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CAPITULO 8

ANTICOLINESTERASAS

Palmer Taylor

Este capítulo se dedica a las sustancias que prolongan la existencia de la acetilcolina des­
pués de su descarga desde las terminaciones nerviosas colinérgicas. Tales sustancias inhi­
ben a la acetilcolinesterasa, que se concentra en las regiones sinápticas y es la causa de la
hidrólisis rápida de la acetilcolina. Las anticolinesterasas tienen utilidad terapéutica para
tratar el glaucoma y otras indicaciones oftalmológicas (cap. 65), facilitar la motilidad gas­
trointestinal y vesical (cap. 38), e influir en la actividad a nivel de la unión neuromuscular

r
del músculo estriado, aspecto conveniente en la miastenia grave. Podría ser una aplicación

.a
naciente el empleo de anticolinesterasas en la enfermedad de Alzheimer (cap. 22). El trata­
miento con antídotos contra los efectos tóxicos de los inhibidores de la colinesterasa que se

om
emplean como insecticidas y agentes en la guerra química tiene por finalidad bloquear los
efectos de la estimulación excesiva de la acetilcolina y reactivar a la enzima inhibida. En los
capítulos 7 y 9, respectivamente, se analiza la modificación de la actividad a nivel de las

s.c
sinapsis colinérgicas mediante activación o bloqueo de los receptores colinérgicos mus­
carínicos o nicotínicos.

ico
En el capítulo 6 se describe la función de la acetilcolines­ similares desde el punto de vista cualitativo, se tratarán
ed
terasa (AChE) para suprimir la acción de la acetilcolina aquí como grupo. En el capítulo 9, se describen algunos
(ACh) en las uniones de diversas terminaciones nerviosas efectos de los agentes anti-ChE y sus interacciones con
sm

colinérgicas con sus órganos efectores o en los sitios otros fármacos a nivel de los ganglios autonómicos y de la
posinápticos. Los fármacos que inhiben a la AChE se de­ unión neuromuscular.
nomjnan anticolinesterasas (anti-ChE) y hacen que se acu­
te

mule ACh a nivel de los sitios receptores colinérgicos y, Historia. La fisostigmina. Hamada también eserina, -es un
por tanto, pueden producir efectos equivalentes a la esti­ alcaloide obtenido del Calabar o nuez de ordalía, semilla cruda
un

mulación excesiva de los receptores colinérgicos a lo lar­ desecada de Physostigma venellosufIl Balfour, planta perenne
go de los sistemas nerviosos central y periférico. En vista que se encuentra en la parte tropical de Africa Occidental. El
de la distribución generalizada de las neuronas colinérgicas, haba de Calaba" llamada también nuez de Esére o nuez de Etu
ap

no es de extrañar que los agentes anti-ChE hayan recibi­ Esére, era empleada por las tribus nativas de Africa Occidental
como "veneno de ordalía" en sus ritos de brujería.
do, como grupo, aplicación extensa como agentes tóxicos,
w.

Daniel!, oficial médico inglés residente en Calabar, fue el que

en la forma de insecticidas agrícolas y de "gases nervio­
llevó el haba de este nombre a Inglaterra en 1840, y Christioson
sos" de la guerra química. De todas maneras, diversos com­
(1855), Fraser (1863) Y Argyll-Robertson (1863) fueron los pri­
ww

puestos pertenecientes a esta clase se emplean mucho como

sustancias terapéuticas; se han aprobado otros en el trata­
miento de la enfermedad de Alzheimer o se encuentran en
pruebas clínicas a este respecto.
Antes de la Segunda Guerra Mundial, sólo se conocían
en general los agentes anti-ChE "reversibles", cuyo ejem­
plo más sobresaliente es la fisostigmina. Poco antes de la
Segunda Guerra Mundial, y durante la misma, Schrader,
de 1. G. Farbenindustrie, desarrolló sobre todo una clase
relativamente nueva de productos químicos muy tóxicos,
los organofosfatos, primero como insecticidas agrícolas y
más tarde como agentes potenciales de la guerra química.
La toxicidad extrema de estos compuestos se debe a la
inactivación "irreversible" de la AChE, lo que dio por re­
sultado actividad inhibidora duradera. Como las acciones
farmacológicas de ambas clases de agentes anti-ChE son
meros en efectuar las investigaciones sobre sus propiedades far­
macológicas. Jobst y Hesse aislaron en 1864 un alcaloide puro,
y lo denominaron fisostigmina. Laqueur fue el primero en dar
aplicación terapéutica a este fármaco en 1877 para tratar el glau­
coma, que es uno de sus usos actuales. Karczmar ( 1 970) Y Holms­
tedt ( 1 972) han publicado revisiones interesahtes sobre la histo­
ria de la fisostigmina.
Como resultado de la ihvestigación básica de Stedman y cola­
boradores ( 1 929a, 1929b) para aclarar las bases químicas de la
actividad de la físostigmina, otros iniciaron investigaciones sis­
temáticas de una serie de ésteres fenílicos sustituidos de los áci­
dos alquilcarbámicos. La neostigmina, el miembro más pro­
misorio de esta serie, fue incluida en la terapéutica en 1931 por
su acción estimulante del tubo intestir.al. Más tarde se informó
su eficacia en el tratamiento sintomático de la miastenia grave.
Llama la atención que el primer infonne sobre la síntesis de
un compuesto muy potente de la serie organofosforada de anti-

171
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172 Sección II Farmacos con acciones en las uniones sinapticas y neumefectoras
ChE, el tetraetilpirofosfato (TEPP) haya sido publicado por
Clermont en J 854, 10 años antes del aislamiento de la fisos­
tigmina. Más notable aún es que el investigador viviera para
informar del sabor del compuesto tras haberlo probado; bastan
unas gotas para que sea lelal. Las investigaciones modernas de
los compuestos organofosforados datan de la publicación de 1932
de Lange y Krueger acerca de la síntesis de los dimetil y dietilfos­
forofluoridatos. Al parecer, resultó cruciai la afirmación de los
autores de que la inhalación de estos compuestos producía una
sensación persistente de ahogamiento y visión borrosa, para que
Schrader empezara a explorar la actividad insecticida de las sus­
tancias de esta dase,
Tras la sintesis de casi 2 000 compuestos, Schrader (1952)
definió los requisitos estructurales para la actividad insecticida
(y, como se supo a continuación, para las anti-ChE) (véase más
adelante; Gallo y Lawryk, 1991). Otro compuesto de esta serie
inicial,elparatión (un fosfotionato) se convirtió más tarde en el
insecticida más utilizado de esta clase. El malatión. que se em­
plea mucho, contiene también el enlace P=S que se encuentra
en el paratión. Antes de la Segunda Gut!rra Mundial y durante la
misma, los esfuerzoS" del grupo de Schrader se dedicaron al de­
sarrolle de sustancias para la guerra química. El gobierno ale­
mán guardó en secreto la síntesis de d'lversos compuestos de
mucho mayor toxicidad que el paratión, como sarín. sumán y
tabún. Los investigadores de los países aliados siguieron tam­
ico en las cuales el grupo hidroxilo de la serina se vuelve muy
ed
bién las direcciones establecidas por Lange y Krueger en la bús­
queda de compuestos potencialmente tóxicos; el diisopropilfosfo­
rofluorhidrato (dlÍsopropilfluorofosfato; DFP), sintetizado por
sm
McCombie y Saunders (1946), fue el compuesto organofosforado
más estudiado por los científicos ingleses y estadounidenses.
En el decenio de 1950, se sintetizó una serie de carbamatos
te
heterocícJicos, aromáticos y naftílicos, que se vio tenían un
grado elevado de toxicidad sdectiva contra los insectos y que
un
eran agentes anti-ChE rot�ntes. Entre los que hoy se cmplean
como insecticidas están el I-naftil N-meti1carbamato (carhari/�
SEVIN) y el 2-isoproxilenil N-meti/carbamato (BAYuON; Baron,
ap
1991 ).
Estructura de la acetilcolinesterasa. La AChE existe en dos
w.
clases generales de formas moleculares: oligómeros homomé­
ricos simples de subllnidades catalíticas (es decir, monómeros,
ww
dímeros y tetrámeros) y asociaciones heteroméricas de subuni­
dades catalíticas con subunidades estructurales (Massoulié y col.,
1993; Taylor y Radié, 1994). Las formas homoméricas se en­
cuentran como especies soluhles en la célula, destinadas posi­
blemente a la exportación, o relacionadas con la forma exterior
de la célula por medio de una secuencia de aminoácidos hidrófo­
bos intrínseca o de un glucofosfolípido unido. Una forma heteró­
loga es un tetrámero de subunidades catalíticas enlazado con
disulfuro a una sllbunidad enlazada a lípidos de 20 000 Da y, al
igual que a la fomla glucofosfolipídica unida, se encuentra en la
superficie exterior de la membrana. La otra está constituida por
tetrámeros de subunidades catalíticas, enlazados con disulfuro a
cada una de tres bandas de una sub unidad estructural del tipo de
la colágena (Massouli¿ y coL, 1993; Taylor y Radié, 1(94). Esta
especie molecular, cuya masa molecular se aproxima a 1O� Da,
se relaciona con la lámina basal exterior de la sinapsis. Es abun­
dante en las áreas de unión del músculo estriado.
El establecimiento de la secuencia de aminoácidos y la clona­
ción molecular muestran que un solo gen codifica a las acetilco-
linesterasas de los vertebrados. Sin embargo, se encuentran múl­
tiples productos génicos; esta diversidad se origina en un proce­
samiento alternado del mRNA. Las formas diferentes difieren
sólo en sus terminaciones carboxilo, y manifiestan especificida­
des idénticas hacia los inhibidores (Schumacher y co1.. 1986;
Gibney y col., i 988).
Un gen distinto, pero de estructura similar, codifica la buti­
rilcolinesterasa, que se sintetiza en hígado y se encuentra
primordialmente en el plasma (Lockridge y col., 1987). Las
colinesterasas constituyen una superfamilia de proteínas
que incluye diversas esterasas, otras hidrolasas que no se en­
cuentran en el sistema nervioso y, curiosamente, protelnas sin
actividad de hidrolasa, como tiroglobulina y miembros de las
r
familias de la tactina y la proteinneuroligina (Taylor y Radié,
.a
1994).
La estructura tridimensional de la acetileolinesterasa mani­
om
fiesta un centro activo que es casi centrosimétrico en relación
con cada subunidad, y que reside en la base de una garganta
estrecha de cerca de 20 Á de profundidad (Sussman y co1., 1991).
s.c
En la base de esta garganta se ep.cuentran los residuos de la tría·
da catalítica: serina 203, histidina 447 y glutamato 334 (fig.
8-1). El mecanismo catalítico es similar al de otras hidrolasas,
nucleófilo, por medio de un sistema de relevo de carga que abar­
ca al grupo carboxilglutamato, al imidazol que hay en la histidi­
na y al hidroxilo de la serina (fig. 8-2, A).
Durante el ataque enzimático sobre el éster, se fomla un inter­
mediario tetrahédrico entre la enzima y aquél (fig. 8-2, B), que
entra en colapso hasta un conjugado enzimático acetilo con des­
carga concomitante de colina (fig. 8-2, C). El grupo acetilo es
lábil a la hidrólisis, y esta da por resultado formación de acetato
y enzimn activa (fig. 8-2. D; Froede y Wilson, 1971; Rosenberry,
1975). La AChE es una de las cnzimas más eficaces que se co­
nocen, y tiene habilidad para hidrolizar 6 X IO� moléculas de
ACh por molécula de enzima por minuto; esto indica un tiempo
de recambio de 150 fls.
Mecanismo de acción de los inhibidores de la AChE.
En la figura 8-2 (E-L) se indican los mecanismos de ac­
ción de b� compuestos característicos de estas tres clases
de agentes anti-ChE.
Tres dominios definidos sobre la acetilcolinesterasa constitu­
yen sitios de fijación para ligandos inhibidores, y fundamentan
las diferencias de especificidad entre la acelilcolinesterasa y la
butirilcolinesterasa: el saco acilo del centro activo, el subsitio
de la colina sobre el centro activo y el sitio aniónico periférico
(Taylor y Radié, 1994). Se fijan inhibidores reversibles, como
edrofonio y tacrina, sobre el subsitio de colina en la vecindad
del triptófano 86 y del glutamato 202 (Harel y col., 1993) (fig.
8-2, E). El edrojonio tiene acción breve, a causa de la reversi­
bilidad de su fijación a la AChE y la eliminación renal rápida
después de la administración por vía general. La lacrina es más
hidrófoba, cruza la barrera hematoencefálica con mayor facili­
dad, y su acción es más duradera.
Olros inhibidores reversibles, como el propidio y la toxi­
na peptídicafasdcu /ina se fijan al sitio aniónico periférico so­
,
bre la acetikolinesterasa. Este sitio reside en el labio de la gar­
ganta, y lo dcfínen el triptófano 286 y las tirosinas 72 y 124 (fig.
8-1).
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Capítulo 8 Anticolínesterasas 173

r
.a
om
s.c
ico
Fig. 8-1. E.\'tereovi.�ión de la garganta central activa de la acl!filcolineslerasa del mamífero.
ed
La acetilcolina fija se ilustra con la estructura punteada que señala sus radios de van der Waals. La estructura de la enzima fue modelada a partir
de la anticolinesterasa de Torpedo (Sussman y col., 1991) mediante la adición de las cadenas laterales de aminoácIdos _que se encuentran en la
sm

enzima de mamífero, al esqueleto amídico, ilustrado por los listones (Taylor y Radié, 1994). Se incluyen las cadenas laterales de: a) la tríada
catalítica, Glu334' His44" SerlO) (los enlaces de hidrógeno se identifican por líneas interrumpidas); h) el saco acilo, Phe"J\ y PheH7; e) el subsitio
de colina, TrpR6' GlU102 y Tyrm, y d) el sitio periférico, TrplR6' Tyrn, Tyrl1. y ASP14_ Se retiran además las tirosinas 341 y 449 del centro activo,
pero es probable que contribuyan a la estabilización de ciertos ligandos. Tríada catalítica, subsitio de la colina y saco acilo estan localizados e-n
te

la base de la garganta, en tanto que el sitio periférico se halla a nivel del labio de esta última, La garganta tiene una profundidad dc 18 a 20 A, y
es ecntrosimétrica en relación con la subunidad.
un

La AChE hidroliza los fármacos que tienen un enlace estérico en la hidrólisis de los ésteres del carboxilo. Al igual que dichos
ap

carbamoil, como fisostigmina y neostigmina, pero con mucho ésteres, el oxigeno del fosforilo se fija dentro del agujero oxia­
mayor lentitud que para hidrolizar a la ACh. Tanto la amina niónico del centro activo, pero en estos inhibidores el grupo de
w.

cuaternaria neostigmina como la amina terciaria fisostigmina se salida está orientado hacia la abertura de la garganta. Si los gru­
encuentran como cationes a pH fisiológico. Al servir como sus­ pos alquílicos de la enzima fosforilada son etilo o metilo, la re­
tratos alternativos con orientación de fijación semejante a la de generación espontánea de la enzima activa requerirá varias ho­
ww

la acetilcolina (tíg. 8-2, F, G),

el ataque del centro activo por la
serina origina la enzima carbamoilada. La mitad carbamoil resi­
de en el saco acilo definido por las fenilalaninas 295 y 297.
contraste con la enzima acetílica, la AChE metilcarbamoílica,
o dimetllcarbamoil AChE, es mucho más estable (t1/2
la hidrólisis de la enzima dimetilcarbamoílica en 15 a 30
tig . 8-2, H). El secuestro de la enzima en su forma carbomoila­
da impide, por tanto, la hidrólisis de la ACh catalizada por la
enzima durante periodos prolongados. In vivo, la duración de
la inhibición de los agentes carbamoilantes es de tres a cuatro
horas.
Los jnhibtdores organofosforados, como el diisopropilfluo­
/"ojo4ato (DFP), funcionan como verdaderos semisustratos, pues­
to que el resultante conjugado con las serinas del centro activo
fosforilaJa o fosfonilaJa es extremadamente estable (fig. 8-2, 1,
J, K). Los inhibidores organofosforados son de configuración
tctrahédrica, la cual cs similar al estado de transición formado
ras. Los grupos alquilas secundarios (como en el DFP) o terciarios
propician en mayor grado aún la estabilidad de la enzima fosfo­
En rilada, y no se observa regeneración importante dc la enzima
activa. De ahí que el retomo de la actividad de AChE dependa
para de la sintesis de nueva enzima. La estabilidad de la enzima
min; fosforilada es fomentada aún más por "envejecimiento", que es
resultado de la pérdida de uno de los grupos alquilo (tig 8-2K;
A1dridge, 1976).
De 10 anterior resulta evidente que los términos "rever­
sible", e "irreversible", según se aplican al éster del carba­
moilo y a los agentes organofosforados anti-ChE, respec­
tivamente, reflejan sólo diferencias cuantitativas en las
tasas de desacilación de la enzima acílica. La reacción
covalente de ambas clases químicas con la enzima es esen­
cialmente la misma que la de ACh.
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Dilsopr ��t DiiSoPropil­ FOsforilenzima

fluorofo . o fosforilenzlma envejecida

I MOLECULA: O Carbono • Oxígeno O Nitrógeno O Hidrógeno • Fósforo ® Flúor I

Fig. 8·2. Principales etapas de la hidrólisis de la acetilcolillo por la acetilcolinesteraso, y de la inhibición y reactivación de la enzima.

L�s etapas ilustradas son: A. Fijación del sustrato de acctilcolina. B. ataque por el hidroxilo de serina, con [annación del intennediario letrahédrico transitorio. C. Pérdida de la colina y
[annación de la acetilenzima. D. Desacilación de la enzima por ataque con H20. E. Fijación del inhibidor reversible edrofonio en el sitio activo. F. Fijación de la neostigmina. G. .

Fonnación de la enzima carbamoilada. H. Hidrólisis de la enzima carbamoilada. I. Fijación del diisopropilfluorofosfato. J. Fonnación de la fosforilenzima. K. Fonnación de una forma
envejecida de la fosforilenzima. L. Ataque por la pralidoxima (2-PAM) para regenerar a la enzima activa.
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Capítulo 8 Anlicolineslerasas 175

Acción en los órganos efectores. Los efectos farmaco­
lógicos característicos de los agentes anti-ChE se deben
primordialmente a la prevención de la hidrólisis de la ACh
por la AChE en sitios de transmisión colinérgica. Por tan­
to, se acumula transmisor, y se intensifica la reacción a la
ACh que se libera a consecuencia de los impulsos colinér­
gicos o que se descarga de manera espontánea desde la
terminación nerviosa. A esta acción se pueden atribuir
virtualmente todos los efectos agudos de las dosis mode­
radas de la mayor parte de los agentes organofosforados,
como el DFP. Por ejemplo, la miosis característica que
ocurre después de la aplicación local de DFP al ojo no se
observa después de desnervación posganglionar cróni­
Química y relaciones entre estructura y actividad. Se han
revisado a fondo las relaciones entre estructura y actividad de
los fánnacos anti-ChE (Long, 1963; Usdin, 1970). Se conside­
rarán aquí sólo los compuestos que presentan interés terapéuti­
co o toxicológico general.
Inhibidores del carbamato "reversibles". En la figura 8-3, se
ilustran los fánnacos de esta clase que tienen interés terapéuti­
co. Los estudios iniciales de Stedman (1929a, 1929b) mostraron
que la mitad esencial de la molécula de fisostigmina era el
metilcarbamato de un fenol simple sustituido de manera básica.
El derivado de amonio cuaternario llamado neostigmina es un
compuesto de mayor estabilidad, y de igual o mayor potencia.
La piridostigmina es un congénere cercano que se emplea tam­
bién para tratar la miastenia grave. Los análogos de la neostig­

r
ca de éste, porque no hay una fuente que descargue ACh mina que carecen de grupo carbamoilo, como el edrofonio, son

.a
endógena. Las consecuencias de las concentraciones in­ agentes anti-ChE menos potentes y de acción más breve.
crementadas de ACh a nivel de las placas motrices termi­ Puede producirse incremento de la potencia y de la duración

om
nales son exclusivas de estos sitios, y se describen a conti­ de la acción anti-ChE a causa del enlace de dos núcleos de amo­
nuación. nio cuaternario. Un ejemplo de esta clase es el agente miótico
Entre los agentes anti-ChE clásicos, la fisostigmina, demecario, que en esencia consiste en dos moléculas de neostig­

s.c
mina conectadas por una serie de 10 grupos metileno. El segun­
amina terciaria, estimula también a los receptores nico­
do grupo cuaternario confiere estabilidad adicional a la interac­
tínicos en un sitio distinto, aunque no se ha valorado su
ción, al enlazarse con una cadena lateral de carga negativa cerca
importancia en el animal intacto (Maelicke y col., 1 993).
Los compuestos anti-ChE del amonio cuaternario tienen
acciones directas adicionales en algunos sitios receptores
ico del labio de la garganta. Otra clase de compuestos bis-cuater­
narios es el representado por el ambenonio, que se emplea para
tratar la miastenia grave. El ambenonio no muestra reacción
colinérgicos como agonistas y como antagonistas. Por
ed
covalente con la AChE, pero se fija de modo reversible con gran
ejemplo, los efectos de la neostigmina sobre la médula afinidad.
espinal y la unión neuromuscular se basan en una combi­ El insecticida carbaril, de uso común en productos parajardi­
sm

nación de su actividad anti-ChE y estimulación colinérgi­ nería, inhibe a la ChE en fonna idéntica a como lo hacen los
ca directa. otros inhibidores carbamoilantes. Los signos y síntomas de il1-
te
un
ap
w.

EDROFONIO
ww

NEOSTIGMINA
C

CH 3-N
� lQr o-C-N-ICH.llO-N -C-O
-or PIRIDOSTIGMINA

/
CH3

N-CH,
/
O 11 1 - 1 11
O " .

-o
CH3 O CH3 CH3 o CH3

6 C1
T 2H.
DEMECARIO

T;
H5
CI

O
'CH2 -N+-CH CH -N-C-·-C-N-CH CH -N+-CH

O
2 2 2 2 1 2
1 1 11 11 1
C2H5 H O O H C2H5

AMBENONIO

Fig. 8-3. Anticolinesterasas "reversibles" representativas de las que se utilizan en clínica.

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176 Sección l/ Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroejectoras
toxicación son muy similares a los de los organofosfatos (Baron,
1991). El carbarilo tiene una toxicidad particularmente baja por
absorción dérmica. Se emplea en aplicación local en el control
de los piojos de la cabeza en algunos países.
Se usan diversos análogos del carbarilo como insecticidas agrí­
colas y de jardinería, y tienen propiedades inhibidoras semejan­
tes (Baron, 199 1). Sin embargo, no todos los carbamatos que se
encuentran en las fórmulas para jardín son inhibidores de la
colinesterasa; los ditiocarbamatos son fungicidas.
Compuestos organofosforados. En el cuadro 8-1, se ofrece la
fórmula general de los inhibidores de la colinesterasa de esta
clase. Es posible una gran variedad de sustitutivos: R, y R2 pue­
den ser de los grupos alquilo, alcoxilo, ariloxilo, amida, mercap­
tano o de otros tipos, y X, el grupo de salida, una base conjuga­
da para un ácido débil, se encuentra como grupo halido, cianido,
tiocianato, fenoxilo, tiofenoxilo, fosfato, tiocolino o carboxilato.
Gallo y Lawryk ( 1991) ofrecen una recopilación excelente de
los compuestos organofosforados y su toxicidad.
El DFP es, quizás, el compuesto mejor estudiado de esta clase
general, como resultado de la valoración toxicológica durante la
Segunda Guerra Mundial. Produce.inactivación irreversible de
AChE y otras esterasas, por alquilfosforilación. Su gran solubi­
lidad en Jípidos, su peso molecular bajo y su volatilidad facilitan
la inhalación, la absorción transdérmica y la penetración en el
icotriado (acciones nicotínicas), y 3) estimulación, con de­
sistema nervioso central (SNC).
ed
Los "gases nerviosos", tabún, sarín y somán, se encuentran
entre los agentes tóxicos sintéticos más potentes que se cono­
cen; son letales para los animales de laboratorio a dosis mucho
sm
menores de I mg.
A causa de su baja volatilidad y su estabilidad en solución
acuosa, el paratión (ETloN, FOUDOl, NIRAN) se usó mucho como
te
insecticida. Sus efectos tóxicos agudos o crónicos han impedido
su aplicación agrícola en Estados Unidos y en otros países; se
un
han puesto en boga compuestos menos peligrosos para uso en
el hogar y en el jardín. El propio paratión es, en sí mismo, inac­
tivo para inhibir a la AChE in vitro; el paraoxón es el metaboli­
ap
to activo. La sustitución de azufre por oxígeno se efectúa pre­
dominantemente en hígado por las oxigenasas de función mix­
ta. Esta reacción ocurre también en el insecto, a veces con ma­
w.
yor eficacia. Al parecer, el paratión ha causado más casos de
intoxicación accidental y muerte que cualquier otro compuesto
ww
organofosforado. Otros insecticidas que poseen la estructura
fosforotionato se utilizan ampliamente para aplicaciones en el
dimpi/ato
hogar, el jardín y la agricultura. Entre ellos están
(diazinon), jentión y
c1orpinjos.
El malatión (CIIFMATION, MALA-SPRAY) requiere también susti­
tución de un átomo de azufre por oxígeno in vivo. Este insectici­
da se puede eliminar mediante la hidrólisis del enlace éster
carboxílico por acción de la carboxilesterasa plasmática, y la
actividad de esta enzima depende de la resistencia de las espe­
cies al malatión. La reacción de eliminación es mucho más rápi­
da en mamíferos y aves que en los insectos (Costa y col., 19R7).
F:n los últimos años, el malatión se ha empleado en nebulización
sobre regiones relativamente pobladas, para el control de la mosca
mediterránea de la fruta y los mosquitos. Se encuentran sólo prue­
bas de intoxicación aguda en los intentos de suicidio o de intoxi­
cación deliberada (Bardin y col., 1994). La dosis letal para el
mamífero es de casi I g/kg. La exposición de la piel da por re­
'iultado la absorción general de una fracción pequeña « 10%).
El malatión es el principal ingrediente de diversos preparados
dermatológicos que se emplean para tratar la pediculosis (infes­
tación por piojos; cap. 64).
De los compuestos organofosforados del amonio cuaternario
(grupo E en el cuadro 8- 1), sólo el ecotiofato tiene utilidad para
la aplicación clínica. Por tener carga positiva, no es volátil y no
penetra con facilidad por la piel.
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
En general, las propiedades farmacológicas de los agentes
anti-ChE resultarán evidentes si se conocen los sitios don­
de se descarga ACh de manera fisiológica por acción de
r
los impulsos nerviosos, por el grado de actividad de di­
.a
chos impulsos y por las reacciones de los órganos efecto­
om
res correspondientes a la ACh (cap. 6). Los agentes anti­
ChE pueden producir todos los efectos que siguen: 1)
estimulación de la reacciones de los receptores musca­
s.c
rínicos a nivel de los órganos efectores autonómicos; 2)
estimulación, seguida de depresión o parálisis, de todos
los ganglios autonómicos (vegetativos) y del músculo es­
presión subsecuente ocasional, de los sitios receptores
colinérgicos en el SNC. Puede observarse la mayor parte
de sus efectos después de dosis tóxicas o letales de agen­
tes anti-ChE (véase más adelante). Sin embargo, con dosis
más pequeñas, en particular las que se emplean en tera­
péutica, tienen importancia diversos factores modificado­
res. Los compuestos como paratión se vuelven más tóxi­
cos cuando se distribuyen por vía general, a causa de su
conversión en la forma activa paraoxón. En general, los
compuestos que contienen un grupo de amonio cuaterna­
rio no penetran por las membranas celulares con facili­
dad; de aquí que las anti-ChE de esta categoría se absor­
ban mal por el tubo digestivo o por la piel, y que las excluya
del SNC la barrera hcmatoencefálica después de adminis­
trarse a dosis moderadas. Por otra parte, estos compuestos
son relativamente selectivos para las uniones neuromus­
culares del músculo estriado y ejercen una doble acción,
como agentes anti-ChE y como agonistas directos. Tienen
un efecto relativamente menor en los sitios efectores auto­
nómicos; casi siempre sus acciones ganglionares son in­
termedias. En contraste, los compuestos más liposolubles
se absorben por vía oral, y generan efectos universales en
los receptores colinérgicos tanto periféricos como centra­
les. Los agentes organofosforados liposolubles se absor­
ben bien por la piel, y los agentes volátiles atraviesan con
facilidad la membrana alveolar.
La atropina bloquea las acciones de los compuestos anti­
ChE sobre las células efectoras autonómicas y en los sitios
corticales y subcOlticales del SNC, en los cuales los recep­
tores son, sobre todo, dcl tipo muscarínico. De igual modo,
bloquea algunas de las acciones excitadoras de los agentes
anti-ChE en los ganglios autonómicos, puesto que partici­
pa la estimulación de los receptores tanto nicotínicos como
muscarínicos en la ncurotransmisión ganglionar (cap. 9).
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Capi/ulo 8 An/icolincs/cra.ws 177

Cuadro 8-1. Clasificación química de compuestos organofosforados representativos, de interés farmacológico

o toxicológico particular

Fórmula general (Schrader, 1952):

Grupo A, X = halógeno, cianuro o tiocianato; grupo B, X = alquiltio, ariltio, alcoxilo o ariloxilo; grupo e,
compuestos tiofosfonados o tionofosfonados; grupo D, pirofosfatos y compuestos similares; grupo E ,
puestos del amonio cuaternario.

Nombres comunes. químicos

Grupo Fórmula estructural y de otros tipos Comen/arios

A DFP; isoflurofato (véanse marcas registradas Inactivador potente irreversible

en el texto); diisopropilfluorofosfato

r
.a
Tabún "Gas nervioso" de alta toxicidad
Etil N-dimetilfosforamidocianidato

om
Sarín (Inglaterra) "Gas nervioso" de alta toxicidad
Isopropilmetilfosfonofluoridato

s.c
Somán "Gas nervioso" de alta toxicidad

ico
Pinacolilmetilfosfonofluoridato
ed

B Paraoxón (M1NTACOL), E 600 Metabolito activo del paratión

sm

O,O-Dietil 0-(4-nitrofenil)-fosfato
te

e Paratión (véanse marcas registradas en el tex­ Insecticida agrícola, causante de gran nú­
to) mero de casos de intoxicación acciden­
0,0- tal
un

Fentión Insecticida muy liposoluble, de uso agrí­

ap

OO
, -DimetiI0-(4-metiltio-m-tolil cola
fosforotionato)
w.

Dimpilato, diazinon Insecticida de uso común en jardinería y

O,O-Dietil 2-isopropil-6-metil-4-piridinil agricultura
ww

fosforotionato

Malatión Insecticida muy utilizado, menos peligro­

O,O-Dimetil S-(I,2-dicarbetoxi­ so que el paratión ti otros agentes. por
etil)fosforoditionato su rápida supresión de efectos tóxicos
en organismos superiores

D TEPP Uno de los primeros insecticidas

Tetraetilpirofosfato

E Ecotiofato (PHOSPHOLlNE IODlDE), MI-217 Derivado muy potente de la colina, em­

Yoduro de dietoxifosfiniltiocolina pIcado en el tratamiento del glaucoma;
relativamente estable en solución actlo-
sa
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178 Sección If Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
Los principales efectos de los agentes anti-ChE que tie­
nen importancia terapéutica se relacionan con el ojo, el
intestino y la unión neuromuscular del músculo estriado;
la mayor parte de los demás efectos tiene interés toxi­
cológico.
Ojo. Cuando se aplican localmente en la conjuntiva, los
agentes anti-ChE producen hiperemia conjuntival y cons­
tricción del músculo del esfinter de la pupila, alrededor
del borde pupilar del iris (miosis), y a nivel del músculo
ciliar (bloqueo del reflejo de acomodación, con el resul­
tante enfoque para la visión de cerca). La miosis es apre­
ciable en unos cuantos minutos, se vuelve máxima en me­
dia hora y puede durar varias horas o incluso días. Aunque
la pupila puede tener un tamaño "puntiforme", por lo ge­
neral se contrae en mayor grado aun cuando se exponga a
la luz. El bloqueo de la acomodación es más transitorio y
suele desaparecer después de terminar la miosis. Cuando
está elevada, la presión intraocular suele disminuir como
resultado de la facilitación del flujo de salida al humor
acuoso (cap. 65).
Tubo digestivo. Son indistinguibles las acciones de los
i co
ed
diversos agentes anti-ChE sobre el tubo digestivo. En el
ser humano, la neostigmina intensifica las concentracio­
nes gástricas y aumenta la secreción de ácido gástrico. El
m
fármaco tiende a contrarrestar la inhibición del tono y la
motilidad del estómago que induce la atropina, y fomenta
s
el efecto estimulante de la morfina. Después de vagotomía
te
bilateral, se reducen en gran medida los efectos de la
neostigmina sobre la 'llotilidad gástrica. La neostigmina
un
estimula la porción inferior del esófago; en pacientes con
acalasia notable y dilatación del esófago, el fármaco pue­
ap
de generar un incremento saludable del tono y el peristal­
tismo.
La neostigmina incrementa la actividad motora de los
w.
intestinos delgado y grueso; lo hace en particular sobre el
colon. Puede superarse o prevenirse la atonía, se incre­
ww
mentan la amplitud y frecuencia de las ondas propulsoras
y, por tanto, se favorece el movimiento del contenido in­
testinal. El efecto global de los agentes anti-ChE sobre la
motilidad intestinal constituye, tal vez, una combinación
de acciones a nivel de las células ganglionares del plexo
de Auerbach, y a nivel de las fibras de músculo liso, como
resultado de la preservación de la ACh descargada por las
fibras colinérgicas pre y posganglionares, respectivamen­
te (cap. 38).
Unión neuromuscular del músculo estriado. La ma­
yor parte de los efectos anti-ChE que ejercen los fármacos
potentes en el músculo estriado se pueden explicar razo­
nablemente con base en su inhibición de la AChE en las
uniones neuromusculares. Sin embargo, se cuenta con bue­
nas pruebas de una acción accesoria directa de la neostig­
mina y otros agentes anti-ChE del amonio cuaternario en
el músculo estriado. Por ejemplo, la inyección intraarterial
de neostigmina en un músculo con desnervación crónica,
o en uno con inervación normal en el cual se ha inactivado
prácticamente toda la AChE mediante administración pre­
via de DFP, evoca una contracción inmediata, a diferencia
de la fisostigmina.
En condiciones normales, un solo impulso nervioso en
una rama motora axoniana terminal libera la suficienteACh
para generar despolarización localizada (potencial de pla­
ca terminal) de una magnitud tal que inicia un potencial de
acción muscular propagado. La ACh descargada se hidro­
liza con rapidez por acción de la AChE, de modo que la
r
vida de la ACh libre dentro de la sinapsis (-200 ¡ts) es más
.a
breve que la desaparición del potencial de la placa termi­
nal o del periodo refractario del músculo. Por tanto, cada
om
impulso nervioso origina una sola onda de despolarización.
Después de la inhibición de la AChE, el tiempo de resi­
dencia de la ACh en la sinapsis se incrementa, lo cual per­
s.c
mite que el transmisor se fije de nuevo a receptores múlti­
ples. La estimulación sucesiva a nivel de los receptores
vecinos da por resultado prolongación del tiempo de des­
aparición del potencial de la placa terminal. Dejan de ser
aislados los cuantos liberados por los impulsos nerviosos
individuales. Esta acción anula la sincronía entre las despo­
larizaciones de la placa terminal y el desarrollo de los po­
tenciales de acción. Por tanto, se observan excitación y
fibrilación asincrónicas de las fibras musculares. Cuando
es suficiente la inhibición de laAChE, predomina la despo­
larización de la placa terminal y sobreviene bloqueo a causa
de despolarización (cap. 9). Cuando la ACh persiste en la
sinapsis, puede también despolarizar la terminación axonia­
na, lo que dará por resultado disparo antidrómico de la
motoneurona; este efecto contribuye a las fasciculaciones,
que abarcan toda la unidad motora. El efecto puede ser
resultado de acción directa en los sitios presinápticos o de
descarga de K+ en la sinapsis.
Los agentes anti-ChE revertirán el antagonismo causa­
do por los agentes de bloqueo neuromuscular competi­
tivos. En condiciones normales, la neostigmina es inefi­
caz contra la parálisis del músculo estriado causada por la
succini\colina, puesto que este compuesto produce tam­
bién bloqueo neuromuscular por despolarización. Sin em­
bargo, en muchos casos es posible lograr reversión par­
cial si se prolonga el tiempo de acción de la succinilcolina
y es evidente el bloqueo de fase 11 (Futter y col., 1 983;
cap. 9).
Acciones en otros sitios. Las glándulas secretoras
inervadas por fibras colinérgicas posganglionares son las
bronquiales, lagrimales, sudoríparas, salivales, gástricas
(células G antrales y células parietales), intestinales y pan­
creáticas acinares. Las dosis bajas de agentes anti-ChE
producen, en general, incremento de las reacciones secre­
toras a la estimulación nerviosa, y las altas generan, en
realidad, un aumento de la tasa de secreción en reposo.
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Los agentes anti-ChE producen contracción de las fi­
bras del músculo liso de bronquiolos y uréteres, y estos
últimos pueden manifestar actividad peristáltica incremen­
tada.
Son complejos los efectos cardiovasculares de los agen­
tes anti-ChE, puesto que manifiestan acciones tanto gan­
glionares como posganglionares de la ACh acumulada en
corazón y los vasos sanguíneos. El efecto predominante
en corazón, por la acción periférica de la ACh acumulada,
consiste en bradicardia, que a su vez ocasiona disminu­
ción del gasto cardiaco. Las dosis altas suelen disminuir la
presión arterial, a menudo a consecuencia de los efectos
de los agentes anti-ChE en los centros vasomotores bulba­
res del SNC.
Los agentes anti-ChE incrementan las influencias vagales en
el corazón. Con ello se acorta el periodo refractario efectivo de
las fibras del músculo auricular, y se alarga el periodo refracta­
rio y el tiempo de conducción de los nodos SA y AV. Por lo
general, se dilatan los vasos sanguíneos, aunque las circulacio­
nes coronaria y pulmonar pueden manifestar una reacción opues­
ta. A nivel ganglionar, la ACh que se acumula al principio es
excitadora en los receptores nicotínicos, pero a concentraciones
altas sobreviene bloqueo ganglionar, resultante de despola­
rización persistente de la membrana celular. El efecto excitador
ico tión, fentión, diazinon, malatión), por lo general se disper­
de las células ganglionares parasimpáticas tendería a reforzar
ed
la disminución del gasto cardiaco, en tanto que la acción de la
ACh en las células ganglionares simpáticas tendría el efecto con­
trario. La ACh produce también excitación, seguida de inhibi­
sm
ción a nivel de los centros vasomotores bulbares y cardiacos.
Todos estos efectos se complican más por la hipoxemia incre­
mentada resultante de las acciones broncoconstrictora y secre­
te
tora de la ACh en el aparato respiratorio; a su vez, la hipoxemia
reforzaría tanto el tono simpático como la descarga de adrenali­
un
na desde la médula suprarrenal, inducida por la ACh. Por ello no
es de extrañar que ocurra un incremento de la frecuencia cardia­
ca en caso de intoxicación grave con inhibidores de la coli­
ap
nesterasa.
De igual modo, los efectos de los fármacos anti-ChE sobre el
w.
SNC se caracterizan por estimulación o facilitación en diversos
sitios, a lo que siguen inhibición o parálisis en concentraciones
más altas. La hipoxemia es, quizás, un factor de primera im­
ww
portancia en la depresión del SNC que surge después de ad­
ministrar grandes dosis de agentes anti-ChE. Los efectos es­
timulantes son antagonizados por la atropina, aunque no tan
completamente como los efectos muscarínicos a nivel de los si­
tios efectores autonómicos periféricos.
Absorción, destino y eliminación. La fisostigmina se
absorbe con facilidad por el tubo digestivo, los tejidos sub­
cutáneos y las mucosas. La instilación conjuntival de so­
luciones del fármaco quizá genere efectos sistémicos si no
se toman medidas (p. ej. , presión sobre el canto interno)
para prevenir su absorción por la mucosa nasal. El alcaloide
se destruye en gran medida en el cuerpo, sobre todo por
segmentación hidrolítiea efectuada por las esterasas plas­
máticas; la excreción renal desempeña sólo una función
de menor importancia en su eliminación. En el ser huma-
Capítulo 8 Anticolinesterasa.1 179
no, la dosis de 1 mg de fisostigmina inyectada por vía sub­
cutánea se destruye casi en su totalidad en plazo de dos
horas.
Neostigmina y fármacos relacionados con el amonio
cuater.1ario se absorben mal por la vía oral, de modo que
se requieren dosis mucho mayores que por vía parenteral.
En tanto la dosis parenteral eficaz de neostigmina es de
0.5 a 2.0 mg, la dosis oral equivalente puede ser de 15 a 30
mg o más. Las grandes dosis orales pueden resultar tóxi­
cas si se intensifica la absorción intestinal por cualquier
motivo. Las esterasas plasmáticas destruyen la neostigmina,
y el alcohol cuaternario y el compuesto original se excre­
tan por la orina; la vida media del fármaco es sólo de una a
r
dos horas. La piridostigmina y su alcohol cuaternario son
.a
también las sustancias que se encuentran predominante­
mente en la orina después de la administración de este fár­
om
maco en el ser humano (Cohan y col., 1976; apéndice II).
Con algunas excepciones (p. ej., ecotiofato), los agen­
tes anti-AChE organofosforados más comunes son líqui­
s.c
dos muy solubles en lípidos; muchos tienen grandes pre­
siones de vapor. Los compuestos menos volátiles, que a
menudo se usan como insecticidas agrícolas (p. ej., para­
san como aerosoles o como polvos constituidos por el com­
puesto organofosforado adsorbido en material inerte en
partículas finas. De esa manera, los compuestos se absor­
ben con rapidez y eficacia, prácticamente por todas las
vías, incluso el tubo digestivo, lo mismo que a través de
piel y mucosas después del contacto con humedad, y por
el pulmón después de inhalarse.
Una vez absorbidos, la mayor parte de los compuestos
organofosforados se excretan casi del todo por la orina
como productos de hidrólisis. Las esterasas plasmáticas y
tisulares son la causa de la hidrólisis hasta los ácidos
fosfóricos y fosfónicos correspondientes. Sin embargo, en
el metabolismo de algunos compuestos organofosforados
participan también enzimas oxidativas. Por ejemplo, los
citocromos P450 son los encargados de convertir a los
fosforotionatos, que contienen un enlace P=S, en fosfo­
ratos, con un enlace P=O, lo que da por resultado su acti­
vación. Estas oxidasas de función mixta desempeñan tam­
bién una acción en la desactivación de algunos agentes
organofosforados.
Los agentes anti-ChE organofosforados se hidrolizan en el
cuerpo por acción de un grupo de enzimas que se denominan
esterasas A, o paraoxonasas. Estas enzimas se encuentran en
plasma e hígado, e hidrolizan a gran número de compuestos
organofosforados (paraoxón, DFP, TEPP, clorpirofosoxón, tabún,
sarín) mediante segmentación de los enlaces fosfoestéricos
anhidridos P-F o P-CN. Las paraoxonasas no se relacionan
en estructura con las colincsterasas, ni parecen formar intenne­
diarios estables con los organofosfatos (Adkins y col.. 1993:
Humbert y col., 1993). El recambio del paraoxón en seres hu­
manos depende de un polimorfismo genético (Argl92GI), y su­
cede lo mismo con la sensibilidad a este agente. Existen varia-
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180 Sección If Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
ciones amplias en la actividad de paraoxonasa entre las especies
animales.
Además, los compuestos organofosforados inhiben con carác­
ter irreversible a las carboxilesterasas plasmática y hepática
(aliesterasas); la habilidad depredadora de los organofosfatos
puede ofrecer protección parcial a la acetilcolinesterasa en el
sistema nervioso. Las carboxilesterasas catalizan también la
hidrólisis del malatión y otros compuestos organofosforados que
contienen enlaces carboxilestéricos, lo cual los vuelve menos
activos o incluso inactivos. Como los organofosfatos inhiben a
las carboxilesterasas, puede ocurrir intoxicación sinérgica por
exposición a dos insecticidas organofosforados.
T OXICO LOGIA
Los aspectos toxicológicos de los agentes anti-ChE son de
interés práctico para el médico. Además de los múltiples
casos de intoxicación accidental por empleo y elaboración
de compuestos organofosforados como insecticidas agrí­
colas, estas sustancias se han utilizado en muchos casos
con finalidades homicidas y suicidas, sobre todo por su
accesibilidad. Los agentes organofosforados originan hasta
80% de los casos de hospitalización relacionados con pla­
ico
guicidas. La Organización Mundial de la Salud cataloga la
ed
intoxicación por plaguicidas como un problema global
generalizado; la mayor parte de los envenenamientos se
sm
producen en países en desarrollo (Bardin y col., 1 994). La
exposición ocupacional ocurre más a menudo por las vías
dérmica y pulmonar, en tanto que la intoxicación no ocu­
te
pacional se debe más bien a ingestión oral.
un
Intoxicación aguda. Los efectos de la intoxicación aguda por
agentes anti-ChE se manifiestan en forma de signos y síntomas
muscarínicos y nicotínicos y, salvo en el caso de los compuestos
ap
de solubilidad extremadamente baja en lípidos, como signos que
se pueden referir al SNC. Los efectos locales se deben a la ac­
ción de los vapores o aerosoles en su sitio de contacto, por ejem­
w.
plo, los ojos o las vías respiratorias, o a absorción local después
de contaminación de la piel o mucosas, entre ellas las del tubo
ww
digestivo, con la forma líquida. Los efectos generales se mani­
fiestan en cuestión de minutos después de la inhalación de va­
pores o aerosoles. En cambio, el inicio de los síntomas se retra­
sa después de la absorción gastrointestinal y percutánea. La
duración de los efectos depende en gran medida de las propieda­
des del compuesto: de su solubilidad en lípidos, de si se debe
activar, de la estabilidad del enlace entre el compuesto organo­
fosforado y la AChE, y de si ha ocurrido "envejecimiento" de la
enzima fosforilada.
Después de la exposición local a vapores o aerosoles, o des­
pués de su inhalación, casi siempre aparecen en primer lugar los
efectos oculares y respiratorios. Entre los primeros están miosis
notable, dolor ocular, congestión conjuntival, visión disminui­
da, espasmo ciliar y dolor en las cejas. En caso de absorción por
vía general, quizá no sea apreciable la miosis, a causa de la des­
carga simpática por reacción a la hipotensión. Además de rino­
rrea e hiperemia de las vías respiratorias superiores, los efectos
en estas vías consisten en "opresión" del tórax y respiración
sibilante, causadas por la combinación de broncoconstricción y
aumento de las secreciones bronquiales. Ocurren síntomas gas­
trointestinales, con mayor prontitud después de la ingestión, que
consisten en anorexia, náusea, vómito, cólico y diarrea. En caso
de absorción percutánea de la forma líquida, las primeras mani­
festaciones suelen ser sudación local y fasciculación muscular
en la vecindad inmediata. Entre otros efectos muscarínicos es­
tán los descritos en el apartado de propiedades farmacológicas;
la intoxicación grave se manifiesta por salivación extrema, de­
fecación y micción involuntarias, sudación, epífora, erección del
pene, bradicardia e hipotensión.
Los efectos nicotínicos a nivel de las uniones neuromuscula­
res del músculo estriado suelen consistir en fatiga y debilidad
generalizada, fasciculaciones involuntarias, fasciculaciones di­
r
seminadas y, por último, debilidad y parálisis graves. La conse­
.a
cuencia más grave de las acciones neuromusculares es la paráli­
sis de los músculos respiratorios.
om
El amplio espectro de los efectos del SNC consiste en confu­
sión, ataxia, habla farfullante, pérdida de los reflejos, respira­
ción de Cheyne-Stokes, convulsiones generalizadas, coma y
s.c
parálisis respiratoria central. Las acciones en los centros vaso­
motores y cardiovasculares de otros tipos en el bulbo raquídeo
producen hipotensión.
El tiempo para que sobrevenga la muerte después de una sola
exposición aguda puede variar entre menos de cinco minutos y
casi 24 h, según dosis, vía, agente y otros factores. La causa de
la muerte es, primordialmente, insuficiencia respiratoria, que
suele traer consigo un componente cardiovascular secundario.
Las acciones muscarínicas, nicotínicas y centrales contribuyen
al trastorno respiratorio. Los efectos consisten en laringospas­
mo, broncoconstricción, aumento de las secreciones traqueobron­
quiales y salivales, trastorno del control voluntario del diafrag­
ma y de los músculos intercostales, y depresión respiratoria
central. La presión arterial puede disminuir hasta valores alar­
mantemente bajos, y se combina con irregularidades de la fre­
cuencia cardiaca. En muchos casos estos efectos, que suelen ser
resultado de hipoxemia, se suprimen mediante ventilación pul-
.
monar asistida.
Se han observado también síntomas de duración intermedia
(de unos cuantos días), caracterizados por disminución de la
collnesterasa sanguínea (Marrs, 1993; DeBleeker y col., 1991).
Los agentes organofosforados acumulados pueden retardar la
partida desde los sitios del cuerpo en los que se secuestran hacia
la circulación general.
Diagnóstico y tratamiento. El diagnóstico de intoxicación agu­
da intensa por anti-ChE se establece con facilidad a partir de los
antecedentes de exposición y de los signos y síntomas caracte­
rísticos. En sujetos con sospecha de intoxicación aguda o cróni­
ca más leve, el diagnóstico se establece por lo general al detec­
tar las actividades de ChE en los eritrocitos y el plasma. Aunque
estos valores varían considerablemente en la población normal,
a menudo están bastante por debajo del margen normal antes
que se pongan de manifiesto los síntomas.
El tratamiento es específico y muy eficaz. La atropina, a do­
sificación suficiente (véase más adelante), antagoniza con efi­
cacia los efectos a nivel de los sitios receptores muscarínicos,
incluso las secreciones traqueobronquiales y salivales incremen­
tadas, la broncoconstricción, la bradicardia y, en grado modera­
do, las acciones ganglionares periféricas y centrales. Se rcquie­
ren dosis mayores para lograr concentraciones apreciables de
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atropina en el SNC. Esta sustancia carece virtualmente de efec­
to contra la activación neuromuscular periférica y la parálisis
subsecuente. La última acción mencionada de los agentes anti­
ChE, lo mismo que de otros efectos periféricos, se puede corre­
gir administrando pralidoxima. reactivador de la colinesterasa
que se describe en detalle a continuación.
En caso de intoxicación moderada o grave con un agente anti­
ChE organofosforado, la dosis de pralidoxima recomendada para
el adulto es de 1 a 2 g, en solución intravenosa, administrada en
plazo no menor de cinco minutos. La dosis podrá repetirse si la
debilidad no se elimina o si reaparece después de 20 a 60 mino
El tratamiento oportuno es muy importante para garantizar que
esta oxima actúe sobre la AChE fosforilada, mientras esta úl­
tima se pueda reactivar aún. Muchos de los alquilfosfatos son
liposolubles en extremo, y si se han distribuido de manera ex­
tensa por la grasa corporal, puede retrasarse el inicio de la in­
toxicación y sobrevenir recurrencia de los síntomas después del
tratamiento inicial. En algunos enfermos ha sido necesario pro­
seguir con el tratamiento a base de atropina y pralidoxima du­
rante varias semanas.
Son importantes, además, algunas medidas generales de sos­
tén, que consisten en: 1) interrumpir la exposición (retirar a la
víctima del ambiente nocivo o aplicar una mascarilla antigás si
persiste contaminada la atmósfera, además de quitarle y destruir
la ropa contaminada, lavar a conciencia con agua la piel o mu­
cosas contaminadas, o efectuar lavado gástrico); 2) conservar
ico
permeables las vías respiratorias, incluso con aspiración bron­
ed
quial; 3) dar respiración artificial si se requiere; 4) administrar
oxígeno; 5) aliviar las convulsiones persistentes con diazepam
(5 a 10 mg por vía intravenosa) o tiopentotal sódico (solución al
sm
2.5% por vía intravenosa), y 6) tratamiento del choque (Wills,
1 970; Marrs, 1 993; Bardin y col., 1 994).
Debe administrarse atropina a dosis suficientes para que cru­
te
ce la barrera hematoencefálica. Después de la inyección inicial
de 2 a 4 mg, por vía intravenosa si es posible, o bien por vía
un
intramuscular, han de aplicarse 2 mg cada cinco a l O min hasta
que desaparezcan los síntomas muscarínicos que hubieran re­
aparecido, o hasta que surjan signos de intoxicación por atropi­
ap
na. Pueden requerirse más de 200 mg durante el primer día. A
continuación ha de conservarse un grado leve de bloqueo con
atropina, hasta por 48 h o por todo el tiempo en que sean mani­
w.
fiestos los síntomas. Aunque los reactivadores de la AChE pue­
den ser de gran beneficio en el tratamiento de la intoxicación
ww
por agentes anti-ChE (véase más adelante), su empleo debe con­
siderarse un complemento de la administración de atropina.
Reactivadores de la colinesterasa. Aunque el sitio es­
teárico fosforilado de la AChE presenta regeneración
hidrolítica con una rapidez baja o insignificante, Wilson
( 1 9 5 1 ) observó que agentes nuc1eófilos como la hidroxi­
lamina (NH20H), los ácidos hidroxámicos (RCONH-OH)
y las oximas (RCH-NOH) reactivan a la enzima con ma­
yor rapidez que la hidrólisis espontánea. El dedujo que
podría lograrse reactivación selectiva mediante un nucleó­
filo dirigido hacia el sitio, en el cual la interacción de un
nitrógeno cuaternario con el subsitio negativo del centro
activo colocaría al nucleófilo en contacto estrecho con el
fósforo. Wilson y Ginsburg lograron esta finalidad en gra­
do notable mediante metilcloruro de piridina-2-aldoxima
Ca¡n'ru/o 8 A n tico!illestcrasas 181
(2-PAM, pralidoxima; véanse fig. 8-2, L , Y más adelante).
La reactivación de este compuesto ocurre a una velocidad
de un millón de veces más que la que se produce con la
hidroxilamina. La oxima se orienta en sentido proximal
para efectuar un ataque nuc1eófilo sobre el fósforo; a con­
tinuación se desdobla el compuesto de oxima y fosfonato,
lo cual deja a la enzima regenerada (Wilson, 1 959).
Más tarde se demostró que diversas oximas bis-cuater­
narias son incluso más potentes como reactivadores y como
antídotos en la intoxicación por gas nervioso (véase más
adelante); un ejemplo es el cloruro de obidoxima. Las es­
tructuras de la pralidoxima y la obidoxima son las siguien­
tes:
r
/CH20CH2 ,
o-
.a
CH,
Q Q
I .
CH=NOH
om
CH=NOH CH=NOH
s.c
PRALlDOXIMA (2-PAM) OBIDOXIMA
La velocidad de reactivación de la AChE fosforilada por las
oximas varía, en general, según la naturaleza del grupo fosforilo,
y sigue la misma secuencia que el orden de la reactivación
hidrolítica espontánea; es decir, dimetilfosforil-AChE > dietilfos­
foril-AChE > diisopropilfosforil-AChE, y así sucesivamente. Más
aún, las AChE fosforiladas pueden presentar un proceso muy
rápido de "envejecimiento" , de modo que en plazo de minutos u
horas se vuelven totalmente resistentes a los reactivadores. El
envejecimiento se debe, tal vez, a la pérdida de un grupo a1coxilo,
lo que deja una monoalquil o monoalcoxi-fosforil-AChE más
estable (Fleisher y Harris, 1 965; fig. 8-2 K). Los compuestos
organofosforados que contienen grupos a1coxilo terciarios son
más proclives al "envejecimiento" que los congéneres secunda­
rios o primarios (Aldridge, 1 976). Las oximas no son eficaces
para antagonizar la toxicidad de los inhibidores carbamoiles­
téricos más rápidamente hidrolizables, y como la actividad an­
ti-ChE de la propia pralidoxima es débil, aquéllas no se reco­
miendan para el tratamiento de la sobredosis de neostigmina o
fisostigmina y están contraindicadas en la intoxicación por
carbaril.
Fármacologla, toxicología y eliminación. La acción
reactivadora de las oximas y los ácidos hidroxámicos in
vivo es más notable a nivel de la unión neuromuscular del
músculo estriado. Después de una dosis de un compuesto
organofosforado que produce bloqueo total de la transmi­
sión, la inyección intravenosa de una oxima puede resta­
blecer la reacción a la estimulación del nervio motor en
plazo de unos cuantos minutos. Son menos notables los
efectos de antídoto a nivel de los sitios efectores autonó­
micos, y resultan insignificantes en el SNC.
Por sí solas, las dosis altas de pralidoxima y compues­
tos relacionados producen bloqueo neuromuscular y otros
efectos, incluso inhibición de la AChE; estas acciones son
mínimas a las dosis recomendadas para la aplicación clí­
nica, 1 a 2 g por vía intravenosa. Si la pralidoxima se in-
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182 S'ccción 11 Fármacos con l1cciones en las uniones sinápticas y nellroefectoras
yecta por vía intravenosa con una rapidez mayor de 500
mg ¡min, puede producir debilidad leve, visión borrosa,
diplopía, mareos, cefalalgia, náusea y taquicardia.
En conjunto, las oximas se metabolizan en gran medida
a nivel hepático, y los productos del desdoblamiento se
excretan por el riñón.
Neurotoxicosis crónica por compuestos organofosforados.
Ciertos compuestos de agentes anti-ChE alquilorganofosforados
que contienen flúor (p. ej. , DFP, mipafox) tienen en común con
los triarilfosfatos -cuyo ejemplo clásico es el triortocresilfosfato
(TOCP) , la propiedad de inducir neurotoxicosis retrasada. Este
-
síndrome recibió por primera vez atención generalizada después
de la demostración de que el TOCP, un adulterante del jengibre
de Jamaica, había causado un brote de miles de casos de paráli-,
sis que se produjeron en Estados Unidos durante la época de la
Prohibición.
El cuadro clínico es el de una polineuritis grave que se inicia
varios días después de una sola exposición al compuesto tóxico,
Se manifiesta al principio por trastornos sensoriales leves, ataxia,
debilidad y fatiga fácil de las piernas, y conlleva reducción de
los reflejos tendinosos y presencia de fasciculaciones muscula­
res, e hipersensibilidad a la palpación. En los casos graves, la
debilidad puede degenerar en una parálisis fláccida completa que,
ico de edrofonio (TENSlLON, otros preparados) se expende en forma
semanas o meses después, suele ir seguida de parálisis espástica,
ed
con exageración concomitante de los reflejos. Durante estas eta­
pas, los músculos manifiestan emaciación notable. La recupera­
ción puede requerir muchos años y podría ser incompleta.
sm
Como sólo algunos triarilfosfatos y alquilfosfatos a base de
flúor manifiestan gran proclividad a producir neurotoxicosis re­
trasada, no parecen dependientes de la inhibición de la AChE u
te
otras colinesterasas. La lesión patológica, que se ha estudiado
más a fondo en el pollo, se caracteriza por tumefacción, segmen­
un
tación e incluso desintegración de los axones en desechos
granulosos; la desmielinización notable parece ser ulterior a los
cambios axonianos mencionados. Las pruebas con que se cuen­
ap
ta señalan a la inhibición de una esterasa diferente, denominada
esterasa neurotóxica, como un fenómeno vinculado con las le­
siones (DeBleeker y col., 1991; Johnson, 1 993). Es probable que
w.
para la génesis de la enfermedad se requiera envejecimiento del
conjugado de esterasa y alquilfosfato, de manera semejante a lo
ww
que se ha descrito en el caso de la AChE. No se conoce trata­
miento específico. Las miopatías experimentales que dan por
resultado lesiones necróticas generalizadas y cambios en la
citoestructura de la placa terminal se encuentran también des­
pués del tratamiento prolongado con organofosfatos (Dettbarn,
1984; DeBleeker y col., 1 991).
APLICACIONES T ERAPEUT lCAS
Aunque se han recomendado agentes anti-ChE para el tra­
tamiento de gran variedad de trastornos, su aceptabilidad
generalizada se ha establecido principalmente en cuatro
campos: atonía del músculo liso del tubo digestivo y de la
vejiga urinaria, glaucoma, miastenia grave y supresión de
los efectos de los fármacos de bloqueo neuromuscular com­
petitivo (cap. 9). La fisostigmina es también útil para tra­
tar la intoxicación por atropina (véase más adelante), así
como por fenotiazinas y antidepresores tricíclicos (caps.
1 8 y 19); está indicada también para tratar la ataxia de
Friedreich y otras de tipo hereditario. El edrofonio se pue­
de emplear para suprimir crisis de taquicardia supraven­
tricular paroxística.
Agentes terapéuticos disponibles. Los compuestos que se des­
criben aquí son los empleados a menudo como fármacos an­
ti-ChE y como reactivadores de la colinesterasa en Estados Uni­
dos. En el capítulo 65, se analizan los preparados de uso pura­
mente oftalmológico. En el apartado sobre las aplicaciones tera­
péuticas de estos agentes (véase más adelante), se señalan las
posologías ordinarias y las vías de administración.
r
El salicilato defisostigmina (ANTILlRIUM) se encuentra en pre­
.a
parado inyectable. Se cuenta también con pomada oftálmica de
sulfato de fisostigmina y solución oftálmica de salicilato de
om
fisostigmina. Existe bromuro de piridostigmina para adminis­
tración oral (MESTINON) o parenteral (REGONOL). El bromuro de
neostigmina (PROSTIGMIN) se expende en un preparado para uso
s.c
oral. El metilsul(ato de neostigmina (PROSTIGMIN) que se encuentra
en el mercado en inyección parenteral. El cloruro de ambenonio
(MYTELASE) es un preparado de administración oral. El cloruro
inyectable parenteral. La tacrina (COGNEX) es un preparado para
uso oral. La dosis de l 000 mg de clorhidrato de tacrina equivale
a 80 mg del preparado base.
El cloruro de pralidoxima (PROTOPAM CHLORIDE) es el único
reactivador de la AChE con que se cuenta en la actualidad, y se
puede obtener en presentaciones oral y parenteral. Otros reacti­
vadores de la AChE, que a la fecha no existen en el mercado
estadounidense, son cloruro de obidoxima (TOXOGONIN), su aná­
logo cloruro de trimedoxima (TMB-4) y diacetilmonooxima. Los
primeros dos agentes son más potentes que la pralidoxima, en
tanto que la diacetilmonoxima cruzará la barrera hematoence­
fálica.
lIeo paralítico y atonía de la vejiga urinaria. En 'el trata­
miento de ambos trastornos, el agente anti-ChE más eficaz es,
en general, la neostigmina, Se recurre con los mismos fines a los
agentes parasimpaticomiméticos directos que se describen en el
capítulo 7.
La neostigmina se utiliza en el alivio de la distensión abdomi­
nal por diversas causas médicas y quirúrgicas. La dosis subcutá­
nea ordinaria de metilsulfato de neostigmina en el íleo paralítico
posoperatorio es de 0.5 mg, administrada según se requiera. La
actividad peristáltica se inicia l O a 30 min después de la admi­
nistración parenteral, en tanto que se requieren dos a cuatro ho­
ras después de la administración oral de bromuro de neostigmina
(15 a 30 mg). Debe colocarse una cánula rectal para facilitar la
expulsión de gases, y quizá sea necesario ayudar a la evacua­
ción con una pequeña enema baja. El fármaco no debe adminis­
trarse en casos de obstrucción del intestino o la vejiga urinaria,
peritonitis, viabilidad dudosa del intestino, o disfunción intesti­
nal consecutiva a enfermedad inflamatoria. Otras medidas de
sostén consisten en intubación y aspiración.
Cuando se utiliza neostigmina para tratar de la atonía del
músculo detrusor de la vejiga urinaria, se alivia la disuria pos­
operatoria y se acorta el intervalo entre la operación y la mic­
ción espontánea. El fármaco se emplea a igual dosis y de la mis­
ma manera que en el íleo paralítico.
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Glaucoma y otras indicaciones oftalmológicas. El glauco­
ma es un complejo patológico que se caracteriza en particular
por un aumento de la presión intraocular, la cual, si es alta y
persistente, producirá lesión del disco óptico a nivel de la unión
entre nervio óptico y retina; el resultado puede ser ceguera irre­
versible. De los tres tipos de glaucoma, primario, secundario y
congénito, los agentes anti-ChE tendrán valor considerable
en el tratamiento del tipo primario, lo mismo que de algunas
categorías del tipo secundario (p. ej., glaucoma afáquico, pos­
operatorio de excisión de cataratas); es infrecuente que el tipo
congénito reaccione a cualquiera otra terapéutica que no sea la
inten/ención quirúrgica. El glaucoma primario se subclasifica
en tipos de ángulo cerrado (congestivo agudo) y ángulo abierto
(crónico simple), según la configuración del ángulo de la cáma­
ra anterior en el cual ocurre la resorción del humor acuoso.
El glaucoma de ángulo cerrado es, casi siempre, una urgencia
médica en la cual los fármacos resultan esenciales para contro­
lar la crisis aguda, pero el tratamiento a largo plazo suele ser
quirúrgico (p. ej., iridectomía periférica o completa). Por otra
parte, el glaucoma de ángulo abierto es de inicio gradual e insi­
dioso y no suele ser accesible a la mejoría quirúrgica; en los
casos de este tipo, el control de la presión intraocular suele de­
pender de tratamiento tamlacológico sostenido.
Como los agonistas colinérgicos y los inhibidores de la colin­
esterasa bloquean también la acomodación, estos fármacos pro­
ducen borramiento transitorio de la visión de lejos cuando se
ico
instilan en el ojo. El bloqueo de la acomodación suele ocurrir
ed
después de que se aplican dosis relativamente altas. Esta reac­
ción disminuye tras la administración a largo plazo de agonistas
colinérgicos y agentes anti-ChE.
sm
Los agentes anti-ChE se han utilizado en aplicación local para
tratar diversos trastornos oftalmológicos de otros tipos, entre ellos
esotropía acomodativa y miastenía grave confinada a los múscu­
te
los extraoculares y palpebrales. El síndrome de Adie (o pupila
tónica) es resultado de disfunción del cuerpo ciliar, tal vez a causa
un
de degeneración de los nervios locales. Se informa que las con­
centraciones bajas de fisostigmina disminuyen la visión borrosa
y el dolor que conlleva este trastorno. Administrados de manera
ap
alternativa con un fármaco midriático como la atropina, los agen­
tes aoti-ChE de acción breve hao resultado útiles para romper
las adherencias entre iris y cristalino o córnea (Véase cap. 65
w.
para obtener una descripción completa del empleo de los agen­
tes anti-ChE en el tratamiento oftalmológico).
ww
Miastenia grave. La miasteoia grave es una enfermedad neu­
romuscular que se caracteriza por debilidad y fatiga notable del
músculo estriado (Drachman, 1 994). En muchos sujetos, ocu­
rren exacerbaciones y remisiones parciales. Jolly ( 1 895) obser­
vÓ las semejanzas entre los síntomas de miasteoia grave y el
envenenamiento por curare en animales, y sugirió que podría
tener valor terapéutico la fisostigmina, agente que se sabía anta­
gonista de la acción del potente tóxico. Pasaron 40 años antes
que su sugerencia se sometiera a investigación sistemática
(Walker, 1934),
El defecto en la miastenja grave se encuentra en la transmi­
sión sínáptica a nivel de la unión neuromuscular. Las reacciones
eléctricas y mecánicas se conservan bien cuando se estimula a
25 Hz un nervio motor de un sujeto nonual. Existe un margen
adecuado de seguridad para la conservación de la transmisión
neuromuscular. Las reacciones iniciales en el paciente miasténico
CajJíw/o 8 Al1flco!inn-ll!msas 183
pueden ser normales, pero disminuyen pronto, lo que explica la
dificultad para conservar la actividad muscular voluntaria du­
rante algo más que periodos breves.
La importancia relativa de los defectos pre y posinápticos de
la miastenia grave fue motivo de debates considerables, hasta
que Patrick y Lindstrom (1973) demostraron que conejos inmu­
nizados con el receptor nicotínico purificado de anguilas eléctri­
cas desarrollaban con lentitud debilidad muscular y dificultad
respiratoria, que recordaban los síntomas de la miastenia grave.
Los conejos mostraron, además, reacciones decrecientes después
de estimulación nerviosa repetitiva, incremento de la sensibi­
lidad al curare y mejoría sintomática y electrofisiológica de
la transmisión neuromuscular después de la administración de
agentes anti-ChE. Aunque esta miastenia grave alérgica experi­
men tal y la enfermedad natural difieren en cierto grado, este de­
r
.a
sarrollo de importancia crítica de un modelo animal generó in­
vestigación intensa para saber si la enfermedad natural era una
om
reacción autoimnunitaria dirigida contra el receptordeACh. Pron­
to se identificó un anticuerpo antirreceptor en los pacientes con
miastenia grave (Almon y col., 1974). En la actualidad, se des­
cubren anticuerpos de fijación del receptor en los sueros de 90%
s.c
de los pacientes que prespntan la enfennedad, aunque el estado
clínico del enfermo no se correlaciona de manera precisa con el
título de anticuerpos (Lindstrom y col., 1976; Drachman y col.,
1982). Fambrough y colaboradores (1973) lograron identificar,
mediante el empleo de a-neurotoxinas de víbora que se fijan
con gran afinidad al receptor nicotínico (cap. 9), una reducción
de 70 a 90% del número de receptores por cada placa terminal
en los pacientes miasténicos.
Lo anterior parece validar el concepto de que la miastenía gra­
ve se debe a una reacción auto inmunitaria dirigida primordial­
mente contra el receptor de ACh a nivel de la placa terminal
posináptica. Los anticuerpos, que se encuentran también en el
plasma, reducen el número de receptores identifica bles, ya sea
mediante pruebas de fijación de toxina o por mediciones elec­
trofisio1ógicas de la sensibilidad a la ACh (Drachman, 1994).
La reacción autoimnunitaria intensifica la degradación de los
receptores (Drachman y col., 1982). Se han identificado com­
plejos inmunitarios a nivel de la membrana posináptica, junto
con anomalías ultraestructurales notables del surco sinápti­
co. Estas últimas parecen ser consecuencia de lisis de los plie­
gues sinápticos de la placa terminal, mediada por complemento.
Una enfermedad relacionada que también trastorna la transmi­
sión neuromuscular es el síndrome de Lambert-Eaton. En este
caso, los anticuerpos están dirigidos contra ros canales del Ca.:'
que se requieren para la descarga presináptica de ACh (Kim y
Neher, 1988).
En un subgrupo de aproximadamente J 0% de los pacientes
que manifiestan síndrome miasténico, la debilidad muscular tie­
ne una base congénita más que autoinmunitaria. La identifica­
ción de las bases bioqUímicas y genéticas del trastorno congéni­
to pone de manifiesto que en el receptor de acetilcolina ocurren
mutaciones que afectan la fijación de ligando y la cinética de
abertura de los canales (Engel, 1994). Ocurren otras mutacio­
nes, a manera de deficiencia en la forma de la acetilcolinesterasa
que contiene la unidad de cola del tipo de la colágena (Camp y
coL, 1 995). Como cabría esperar, en los pacientes miasténicos
con deficiencias de acelilcolinesterasa en la placa terminal, no
se observa mejoría subjetiva después de la administración de
agentes anti-ChE (véase más adelante).
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184 Sección 11 Fúrmv('os con acciones en la.\' ¡/ilIOnes únáptica,\ .1' Ill'ul'(lekelVrIIS
Diagnóstico. Aunque el diagnóstico de miastenia grave se de­
duce a menudo de la historia clínica y de los signos y síntomas,
suele ser un verdadero desafio el distinguirlo de ciertas enfer­
medades neurasténicas, infecciosas, endocrinas, neoplásicas y
neuromusculares degenerativas. Sin embargo, la miastenia gra­
ve es el único trastorno en el que se pueden mejorar en un gra­
do impresionante las deficiencias mencionadas con medicación
anti-ChE. La prueba del edrofonio en la valoración de la posible
miastenia grave se efectúa mediante la inyección intravenosa
rápida de 2 mg de cloruro de edrofonio, seguida 45 s después
por 8 mg adicionales si la primera dosis carece de efecto; la
reacción positiva consiste en mejoría breve de la fuerza, no au­
nada a fasciculación lingual (que ocurre por lo general en los
pacientes no miasténicos).
La dosis excesiva de un agente anti-ChE da por resultado cri­
sis colinérgica. El trastorno se caracteriza por debilidad, resul­
tante de despolarización generalizada de la placa motora termi­
nal; otros aspectos se deben a sobreestimulación de los receptores
muscarínicos. La debilidad resultante del bloqueo de la despolari­
zación puede semejarse a la debilidad miasténica, que se toma
evidente cuando resulta insuficiente la medicación anti-ChE. La
distinción es de una evidente importancia práctica, puesto que
el primer tipo de caso se trata interrumpiendo el fármaco, y el
último con la administración del agente anti-ChE. Cuando se
ico dostigmina se surte en comprimidos de liberación sostenida que
efectúa con cuidado la prueba del edrofonio, con limitación de
ed
la dosis a 2 mg y con acceso inmediato a medios para la reani­
mación respiratoria, la disminución ulterior de la fuerza indica
crisis colinérgica, en tanto que la mejoría significa debilidad
sm
miasténica. Debe administrarse de inmediato sulfato de atropi­
na, a dosis de DA a 0.6 mg o más, por vía intravenosa, si sobre­
viene una reacción muscarínica grave (para obtener detalles com­
te
pletos, véanse Osserman y col.,
1972; Drachman, 1 994).
Aunque se han realizado pruebas estimuladoras con 0.5 mg
un
de tubocurarina con el fin de desencadenar debilidad muscular
para confirmar el diagnóstico, esta prueba entraña peligro. En la
actualidad se ha difundido el uso de la identificación de los anti­
ap
cuerpos antirreceptores en biopsias musculares o plasma.
Tratamiento. Los fármacos anti-ChE de uso común en el tra­
w.
tamiento sintomático de la miastenia grave son neostigmina,
piridostigmina y ambenonio. Todos pueden incrementar la reac·
ww
ción del músculo miasténico a los impulsos nerviosos repetiti­
vos, primordialmente al preservar la ACh endógena; parece ser
que, con una descarga equivalente de ACh, los receptores de
una zona de corte transversal más amplia de la placa terminal
quedan expuestos a concentraciones de ACh que son suficientes
para la estimulación.
La dosis oral óptima de agente anti-ChE se puede calcular de
manera empírica cuando se ha establecido el diagnóstico de mias­
tenia grave. Se efectúan registros de referencia de la fuerza de
prensión manual, capacidad vital, y diversos signos y síntomas
que reflejan la fuerza de diversos grupos musculares. El pacien­
(7.5 a 1 5
te recibe a continuación una dosis oral de neostigmina
mg), piridostigmina (30 a 60 mg) o ambenonio (2.5 a 5 mg). Se
vigilan a intervalos frecuentes la mejoría de la fuerza muscular
y cambios en otros signos y síntomas, hasta que sobrevenga el
retorno al estado de referencia. Después de una hora o más en
este estado, se proporciona de nuevo el fánnaco, con incremen·
to ele la dosis a una y media veces la cantidad inicial, y se repiten
dichas observaciones. Se prosigue así, con aumentos crecientes
de la mitad de la dosis inicial, hasta lograr la reacción óptima. El
resultado se puede confirmar con la prueba del edrofonic. Si la
dosis del agente anti·ChE de acción más prolongada fue insufi­
ciente, se producirá Uf,a mejoría ulterior de la fuerza muscular.
Si la dosis fue suficiente o excesiva, no habrá cambios ulteriores
o se pondrá de manifiesto una reducción de la fuerza muscular.
La dosis oral única óptima puede variar entre las dosis iniciales
ya mencionadas y más de cinco veces estas cantidades.
La duración de la acción de esto� fármacos permite que el
intervalo entre las dosis orales requeridas para conservar un ni­
vel razonablemente uniforme de potencia suela ser de dos a cua­
tro horas para la neostigmina, de tres a seis horas para la pirido­
ximina o de tres a ocho horas para el ambenonio. Sin embargo,
r
la dosis necesaria puede variar de un día a otro, y suele requerir­
.a
se incremento de la frecuencia o tamaño de las dosis en caso de
estrés físico o emocional, infecciones intercurrentes y menstrua·
om
ción. Además, las exacerbaciones y remisiones impredecibles
del estado miasténico pueden necesitar ajustes ascendentes o
descendentes de la dosificación. Aunque todos los pacientes de
s.c
miastenia grave deben ser tratados por un médico a intervalos
regulares, se puede enseñar a la mayoría a modificar sus regí­
menes posológicos según sus necesidades cambiantes. La piri­
contienen en total 180 mg, de los cuales 60 mg se liberan de
inmediato y 120 mg en el transcurso de varias horas; este prepa­
rado es de utilidad para conservar a los pacientes durante perio­
dos de seis a ocho horas, pero debe limitarse el empleo en el
momento de acostarse a dormir. Por lo general es posible con­
trolar los efectos muscarinicos cardiovasculares y gastrointesti­
nales colaterales de los agentes anti-ChE, mediante atropina u
otros fármacos anticolinérgicos (cap. 7). Sin embargo, debe re­
conocerse que estos compuestos encubren los efectos adversos
de dosis excesivas de cualquier anticolinesterasa. En la mayoría
de los pacientes acaba por desarrollarse tolerancia a los efectos
muscarínicos, de modo que no es necesaria la medicación anti­
colinérgica. Diversos fánnacos, entre ellos agentes curariformes
y ciertos antibióticos y anestésicos generales, interfieren en la
transmisión neuromuscular (cap. 9); su administración a pacien­
tes de miastenia grave es peligrosa sin ajuste apropiado de la
dosificación del agente anti-ChE y otras precauciones apropia­
das.
Deben considerarse otras medidas terapéuticas cuando la ad­
ministración de agentes anti-ChE a dosis óptimas no promueve
una actividad motora cercana a lo normal. Estudios controlados
revelan que los corticosteroides favorecen la mejoría clínica en
un alto porcentaje de pacientes. Sin embargo, cuando se prosi­
gue con el tratamiento a base de esteroides durante periodos pro­
longados, aumenta mucho la incidencia de efectos colaterales
(cap. 59). Se recurre a disminución gradual de las dosis de sos­
tén y regímenes en días alternos de esteroides de acción breve,
para volver mínimas estas complicaciones. El inico del trata­
miento con esteroides incrementa la debilidad muscular; sin
embargo, será posible reducir las dosis de fármacos anti-ChE
conforme el paciente mejore con la administración sostenida de
esteroides (Drachman, 1 994). En los casos más avanzados han
sido beneficiosos otros agentes inmunosupresores, como aza­
tioprina y ciclosporina.
Debe considerarse la conveniencia de efectuar timectomía en
caso de miastenia relacionada con un timoma, o cuando la en­
fermedad no se controle de manera adecuada con el uso de agen-
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tes anti-ChE y esteroides. Los riesgos y beneficios relativos del
procedimiento quirúrgico, en comparación con el tratamiento a
base de anti-ChE y corticosteroides, requieren valoración cuida­
dosa en cada caso. Como el timo contiene células mioides con
receptores nicotínicos (Schtuep y col., 1987) y es predominante
el número de pacientes con anomalías tímicas, quizás esta glán­
dula sea la causa de la patogenia inicial. Es también el origen de
las células T auxiliadoras autorreactivas. Sin embargo, no se re­
quiere el timo para que se perpetúe el trastorno.
Como consecuencia de la causa autoinmunitaria supuesta de
la miastenia grave, se ha efectuado plasmaféresis con buenos
resultados en sujetos que se han conservado incapacitados a pe­
sar de la timectomía y el tratamiento con esteroides y agentes
anti-ChE (Drachman, 1994). La mejoría de la potencia muscular
se correlaciona con la reducción del título de anticuerpo dirigido
contra el receptor colillérgico nicotínico.
Profilaxia de la intoxicación con inhibidores de la colines­
terasa . Los estudios en animales de experimentación han
mostrado que el tratamiento previo con piridostigmina reduce la
incapacidad y la mortalidad aunadas a la intoxicación con "agen­
tes nerviosos". La primera administración a gran escala de
piridostigmina en seres humanos se produjo en 1990, antici­
pando el ataque con agentes nerviosos en la guerra del Golfo
Pérsico. Con una dosificación oral de 30 mg cada ocho horas, la
incidencia de efectos adversos fue casi de 1%, pero menos de
ico de las capacidades cognoscitivas fue más importante que la de
0 . 1 % de los sujetos tuvo reacciones suficientes para exigir la
ed
interrupción de la administración del fánnaco en caso de acción
militar (Keeler y col., 1991). Con esta dosis, cabe esperar que la
piridostigmina reduzca las reacciones periféricas adversas a la
sm
inhibición aguda de la colinesterasa por agentes alquilfosforados,
pero no debe cruzar la barrera hematoencefálica.
te
Intoxicación por fármacos anticolinérgicos. Es posible su­
primir muchos de los efectos periféricos y centrales de la intoxi­
un
cación con atropina y fármacos antimuscarínicos relacionados
(cap. 7) mediante inyección intravenosa de fisostigmina. Otros
fármacos, como fenotiazinas, antihistamínicos y antidepresores
ap
tricíclicos tienen actividad anticolinérgica central, lo mismo que
periférica, y el salici lato de fisostigmina puede ser útil para eli­
w.
minar el síndrome anticolinérgico central producido por sobre­
dosificación o una reacción insólita a estos fármacos (Nilsson,
1982). Se ha comprobado con claridad la eficacia de la fisos­
ww
tigmina como antídoto contra los efectos anticolinérgicos de es­
tos compuestos. Sin embargo, la fisostigmina no elimina otros
efectos tóxicos de los antidepresores tricíclicos y las fenotiazi­
nas (caps. 1 8 y 19), los déficit de la conducción intraventricular
y las arritmias ventriculares. Además, el fármaco puede desen­
cadenar actividad convulsiva; de ahí que su pequeño efecto be­
neficioso potencial deba cotejarse contra este riesgo. La dosis
intravenosa o intramuscular inicial de fisostigmina es de
2 mg, con administración de dosis adicionales, si se requie­
re. Esta amina terciaria cruza la barrera hematoencefálica, en
contraste con los fánnacos anti-AChE de tipo cuaternario. En el
'
capítulo 9 se analiza el empleo de los agentes anti-ChE para
suprimir los efectos de los agentes de bloqueo neuromuscular
competitivos.
Enfermedad de Atzheimer. En pacientes con demencia pro­
gresiva del tipo de Alzheimer, se ha observado una deficiencia
lapilll/O R Anfi,n!incsferasa\' 185
de neuronas colinérgicas estructuralmente intactas, en parti­
cular las que se extienden desde áreas subcorticales como el
núcleo basal de Maynert (Katzman y Jackson, 1991). Con un
criterio semejante al que se aplica a las otras enfermedades
degenerativas del SNC (cap. 22), se sometió a investigación el
tratamiento para intensificar las concentraciones de neuro­
transmisores colinérgicos en el sistema nervioso central. La anti­
ChE estudiada con mayor amplitud para el posible tratamiento
restitutivo ha sido la tacrina (tetrahidroaminoacridina). Las prue­
bas multicéntricas con este agente han incluido a cerca de 2 000
pacientes de enfermedad de Alzheimer. Con base en estudios
menos completos en esa época, la FDA, en Estados Unidos, apro­
bó en t 993 el empleo clínico de la tacrina para tratar demencias
de Alzheimer de leves a moderadas.
r
En estudios comparativos de rendimiento cognoscitivo entre
.a
los grupos tratados y los de placebo se emplearon dosis hasta de
160 mgldía durante periodos de 2 a 1 2 meses (Knapp y col.,
om
1994; Maltby y coL, 1 994). Los resultados más importantes
medidos por el miniexamen del estado mental, la escala de valo­
ración de la enfermedad de Alzheimer y {os puntos terminales
subjetivos de los conductores de la prueba ponen de manifiesto
s.c
mejoría en 1 5 a 30% de los pacientes. Se ha estimado que esta
mejoría es equivalente a la impresión de la declinación cognos­
citiva y funcional durante un periodo de seis meses. La mejoría
los déficit de orientación. Como la tacrina no parece alterar el
proceso neurodegenerativo, es probable que persista sin abatir­
se la degeneración subyacente. La tacrina no parece ser útil en
demencias que no son de Alzheimer, como tampoco en el con­
trol de los síntomas conductuales propios de las etapas más avan­
zadas de la enfennedad; no se ha autorizado su empleo con es­
tos fines.
Dada la variabilidad en la reacción y la incidencia elevada de
efectos adversos (véase más adelante) las dosis deben estable­
cerse mediante titulación, a partir de 40 mgldía administrados
en dosis divididas entre los alimentos. Si no se observa reacción
clínica después de cuatro a seis semanas, y la función hepática
se ha normalizado según las mediciones semanales de transami­
nasas, se pueden aplicar incrementos de 40 mg.
La hepatotoxicosis es el efecto colateral más frecuente e im­
portante del tratamiento con tacrina. Casi 30% de los pacientes
que reciben dosis bajas de tacrina tiene valores de alanina ami­
notransferasa tres veces mayores que lo normal. Este incremen­
to se observa dentro de los tres primeros meses de tratamiento;
al interrumpir el fármaco, los valores de la función hepática se
normalizan en 90%, de los pacientes. La readministración des­
pués de haberse recuperado la función hepática ha dado muy
buen resultado en algunos pacientes. Otros efectos colaterales
son característicos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa.
La tacrina manifiesta una biodisponibilidad relativamente baja
después de la administración oral, a causa del metabolismo de
primer paso. Surgen concentraciones máximas después de dos
horas, con una semieliminación cercana a tres horas. Cruza con
facilidad la barrera hematoencefálica y se retiene en el sistema
nervioso central durante periodos prolongados.
Aunque la tacrina es la única opción terapéutica actual en el
tratamiento de la enfennedad de Alzheimer, hay que reconocer
que ni siquiera los pacientes mejor elegidos se beneficiarán en
grado importante de estos regímenes terapéuticos. Los regíme­
nes posológicos, la vigilancia semanal de la alanina amino-
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186 Sección ¡¡ Fúrma('os con acciones en las uniones sinápticas l" neurue!cc/urus

transferasa y las limitaciones de los efectos colinérgicos adver­
sos, requieren supervisión importante por parte del médico.
A mediados de 1994, se encontraba en diversas fases de inves­
tigación clínica, para el tratamiento de la enfermedad de Alzhei­
mer, por lo menos una docena de otros inhibidores de la colines­
terasa (Giacobini y Cuadra, 1 994). Un agente de este tipo es el
metr{fonato, que se ha empleado en una gran población de pa­
cientes para el tratamiento de la esquistosomiasis (cap. 40). Las
estrategias terapéuticas con nuevos compuestos tienen como fina­
lidad llevar al máximo la tasa de inhibición de la colinesterasa a
niveles central y periférico, y el empleo de inhibidores de ésta en
conjunto con agonistas y antagonistas colinérgicos selectivos.

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