, puentes de necrosis, o cirrosis
SC: superficie corporal.
*THOMAS et al, 1975.
**SHULMAN et al, 1980.
gravedad en los individuos de más edad, en los varones que
reciben médula ósea procedente de donantes mujeres, en es-
pecial si éstas han tenido embarazos o transfusiones previas
(aloinmunización), y cuanto mayor es la disparidad entre el
donante y el receptor en el sistema HLA.
La EICH crónica se manifiesta como una afección multisis-
témica que puede aparecer a continuación de una forma
aguda, después de la resolución de la misma o bien surgir de
novo. Afecta alrededor del 20-40% de los supervivientes a lar-
go plazo. Su clínica y alteraciones anatomopatológicas se
asemejan a diversas enfermedades autoinmunes, como la es-
clerodermia, el LES, la cirrosis biliar primaria, el esprue, la
miastenia o el síndrome de Sjögren. Los órganos afectos con
mayor frecuencia son: piel, boca, hígado, ojos, esófago y
aparato respiratorio superior (en especial los senos paranasa-
les). En función de los órganos afectos se reconocen dos for-
mas clínicas, limitada y extensa (tabla 14.107).
Profilaxis. Teniendo en cuenta que el tratamiento de la
EICH no es muy eficaz, en la práctica clínica suelen aplicarse
medidas de tipo profiláctico. A partir de la experimentación
animal se ha impuesto como tratamiento preventivo el meto-
trexato. Este fármaco se ha empleado con notable eficacia
solo y asociado a otros inmunodepresores como los gluco-
corticoides, la globulina antitimocítica (ATG) y la ciclospori-
na A (CsA). Esta última se considera en la actualidad el fár-
maco más eficaz para la profilaxis de la EICH, en especial si
se utiliza asociada a metotrexato. Otro tipo de profilaxis que
está siendo objeto de numerosas investigaciones consiste en
eliminar ex vivo los linfocitos T presentes en la médula del
donante. Para ello se han empleado anticuerpos monoclona-
les (AcMo) o técnicas de fraccionamiento medular que per-
miten separar la población linfocitaria. La reducción de lin-
focitos T se ha mostrado muy efectiva para disminuir la
incidencia y gravedad de la EICH, pero entraña una mayor
incidencia de fallos de implante y de recidivas de la enfer-
medad de base. Probablemente, las células T eliminadas son
necesarias para un implante correcto y para un efecto anti-
leucémico adecuado.
Tratamiento. La EICH aguda es rebelde al tratamiento. Los
fármacos de elección son los glucocorticoides a dosis eleva-
TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA
das (2-5 mg/kg/día); con éstos, algo menos del 50% de los pa-
cientes con EICH aguda grado II a IV lograrán la resolución
del cuadro. Los restantes pacientes requerirán tratamientos
de segunda línea, como la ATG o los AcMo contra los recep-
tores de interleucina 2 (IL-2), con resultados en general poco
satisfactorios. La EICH crónica suele tratarse con notable éxi-
to mediante la combinación de prednisona y CsA adminis-
trados en días alternos. En función de la gravedad pueden
asociarse otros inmunodepresores como la azatioprina, la ci-
clofosfamida o la talidomida.
Efecto antileucémico. Parece demostrado que la EICH se
asocia a cierto efecto antileucémico. En diversos estudios
se ha comprobado que los pacientes que presentan una
EICH aguda y/o crónica tienen menor probabilidad de recidi-
va leucémica. Por el contrario, en los trasplantes singénicos o
en aquellos en los que se efectúa una reducción de linfocitos
T la probabilidad de recidiva se incrementa notablemente.
Alteraciones inmunológicas
Sea cual fuere el tipo de trasplante realizado, los pacientes
no recuperan su inmunidad celular y humoral hasta transcu-
rridos como mínimo 6-9 meses del TMO. Este período es mu-
cho mayor en los que desarrollan una EICH crónica, lo que
justifica la elevada incidencia de infecciones tardías. Tam-
bién se han observado diversos fenómenos autoinmunes
(anemia hemolítica, trombocitopenia) así como la transmi-
sión desde el donante al receptor de enfermedades alérgicas
(asma, hipersensibilidad) y autoinmunes (tiroiditis, diabe-
tes).
Segundas neoplasias
Es frecuente incluir la recidiva de la enfermedad de base
entre las complicaciones del TMO, aunque ello pueda ser
discutible. Sin embargo, después del TMO pueden aparecer
auténticas segundas neoplasias, atribuibles al empleo de
agentes alquilantes, radioterapia e inmunodepresión prolon-
gada. Suele tratarse de linfomas y tumores sólidos, aunque se
han descrito algunos casos de recidiva leucémica en las cé-
lulas del donante.
Bibliografía especial
CARRERAS E, GRAÑENA A, ROZMAN C. Hepatic veno-occlusive disease af-
ter bone marrow transplant. Blood Rev 1993; 7: 43-51.
DEEG HJ. Delayed complications after bone marrow transplantation.
En: FORMAN SJ, BLUME KG, THOMAS ED (eds). Bone marrow trans-
plantation. Boston, Blackwell Scientific Publications, 1994; 538-
544.
FERRARA JLM, DEEG HJ. Graft-versus-host disease. N Engl J Med 1991;
324: 667-674.
GRAÑENA A, CARRERAS E, ROZMAN C, SALGADO C, SIERRA J, ALGARA M et al.
Interstitial pneumonitis after bone marrow transplant: Fifteen ye-
ars experience in a single institution. Bone Marrow Transplant
1993; 11: 453-458.
KANFER E. The diagnosis and management of early complications. En:
TRELEAVEN J, BARRETT J (eds). Bone marrow transplantation in prac-
tice. Edimburgo, Churchill Livingstone, 1992; 315-327.
MCDONALD GB, HINDS MS, FISHER LD, SCHOCH HG, WOLFARD JL, BANAJI M
et al. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure af-
ter bone marrow transplantation: A cohort study of 315 patients.
Ann Intern Med 1993; 118: 255-267.
ROZMAN C, GRAÑENA A, CARRERAS E, MARÍN P, PALOU J, MASCARÓ JM et al.
Enfermedad del injerto contra el huésped. Análisis de 131 casos
de trasplante de médula ósea. Med Clin (Barc) 1987; 89: 89-94.
SHULMAN HM, SULLIVAN KM, WERDEN PL, MCDONALD GB, STRIKER GE, SALE
GE et al. Chronic graft-versus host syndrome in man. A long term
clinicopathologic study of 20 Seattle patients. Am J Med 1980; 69:
204-217.
THOMAS ED, STORB R, CLIFT RA, FEFER A, JOHNSON FL, NEIMAN PE et al.
Bone marrow transplantation. N Engl J Med 1975; 292: 832-843 y
895-902.
1819
HEMATOLOGÍA

TABLA 14.108. Probabilidad actuarial de supervivencia libre de

Resultados del trasplante de médula enfermedad a los 4 años de un trasplante de médula ósea (donante:
hermano HLA idéntico)*
ósea alogénico*
Enfermedad Fase Pacientes (N.o) Supervivencia libre
de enfermedad (%)
Para la correcta interpretación de los resultados del TMO Leucemia aguda 1.a RC 1.343 54
hay que tener en cuenta que se realiza en un grupo de enfer- no linfoblástica ≥ 2.a RC 273 33
mos seleccionado en sentido favorable por su edad y su esta- Recaída 510 21
do general. Además, en los enfermos con leucemia aguda el
TMO se lleva a cabo después de un período valorable de re- Leucemia aguda 1.a RC 623 50
linfoblástica ≥ 2.a RC 694 32
misión completa (RC), por lo que se excluyen las recaídas Recaída 323 18
tempranas. Todo ello debe considerarse cuando se compara
el TMO con otras alternativas de tratamiento. Leucemia mieloide 1.a FC 1.426 45
Los factores que determinan los resultados del TMO son: crónica Acelerada** 426 30
a) la edad (mejor pronóstico para niños y adultos jóvenes); Blástica 160 6
b) el estado general; c) la presencia de datos que influyen en FC: fase crónica; RC: remisión completa.
la aparición y gravedad de las complicaciones del procedi- *Datos del Registro Internacional de Trasplantes de Médula Ósea (IBMTR).
miento potencialmente mortales (enfermedad venoclusiva **Incluye también la segunda o las siguientes fases crónicas.
del hígado, EICH, neumonía intersticial, infecciones fúngi-
cas); d) la situación de la enfermedad (más o menos avanza-
da y su sensibilidad al tratamiento convencional); e) el tipo TABLA 14.109. Probabilidad actuarial de supervivencia libre de
de trasplante (singénico, alogénico a partir de familiares, alo- enfermedad a los 2 años de un trasplante de médula ósea a partir de
génico a partir de donante no emparentado, autógeno), y donante no emparentado*
f) el grado de compatibilidad.
Pacientes Supervivencia libre
A continuación se resumen los resultados del TMO alogé- Enfermedad Fase
(N.o) de enfermedad (%)
nico en sus principales indicaciones.
Leucemia aguda 1.a o 2.a RC 55 45
Otras fases 98 19
Leucemia aguda no linfoblástica Leucemia mieloide 1.a FC 115 37
crónica Otras fases 81 21
En la tabla 14.104 se muestran los resultados del TMO en
la leucemia aguda no linfoblástica (LANL) cuando se utiliza Síndromes Global 32 18
como donante un hermano HLA idéntico. Los datos proce- mielodisplásicos
den del Registro Internacional de Trasplantes de Médula
Ósea (IBMTR). La probabilidad de supervivencia libre de en- Aplasia medular Global 31 29**
fermedad (SLE) a los 5 años es del 52% para el grupo de en- y hemoglobinuria
fermos trasplantado en la primera RC, del 33% para los pa- paroxística nocturna
cientes en segunda o siguientes remisiones y del 21% si el FC: fase crónica; RC: remisión completa.
TMO se realiza en fase de recaída. La mortalidad por compli- *Datos del Programa Americano de Donantes de Médula Ósea (NMDP).
**Datos de supervivencia global.
caciones suele oscilar entre el 20 y el 50% (según la edad del
paciente y su situación clínica) y la probabilidad de recaída
después del trasplante es del 20-25% en el TMO en primera
RC, del 45-50% si se efectúa en segunda o siguientes remisio- SLE a los 5 años según los datos de IBMTR es del 45% (tabla
nes y del 65-70% cuando se realiza en recaída. 14.107). En fase de aceleración o en la segunda fase crónica
o las siguientes, esta probabilidad desciende al 30%. En el
TMO efectuado en crisis blástica los resultados son muy des-
Leucemia aguda linfoblástica favorables, con SLE a los 5 años de sólo el 6%. La mortalidad
por complicaciones en el TMO por LMC suele ser ligeramen-
Los datos del IBMTR relativos al TMO por leucemia aguda te superior a la observada en las leucemias agudas, lo que
linfoblástica (LAL) a partir de un hermano HLA idéntico se obedece a que la media de edad es habitualmente mayor en
reflejan en la tabla 14.108. Como puede verse, estos resulta- el grupo de pacientes que se trasplantan por LMC. La causa
dos son prácticamente superponibles a los obtenidos en la de muerte más frecuente es la EICH grave.
LANL. Así, la probabilidad de SLE a los 5 años según la situa- La probabilidad de recaída si no se efectúa reducción de
ción de la enfermedad al TMO es: primera RC, 50%; segunda linfocitos T es del 20-25% para el TMO realizado en primera
o siguientes RC, 32%, y recaída, 18%. La mortalidad por com- fase crónica, del 45% para la fase acelerada y del 50-60% para
plicaciones no varía respecto a la LANL (20-50%) y la proba- la crisis blástica. El estudio citogenético y molecular es útil
bilidad de recaída es ligeramente superior que en ésta: pri- para prever una recaída después del trasplante. La persisten-
mera RC, 30%; segunda o siguientes RC, 50-55%, y recaída, cia del cromosoma Filadelfia o de positividad para el gen bcr
70-75%. La probabilidad de SLE y de recaída a los 2 años más de un año después del TMO se asocia a probabilidad
para los pacientes trasplantados por LAL Filadelfia positiva elevada de recaída.
en primera RC (grupo de especial mal pronóstico con qui-
mioterapia) es del 38% y del 34%, respectivamente.
Leucemia linfática crónica
Leucemia mieloide crónica Los datos de que se dispone en la leucemia linfática cróni-
ca (LLC) son preliminares. El TMO está indicado en pacien-
Hasta el momento, el TMO es el único tratamiento curati- tes jóvenes (menores de 50 años), en estadio avanzado (C, o
vo de la leucemia mieloide crónica (LMC). Cuando el TMO B con factores adicionales de mal pronóstico), con donante
se lleva a cabo en la primera fase crónica, la probabilidad de histocompatible, preferiblemente si no existe masa tumoral
voluminosa (grandes adenopatías, visceromegalias masivas)
y si la enfermedad es todavía quimiosensible. La experiencia
*J. Sierra Gil y C. Rozman de que se dispone es limitada. El Grupo Europeo de Tras-

1820

plante de Médula Ósea (EBMT) ha publicado recientemente
22 casos de TMO en pacientes con LLC y en 19 de ellos se al-
canzó la RC. Con todo, la mortalidad por complicaciones del
trasplante es elevada y la probabilidad de supervivencia a los
4 años del 40%.
Aplasia medular
El TMO es la terapéutica de elección en los pacientes con
aplasia medular grave menores de 30 años que disponen de
un donante histocompatible (véase Insuficiencias medula-
res). La indicación es particularmente urgente si existen cri-
terios que definen la aplasia como muy grave (reticulocitos
corregidos inferiores a 0,2%, menos de 0,2 × 109/L granuloci-
tos, volumen corpuscular medio bajo). En los pacientes ma-
yores de 30 años resulta prudente comenzar por el tratamien-
to inmunomodulador (CsA, ATG o ambas) y recurrir al TMO
como segunda opción. La probabilidad de supervivencia a
los 5 años con el TMO según el IBMTR es del 64% (68% para
los menores de 30 años y 43% si la edad es igual o superior a
30). Los resultados han mejorado con el paso de los años
(fig. 14.72), en virtud del mejor control de complicaciones
como el rechazo y las infecciones.
Síndromes mielodisplásicos
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo de
enfermedades de la médula ósea sólo curables mediante
TMO. Algunos de ellos, especialmente la anemia refractaria
con exceso de blastos (AREB) y la AREB en transformación
(AREBT) tienen un curso desfavorable dada la frecuencia
elevada de infecciones y de evolución a leucemia aguda.
Con el TMO se consiguen SLE prolongadas con una probabi-
lidad del 30-50%. Por ello, el TMO es la terapéutica de elec-
ción en pacientes jóvenes con donante compatible. Es acon-
sejable el TMO sin quimioterapia previa si la infiltración
leucémica de médula ósea o extramedular no son masivas,
dada la común quimiorresistencia de estos procesos y la fre-
cuente mortalidad por complicaciones en los intentos por al-
canzar la RC.
Mieloma múltiple
El TMO es también la única opción curativa en el mieloma
múltiple. Por tratarse de una enfermedad propia de pacien-
tes de edad avanzada, la práctica de un TMO sólo es posible
en una minoría de casos. La probabilidad de supervivencia a
largo plazo con el TMO es del 40% y se eleva hasta el 70% si
se consideran sólo los pacientes en buena situación clínica
cuando se trasplantan (buen estado general y enfermedad
que todavía responden al tratamiento). Es frecuente que des-
pués del trasplante las lesiones óseas no desaparezcan por
completo, mientras que sí lo hace a menudo la infiltración
medular por células plasmáticas y el componente mono-
clonal.
Linfomas no hodgkinianos y enfermedad
de Hodgkin
El TMO alogénico no es un tratamiento de primera elec-
ción en estos procesos, con la excepción del linfoma de Bur-
kitt y el linfoma linfoblástico en estadio avanzado. Aun en
estas dos últimas circunstancias no se ha demostrado supe-
rioridad del TMO alogénico sobre el autógeno. Con todo,
ambos tipo de linfoma suelen afectar a pacientes jóvenes y
es frecuente la infiltración medular, imperceptible mediante
análisis únicamente morfológico, incluso en fase de remi-
sión. Por ello, en estos casos suele aconsejarse el TMO alogé-
nico si se dispone de donante compatible. En primera RC la
TRASPLANTE LA MÉDULA ÓSEA
Fig. 14.72. Curvas actuariales de supervivencia después de un tras-
plante de médula ósea por aplasia medular grave. Experiencia con 50
pacientes en el Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. Análisis de
los resultados según el año en que se efectuó el trasplante.
probabilidad de SLE a largo plazo se sitúa entre el 50 y el
60%. En los restantes linfomas no hodgkinianos y en la enfer-
medad de Hodgkin el TMO se debe efectuar en fases más
avanzadas y es preferible el TMO autógeno. Es exigible ade-
más que la enfermedad sea sensible al tratamiento en dosis
convencional pues de lo contrario será resistente también al
TMO.
Resultados del trasplante de médula ósea
alogénico a partir de donante no emparentado
Los resultados con esta modalidad de trasplante son infe-
riores a los que se obtienen con el TMO alogénico a partir de
un hermano con identidad HLA. Ello obedece a la mayor fre-
cuencia de complicaciones graves (fallo de implante, EICH
aguda grados III y IV, EICH crónica) en los casos de TMO no
emparentados. La probabilidad de SLE con este tratamiento
según el diagnóstico se muestra en la tabla 14.109. Los datos
proceden del Programa Americano de Donantes de Médula
Ósea (NMDP), que ha reunido la experiencia más numerosa.
Como puede verse, la probabilidad de SLE a los 2 años es del
45% para el conjunto de pacientes con leucemia aguda en
primera o segunda RC, del 19% para aquellos con leucemia
aguda en otras fases, del 37% para la LMC en primera fase
crónica, del 21% en la LMC en otras fases y del 18% para el
grupo de pacientes trasplantados por SMD. En el conjunto de
enfermos receptores de un TMO no emparentado por aplasia
medular o hemoglobinuria paroxística nocturna la probabili-
dad de supervivencia a los 2 años es del 29%. La experiencia
es muy limitada en los linfomas o mielomas.
Bibliografía especial
BORTIN MM, HOROWITZ MM, ROWLINGS PA, RIMM AA, SOBOCINSKI KA,
ZHANG MJ et al. 1993 Progress Report from the International Bone
Marrow Transplant Registry. Bone Marrow Transplant 1993; 12: 97-
104.
GAHRTON C, TURA S, LJUNGMAN PC, BELANGER C, BRANDT L, CAVO M et al.
Allogeneic bone marrow transplantation in multiple myeloma. N
Engl J Med 1991; 325: 1.267-1.273.
KERNAN NA, BARTSCH G, ASH RC, BEATTY PG, CHAMPLIN R, FILIPOVICH A
et al. Analysis of 462 transplantations from unrelated donors facili-
tated by the National Marrow Donor Program. N Engl J Med 1993;
328: 593-602.
SIERRA J, CONDE E, MONTSERRAT E. Trasplante de médula ósea en los
linfomas no hodgkinianos. MTA-Medicina Interna 1992; 10: 295-
329.
1821
HEMATOLOGÍA
Resultados del trasplante de médula
ósea autólogo*
Los resultados del trasplante autólogo de médula ósea o
autotrasplante de médula ósea (ATMO) en pacientes con
leucemias agudas, linfomas y otras neoplasias dependen de
las características de los pacientes y del estado de la enfer-
medad en el momento del trasplante. Los estudios clínicos
publicados con un gran número de pacientes son muy hete-
rogéneos y han sido realizados por grupos cooperativos na-
cionales o internacionales, de forma retrospectiva y no con-
trolada. Por esta razón, existe una selección de pacientes a
favor del trasplante, ya que no se incluye en los resultados
a los pacientes que fallecieron por complicaciones de los tra-
tamientos o por recidiva de la enfermedad, antes de ser tras-
plantados.
El principal problema de los ATMO es el de la recidiva de
la enfermedad. El efecto erradicativo del ATMO se basa, ex-
clusivamente, en el tratamiento de acondicionamiento con
dosis muy altas de quimioterapia, asociado o no con radiote-
rapia. Además, en el ATMO no existe ningún efecto inmuno-
lógico de la médula ósea perfundida, como la EICH, ni la
reacción del injerto contra la leucemia (RIL). En general,
la tasa de recidiva después de un ATMO es similar a la obser-
vada en los TMO singénicos, en los que la médula ósea no
contiene células neoplásicas y, por otra parte, tampoco exis-
ten la EICH ni la RIL. Estos datos sugieren que la recidiva en
los ATMO se produce a partir de las células neoplásicas resi-
duales del enfermo y es muy poco probable que sean las cé-
lulas neoplásicas que contaminan la médula ósea transfundi-
da las responsables.
Leucemia aguda no linfoblástica (LANL)
La supervivencia actuarial libre de enfermedad (SLE) des-
pués de un ATMO en las LANL es del 25-50%, y la probabili-
dad de recaída oscila entre el 40 y el 65%. Las variables que
más influyen en los resultados son el estado de la enferme-
dad en el momento del trasplante y el tiempo transcurrido
entre la consecución de la RC y el trasplante. Cuando éste se
lleva a cabo en primera RC, la SLE es del 40-50% y la tasa de
recidiva se sitúa en torno al 50%. Estos resultados son peores
en los pacientes trasplantados en segunda RC, ya que la SLE
y la recaída son del 25-35% y del 55-65%, respectivamente. En
la tercera o posteriores RC se han realizado pocos trasplan-
tes, porque los resultados son muy desalentadores. A su vez,
cuanto más corto es el período transcurrido entre la RC y el
ATMO, menor es la duración de la SLE y mayor la probabili-
dad de recaer. Esto puede deberse a que los pacientes con
leucemias de peor pronóstico recaen pronto, en los primeros
meses después de realizado el trasplante.
La recuperación hematológica es significativamente más
lenta que en los ATMO por neoplasias linfoides y no hemato-
lógicas o que en los alotrasplantes por LANL. La mediana de
recuperación de los neutrófilos (superior a 0,5 × 109/L) es de
39 días y la de las plaquetas (superior a 20 × 109/L) es de 63
días. Este notable retraso en la recuperación hematológica,
sobre todo en la recuperación plaquetaria, puede estar rela-
cionado con la mayor intensidad del tratamiento de induc-
ción y de consolidación que se administra a los pacientes
con LANL o con una hematopoyesis clonal anormal. La recu-
peración hematológica, tanto de los granulocitos como de
las plaquetas, es mucho más rápida cuando el trasplante se
realiza con células progenitoras obtenidas de sangre perifé-
rica.
*E. Conde García
1822
Leucemia aguda linfoblástica
El ATMO suele realizarse en segunda o posteriores RC y
sólo se efectúa en primera RC en los pacientes con factores
de muy mal pronóstico. Esto se debe a que el 50-75% de los
niños y el 25-35% de los adultos pueden curarse con quimio-
terapia. El Registro Europeo de Trasplante de Médula Ósea
(EBMTR) ha reunido la casuística más amplia de pacientes
autotrasplantados por LAL. En los pacientes trasplantados en
primera RC, la SLE y la probabilidad de recaída a los 8 años
son del 42% ± 3 y del 55% ± 5, respectivamente. Los trasplan-
tados en segunda RC tiene una SLE del 30% ± 3 y una tasa de
recidiva del 63% ± 3. Los pacientes trasplantados en tercera
RC o posteriores, tienen muy pocas posibilidades de curarse.
Linfomas no hodgkinianos
En los pacientes con linfomas no hodgkinianos (LNH) de
bajo grado de malignidad se han realizado pocos trasplantes
debido a la supervivencia prolongada que habitualmente
presentan estos pacientes. La mayor experiencia del ATMO
se ha conseguido en pacientes con LNH de células grandes.
Los resultados dependen de la sensibilidad o resistencia de
las células linfomatosas a la quimioterapia. Según los resulta-
dos del Grupo Español de Linfomas/Trasplante Autólogo de
Médula Ósea (GEL/ATMO), cuando se trasplanta a pacientes
con enfermedad resistente (ER), la SLE es inferior al 10%, la
probabilidad de recaída del 60% y la mortalidad relacionada
con el trasplante del 30%. Si la enfermedad es sensible (ES) a
la quimioterapia, la SLE es del 33%, la tasa de recidiva del
52% y la mortalidad tóxica del 13%. Los mejores resultados se
han conseguido cuando el trasplante se realiza como conso-
lidación en segunda o primera RC. La SLE y la probabilidad
actuarial de recaída son del 62 y 27%, respectivamente, cuan-
do el trasplante se realiza en la segunda RC, y del 75 y 15%
respectivamente, cuando se efectúa en primera RC. En los
pacientes trasplantados en RC, la mortalidad por complica-
ciones relacionadas con el trasplante es inferior al 10%.
Las variables que influyen de forma adversa en la SLE son
la mala situación clínica del paciente, el estado de la enfer-
medad (ES, ER) y una LDH sérica elevada en el momento
del ATMO o la necesidad de dos o más pautas diferentes de
quimioterapia para conseguir la RC inicial. La variable más
importante para predecir las recaídas es el estado de enfer-
medad en el momento del ATMO.
Enfermedad de Hodgkin
El 70% de los pacientes con enfermedad de Hodgkin avan-
zada pueden curarse con las pautas actuales de quimiotera-
pia. Por esta razón, el ATMO sólo está indicado en pacientes
con enfermedad refractaria o en remisión parcial después
del tratamiento de primera línea o en los pacientes que re-
caen antes de que hayan transcurrido 12 meses desde la RC,
sobre todo si fueron tratados con pautas que incluían 7 u
8 citostáticos. En estos pacientes, los resultados del ATMO
son mejores si la enfermedad es quimiosensible.
Otras neoplasias
El ATMO se realiza cada vez con mayor frecuencia en
otras neoplasias, como mieloma múltiple, neuroblastoma,
carcinoma de mama, carcinoma pulmonar de células peque-
ñas, tumores de células germinales, melanomas, gliomas, sar-
coma de Ewing y rabdomiosarcomas. Los resultados obteni-
dos con el ATMO son muy esperanzadores en la mayoría de
estos tumores y la tasa de respuesta es mucho mejor que la
conseguida con la quimioterapia convencional. Sin embar-
go, todavía no está definido el momento en el que debe rea-

lizarse el ATMO, ni cuál es el mejor tratamiento de acondi-
cionamiento. La realización de estudios controlados es de
gran interés para aclarar estas cuestiones.
Recuperación hematológica
El tiempo de recuperación hematológica en los ATMO rea-
lizados en pacientes con neoplasias linfoides y no hematoló-
gicas es similar al de los alotrasplantes. Sin embargo, el pe-
ríodo de neutropenia intensa se acorta significativamente si
se utilizan factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF o
GM-CSF) o si se administran células precursoras obtenidas de
sangre periférica.
Tratamiento ex vivo de la médula ósea
La utilidad del tratamiento ex vivo de la médula ósea para
eliminar las células neoplásicas residuales es objeto de deba-
te. Habitualmente este tratamiento se realiza con citostáticos
–el más utilizado es la mafosfamida– o con AcMo. Los datos
más importantes en favor de la depuración ex vivo de la mé-
dula ósea han sido publicados por el EBMTR en pacientes
con LANL. La SLE fue significativamente más alta y la proba-
bilidad de recidiva más baja en los pacientes que recibieron
una médula ósea tratada con mafosfamida, sobre todo si el
ATMO se realizó en los 6 meses siguientes a la consecución
de la RC. Estos resultados deben confirmarse con estudios
prospectivos controlados, antes de aceptarlos definitivamen-
te, porque resulta llamativo que la tasa de recidivas sea mu-
cho más baja que la que presentan los pacientes tratados
con un TMO singénico.
Bibliografía especial
ARMITAGE JO. Autologous bone marrow transplantation for patients
with aggresive non-Hodgkin’s lymphoma. Bone Marrow Trans-
plant 1992; 10 (supl 1): 62-63.
CONDE E, SIERRA J, IRIONDO A, DOMINGO A, GARCÍA LARAÑA J, MARIN J et al.
Prognostic factors in patients who received autologous bone ma-
rrow transplantation for non-Hodgkin’s lymphoma. Report of 104
patients from the Spanish cooperative group GEL/TAMO. Bone
Marrow Transplant 1994; 14: 279-286.
GARDELLA S. Autotrasplante de médula ósea. Monografías clínicas en
oncología, vol. 5. Barcelona, Ediciones Doyma, 1990; 1-133.
GOLDSTONE AH, LINCH DC. Bone marrow transplantation in the malig-
nant lymphoma. En: HOFFBRAND AV, BRENNER MK (eds). Recent ad-
vances in haematology, vol. 6. Londres, Churchill Livingstone,
1992; 149-171.
GORIN NC, LABOPIN M, MELONI G, KORBLING M, CARELLA A, HERVE P et al.
TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA
Autologous bone marrow transplantation for acute myeloblastic
leukemia in Europe: Further evidence of the role of marrow pur-
ging by mafosfamide. Leukemia 1991; 5: 896-904.
KESSINGER A, ARMITAGE JO, LANDMARK JD, SMITH DM, WEISENBURGER DD.
Autologous peripheral hematopoietic stem cell transplantation
restore hematopoietic function following marrow ablative the-
rapy. Blood 1988; 71: 723-727.
LABOPIN M, GORIN NC. Autologous bone marrow transplantation in
2502 patients with acute leukemia in Europe: A retrospective
study. Leukemia 1992; 6 (supl 4): 95-99.
NEMUNAITIS J, RABINOWE SN, SINGER JW, BIERMAN PJ, VOSE JM, FREEDMAN
AS et al. Recombinant granulocyte-macrophage colony-stimula-
ting factor after autologous bone marrow transplantation for lymp-
hoid cancer. N Engl J Med 1991; 324: 1.773-1.778.
SIERRA J, GRAÑENA A, GARCÍA J, VALLS A, CARRERAS E, ROVIRA M et al. Au-
tologous bone marrow transplantation for acute leukemia: results
and prognostic factors in 90 consecutive patients. Bone Marrow
Transplant 1993; 12: 517-523.
Bibliografía general
DACIE J (ed). The haemolytic anaemias. Edimburgo, Churchill Li-
vingstone, 1988.
FORMAN SJ, BLUME KG, THOMAS ED (eds). Bone Marrow Transplanta-
tion. Boston, Blackwell Scientifics Publications, 1994.
HIRSH J, SALZMAN EW, MARDER WJ, COLMAN RW (eds). Hemostasis and
thrombosis. Filadelfia, JB Lippincott, 1994.
HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ (eds). Hematology.
Basic principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone,
1995.
LAERUM OD, BJERKNES R (eds). Flow cytometry in hematology. Lon-
dres, Academic Press, 1992.
LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Wintro-
be's Clinical Hematology. Filadelfia, Lea and Febiger, 1995.
LÓPEZ BORRASCA A, AROCHA CL, CAMPOS CC, PARREIRA A, PAVLOVSKY S,
RUIZ-ARGÜELLES G, SAN MIGUEL JF (eds). Enciclopedia Iberoamerica-
na de Hematología. Salamanca, Ediciones Universidad de Sala-
manca, 1992.
MOLLISON PL, ENGELFRIET CP, CONTRERAS M (eds). Blood transfusion in
clinical medicine. Londres, Blackwell Scientifc Publications, 1993.
NATHAN DC, OSKI FA (eds). Hematology of infancy and childhood. Fi-
ladelfia, WB Saunders, 1987.
ROZMAN C, FELIU E, GRAÑENA A, MONTSERRAT E, VIVES-CORRONS JL (eds).
Hematología: atlas práctico para el médico general. Barcelona,
Salvat, 1981.
ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA L (eds). Cell ultras-
tructure for hematologists. Barcelona, Doyma S.A., 1993.
SANDBERG AA (ed). The chromotoner in human cancer and leuke-
mias. Nueva York, Elsevier, 1990.
SANS-SABRAFEN J (ed). Hematología clínica. Barcelona, Mosby-Doyma
Libros, 1994.
VIVES JL, AGUILAR JL (eds). Manual de técnicas de laboratorio en he-
matología. Barcelona, Salvat, 1987.
WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology.
Nueva York, McGraw Hill, 1995.
WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). La citología óptica en el
diagnóstico hematológico. Barcelona, Médici, 1991.
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