FARMACOVIGILANCIA
EMESIS GRAVE INDUCIDA POR COTRIMOXAZOL
Heras Ballesteros, C.**, Farmacéutica Residente; Cabanes Mariscal, M.a A.*, Farmacéutica
Residente; Montenegro Álvarez de Tejero, P.*, Licenciada en Ciencias Biológicas;
Otero Martínez-Fornés, M.a J.*, Médico Especialista.
*.Servicios de Farmacia y de Hematología. Hospital Militar Gómez Ulla. Madrid.
**.Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario. Guadalajara.
Palabras clave:
Cotrimoxazol. Trimetroprim. Vómitos. Efectos
adversos.
Resumen:
Se describe un caso de vómitos graves por cotri-
moxazol en un paciente inmunocomprometido
con neumonía por Pneumocystis carinii que re-
mitieron al abandonar el tratamiento. Los episo-
dios de vómitos aparecieron tras la administra-
ción tanto de forma intravenosa como oral de es-
te fármaco, desapareciendo al sustituirlo por la
pentamidina.
Se determinaron las concentraciones séricas de
trimetroprim, hallándose valores inferiores al in-
tervalo de seguridad normalmente considerado.
En este paciente se observa que los vómitos in-
ducidos por cotrimoxazol no dependen de los ni-
veles plasmáticos de trimetroprim.
Key words:
Trimethoprim-sulfamethoxazole. Vomiting. Ad-
verse effects.
Summary:
An immunocompromised patient with pneumonia
caused by Pneumocystis carinii suffered from
severe vomiting induced by trimethroprim-sulfa-
methoxazole. Vomiting episodes developed after
the administration of the drug either intrave-
nously or orally and disappeared when it is subs-
tituted by pentamidine.
Plasma concentrations of trimethoprim were de-
termined and wee found to be lower than the
standard safety range. In this patient, vomiting
induced by trimethoprim-sulfamethoxazole were
not influenced by plasma levels of trimetoprim.
Farm Hosp 1997; 21: 63-65
Correspondencia: Servicio de Farmacia. Hospital Militar
Gómez Ulla. Glorieta del Ejército, s/n. 28047 Madrid.
Fecha de recepción: 11-3-1996.
Farm Hosp 1997; 21 (1): 63-65
INTRODUCCIÓN
El cotrimoxazol es una combinación de trimetroprim
y sulfametoxazol en proporción 1:5. Estos dos antibió-
ticos actúan sinérgicamente sobre un gran número de
microorganismos grampositivos, gramnegativos y algu-
nos protozoos, incluyendo P. carinii (1).
La neumonía por P. carinii (PCP) es una de las infec-
ciones oportunistas más frecuente en pacientes con SIDA.
Actualmente existen dos regímenes antibióticos de efi-
cacia comparable para esta enfermedad: trimetroprim-
sulfametoxazol y pentamidina i.v. (2). Sin embargo, el
trimetroprim-sulfametoxazol es considerado como tra-
tamiento de elección (en PCP asociadas o no con SIDA)
debido a la menor incidencia y gravedad de sus efectos
adversos en relación a pentamidina (3, 4).
Algunos estudios indican que en las PCP asociadas a
SIDA la supervivencia sin soporte de ventilación mecá-
nica fue mayor en los pacientes tratados con trimetro-
prim-sulfametoxazol (86%) que en pacientes tratados
con pentamidina (61%) (4).
En pacientes intolerantes o refractarios a la terapia
convencional (cotrimoxazol o pentamidina i.v.) se han
empleado alternativas no parenterales como pentamidi-
na en aerosol, trimetroprim-dapsona, clindamicina-pri-
maquina o atovacuona (2, 5).
Estas alternativas de regímenes orales han demostrado
eficacia en neumonías de grado leve o moderado, pero
todavía tienen una alta frecuencia de efectos adversos.
Un fámaco que está siendo evaluado es el trimetexate,
potente inhibidor de la dihidrofolato-reductasa, 100 ve-
ces más potente que el trimetroprim en los ensayos rea-
lizados «in vitro». En algunos ensayos multicéntricos
se ha visto que presenta un gran porcentaje de recaídas
(> 60%) cuando se utiliza en monoterapia. Tiene una
toxicidad media y dosis dependiente (6).
En general, los efectos adversos del cotrimoxazol
son leves y transitorios, afectando a un 3,5% de los pa-
cientes tratados. Los más frecuentes son alteraciones
gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarreas), derma-
tológicas (rash, urticaria y otras) y fiebre.
Con menor frecuencia (aproximadamente 0,5%) apa-
recen reacciones hematológicas y de hipersensibilidad
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(síndrome de Steven Johnson y eritema multiforme).
En el caso de enfermos de SIDA la frecuencia y grave-
dad de la toxicidad inducida por este fármaco es mayor,
pudiendo afectar hasta a un 80% de los pacientes, espe-
cialmente en forma de rash, fiebre, leucopenia, trombo-
citopenia, hiperkalemia, hiponatremia y aumento de las
concentraciones séricas de aminotransferasas (3).
CASO CLÍNICO
Paciente de veintidós años diagnosticado en septiem-
bre de 1995 de leucemia linfoblástica aguda-línea T que
inició tratamiento con quimioterapia tipo Hoelzer/88 el
6 de septiembre de 1995, cuyo esquema terapéutico
consiste en un régimen de inducción de ocho semanas
con dos fases. La primera se utilizaron cuatro fármacos
(vincristina, daunorrubicina, prednisona y L-asparragi-
nasa) durante cuatro semanas. La segunda fase se utili-
zaron tres fármacos (ciclofosfamida, citarabina y 6-mer-
captopurina) durante otras cuatro semanas.
Alcanzada la remisión completa en la primera fase se
realiza tratamiento del SNC con irradiación craneoespi-
nal y metrotexato más citarabina intratecal una vez por
semana durante la segunda fase. Comenzando poste-
riormente la reinducción y luego una fase de manteni-
miento de dos años.
Presentó como complicaciones durante la inducción
a la remisión completa insuficiencia renal infiltrativa
con HTA, neutropenia febril sin foco y cultivos micro-
biológicos negativos, candidemia resuelta con anfoteri-
cina B (1 mg/kg/día hasta una dosis total de 1,5 g) y
neumonía alveolointersticial bilateral el 30 de octubre
de 1995 con cultivos negativos (sangre, esputo, orina,
faringe, heces) e inmunofluorescencia directa negativa.
Esta neumonía se trató con cotrimoxazol a una dosis
de 320 mg de trimetroprim y 1.600 mg de sulfameto-
xazol cada seis horas vía i.v. (22 y 110 mg/kg/día, res-
pectivamente). Se observó una mejoría clínico-radioló-
gica a los cuatro días, pero se debió suspender el trata-
miento (en el décimo día) por intolerancia gástrica
(náuseas y vómitos) refractaria a anti-H2, antiácidos y
antieméticos antagonistas 5-HT3 (ondansetrón i.v. y gra-
nisetrón i.v.), precisando nutrición parenteral y sustitu-
ción del cotrimoxazol i.v. por pentamidina en aerosol
(300 mg cada quince días) más clindamicina i.v., evitan-
do añadir mayor toxicidad con la pentamidina i.v., ya
que el paciente presentaba una mejoría clínico-radioló-
gica.
Al paciente (previamente a la introducción de la pen-
tamidina) se le intentó reintroducir gradualmente el co-
trimoxazol empezando por dosis más bajas, reapare-
ciendo las náuseas y vómitos.
Se determinan los niveles de trimetroprim en sangre
mediante una técnica de HPLC basada en la de Nord-
holm (7). El sistema HPLC consiste en una bomba Wa-
ter’s modelo 510, un detector espectrofotométrico Water’s
modelo 481 conectado a un integrador registrador
3396 A de Hewlett Packard (HP). Se utilizó una colum-
na C18 Spherisorb ODS 2 de HP 5 mm, 250 × 4 mm. La
fase móvil consiste en KH2PO4 (0,07 M, pH 4,4) y ace-
tonitrilo en proporción 4:1.
El procedimiento se realizó bajo un flujo de 1 ml/min
(177 psi) utilizando una longitud de onda de 280 nm.
La preparación de la muestra se lleva a cabo mediante
una precipitación del suero con acetonitrilo (v/v).
Se obtuvo una concentración sérica de 3,58 mcg/ml.
El cuadro se resolvió tras tres semanas de tratamiento
con pentamidina aerosol.
Posteriormente, al introducir cotrimoxazol oral como
profilaxis de PCP en pauta de 160/800 mg cada doce
horas dos días en semana, reaparece el cuadro de vómi-
tos, que remite de nuevo al sustituirse por pentamidina
aerosol (300 mg/mes).
Actualmente, y desde el punto de vista hematológi-
co, el paciente está asintomático y su médula ósea en
primera remisión completa.
COMENTARIO
Entre los efectos adversos del cotrimoxazol más fre-
cuentemente citados en la bibliografía se encuentran las
alteraciones gastrointestinales (náuseas y vómitos), que
en ocasiones pueden obligar a la suspensión del trata-
miento (5, 8).
Algunos autores relacionan altas concentraciones sé-
ricas de trimetroprim y sulfametoxazol con la aparición
de reacciones indeseables (4, 8), demostrando que el
ajuste de la dosis para conseguir niveles séricos de tri-
metroprim entre 5 y 8 mcg/ml disminuye la toxicidad
sin afectar la eficacia (4).
Otros investigadores observan que la incidencia de
los efectos adversos más comunes después del trata-
miento con cotrimoxazol (rash, alteraciones gastrointes-
tinales y fiebre) no varían con las concentraciones plas-
máticas de trimetroprim y sulfametoxazol. Sin embargo,
la incidencia de anemia, neutopenia y azotemia aumenta
al elevarse los niveles séricos de trimetroprim (9).
En nuestro caso el paciente presentó náuseas y vómi-
tos graves con concentraciones séricas de trimetroprim
ya citadas de 3,58 mcg/ml, la cuales son inferiores al
intervalo recomendado por Sattler et al. (4) para obte-
ner buena respuesta clínica sin la aparición de impor-
tantes efectos adversos. Este hecho parece confirmar
las observaciones de Hughes et al. (9) en el sentido que
las alteraciones gastrointestinales no dependen de las
concentraciones plasmáticas de trimetroprim.
BIBLIOGRAFIA
1. Reynolds JEF. Martindale: the Extra Pharmacopoeia.
30.a ed. London: The Pharmaceutical Press; 1993:153.
2. Davey RT, Masur H. Recent advances in the diagnosis,
treatment and prevention of Pneumocystis carinii pneu-
monia. Antimicrob Agents Chemother 1990:499-504.
3. Bollinger LA, Dewey DR, Fong PA, et al. AHFS Drug
Information 95. 35.a ed. Bethesda: American Society
of Hospital Pharmacist; 1995:562-6.
4. Sattler FR, Cowan R, Nielsen DM, Ruskin J. Trime-
thoprim-sulfamethoxazole compared with pentamidine
for treatment of Pneumocystis carinii pneumonia in the
acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern
Med 1988;109:280-7.
000

5. Montgomery AB, Feigal DW, Sattler F, et al. Penta-
midine aerosol versus trimethoprim-sulfamethoxazole
for Pneumocystis carinii in acquired immune defi-
ciency syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1995;
151:1068-74.
6. Hoelzer D, Thiel E, Löfler H, Büchner T, Ganser A,
Heil G, et al. Prognostic factors in a multicenter study
for treatment of acute lymphoblastic leukemia in
adults. Blood 1988;71:123-31.
7. Nordholm L, Dalgaard L. Assay of trimethoprim in
plasma and urine by high-performance liquid chroma-
Farm Hosp 1997; 21 (1) 65
tography using electrochemical detection. J Chroma-
togr 1982;233:427-31.
8. Stevens RC, Laizure SC, Williams CL, Stein DS. Pharma-
cokinetics and adverse effects of 20 mg/kg/day trimetho-
prim and 100 mg/kg/day sulfamethoxazole in healthy adult
subjects. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1884-90.
9. Hughes WT, La Fon SW, Scott JD, Masur H. Adver-
se events associated with trimethoprim-sulfamethoxa-
zole and atovaquone during the treatment of AIDS-
related Pneumocystis carinii pneumonia. J Infect Dis
1995;171:1295-301.
000