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INMUNOLÓGICA

Edición 1

RITUXIMAB
1
INMUNOLÓGICA

CONTENIDO PARA ESTE NÚMERO


Mensaje de los editores 3
Profesor Invitado 5
Club de revistas 9
Links 24
Eventos 24

Editores
Renato Guzmán, MD
Reumatólogo, Bogotá
María Constanza Latorre, MD
Reumatólogo, Bogotá
José Fernando Molina, MD
Reumatólogo, Medellín
Profesor Invitado
Javier Molina, MD
Reumatólogo, Medellín

Correspondencia
inmunologica@hotmail.com

Concepto, diseño y diagramación


Medilegis

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Mensaje de
los editores

BIENVENIDA
Entre los grandes avances en Medicina, una inmensa mayoría obedece a los gigan-
tescos progresos que se viven en el campo de la inmunología, biología molecular, in-
munogenética y ciencias básicas. El conocimiento generado en estas áreas es aplicable
a las cuatros esquinas de la práctica médica y llena todos los espacios de las diferen-
tes especialidades. No nos cabe la menor duda que la profundización en tales investi-
gaciones genera un gran impacto en la mayoría de las enfermedades, pero especial-
mente nos permite avanzar en el entendimiento de las patologías autoinmunes.
Por lo anterior, en buena hora un grupo de investigadores nacionales decidió elabo-
rar un boletín para, de manera sencilla, pero profunda, divulgar los avances de la cien-
cia en el fascinante campo de la inmunología, con la característica de ser de lectura
fácil y de contar con enorme aplicabilidad clínica, en donde los grandes beneficiarios y
norte indiscutible sigan siendo nuestros sufridos pacientes.
Es así como iniciamos con este número la primera edición de INMUNOLÓGICA,
boletín que tendrá una frecuencia de tres números por año, y el cual, de una manera
amena y concisa desea proporcionar al médico interesado en enfermedades autoinmu-
nes, información sobre aspectos relevantes acerca de estas patologías.
Sus secciones son: Profesor Invitado, Club de Revistas y Casos Clínicos. Para la
primera, se contará con un experto nacional o internacional quien en forma breve pre-
sentará una revisión actualizada de un tema relacionado con autoinmunidad. El Club
de Revistas consta de una breve descripción de uno o más artículos o trabajos pre-
sentados en eventos nacionales o internacionales. Igualmente, se describirá un Caso
Clínico complementado por una discusión del comité editorial o del médico remitente.
Nuestro objetivo es establecer contacto directo con todos los médicos interesados en
el tema de las enfermedades autoinmunes; por lo tanto, les agradecemos sus comen-
tarios y sugerencias, así como también la propuesta de temas y remisión de casos
clínicos para su publicación.
Para este primer número de INMUNOLÓGICA, en la sección de Profesor Invitado, te-
nemos el honor de contar con la colaboración del doctor Javier Molina López, quien de
una manera escueta y práctica, discute algunos temas sobre autoanticuerpos en lupus
eritematoso sistémico; para el Club de Revistas hemos seleccionado y resumido los
trabajos más importantes presentados durante la última reunión internacional sobre
lupus eritematoso sistémico que se realizó en la ciudad de Nueva York durante los días
9 al 13 de mayo del presente año.
Agradecemos sinceramente a Productos ROCHE por permirtinos cristalizar un sueño
de largos años que convierte una bella ilusión en una vibrante realidad.

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INMUNOLÓGICA

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Profesor invitado

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES
EN EL LUPUS ERITEMATOSOS SISTÉMICO

La historia del lupus eritematoso sis- normales. Un título mayor de 1:640 Javier Molina L.
témico (LES) es dividida por dos aconte- es muy sospechoso de LES pero en Profesor Honorario
cimientos trascendentales: el descubri- presencia de manifestaciones clínicas. de Reumatología,
miento de las células LE por Hargraves en Los patrones suministran la clave de Facultad de Medicina,
1948 y la aplicación clínica de los autoan- la especificidad del anticuerpo, pero Universidad de Antioquia,
ticuerpos en 1957 por Friou. Las células no determinan con certeza su tipo. Medellín.
LE fueron de gran ayuda en el diagnóstico En el LES los patrones más comunes
del LES y motivaron la investigación de son el homogéneo y el moteado fino
los anticuerpos dirigidos contra antígenos pero también se pueden encontrar el
nucleares y citoplasmáticos que se en- anticentrómero, el nucleolar y el cito-
cuentran no sólo en el LES sino también en plasmático. En general los AAN están
varias enfermedades autoinmunes y otras dirigidos contra el ADN, las histonas
entidades no inmunológicas. y otras proteínas básicas nucleares o
Si bien los anticuerpos antinucleares proteínas no histona y esto determina
(AAN) son positivos en el 98% a 100% los diferentes patrones que se en-
de los casos con LES, su positividad, en cuentran a la IFI.
ausencia de manifestaciones clínicas, es
de pobre especificidad diagnóstica pero Características de los AAN
adquiere gran valor en presencia de
criterios clínicos. Un paciente con AAN
en LES
Algunos se correlacionan con la
negativos y sospecha clínica de la enfer-
actividad de la enfermedad (anti-
medad requiere la determinación de los
ADN nativo, anti-histonas); otros
anticuerpos específicos, principalmente
determinan ciertos subgrupos clínicos
el anti-SSA(Ro). Aunque el LES es el pro-
(anti-U1RNP, anti-SSA(Ro)) y algunos
totipo de enfermedad caracterizada por
pueden causar injuria tisular, prin-
abundante producción de autoanticuer-
cipalmente a nivel de la membrana
pos, la mayoría de los individuos con AAN
basal glomerular (anti-ADN nativo).
positivos no tienen LES, pero casi todos
Para el diagnóstico y óptima clasi-
los pacientes con LES, son AAN positivos.
ficación de los pacientes con LES, se
Si bien existen varios métodos para
utiliza el panel de autoanticuerpos que
detectarlos, la inmunofluorescencia indi-
se observa en la tabla 1.
recta (IFI) es la prueba de oro y la más
Si bien un título alto de AAN (mayor
utilizada en los laboratorios clínicos.
de 1:640), principalmente de pa-
La titulación y el tipo de patrón son
trón homogéneo o moteado, es muy
de gran utilidad; títulos hasta de 1:320
sugestivo de LES, los más específicos
se pueden encontrar en algunos sujetos

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INMUNOLÓGICA

se encuentra en pacientes en remisión


Autoanticuerpo Técnica
o inactivos. Este autoanticuerpo se
ANN IFI sospecha cuando el patrón a la IFI, con
Anticromatina ELISA células HEp-2, es homogéneo (figura 1)
Anti-ADN nativo Crithidia, radioinmunoanálisis, y se confirma utilizando una de las téc-
ELISA nicas para detectar el anti-ADN nativo,
con gran frecuencia la Crithidia lucillae
ENA ELISA
que muestra la coloración típica del
TABLA 1. Panel de autoanticuerpos en LES. quinetoplasto (figura 2).

son el anti-ADN nativo, el anti-Sm, el Anti-Sm y anti-RNP


anti-P ribosomal y el anti-PCNA (anti- Constituyen una familia de autoanti-
cuerpo contra antígeno nuclear de células cuerpos que reaccionan contra proteínas
en proliferación). nucleares no histona. El antígeno Smith
En el LES los AAN son la característica (Sm) se encuentra asociado al ARN
inmune de la enfermedad; la mayoría de celular y abarca una serie de proteínas
los autoantígenos, blancos de los au- (B, B’, D, E, F y G) que forman comple-
toanticuerpos, son de origen nuclear y se jos con los fragmentos de ARN (U1, U2,
pueden categorizar en antígenos asocia- U4-6, U5); reciben el nombre de snRNP
dos a cromatina o ribonucleoproteínas. (small nuclear ribonucleoproteins) y son
necesarios para la fragmentación del
PRINCIPALES ANTICUERPOS precursor del ARN mensajero. El anti-
cuerpo contra el antígeno Sm (primeras
ANTINUCLEARES EN LES letras del nombre del paciente en quien
Anti-ADN nativo (anticuerpo contra el se detectó en 1966), es específico de
LES, pero solamente se encuentra en el
ácido desoxirribonucleico)
10% a 30% de los casos y tiene gran
Es un anticuerpo dirigido contra epíto-
significado diagnóstico principalmente
pes de la molécula del ADN. Existen dos
tipos: el de cadena doble o nativo, muy
específico de LES, y el de cadena sencilla
o desnaturalizado, se encuentra en el
LES y en otras entidades, es de poca
utilidad clínica.
Para detectar el anti-ADN nativo se
requieren técnicas especiales (Crithidia
lucillae por IFI, ELISA o radioinmu-
noanálisis). Se encuentra en el 60% a
70% de los pacientes con LES activo,
principalmente cuando existe compro-
miso renal, usualmente asociado con
hipocomplementemia, lo cual se debe
a su poder nefritogénico (alta afinidad,
carga catiónica, IgG y capacidad de fijar
complemento). Fluctúa con la actividad
de la enfermedad y, por lo general, des-
aparece con la terapia; ocasionalmente
FIGURA 1. Patrón homogéneo o difuso (células HEp-2).

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ANTICUERPOS ANTINUCLEARES EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

cuando el anti-ADN nativo es negativo.


En general no se correlaciona con la ac-
tividad de la enfermedad ni con manifes-
taciones específicas.
El anticuerpo anti-RNP sólo se une
a proteínas que contienen ARN U1; en
título alto es sugestivo de la enfermedad
mixta del tejido conectivo generalmente
asociado con el fenómeno de Raynaud.
También se encuentra en el 30% a 60%
de los casos de LES pero no se correla-
ciona con la actividad de la enfermedad y
al parecer es protector de nefropatía.
Estos dos anticuerpos se sospechan
cuando a la IFI el patrón es moteado (figu-
ra 3), sin embargo, se requieren exámenes
confirmatorios generalmente por ELISA. FIGURA 2. Fluorescencia en el quinetoplasto de la Crithidia por presencia de anti-
ADN nativo.

Anti-SSA(Ro) y anti-SSB(La)
Estos autoanticuerpos reaccionan
contra complejos ribonucleoproteicos de
pequeño tamaño localizados en el núcleo
y citoplasma de la célula. El antígeno Ro
está compuesto por dos componentes
proteínicos de 60 y 52 kD y fragmentos
de ARN (hY1, hY3, hY4 y hY5).
El anti-Ro se encuentra en títulos altos
aproximadamente en 60% a 75% de los
pacientes con el síndrome de Sjögren
primario y también en el 25% a 40% de
los casos con LES, principalmente cutá-
neo subagudo, lupus neonatal y el lupus
asociado con deficiencia congénita de
algunos componentes del complemento.
Aproximadamente la mitad de los pacien-
tes con LES que tienen anti-Ro, también FIGURA 3. Patrón moteado fino (células HEp-2).
tienen anti-La, pero es raro encontrar
anti-La sin anti-Ro.
El anti-La se encuentra en la mitad de
los pacientes con síndrome de Sjögren y
en 10% a 20% de los sujetos con LES.
Ambos autoanticuerpos se sospechan
cuando a la IFI se encuentra un patrón
moteado, por lo general, más fino que
el de los anti-Sm y anti-RNP; sin embar-
go, para categorizarlos, igualmente se
requieren pruebas confirmatorias.

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INMUNOLÓGICA

La determinación de estos dos autoanti-


Mujeres lúpicas embarazadas.
cuerpos está indicada principalmente en las
Mujeres lúpicas que deseen embarazarse.
situaciones que se enumeran en la tabla 2. Pacientes con historia de fotosensibilidad inexplicable.
Sospecha de LES con AAN negativos.
Anti-histonas Mujeres con historia de hijos con bloqueo cardíaco congénito.
Individuos con sospecha de síndrome de Sjögren.
Se encuentran en 50% a 70% de los
pacientes con LES, por lo general, re-
TABLA 2. Indicaciones de anti-Ro y anti-La.
lacionados con la actividad de la enfer-
medad; también son positivos en 95% a
100% de los casos de lupus inducido por encuentra en otras entidades. Es positivo
drogas, principalmente procainamida, hi- en la tercera parte de los casos con LES
dralazina, clorpromazina o quinidina. anti-ADN negativos.

Antirribosoma (anti-P ribosomal) Anti-PCNA


Es un anticuerpo dirigido contra la pro- A la IFI se encuentra una coloración
teína P (fosfoproteínas) de la subunidad atípica moteada ciclo dependiente. En
60 ribosomal; es específico de LES y se específico de LES y se encuentra en 5% a
encuentra en 10% a 20% de los casos, 10% de los pacientes.
principalmente relacionado con psicosis y
ocasionalmente con nefritis, compromiso Anti Ku
hepático y actividad de la enfermedad. Se encuentra en 15% a 20% de los
pacientes con LES y en síndromes de
Anticromatina sobreposición escleroderma/miositis (po-
Es un anticuerpo dirigido contra la blación japonesa).
cromatina nativa; junto con el anti-ADN No obstante el número de los AAN en el
nativo y los anti-histonas, es frecuente LES y la especificidad de algunos, ningún
en pacientes con manifestaciones clínicas examen serológico aislado es totalmen-
clásicas de LES. Se encuentra en 70% a te diagnóstico y aplicable para todos los
80% de los pacientes con esta enferme- pacientes; son indispensables los criterios
dad y en 95% a 100% de los que tienen clínicos y la presencia de algunos de los
lupus inducido por medicamentos. Es diferentes autoanticuerpos para hacer el
bastante específico de LES y rara vez se diagnóstico correcto de la enfermedad.

LECTURAS RECOMENDADAS
1. Bedoya AM, Molina J. Exámenes de laboratorio en enfermedades reumáticas. En:
Molina J, Alarcón-Segovia D, eds. Fundamentos de Medicina-Reumatología, 6ª ed.
Medellín: CIB; 2005 (en prensa).
2. Egner W. The use of Laboratory tests in the diagnosis of SLE. J Clin Pathol 2000; 53:
424-432.
3. Hahn BH. Antiboides to DNA. N Engl J Med 1998; 338: 1359-1368.
4. Kavanaugh A, Tomás R, Reveille J, et al. Guidelines for clinical use of the antinuclear
antibody test for specific antoantibodies to nuclear antigens. Arch Pathol Lab Med
2000; 124: 71-81.
5. Keren D. Antinuclear antibody testing. Clin Lab Med 2002; 22: 447-474.

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Club de revistas

7º CONGRESO MUNDIAL SOBRE LUPUS ERITEMATOSO


SISTÉMICO Y ENTIDADES RELACIONADAS

Para este primer número de INMUNO- tion ), estudiaron familias en las que al
LÓGICA hemos seleccionado y resumido menos, dos miembros tuvieran LES e
los trabajos más importantes presenta- historia de tabaquismo, con el propó-
dos en el 7º Congreso Mundial sobre LES sito de evaluar si se podía identificar
y entidades relacionadas, recientemente un locus de susceptibilidad. El total de
realizado en Nueva York. Los trabajos pacientes analizados estaba conforma-
fueron clasificados en tres secciones do por población europea, americana,
(etiopatogenia, manifestaciones clínicas y afro americana, hispanos y nativos
tratamiento), adaptadas por cada uno de americanos. De los 105 pacientes con
los editores. LES, 93 tenían en promedio, 17 años
de duración de la enfermedad, con his-
toria de ser fumadores de algo más de
ETIOPATOGÉNESIS 10 paquetes/año, y mayor incidencia
Se presentaron 123 resúmenes relacio-
de hipertensión.
nados con la etiopatogénesis del Lupus,
El grupo étnico predominante en los
entre los cuales, se seleccionaron algunos
fumadores fue el europeo americano
de especial interés.
con 24 de 39 familias. En este grupo en
Como prototipo de las enfermedades
especial se confirmó en forma indepen-
autoinmunes, los mecanismos etiológicos
diente la asociación establecida para LES
del Lupus Eritematoso Sistémico (LES),
con el locus 3p21.
involucran diferentes factores como la
En conclusión, el estudio plantea que
predisposición genética, las infecciones,
el gen responsable del acoplamiento ob-
tabaquismo, hormonas, dislipidemia,
servado en el locus 3p21 podría propor-
etc., así como factores inmunológicos en
cionar la base molecular que explica por
los cuales participan diferentes células y
qué el LES ocurre con más frecuencia en
moléculas del sistema inmune, que en un
fumadores de cigarrillo, pero se necesitan
momento dado, debido a la interacción
estudios con poblaciones más amplias
entre ellos, determinan la severidad de la
para poderse definir con exactitud.
enfermedad y los órganos blanco com-
Hormonas como los estrógenos, están
prometidos en cada paciente.
entre los factores involucrados en la
Es así como, en la actualidad, mu-
presentación y severidad del LES. Elena
chos investigadores intentan integrar
Peeva y colaboradores (Albert Einstein
el papel de los factores genéticos
College of Medicine, New York), en inves-
y los ambientales en la génesis del
tigaciones con modelos animales, utiliza-
LES. Bahram Namjou y colaboradores
ron 10 ratonas BALB/c ooforectomizadas,
( Oklahoma Medical Research Founda-
R4A-γ2b transgénicas, y les implantaron

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INMUNOLÓGICA

dispositivos de estrógenos que suminis- medio 0,887 del OD) que los controles
traban 75pg/ml de estradiol (equivalente (0,667 p<0,01).
a la concentración pico del ciclo estrogé- En algunos pacientes, los anticuerpos
nico), y las compararon con placebo. anti EBNA-1 preceden o aparecen de
Al cabo de 5 semanas se retiraron los manera simultánea con los anti-Sm y
dispositivos, y se irradiaron 5 ratonas de anti-Ro. En el 27% de los pacientes se
cada grupo, con evaluación posterior de encontró que los anti EBNA-1 aparecían
las células B con citometría de flujo. previos al desarrollo de una enfermedad
Los investigadores encontraron que en autoinmune. Estas observaciones su-
los modelos tratados con estrógenos y gieren que el VEB tiene un papel en la
que no fueron irradiados, se evidenció patogénesis del LES.
una persistente expansión de la población Otro aspecto que es motivo de inves-
de células B transgénicas expresadas, a tigación, es el porqué los pacientes con
diferencia de los animales irradiados. LES tienen mayor susceptibilidad a las
El estudio concluye que el tratamiento infecciones; ante lo cual se ha planteado
con estrógenos induce efectos a largo que puedan existir alteraciones a nivel de
plazo, incluso cuando los niveles de es- la Proteína C Reactiva (PCR) y los recep-
trógenos son inferiores a lo normal, como tores Fc de las inmunoglobulinas (RFc).
resultado de la activación y supervivencia Barri Fessler y colaboradores (Universi-
de los linfocitos B de la zona marginal (de ty of Alabama, Birmingham), buscan de-
larga vida) mediada por los estrógenos. terminar, si el polimorfismo en PCR o RfC
Como factores que desencadenan las se asocia con incremento en la incidencia
enfermedades autoinmunes, se han de infecciones en pacientes con LES.
implicado las infecciones y en especial Para determinar la frecuencia y la
las de caracter viral. Entre los probables severidad de las infecciones, los auto-
agentes causales, el más estudiado es el res estudiaron 106 pacientes con LES,
virus de Epstein-Barr (VEB). seguidos durante 18 meses, registrando
Latisha D Enhilen y colaboradores los medicamentos recibidos y si éstos
(Oklahoma Medical Research Founda- tenían o no importancia en el incremen-
tion), realizaron una investigación en to de las infecciones.
130 pacientes diagnosticados con LES y La genotipificación para polimorfismo
en 130 controles sanos, en quienes se se realizó en el promotor de PCR para la
recolectaron muestras antes del diagnós- posición -390, al igual que en FCGR2A
tico de la enfermedad, para identificación (H131/R131), FCGR3A (176F/176V) y
serológica por medio de anticuerpos IgG FCGR3B (NA1/NA2). El grupo de pa-
contra antígenos de la cápside viral del cientes estaba distribuido en caucásicos
VEB (VEB-ACV), citomegalovirus, Herpes (50%), afro-americanos (48%) y otros
tipo 1 y 2, y antígeno nuclear 1 de VEB (2%), con edad promedio de 41 años,
(EBNA-1). A todos se les midieron los ni- y el 93% eran mujeres. Las infecciones
veles de autoanticuerpos propios del LES encontradas comprometían el tracto res-
con la técnica de ELISA. piratorio alto en el 38%, las vías urinarias
Los anticuerpos contra EBNA-1, estu- en el 35%, y las vías respiratorias inferio-
vieron presentes con mayor frecuencia res en el 16%.
en pacientes con LES (98%), que en los En la población afro-americana se
controles (88% (p>0,05)) y los pacien- encontró mayor incidencia de infección
tes con lupus produjeron niveles más en presencia del promotor de polimorfis-
altos de anticuerpos anti-EBNA-1 (pro- mo de PCR en -390, mientras que en los

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7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS

caucásicos de observó más relación con gliceridemia, pueden influir al disminuir la


polimorfismo FCGR3B. Esto sugiere que capacidad de los macrófagos de remover
el polimorfismo en PCR o FCGR3B puede las células apoptóticas.
determinar influencias étnicas específi- Los medicamentos son otro factor im-
cas en la frecuencia de las infecciones en portante que puede producir lo que se ha
pacientes con LES. denominado “lupus inducido por medica-
Otro hallazgo en estos pacientes con mentos”. La lista de posibles involucrados
LES, es que el polimorfismo genético es larga, e incluye: difenilhidantoina,
produce niveles bajos de lectina ligada a hidralazina, procainamida, isoniacida y
manosa (MBL) circulante, la cual es una quinidina. Para la quinidina en especial se
proteína que se encuentra involucrada han propuesto diferentes mecanismos de
en la respuesta inmune innata. Además, inducción de la enfermedad.
se encontraron variantes alélicas en MBL Jacob N Ablin y colaboradores (Ha-
que incrementaban el riesgo de infección. dassah-Hebrew University, Jerusalem,
Las dietas ricas en grasas se han Israel), proponen que la quinidina,
involucrado en la presentación de los además de funcionar como hapteno e
fenómenos autoinmunes, por su relación inhibir la metilación del ADN, disminui-
con la generación de hiperlipidemia, lo ría la captación de timocitos apoptóticos
que produciría una alteración de la fun- por macrófagos peritoneales en mode-
ción de los macrófagos de llevar a cabo los murinos e influiría en la sobrevida
la remoción de las células apoptóticas, de los macrófagos.
mecanismo que contribuye a la presen- Para comprobar esta teoría, los timoci-
tación del LES. tos fueron marcados con 1,1’-dioctade-
En el estudio de Ou Jin y colaboradores cyl-3, 3,3’,3’-tetrametil-indocarbocianine-
(University of Hong Kong, Queen Mary perclorato y sometidos a apoptosis. Los
Hospital), se evaluaron 7 voluntarios macrófagos peritoneales se trataron por
sanos que recibieron una dieta rica en una hora con concentraciones de quinidi-
grasa (110 g grasa, 46 g de proteínas y na de 2 y 16 μg/ml, encontrando que las
70 g de carbohidratos), y en quienes se concentraciones fisiológicas disminuyen
midió la ingestión por los macrófagos de en modo específico la depuración de las
los neutrófilos apoptóticos, por medio células apoptóticas por los macrófagos
del índice de fagocitosis (IF), y de esta peritoneales, lo cual, en el humano po-
manera se buscó establecer qué efecto dría contribuir a la presentación del lupus
tenía la hiperlipidemia a las 0, 4, 8, 12 y inducido por medicamentos.
24 horas. Interesantes son también los hallaz-
Observaron que los niveles de triglicé- gos de Diane L. Kamen y colaboradores
ridos se elevaban a las 4 horas en forma (University of South Carolina), quienes
significativa, de 0,91±0,35 mmol/l a encontraron que la deficiencia de vita-
2,56±2,13 mmol/l (p<0,05), sin cambios mina D podría aumentar el riesgo de
en el colesterol total, HDL, ni LDL. El IF presentar LES.
disminuyó en forma progresiva des- En este estudio se determinaron los
de 42,91±16,06 hasta 33,13±18,50% niveles de 25-hidroxi vitamina D en 123
(p=0,029), alcanzando el mayor descen- pacientes con LES y en 240 controles
so a las 8 horas. Se presentó una correla- sanos. Otras variables analizadas fueron
ción negativa con los triglicéridos, lo cual las características demográficas, si eran
hace que se plantee la hipótesis que la fumadores y la estación del año en la que
hiperlipidemia, y en especial la hipertri- se encontraban.

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INMUNOLÓGICA

Por medio de modelos de regresión Los investigadores encontraron que


lineal, los resultados demostraron que la los alelos HLA-DRB1*03 eran más
deficiencia de vitamina D se asociaba con frecuentes en los pacientes con ma-
la edad avanzada, número de paquetes nifestaciones neuropsiquiátricas. En
de cigarrillo que se consumían al día quienes no había este tipo de manifes-
y enfermedad renal. En los pacientes taciones, el incremento en la apopto-
con LES se encontraron en 22 de ellos, sis se asoció con mayor frecuencia a
niveles críticamente bajos de vitamina los alelos HLA-DRB1*15. También se
D asociados en primer lugar a enferme- encontró, que los alelos HLA-DRB1*03
dad renal (RR 21,8 IC95% 2,4 -194,2; estaban asociados a incremento en la
p<0,01), fotosensibilidad, y presencia de apoptosis, sin relación con los síntomas
lupus discoide. Los niveles fueron muy presentados por el paciente, en tanto
inferiores en los pacientes con LES com- que los alelos HLA-DQB1*02 estaban
parados con los controles. involucrados en el incremento en la
Los resultados sugieren que la deficien- apoptosis, sólo en los pacientes con
cia de vitamina D podría ser un factor de manifestaciones neuropsiquiátricas.
riesgo para el desarrollo de LES, y plan- Estos hallazgos apoyan la teoría que
tea la posibilidad de desarrollar futuros plantea que ciertos alelos del HLA incre-
estudios para aclarar el papel potencial mentan la apoptosis, lo cual se corre-
de la vitamina D en la prevención o en el laciona con los órganos blanco compro-
tratamiento del LES. metidos en cada uno de los pacientes.
Por otra parte, se han identifica- Uno de los elementos básicos en la
do múltiples elementos del sistema generación de la autoinmunidad es la
inmune que presentan alteraciones presencia de anticuerpos con capacidad
morfológicas o funcionales, los cuales de reconocer los antígenos propios.
participan en el proceso responsable de Nancy Lambrianides y colaborado-
generar una amplificación en la res- res (University College London, United
puesta autoinmune fisiológica y en la Kingdom) determinaron que una muta-
pérdida de la capacidad de regulación ción, que produce el cambio de un solo
que finalmente determinará la presen- aminoácido como la arginina por serina
tación de la enfermedad. Tales elemen- en la posición 53 en B3VH, le confiere a
tos incluyen las moléculas del antígeno la inmunoglobulina la imposibilidad de
leucocitario de histocompatibilidad unión al ADN de doble cadena y a las
(HLA), inmunoglobulinas, receptores, moléculas de cardiolipina. En tanto que,
linfocitos T y B, macrófagos, células una mutación similar en VLCDR1 supri-
dendríticas, citocinas, etc. miría la unión a la cardiolipina pero no
Lucienir M Silva y colaboradores (Uni- al ADN de doble cadena. Este tipo de
versity of São Paulo, Brazil), estudiaron variaciones mínimas, son muy importan-
68 pacientes caucásicos con diagnóstico tes, porque podrían explicar en parte la
de LES, 31 de ellos con manifestaciones variabilidad en las presentaciones clínicas
neuropsiquiátricas y 37 sin este tipo de de la enfermedad.
manifestaciones. Analizaron los alelos De los mecanismos de acción de los an-
que presentaban para HLA DRB1 y DQB1 ticuerpos, Stina Salomonsson y colabo-
y los compararon con controles sanos. Se radores (Karolinska, Estocolmo, Suecia),
estudió además, si este tipo de alelos se investigaron el mecanismo patogénico de
asociaba con alteraciones en la apoptosis los anticuerpos anti Ro 52, en el bloqueo
de los linfocitos. cardiaco congénito.

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7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS

Utilizaron dos clones: S3A8 y M4H1, ción con la enfermedad cardiovascular


positivos para p200, así como Ro 52, en pacientes con LES, pero no es claro
expresados como fragmentos de anti- qué importancia tienen en el desarrollo
cuerpos ScFv. Se expusieron a cultivos de de la enfermedad.
cardiomiocitos primarios de ratas recién Se encontró que el alelo A-1087,
nacidas, encontrando que el clon S3A8 se disminuye la capacidad de producción
fijaba a la superficie de las células y se de IL10, con lo que se podría promo-
producían fluctuaciones de calcio espon- ver la ateroesclerosis en pacientes con
táneas, con rápido acúmulo intracelular y LES. Estas investigaciones amplían las
por último muerte celular, lo cual no fue posibilidades de comprender las compli-
observado con el clon M4H1. caciones de la enfermedad y plantean
Esto dio pie a postular que los an- futuras terapéuticas.
ticuerpos anti Ro52 podrían unirse Violeta Rus y colaboradores (University
quizás por reactividad cruzada, produ- of Maryland, Baltimore), estudiaron el
ciendo ciertas reacciones específicas ligando inductor de apoptosis relaciona-
en la homeostasis del calcio, lo que do con el factor de necrosis tumoral (o
explicaría la disfunción del sistema de TRAIL). Este ligando, es un miembro de
conducción cardiaca y el subsecuente la superfamilia del FNT, con funciones
bloqueo cardiaco observado en algunos apoptóticas, proinflamatorias e inmuno
casos de hijos de madres con anticuer- regulatorias, el cual, en modelos anima-
pos anti Ro positivos. les suprime la producción de anticuerpos.
En las últimas décadas, las citocinas, En los humanos el TRAIL media la apop-
al igual que la interleuquina 6, 10, 18, tosis por medio de linfocitos T mientras
el factor de necrosis tumoral (FNT), que el TRAIL soluble está implicado en el
interferones, etc., han cobrado gran daño en los tejidos.
importancia en la patogénesis y en el Se incluyeron 33 muestras de pacien-
tratamiento de las enfermedades autoin- tes con LES, 12 enfermedades controles
munes, como el LES. (artritis reumatoide, psoriasis, síndrome
Guo-Zhong Fei del Karolinska Universi- de Sjögren) y 26 voluntarios sanos, a
ty Hospital, Estocolmo, Suecia, estudió el quienes se les cuantificaron los niveles de
papel de las citocinas en relación con la TRAIL en suero y tinciones especiales en
enfermedad cardiovascular en LES. 10 biopsias renales.
En el estudio participaron 26 pacientes Los niveles de TRAIL soluble estuvie-
con LES, con historia de enfermedad car- ron elevados en los pacientes con LES,
diovascular y como controles, 26 pacien- reflejando un mecanismo alterado en
tes con LES sin compromiso cardiovas- la regulación funcional del TRAIL en la
cular. Se midió en cada uno de ellos los superficie celular. El detectarlos en áreas
niveles circulantes de FNT, FNT-receptor 1 glomerular y tubular de las biopsias, su-
soluble (FNTR1s; p55 receptor), FNTR2s giere que podrían mediar el daño tisular
(p75 receptor), IL-10 e IL-6 por ELISA. en los pacientes con LES.
El FNT α, FNTR1s, FNTR2s e IL 10 Estudios como el de Brad H. Rovin y
estaban aumentados en los paciente colaboradores (Ohio State University),
con LES y compromiso cardiovascular buscan la forma para emplear la medi-
comparado con los controles (p<0,01). ción de quemoquinas en orina, junto con
La elevación de FNT α estuvo asociada el de Douglas Lienesch y colaboradores
con la hipertrigliceridemia. El FNTR1s y (University of Cincinnati), con el factor
el FNTR2s presentaron una fuerte rela- transformador de crecimiento b urinario,

13
INMUNOLÓGICA

como técnicas no invasivas para utilizar- la diversidad en la presentación clínica de


las como marcadores de actividad de la éste tipo de patologías.
enfermedad y posiblemente para esta-
blecer el pronóstico renal, pero aún los María Constanza Latorre, MD
estudios no son concluyentes.
Otro elemento esencial en el estudio de
la patogénesis del LES, son los linfocitos,
ya que tanto las células B como las T MANIFESTACIONES CLÍNICAS
tienen una amplia participación en éste Se presentaron más de 140 trabajos
proceso. Un hallazgo importante es la relacionados a manifestaciones clínicas
sobre-expresión de los linfocitos B CD19, del LES y síndrome antifosfolípido. A
que se asocian a un aumento en la pro- continuación reseñamos algunos de los
ducción de autoanticuerpos en pacientes más importantes.
con LES. Manifestaciones cutáneas: se describe
En el estudio de Fréderique una dermopatía fibrosante nefrogénica en
d´Arbonneau, (Brest University, Fran- pacientes con LES, de apariencia similar
cia), al analizar el fenotipo de linfocitos a esclerodermia en dos pacientes con
B CD5 negativos, en 13 pacientes con compromiso renal (Gerlinder O., et al).
LES y en 19 controles, utilizando una El comentario hace referencia a que esta
combinación de anticuerpos (CD19, complicación puede ser vista en enferme-
CD5, CD45RA y CD 21) y el número cal- dades autoinmunes.
culado de moléculas CD19, se encontró Compromiso de las serosas: Man et al,
que existe un aumento en los CD19, lo describen la incidencia de serositis en pa-
que contribuye a la hiperactividad de cientes con LES y la relacionan con enfer-
estos linfocitos. medad más severa y compromiso renal.
Con respecto a los linfocitos T, son Informan que la evolución es benigna
llamativos los hallazgos de Jorge Alcocer- y rara vez ocasiona complicaciones. De
Varela y colaboradores (Instituto Nacional manera ocasional puede ser la primera
de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador manifestación de la enfermedad, como se
Zubirán, México), quienes describen que describió en un grupo colombiano hace
durante los episodios de linfopenia, aso- algunos años. (Guzmán RA., et al. Acta
ciada a actividad autoinmune en pacien- Med Colomb 1992; 17(249):338).
tes con LES, existe un defecto cuantita- Manifestaciones ginecológicas y obsté-
tivo de los linfocitos T reguladores. En la tricas: la falla ovárica en pacientes con
linfopenia secundaria al uso de inmuno- LES es independiente del uso de ciclo-
supresores no se presenta reducción de fosfamida. (Sabina S., et al). La activi-
los T reguladores, pero sí a expensas de dad moderada o severa del lupus lleva
CD4, lo cual podría ser un factor impor- a complicaciones obstétricas graves en
tante en la explicación del comporta- cualquier trimestre del embarazo (parto
miento de la enfermedad en los periodos prematuro y aumento de la mortalidad
de exacerbación y de remisión. materno-fetal); una cuarta parte de estos
En resumen, vemos que la patogénesis embarazos resulta en pérdidas fetales
del lupus eritematoso sistémico es muy (Clowse MEB., et al). Si el embarazo
compleja. El comportamiento biológico no se planea durante la fase inactiva de la
se puede atribuir a un solo factor sino a enfermedad, las posibilidades de éxito
la suma de múltiples factores tanto gené- son muy grandes (Fischer-Betz R., et al).
ticos como ambientales que determinan Se describe aumento en la incidencia de

14
7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS

displasia cervical en pacientes lúpicas, mográfico de los pacientes es predictor


en especial en aquellas que han recibido de mal pronóstico, al igual que la pre-
ciclofosfamida. (Mok MY., et al). El uso sencia de la enfermedad en pacientes de
de contraceptivos en pacientes con LES sexo masculino.
no es muy constante, tampoco es muy A pesar del avance en el diagnóstico y
adecuado. El número de embarazos no en el tratamiento de la enfermedad, la
deseados en pacientes lúpicas es muy tasa de hospitalización y muerte sigue
alto y conlleva a un riesgo de complica- elevada en pacientes con LES (Singh G.,
ciones (Jolly M., et al). et al).
Síndrome antifosfolipido: se demostró En este tipo de pacientes, la incapa-
en una cohorte japonesa de 83 pacien- cidad laboral es alta (48%) y esto se
tes, el aumento en la prevalencia de relaciona más con la edad, bajo nivel de
infartos cerebrales y anticoagulante educación, comorbilidad e historia de
lúpico circulante (Sakai Y., et al). La convulsiones. (Yelin E., et al).
asociación de anticuerpos antifosfolípi- El compromiso cutáneo y renal, al igual
dos y anticoagulante lúpico con compro- que las alteraciones neurocognitivas,
miso de médula espinal es frecuente en ocasionan gran limitación laboral (Utset
cuadros clínicos sugestivos de esclerosis TO., et al).
múltiple (Allievi A., et al). El livedo re- Aparato cardiovascular: Lim KH., et al,
ticularis es un marcador importante de informan sobre el aumento de factores
complicacion trombótica en pacientes de riesgo cardiovascular en pacientes
con el síndrome antifosfolípido (Niang con LES (en especial hipertensión arte-
S., et al). Se describe la presencia de rial e hipercolesterolemia).
coagulación intravascular diseminada En pacientes con LES es más frecuen-
en un grupo de pacientes con síndrome te encontrar dislipidemia, que requiere
antifosfolipido catastrófico (Asherson manejo agresivo con el uso temprano de
RA., et al). La presencia de anticuerpos estatinas, con el propósito de disminuir
anticromatina en pacientes con síndro- el riesgo cardiovascular (Signorelli FV., et
me antifosfolípido identifican un grupo al. Rahman A., et al. Yuksell FME., et al.
de pacientes con riesgo de desarrollar Tatyana PV., et al).
o cursar con un LES (Bertolaccini ML., En este trabajo, se informa de la
et al). Estos autoanticuerpos al parecer, probabilidad de una mayor toxicidad en
pueden predecir el riesgo de desarrollar pacientes con lupus que usan estatinas
nefritis (Simon JA., et al). que en la población normal, efectos que
Mortalidad y epidemiología: un es- pueden observarse tarde (hasta seis
tudio en Corea demuestra aumento en meses después de iniciado el tratamien-
la tasa de mortalidad en pacientes con to), por lo que se aconseja seguimiento
LES, sin incremento en la incidencia de estricto (Kiani AN., et al. del grupo de la
cáncer (Bae S., et al). Boddaert J., et al, Dra. Petri).
en una serie de 47 pacientes con LES de El estudio de grandes cohortes de
aparición tardía, reportaron una menor pacientes permite aclarar cuáles son los
severidad de la enfermedad, corroborada factores definitivos que expliquen la ate-
por nosotros en Colombia, en un grupo rogénesis temprana en pacientes lúpicos
menor de pacientes, (Guzmán RA. Acta (Urowitz MB., et al).
Med Colomb 2000; 25:247:805). La hipertrigliceridemia y el aumento de
Calvo-Alen J., del grupo de la Dra. Alar- las VLDL están relacionados con el desa-
cón G, revela que el bajo estado sociode- rrollo de placa carotídea como expresión

15
INMUNOLÓGICA

de ateroesclerosis en pacientes lúpicas El estudio de cohorte “LUMINA” infor-


(Ahmad YA., et al). ma que las complicaciones vasculares
Hiperlipidemia y anticardiolipinas circu- en el LES son bastante frecuentes y la
lantes, junto con calcificaciones del anillo asociación con tabaquismo es muy im-
mitral y de la válvula aórtica se relacio- portante. Además, resaltan la asociación
nan con enfermedad de larga duración y con anticuerpos antifosfolípidos e infla-
más severa (Molad Y., et al). mación con mediciones de la PCR, para
Es alta la prevalencia de calcificación el desarrollo de aterogénesis temprana
de las arterias coronarias detectada por (Toloza MA., et al).
tomografía electrónica en pacientes con Kiani A., et al., del grupo de la Dra.
LES (Danchenko N., et al. del grupo de la Petri, y Roman MJ. et al, plantearon que
Dra. S.Manzi). la ateroesclerosis prematura ocurre en
La función endotelial arterial y perifé- pacientes con LES y es independiente
rica se encuentra alterada en pacientes de los factores de riesgo convencionales
con LES y ésto podría explicar el mayor (N Engl J Med 2003; 349:2399-406),
riesgo vasculopático de la enfermedad. como si existiera un “factor lúpico” ais-
(Hirata K., et al). lado, constituido como factor de ries-
Al medir la dilatación de la arteria bra- go propio para enfermedad coronaria.
quial se demostró disfunción endotelial en También describen calcificaciones de la
pacientes con LES (19% de los pacientes), arteria coronaria de manera prevalen-
convirtiéndose en un marcador de enfer- te en estos pacientes y a edades más
medad coronaria (Nikpour M., et al). tempranas de aparición.
La hiperhomocisteinemia es otro factor La asociación entre LES y ateroescle-
aislado independiente, que como la rosis acelerada es en definitiva, muy
dislipidemia y los niveles altos del TNF clara. Lo que se cuestiona, es la relación
alfa, aumenta el riesgo de complicaciones entre glucocorticoides y el desarrollo de
coronarias en pacientes lúpicos (Sve- enfermedad coronaria. Al parecer en esta
nungson EK., et al). relación, es la condición inflamatoria la
Si no se reconoce temprano la exis- que conlleva a eventos clínicos y es pro-
tencia de miocardiopatía lúpica, el curso bable que el manejo antiinflamatorio más
puede ser fatal. El LES puede estar aso- agresivo, junto al inmunosupresor eviten
ciado con manifestaciones neuropsiquiá- el desarrollo de complicaciones cardio-
tricas como resultado de un mecanismo vasculares, como lo plantea la Dra. Hahn
fisiopatológico común que incluye micro- B. (N Engl J Med 2003; 349:2379-80).
vasculopatía, fenómenos trombóticos y Aspectos nutricionales: los pacientes
antifosfolípidos (Neuwelt CM., et al). lúpicos pueden tener valores bajos de 25
Los niveles altos de PCR, se asocian hidroxi vitamina D, en especial aquellos
con mayor mortalidad a pesar de no en- con compromiso renal. Se plantea que
contrarse aumento en las complicaciones la hipovitaminosis D pueda de alguna
cardiovasculares por la enfermedad (Mo- manera contribuir a los fenómenos de
lad Y., et al). Este hallazgo fue hace poco autoinmunidad, amén, de los conocidos
corroborado por otro grupo de investiga- efectos que tiene en el metabolismo es-
dores que cuestionaba el poder predictivo quelético (Kamen DL., et al).
de la PCR en desarrollo de enfermedad Importante es prevenir la pérdida
coronaria (Danesh J., et al. N Engl J Med de masa ósea en pacientes con LES ,
2004;350:1387-97. Tall RA. N Engl J Med en especial, si se reconoce la marcada
2004; 350:1450-51). asociación de osteopenia con la actividad

16
7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS

de la enfermedad. El uso de prasterone, tró una mayor frecuencia de hematuria,


200 mg diarios, estabilizó la actividad de hipertensión y azoados altos en pacientes
la enfermedad sin deterioro en la masa con LES tipo III y IV de la clasificación
ósea (Petri MA., et al). de la OMS. En esta serie de pacientes, la
La densidad mineral ósea baja en proteinuria no fue más frecuente en el
pacientes con LES se correlaciona con tipo V de compromiso renal. Es probable
la actividad de la enfermedad, el uso de que estos hallazgos revelen que hoy en
glucocorticoides y el estado de hipoestro- día hay mejores respuestas al tratamien-
genismo (Bustamante D). to en las formas proliferativas con inmu-
Las pacientes con altos índices de daño nosupresores (Alba P., et al del grupo del
cursan con más compromiso óseo, pro- Dr. Hughes).
bable reflejo de mayor daño acumulado La evolución postrasplante en un grupo
(Lee C., et al). El uso de antimaláricos de pacientes con LES, no fue tan buena
parece ser benéfico en esta complicación como en pacientes con otras patologías
(Mak A., et al). (Bihl GR., et al).
Manifestaciones neurológicas: es muy La práctica de la biopsia renal repetida
frecuente la presencia de neuropatía es útil en el seguimiento de pacientes con
periférica en paciente con LES y con nefropatía, ya que detecta cambios que
relativa frecuencia, ésta es asintomática conllevan implicaciones terapéuticas (Ka-
(Bustamante D., et al). Al considerar las rim Y., et al. del grupo del Dr. Hughes).
manifestaciones neurológicas y LES, se Manifestaciones inmunológicas: los
describen al menos 19 síndromes clíni- anticuerpos anti-Sm tienen una alta
cos diferentes. Los más frecuentes son positividad para el diagnóstico de LES
alteraciones cognitivas, cefalea, trastor- y los anti-RNP para el diagnóstico de
nos de la conducta, enfermedad cerebro- enfermedad mixta del tejido conectivo y
vascular y neuropatías. Es probable que ninguno los dos predice la nefritis lúpica.
en la inmunopatogenia estén incluidas: Se intentan desarrollar unas guías que
la vasculopatía, la formación de autoan- estén acordes con la medicina basada en
ticuerpos y la producción intratecal de la evidencia (Benito-García E., et al. del
citocinas (Hanly JG). grupo del Dr. Lahita).
Manifestaciones articulares: la fibro- Se menciona por algunos autores la
mialgia secundaria es muy frecuente correlación de anti-beta2 glicoproteína 1
en LES, y es prevalente la presencia de con la actividad de la enfermedad (García
cuadros de depresión y ansiedad asocia- de la Torre I., et al).
da (Sarzzi-Puttini P., et al). Los anticuerpos anti-alfa actinina pare-
La presencia de autoanticuerpos a cen ser patogénicos y pueden contribuir
títulos bajos no predice el desarrollo a las lesiones renales en la nefritis lúpica
de LES en pacientes con fibromialgia (Zhao Z., et al).
primaria(Sarzi-Puttini P., et al). La correlación entre los títulos de au-
Se destaca un estudio que revela im- toanticuerpos de anti-DNA y de anti-Sm
portante retardo en el diagnóstico de LES no se asocia con daño en lupus a media-
(21 meses), en pacientes cuya primera no o a largo plazo (Prasad R., et al. del
manifestación era compromiso articular grupo del Dr. Urowitz).
(Ozbek Z., et al). El año anterior, Arbuckle MR., et al
Manifestaciones renales: la histolo- (N Engl J Med 2003; 349:1526-32)
gía renal es un predictor adecuado de documentaron la presencia de autoanti-
pronóstico en nefritis lúpica. Se encon- cuerpos antes del desarrollo del LES, la

17
INMUNOLÓGICA

cual sigue un curso predecible con una en esta población etaria, es un poco más
acumulación progresiva de algunos anti- compleja y menos entendida que en la
cuerpos específicos antes de la presen- población adulta (Martíni A).
tación clínica de la enfermedad. Existen estudios que miden el impacto
Los ANAs, el anti-Ro, el anti-La y los de las estatinas como inmunomodulado-
antifosfolípidos aparecen muchos años res en la población juvenil, para prevenir
antes del diagnóstico a diferencia del la progresión de la aterogénesis en pa-
anti-Sm y anti-RNP que lo hacen tan sólo cientes lúpicos (Shanberg LE., et al).
algunos meses antes. En unidades de cuidado intensivo, la
La presencia de ANAs a dilución mayor presencia de LES es quizás la enfer-
de 1/120, de anti-Ro, anti-La o antifos- medad autoinmune reportada con más
folípido aumenta el riesgo de desarrollo frecuencia (Tobon GJ., et al.).
de la enfermedad en 40 veces. Con- La complicación más temida en LES, es
cluye, que en el lupus hay tres fases: el síndrome pulmón-riñón. Esta compli-
una normal en la cual se encuentran los cación se presentó en una gran serie de
pacientes asintomáticos y sin manifes- pacientes atendidos en la clínica Salu-
taciones serológicas; la siguiente fase dCoop de Bogotá, los cuales tuvieron
es la de autoinmunidad benigna, en la seguimiento de varios años (Guzmán RA.,
que hay anormalidades de laboratorio Clínica SaludCoop 104 Bogotá, comunica-
sin expresión clínica, y la tercera es la ción personal).
de autoinmunidad patogénica, en la cual En el Perú, en la serie presentada, la
se presentan anticuerpos ominosos y se principal causa de admisión a la UCI en
desarrolla la enfermedad. pacientes lúpicos, fue debida a infección
La interpretación de estos resultados (Mora CS., et al). Coincide con una serie
permitirá en un futuro tomar medi- de 14 pacientes en Portugal, en los que la
das que hasta ahora no existen para la sepsis fue bastante frecuente y asociada
prevención de la instauración del LES. a gran mortalidad (Águila J., et al).
(Shmerling RH. N Engl J Med 2003; La púrpura trombocitopénica trombó-
349:1499-500). tica puede encontrarse asociada a LES y
Misceláneas: curiosa la asociación es causa de gran mortalidad. El recono-
inversa entre H. pylori y el desarrollo cimiento temprano y el manejo agresivo,
de la enfermedad. (Sawalha AH., et mejoran el pronóstico en estos pacientes
al). En este trabajo se describen las (Majithia V., et al).
características clínicas del síndrome
lúpico neonatal. Por la importancia del Renato Guzmán, MD
diagnóstico temprano, se deben reali-
zar ecocardiogramas seriados y ultra-
sonidos obstétricos cada dos semanas
TRATAMIENTO
De un total cercano a 60 trabajos sobre
a partir de la semana 16 de gestación
modalidades terapéuticas, se seleccio-
(Brocato A., et al).
naron los más relevantes. Es importan-
El lupus juvenil es más agresivo y oca-
te mencionar que la mayoría de estos
siona más índice de daño que el LES en
trabajos están relacionados con terapias
pacientes adultos. El uso de ciclofosfami-
nuevas y futuras, de manera especial LJP-
da repercute en daño ovárico (Bishnoi A.,
394, rituximab y micofenolato mofetil.
et al). Las recaídas son más frecuentes
Se presentaron un número importante
que en los adultos (Brunner HI., et al).
de ensayos relacionados con inmunosupre-
La definición de síndrome antifosfolípido
sores de uso actual, como: ciclofosfamida

18
7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS

(CFM), azatioprina y ciclosporina. No obs- electiva a la semana 9; otra tuvo pérdida


tante, se presentaron muy pocos estudios espontánea a la semana 13, y la tercera
con glucocorticoides y antimaláricos. tuvo embarazo gemelar a la semana 36
al rechazar la recomendación médica de
Inmunosupresores una terminación electiva.
A las otras tres pacientes se les admi-
(ciclofosfamida, azatioprina)
nistró CFM durante el segundo o tercer
Recientes estudios prospectivos con
trimestre, por reactivación lúpica seve-
biopsia renal protocolaria luego de te-
ra (2 por trombocitopenia con nefritis
rapia de inducción para nefritis lúpica,
activa) y previo fracaso al manejo con
demuestran que hasta en un 20% de los
azatioprina y pulsos de M-PDN.
casos se encuentran lesiones proliferati-
Una paciente recibió CFM a una dosis
vas residuales. Tumlin JA y cols. (Emory,
de 250 mg/m2 (dosis total: 500 mg)
Atlanta), realizaron una segunda biopsia
y presentó al siguiente día, daño fetal
renal a diez pacientes con proteinuria,
intrauterino. La otra paciente recibió
hematuria e hipocomplementemia (C3)
CFM oral, 100 mg/día (1,25 mg/kg/día),
persistente (a pesar de ser tratados con
presentando también dato fetal siete días
de terapia de inducción con ciclofosfami-
después. La tercera paciente requirió
da (CFM) y pulsos de metil - prednisolona
CFM por una nefritis lúpica activa severa,
(M-PDN) por seis meses).
que no causó daño fetal. Esta experiencia
En ellos se encontró proliferación endo-
confirma, el daño fetal inducido por CFM.
capilar residual en el 64% de los glomé-
El mismo grupo, Petri M y colaborado-
rulos y lesiones crecénticas en el 34%.
res, presentaron los resultados del estudio
Con estos hallazgos, decidieron realizar
comparativo de dos esquemas diferentes
una tercera biopsia renal, luego de haber
de CFM. De un total de 49 pacientes, la
completado 12 meses de terapia de in-
mitad fueron tratados con el esquema
ducción. Se observó una reducción de la
proliferación endocapilar a sólo un 6% y convencional de CFM (750 mg/m2 men-
las lesiones crecénticas a un 15%. Tam- sual) y el resto con CFM a dosis alta de
bién se encontró una mejoría significativa 200 mg/kg (dosis inmunoablativas).
en los niveles de creatinina, antiDNA y Al año de seguimiento se encontró que
C3, no así en la proteinuria. no hubo diferencia en la respuesta clínica
Los autores concluyen que mediante la pero sí un mayor beneficio en la calidad
biopsia renal protocolaria a pacientes de de vida y menor riesgo de falla gonadal
alto riesgo, se logra identificar aquellos con la dosis alta.
con lesiones proliferativas residuales en El grupo Europeo de nefritis lúpica
quienes la reinducción con CFM y pulsos (Houssiau y colaboradores), confirman
de M-PDN inducen remisión sostenida. que la respuesta temprana a inmuno-
El grupo de Petri M y colaboradores supresores predice un buen pronóstico
(Johns Hopkins, Baltimore), presentan renal a largo plazo. Se confirma también,
la experiencia lograda con el uso de CFM que la combinación de CFM con gluco-
durante el embarazo, siendo ésta, la pri- corticoides, es superior a la monoterapia
mera serie descrita en la literatura. con glucocorticoides, como resultado de
Se identificaron seis mujeres expues- un estudio realizado en 59 pacientes (37
tas a CFM durante el embarazo, de CFM).
las cuales, en tres casos fue de forma Moc CC, y colaboradores (Hong Kong),
inadvertida durante el primer trimestre. presentan el seguimiento y pronóstico de
A una de ellas se le practicó terminación 38 pacientes con nefritis lúpica membra-

19
INMUNOLÓGICA

nosa tratada con glucocorticoides y aza- No existió diferencia significativa en


tioprina. Se encontró que al cabo de 12 relación con la dosis acumulada de pred-
meses de seguimiento, el 67% de los nisolona (PDN) en ambos grupos duran-
pacientes lograron remisión completa, te los 12 meses del estudio, ni con los
un 22% remisión parcial y 11% de ellos eventos adversos.
fueron refractarios al tratamiento. Se concluyó que tanto la ciclospori-
Luego de un seguimiento promedio de na como la azatioprina tienen perfil de
90,4 meses, el 19% tuvo recaída renal seguridad y efecto ahorrador de gluco-
con un riesgo acumulado de 12% a 36 corticoides similar. Esto sugiere que la
meses, y de 16% a los 60 meses. No se ciclosporina puede ser una alternativa útil
encontraron variables clínicas predictoras en el manejo del LES.
de remisión o recaída renal. Mediante un estudio multicéntrico, un
La conclusión fue que la combinación grupo italiano, comparó la seguridad y
de glucocorticoides con azatioprina es eficacia de la ciclosporina con la azatio-
una medida terapéutica razonable para prina, como terapia de mantenimiento
el tratamiento inicial de la nefritis lúpica en la nefritis lúpica proliferativa difusa
membranosa pura. (Doria A y colaboradores).
Se estudiaron 69 pacientes (36 con
ciclosporina y 33 con azatioprina), con
Antimaláricos
nefritis lúpica clase histológica IV, Vc o
McCarty G, y colaboradores (George-
Vd, proteinuria (> 1g/día), creatinina (<
town University, Washington DC), evalua-
4 mg/dl) y sedimento urinario activo.
ron el efecto de la hidroxicloroquina
Se trataron al inicio con pulsos de M-
(HCLQ) en la reducción de los niveles de
PDN, seguidos de PDN y CFM oral (1-2
anticuerpos antifosfolípidos (AAF) en 250
mg/kg/día) por 2 a 3 meses. Luego se
pacientes con síndrome antifosfolípido
aleatorizaron para recibir ciclosporina
primario seguidos por 24 meses.
(2,5-4 mg/kg/día) o azatioprina (2 mg/
Los niveles de AAF se redujeron a los
kg/día) por 24 meses.
3,4 meses (2-8) y fueron negativos a los
La proteinuria descendió de 2,8 g
seis meses. Se documentó mejoría en las
a 0,38 g (p<0,0001) en el grupo de
manifestaciones clínicas como la fre-
ciclosporina y de 2,23 g a 0,53 g en los
cuencia de isquemia cerebral transitoria,
de azatioprina (p=0,0004). Al final del
pérdida de memoria y migraña.
estudio, 42% de los pacientes del grupo
Los autores concluyen que la HCLQ
de ciclosporina y 15% de los de azatiopri-
mejora los síntomas y disminuye los
na (p=0,045) no tenían niveles elevados
niveles de los AAF en una gran cohorte
de proteinuria.
de pacientes y en una franja de tiempo
Los niveles séricos de creatinina y la
consistente con la acción terapéutica.
presión arterial no tuvieron modifica-
ción significativa en ningún grupo. Las
Ciclosporina infecciones y la leucopenia fueron más
En un estudio multicéntrico, aleatorio frecuentes en el grupo de azatioprina,
y controlado, Griffiths B y colaboradres mientras que los síntomas gastrointesti-
(UK), evaluaron el efecto ahorrador nales fueron más frecuentes en el grupo
de glucocorticoides entre la terapia de ciclosporina.
con ciclosporina A (3 mg/kg/día) y con Se concluye que luego de la terapia de
azatioprina (2,5 mg/kg/día) durante 12 inducción, tanto la azatioprina como la
meses. ciclosporina, son efectivas en el control

20
7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS

de la nefritis lúpica proliferativa difusa mismo medicamento en 13 pacientes con


con pocos eventos adversos. nefritis lúpica membranosa.
El grupo de St. Thomas, Pisoni C y cola-
Micofenolato mofetil (MMF) boradores, describe la experiencia con el
El grupo de St. Thomas de Londres MMF en 15 pacientes con diferentes mani-
(Cuadrado MJ y colaboradores), presentó festaciones de lupus cutáneo refractario al
la experiencia obtenida como resultado tratamiento convencional y uso previo de 5
del estudio retrospectivo sobre la eficacia medicamentos en promedio (con variación
y tolerabilidad del MMF en 86 pacientes entre 2 a 10). Se encontró falla terapéutica
con LES resistente a otros inmunosupre- al MMF en 8 pacientes, respuesta parcial
sores. Las indicaciones para el MMF fueron en 3 y respuesta inicial pero temporal en 4.
en la mayoría de los casos nefritis (n=59) Se concluye que el MMF parece no
y enfermedad no controlada (n=14). tener efectividad terapéutica en pacientes
En general, se encontró una reducción con lupus cutáneo refractario.
significativa en la dosis de glucocorticoides,
en el ECLAM y en los títulos de antiDNA. Andrógenos
Los pacientes con nefritis tuvieron una Entre los objetivos de la terapia en el
reducción significativa en la proteinuria, LES está la mejoría o estabilización de
aunque los parámetros de función renal la actividad lúpica, y a la vez, la preser-
no presentaron cambios significativos. vación de la pérdida de masa ósea en
Los eventos adversos presentados en pacientes tratados con glucocorticoides.
37 pacientes (43%), fueron con mayor Petri M y cols. (Johns Hopkins, Baltimo-
frecuencia: molestias gastrointestinales re), realizaron un estudio multicéntrico,
(29%) e infecciones (23%). El medi- doble ciego que comparó la prastero-
camento se suspendió en 14 pacientes na (DHEA) con placebo. Se estudiaron
(16%) por eventos adversos y por falta durante un año, mujeres con actividad
de eficacia en 12 de ellos. lúpica leve a moderada, tratadas con 200
Los autores concluyen que el MMF es mg/día de prasterona junto con la terapia
una buena alternativa terapéutica para estándar, debiendo permanecer cons-
pacientes con LES y compromiso renal, y tante la terapia conjunta durante todo el
en los que además, la actividad de la en- estudio.
fermedad es refractaria a otras terapias. Entre las 381 mujeres reclutadas para
Aunque los eventos adversos fueron el estudio, se observó un efecto terapéu-
frecuentes, en general fueron leves, no tico significativo tanto en la mejoría o es-
siendo necesario suspender el medica- tabilización de la actividad del LES como
mento en la mayoría de los casos. en la preservación de la pérdida ósea.
Díaz y colaboradores (Málaga, España), De manera similar, el grupo de Califor-
mediante un estudio observacional de nia (Gordon C y Wallace D), evaluó en un
la práctica clínica diaria, presentaron la estudio aleatorio, controlado con placebo,
experiencia en 11 pacientes con nefritis la eficacia de administrar testosterona
lúpica tratarlos con MMF, siendo buenos trasdérmica durante un año a 68 mu-
los resultados en pacientes con formas jeres con LES y SLEDAI mayor de 2. A
proliferativas pero poco efectivo en la diferencia del estudio anterior, no hubo
forma membranosa. diferencia significativa en ambos grupos
Contrario a esta experiencia, Spetie y en relación al SLEDAI.
colaboradores, en un estudio prospectivo, Los autores concluyen que la testoste-
presentaron una buena experiencia con el rona trasdérmica no afecta la actividad

21
INMUNOLÓGICA

de la enfermedad en mujeres con activi- experiencia en el manejo del lupus neu-


dad lúpica de leve a moderada. ropsiquiátrico con CFM, plasmaféresis y
RTX. El mismo grupo ya había publicado
la experiencia del uso de CFM acompaña-
Rituximab
do de plasmaféresis en 26 pacientes con
El rituximab (RTX) es un anticuerpo
lupus neuropsiquiátrico severo con bue-
monoclonal contra el marcador CD20 de
nos resultados. Se plantea, que el RTX
las células B con efectividad prometedora
pudiera mantener y prolongar la remisión
en diversas enfermedades autoinmunes.
clínica inducida con plasmaféresis y CFM
Gunnarsson I y colaboradores (Karo-
sin necesidad de plasmaféresis repetidas
linska, Suecia) presentaron la experien-
(estudio en curso).
cia obtenida y con resultados bastante
promisorios, del uso del RTX asociado a
CFM en 11 pacientes con LES severo y LJP 394
refractario a la terapia inmunosupresora Es un nuevo agente inmunomodulador
(incluyendo CFM). diseñado con especificidad para reducir
Siete pacientes tenían nefritis; tres, los niveles de antiDNA de doble cadena y
manifestaciones cutáneas severas y un por ende, disminuir el riesgo de nefritis y
paciente, poliartritis refractaria y pleuri- de recaídas del LES.
tis. Se les administró RTX a una dosis de Linnik M y cols. (La Jolla Pharmaceuti-
375 mg/m2 semanal por 4 dosis, acom- cal, San Diego), analizaron la relación en-
pañado de dos dosis de CFM en dosis de tre los cambios en los niveles de antiDNA
500 mg/m2, con un aumento transitorio y la recaída de la nefritis. Usaron la base
en la dosis de PDN. de datos de dos estudios controlados y
El seguimiento promedio fue de 12 aleatorios del LJP-394 (fase II y III) en
meses, tiempo durante el cual se observó los que los niveles de antiDNA fueron
un efecto terapéutico significativo en el reducidos de manera selectiva por el me-
SLEDAI, SLAM y en la dosis promedio de dicamento (p<0,0001) en comparación
PDN. Todas las manifestaciones clínicas con el grupo placebo.
refractarias mejoraron de modo dramá- Se analizaron 496 pacientes con nefritis
tico y se observó además recuperación y antiDNA positivo. La mayoría de las
histológica en 4 biopsias renales. recaídas renales se observaron en los
Los autores concluyen que el RTX fue pacientes que no tuvieron una reducción
bien tolerado y que a los 6 meses, todos significativa en los niveles de anticuerpos.
los pacientes tuvieron una respuesta clí- El estudio demostró que las reduc-
nica y/o histológica favorable. Por lo tan- ciones en los niveles de antiDNA se
to, la combinación CFM con RTX es muy asocian a una reducción en el riesgo de
efectiva en pacientes con LES severo y recaída renal.
falla terapéutica a los inmunosupresores. Tumlin JA y cols. (Emory, Atlanta) de-
Otros grupos presentaron la experien- muestran que el LJP-394 tiene un efecto
cia alcanzada con este nuevo medica- significativo en la disminución de la pro-
mento, con muy buenos resultados tanto teinuria en comparación con placebo.
en adultos (Guzmán R, Bogotá; Ferracioli Por último, Cardiel M y colaboradores
G, Roma; Díaz C, Málaga; Armstrong D, (México), presentaron los datos sobre la
UK) como en niños (Thatayatikom y cola- seguridad de este medicamento en 547
boradores, St. Louis, USA). pacientes. Se documentó al menos un
Por último, el grupo de San Francisco evento adverso en 88% de los pacientes
(Neuwelt M y colaboradores), presentó la del grupo de LJP-394 y serios en el 15%.

22
7o CONGRESO MUNDIAL DE LES Y ENTIDADES RELACIONADAS

Los eventos adversos se presentaron en dosis dependiente, sugiriendo un posible


el 89% del grupo placebo, siendo serios papel inmunomodulador del captopril.
en el 16%. El porcentaje de retiros por El autor concluye que, ya que las citoci-
eventos adversos fue similar en ambos nas TH2 promueven la esclerosis glomeru-
grupos (4,8% y 4,7%). lar en el LES, la disminución en la produc-
Se concluye que el uso del LJP-394 por ción de la IL-4 e IL-10 puede explicar los
periodos de hasta de 22 meses es bien efectos renoprotectores del captopril.
tolerado y se cree que el buen perfil de Schanberg LE y cols (Duke University,
seguridad está relacionado con el alto Estados Unidos) presentaron el diseño del
grado de especificidad del producto con- estudio APPLE (Atherosclerosis Preven-
tra el antiDNA. tion in Pediatric Lupus Erythematosus).
El propósito de este estudio multicéntrico
fue determinar si la atorvastatina era
Terapias concomitantes (antihiperten-
efectiva y segura en disminuir la progre-
sivos, estatinas, etc.) sión de la ateromatosis en niños con LES.
Albuquerque D (Cincinnati, Estados
Se sabe que la inflamación vascular
Unidos) evaluó los efectos inmunomodu-
amplifica el desarrollo de la ateroma-
ladores del captopril en ratones con nefri-
tosis asociada a los factores de riesgo
tis lúpica en comparación con el verapa-
aterogénicos, que son frecuentes en la
milo. Se hizo seguimiento y monitoreo
población lúpica (dislipidemia, hiperten-
en los ratones para nefritis y se analizó
sión arterial, glucocorticoides, anticuer-
el suero y los tejidos para medición y
pos antifosfolípidos, etc.).
expresión de citocinas.
Se propuso que las estatinas además
Se encontró que el captopril, a diferen-
de las propiedades hipolipemiantes po-
cia del verapamilo, retarda el inicio de la
seen efecto inmunomodulador y antiinfla-
proteinuria cuando se administró a los
matorio a nivel endotelial, y pueden tener
ratones antes de desarrollar la nefritis.
un beneficio especial en la prevención del
De igual forma, retardó la progresión de
daño vascular que ocurre en el LES.
la enfermedad cuando se administró a
Dado que el proceso aterogénico co-
los ratones que ya tenían enfermedad
mienza en la población sana antes de la
temprana y más aún, revirtió la proteinu-
vida adulta, la intervención terapéutica
ria severa en los ratones con enfermedad
en niños con LES puede prevenir la ate-
avanzada. Si bien redujo las lesiones
romatosis prematura.
renales crónicas, no se encontró efecto
El estudio APPLE es un ensayo aleato-
en la producción de autoanticuerpos. rio, controlado con placebo, doble ciego,
El análisis histológico renal mostró que en el cual se administrará atorvastatina
los ratones tratados con captopril tuvieron (20 mg/día, dosis máxima) a pacientes
una reducción significativa en el índice de entre 10 a 19 años de edad. Se incluirán
cronicidad de las lesiones túbulo intersti- 280 pacientes provenientes de 20 centros
ciales y en la expresión del fibrinógeno, de Norteamérica. El objetivo primario es
aunque el índice de actividad glomerular no la disminución en la progresión del grosor
presentó diferencia con el grupo control. de la íntima de la arteria carótida deter-
La mejoría en la enfermedad renal se minado por ultrasonido, con seguimiento
correlacionó con la reducción en la expre- a tres años. Como terapia basal se inter-
sión del TGFb a nivel glomerular. De otra vendrá de igual forma, con dieta, control
parte, el captopril redujo los niveles de de factores de riesgo y uso de HCLQ, ASA
citocinas TH2 como IL-4 e IL-10, en forma y ácido fólico.

23
INMUNOLÓGICA
RITUXIMAB

pero disminuyeron de nuevo al suspen-


Otras terapias der el medicamento, sin asociación a
Sanna y colaboradores (St. Thomas, recaídas. Estos resultados deben ser
Londres), mediante un estudio doble confirmados en estudios controlados.
ciego, controlado y aleatorio, evaluaron Tam LS y colaboradores (Hong Kong)
la eficacia de la dalteparina (heparina de presentaron los resultados de un estudio
bajo peso molecular) en el tratamiento doble ciego, aleatorio y controlado con
de la cefalea crónica en 30 pacientes con leflunomida en 12 pacientes con LES de
AAF. No hubo diferencia significativa en actividad leve a moderada (SLEDAI ma-
las variables de respuesta clínica ni en los yor de 6) y tratados en forma previa con
parámetros de calidad de vida. PDN a una dosis inferior a 0,5 mg/kg/día.
Smolen J y colaboradores (Vie- Se encontró una reducción signi-
na, Austria), presentaron un estudio ficativa en el SLEDAI a los 24 me-
abierto sobre el uso de infliximab en ses de terapia en comparación con
6 pacientes con LES tratados con 4 placebo (p=0,036). De igual manera,
infusiones de 300 mg cada una. Se se requieren de estudios de mayor
encontró que el infliximab induce remi- tamaño y seguimiento para confirmar
sión transitoria de la poliartritis lúpica estos resultados.
y tiene un efecto sostenido sobre la
nefritis. Los niveles de antiDNA aumen- José Fernando Molina, MD
taron en la mayoría de los pacientes,

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Eventos
· Octubre 17-21, 2004: 68th Annual Scientific Meeting of
the American College of Rheumatology. San Antonio, USA
· Octubre 27-31, 2004: XI International conference on
Behcet’s disease. Antalya, Turquía
· Noviembre 3-7, 2004: 4th International congress on
autoimmunity. Budapest, Hungría
· Noviembre 11-17, 2004: The Annual Meeting of the
American College of Allergy, Asthma & Immunology.
Boston, USA.
· Diciembre 8-11, 2004: The 3rd. International Congress
on Immunosuppression, San Diego, USA

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