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GLUCONEOGÉNESIS

• Es la ruta metabólica por la que se sintetiza glucosa a partir de


precursores que no son carbohidratos:
– Lactato (formado en músculo).
– Glicerol (proveniente de la degradación de triglicéridos).
– Aminoácidos a excepción de leucina y lisina (provenientes de la
dieta o de degradación de proteínas en músculo).

• En animales los ácidos grasos provenientes de la degradación de


triglicéridos no pueden producir glucosa porque el acetil CoA no
puede ser convertido en piruvato.

• Las plantas poseen una ruta metabólica (ciclo del glioxilato) que les
permite sintetizar glucosa a partir de ácidos grasos.

• La ruta a partir de PEP se lleva a cabo en el citosol, al igual que la


glucólisis.
Rosario A. Muñoz Clares
NECESIDAD DE LA
GLUCONEOGÉNESIS

• Las células del cerebro y los eritrocitos dependen casi


exclusivamente de glucosa como fuente de energía.

• Las reservas de glucosa en forma de glucógeno en el hígado


sólo bastan para unas horas de ayuno.

• Durante el ayuno o periodos de ejercicio intenso la mayor


parte de las necesidades de glucosa del organismo se cubren
por la gluconeogénesis.

Rosario A. Muñoz Clares


GLUCONEOGÉNESIS

• Incorporación de los sustratos


gluconeogénicos:

glicerol a nivel de
dihidroxiacetona fosfato.

algunos aminoácidos
a nivel de oxaloacetato.

lactato y algunos
aminoácidos a nivel de piruvato.

• Las enzimas en rojo son las


diferentes a las de la glucólisis.

Rosario A. Muñoz Clares


GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE LACTATO Y
AMINOÁCIDOS

Rosario A. Muñoz Clares


GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE GLICEROL

Rosario A. Muñoz Clares


GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE GLICEROL

Rosario A. Muñoz Clares


GLUCONEOGÉNESIS

• Las tres reacciones irreversibles de la glucólisis se llevan a cabo en


forma inversa en la gluconeogénesis en los siguientes pasos:

– Fosfoenolpiruvato (PEP) se forma a partir de piruvato en dos reacciones


catalizadas por la piruvato cinasa (PK) y fosfoenolpiruvato carboxicinasa
(PEPCK).

– Fructosa 6, fosfato se forma a partir de fructosa 1,6-bisfosfato por la


fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa).

– Glucosa se forma a partir de glucosa 6-fosfato por la glucosa 6-fosfatasa


(G6Pasa). Esta enzima es una proteína integral de la membrana del
retículo endoplásmico y sólo existe en hígado y riñón.

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS

Rosario A. Muñoz Clares


BIOTINA

• La piruvato carboxilasa poseee un grupo prostético, la


biotina, que es un transportador de CO2 activado en las
reacciones de carboxilación.

• La biotina es un nutriente esencial en humanos, pero no se


presentan normalmente deficiencias porque es abundante
en la dieta y la sintetizan las bacterias del tracto intestinal.

• Una deficiencia en biotina se produce por la ingesta de


huevos crudos, porque la clara de huevo contiene una
proteína, avidina, que se une muy fuertemente a la biotina.

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA

• La reacción ocurre en dos pasos que tienen lugar en


sitios activos alejados uno del otro.

– 1. Carboxilación de biotina a expensas de


bicarbonato y ATP. Ocurre en dos pasos:
• El ATP transfiere su grupo fosfato al bicarbonato para formar un
carboxifosfato que produce CO2 libre.
• El CO2 carboxila a la biotina.

– 2. Transferencia del grupo carboxilo de la


carboxibiotina al piruvato (tres carbonos) para
formar oxaloacetato (cuatro carbonos).

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA

CO2
activado • El largo brazo de la biotina permite
llevar al CO2 desde el sitio de
carboxilación de la biotina hasta el
sitio de carboxilación del piruvato.

Lisina

Rosario A. Muñoz Clares


REGULACIÓN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA

• La piruvato carboxilasa es activada por acetil CoA (la


biotina no se carboxila si no está unido acetil CoA a
la enzima).

Rosario A. Muñoz Clares


DESTINOS DEL OXALOACETATO
• El oxaloacetato (OAA) es un intermediario tanto de la gluconeogénesis
como del ciclo del ácido cítrico.

• Un aumento en la [acetil CoA] indica que éste no está siendo usado en


el ciclo del ácido cítrico a la misma velocidad a la que se está
produciendo, ya sea porque
– el ciclo está inhibido por un exceso de ATP y/o NADH, o
– porque su velocidad ha disminuido por un descenso en los niveles de sus
intermediarios, debido a que éstos hayan sido usados en biosíntesis.

• Cualquiera que sea la causa, un aumento en la [acetil CoA] indica la


necesidad de más oxaloacetato, ya sea para
– aprovechar el exceso de energía y sintetizar glucosa mediante la
gluconeogénesis, o
– abastecer al ciclo del ácido cítrico de un intermediario y así incrementar su
velocidad de flujo y producir energía a partir del acetil CoA.

• A esta función de relleno de los intermediarios del ciclo del ácido


cítrico se le conoce como función anaplerótica.

• Por tanto, si hay exceso de ATP y NADH el oxaloacetato se va a


gluconeogénesis.
Rosario A. Muñoz Clares
TRANSPORTE DEL OXALOACETATO

• La reacción de la piruvato carboxilasa ocurre en la mitocondria,


mientras que la PEPCK puede ser mitocondrial o citosólica.

• Si PEPCK es mitocondrial, el PEP formado es transportado al


citosol por proteínas transportadoras específicas, para que se
incorpore a la gluconeogénesis.

• Si PEPCK es citosólica, el OAA que va a entrar a la


gluconeogénesis ha de ser transportado al citosol para ser
convertido en PEP.

• Puesto que no existen transportadores para el OAA, éste se


transporta en forma de aspartato o malato mediante dos vías
diferentes: la de la aspartato transaminasa y la de la malato
deshidrogenasa.

Rosario A. Muñoz Clares


TRANSPORTE DE OXALACETATO ENTRE LA
MITOCONDRIA Y EL CITOSOL

Rosario A. Muñoz Clares


TRANSPORTE DE OXALACETATO ENTRE LA
MITOCONDRIA Y EL CITOSOL

Rosario A. Muñoz Clares


TRANSPORTE DE OXALACETATO ENTRE LA
MITOCONDRIA Y EL CITOSOL

Rosario A. Muñoz Clares


TRANSPORTE DEL NADH

• La lanzadera de la malato deshidrogenasa, además


de transportar OAA transporta equivalentes de
reducción en forma de NADH de la mitocondria al
citosol. Este NADH se necesita para la
gluconeogénesis que no sea a partir de lactato o
glicerol.

• Las dos reacciones involucradas en las dos vías de


transporte de oxalacetato son reversibles.
• Por ello pueden funcionar en forma conjunta en el
metabolismo oxidativo para transportar el NADH
producido en el citosol a la mitocondria (lanzadera
malato-aspartato).
Rosario A. Muñoz Clares
REACCIÓN DE LA FOSFOENOLPIRUVATO
CARBOXICINASA (PEPCK)

• En esta reacción el oxaloacetato es descarboxilado y fosforilado


simultáneamente. El GTP es el donador del grupo fosfato.

• GTP y ATP se interconvierten por la reacción de la nucleósido


difosfato cinasa.
GDP + ATP GTP + ADP

• El CO2 que se añadió al piruvato por la piruvato cinasa se elimina


en esta reacción. De hecho, la descarboxilación es lo que hace
que la reacción de la PEPCK sea termodinámicamente posible.

• La descarboxilación a menudo dirige reacciones que de otra


forma serían altamente endergónicas.

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA FOSFOENOLPIRUVATO
CARBOXICINASA (PEPCK)

• Este es el paso comprometido de la gluconeogénesis, por lo


que está muy regulado.

• Su regulación se lleva a cabo casi exclusivamente por


control transcripcional .

• El glucagón, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas


estimulan la transcricpción del gen de la PEPCK, mientras
que la insulina la inhibe.

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA FRUCTOSA 1,6-
BISFOSFATASA (FBPasa)

• Es una reacción de hidrólisis de un enlace fosfato no rico en


energía.

• Su regulación se lleva a cabo fundamentalmente por la fructosa


2,6-bisfosfato (F-2,6-BP) (una molécula señal).

• La [F-2,6-BP] es baja durante ayuno y alta después de la ingesta


de alimento por la acción opuesta sobre su síntesis y degradación
de glucagón e insulina.

• La síntesis de la enzima FBPasa también es incrementada por


glucagón.

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA GLUCOSA 6-FOSFATASA

• La G6Pasa es una proteína integral de la membrana del retículo


endoplásmico.

• Esta enzima sólo existe en hígado y riñón, que son los organos
que suministran glucosa proveniente de la gluconeogénesis al
resto del organismo.

• No está presente ni en cerebro ni en músculo, que por lo


tanto no pueden formar glucosa a partir de glucosa 6-P.

• Su actividad está acoplada a los transportadores de glucosa y Pi.

Rosario A. Muñoz Clares


REACCIÓN DE LA GLUCOSA 6-FOSFATASA

• Se necesitan cinco proteínas para producir glucosa a partir de G6P.


•La SP es una proteína estabilizadora que une Ca2+ y es esencial para
la actividad G6Pasa.

Rosario A. Muñoz Clares


BALANCE ENERGÉTICO DE LA
GLUCONEOGÉNESIS

• La estequiometría de la gluconeogénesis es:

2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6H2O

glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+ + 2 H+

ΔGo´= -9 kcal mol-1

• Se necesitan seis enlaces ricos en energía para sintetizar una


molécula de glucosa a partir de dos de piruvato, mientras que se
producen dos enlaces ricos en energía en la conversión de una
molécula de glucosa en dos de piruvato en la glucólisis.

Rosario A. Muñoz Clares


REGULACIÓN RECÍPROCA DE GLUCÓLISIS
Y GLUCONEOGÉNESIS

• Las dos rutas son altamente exergónicas bajo


condiciones fisiológicas, por lo que podrían estar
funcionando simultáneamente.

• Sin embargo, las concentraciones y actividades


de las enzimas clave de ambas rutas se regulan
en forma recíproca, de manera que cuando una
está activa no lo está la otra.

Rosario A. Muñoz Clares


REGULACIÓN RECÍPROCA DE GLUCÓLISIS Y
GLUCONEOGÉNESIS EN HÍGADO

Rosario A. Muñoz Clares


CICLOS DE CORI Y DE ALANINA

• Los principales substratos gluconeogénicos son el lactato y


la alanina producidos por el músculo y los eritrocitos.

• El lactato es un producto final del metabolismo que es


transportado al músculo para ser allí convertido a glucosa, la
que es entonces transportada al músculo (ciclo de Cori)

• La alanina, producida en músculo por transaminación del


piruvato, también se transporta al hígado para ser convertida
en glucosa y ésta de regreso al músculo (ciclo de la alanina).

Rosario A. Muñoz Clares


CICLO DE CORI

• Es muy activo durante periodos de ejercicio


extenuante, debido a que el músculo está
activamente produciendo lactato.

• Se genera una deuda de O2 por el incremento en la


fosforilación oxidativa en el hígado para suministrar
el ATP que requiere la síntesis de glucosa a partir de
lactato.

• La glucosa (polar no cargada) y el lactato (cargado)


tienen sistemas de transporte específicos.

Rosario A. Muñoz Clares


CICLO DE CORI

Rosario A. Muñoz Clares


CICLO DE CORI

Rosario A. Muñoz Clares


CICLO DE CORI

Rosario A. Muñoz Clares


CICLO DE CORI

Rosario A. Muñoz Clares


CICLO DE CORI

Rosario A. Muñoz Clares