Pancreasul endocrin

Reglarea metabolismului glucozei

 Este alcătuit din cca. 100 de insule ale lui Langerhans (1-2%
din masa totală a ţesutului pancreatic)

 diametru de 30-250 mm

 cuprind aprox. 1000 de celule endocrine fiecare, diseminate

printre celulele acinare şi ducturile ce alcătuiesc pancreasul
exocrin. Există mai multe tipuri de celule şi anume:

• celule A sau a (20%), situate la periferia insulelor şi

care secretă glucagon

• celulele B sau ß (60-70%), ce sunt unicele surse de

insulină

• celulele D (10%), dispersate prin masa insulară, ce

secretă somatostatin

• celule F, ce secretă polipeptidul pancreatic.

 formează un sinciţiu, prezentând joncţiuni strânse, ceea ce

permite o comunicare eficientă între celule (efecte paracrine);

 glucagonul şi somatostatinul sunt de asemeni sintetizate şi de

celulele endocrine ale intestinului.

 Inervaţia simpatică provine din ganglionul celiac

1
 parasimpatică asigurată din fibre preganglionare ale vagului
abdominal, ce fac sinapsă în ganglionul intrapancreatic.

 Vascularizaţia prezintă un debit circulator mare, cu dispoziţie

intrainsulară de tip portal, ce permite accesul celorlalte celule
la secreţia celulelor B.

 Secreţia de insulină este deversată direct în sângele portal,

având ficatul ca ţintă primară.

 Concentraţiile sistematic crescute de insulină exogenă, spre

deosebire de cele hepatice, sunt sursa de arterioscleroză,
hipertensiune.

 Transportorii GLUT

 Proteinele GLUT sunt responsabile pentru transportul

prin carrier al glucozei

• GLUT 1 se găseşte în hematii şi alte celule

• GLUT 2 pe celulele epiteliului intestinal

• GLUT 4 în muşchi şi ţesut adipos

 Toate proteinele familiei au o structură generală similară - 12

segmente transmembranare

 GLUT 4 este dependent de insulină

 Un membru al acestei familii (GLUT 2) este responsabil

pentru scoaterea glucozei din celule

2
  Toţi membrii familiei leagă glucoza pe o parte a membranei
şi o eliberează pe cealaltă

Insulina, " hormonul anabolic"

 Molecula de insulină include două lanţuri separate, legate

prin punţi disulfidice.

 Aceste lanţuri sunt iniţial secretate sub forma unui lanţ

polipeptidic unic – preproinsulina – ce este apoi procesată la
proinsulină şi apoi la insulină

 Cele două lanţuri sunt conectate printr-o porţiune numită

peptidul C

3
  Peptidul C se eliberează împreună cu insulina şi este apoi lent
eliminat de către rinichi.

 Peptidul C este folosit în clinică pentru diagnosticarea lipsei

de insulină prin deficit secretor, mai ales în cazul afecţiunilor
pancreatice autoimune.

Eliberarea insulinei

 Eliberarea de insulină este iniţiată mai ales de glucoză, ca un

semnal al unui aport crescut de glucide.

 Cel mai important reglator fiziologic al secreţiei de insulină

este concentraţia plasmatică a glucozei.

 Răspunsul secretor al insulinei este bifazic,

 fază iniţială sau imediată

 începe la un minut după creşterea glicemiei

 durează cca. 5-10 minute

 urmată de o fază prelungită, mai lentă,

 se va opri curând după îndepărtarea glucozei în exces.

 Aceste două faze secretorii reflectă

 diversele rezerve intracelulare de insulină, una ce se află la

suprafaţa membranei celulei insulare, gata de eliberare

 cealaltă rezervă ce se află la distanţă de membrană.

4
Eliberarea şi secreţia insulinei

 Creşterea G intracelulare creşte sinteza de ATP

 ATP creşte activitatea Na/K-ATPaze i

 Excesul intracelular de ATP inhibă canalul K+, depolarizând

celula

 Depolarizarea deschide canalele de Ca2+ voltaj-dependente

 Creşterea AMPc eliberează Ca2+ stocat intracelular

 Ca2+ produce fuziunea granulelor secretorii cu membrana

celulară

 Eliberarea de insulină din vezicule

 Calciul se cuplează de asemeni cu calmodulina

 activează protein-kinaza calmodulin-dependentă (CaM-PK),

ceea ce va stimula biosinteza de insulină

5
 Pe de altă parte DAG, împreună cu calciul activează protein-
kinaza C (PKC), ceea ce creşte şi ea sinteza de insulină

 IR este o glicoproteină membranară integrală ce se găseşte

sub formă de dimer.

 Fiecare monomer este alcătuit din lanţurile a şi b sau

subunităţi.
Subunităţile a sunt legate una de alta şi de subunităţile b prin

6
 punţi disulfidice şi se găsesc întru totul pe partea
extracelulară a membranei plasmatice.

 Fiecare subunitate a conţine un sit de legare pentru insulină,

legarea unei molecule de insulină scade afinitatea de legare
pentru cuplarea unei a doua molecule.

 Această cuplarea redusă pentru a doua moleculă se numeşte

cooperativitate negativă.

 În evenimentul de cuplare este implicat un domeniu bogat în

cisteină.

 Subunităţile b traversează membrana, prezentând domenii

enzimatice tirozin-kinazice pe partea citoplasmică.

7
 Cuplarea insulinei are ca rezultat pornirea activităţii catalitice
a domeniului tirozin-kinazic de pe fiecare subunitate b a
receptorului.

 Tirozin-kinaza receptorului insulinic (IRTK) va propaga

semnalul de insulină prin catalizarea fosforilării proteinelor
citoplasmatice.

 Cascada de fosforilări şi defosforilări are efecte asupra

generării de diverşi mesageri secunzi, ceea ce afectează:

• Traficul vezicular

8
 • Activarea şi dezactivarea enzimelor

• Translaţie (sinteza de proteine)

• Transcripţie (sinteză de m-RNA)

• Sinteză de ADN

Efectele insulinei

 Funcţie de timp

 Rapide

• Efecte asupra proteinelor existente,

• expresia GLUT-IV în sarcolemă;

• Activarea glucokinazei

 Intermediare

• asupra transcripţiei, translaţiei şi sintezei de proteine

 Tardive

• Feedback pozitiv

• Alte căi metabolice

9
 • Receptorul ILGF (insulin-like growth factor) răspunde
la concentraţii mari şi pe perioade lungi ale insulinei

• Suprastimularea produce blocarea programelor

anabolice celulare (rezistenţa la insulină)

Funcţie de substrat

 Promovează stocarea energiei

 glucogeneza (+)

 glicoliza (+)

 glicogenoliza (-)

 gluconeogeneza (-)

 De ce se activează glicoliza?

• Substratele şi metaboliţii glicolizei şi ale ciclului Krebs

sunt materii prime importante pentru acizii graşi,
trigliceride, şi VLDL, astfel crescând capacitatea de a
stoca energia suplimentară sub formă de lipide

 Metabolism Proteic

• facilitates intrarea în celulă a AA

• Stimulează sinteza de proteine

 Lipide

10
 • Stiumulează sinteza de acizi graşi, trigliceride, şi
VLDL

• Inhibă lipaza ţesutului gras, care are în mod normal o

activitate bazală

 Localizare

 Ţesuturi dependente de insulină –

• muşchi, ţesut adipos

 Ţesuturi independente de insulină

• Creier, rinichi, hematii, ficat)

 Cantităţi normale de insulina generează un program anabolic

• ficat: glicogeneză, sinteză de VLDL

• muşchi: glicogenză, sinteză de proteine

• Ţesut adipos: sinteză de trigliceride

 Absenţa insulinei activează un program catabolic

• ficat: glicogenoliză, gluconeogeneză, ß-oxidare,

cetogeneză

• muşchi: degradarea proteinelor şi a AA pentru

gluconeogeneză în ficat

• Ţesut adipos: activarea lipazei hormon-senzitive,

eliberarea de acizi graşi şi glicerină pentru
gluconeogeneză

11
Contra-reglarea glicemiei

Patologia metabolismului glucozei

 Insuficienţa secretorie a insulinei

• DZ tip I sau juvenil, sau insulino-dependent

• Creşterea glicemiei produce glicozilarea

intraeritrocitară a hemoglobinei cu scăderea capacităţii
de transport a O2

 Ischemie cronică periferică

 Microangiopatie organe ţintă

 Macroangiopatie – complicaţii

• Deplasarea metabolismului energetic către surse

alternative

12
  Sinteza de metaboliţi toxici – efecte neurologice

• Alterarea echilibrului hidroelectrolitic

 Rezistenţa la insulină (deficit de receptori, diabet zaharat de

tip II, de batrâneţe)

• Acelaşi tablou, mai moderat

• Beneficiază de hipoglicemiante orale

13