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巴金森氏症是一種慢性且逐漸惡化的中樞神經學疾病,影響全世界六百三十萬人。此種僅次於阿茲海默症而與
老化息息相關的神經退化疾病;患者其精神與行為異常困擾著無數家庭。 台灣平均發病年齡約 57 歲、與西方人及
日本人相同。年紀愈大,得此症的機率愈大。依據近年美國波士頓區的調查報告,發現症狀像巴金森氏症之病患,
於 65 歲以上者約占 15%,75 歲以上者約 35%,85 歲以上者則高達 55%以上,亦即活得愈老,得巴金森氏症機率愈
高。如美國總統杜魯門、德國納粹希特勒、拳擊王阿里( Muhammad Ali) , 電影明星米高福克斯( Michael J. Fox ),和國
內知名的音樂家李泰祥以及教宗保祿二世在 83 歲時罹患的均是這長期身心折磨的疾病。在鏡頭前期顫抖的雙手和
僵硬蹣跚的步法,實在令人不勝唏噓。寫一段牙買加著名文學家 Anthony C. Winkler 患者感人肺腑,高傲而無助的
祝禱詞。『If I am to shake and vibrate, Uncontrollably at the end of my days, let me shake nd vibrate, With brio and style. So that all the anonymous
world, Of curious and incurious strangers Will take note. That this is how a man with Parkinson’s Should rattle and quiver To the sputtering of
nerve-endings grown sickly. If I am to go down at the end of my days In the rage of dementia, Then let me rage, With passion and overweening grief.
As if an unbearable tide of sorrows. Had swept away all the joys. And delights of my life, Leaving my few remaining treasures, Stranded on an
uncharted cay. Or if I am to freeze up, And gape into the encircling emptiness; Let me gape as if my gaping, Sang in a silent choir . All the
consummated pleasures Of my life. And affirmed defiantly to The world, “I am not a disease. I am a man“. 』
有關此病的敘述極早,傳統印度醫學( Ayurveda 長生術)中於西元前 400 年 Atyrya Samhita 所編撰之 Caraka Samhita 中
之第二篇 Nidana Sthana 記載著癲癇症之診斷,稱之為 Kampavata。Kampa 即指 tremors,而 vate 是指肌肉動作之缺陷。
並列有 Mucuna pruriens ( 毛黎豆,亦是富含 L-dpa 之藥用植物)之治療藥物;
1. Crown chakra - Associated with the pineal gland; helped by herbs like gotu kola and nutmeg
2. Brow chakra (third eye) - Associated with the pituitary gland; supported by sandalwood and elecampane.
3. Throat chakra - Associated with the thyroid gland; Strengthened by herbs like cloves and vervain.
4. Heart chakra - Associated with the thymus gland and heart; helped by herbs like saffron and rose.
5. Solar plexus chakra - Associated with the liver and adrenal glands; supported by herbs like goldenseal and lemon balm.
6. Splenic chakra - Associated with the tests and ovaries; strengthened by herbs like coriander and fennel.
7. Root chakra - Associated with the uterus and prostate gland; strengthened by herbs like ashwagandha or haritaki.
診斷 ( Diagnosis)
此疾目前主要還是靠臨床診斷,若典型的四項主要臨床症狀( 顫抖、僵硬、動作遲鈍及姿態異常)中至少有兩
項出現,尚須對藥物有良好反應時才能診斷為此疾。此疾病早期,臨床特徵不明顯,故不易被診斷出來,但仍
不難由下列徵候探知,如肢體稍感笨拙( clumsiness)或寫字有點困難、無緣無故跌倒、失去往常的活力及表情,
全身酸痛或感覺有衰老的現象等。 因此,可用下列的方法檢查:
1. 寫自己的名字及畫圓圈或方塊:耗費時間,字體及圓圈不清晰,愈寫愈小。
2. 穿(脫)衣服(鞋子):動作困難,耗費時間。
3. 由椅子站起來:動作困難,耗費時間。
4. 在床上翻身及起床:動作困難,耗費時間。
5. 拿茶杯喝水:水灑出。
6. 走路:足底似被粘在地板上。
7. Jendrassik 手法:手緊握拳,使注意力分散,則下肢或對側上肢的僵硬(cogwheel rigidity)會明顯。
8. 腦脊髓液(CSF)檢查:homovanillic acid(HVA)減少及 5-S-cysteinyl dopamine/HVA 之比值會增加。
9. PET scan(6-fluorodopamine)及 SPECT (Tc99mTRODAT-1)檢查:在 striatum 的 uptake 會減少。
10. 至今仍無血液檢查以偵測
運動殘障(Motor disability)評估的常用方法有:
1. Hoehn & Yahr staging;
2. Unified Parkinson’s disease rating scale (UPDRS);
3. Schwab & England activities of daily living;
4. Columbia rating scale (CURS),等。
Hoehn & Yahr staging(1967)可分為 0 至 5 等級。
第 0 級:無症狀。
第 1 級:輕度,單側症狀。
第 2 級:輕度,雙側症狀,不影響平衡。
第 3 級:中度,步態不穩,平衡稍差,日常活動稍感困難,但仍能獨立生活。
第 4 級:重度,須人協助行走,日常活動明顯感到困難,無法獨立生活。
第 5 級:重度,臥床無法行動。
病因:
對於 PD 的致病因素,發現家族遺傳性 PD 約佔 5%,其他則多屬於 sporadic PD,其影響因子包括氧化壓力、粒線體
功能障礙、excitotoxicity 與鈣離子平衡失調有關,而這些因子彼此之間又會互相作用而放大其影響,導致惡性循環,
並造成神經細胞功能不良,萎縮退化進而死亡。
雖然其退化原因不明,但近年來的一些研究結果推測多巴胺神經細胞退化、死亡可能與基因有關,影響了粒腺體電
子傳遞鏈的 complex I,以致於細胞內產生過多的自由基,使細胞產生過氧化而退化、死亡。 MPTP 也可選擇性的使
黑質多巴胺神經細胞粒腺體內的 complex I 破壞,以致細胞過氧化而死亡,造成人類及猿猴的巴金森氏症。除了上述
兩種原因外,腦血管意外及其他多發性的腦組織退化也可造成黑質組織之病變。
這些神經少許的退化,並不會引起任何運動的不協調,但當退化超過 50%時,便開始出現輕微症狀,包括肢體顫抖、
僵直及動作緩慢。右側黑質的退化則會引起左側肢體症狀,反之亦是。神經退化愈多,則上述症狀會愈嚴重。
神經生理學的症狀:
巴金森氏病的主要病變(最顯著的病理特徵) 為 dopamine 相關之黑質紋狀體徑路退化,特別是在黑質的緻密區(zona
compacta)可發現黑色素( melanin)神經細胞減少或消失,而伴隨神經細胞喪失的是 inclusion 的形成,包括在黑質胞內
形成嗜伊紅性路易體 Lewy bodies 與 dystrophic ( Lewy ) neurites,更重要的發現是這些沉澱體主要成分是-synuclein
(-syn)組成,另外其他許多神經退化性疾病亦有 Lewy bodies 的病理特徵。 其他的病變部位有藍斑( locus ceruleus)、
蒼白球、殼部、大腦皮質、視丘、迷走神經背核等。 最近認為藍斑也是一個重要的病變部位,在此處的神經細胞
含有腎上腺成份。 腦內 dopamine 的製造及貯存減少,大約比正常人要少 80%以上。
紋狀體中之多巴胺正常含量依高低次序分別為 Caudate Putamen 最高( 每單位蛋白質約含 14,000 ),N. accumbens( 約
6,000 ),黑質體 (約 7,00 ),Ventral Tegmental area ( 約 350 ),cortex ( 約 120 ), hippocampus ( 約 50 )。
故神經核損傷之程度不同有其各自特異之表徵 ( 參閱下段之症狀與徵候 ), 當然動作的異常是紋狀體神經損傷最
明顯的指標。
正常人紋狀體內的 dopaminergic 系統與 cholinergic 系統是維持平衡的,但巴金森氏病的 dopaminergic 系統由於黑
質紋狀體徑路退化或受抑制而造成 cholinergic 系統的增強。因此,可用 anticholinergic 藥物,使 cholinergic 系統減弱及
補充 Levodopa 或 dopamine 致效劑使 dopaminergic 系統增強,使此兩不平衡系統達到平衡來治療此疾。
表 1. 錐體及錐體外運動系統疾病之區別
錐體 錐體外
症狀及徵候
1. 顫抖( Tremor)
大多數的患者發病初期都會在四肢的遠端出現顫抖現象(約 70%以上),通常在靜止時出現,活動時消失,故稱為
靜止性顫抖( resting tremor);每秒鐘約 4 至 8 次,且有規律性,但有些患者活動時亦出現顫抖稱為活動性顫抖 ( postural
action tremor)。在靜止時常伴有手部搓藥丸狀( pill-rolling)的動作,隨後肢體近端、下顎及頭部亦會搖動,在情緒緊張
或疲勞時嚴重,睡覺時則消失。
2. 僵硬 ( Rigidity )
四肢及軀體僵硬由於主動肌 (agonists)及拮抗肌 (antagonists)的張力相等地增強,使伸直及彎曲的阻力增加,產
生可塑性或鉛管性僵硬 ( plasticity or lead-pipe rigidity )。當顫抖顯著時,此種僵硬的情形被中斷,在肘部被活動時有齒
輪狀 ( cog-wheel )的感覺 ( 又稱 Negro's sign),而有助於巴金森氏病早期的診斷。當面部僵硬時造成戴假面具的臉
( masked face),缺乏表情及笑容,眼瞼眨動減少。
3. 動作遲鈍 ( Bradykinesia )
行為緩慢笨拙,尤其動作的起始困難,並且也缺少自然 ( spontaneous)及關聯 (associated) 的動作,如走路時手
臂擺動消失、手指僵硬、扣鈕釦及繫鞋帶困難、字愈寫愈小 (micro graphia)且不清晰(由於顫抖)。若肢體感覺疲勞及
說話聲音低弱單調,則稱為巴金森神經無力 ( Parkinsonian neurasthenia )。
4. 姿態異常 ( Postural disturbance )
由於頸部、軀體肌肉僵硬使軀體向前彎曲如駝背( stoop),走路轉彎時很慢且不穩定。當站立時有向後倒退或傾
倒情形。當患者突然地被向前、向後或向側邊推(拉)時,會有向前、向後或向側傾倒 ( propulsion, retropulsion or
lateropulsion) 的現象,此為翻正反射 ( righting reflex)減少所引起。
5. 步態不穩(Unsteady gait)
由於動作遲緩,走路起步很困難,似被黏在地板上 ( akinetic freezing)。 起步後,其步伐小 (small steps or gait a petit
pes)慢吞吞地拖著腳走 (shuffling),漸漸地愈走愈快似趕路般向前衝的樣子稱為慌張步態 ( festinating or hurrying gait ),
此步態很難在意志控制下立即停下來。
6. 心智障礙 ( Mental disturbance )
巴金森氏病的智力通常是正常的,但長期而嚴重的患者智力會有衰退現象,如個性改變、記憶及計算能力減退、
甚至變成失智症 ( dementia),這種現象除了疾病本身造成外也受到高齡及藥物的影響,許多患者也會由於長期患病
而導致焦慮症 ( anxiety) 及憂鬱症 ( depression )。嚴重者則出現抑鬱症、及精神分裂症之妄想(delusion)病情,身心靈
均受到無比的煎熬。
7. 感覺異常( Paresthesias )
身上到處有麻木、癢、虫爬的異樣感覺及酸痛的症狀,但感覺神經檢查則屬正常。
8. 自主神經功能失調 ( Autonomic dysfunction )
流口水 ( sialorrhea )、吞嚥困難、便秘 (可能與減少活動、抗膽鹼藥及飲食減少有關)、小便功能失調 (須與高齡
的前列腺肥大症區別)、姿勢性低血壓 ( postural hypotension)、皮膚潮紅發熱。
9. 眼睛異常 ( Eye disturgance )
閉眼睛時眼瞼會痙攣 ( blepharospasm ),眼睛轉動困難尤其是聚合( convergence )及向上注視 ( vertical gaze);但動
眼危象 ( oculogyric crisis )時,兩眼同時強直性地向上轉動,是腦炎後型巴金森氏症的特徵。
10. 其他 ( Others )
手足畸形(由於長期的僵硬)、骨質疏鬆( osteoporosis ),可能由於高齡及長期臥床所致。 巴金森氏病除了錐體外徑
路的症狀外,並未發現肌萎縮及錐體徑路異常現象(如深部腱反射及 Babinski 氏反應正常)。顫抖、僵硬及動作遲鈍
等現象可以分別在不同的時間出現,可以單側或雙側發生,但在發病初期以單側症狀為多 ( 約 70%),由單側蔓延
到雙側約需 3-6 年。
症狀之分期 : 依嚴重度可分為五期:
第一期是單側肢體先產生症狀。若是在右側,病患第一個感覺是右手寫字或作精細的動作會較差,手會有些顫抖,
也較僵硬,字寫起來會有些扭曲。若在左側,也會感覺到手部精細動作會較笨拙。漸漸的這些顫抖、僵直症狀會愈
來愈嚴重,若連續寫自己的姓名,會愈寫愈小字,或愈來愈困難。
第二期則是兩側肢體皆有症狀。臉部表情僵硬,雙手皆會有顫抖、僵直或動作緩慢的現象,行走時軀體及兩下肢皆
較僵直、遲緩,此階段仍然有能力從事輕便工作,日常生活也可自我照顧。除導致運動困難外,肌僵直還會
引起肌肉疼痛和易疲勞。肌肉僵直 ( rigidity )在帕金森氏病病人中的發生率約為 89% - 99%。
震顫:帕金森氏病病人中震顫的發生率估計約為 69%- 100%。在發生震顫的病人中,只有少數會發生那種能
造成殘廢的震顫。 震顫一般在靜止時更明顯。震顫多從身體的一側開始 -通常為手 ,就像敲小鼓的樣子( 稱
之為 pill-rolling ) 也可波及手臂、足、腿及下巴。
運動減慢(運動徐緩 bradykinesia)
,無法運動(運動不能)
: 動作減慢在帕金森氏病病人中的發生率約為 77%
- 98%,在一些個例中會出現「凍結」發作,病人會出現數秒至數分鐘的僵直而不能運動。通常稱為「開-關」
症狀。
平衡及行走障礙:可表現為屈曲體態,
「慌張」步態,可以導致病人跌倒。大多數病人在診斷多年之後才出現
姿態問題。
第三期則兩側肢體之症狀皆加重,已無法工作,部分日常生活須旁人扶助。此時走路相當緩慢,步態像所謂的老態
龍鐘,不但步伐很小,動作很緩慢,要由坐椅站立或坐下時,皆相當困難。臉部表情更為呆滯,說話聲音較
小,音節也較不清楚,但病患神智及記憶力仍然正常。
第四期的肢體症狀更嚴重了,病患行走時相當不穩,舉步維艱,須要旁人扶助才能走動,日常生活如吃飯、洗澡等
皆須旁人照顧。
第五期則是巴金森氏症的末期。病患已無法行走,完全臥床。連吞嚥、咳啖、翻身皆相當因難,因此容易產生褥瘡、
肺炎、及營養不良,以致死亡。由於巴金森氏症行動僵直、遲緩、步態不穩,很容易產生摔倒意外,再加上
晚期的長期臥床,易產生感染,因此其死亡率是同年齡的二倍。
病理分子學之進展 :
1. 神經細胞的過度氧化壓力 ( oxidative stress )造成。 人類腦中有不少化學物質,這些物質或者會被一些酵素氧化
或是產生自我氧化,氧化後會產生一些游離基(free radical)
,這些游離基雖然在體內存留的時間極短(平均是
數秒至數十秒)
,但卻會對細胞產生致命性的傷害,尤其是 hydroxyl ion 對神經的傷害最嚴重,若發生的頻率過
高則會造成細胞的死亡。其證據主要是根據屍體腦組織觀察,發現組織切片中鐵離子濃度增加、粒線體受損
及氧化還原相關酵素的活性變化,這些觀察暗示內生性的氧化壓力可能與神經細胞的死亡有關。 所以理論上
具有能抓住這些游離基或給予細胞適度的抗氧化劑 ( 例如脂溶性維他命 E,deprenyl)應該是有幫助的。 然而
如何能在腦部達到有效的濃度是難解的課題,故現今仍無任何有確療之此類藥物。
2. 色素細胞的假說。靈長類動物的部份腦細胞,特別是巴金森氏症發生病變的黑質區細胞,含有相當程度的黑
色素(neuromelanin)
,這些黑色素被發現與一些化學物質有特別強烈的結合作用,而某些可以導致類巴金森氏
症的毒性物質被發現可與之結合並被管理運動功能的細胞所吸收及累積,最後造成細胞的死亡。無奈人類正
巧是此區黑色素較多且對這些化學物質較敏感的動物,所以得此病的機會就比低等動物高的多。因為黑素細
胞刺激荷爾蒙 (melanocyte-stimulating hormone, MSH ) 可促使脂褐素 ( lipofuscin)大量進入 substantia nigra 內,而導
致黑素細胞的死亡而使紋狀體的 dopamine 減少。此種特殊神經內分泌細胞在下視丘(hypothalamus)可分泌抑制
MSH 的因子(MSH-inhibiting factor, MIF)。當此種內分泌細胞缺少時,則易造成此疾。
3. 環境中一些化學物質引發巴病的假說。近幾年來的研究報導發現一些人工合成物的殺虫劑例如巴拉刈
( paraquat , 1,1’-dimethyl-4,4’-5 bipyridinium) 、抗黴劑 maneb ( manganese ethylenepistithiocarbamate)、毒魚藤之 rotenone
以及重金屬(錳)等都可能是導致巴金森氏症的神經毒,另有報導指出工業廢棄物的一些成份亦有可能是禍首。
這些研究報導則與巴金森氏症和文明程度成正相關的說法是一致的。 有鑒於在人體直接進行研究工作的困
難,以上許多研究報導都是藉助動物實驗而達成。 1982年Langston醫師發現有一些注射禁藥的成癮者罹患了與
巴金森氏症相似的症狀,隨後研究發現此乃由於自製禁藥中掺有一種1-methyl-4-phenyl - 1,2,3,6- tetrahydropyri'dine
(簡稱MPTP)的污染物所導致。這偶然「意外」的發現引發了後序一連串更深入的探討。MPTP可在靈長類猴
子身上引發類似人類的巴金森氏症的症狀。 亦發現其腦部substantia nigra神經核中之多巴胺細胞會嚴重死亡,
以及striatum部位中多巴胺含量的降低,因此此毒物提供科學家一種巴金森氏症的動物模式可供研究,甚至有
人認為巴金森氏症乃是由於環境中某種類似MPTP之物質所導致,然而截至目前為止沒有另一種不同於MPTP
的物質被發現可導致人類的巴金森氏症。但更重要的是MPTP的治病機制為何? 進一步研究證實MPTP經由星
狀膠質細胞吸收,經MAO- B轉變成活性的中間產物MPP+(1-methyl- 4-phenylpyridine)後,可利用DA transporter進
入DA neurons,並聚集在粒線體。故它是一種對粒線體具有選擇性的神經致毒劑。進而發現MPP+可抑制粒線體
呼吸鏈的complex I(作用機制如同rotenone),導致細胞ATP量快速下滑,同時增加電子從complex I 漏損的量,
因此亦提高了粒線體 superoxide 的產量。幸好有內生性的tetrahydrobiopterin能抗衡此氧化性傷害。若長期受到
氧化性壓力引發微膠狀細胞( micioglia )不可逆的慢性發炎傷害時,substantia nigra 粒線體的 complex I 活性明顯
降低,進而引發粒線體的功能障礙,則影響了細胞內一系列的作用改變,包括降低需能的作用,鈉鈣幫浦效
率降低,細胞內鈣離子增加的結果亦增加了氧化壓力,因此形成惡性循環導致細胞凋亡。
4. 基因變異 : 由家族遺傳性巴金森氏症的基因的分析,強烈顯示與 PD 有關的基因包括顯性遺傳相關之
-synuclein、與 UCH-L1 ( Ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 )及隱性遺傳相關之 parkin。 雖然遺傳性的巴金森氏
症僅佔總數之 5~10%。 但其基因管控的蛋白的研究正是此類研究的核心所在。尤其在 2000 年後之發展真的是
突飛猛進。
早先由巴金森氏症腦神經變性組織發現 Lewy bodies 與 Lewy neurites 的獨有特徵; 而其主成分為-synuclein。 進
一步比對發現-synuclein 的基因突變是引起家族性遺傳巴金森氏的原因之一(如上表所列),而使-synuclein 成為
研究的熱門課題。
1. -synuclein 是富含於腦部的蛋白,由4q21–q23之基因管控,在家族顯性遺傳之患者發現其蛋白的N 端有
A53T、A30P、 E46K 之不同點突變型。 分子化學研究發現其主要分成3群 : - , - , -synuclein,由140 aa 組
成。 每個蛋白質的N端帶有imperfect 6 組由KTKEGV氨基酸序列組成的重複片段,而中段為疏水區,C端
殘基則多帶負電。 更重要的發現是- , -synuclein集中表現於節前神經末端並靠近突觸的胞器
( vesicles) ;相反地,-synuclein則存在於整個神經細胞。儘管3種synuclein之序列結構相似性極高,但卻只
有-synuclein與形成纖維狀沉澱體有關,直接與 20/26S 之proteasome結合,而不被ubiquitin-proteasome system
解離, 故為病理上的關鍵角色, 參予粒線體的功能異常、胞器之回收、凋亡等病理過程。 而-synuclein
對形成纖維化有抑制作用。 但-synuclein突變則與失智有關。
以小鼠為模式的研究,發現即使是表現正常的-synuclein,但大量表現的後果卻是導致-synuclein 的堆積與沉
澱體的形成,學者以 tyrosine hydroxylase(TH;作用於 dopamine 的合成)作為多巴胺神經元特性與功能的分子
指標, 發現 TH 的表現與活性皆降低, 雖然位於黑質體( substantia nigra) 的 TH- positive neurons ( 多巴胺神經元)
數量不變, 但其神經尾端的突觸卻減少,顯示- synuclein 不正常的堆積,導致神經末梢與突觸受到損傷,同
時亦在行為上也表現出運動功能障礙。 因此,-synuclein 表現量增加或是發生細胞內堆積,都可能在致病機
制上扮演關鍵角色。 然而,規則地組合成纖維狀沉澱就足以造成多巴胺神經元退化的假說,並不能排除因結
構改變而形成-sheet 之 non-filamentous oligomer ( 形成 fibril 之前身 protofibril ),可能才是對細胞有害的而導致細
胞死亡。
2. 對於-synuclein 功能的研究,發現以 homologous recombination 將-synuclein 基因完全剔除 ( -syn-/- mice),
結果並不會嚴重影響神精系統的 phenotype, 因此-synuclein 的功能喪失,並不能解釋其參與神經性退化
的角色。又發現在缺乏-synuclein 的老鼠,其 striatal DA 的釋放量卻反而較高,顯示-synuclein 可能是 DA
neurotransmission 的 activity-dependent negative regulator。
除了上述主流藥物療法外,現今也有其他方法加以補足如
1. Antioxidants
目前對於neuroprotective最大的臨床試驗為DATATOP study,乃針對2種抗氧化劑的試驗-Vit E與deprenyl,其中Vit E目前
使用的劑量似乎沒有明顯的影響。相對的,deprenyl(MAOB 抑制劑,亦為一抗氧化劑)發現可幫助Levodopa有限地
改善症狀,延緩早期病程的發展。可喜的是於DATATOP trial (the Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of
Parkinsonism,為首次病程改善藥物臨床試驗, ) deprenyl是乎對預防有幫助;但臨床實驗最後的証實的結果均令人
失望。 其他類型包括自由基清除劑,glutathione增強劑,ion chelators與DA agonist。其中DA agonist經由刺激DA
autoreceptors,以降低DA的合成、turnover與釋放。 因此L-DOPA的需要量就會減少,此外有些DA agonist亦有抗氧化
效果。 現今採取併用長效型多巴胺接受器的致效劑 如 pergolide ( D1與D2受體之致效劑Permax;由Llily研發,Valeant
Pharmaceuticals銷售;但於2003年最近由出現心臟瓣膜損傷的嚴重意外,而受到爭議 ), pramipexole ( Mirapex, Pfizer; D2
與D3受體之致效劑), ropinirole ( Requip, Glaxo Smith Kline, D2與D3受體之致效劑);胞外代謝酶catechol-o-methyl
transferase ( COMT)的抑制劑而延緩levodopa或多巴胺的分解如entacapone ( Comtan, Novartis, ‘98年核可上市), tolcapone
( Tasmar, Roche, 小心有肝毒性 )或MAO-B之不可逆抑制劑 rasagiline (Agilect, Teva)的療程,但其藥效亦是部分獲得改
善。 其中值得一提的是發現s-rasagiline即使其MAOB抑制力已消退1000倍,但依然可藉由Bcl-2 與 protein kinase C
(PKC),調適FAS 與 Bax;而能保護粒線體避免過氧化引發的細胞凋亡。
2. 神經興奮性麩胺酸之拮抗劑 :
Excitotoxicity可能之機制乃大量的glutamate釋放,而增加鈣離子流入細胞,導致一系列對細胞之傷害;因此利用
glutamate receptor antagonist(rituzole、amantadine)以降低glutamate對細胞之影響。1969年Schwab偶然發現用amantadine
亦可改善症狀, 但仍有限。
3. Neurotrophic and antiapoptotic factors
Neurotrophic factors可調控神經細胞之生長與存活,並可挽救受損的細胞,當是未來開發新藥的焦點所在( 參閱下
表所列 )。 如GDNF(glial cell -derived neurotrophic factor)在動物模式具有保護黑質區多巴胺神經元的功能,Amegen
生技公司正在進行臨床試驗。 此外 stress-activated protein kinase 之抑制劑CEP-1347正在進行第三期的臨床試驗
中。 immunophilin ligands之neurotrophic agents,如Spheramine,則具有neurite-growth-promoting 與neuroprotective的功能,
也被視為可能具有治療神經退化性疾病的藥物。我們期待在不久的將來有振奮人心的好消息。
4. 手術治療 :
1991 年 Benabid 利用立體定位將電極置入深部腦基底核行 deep brain stimulation(DBS),使症狀有很好的改善。
1946-1957 年 Spiegel, Narabayashi, Fenelon, Guiot, Leksell 等人發現用外科立體定位手術切除視丘 ( thalamotomy) 或
pallidotomy 可顯著改善顫抖及僵硬症狀。1954 年 Cooper 亦發現意外結紮前脈絡膜動脈( anterior choroidal artery)可改
善症狀。於是,風行以外科治療。但以 L-Dopa 藥物的治療藥效明顯,因此外科治療才消跡。
1983 年 Fray 在動物實驗中,以胚胎期之黑質細胞成功地移植到老鼠腦內。 1985 年瑞典 Erik-Olof Backlund 及 1987
年墨西哥 Madrazo 首次利用外科手術將富含多巴胺的人類腎上腺細胞自體移植到腦部基底核來治療嚴重的巴金
森氏病,1990 年 bergman 在實驗中,以新的立體定位手術切除 sub. thalamic nucleus ( subthalamotomy)改善此疾病,
其成效尚在實驗階段。近年來 FDA 核准之 deep brain stimulation ( DBS,將高頻率的電極置入深部基底核如
subthalamus nucleus ) 有很好的改善功效。
5. 尚在實驗階段的方法有胚胎幹細胞或基因移植之 neuroprotective 或 replacement therapies。為了利用基因治療以達
到抑制神經的退化,已有研究者將目標放在 neurotrophic factors 的基因治療,尤其是 GDNF。 將帶有 GDNF 基因
之 Lentivirus 打入 striatum 或靠近 substantia nigra 之處,發現可挽救黑質體\多巴胺神經元 40-70%; 顯示腦內基因
轉殖能有效活化 neurotrophin receptors。
我們希望知道的是萬一得了此病應該如何治療,甚至如何做到預防的工作。 神經細胞有一個特性就是一旦死亡
後永遠不會再生 (當然現今這也言過其實) 。 而當一個人已呈現震顫,僵硬等症狀時,其腦中管制運動的多巴胺細
胞大約已死亡了 80 %以上,而臨床上目前還在找尋可靠的量測可用來做為診斷早期巴金森氏症的指標。但幸運地,
在治療方面,尤其是病程早期的治療,醫學界已有了長足的進步。 對於很早期發現的病人,現已有藥物可有效的
減緩其病程的惡化及嚴重的程度;另一方面,對藥物所衍生的副作用(side effect)也可控制的較為妥當。
不可否認的,過去因藥物治療不當而使病人最後失敗在藥物的副作用上的個案的確不少。 針對此神經退化引發
之多重行為障礙、認知缺陷、抑鬱症、精神分裂之負面症狀;似乎需要更積極地以雞尾酒療法來克服這身心靈備受
煎熬的疾病。鑒於神經細胞不能再生,致病因子的早期的偵測與發現成為迫不及待,則對高風險患者能減緩發病的
時間及病程的惡化均不失為好的方法。因對所有疾病而言,早期發現及治療永遠是最大的契機。
紋狀體黑質退化症(Striatonigral Degeneration)
臨床上與巴金森氏病類似。但其區別是此症之僵硬明顯而顫抖不明顯,並且病程惡化較快,其病變主要是紋狀
體之殼部有神經元細胞退化及消失所致,而黑質之退化較輕。本病尚無有效之治療藥物。
Shy-Drager 氏症
Shy 及 Drager(1960)兩學者敘述此症的特徵如下:(1)姿態性低血壓:躺臥與站立之血壓在兩分鐘內下降超過
30/20mmHg,但其心律並不改變。易產生頭暈或昏倒。(2)其他自主神經疾患如尿失禁,陽萎或無汗等。(3)巴金森氏
症。(4)小腦性運動失調(cerebellar ataxia)。其病變主要在脊髓中間側柱(intermediolateral column)的神經元細胞退化或消
失,其他在基底核及小腦亦可發現有神經元細胞退化現象。此症屬於中樞神經姿態性低血壓,須與周圍神經姿態性
低血壓(如糖尿病周圍神經病變)區別。此症之治療雖不很理想,但仍可以高鹽食物,低劑量的類固醇或 Levodopa 及
彈性襪等改善之。
Wilson 氏病
Wilson(1912)敘述此疾為一種家族遺傳性的慢性疾病,主要病變為腦內豆狀核退化及肝硬化,又稱肝豆狀核退化
症(hepatolenticular degeneration),其與體內天生的銅代謝障礙有關,銅在體內與白蛋白(albumin)結合後,其大部份須再
與 α-2 球蛋白(alpha 2 globulin)結合成 ceruloplasmin。若體內的銅由於遺傳性 缺乏,使銅無法轉變成 ceruloplasmin,則
銅會沈積在腦部豆狀核,破壞其細胞,造成類似巴金森氏症及手足舞蹈徐動症(choreoathetosis)或肌緊張異常等不隨
意動作,銅沈積在腎內破壞近端腎小管造成氨基酸尿、糖尿或鹼尿,銅沈積在肝細胞內造成肝硬化,銅沈積在眼角
膜外緣形成棕色的 Kayser-Fleisher 氏環。診斷除了依靠以上的臨床現象外,其血清中之 ceruloplasmin 含量減少(20mg/dl
以下),血清中銅含量增加(80mg/dl 以上),及尿中銅排泄量增加(即 24 小時小便之銅排泄量超過 100mg)。治療此疾除
了限制含銅的食物外,尚須服 D-penicillamine 劑。 有關此病的流行病學報告不多,東方人比西方人高,日本調查發
現在 100 萬人中約有 33 至 68 例,而歐美數據則在 12-29 例。Wilson 氏病在台灣地區並不罕見,可惜至今尚未有全盤
性的流行病學研究。
顫抖(Tremor)
一種不隨意的節律振動,由相對應的肌肉交替收縮所產生,臨床上可分為:(1)靜止(resting or static)的顫抖,當
靜止狀態時產生顫抖,常見於巴金森氏症。(2)意向(intentional)的顫抖,當手指指向一個目標物時產生顫抖,常見於
小腦疾病。(3)姿態(postural)的顫抖,當手臂伸舉維持在一個姿態時產生顫抖。(4)動作(actional)的顫抖,當寫字或倒水
動作時產生顫抖。姿態及動作的顫抖常見於焦慮,甲狀腺功能亢進或良性自發性顫抖(benign essential tremor)
。
良性自發性顫抖其病因不明,通常有家族史,在四十歲以後漸漸發生。顫抖以 postural 及 actional 呈現,常見於
手部,亦見於頭部、舌頭等。當情緒緊張時特別嚴重,喝酒常會減輕症狀,但易造成酒精中毒的後遺症。可用 β
接受器抑制劑(如 propranolol),鎮靜劑(diazepam)及 primidone 治療。
芭蕾舞症(Ballism)
肢體近端肌肉收縮產生激烈揮動(如擲物狀)的不隨意動作。有時衹發生於單側,稱為單側芭蕾舞症(hemiballism)。
病變在視丘下核(subthalamic nucleus)。通常可靜脈注射 diazepam(Valium)或口服 dopamine 抑制劑如 haloperidol,reserpine,
tetrabenazine 等使症狀減輕或消失。
舞蹈症(Chorea)及手足徐動症(Athetosis)
舞蹈症如同跳舞般呈現不隨意無規律快而急速的動作,侵犯臉、舌及四肢,主要是肘腕及膝踝部。手足徐動症
與舞蹈症很相似,但主要是侵犯手(特別在掌指關節部呈現腕屈曲及指伸直狀)及足(特別在蹠部呈現踝屈曲及大
姆趾上蹺)
,通常舞蹈症及手足徐動症同時發生不易區別時則稱手足舞蹈徐動症(choreoathetosis)。
常見的舞蹈症如下:
Huntington 氏舞蹈症
「亨丁頓症」是一種顯性遺傳( autosomal dominant trait )的腦部退化疾病,發生率約為 5-10/100,000。 通常在成年
時(30-50 歲)出現,在 20 歲以前發病的機率約有 10 %。 大部分遺傳自父親,且早發性病人較少出現手舞足蹈的現象。
全球的分布上,則以西北歐( 瑞典北部、奧地利 ) 居多。 此病得名自一位叫喬治-亨丁頓(George Huntington)的醫
師,他在 1872 年發表了對此一疾病的描述,當時他把它稱為「遺傳性舞蹈症 On Chorea」指的是病人會出現無法自
我控制的肢體晃動或擺動的怪異動作。「舞蹈症」只是「亨丁頓症」一個主要的特徵,患者通常還會出現其它中樞
神經失調的症狀。由病程可以明確知道亨丁頓症的病症是漸進式的,先是有舞蹈症的現象出現,最後才是嚴重的精
神病,且有些病患即使正常飲食仍然體重減輕。隨著發病時間的增長,其病情便越加嚴重。
臨床特徵為:
其臨床特徵為:(1)不隨意的動作(手足舞蹈徐動症),(2)失智症,(3)個性改變。有時會眼動減慢、步態不穩、僵硬、
dystonia、epilepsy 等出現。病變主要是尾核及殼部之神經元細胞退化及消失,使神經傳遞物質 GABA 缺乏。腦電圖出
現瀰漫性低電壓(low voltage)的慢波及 α(alpha)波消失。CT 出現尾核萎縮或消失及側腦室前角擴大。
(1) 不隨意的動作(手足舞蹈徐動症),以不自主的動作而言,最早可能出現一些類似焦躁不安的動作,肢體的抽動
或臉部怪異的表情(包括翹嘴、皺眉,鼓動腮幫子、前後擺動頭部:如下圖等。然而漸漸地,不自主的動作會
越來越多,這些晃動及擺動會出現在頭部、軀幹及四肢。情況厲害的話,自然會影響到走路及平衡。 由於步
態不穩、僵硬、走路時搖搖晃晃的,看起來會像喝醉酒一般。此外日常生活中一些需要專心及協調性的事物(例
如開車)也會變的無法勝任。
(2) 失智症 : 說話、失禁、記憶力消失及吞嚥功能的退化也是常見的。在認知功能方面由於思考、判斷及記憶等能
力的變差,應付日常生活的事物也就變的不靈光了。
(3) 個性改變 : 在情緒方面的問題可能出現沮喪、憂鬱、焦燥、易怒等不同的情況,患者自殺的也比較多。在行為
方面則可能有退縮、暴躁、疑神疑鬼、變兇、或是出現幻覺的情形。嚴重的精神病才可能出現。
患者通常不是因此而直接死亡,而是因疾病的併發症如哽塞或感染而致命。 一般而言約發生在發病後的 15~20 年。
與巴金森氏症不同的是亨丁頓舞蹈症是由於基底核中的尾核( Caudate nucleus)到被殼區( Globus pallidus)外側段的神經
元的退化,使得此徑路的抑制性訊號減弱,增強了被殼區外側段對於 Subthalamic nucleus 抑制性,因而被殼區外側
段接收到來自 Subthalamic nucleus 興奮性的刺激減弱,而間接影響了被殼區外側段對於 Thalamus VA/VL complex 的抑
制能力, 最終造成 Thalamus VA/VL complex 過度的興奮刺激傳送到 premotor cortex 而致病。 進而影響患者之行動。
亨丁頓舞蹈症患者由於病變主要是尾核及殼部之神經元細胞退化及消失,使神經傳遞物質 GABA 缺乏。腦電圖出現
瀰漫性低電壓(low voltage)的慢波及 α (alpha)波消失。CT 出現尾核萎縮或消失及側腦室前角擴大。
臨床診斷 : 必須要靠詳細的神經學檢查(其 caudate nucleus 及 putamen 有萎縮的現象、神經細胞有高達 40 %的損失)
,
精神狀態的評估以及家族史。 另外使用影像檢查(電腦斷層或核磁共振造影)也可輔助診斷。如今則以
基因檢查(99 %病人帶有 CAG 重複序列的擴增)為最有力的工具。
亨丁頓氏舞蹈症由於染患之家族數目遠比其他遺傳疾病來的少, 鮮少人感興趣對它作研究. 故在亨丁頓醫生發現此
病後一世紀人們除了知道它是個顯性遺傳疾病外,對其致病原因卻全然不知, 而在醫學界對此病又束手無策之
下, 病人只能顫盡所有氣息直至生命結束的那一霎那。 直到 1983 年,才找到了致病的基因。此基因位在第四
對染色體 4p16.3 內,含有一段特殊的段落稱為「三核甘酸重覆序列」,正常人這段 CAG 的重覆數目在 30 幾個
以下,而患者的重覆數目則在 40 以上。藉由這樣的分析可以知道是否帶有基因的異常,目前在幾個醫學中心
及教學醫院都可提供這種檢查。CAG 的重覆數目愈多則發病愈早,病程也較快,不過並無法準確的推測發病的
年齡。
2. Sydenham 氏舞蹈症
此症由於與急性風濕熱(rheumatic fever)有關,故又稱急性舞蹈症或風濕性舞蹈症(rheumatic chorea),5-15 歲的女孩
易發生。有時在懷孕時發生,稱之為妊娠舞蹈症(chorea gravidarum)。病變為血管炎主要散布在基底核、大腦皮質、
腦幹及小腦造成神經元退化及消失。臨床特徵為:(1)不隨意的動作(手足舞蹈徐動或肌緊張異常動作),(2)運動不協
調,(3)運動力量減弱(4)精神異常(或情緒不穩)。當患者被要求緊握手時,其手部肌肉無法持續地收縮有如擠牛乳般
地一緊一鬆的現象。治療須要臥床休息、鎮靜劑或 haloperidol、sodium valproate 來改善不隨意動作,penicillin 可治療
及預防風濕熱。此症大約 3-6 個月會痊癒。
遲緩性動作困難(Tardive Dyskinesia)
此症約有 20%是長期(數週或數月以上)服用抗精神藥物(如 phenothiazines, butyrophenones, metoclopramide,haloperidol)
造成口舌頰的不隨意動作類似咀嚼運動,其舌頭會扭動伸出口外,稱之口頰舌運動困難(orobuccolingual dyskinesia)。
同時四肢有手足舞蹈徐動,有時亦會靜坐不安(akathisia)或肌緊張異常(dystonia)。病因不明,可能由於藥物阻斷
dopamine 接受器而使 dopamine 接受器之敏感性過強(supersensitivity)或藥物增強 Ach 的活度所致。治療通常是減少或停
止服用抗精神藥物使此症狀消失;但仍有患者症狀並不消失,則 reserpine、tetrabenazine、benzodiazepine、baclofen、
alpha-methytyrosine 或 Ca-channel blockers 有時亦可改善其症狀。
除上述之遲緩性動作困難外,抗精神藥物造成的神經性併發症狀尚有急性靜坐不安、急性肌緊張異常、巴金森
氏症、動眼危象、遲緩性動作困難、遲緩性靜坐不安、遲緩性肌緊張異常、停藥急性動作困難、抗精神藥物惡性症
等。
停藥急性動作困難(Withdrawal emergent dyskinesia) 即在長期服用精神藥物後突然停藥而產生不隨意運動,若能
再服用抗精神藥物或減緩停用藥物可以改善或避免此症狀的發生。急性發作時可用靜脈注射 anicholinergic (akineton)
或 diazepam 藥物治療。
抗精神藥物惡性症(Neuroleptic malignant syndrome)即在使用抗精神藥物數日至數月後,約有 0.5-1.0%之患會發生
高燒、全身肌僵硬、昏迷、CK 值昇高(可達 60,000 單位)及腎衰竭(肌蛋白尿),其死亡率高達 15-30%。若早期併用
bromocriptine、dantrolene 可能會預防病情。急性發作時可用靜脈注射 apomorphine 藥物治療。
肌緊張異常(Dystonia)
此症是肌肉持續地收縮及痙攣,造成重覆性不隨意動作或異常姿態,在活動時會加重病情使肢體扭轉。依發
生部位可分為:全身性(generalized) 可侵犯全身肢體及臉部(孩童多在下肢),如 torsion dystonia、Segawa disease、
paroxysmal dystonias;單側性(hemi-)可侵犯單側肢體及臉部,由於對側基底核病變(腦中風、腫瘤、外傷)所致;分節性
(segmental) 可侵犯身體的部份,如 Meige’s disease(或 cranial dystonia);局部性(focal) 可侵犯身體的局部,如 spasmodic
torticollis(或 cervical dystonia)、blepharospasm、oromandibular dystonia、laryngeal dystonia、brachial dystonia、foot dystonia。可
用 diazepam、clonazepam(Rivotril)、haloperidol、 bromocriptine、 anticholinergic、baclofen、抗癲癇劑等藥物或視丘立體定
位手術治療,可減輕症狀但無法根除,局部性(focal) 可用局部注射 botulinum toxin 暫時(約 3 月)改善症狀。
1. 扭轉性肌緊張異常(Torsion Dystonia)或畸型性肌緊張異常(Dystonia Musculorum Deformans)
病因不明,與遺傳(autosomal dominant inheritance 或 x-linked)及非遺傳的中樞神經傳遞物質改變(sporadic)有關。發
生率約 1/3000,常見於猶太家族(Ashkenazi Jews)中。此症多在成年時開始發病,約比孩童要多三倍,前者的預後要
比後者好。成年人發病產生的不隨意肌緊張異常動作主要侵犯臉、頸或手臂,很少侵犯下肢肌肉。但孩童時期發病
者主要侵犯下肢遠端肌肉(使足內翻),使行走怪異及困難,然後漸漸漫延至近端肌肉、上肢、軀幹及臉,造成骨盆
斜轉、脊柱前凸或側彎、斜頸(torticollis)、臉面歪扭(grimacing)。患者之智力、腱反射及感覺均正常。
2. Segawa 氏病或有 dopa 反應的肌緊張異常(Dopa-responsive dystonia)
病因不明,可能與遺傳(autosomal dominant trait)及 dopamine 之儲存缺乏有關,常見於日本人家族中。Segawa(1971)
敘述此疾的特徵如下:(1)多發生於 10 歲以下的小孩,(2)dystonia 發生在下肢併有足部不隨意地外翻,有時漸漸延伸
到上肢,(3)症狀在早晨很輕,在白天漸漸地嚴重稱為晝現的波動(diurnal fluctuation),(4)小劑量的 Levodopa 治療反應良
好並可完全改善症狀。
3. 陣發性肌緊張異常(Paroxysmal Dystonia)
此症發作時為短暫性(大約數分鐘或數小時)的肌緊張異常之不隨意動作,此症易被興奮性的飲料或食物(酒、可
可、咖啡、巧克力)及疲勞、緊張等誘發。在嬰兒期開始發作,每日一次至每日數十次的發作。治療無特效藥物,
但 haloperidol 及等有時仍可改善之。
3. 痙攣性斜頸(Spasmodic Torticollis 或 Wry Neck)
病因不明,常發在 30-60 歲,主要侵犯胸鎖乳突肌(sternocleidomastoid),斜方肌(trapezius)及斜角肌(scalenus),產生
持續性收縮,使頭向單側方扭轉稱斜頸。亦有少數患者向前扭轉稱為前屈頸(anterocollis),向後扭轉稱後伸頸
(retrocollis)。病情嚴重患者可用外科手術切斷收縮的肌肉。
4. Meige 氏症
此症曾被 Meige(1910)提及,臨床特徵為:(1)兩側臉面肌痙攣(blepharospasm)如同扮鬼臉的動作,(2)口嘴下頜肌
緊張異常或動作困難(oramandibular dystonia or dyskinesia)的不隨意動作,(3)頸肩及上肢的不隨意動作及偶有其他錐
體外徑路症狀。此症雖少見但易發生於中老年的女性。其確實病因不明,但可能與腦幹及基底核退化有關。治療效
果不理想,但有時局部注射 botulinum toxin 可改善症狀。
Gilles de la Tourette 氏症
此症曾被 Georges Gilles de la Tourette(1885)所敘述。臨床特徵為:(1)頭頸肩或肢體有短暫(數秒)不能控制的運動性
抽搐(motor tics),(2)鼻喉發出不自主的叫聲,(3)口出穢語(coprolalia),(4)重覆話語(echolalia)。此症易發生於男性孩童。
其病因不明,腦波常出現異常的尖銳波。用 dopamine receptor blockers (如 haloperidol、sulpride)治療,有時 diazepame 或
clonazepam 亦可改善之。
過度驚嚇症(Hyperekplexia)
此症多為遺傳性。當突然受到觸摸或聲音的刺激時會過度地驚嚇(startle reaction),其臨床及腦電波檢查均正常並
無癲癇發作現象。
肌陣攣(Myoclonus)
此症為一種短暫而類似電擊般的肌肉收縮或痙攣(jerk),可侵犯全身肌肉但亦有少數患者侵犯局部肌肉。其病因
不明,可能由於腦幹網狀反射(brainstem reticular reflex)或大腦皮質反射所致。當放電過強則產生肌陣攣性癲癇(myoclonic
epilepsy)。可用抗癲癇劑(diazepam、clonazepam、carbamazepine、sodium valproate、primidone) 治療。其臨床分類如下:
1. 腦炎性肌陣攣(Myoclonus in Encephalitis)
由病毒或去髓鞘造成的腦炎或腦病變,如昏睡性腦炎、亞急性硬化瀰漫型腦炎(subacute sclerosing panencephalitis,
SSEP)、 Jakob-Creutzfeldt 氏病等,所引發的全身肌陣攣。
2. 夜間肌陣攣(Nocturnal Myoclonus)
夜間睡眠時由於生理或網狀系統神經元短暫地過度活動引發此症。
3. 顎肌陣攣(Palatal Myoclonus)
軟顎節律性地痙攣(每分鐘約 60-180 次的頻律),使說話及吞嚥造成困難,有時亦會伴同眼球跳動,通常在睡眠
時仍持續發生。本病原因不明,病理上常會發現橄欖核(olivary nuclei)肥大,此可能使橄欖小腦系統調節腦幹的功能
失調引發此症。
4. 良性或遺傳性自發肌陣攣(Benign or Hereditary Essential Myoclonus)
常在成年期發生,主要侵犯臉部、上肢的肱二及三頭肌,肱橈肌及下肢的股四頭肌等,,每分鐘的頻率約 10-50
次,當緊張及焦慮時會加重,但肌肉隨意收縮或睡眠時會減輕或消失。腱反應會稍增加。
5. 肌陣攣性癲癇(Myoclonic Epilepsy)
常發生於青少年,有些患者有遺傳或家族史。在大腦皮質細胞或小腦齒狀核中可發現包涵體(inclusion bodies)。
全身肌陣攣,有時漸漸發展為失智現象。腦波可出現尖銳波或棘波。