Fármacos Ansiolíticos

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Ansiolítico

Un ansiolítico (del lat. anxĭus, "angustiado", y el gr. λυτικός, "que disuelve") o tranquilizante menor es un fármaco con
acción depresora del sistema nervioso central, destinado a disminuir o eliminar los síntomas de la ansiedad.
Algunos de los síntomas más conocidos son taquicardia, sensación de ahogo, insomnio, terrores nocturnos (pesadillas),
sensación de pérdida del conocimiento, etc. Estas manifestaciones clínicas pueden variar para cada uno de los trastornos de
ansiedad puntuales. Algunos de los trastornos de ansiedad más importantes son: trastorno de ansiedad generalizada (TAG),
fobias específicas, trastorno de pánico, fobia social o agorafobia. Los ansiolíticos suelen indicarse para tratar estos
desórdenes, sobre todo a corto plazo, pero no son el único recurso farmacológico disponible para este propósito. Estos mismos
agentes se indican adicionalmente para otros fines, según sus propiedades farmacológicas, por ejemplo para tratar el trastorno
bipolar, la epilepsia y otras enfermedades mentales.
Los dos grandes grupos de esta clase son los barbitúricos y las benzodiazepinas. En la actualidad, los ansiolíticos que gozan
de mayor reputación son las benzodiazepinas. El Lexatin (también llamado Lexotanil en algunos países y cuyo componente
activo es el Bromazepam), perteneciente a este grupo. En forma endovenosa se utilizan para sedación durante procesos
quirúrgicos poco dolorosos pero que producen ansiedad. El más utilizado por esta vía es el Midazolam. La Buspirona es muy
usada desde hace algunos años para tratamientos a largo plazo.
Antes del descubrimiento de esta familia, los barbitúricos eran los agentes ansiolíticos por excelencia. Éstos se caracterizan
por una mayor incidencia de efectos secundarios, ya que producen una depresión más generalizada del sistema nervioso. Los
barbitúricos tienen un margen de seguridad muy estrecho; por esto se registraron en la literatura especializada numerosos casos
de sobredosis accidentales. La intoxicación aguda por ingesta de barbitúricos se ha relacionado históricamente con una tasa de
mortalidad inaceptable para los parámetros de la medicina actual. La evaluación riesgo-beneficio motivó su abandono
definitivo como agente ansiolítico. Sin embargo, este balance resulta aún favorable en lo que respecta a su potencial
terapéutico como anticonvulsivante, para casos específicos que no responden a la terapéutica convencional.

Véase también

Benzodiazepinas
Buspirona
Clonazepam
Diazepam
Lorazepam
Síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas
Lista de benzodiazepinas
Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas

Enlaces externos

Psicofármacos Ansiolíticos Benzodiazepínicos, Antidepresivos y otros. Dr. Luis I. Mariani.

Ansiolíticos por Antonio Escohotado.
Farmanuario PSICOFARMACOS - Información sobre medicamentos y fármacos para profesionales de la Salud. (en
español).

Benzodiazepina

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Benzodiazepina

Aviso médico

Nombre (IUPAC) sistemático

5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona

Identificadores

Número CAS
?

Código ATC
?

PubChem
76175

ChEBI
?

Datos químicos

Fórmula
C15H12N2O

Peso mol.
236.266 g/mol

Farmacocinética

Biodisponibilidad
?

Metabolismo
?

Vida media
?

Excreción
?

Consideraciones terapéuticas

Cat. embarazo

Estado legal

Vías adm.
?

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 Las benzodiazepinas son medicamentos psicotrópicos que actúan sobre el sistema nervioso central, con efectos sedantes,
hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos y miorrelajantes (relajantes musculares).[1] Por ello se usan las
benzodiazepinas en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnio y otros estados afectivos, así como las epilepsias,
abstinencia alcohólica y espasmos musculares. También se usan en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopia o
dentales cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedación y anestesia.[2] Los individuos que abusan de drogas
estimulantes con frecuencia se administran benzodiazepinas para calmar su estado anímico. A menudo se usan benzodiazepinas
para tratar los estados de pánico causados en las intoxicaciones por alucinógenos.[3]
La denominación de estos compuestos, suele caracterizarse por la terminación -lam o -lan (triazolam, oxazolam, estazolam)
y por la terminación pam y pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam, bentazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam). No
obstante, hay excepciones como el clorazepato dipotásico (Tranxilium) o el clordiazepóxido (Librium). El término
benzodiazepina se refiere a la porción en la estructura química de estos medicamentos compuesto por el anillo de benceno
unido a otro anillo de siete miembros heterocíclicos llamado diazepina.
A pesar de que en el uso clínico las benzodiazepinas ejercen efectos cualitativos muy similares uno del otro, existen
importantes diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, las cuales han sido la base de
sus variados patrones de aplicación terapéutica.[4] Las benzodiazepinas pueden causar dependencia y adicción.[5]

Contenido[ocultar]

1 Historia
2 Farmacología
2.1 Farmacocinética
3 Mecanismo de acción
4 Usos terapéuticos
4.1 Anticonvulsivos
4.2 Ansiolíticos
4.3 Insomnio
4.4 Uso previo a la cirugía
4.5 Usos en Cuidados Intensivos
4.6 Usos en residencias de ancianos
4.7 Dependencia alcohólica
4.8 Trastornos musculares
4.9 Manía aguda
4.10 Usos veterinarios
5 Usos no terapéuticos
6 Clasificación de las benzodiazepinas según su vida media
7 Criminalística
8 Efectos adversos
8.1 Reacciones paradójicas
9 Sobredosis
10 Véase también
11 Referencias
12 Bibliografía
13 Enlaces externos

Historia

Estructura química del diazepam, una de las benzodiazepinas más conocidas.

La primera benzodiazepina fue el clordiazepóxido-nombrado inicialmente Metaminodiazepoxido-, descubierta en 1949 por
el científico Leo Sternbach (1908-2005) y sintetizada luego en 1955 por los laboratorios Roche en Nutley, Nueva Jersey; y
comercializada a partir 1957 bajo el nombre de Librium-derivado de las sílabas finales de equilibrium. Las pruebas
realizadas con el clordiazepóxido en animales demostraron que el compuesto era un efectivo hipnótico, ansiolítico y relajante
muscular. Después del lanzamiento del clordiazepóxido, se comercializó el Diazepam con el nombre de Valium, una versión
simplificada del clordiazepóxido, seguido por otras benzodiazepinas.[6] Ciertos problemas del sueño fueron tratadas con
nitrazepam, introducido al mercado en 1965, temazepam (1969) y flurazepam en 1973.[7] Éstas se recetaron ampliamente para
dolencias relacionadas con el estrés durante los años 1960 y 1970 y a dosis más bajas que las necesarias para producir
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hipnosis-lo que los diferencian del fenobarbital, por ejemplo. En 1977, por ejemplo, en EE. UU. se fabricaron 800 toneladas
de benzodiazepinas. Los efectos más notables ocurrían entre pacientes alcohólicos e incluso se reportaba que las úlceras y
ciertos problemas dermatológicos que involucraban etiologías emocionales, se reducían con el clordiazepóxido.[8]

Farmacología

Las benzodiazepinas se pueden administrar por vía oral y algunas de ellas por vía intramuscular e intravenosa. La semivida
de estos fármacos varía de 2 horas, como el midazolam y clorazepato hasta 74 horas como el flurazepam. Basado en su
semivida, las benzodiazepinas se dividen en cuatro grupos:[9]

Compuestos de duración ultra-corta, con una semivida menor de 6 horas.

Compuestos de duración corta, tienen una semivida menor de 12 horas y tienen pocos efectos residuales al tomarse antes de
acostarse en la noche, aunque su uso regular puede conducir a insomnio de rebote[10] y ansiedad al despertar.
Compuestos intermedios, tienen una semivida entre 12 y 24 horas, pueden tener efectos residuales durante la primera mitad
del día y el insomnio de rebote tiende a ser más frecuente al descontinuar su uso. Se presentan también síntomas de abstinencia
durante el día con el uso prolongado de esta clase de benzodiazepinas.
Compuestos de acción larga, tienen una semivida mayor de 24 horas.[11] Los fuertes efectos sedativos tienden a perdurar
durante el día siguiente si se usan con el fin de tratar el insomnio.
Las benzodiazepinas pueden acumularse en el cuerpo. La semivida de eliminación varía grandemente entre un individuo y el
otro, especialmente entre pacientes de la tercera edad. Los compuestos de acción corta tienen mejores resultados como
hipnóticos, mientras que los de larga duración se prefieren por sus efectos ansiolíticos.

Farmacocinética

Todas las benzodiazepinas son, en esencia, absorbidos completamente, con la excepción del clorazepato, el cual es
descarboxilado por el jugo gástrico antes de su completa absorción. Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se unen a
proteínas plasmáticas en un rango entre 70 y 90% y no se han reportado ejemplos de competición con otros medicamentos por
esas proteínas. Las benzodiazepinas se metabolizan extensamente por sistemas enzimáticos microsomales del hígado. Esa
biotransformación hepática de las benzodiazepinas ocurre en tres pasos, el primero una reacción que modifica o remueve el
sustituyente que por lo general se encuentra en la posición 1 o 2 del anillo de diazepina, la segunda es una reacción de
hidroxilación en la posición 3 produciendo el metabolito activo y, finalmente, una tercera reacción de conjugación
principalmente con ácido glucurónico.[4]
Mecanismo de acción
Las benzodiazepinas son agentes depresores del sistema nervioso más selectivos que otras drogas como los barbitúricos,
actuando, en particular, sobre el sistema límbico. Las benzodiazepinas comparten estructura química similar y tienen gran
afinidad con el complejo de receptores benzodiazepínicos en el sistema nervioso central (SNC). Estructuralmente, las
benzodiazepinas presentan un anillo de benceno con seis elementos, unido a otro anillo de diazepina con siete elementos. Cada
benzodiazepinas específica surgirá por sustitución de radicales en diferentes posiciones.
En cuanto a los receptores específicos en el SNC para las benzodiazepinas, éstos forman parte del complejo ácido gamma-
aminobutírico (GABA). El GABA es un neurotransmisor con prolífica acción inhibitoria, y sus receptores forman parte de un
sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas áreas del SNC. Las benzodiazepinas potencian la acción inhibitoria
mediada por el GABA. Los receptores de las benzodiazepinas se distribuyen por todo el cerebro y la médula espinal; también
se encuentran en las glándulas adrenales, riñones, glándula pineal y plaquetas.
Las benzodiazepinas se unen en la interfase de las subunidades α y γ del receptor GABA A, el cual tiene un total de 14
variantes de sus 4 subunidades. La unión de una benzodiazepina al receptor GABA requiere también que las unidades α del
receptor GABAA (es decir, α1, α2, α3 y α5) contengan un residuo aminoácido de histidina. Por esta razón las benzodiazepinas no
muestran afinidad por las subunidades α4 y α6 del receptor GABAA que contienen arginina en vez de histidina. Otras regiones
del receptor GABAA liga a neuroesteroides, barbitúricos y ciertos anestésicos.[12] Los receptores GABAB asociados a
proteína G no son alteradas por las benzodiazepinas.[4]
Para que los receptores GABAA respondan a la acción de las benzodiazepinas, necesitan tener tanto una subunidad α como
una subunidad γ, puesto que las benzodiazepinas se unen en la interfase de ambas subunidades. Una vez ligadas, las
benzodiazepinas cierran al receptor en una configuración que le da al neurotransmisor GABA una mayor afinidad por el
receptor, aumentando la frecuencia de apertura del asociado canal ionico de cloro e hiperpolarizando la membrana celular.
Esto potencia el efecto inhibitorio del GABA, produciendo efectos sedativos y ansiolíticos. Cada benzodiazepina tiene una
afinidad diferente por el receptor GABAA con sus subunidades. Por ejemplo, las benzodiazepinas con alta afinidad a nivel de
la subunidad α1 se asocian con sedación, mientras que los que tienen una mayor afinidad por los receptores que contengan la
subunidad α2 y/o α3 tienen una buena actividad anti-ansiedad.[13] Las benzodiazepinas también se unen a la membrana de las
células gliales.[14] A dosis hipnóticas, las benzodiazepinas no tienen efectos sobre la respiración en individuos sanos. En
pacientes con enfermedades pulmonares como las enfermedades obstructivas, a grandes dosis de benzodiazepinas, como las
usadas para las endoscopias, se nota una leve depresión de la ventilación alveolar produciendo acidosis respiratoria a
expensas de una hipoxia y no una hipercapnia.[4] Más aún, las dosis leves de benzodiazepinas a menudo empeoran trastornos
respiratorios nocturnos.
Las benzodiazepinas son agonistas completos a nivel de su receptor celular en la producción de propiedades sedantes y
ansiolíticos. Los compuestos que se unen a los receptores benzodiazepínicos y potencian la función del receptor GABA se
denominan agonistas de los receptores benzodiazepínicos y, por ende, tienen propiedades sedativas e hipnóticas. Los
compuestos que, en ausencia del agonista, no tienen acción aparente pero que inhiben competitivamente la unión del agonista a
su receptor se denominan antagonistas del receptor benzodiazepínico. Los ligandos que disminuyen la función del GABA al
unirse al receptor reciben el nombre de agonistas inversos del receptor benzodiazepínico.
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 Algunos compuestos tienen acciones intermedias entre un agonista completo y un antagonista completo y se denominan
agonistas o antagonistas parciales. El interés en los agonistas parciales del receptor benzodiazepínico radica en evidencias de
que con ellos no ocurre un efecto completo de tolerancia con el uso crónico, es decir, los agonistas parciales muestran
propiedades ansiolíticos con una reducida cantidad de sedación y menores problemas con dependencia y trastornos de
abstinencia.[15]
Las propiedades anticonvulsivos de las benzodiazepinas puede que se deba en parte o enteramente a la unión con canales de
sodio dependientes de voltaje, en vez de los receptores benzodiazepínicos. La continua generación de potenciales de acción a
nivel de las neuronas parece verse limitado por el efecto de las benzodiazepinas al lograr recobrar lentamente de la
inactivación a los canales de sodio.[16]

Usos terapéuticos

Véase también: Lista de benzodiazepinas

Tabletas de Tafil (Alprazolam) 2mg.

La familia de las benzodiazepinas incluye una gran cantidad de moléculas que comparten ciertas propiedades;
terapéuticamente, se les ha asignado usos específicos, de acuerdo a las ventajas relativas que puedan mostrar unas respecto de
otras. Por ejemplo, el clonazepam tiene un perfil muy eficaz como ansiolítico en el tratamiento de trastornos de pánico o
ansiedad generalizada, además del uso tradicional como anticonvulsivo. El hecho de que sus propiedades hipnóticas,
miorrelajantes y amnésicas sean relativamente más débiles que entre las otras benzodiazepinas, le confiere un perfil de efectos
secundarios mejor tolerado cuando se utiliza como ansiolítico o anticonvulsivo. Por eso tiene esas indicaciones, mientras que,
como miorrelajante, por ejemplo, suele optarse por el diazepam. Tanto el clonazepam como el diazepam son drogas con una
semivida de eliminación prolongada (más de 24 horas).
La larga permanencia de las benzodiazepinas en los tejidos puede representar un problema. El diazepam, por ejemplo, puede
alcanzar semividas de eliminación superiores a las 100 horas. Incluso en caso de perfecto funcionamiento visceral, muchas
benzodiazepinas se transforman en DMD (dimetildiazepina), que posee una semivida de 70 horas. En particular, en caso de
embarazo, aunque se interrumpa el uso, la concentración de la droga en plasma seguirá siendo elevada por varias semanas
después de la concepción.
Para el tratamiento del insomnio a corto plazo suele recurrirse a benzodiazepinas de acción corta y ultra-corta, que
promuevan una rápida conciliación del sueño (efectos hipnóticos), pero tengan una semivida relativamente breve en el
organismo, de modo que no produzcan somnolencia residual al día siguiente, como el triazolam o el midazolam. Actualmente,
tiende a utilizarse en estos casos una nueva clase de drogas hipnóticas, relacionadas funcionalmente con las benzodiazepinas,
que incluyen al zolpidem, la zopiclona y el zaleplon.
En anestesia se utiliza el Midazolam por vía endovenosa debido a su corta semivida para sedación en los procesos
ligeramente dolorosos.

Anticonvulsivos

Artículo principal: Antiepiléptico

Las benzodiazepinas son potentes anticonvulsivos y tienen propiedades que salvan la vida durante el manejo de un estatus
epiléptico. Las benzodiazepinas más frecuentemente usadas para controlar un estatus epiléptico son el diazepam y lorazepam.
Un metaanálisis de 11 ensayos clínicos concluyó que el lorazepan es superior que el diazepam en el tratamiento de epilepsias
persistentes.[17] A pesar de ello, el diazepam tiene un tiempo de acción mucho más duradero que el lorazepam, quien a su vez
tiene un efecto anticonvulsivo más prolongado. La razón de ello es que el diazepam es altamente liposoluble pero tiene una
gran afinidad proteica, por lo que su fracción no unida a las proteínas tiene un gran volumen de distribución, lo que se traduce
en una duración de acción de solo 20-30 minutos en el estatus epiléptico. Por su parte, lorazepam tiene un volumen de
distribución mucho menor lo que resulta en una acción más prolongada en el tratamiento de este mal. Lorazepam, en esos
términos, tiene una acción superior al del diazepam, al menos en los estadios iniciales del tratamiento del estatus
epiléptico.[18] Otras benzodiazepinas anticonvulsivas incluyen el clobazam, clonazepam, clorazepato y el midazolam.
Cuando las benzodiazepinas fueron inicialmente presentadas, estas fueron adoptadas con entusiasmo para el tratamiento de
todo tipo de epilepsias. Sin embargo, con el uso continuo, la somnolencia y tolerancia se transformaron en un problema y
ninguna es considerada hoy en día como elección de primera línea para el tratamiento de la epilepsia a largo plazo.[19] El
clobazam es ampliamente usado en clínicas especializadas en epilepsia alrededor del mundo, y el clonazepam es popular en
Francia.[19] En el Reino Unido tanto el clobazam como el clonazepam son elecciones de segunda línea para el tratamiento de
muchas formas de epilepsia.[20] El clobazam también tiene un papel útil en la profilaxis de convulsiones a muy corto plazo y
en la epilepsia catamenial.[19] La descontinuación luego del consumo a largo plazo por epilepsia requiere un cuidado especial
debido al riesgo de las convulsiones de rebote. Por lo tanto la dosis es lentamente reducida por un periodo de seis meses o
más.[21]

Ansiolíticos
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 Artículo principal: Ansiolítico
Las benzodiazepinas poseen propiedades anti-ansiedad y pueden ser usados para el manejo temporal de la ansiedad severa.
Las benzodiazepinas, por lo general, se administran por vía oral, aunque se pueden administrar por vía intravenosa durante un
ataque de pánico. Un panel internacional de expertos en la farmacoterapia de la ansiedad y la depresión definieron al uso de
las benzodiazepinas, especialmente en combinación con antidepresivos, como las principales drogas en la terapia de los
trastornos de la ansiedad.[22] [23] [24] [25]
Sin embargo las benzodiazepinas, pese a que consiguen aliviar los síntomas en la mayoría de los individuos, es
recomendable que sean usadas solo por periodos cortos de 2 a 4 semanas debido al riesgo de generar tolerancia y dependencia
y su falta de efectividad a largo plazo. Las benzodiazepinas comparadas con otros tratamientos farmacológicos, tienen el doble
de posibilidades de causar tras su discontinuación una recaída de la condición subyacente. Para el tratamiento del trastorno de
ansiedad generalizada se recomienda terapias psicológicas y otras terapias farmacológicas. Los antidepresivos tienen una
mayor tasa de remisión y son -en general- seguros y efectivos a corto y largo plazo[26]
A pesar del incrementado enfoque en el uso de antidepresivos y otros agentes en el tratamiento de la ansiedad, las
benzodiazepinas permanecen como los principales ansiolíticos en farmacoterapia debido a su eficacia, inicio rápido de
acciones terapéuticas y el perfil generalmente más favorable de efectos colaterales.[27] Los patrones en el tratamiento de los
medicamentos psicotrópicos se han mantenido estables por más de una década, siendo las benzodiazepinas las más usadas en el
trastorno del pánico, pese a las recomendaciones de usar en su lugar antidepresivos SSRI.[28] Algunos benzodiazepinas
usados como ansiolíticos son el alprazolam, bromazepam, clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam,
medazepam, nordazepam, oxazepam y el prazepam.

Insomnio

Artículo principal: Insomnio

Las benzodiazepinas pueden ser útiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Su uso esta recomendado solo para un
periodo de dos a cuatro semanas por el riesgo de generar dependencia. Las benzodiazepinas son tomadas preferentemente de
modo intermitente a la menor dosis posible que sea efectiva. Las benzodiazepinas mejoran los problemas relacionados con el
sueño acortando el tiempo necesario para quedarse dormido, prolongando el tiempo que se duerme y en general reduciendo el
desvelo.[29] [30] Sin embargo, empeoran la calidad del sueño incrementando el sueño ligero y disminuyendo el sueño
profundo. Otra desventaja de los hipnóticos -incluyendo las benzodiazepinas- es la posible tolerancia a sus efectos, insomnio
de rebote, reducción del sueño de onda lenta y el hecho que su abstinencia está caracterizada por el insomnio de rebote y un
periodo prolongado de ansiedad y agitación.[31] [32]
No está claro si los nuevos hipnóticos análogos de benzodiazepinas o «Drogas Z» son mejores que las benzodiazepinas de
acción corta. La eficacia de estos dos grupos de medicamentos es similar.[29] [32] De acuerdo con la «Agency for Healthcare
Research and Quality» de Estados Unidos, la comparación indirecta indica que los efectos colaterales de las benzodiazepinas
pueden llegar a ser el doble de frecuentes que el de los análogos de benzodiazepinas[32] Esto podría indicar que es preferible
el uso de los análogos de las benzodiazepinas en el tratamiento de primera línea y a largo plazo del insomnio.[30] Sin
embargo, el «National Institute for Health and Clinical Excellence» del Reino Unido, no encontró ninguna evidencia
convincente a favor de las «Drogas Z». En la revisión de este instituto se indicó que las «Drogas Z» de acción corta fueron
comparadas inapropiadamente con benzodiazepinas de efecto prolongado en los ensayos clínicos. No hubo ensayos clínicos
que comparen las «Drogas Z» de corta acción con las dosis apropiadas de benzodiazepinas de corta acción. Con esta
información, el mismo instituto recomienda la selección del hipnótico basándose en el precio y la preferencia del paciente.[29]
Ya ha sido argumentado que el uso a largo plazo de hipnóticos y el exceso de prescripción de estas drogas representa un
riesgo no justificado -especialmente en los mayores- y que es dañino para la salud pública en general.[33]

Uso previo a la cirugía

Artículo principal: Sedante

Se pueden aprovechar los efectos de las benzodiazepinas antes de los procedimientos quirúrgicos, especialmente en quienes
se presenten con ansiedad. Por lo general, se administran un par de horas antes de la cirugía, produciendo alivio de la ansiedad
y también produciendo amnesia ayudando a olvidar la incomodidad previa a la operación.[34] Las benzodiazepinas son usadas
en pacientes con fobia dental -temor a los dentistas- en procedimientos oftalmológicos como cirugía refractiva; aunque este uso
es controvertido y solo recomendado para aquellos que padecen una ansiedad severa.[35] Para este uso es comúnmente
prescrito midazolam por su fuerte acción sedante y rápida recuperación, también por su solubilidad en agua la cual reduce el
dolor de la inyección. A veces también es usado diazepam o lorazepam. El lorazepam es especialmente eficaz para provocar
amnesia y se lo suele usar con este fin.[36]
Usos en Cuidados Intensivos
Las benzodiazepinas pueden resultar muy útiles en pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos que estén recibiendo
respiración artificial o aquellos con dolor o muy tensos. Se debe usar precaución en estos casos debido a la posibilidad de
depresión respiratoria y es recomendado tener disponible instalaciones para el tratamiento de sobredosis de
benzodiazepinas.[37]
Usos en residencias de ancianos
Los antipsicóticos y las benzodiacepinas son prescritos a los institucionalizados en residencias de ancianos careciendo de
una indicación adecuada para su uso.[38]

Dependencia alcohólica

Artículo principal: Síndrome de abstinencia

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 Se ha demostrado que las benzodiazepinas son seguras y efectivas para el tratamiento de los síntomas del síndrome de
abstinencia alcohólica.[39] Se emplea una u otra benzodiazepina según su farmacocinética. Las benzodiazepinas más
frecuentemente usadas para el manejo de la detoxificación alcohólica son el diazepam y el clordiazepóxido, dos agentes de
acción duradera y el lorazepam y oxazepam, de acción intermedia. El diazepam y clordiazepóxido hace que la detoxificación
sea más tolerable y se espera que los síntomas de abstinencia no aparezcan. Los agentes de acción intermedia tienen excelentes
resultados. En el alcoholismo no complicado la primera línea de tratamiento es el clordiazepóxido,[40] mientras que el
oxazepam es el más frecuentemente usado para casos de síntomas de abstinencia más severos y en pacientes que metabolizan
los medicamentos con más dificultad, como los pacientes ancianos y quienes tengan cirrosis hepática. El lorazepam es la única
benzodiazepina con absorción intramuscular conocida en casos que se requiera su uso intramuscular y es el más efectivo en
prevenir y controlar las epilepsias. El fenazepam también se usa en estos casos con excelentes resultados. Los hipnóticos y
ansiolíticos de mayor potencia como el alprazolam están contraindicados en casos de alcoholismo debido a su capacidad
mayor de dependencia.

Trastornos musculares

Las benzodiazepinas son conocidas por ser fuertes relajantes musculares por lo que son útiles en el control de espasmos,[36]
aunque a menudo se desarrolla tolerancia a sus efectos relajantes.[41] A veces son usados como alternativa a las
benzodiazepinas el Baclofeno[42] o la tizanidina. Se descubrió que la tizanidina tiene mayor tolerancia comparado con el
diazepam y el baclofeno.[43]

Manía aguda

Artículo principal: Manía

Los episodios maníacos son estados anímicos anómales, constituyendo una de las fases del trastorno bipolar. Las
benzodiazepinas pueden ser útiles en el manejo a corto plazo de la manía aguda hasta que logren tener efecto el litio o
neurolépticos. Las benzodiazepinas producen rápida tranquilización y sedación del individuo maniaco por lo que son una
herramienta importante para estos pacientes. Tanto el clonazepam y el lorazepam son usados para estos tratamientos con
algunas evidencias de que el clonazepam es superior en sus efectos anti-maníacos.[44] [45]
Usos veterinarios
Al igual que en humanos, las benzodiazepinas se usan en una variedad de situaciones en la práctica veterinaria para el
tratamiento de diversos trastornos animales. El midazolam y diazepam se usan por sus propiedades anestésicos en veterinaria
en combinación con otros anestésicos generales como la ketamina.[46] [47] Ambas benzodiazepinas pueden ser usadas como
un sedante ansiolítico para calmar la ansiedad y la agitación de un animal en el ambiente veterinario, incluyendo el transporte
del animal.[48] [49] El diazepam ha demostrado tener propiedades tranquilizantes en varios animales con efectos
miorelajantes, reducción de estrés e inhibición de la agresión.[50]
Las benzodiazepinas se usan también para el control de trastornos musculares en algunos animales. El diazepam se ha
prescrito por veterinarios para el tratamiento y control de animales con tremores. Los corticosteroides y/o el diazepam son
ambos efectivos en estos casos de temblores en pacientes veterinarios.[51] [52] El diazepam también se ha usado en el control
de espasmos musculares resultantes del tétano en gatos.[53] Las benzodiazepinas, incluyendo el diazepam, se usa en el
tratamiento de varias formas de epilepsia en perros[54] por motivo de sus propiedades anticonvulsionantes, especialmente en
aliviar los síntomas en trastornos epilépticos en animales. Sin embargo, con el uso prolongado, las benzodiazepinas tienden a
perder sus efectos anticonvulsionantes.
Algunos agonistas parciales del receptor benzodiazepínico han mostrado ser prometedores, no solo por su eficacia, sino por
tener síntomas muy leves de abstinencia tan pronto se omite su uso, lo que podría hacerlos superiores a las benzodiazepinas en
el tratamiento a largo plazo de la epilepsia en animales.[55] El fenobarbital es la droga de elección y el bromuro de potasio en
segundo lugar para el tratamiento de la epilepsia en perros y el diazepam se recomienda para el tratamiento no hospitalario de
episodios convulsivos periódicos.[56] EL lorazepam se ha usado como pre-medicamento antes de la anestesia general para
producir relajación muscular adecuada previa a cirugías veterinarias.[57]
El midazolam puede también ser usado junto con otros medicamentos para la sedación y captura de animales salvajes.[58]

Usos no terapéuticos

Las benzodiazepinas se usan y abusan recreacionalmente en la activación de las vías de gratificación dopaminérigcas del
sistema nervioso central.[59] Quienes abusan de las benzodiazepinas desarrollan un alto grado de tolerancia, así como subidas
en escaladas de las dosis a niveles muy elevadas. El uso de larga data de las benzodiazepinas tiene el potencial de crear
dependencia física y psicológica y añade un riesgo de serios síntomas de abstinencia. La tolerancia y la dependencia de las
benzodiazepinas se crea con rapidez entre los usuarios de estos medicamentos, demostrando síntomas de abstinencia de las
benzodiazepinas en tan solo 3 semanas de uso continuo.
Algunas de las benodiazepinas mas abusadas son el flunitrazepam, tambien conocida como "droga de la violacion", su venta
fue prohibida de los estados unidos. El temazepam es otra benodiazepina usada de forma recreacional, mas aun por vía
intravenosa, pudiendo causar complicaciones como abscesos, celulitis, tromboflebitis, trombosis venosa profunda, hepatitis B
y C, VIH o sida, sobredosis y gangrena. El nimetazepam es frecuentemente usado tambien en Asia por consumidores de
estimulantes para aplacar los efectos de su absitencia. En los estados unidos actualmente la benzodiazepina mas abusada es el
alprazolam (de nombre comercial Xanax). En otras partes del mundo el diazepam (de nombre comercial Valium) es la
benzodiazepina que mas predomina en el abuso a sedantes.
Las benzodiazepinas se usan también ampliamente entre usuarios de las anfetaminas y aquellos que abusan de esta
combinación tienen niveles más elevados de trastornos mentales, deterioro social y salud generalmente pobre. Quienes se
inyectan benzodiazepinas tienen una probabilidad 4 veces mayor de compartir sus jeringas que quienes se inyectan drogas
7 de 38
no-benzodiazepínicas. Se ha concluido en varios estudios que las benzodiazepinas causan mayor riesgo de disfunción psico-
social entre sus usuarios.[60] Aquellos que usan estimulantes y drogas depresivas reportan con mayor frecuencia reacciones a
los estimulantes y de haber sido tratados por problemas relacionados con los estimulantes que los depresivos.[61]
Una vez que se haya establecido una dependencia medicamentosa, el clínico tiende a establecer el consumo diario promedio
de benzodiazepinas por el usuario y convertir al paciente a una dosis equivalente de diazepam antes de comenzar el programa
gradual de reducción, comenzando con reducciones de aproximadamente 2 mg. No se recomienda añadir otras drogas como
antidepresivos como el buspirona, bloqueantes de los receptores beta y carbamazepina, a menos que haya una indicación
específica para su uso.[62]

Clasificación de las benzodiazepinas según su vida media

LARGA: 40-200 h.

Clobazam.
Clorazepato.
Clordiazepóxido.
Diazepam.
Fluracepam.
Medacepam.
Pinacepam.
Clotiacepam.
Pracepam.
INTERMEDIA: 20-40 h.

Bromazepam.
Flunitrazepam.
Nitracepam.
CORTA: 5-20 h.

Alprazolam.
Lorinetacepam.
Lorazepam.
Oxacepam.
Tepacepam.
ULTRACORTA: 1-1,5 h.

B rotizolam.
N-fidazolain.

Criminalística

Quienes ingieren benzodiazepinas están más propensos a ser arrestados o encarcelados dentro de un período de un año.
En una encuesta a personas detenidas por la policía de Australia, se notó que aquellos que usaban benzodiazepinas de
manera legal o ilegal, tenían una probabilidad mayor de vivir en las calles, de haber usado heroína o metanfetaminas en los 30
días previos a su arresto y una probabilidad menor de haber estado empleados.
Quienes toman benzodiazepinas también tienen una probabilidad mayor de recibir ingresos económicos ilegales y de haber
sido arrestados o encarcelados en el término de un año. Aunque se reportan casos de abuso solo de benzodiazepinas, lo más
frecuente es el uso de varias drogas de diferentes clases. Las mujeres que toman benzodiazepinas reportan un mayor uso que
los hombres de heroína, mientras que los hombres que toman benzodiazepinas reportan con mayor frecuencia el uso
concomitante de anfetamina. Quienes toman benzodiazepinas tienden a reclamar beneficios gubernamentales más que aquellos
que no toman el medicamento. Por estas y otras evidencias se ha establecido una asociación entre el uso de benzodiazepinas y
el crimen.
Quienes reportan ingerir benzodiazepinas tienden a encontrarse con más frecuencia en crímenes en contra de la propiedad
privada que quienes ingieren otras drogas. De los detenidos que reportan el uso de benzodiazepinas, uno de cada cinco se
inyecta el medicamento, mayormente de temazepam ilegal, aunque algunos reportan la inyección de temazepam recetado y, con
mucha menos frecuencia, otras benzodiazepinas. El interés en la forma inyectada se fundamenta en el aumento de riesgos
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asociados a esta práctica. Los principales problemas se relacionan con dependencia, el potencial de una sobredosis en
combinación con opio y problemas de salud relacionados con el uso de inyectadoras. La benzodiazepina más frecuentemente
abusada y de mayores consecuencias es de manera sobrepujante el temazepam.[63] En algunas jurisdicciones de los Estados
Unidos reportan que el abuso de benzodiazepinas sobrepasa el de opio.[64]
Las benzodiazepinas también han sido usadas por asesinos en serie, y por quienes presentan el trastorno llamado síndrome
de Munchausen por poder.[65] [66] [67] Las benzodiazepinas se han usado para facilitar un robo y violaciones,[68] [69] en
cuyo caso con frecuencia se mezcla con comida o una bebida ingerida por la víctima.[70] El flunitrazepam, temazepam, y el
midazolam son las más comúnmente usadas para facilitar violaciones.[71] El alprazolam ha sido abusado con el propósito de
ejecutar actos de incesto y la corrupción sexual de niñas adolescentes.[72] Sin embargo, el licor sigue siendo la droga que más
comúnmente involucrada en casos de violaciones asociadas con drogas.[73] Aunque las benzodiazepinas y el etanol son las
drogas más frecuentes en abusos sexuales, el ácido gama-hidroxibutírico es otra droga potencialmente usada en violaciones por
droga la cual ha recibido atención de los medios de comunicación.[74]
Algunas benzodiazepinas, por encima del resto, se asocian a crímenes en especial si ingeridas en combinación con licor. La
potente benzodiazepina flunitrazepam, que tiene efectos amnésicos fuertes, puede causar que quienes abusen de su uso se
vuelvan «sangre fría» o despiadados y que se llenen de sentimientos de invencibilidad. Ello a conllevado a actos de extrema
violencia en contra de otros, con frecuencia dejando al atacante sin memoria de lo ocurrido durante su estado inducido por la
droga. Se ha propuesto que los actos criminales y violentos producidos bajo los efectos de las benzodiazepinas pueden estar
relacionados a niveles bajos de serotonina por medio de efectos GABAérgicos.[75] Se ha implicado al flunitrazepam en casos
de asesinos en serie que ejercen actos de tremenda violencia quienes presentan luego amnesia anterógrada.[76] Un estudio de
psiquiatría forénsica demostró que quienes abusaban de flunitrazepam para el momento de sus crímenes mostraron violencia
extrema, carecían la capacidad de pensar con claridad y experimentaron un pérdida de empatía por sus víctimas. Se encontrón
en el estudio que el abuso del licor y otras drogas en combinación con el flunitrazepam empeoraba la situación. Su
comportamiento bajo la influencia de flunitrazepam se oponía al estado psicológico normal del individuo.[77]

Efectos adversos

Véase también: Síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas

Véase también: Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas
Los efectos secundarios más frecuentes que pueden aparecer con el uso o administración de benzodiazepinas incluyen:[78]

Somnolencia
Vértigo
Malestar estomacal
Visión borrosa y otros cambios en la visión
Dolor de cabeza
Confusión
Depresión
Trastornos de la coordinación
Trastornos del ritmo cardíaco
Temblor
Debilidad
Amnesia anterógrada
Efecto resaca (tambaleos)
Sueños inusuales o pesadillas
Dolor de pecho
Ictericia
Reacciones paradójicas[79]
Tolerancia cruzada (Alcohol)

Reacciones paradójicas

Los efectos tranquilizantes de las benzodiazepinas pueden ser sobrepuestos por reacciones violentas y agresivas en
ciertas personas susceptibles.

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 En algunos pacientes, las benzodiazepinas pueden causar excitación paradójica, incluso con aumento de la irritabilidad y
tendencia a la hostilidad. Estas reacciones ocurren de manera secundaria a la desinhibición de tendencias conductuales
usualmente limitadas por restricciones sociales, como suele ocurrir también con el uso del alcohol. Este tipo de reacción es
más frecuente en niños, pero también ocurre en ancianos y pacientes con trastornos del desarrollo.
Se han percibido cambios en la conducta como resultado de la administración de benzodiazepinas , incluyendo manía,
esquizofrenia, enojo, impulsividad e hipomanía.[80] Aquellos individuos con trastorno límite de la personalidad parecen tener
un riesgo mayor de tener trastornos psiquiátricos y de conducta severos al tomar benzodiazepinas. Pueden darse arranques
violentos con el consumo de benzodiazepinas, en particular si se combinan con el licor. Aquellos que abusan de estas drogas y
los pacientes con terapias de altas dosis pueden tener un mayor riesgo de reacciones paradójicas a las benzodiazepinas.[81]
Las reacciones paradójicas pueden ocurrir en cualquier individuo al inicio del tratamiento, de modo que se acostumbra un
monitoreo basado en la probabilidad de la aparición de ansiedad o pensamientos suicidas.[79] La reacción paradójica puede
ser más leve, haciendo que la persona se torna habladora y emocionalmente abierta en sus relatos hablados.[79]
Al usar a las benzodiazepinas como terapia adyuvante de la epilepsia, por lo general se requiere un ajuste de la dosificación
del agente primario. La administración concomitante de benzodiazepinas con otros anticonvulsivos puede precipitar un
incremento en ciertas actividades epilépticas, específicamente las convulsiones tónico-clónicas.
En una carta a la British Medical Journal, se informó de que una alta proporción de padres referidos por amenazas o
acciones de abuso y maltrato infantil habían estado consumiendo drogas, a menudo combinaciones de benzodiazepinas con
antidepresivos tricíclicos. Varias madres describieron que en vez de sentirse con menos ansiedad o depresión, se volvieron
hostiles y abiertamente agresivas en contra de sus niños y otros familiares durante el uso de tranquilizantes. El autor de la carta
advirtió que ciertos ataques o estrés ambiental o sociales, tales como la dificultad de lidiar con el llanto de un bebé,
combinado con el efecto de los tranquilizantes, podía precipitar la aparición de eventos de abuso infantil.[82]
Estas reacciones paradójicas de furia por el uso de tranquilizantes benzodiazepínicos puede deberse al deterioro parcial de
la conciencia, lo que genera estos comportamientos automáticos, amnesia de fijación y agresividad por la desinhibición con un
posible papel jugado por ciertos mecanismo serotonérgicos.[83]
No se conocen aún los mecanismos fisiopatológicos bajo estas reacciones, sin embargo se sabe que los individuos jóvenes y
los de edad avanzada están a mayor riesgo, así como personas con hábitos alcohólicos y con trastornos psiquiátricos y de
personalidad. Se ha reportado incluso una variabilidad genética en los receptores benzodiazepínicos GABA que puede
contribuir a las respuestas farmacodinámicas inestables.[79]

Sobredosis

La sobredosis de benzodiazepinas, en particular cuando se combinan con licor u opio, puede llevar a un estado de coma.[84]
El antídoto para todas las benzodiazepinas es el flumazenilo, un antagonista de las benzodiazepinas, el cual, ocasionalmente, se
usa de modo empírico en pacientes que se presentan a una sala de emergencia por pérdida de la consciencia inexplicada.
Siempre se prefiere el manejo de medidas de soporte antes de instalar un tratamiento antagonista de benzodiazepinas para
proteger al paciente tanto de los efectos de la abstinencia como de posibles complicaciones por el uso simultáneo de
compuestos farmacéuticos no relacionados químicamente. Para ello se debe hacer, con el adecuado escrutinio, una
determinación de una posible sobredosis deliberada, tomando previsiones para prevenir injurias adicionales por parte del
individuo.[85] [86]
El flumazenil debe ser administrado por personal médico entrenado para ello, pues el uso adecuado en situaciones de
sobredosis puede reducir la probabilidad de que el paciente sea admitido a una unidad de cuidados intensivos. Sin embargo, se
debe tomar precauciones en el uso del flumazenil, tomando en cuenta que el individuo puede tener una sobredosis mixta de
varias sustancias, cuyos antídotos pueden tener su propio listado de interacciones medicamentosas adversas.
Los pacientes en quienes se sospecha una sobredosis por benzodiazepinas y que muestran deficiencia en su nivel de
consciencia y depresión respiratoria y que lo más probable es que requieran una intubación endotraqueal junto con una posible
admisión a cuidados intensivos, deben ser quienes se consideren candidatos para el flumazenil para evitar la intubación y la
ventilación artificial. La decisión de administrar flumazenil a un paciente sospechoso de una sobredosis de benzodiazepinas
debe ser hecha seguida de una evaluación clínica comprehensiva, incluyendo un examen físico y evaluaciones bioquímicas del
estado respiratorio del paciente y su capacidad de proteger, sin auxilio artificial, sus propias vías aéreas.
El flumazenil no debe ser usado en pacientes en quienes se sospeche o se conozca uso de drogas proconvulsionantes como
los depresivos tricíclicos y en pacientes con antecedentes de epilepsia. El flumazenil tampoco debe ser usado en pacientes con
dependencia física a las benzodiazepinas, por razón de que el flumazenil provocará, por lo general, un síndrome de abstinencia
agudo al reemplazar el ligando del receptor benzodiazepínico, potencialmente produciendo el inicio de convulsiones severas.
El flumazenil debe ser administrado de manera lenta y cuidadosa para evitar reacciones adversas asociadas a su uso. Se debe
administrar la dosis eficaz mínima de este medicamento para evitar sus efectos psicológicos indeseables y para prevenir la
aparición de efectos secundarios potencialmente graves. Algunos pacientes pueden despertar de manera agitada después de la
administración de flumazenil y puede que intenten retirarse del servicio de salud donde se les está administrando el
tratamiento. El uso de flumazenil debe ser restringido a centros asistenciales dotados con equipos de resucitación completa y
accesibilidad inmediata.[87]
La sobredosis de benzodiazepinas puede ser un evento intencional, accidental o iatrogénica. El tratamiento inicial, así como
su diagnóstico correcto, pueden ocurrir simultáneamente con la administración de un bolo inyectado de flumazenil en el rango
de 0,1 a 0,3 mg. Estas dosis son generalmente bien toleradas y efectivas para diagnosticar y tratar la sobredosis por
benzodiazepinas. Muchas benzodiazepinas son de acción más prolongada que flumazenil, por lo que existe un riesgo importante
de recaída con la aparición de coma y depresión respiratoria a medida que seden los efectos del flumazenil. Dependiendo de la
condición clínica, puede que sea necesaria la administración de dosis adicionales de clumazenil o una infusión de 0,3-0,5 mg
por cada hora. En recién nacidos y niños pequeños, el flumazenil intravenoso de 10-20 microgramos tres veces al día (u otra
dosificación si se es requerida) tiende a ser una dosis efectiva para las sobredosis con benzodiazepinas. Para las terapias de
larga duración, puede usarse la vía rectal puede ser una medida alternativa.

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 El flumazenil puede precipitar la aparición de convulsiones en pacientes con sobredosis mixta de carbamazepina y
antidepresivos tricíclico, aunque estos y otras complicaciones pueden ser evitadas si se administran dosis titradas de
flumazenil. Por ello, el flumazenil es un medicamento relativamente seguro y efectivo en el tratamiento de sobredosis con
benzodiazepinas.[88]
Algunas investigaciones sugieren que el temazepam puede estar asociado a una tasa de mortalidad mayor que otras
benzodiazepinas. Temazepam produce mayor sedación que otras benzodiazepinas en situaciones de sobredosis, por lo que se
piensa que el temazepan, en situaciones de sobredosis, tenga una mayor toxicidad que otras benzodiazepinas.[89]
Si no se cuenta con el flumazenil, la medicación alternativa que puede utilizarse es la aminofilina.

Véase también

Ansiolíticos
Clonazepam
Deterioro cognitivo
Síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas
Lista de benzodiazepinas
Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas

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Enlaces externos

ForumClinic, información médica facilitada por especialistas del Hospital Clínic de Barcelona
En MedlinePlus puede encontrar más información sobre Benzodiazepina
Librium: how it all started (en inglés)
UK Government warning 1988 (en inglés)
UK Government warning 2004 (en inglés)
Las Benzodiazepinas: Cuál es su mecanismo de acción y cómo suspender la ingestión
Animación acerca de cómo actúan las benzodiazepinas (mecanismo de acción)-en inglés-

Anexo:Benzodiazepinas

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La tabla de mas abajo contiene una lista de benzodiazepinas comúnmente prescritas, sus características farmacológicas
básicas -como la semivida y la dosis equivalente entre benzodiazepinas- sus marcas registradas y usos principales. La
semivida es el tiempo que toma eliminar la mitad de la droga del cuerpo. «Pico de concentración plasmática» hace referencia a
cuando ocurren los niveles máximos de la droga en sangre luego de una dosis. Las benzodiazepinas generalmente comparten las
mismas propiedades farmacológicas, tales como ansiolítico, sedante, hipnótico, relajante muscular, amnésico y antiepiléptico,
pero alguna diferencia en la potencia de ciertos efectos puede existir entre las distintas benzodiazepinas. Algunas
benzodiazepinas producen metabolitos activos. Los metabolitos activos son producidos cuando el cuerpo de una persona
metaboliza el principio activo en componentes que comparten un perfil farmacológico similar al del compuesto original y son
por lo tanto relevantes al momento de calcular cuanto tiempo van a durar los efectos farmacologicas. Las benzodiazepinas de
acción prolongada con metabolitos activos de acción prolongada como el diazepam son prescritos a menudo para la suspensión
de alcohol o benzodiazepinas, también para conseguir niveles de dosis constantes a lo largo del día que eviten la ansiedad.
Para el tratamiento del insomnio a menudo se prefiere el uso de benzodiazepinas de accion corta debido a su menor efecto
residual.[1] [2] [3] [4] [5]

Contenido[ocultar]

1 Tabla de semivida y equivalencia de dosis de benzodiazepinas

1.1 Ligandos atípicos de receptores de benzodiazepinas
2 Véase también
14 de 38
 3 Referencias
4 Bibliografía
Tabla de semivida y equivalencia de dosis de benzodiazepinas

Es importante remarcar que la semivida del diazepam y el clordiazepoxido, entre otras benzodiazepinas de acción
prolongada, es dos veces mas largos en los ancianos que en los jóvenes. Las personas con deterioro en el hígado también
metabolizan las benzodiazepinas mas lentamente. Muchos médicos comenten el error de no ajustar la dosis de la
benzodiazepinas de acuerdo con la edad en los pacientes mayores. Por lo tanto la equivalencia de dosis de mas abajo puede
necesitar ser ajustada para los individuos que estén tomando benzodiazepinas de acción corta que metabolizan mas lentamente
las benzodiazepinas de acción prolongada y viceversa. Las diferencias son mas notables con las benzodiazepinas de acción
prolongada dado que son mas propensas a una acumulación significativa en estos individuos. Por ejemplo, la dosis equivalente
de diazepam para un anciano que toma lorazepam puede ser hasta la mitad de la esperada en un individuo mas joven.[6] [7] Es
necesario -para el uso seguro y efectivo de las benzodiazepinas- tomar conciencia que la diferencia en las equivalencias entre
las diferentes benzodiazepinas puede llegar a diferir en un multiplo de 20 en una base de mg por mg.[8]

Semivida
Marcas Pico de Dosis
Principio
registradas mas concentración (h)† Uso
equivalente
activo [Metabolito terapeutico
comunes* plasmática aproximada‡
activo]
Ksalol, Xanax,
Xanor, Tafil,
Alprox, Frontal
Alprazolam (Brasil), 1-2 6-12 horas ansiolítico 0.5 mg
Trankimazin,
Zamoprax, Adax,
Alplax
ansiolítico,
Bretazenil[ 9] N/A ??? 2.5 horas
antiepiléptico
0.5 mg

Lexotanil,
Lexotan,
Bromazepam Lexomil, 1-3 10-20 horas ansiolítico 5-6 mg
Somalium,
Bromam, Lexatin
5-30 horas
Librium, Tropium,
Clordiazepoxido 1.5-4 [36-200 ansiolítico 25 mg
Risolid, Klopoxid
horas]
Cinolazepam Gerodorm .5-2 9h hipnótico 40 mg
Klonopin, ansiolítico,
Clonazepam 1-4 18-50 horas 0.5 mg
Rivotril, Iktorivil antiepiléptico
ansiolítico,
Cloxazolam Olcadil (Brasil) 2-5 (?) 18-50 horas 1 mg
antiepiléptico
Tranxene, [36-100 ansiolítico,
Clorazepato Variable 15 mg
Tranxilium horas] antiepiléptico
Valium, Pax
(Sudáfrica),
ansiolítico,
Apzepam,
20-100 horas antiepiléptico,
Diazepam Stesolid, Vival, 1-2 10 mg
[36-200] relajante
Apozepam,
muscular
Hexalid, , Stedon,
Valaxona
Estazolam ProSom 0.5-5 10-24 h hipnótico 1-2 mg
Rohypnol,
Fluscand, 18-26 horas
Flunitrazepam Flunipam, Ronal, 0.5-3 [36-200 hipnótico 1 mg
Rohydorm horas]
(Brasil)
15 de 38
 Dalmadorm, [40-250
Flurazepam 1-1.5 hipnótico 15-30 mg
Dalmane horas]
hipnótico,
Flutoprazepam Restas 0.5-9 60-90 horas 2-3 mg
antiepiléptico
[30-100
Halazepam Paxipam, Alapryl 1-3 ansiolítico 20 mg
horas]
30-100 horas
Ketazolam Anxon, Sedotime 2.5-3 ansiolítico 15-30 mg
[36-200]
Loprazolam Dormonoct 0.5-4 6-12 horas hipnótico 1-2 mg
Ativan, Temesta, ansiolítico,
Lorazepam 2-4 10-20 horas 1 mg
Tavor, Lorabenz antiepiléptico
Loramet,
Lormetazepam Noctamid, 0.5-2 10-12 horas hipnótico 1-2 mg
Pronoctan
Medazepam Nobrium ? 36-200 horas ansiolítico 10 mg
Dormicum,
Versed, 3 horas (1.8-6 hipnótico,
Midazolam
Hypnovel,
0.5-1
horas) antiepiléptico 5 -8mg[ 10]
Dormonid (Brasil)
hipnótico,
Nimetazepam Erimin 0.5-3 14-30 horas 5 mg
antiepiléptico
Mogadon,
Alodorm, hipnótico,
Nitrazepam 0.5-7 15-38 horas 10 mg
Pacisyn, Dumolid, antiepiléptico
Apodorm
Nordazepam Madar, Stilny ? 50-120 horas ansiolítico 10 mg
Seresta, Serax,
Serenid, Serepax,
Oxazepam Sobril, Oxascand, 3-4 4-15 horas ansiolítico 20 mg
Alopam,
Oxabenz, Oxapax
ansiolítico,
Phenazepam феназепам 1.5-4 60 horas 1 mg
antiepiléptico
Pinazepam Domar ? 40-100 horas ansiolítico 20 mg
Prazepam Lysanxia, Centrax 2-6 36-200 horas ansiolítico 10-20 mg
Premazepam 1 2-6 10-13 horas ansiolítico 3.75 mg
Quazepam Doral, Quiedorm 1-5 25-100 horas hipnótico 20 mg
Restoril,
hipnótico,
Temazepam Normison, 0.5-3 8-22 horas 20 mg
antiepiléptico
Euhypnos, Tenox
relajante
Myolastan,
Tetrazepam 1-3 3-26 horas muscular, ?
Miolastan
ansiolítico
Triazolam Halcion, Rilamir 0.5-2 2 horas hipnótico 0.5 mg

Ligandos atípicos de receptores de benzodiazepinas

Marcas registradas mas Semivida (h)† Dosis equivalente

Principio activo Efectos primarios
comunes* [Metabolito activo] aproximada‡

16 de 38
 ansiolítico,
Clobazam Frisium, Urbanol 8-60 horas 20 mg
antiepiléptico
ansiogénico,
DMCM ? ? No aplica
convulsivo
Anexate, Lanexat, Dosis típica 0.2 - 0.6
Flumazenil 1 hora antidoto
Mazicon, Romazicon mgð
Eszopiclona§ Lunesta 6 horas hipnótico 3 mg
Zaleplon§ Sonata, Starnoc 1 horas hipnótico 20 mg
Ambien, Nytamel,
Zolpidem§ Stilnoct, Stilnox, Zoldem, 2.6 horas hipnótico 20 mg
Zolnod
Imovane, Rhovane,
Ximovan; Zileze;
Zopiclona§ 4-6 horas hipnótico 15 mg
Zimoclone; Zimovane;
Zopitan; Zorclone,

* No es una lista taxativa, no incluye todas las marcas registradas.

†
La duración de la acción aparente es usualmente considerablemente inferior a la semivida. Con la mayoría de las
benzodiazepinas, las efectos perceptibles se pasan en pocas horas. Sin embargo, en tanto la droga este presente esta ejerce
efectos sutiles sobre el cuerpo. Estas efectos se pueden volver evidentes durante el uso continuo o pueden aparecer síntomas de
abstinencia cuando la dosis es reducida o suspendido el consumo.

‡
La equivalencia de las dosis esta basada en experiencia clínica pero puede variar entre individuos.[1]

§
La estructura molecular de estas drogas difiere de la molécula de las benzodiazepinas pero estas trabajan en los receptores
de benzodiazepinas con efectos similares o los mismos. Son drogas de tolerancia cruzada.
ð
El flumanezil es utilizado para revertir los efectos de las benzodiazepinas y otras drogas similares, el rango de dosis usado
va a variar dependiendo cual es la droga contrarrestada, que dosis de la primera droga fue utilizada y si el flumanezil es dado
para revertir una sobredosis o para reducir los efectos colaterales.

Véase también

Sindrome de abstinencia de las benzodiazepinas

Benzodiazepinas
Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas

Referencias

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Síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas

Síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas

Benzodiazepina

Clasificación y recursos externos

CIE-10
F13..3

Aviso médico

El síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas es el conjunto de síntomas que aparecen cuando una persona que tomó
benzodiazepinas por un periodo prolongado -y desarrolló una dependencia- suspende su consumo o durante una reducción de la
dosis. El síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas es similar a los síndromes producidos por la abstinencia de consumo
de alcohol o la abstinencia de consumo de barbitúricos[1] y puede provocar síntomas graves que ponen en peligro la vida tales
como convulsiones.[2] Estos síntomas graves, tanto como los potencialmente letales, están en su mayoría limitados a la
reducción abrupta o apresurada de dosis elevadas.[3] Se puede desarrollar un síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas
prolongado en una proporción de individuos con síntomas tales como: ansiedad, irritabilidad, insomnio y alteraciones
sensoriales. En un número reducido de personas puede ser grave y semejar serios casos psiquiátricos o médicos por ejemplo:
esquizofrenia y convulsiones.[4] Un grave efecto secundario de la abstinencia de benzodiazepinas es el suicidio.[5] El
síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas puede ser minimizado en intensidad y gravedad mediante una reducción
gradual de la dosis.[6] La suspensión de benzodiazepinas es usualmente benéfico debido a los efectos adversos asociados al
uso prolongado de benzodiazepinas.[7] Sin embargo, es recomendable que los consumidores de uso prolongado no sean
forzados a suspender su uso en contra de su voluntad.
La exposición crónica a las benzodiazepinas causa adaptaciones físicas en el cerebro que contrarrestan los efectos de la
droga. Esto es conocido como tolerancia y dependencia física. Cuando son suspendidas las benzodiazepinas o se reduce su
dosis, en un individuo físicamente dependiente, numerosos síntomas tanto físicos como psicológicos pueden aparecer y
permanecer presentes hasta que el cuerpo contrarreste la dependencia física con la adaptación a la falta de la droga y retorne
de esta manera el cerebro a su funcionamiento normal.[8] Generalmente, cuanto más alta la dosis de la benzodiazepina, más
largo el uso y más rápido es descontinuado su consumo, es más posible la aparición de síntomas graves. Sin embargo, síntomas
graves pueden aparecer incluso durante la reducción gradual de la dosis o desde dosis relativamente bajas.[9]
En cierto grupos de pacientes seleccionados la presencia de síntomas por la abstinencia alcanza el 100%, mientras que en
grupos de pacientes no seleccionados más del 50% de los sujetos son capaces de discontinuar las benzodiazepinas con
sintomas suaves o incluso ningún síntoma. Los síntomas pueden persistir por semanas o meses luego de la suspensión. En un
subgrupo de pacientes más pequeño los síntomas por abstinencia pueden continuar a un nivel menos agudo por meses, incluso
un año o más. El uso prolongado de benzodiazepinas pueden llevar a síntomas similares a los de la abstinencia pese a mantener
una dosis terapéutica constante. Atribuir correctamente síntomas como ansiedad, anteriormente mal diagnosticados, a los
efectos de la abstinencia de benzodiazepinas junto con estrategias personalizadas de reducción de acuerdo con la gravedad de
18 de 38
los síntomas, más la inclusión de estrategias alternativas como consuelo y remisión a grupos de soporte aumentan el índice de
éxitos en la suspensión.[10] [11] Los síntomas por abstinencia pueden aparentar síntomas psiquiátricos que los doctores con
frecuencia interpretan como evidencia de la necesidad de las benzodiazepinas lo cual conduce al fracaso y restablecimiento de
las benzodiazepinas, en muchos casos a dosis más altas.[4]

Contenido[ocultar]

1 Trasfondo
2 Cuadro clínico
2.1 Síntomas durante la reducción gradual
2.2 Síntomas durante la reducción abrupta
3 Mecanismo y fisiopatología
4 Tratamiento
4.1 Medicamentos e interacciones
4.2 El proceso de la suspensión
4.3 Controversia
5 Prognosis
5.1 Ejemplos
5.2 Efecto del flumazenil
6 En los mayores
7 Durante el embarazo
7.1 Síndrome de abstinencia en neonatos
7.2 Abstinencia durante el embarazo
8 Véase también
9 Referencias
10 Enlaces externos

Trasfondo

Los sedantes hipnóticos, como las benzodiazepinas, barbitúricos y alcohol causan durante su suspensión las más serias
complicaciones médicas.Estos son considerados clínicamente más peligrosos de suspender que los opiáceos.[12] Es común en
los pacientes el uso prolongado inapropiado de benzodiazepinas. Debido a la tolerancia y la dependencia psicológica que
generan, el uso de las benzodiazepinas esta generalmente recomendado solo para su uso en periodos cortos, unas pocas
semanas, seguido por una reducción gradual de la dosis.[13] La sobre-prescripción de benzodiazepinas a largo plazo puede
causar dependencia y tener muchos efectos adversos para la salud.[14] Los pacientes típicamente reciben poca información y
apoyo de sus doctores.[15] Como el tratamiento a largo plazo, inclusive a dosis bajas, con benzodiazepinas esta asociado con
efectos adversos tales como deterioro cognitivo, se recomienda la abstinencia de las benzodiazepinas.[16]
Muchos pacientes desean suspender el uso de benzodiazepinas preocupados por sus efectos adversos por el uso prolongado
y mucha gente ha suspendido exitosamente estas drogas en todo el mundo. Como resultado la dependencia de las
benzodiazepinas y su suspension ha sido investigado extensivamente en la literatura médica. Un sumario de literatura médica
sobre las benzodiazepinas y técnicas para su suspensión, combinado con la expertura clínica de la Prof. Heather Ashton en
psicofarmacología, psiquiatría y la dirección de una clínica de suspensión durante doce años, han conducido a la creación de
una muy conocida guía para el paciente: El Manual de Ashton. Con suficiente motivación y el abordaje apropiado, casi todos
los pacientes pueden suspender satisfactoriamente las benzodiazepinas. Sin embargo, de ninguna manera se le debe hacer
interrumpir abruptamente el consumo a usuarios de largo plazo dependientes de las benzodiazepinas, dado que hay un alto
riesgo de causar un grave y potencialmente letal síndrome de abstinencia. Una suspensión a paso lento con reducción gradual
de la dosis generalmente mitiga los riesgos.[3]

Cuadro clínico

Algunos de los síntomas causados por la abstinencia son idénticos a los síntomas por los que la medicación fue
originalmente prescrita. La capacidad para diferenciar entre recaída y rebote es muy importante durante la fase de suspensión y
frecuentemente puede inducir a errores de diagnostico. Los síntomas por la abstinencia de dosis bajas usualmente duran entre
seis y doce meses y mejoran gradualmente durante ese periodo de tiempo. Los síntomas pueden carecer de una causa
psicológica y pueden fluctuar en intensidad con periodos de días buenos y malos hasta una eventual recuperación.[17] [18]
[19] Por esta razón, muchos expertos opinan que tras la suspensión del consumo de benzodiazepinas durante un periodo largo o
incluso en plazos bastante cortos, se deben dejar pasar por lo menos seis meses antes de evaluar nuevamente los síntomas y
actualizar un diagnóstico.
Los síntomas de abstinencia pueden ocurrir aun estando en una dosis estable de benzodiazepinas debido al fenómeno de
«abstinencia por tolerancia», en el cual el cuerpo experimenta los efectos de la abstinencia y demanda incrementar las dosis
para así poder sentirse normal, lo cual puede conducir a un aumento escalonado de la dosis. Es más común que los síntomas de
abstinencia ocurran durante reducciones de la dosis. La aparición del síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas de vida
media prolongada puede demorar hasta tres semanas, aunque los síntomas de abstinencia de benzodiazepinas de acción corta a
menudo se presentan antes usualmente dentro de las 24-48 horas.[20] Los síntomas de abstinencia de benzodiazepinas u
opioides que ocurren tras la suspensión de las infusiones son comunes entre los pacientes pediátricos de cuidado intensivo. El
riesgo de desarrollo de este síndrome es aumentado de acuerdo a la duración total del tratamiento con infusiones y la dosis
total dada.[21]
El síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas agudo generalmente dura dos meses, pero pueden persistir síntomas de
19 de 38
abstinencia clínicamente significativos -aunque declinando gradualmente- por muchos meses o incluso varios años. La
gravedad y duración del síndrome de abstinencia esta probablemente determinado por varios factores incluyendo índice de
disminución de la dosis, duración del periodo de consumo de benzodiazepinas y tamaño de la dosis. También es posible que
influyan factores genéticos.[3] [22]
Ajustar la velocidad de reducción de la dosis de acuerdo a los síntomas de abstinencia con flexibilidad durante la fase de
suspensión es la forma más efectiva de reducir la intensidad y duración de los síntomas. Algunas personas pueden no llegar a
estabilizarse completamente entre las reducciones de la dosis incluso cuando el índice de reducción es disminuido. Tales
personas a veces simplemente necesitan persistir en abandonar las benzodiazepinas dado que puede que no se sientan mejor
hasta que hayan suspendido completamente las benzodiazepinas por un periodo de tiempo.[23]
El uso a largo plazo de benzodiazepinas causa menoscabo cognitivo, neurologico e intelectual. En un estudio se comprobó
que tras un año de abstinencia de la benzodiazepinas estos deterioros habían retornado a la normalidad.[24]
Los pacientes que son físicamente dependientes de ansiolíticos benzodiazepinicos de corta acción pueden experimentar lo
que es conocido como «abstinencia entre dosis». La «abstinencia entre dosis» es la aparición de síntomas de abstinencia en el
tiempo que transcurre desde la toma de una dosis y antes de llegar a la siguiente debido a que la acción de la dosis previa
desaparece. Esto puede causar síntomas tales como ansiedad de rebote entre dosis y ansia de la dosis siguiente.[25] [26]
Síntomas como el insomnio de rebote puede aparece tras solo 7 días de administración de benzodiazepinas.[27] Otro ensayo
demostró la existencia de efecto rebote por abstinencia tras solo 18 noches de uso de lorazepam como hipnótico.[28] Se
desarrolló ansiedad durante el día y tensión tras solo 7 días de uso de hipnóticos benzodiazepínicos de acción corta. Durante la
abstinencia de benzodiazepinas tras solo 7 noches de uso, el insomnio de rebote causado por la abstinencia fue peor que al
inicio.[29] [30] El uso intermitente de benzodiazepinas incluso durante un periodo corto de tiempo puede causar insomnio de
rebote.[31] Mientras que el uso de hipnóticos de acción corta es efectivo para conciliar el sueño, estos empeoran la segunda
mitad del sueño debido a los efectos de abstinencia.[32] El uso de triazolam tiene comúnmente asociado síntomas de
abstinencia durante el día. Esto es debido a su muy corta vida media. Pacientes reportaron ansiedad, aflicción, perdida de
peso, pánico y depresión, desrealización y desarrollaron paranoia tras solo 10 noches de uso de triazolam. Estas reacciones
ocurrieron más comúnmente con triazolam que con lormetazepam el cual tiene una vida media intermedia. Por la tanto cuanto
más corta acción tiene un hipnótico benzodiazepínico más graves son los síntomas de abstinencia en el día.[33] La ansiedad
relacionada con la abstinencia en el día, también puede ocurrir por el uso crónico de hipnóticos no-benzodiazepinicos
nocturnos como zopiclona.[34] Tras solo 8 o 9 semanas de consumo de alprazolam (Xanax o Alplax) en una dosis fija
prescrita, los siguientes síntomas ocurrieron tras una descontinuación abrupta: disforia, cansancio, baja energía, confusión,
presión sanguínea sistólica elevada y ansiedad grave.[35]

Síntomas durante la reducción gradual

Los siguiente síntomas puede surgir durante la reducción gradual de la dosis pero usualmente pueden ser atenuados o
eliminados totalmente mediante la disminución del índice de reducción:

Ansiedad, posible terror y ataque de pánico[17] [36]

Agitación y ansiedad[17]
Hipocondría[17]
Midriasis (pupilas dilatadas)[4]
Problemas de concentración[36]
Pesadillas[37]
Insomnio[37]
Espasmo muscular, calambres o fasciculación[38]
Sensación de shock eléctrico[3] [39]
Visión borrosa[17]
Vértigo[17]
Xerostomía (boca seca)[17]
Dolores[17]
Sordera[17]
Perturbación del gusto y el olfato[17]
Dolor torácico[17]
Síntomas similares a la gripe[17]
Deterioro de la memoria y concentración[17]
Sensibilidad acrecentada al sonido[17]
Mayor frecuencia urinaria [17]
Parestesia (sensación de hormigueo o adormecimiento)[17]
Sofocos fríos o calientes[17]
Cefalea[36]
Rebote de la fase de sueño REM (del inglés rapid eye movement: ‘movimiento ocular rápido’)[40]
Rigidez[17]
Cansancio y astenia (debilidad)[17]
Hiperosmia[41]
Síndrome de las piernas inquietas[11]
Sabor metálico[41]
Fotofobia[41]
Paranoia[41]
Alucinación hipnogógica-alucinaciones[6]

20 de 38
 Náusea y vómito[37]
Aumento de la presión sanguínea[42]
Taquicardia[43]
Hipertensión arterial[44]
Hipotensión ortostática[37]
Depresión (puede ser grave),[45] posible ideación suicida
Temblores[46] [47]
Sudores[36]
Pérdida de apetito y pérdida de peso[48]
Disforia[49] [50]
Despersonalización[51] [52]
Desrealización (sensación de irrealidad)[53]
Trastorno obsesivo-compulsivo[54] [55]
Acúfeno (zumbido en los oídos)[56]
Parestesia[41] [52]
Trastornos visuales[52]
Labilidad emocional[17]
Indecisión[17]
Problemas del aparato digestivo (síndrome del intestino irritable)[57] [58] [59]

Síntomas durante la reducción abrupta

Una discontinuación abrupta o apresurada de las benzodiazepinas puede resultar en un síndrome de abstención más serio y
desagradable que adicionalmente puede derivar en:

Convulsiones, que pueden causar la muerte[60] [61]

Catatonia, que puede causar la muerte [62] [63] [64]
Coma (inusual).[65]
Suicidio[5] [66] [67]
Intento de suicidio[52]
Ideación suicida[68]
Autolesión[52]
Hipertermia[37]
Delirios[69]
Ideación Homicida[70]
Necesidad apremiante de gritar, arrojar, romper cosas o dañar a alguien[17]
Violencia[71]
Trastorno por estrés postraumático[11]
Síndrome orgánico cerebral[72]
Psicosis[73] [74]
Confusión[35]
Manía[75] [76]
Síndrome neuroléptico maligno (inusual)[77] [78]
Delírium trémens[79] [80] [81]
Algunas personas solo experimentan poco o nada la abstención al suspender el uso de benzodiazepinas a largo plazo. No hay
certeza en cuanto a la causa de estas diferencias entre pacientes pero recientes investigaciones en animales sugieren que la
abstinencia de drogas sedantes-hipnóticas puede estar influenciada por un componente genético.[1] Con el progreso de la
suspensión los paciente a menudo descubren que su salud física y mental mejora junto con sus estados de animo y cognición.
Mecanismo y fisiopatología
Las benzodiazepinas causan un incremento de la inhibición GABA; cuando esta inhibición es sostenida -es decir con el uso a
largo plazo- esta depresión del sistema nervioso central incrementada es balanceada por adaptaciones neurológicas que
resultan en una disminución de la inhibición GABA y una excitabilidad incrementada del sistema glutamato. Cuando las
benzodiazepinas son suspendidas, estas adaptaciones neurológicas son «desenmascaradas» causando excitabilidad del sistema
nervioso y la aparición de los síntomas de abstención. Se cree que la actividad excitativa incrementada del glutamato durante
la abstención resulta en el fenómeno de actividad propagada -Fenómeno Kindling-.[82] Se descubrió que aquellos que tuvieron
un historial previo de abstinencia de benzodiazepinas tienen menos posibilidades de tener éxito en la siguiente
oportunidad.[83] Abstinencias repetidas de benzodiazepinas, como con la abstinencia del alcohol, puede llevar a una
sensibilización -fenómeno Kindling- del sistema nervioso central, que posiblemente cause un empeoramiento de la cognición y
sintomatología, haciendo más difícil cada periodo de abstinencia subsecuente.[84] [85] [86]

Tratamiento

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 Pastillas de 2 mg y 5 mg de diazepam, las cuales son usadas comúnmente en los tratamientos de suspensión de
benzodiazepinas.

Cápsulas de 5 mg de clordiazepóxido, las cuales a veces son usadas como alternativa al diazepam para la suspensión de
benzodiazepinas. Al igual que el diazepam tiene una larga vida media y metabolitos activos de larga acción.
El índice de éxitos de un programa de suspensión lenta es aproximadamente del 65%, sin embargo, algunos estudios han
registrado un índice de éxitos más alto, de entre 88 y 100%. Hay estudios que en un seguimiento de dos años tras la suspensión
evidencian que el número de pacientes psiquiátricos que continúan sin tomar benzodiazepinas tras un programa de suspensión
lenta tiene un porcentaje similar.[87] La suspensión de benzodiazepinas no conduce a un incremento en la sustitución por
antidepresivos.[88] Cuanto más lento sea el proceso de disminución, menos intensos serán los síntomas de abstención y hay una
fuerte evidencia anecdótica de que cuanto más lento sea el proceso de reducción habrá menos riesgo de desarrollar un
síndrome de abstención de benzodiazepinas prolongado. El proceso de suspensión preferentemente usando diazepam o
clordiazepóxido, por sus largas vidas medias y dosis de baja potencia, es llevado a cabo mejor siguiendo las respuestas
corporales del paciente a la abstinencia tras el recorte de cada dosis. El British National Formulary -un libro de guía médica
que se provee a todos los médicos británicos- afirma que es preferible hacer una suspensión de benzodiazepinas muy lenta que
hacer una muy rápida.[89]
Medicamentos e interacciones
La profesora Heather Ashton informó y un estudio confirmó, que el grupo de antibióticos de las fluorquinolonas son
causantes frecuentes de complicaciones en pacientes que consumen crónicamente benzodiazepinas o que están pasando por una
abstinencia de benzodiazepinas. Esto es probablemente el resultado del efecto antagónico de GABA de las fluorquinolonas. Se
descubrió que las fluorquinolonas desplazan competitivamente a las benzodiazepinas de sus receptores lo que puede precipitar
síntomas de abstención agudos en sujetos dependientes de las benzodiazepinas.
Un estudio informó una toxicidad más alta de lo usual en el sistema nervioso central debido a las fluorquinolonas en sujetos
que eran dependientes o en abstención de benzodiazepinas. Del público en general 1-4% experimenta toxicidad en el sistema
nervioso central debido a las fluorquinolonas el cual puede ser grave. La incidencia de toxicidad grave en el sistema nervioso
central ocurre significativamente más frecuentemente en la población dependiente de benzodiazepinas. Las reacciones adversas
del sistema nerviosos central a las fluorquinolonas fueron similares a aquellas vistas durante la abstención de benzodizepinas y
persistieron por semanas o meses antes de declinar. Los síntomas incluían depresión, ansiedad, psicosis, paranoia, insomnio
grave, parestesia, acúfenos, hipersensibilidad a la luz y al sonido, temblores, estado epiléptico, pensamientos suicidas, e
intento de suicidio. El estudio confirmo que la toxicidad del sistema nervioso central por las fluorquinolonas puede ser seria,
ocurre más frecuentemente en sujetos dependientes de las benzodiazepinas y concluye que los antibióticos del grupo de las
fluorquinolonas debería ser contraindicado en pacientes dependientes de las benzodiazepinas o están en abstención de las
mismas.
Una persona con un sistema GABA ya comprometido, por ejemplo por abstención de benzodiazepinas, esta posiblemente en
un mayor riesgo de reacciones adversas graves.[3] [90] [91] [92] [93] Los Antiinflamatorios no esteroideos tienen algunas
propiedades antagonistas GABA suaves y algunos pueden inclusive desplazar benzodiazepinas de su lugar de alojamiento de
acuerdo a investigaciones con animales. Estos no causan un antagonismo tan potente de la funciones GABA como las
fluorquinolonas. Sin embargo, los antiinflamatorios no esteroideos tomados en conjunto con fluorquinolonas causan un
incremento muy significante en el antagonismo GABA que puede resultar en un muy grave antagonismo GABA, toxicidad
GABA, convulsiones y otros efectos adversos graves.[94] [95] [96]
La psicosis causada por la abstención de benzodiazepinas, generalmente no responde a agentes antipsicóticos.[39] [97] Los
antipsicóticos deberían ser evitados durante la abstención de benzodiazepinas dado que tienden a agravar los síntomas de
abstención, incluyendo las convulsiones.[98] [99] [100] [101] Algunos agentes antipsicóticos pueden ser más peligrosos que
otros durante la abstención, especialmente clozapina, olanzapina o fenotiazinas de baja potencia (por ejemplo clorpromazina)
por su menor umbral de convulsiones y que puede empeorar los efectos de la abstención: si son usados se requiere extremo

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cuidado. [102]
Se descubrió que añadir un antidrepresivo ISRS es de poca ayuda en el tratamiento de la abstención de
benzodiazepinas.[103] De la misma manera, se descubrió que la adición de progesteronas no es efectivo para el manejo de la
abstención de benzodiazepinas.[104]
A veces es recomendado evitar o reducir el consumo de cafeína debido a informes de que empeora los síntomas de
abstinencia y por sus propiedades estimulantes.[3] Es interesante que por lo menos un estudio en animales demostró alguna
modulación del lugar de alojamiento de la benzodiazepina causada por la cafeína, lo cual reduce el umbral de
convulsiones.[105]
Una vez que un individuo adicto o físicamente dependiente de las benzodiazepinas ha suspendido satisfactoriamente las
benzodiazepinas, debería evitar tomar benzodiazepinas ocasionalmente tanto como drogas de tolerancia cruzada tales como
alcohol, barbitúricos, o drogas análogas de las benzodiazepinas -conocidas como «drogas Z» o «Z drugs» en inglés- las cuales
tienen un mecanismo de acción similar; por un periodo de entre cuatro meses y dos años dependiendo de la bioquímica
personal. Esto es debido a que se ha demostrado que la tolerancia a las benzodiazepinas esta todavía presente tras su
suspensión por este periodo. En estos pacientes una vez suspendido las benzodiazepinas, una nueva exposición inclusive a
dosis bajas usualmente resulta en una reactivación de la tolerancia y del síndrome de abstención.[106] [107] El alcohol
inclusive usado poco o moderadamente, se ha descubierto como un indicador significativo de fracaso en la suspensión,
probablemente debido a su tolerancia cruzada con las benzodiazepinas.[3] [107] [108]

El proceso de la suspensión

La desintoxicación de individuos dependientes de las benzodiazepinas es a menudo llevada a cabo usando una dosis
equivalente, ya sea de diazepam o clordiazepóxido, a la benzodiazepina de la cual el individuo es dependiente y con
reducciones escalonadas de un 10% cada 2 a 4 semanas dependiendo en la gravedad de la dependencia y la respuesta del
paciente a las reducciones. Sin embargo, si la suspensión es llevada a cabo lo suficientemente lento y preferentemente usando
una dosis equivalente de diazepam o clordiazepóxido, muchos pacientes dependientes de las benzodiazepinas descubren que
experimentan pocos o ningún síntoma de abstención cuando llega el momento de tomar la ultima dosis de 0,5 mg de diazepam o
los 5 mg de clordiazepóxido. Aquellos que suspendieron lo suficientemente lento pero todavía experimentan los efectos de la
abstención, usualmente encuentran que en su mayoría los síntomas de abstención han desaparecido tras unos pocos meses.[3]
Es importante remarcar que la vida media del diazepam y clordiazepóxido tanto como otras benzodiazepinas de vida media
prolongada es dos veces más larga en los ancianos comparado con individuos más jóvenes. Muchos médicos no ajustan la
dosis de benzodiazepinas de acuerdo con la edad en pacientes mayores.[109]
Se recomienda enfáticamente que durante la suspension de benzodiazepinas se use diazepam (Valium) o clordiazepóxido
(Librium), dado que están disponibles en dosis de baja potencia además de tener una vida media más larga que la mayoría de
las otras benzodiazepinas -como el lorazepam (Ativan) o el alprazolam (Alplax)- y por lo tanto posibilitan una suspensión con
menos altibajos.[3] [110] [111] Puede ser muy difícil suspender satisfactoriamente si la adicción es de una benzodiazepina
hipnótica de vida media corta o intermedia tales como temazepam (Normison), lorazepam (Ativan) o alprazolam (Alplax),
dado que el síndrome de abstinencia puede ser muy intenso y debilitante.[112] [113]
No usar la correcta equivalencia para pasar de una benzodiazepina a otra, tanto durante la terapia o en el curso de la
suspensión, puede producir reacciones graves de abstinencia (ver tabla de equivalencias en Lista de benzodiazepinas). Esto fue
documentado en un caso reportado en la literatura medica de un hombre que había estado tomando dosis de lorazepam y
alprazolam equivalentes a 60 mg de diazepam por día. Se le sustituyó de esta dosis a solo 7 mg de diazepam por día. En las
siguientes 36 horas el paciente desarrolló síntomas somáticos y se convenció de que tenía una patología subyacente e
intempestivamente intentó suicidarse apuñalándose en el abdomen y causándose heridas serias que requirieron cirugía de
emergencia. Sus síntomas e intento de suicidio fueron diagnosticados por su médico clínico y psiquiatra como abstinencia de
benzodiazepinas. Luego el paciente intentó nuevamente suspender las benzodiazepinas pero lo hizo muy rápido con reducciones
erráticas de la dosis y nuevamente intentó suicidarse infligiéndose serias heridas punzantes en su cuello y pecho que resultaron
en su ingreso en una unidad psiquiátrica. El autor advirtió que la autolesión puede presentarse durante la abstención de
benzodiazepinas.[52]

Controversia

En determinadas circunstancias, un centro de desintoxicación o algún otro tipo de centro de internación se encarga de la
suspensión de una benzodiazepina «en seco», reemplazando la benzodiazepina por una reducción rápida de una o dos semanas
de fenobarbital -un barbitúrico- para prevenir convulsiones. La mayoría de los doctores y otras autoridades medicas están de
acuerdo que en la mayoría de los casos una reducción lenta es preferible a una rápida o una suspensión «en seco» de las
benzodiazepinas. Un método menos duro es el reemplazo por fenobarbital seguido por una reducción lenta del mismo. En un
estudio de comparación se descubrió que una desintoxicación rápida usando benzodiazepinas es superior a una desintoxicación
rápida usando fenobarbital.[114] [115] A menudo individuos dependientes de las benzodiazepinas son considerados «adictos»
cuando se presentan a su doctor con síntomas de abstención y equivocadamente son derivados a un centro de abuso de drogas.
Estas derivaciones solo son apropiadas para abusadores de drogas y no para no-abusadores que dependen físicamente de las
benzodiazepinas.[4]
Estas desintoxicaciones de las benzodiazepinas pueden ser muy problemáticas debido a los extremadamente prolongados y
graves síntomas de abstención que puede provocar. Esto puede conducir a la ruptura de matrimonios, fracaso de negocios,
quiebras, ingreso a un hospital y el más serio efecto adverso que es el suicidio.[5] El índice de éxitos de una suspensión
abrupta o demasiado rápida es bastante bajo con un gran número de abandonos y fracasos. Con un programa de suspensión
gradual y lenta el índice de éxitos es de entre el 88 y 100%.[23]
Una suspensión demasiado rápida, la carencia de explicaciones y la falta de transmisión de confianza a los individuos de
que lo que están experimentando son síntomas de abstención y que son temporarios ha llevado a algunas personas a

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experimentar un aumento del miedo y pánico a volverse locos, algunas personas desarrollan como resultado una condición
similar al trastorno por estrés postraumático. Un régimen de suspensión lento acompañado de transmisión de confianza parece
mejorar el resultado para los individuos que están suspendiendo el consumo de benzodiazepinas.[3] [6]
Investigaciones más recientes se muestran prometedoras en cuanto al uso de flumazenil en el tratamiento de la
desintoxicación de benzodiazepinas. Se ha descubierto que el flumazenil estimula la reversión de la tolerancia y la
normalización de la función de receptores. Sin embargo, es necesario más investigación en la forma de pruebas aleatorias para
demostrar su rol en el tratamiento de la abstinencia de benzodiazepinas.[104] El flumazenil estimula la regulación a la alza y
revierte el desacoplamiento de los receptores de las benzodiazepinas a los receptores GABA por lo tanto revirtiendo la
tolerancia y reduciendo los síntomas de abstinencia y el índice de recaídas.[116] [117] Debido a la limitada investigación y
experiencia, y los posibles riegos involucrados, el método de desintoxicación con flumazenil es controvertido y el
procedimiento solo puede ser llevado a cabo con el paciente ingresado en un centro y bajo supervisión medica.
Hay algunas investigaciones hechas de otra medicina llamada imidazenil para el tratamiento de la abstinencia de
benzodiazepinas pero actualmente no es usada con este fin.[118] Se descubrió que la carbamazepina, un anticonvulsivo, no es
efectivo para prevenir que ocurra el estado epiléptico durante la abstinencia de benzodiazepinas en dos pacientes que estaban
tomando clonazepam como un agente anti-epileptico por un desorden convulsivo preexistente.[119]

Prognosis

La dependencia de las benzodiazepinas es potencialmente una condición clínica seria y su síndrome de abstinencia es
complejo y a menudo prolongado en el tiempo.[120] Los pacientes tienen a menudo síntomas de abstinencia persistentes de 6
meses a un año, e inclusive más tiempo.[23] Los síntomas pueden incluir ansiedad, irritabilidad, insomnio e hipersensibilidad
a la luz y el sonido. Un número reducido de personas que suspenden el consumo de benzodiazepinas experimenta un síndrome
de abstinencia prolongado grave, el cual puede incluir síntomas tales como parestesia y psicosis. Estos síntomas ocurren pese a
no haber un historial preexistente de los mismos. Es importante distinguir entre la reaparición de un desorden preexistente, el
empeoramiento de un desorden preexistente debido a un síndrome de abstinencia prolongado y síntomas puramente causados
por el síndrome de abstinencia prolongado. Los síntomas de abstinencia prolongados en el tiempo gradualmente desaparecen
mientras que los síntomas debido a otras causas no mejoran. El síndrome de abstinencia prolongado puede imitar una gama de
desordenes médicos y psiquiátricos incluyendo esquizofrenia, depresión agitada, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno
de pánico y convulsión parcial compleja.
Los síntomas de abstinencia prolongados pueden estar marcados por periodos de días buenos y días malos. En los
periódicos incrementos de síntomas que aparecen durante la abstinencia prolongada, pueden aparecer cambios fisiológicos
incluyendo pupilas dilatadas, así como aumento de la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca.[4] Se ha propuesto que los
cambios en los síntomas son debidos a cambios en la sensibilidad de los receptores GABA durante la reversión del proceso de
tolerancia.[3]
Los síntomas prolongados de abstinencia hacen referencia a síntomas persistentes por un tiempo prolongado, quizá por un
año o más. Los pacientes que experimentan síntomas prolongados de abstinencia de benzodiazepinas, los cuales ocurren más
comúnmente debido a una suspensión demasiado rápida, pueden ser tranquilizados dado que la evidencia muestra que los
síntomas continúan disminuyendo y se normalizan en el periodo de varios meses a algunos años. Entre un 10% y un 15% de los
paciente que suspenden las benzodiazepinas pueden experimentar un síndrome de abstinencia prolongado. Hay evidencia que
indica que una reducción lenta de la dosis reduce significativamente el riesgo de un estado de abstinencia grave y/o
prolongado. No hay cura conocida para el síndrome de abstinencia prolongado de benzodiazepinas, excepto el paso del
tiempo.[6] El síndrome de abstinencia prolongado puede extenderse por varios meses entre un 10% y un 15% de la gente y
para un número menor de pacientes por algunos años.
Estudios de seguimiento tras la etapa de abstinencia aguda inicial han demostrado que para muchos pacientes los síntomas
mejoran con el paso del tiempo, muchas veces hasta el punto en el que pueden continuar con sus vidas con normalidad, incluso
tras años de incapacidad causada por el uso crónico de benzodiazepinas.[3]
Las causas de la persistencia de los síntomas de abstinencia de benzodiazepinas son una combinación de factores
farmacológicos -tales como la permanencia de cambios en los receptores causados por la medicina- y psicológicos. Ambos
son causados por las benzodiazepinas y por el suspenso de su consumo. Es posible en algunos casos de consumidores de dosis
particularmente altas, el daño cerebral o neuronal estructural.[6] [121]
Hay perturbaciones sensoriales causadas por la abstinencia -las cuales pueden ser agudas o prolongadas- que están entre las
características clínicas del síndrome de abstinencia de benzodiazepinas. La descontinuación de benzodiazepinas puede causar
zumbidos en los oídos -acúfenos- de manera prolongada, persistiendo por varios meses o hasta más de un año tras la
suspensión de dosis terapéuticas de benzodiazepinas. La aparición de los acúfenos ocurre durante la reducción de la dosis o la
descontinuación de benzodiazepinas y es aliviado por la reinstauración de las benzodiazepinas.[56] [122]
Un ensayo clínico en pacientes tomando alprazolam (Alplax) por solo 8 semanas, disparo síntomas prolongados de déficit de
la memoria, los cuales todavía estaban presentes luego de 8 semanas de suspender el alprazolam.[123]
Un metaanálisis de la literatura sobre el tema, mostró que el menoscabo cognitivo causado por el consumo de
benzodiazepinas presenta una mejoría seis meses después de la suspensión pero puede ser permanente o requerir más de seis
meses para revertirse.[124]
Un ensayo neurofisiológico en un grupo de pacientes con síntomas persistentes de abstinencia de benzodiazepinas
encontraron que los indicadores psicofisiológicos diferían de los indicadores de ansiedad normales. El estudio de este grupo
de pacientes concluyo que los síntomas de abstinencia prolongados eran una condición iatrogenica genuina causada por la
prescripción durante periodos prolongados de benzodiazepinas.[125]
La compañía farmacéutica Hoffmann-La Roche -inventora tanto de las primeras pocas benzodiazepinas tanto como la
mayoría de ellas, tales como Librium (clordiazepóxido), Valium (diazepam), Rohipnol (flunitrazepam), Dormicum
(midazolam) y Klonopin/Rivotril (clonazepam)- en una publicación de información del producto flumanezil del 2007, reconoce
la existencia del síndrome de abstinencia de benzodiazepinas prolongado y recomienda que esta medicina no sea utilizada para

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tratarlo.[126]
Ejemplos
Algunos de los síntomas comunes del síndrome de abstinencia prolongado son: déficit cognitivo, problemas
gastrointestinales, insomnio, acúfenos, parestesia (cosquilleo y adormecimiento), dolor en las extremidades, dolor muscular,
debilidad, tensión, temblores dolorosos, ataques de temblores, espasmos y blefaroespasmo.[6]

Efecto del flumazenil

Lader y Morton llevaron a cabo un estudio sobre los efectos del antagonista del receptor de las benzodiazepinas flumanezil
en los síntomas de abstinencia persistentes luego de concluir la suspensión. Los sujetos del estudio habían pasado entre un mes
y cinco años sin consumir benzodiazepinas, pero todos presentaban efectos de la abstinencia persistente en diferentes grados.
Estos sintomas incluían pensamiento enturbiado, cansancio, síntomas musculares tales como tensión en el cuello,
despersonalización, calambres y temblores, y síntomas perceptuales característicos de la abstinencia de benzodiazepinas, tales
como parestesia, ardor en la piel, dolor y sensaciones subjetivas de distorsiones corporales.
Se descubrió que la terapia con 0,2-2 mg de flumanezil por vía intravenosa disminuía estos síntomas, haciendo un control del
estudio con placebo. Esto es interesante dado que los antagonistas del receptor de las benzodiazepinas no tienen efectos
clínicos. El autor del estudio sugirió que la explicación más razonable es que el uso de las benzodiazepinas en el pasado y su
subsecuente tolerancia habría bloqueado la conformación de el complejo receptor GABA-BZD en una conformación agonista
inversa, y el antagonista flumanezil devuelve a los receptores de las benzodiazepinas a su sensibilidad original. En este estudio
se encontró que el flumanezil es un tratamiento exitoso para el síndrome de abstinencia de benzodiazepinas prolongado, pero
fue indicado que es necesaria más investigación.[127] Un estudio por el Prof. Borg en Suecia produjo resultados similares en
pacientes que sufrían abstinencia prolongada.[17]
En los mayores
Se descubrió en un estudio con ancianos dependientes de las benzodiazepinas que la suspensión se podía llevar a cabo con
escasas complicaciones y que podía llevar a una mejora del sueño y la habilidades cognitivas. A las 52 semanas de la
suspensión exitosa se detectó una mejora del estatus cognitivo del 22% tanto como un mejor funcionamiento social. Aquellos
que continuaron consumiendo benzodiazepinas experimentaron un descenso del 5% de las habilidades cognitivas el cual
aparentó ser más rápido que el visto en el envejecimiento normal, sugiriendo que cuanto más largo el consumo de
benzodiazepinas peor se hacían sus efectos en la función cognitiva. Se detectó un empeoramiento de los síntomas en los
primeros meses de abstinencia, pero en el seguimiento a las 24 semanas, los sujetos habían mejorado notoriamente comparados
con aquellos que continuaron consumiendo benzodiazepinas. Se vieron mejorías en el sueño y precisión en el procesamiento de
información en el seguimiento a las 24 semanas tras la suspensión y en el seguimiento a las 52 semanas se detectaron más
mejorías aun. Los autores concluyeron que las benzodiazepinas no eran efectivas a largo plazo en el tratamiento de problemas
del sueño excepto para suprimir el insomnio de rebote causado por la abstinencia. Hubo algunas habilidades cognitivas que no
mejoraron las cuales son susceptibles tanto a las benzodiazepinas como a la edad tales como la memoria episódica. Los
autores sin embargo citaron un estudio en pacientes más jóvenes los cuales en un seguimiento a los 3 años y medio no
mostraban menoscabo en la memoria y especularon que a ciertas funciones de la memoria les toma más tiempo recuperarse del
consumo crónico de benzodiazepinas y que podrían ocurrir más mejorías en las funciones cognitivas de los ancianos luego de
52 semanas de la suspensión. La razón por la cual tomo 24 semanas en ser vistas las mejorías tras el cese del consumo de
benzodiazepinas fue debido al periodo que le toma al cerebro para adaptarse a un medio libre de benzodiazepinas. La gente
más joven también experimenta deterioro en la memoria visual espacial pero no es tan vulnerable como los ancianos.
Apareció una mejoría en los tiempos de reacción a las 52 semanas en los pacientes mayores, esta es una función importante,
especialmente si conducen un coche debido al riesgo de accidentes de transito. Se descubrió en un seguimiento tras 24 semanas
que el 80% de las personas ya había suspendido satisfactoriamente las benzodiazepinas. Parte del éxito fue atribuido al uso de
placebo como parte del ensayo, el cual rompió con la barrera de la dependencia psicológica de las benzodiazepinas de los
ancianos que se enteraron que habían terminado su reducción gradual de la dosis varias semanas más tarde de haberlo hecho
efectivo y que solo estaban tomando placebo. Esto les ayudo a darles confianza de que podían dormir sin sus pastillas. Los
autores también advirtieron de la similitud en la farmacología y mecanismo de acción de las más nuevas drogas análogas de las
benzodiazepinas conocidas como «drogas Z».[128]

Durante el embarazo

Síndrome de abstinencia en neonatos

Las benzodiazepinas, especialmente cuando se toman durante el tercer trimestre, pueden causar un síndrome de abstinencia
de benzodiazepinas grave en el neonato con síntomas desde hipotonía y desgano de mamar hasta ataques de apnea, cianosis,
deterioro de la respuesta metabólica al frío y convulsiones. Se ha informado que el síndrome de abstinencia de
benzodiazepinas en neonatos luego del nacimiento dura desde algunas horas hasta meses.[129]

Abstinencia durante el embarazo

La suspensión abrupta de benzodiazepinas o antidepresivos debido a miedos relacionados con el efecto teratológico de la
medicación tiene un gran riesgo de causar complicaciones serias y por lo tanto no esta recomendado. Por ejemplo la
suspensión abrupta de benzodiazepinas o antidepresivos tiene un gran riesgo de causar síntomas de abstención extremos
incluyendo ideación suicida y, en caso de existir, un efecto rebote grave en enfermedades mentales subyacentes. Esto puede
llevar a la hospitalización de la mujer embarazada y potencialmente puede inducir intentos de suicidio y en consecuencia la
potencial muerte de la madre y el feto. Un estudio reporta que un tercio de las madres que discontinuaron repentinamente o
redujeron muy rápido su medicación adoptan una actitud marcadamente suicida debido a «síntomas insoportables». Una mujer
25 de 38
realizó un aborto médico porque sintió que no podía lidiar con la situación y otra mujer consumió alcohol en un intento de
combatir los síntomas de abstención de las benzodiazepinas. La suspensión abrupta de medicaciones psicotrópicas, incluyendo
las benzodiazepinas, puede resultar en un aborto espontáneo. El estudio reporta que los médicos en general no son conscientes
de las graves consecuencias que acarrea la suspensión abrupta de medicinas psicotrópicas tales como las benzodiazepinas o
los antidepresivos.[130]

Véase también

Síndrome de abstinencia
Síndrome de abstinencia del alcohol
Benzodiazepina
Lista de benzodiazepinas
Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas

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take an extremely long time, about half the length of time they have been addicted; the ongoing relentless withdrawals can be so
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Enlaces externos

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Heather Ashton).

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 Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas

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Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas

Benzodiazepina

Clasificación y recursos externos

CIE-10
F13..3

Aviso médico

Entre los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas podemos encontrar tanto la dependencia como la posibilidad de
efectos negativos en la función cognitiva, salud física y salud mental.[1] Pese a que no todas las personas experimentan estos
problemas, los riesgos son significativos.[2] [3] Hay pruebas que indican que la reducción o suspensión de las
benzodiazepinas puede causar una reducción de los síntomas de ansiedad.[4] [5] Hay un número de efectos secundarios
asociados a la adicción a las benzodiazepinas tales como depresión y síntomas similares a la gripe.[5] Debido a este
incremento de los síntomas físicos y mentales a causa de el uso a largo plazo de las benzodiazepinas, se recomiendo la
suspensión de las benzodiazepinas para muchos consumidores de largo plazo.[6] Es importante recordar que nunca se debe
suspender la medicación abruptamente y siempre se debe consultar a un medico antes de reducir o suspender su consumo.
Mientras que las benzodiazepinas son muy efectivas a corto plazo -de dos a cuatro semanas- los efectos secundarios
asociados con el consumo a largo plazo -tales como deficiencias en las habilidades cognitivas, problemas de memoria,
cambios de humor, sobredosis cuando se combinan con otras drogas- pueden hacer que la relación riesgo beneficio sea
desfavorable. Otros síntomas que se pueden presentar son enturbiamiento emocional,[1] nausea, dolor de cabeza, mareos,
irritabilidad, letargo, problemas para dormir, problemas de memoria, cambios de personalidad, agresividad, depresión,
agorafobia, ansiedad y ataques de pánico, deterioro social y problemas laborales.[7] [8] [9] Las benzodiazepinas también
tienen propiedades catalizadoras en algunos individuos y por consiguiente son consideradas drogas adictivas; otro punto a
considerar es que se puede desarrollar una dependencia física tras semanas o meses de consumo.[10] Muchos de estos efectos
secundarios por el consumo a largo plazo presentan una mejoría luego de tres a seis meses tras la suspensión de las
benzodiazepinas.[11] [12]
Otros de los problemas que se pueden presentar por el consumo de benzodiazepinas a largo plazo son: incremento
escalonado de la dosis, abuso de las benzodiazepinas, tolerancia, dependencia y sindrome de abstinencia de las
benzodiazepinas. Tanto la tolerancia fisiológica como la dependencia pueden causar un empeoramiento de los efectos adversos
de las benzodiazepinas. En algunos estudios se ha asociado el consumo a largo plazo de benzodiazepinas con un mayor riesgo
de muerte, sin embargo, otros estudios no han encontrado un incremento en la mortalidad. Debido a las conclusiones
conflictivas sobre este tema, se recomendó continuar la investigación acerca de el consumo de benzodiazepinas a largo plazo
relacionado con el aumento de la mortalidad. La mayor parte de las investigaciones fue llevado a cabo con pacientes a los que
se les había recetado benzodiazepinas; de el riesgo de muerte de consumidores ilícitos de benzodiazepinas se sabe aun
menos.[13] El consumo a largo plazo de benzodiazepinas ha generado una controversia significativa dentro de la profesión
medica. Los puntos de vista sobre la naturaleza y severidad de los problemas con el consumo a largo plazo de las
benzodiazepinas varían de un experto a otro, inclusive de un país a otro, algunos expertos inclusive cuestionan si realmente hay
algún problema con el consumo de benzodiazepinas a largo plazo.[14] La controversia política, particularmente en el Reino
Unido, también rodea el consumo a largo plazo de las benzodiazepinas y allí fue objeto de la mas grande demanda colectiva
durante las décadas de 1980 y 1990. Además se acuso a las burocracias medicas y el gobierno de encubrimiento.[15] [16]

Contenido[ocultar]
31 de 38
 1 Antecedentes
2 Estatus cognitivo
3 Efecto en el sueño
4 Ancianos
5 Salud mental y fisica
5.1 Sistema inmunitario
5.2 Suicidio y autolesión
6 Carcinogenicidad
7 La controversia sobre el daño cerebral
8 Efectos en los neonatos
9 Controversia política
9.1 Declassified Medical Research Council meeting
9.2 Class-action lawsuit
10 Referencias
11 Enlaces externos

Antecedentes

Cuando en 1961 se introdujeron las benzodiazepinas se creía ampliamente que era una medicina segura, pero con el paso de
las décadas, llegaron a ser conocidos sus efectos secundarios relacionados con su consumo a largo plazo. Inicialmente hubo
una amplia aprobación publica pero esta fue seguida de una igualmente extensa desaprobación y se recomendó que se siguieran
directivas medicas mas estrictas.[17] [18] La mayoría de los problemas con las benzodiazepinas están relacionados con su
consumo a largo plazo mas que con su consumo a corto plazo.[19] Hay un número creciente de pruebas del daño causado por el
consumo a lago plazo de las benzodiazepinas, especialmente a dosis altas. El ministerio de salud del Reino Unido recomiendo
que los individuos que consumen benzodiazepinas a largo plazo sean controlados al menos cada tres meses y esta en contra de
una terapia de substitución a largo plazo para abusadores de las benzodiazepinas debido a la falta de una base probada de su
efectividad y por los riesgos de consumo a largo plazo.[20] Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas son muy similares
a los afectos a largo plazo del alcohol -aparte de la toxicidad en los órganos- y otros sedantes hipnóticos. Los efectos de la
abstinencia y dependencia son casi idénticos. Un informe de 1987 del «Royal College of Psychiatrists» del Reino Unido
reporta que cualquier beneficio del uso a largo plazo de las benzodiazepinas es posiblemente contrarrestado con amplitud por
los riesgos del consumo a largo plazo.[21] A pesar de esto las benzodiazepinas son todavía extensamente recetadas. El costo
socioeconómico de la continua expansión de la prescripción de benzodiazepinas es alto.[22]
Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas pueden incluir desinhibición, problemas de concentración y memoria,
depresión[23] [24] y también disfunción sexual.[6] [25] Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas pueden diferir de los
efectos secundarios vistos tras una administración aguda de benzodiazepinas.[26] Desde 1980 se empezaron a plantear
inquietudes acerca de los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas.[27] Estas inquietudes no han sido todavía totalmente
aclaradas. Una revisión de la literatura sobre el consumo de hipnóticos no-benzodiazepinicos y benzodiazepinas a largo plazo
concluye que es necesaria mas investigación para evaluar el efecto a largo plazo de las medicinas hipnóticas.[28] Un análisis
en pacientes con cáncer encontró que aquellos que tomaban tranquilizantes o pastillas para dormir tenían una calidad de vida
substancialmente mas pobre en todas las mediciones llevadas a cabo tanto como un cuadro clínico con peor sintomatología. Se
encontró un empeoramiento de los síntomas tales como fatiga, insomnio, dolor, disnea, y estreñimiento comparado con aquellos
que no tomaban tranquilizantes o pastillas para dormir.[29] La mayoría de los individuos que suspendieron exitosamente la
terapia con hipnóticos tras una reducción gradual de las dosis y no consumieron benzodiazepinas durante los siguientes seis
meses, tuvieron menos problemas de ansiedad y para dormir, estaban menos afligidos y tenían una sensación general de
mejoría en cuanto a la salud según un seguimiento realizado a los seis meses tras la suspensión.[12]

Estatus cognitivo

El consumo a largo plazo de benzodiazepinas puede causar problemas cognitivos generalizados, incluyendo dificultades con
la atención sostenida, aprendizaje verbal, memoria y la habilidad psicomotriz, de coordinación motora y razonamiento espacio
temporal. [30] [31] Estos efectos sobre la cognición existen, aunque su impacto en el funcionamiento cotidiano del paciente es
en la mayoría de los casos -aunque no en todos- insignificante. Se han descubierto cambios pasajero en el cerebro usando
estudios con la técnica de neuroimagen, pero no se encontraron anormalidades cerebrales en pacientes tratados a largo plazo
con benzodiazepinas.[32] Cuando los consumidores de benzodiazepinas interrumpen la terapia de largo plazo, se produce una
mejora en las funciones cognitivas durante los primeros seis meses, aunque el déficit cognitivo puede ser permanente o tomar
mas de seis meses en retornar al estado basal.[33] [34] En los ancianos, la terapia a largo plazo con benzodiazepinas es un
factor de riesgo por amplificar el declive cognitivo,[35] la suspensión gradual de estas, esta asociada con una mejora en el
estatus cognitivo.[36] En un estudio se descubrió que la administración durante ocho semanas de alprazolam resulto en déficits
persistentes que continuaron siendo detectables por varias semanas.[37]

Efecto en el sueño

La arquitectura del sueño puede verse adversamente afectada por la dependencia de las benzodiazepinas. Entre los posibles
efectos secundarios en el sueño podemos incluir inducción o empeoramiento de la respiración alterada durante el sueño. El
consumo a largo plazo de las benzodiazepinas esta asociado con un incremento de la actividad alfa y beta, y una disminución
de los complejos K y la actividad delta. Hay una disminución de la fase 1 NREM -del ingles «non-rapid eye movement»- sueño
fase 3 y 4 NREM y del sueño REM, también una disminución de los movimientos oculares en la fase del sueño REM.[38]
32 de 38
 Ancianos

El consumo a largo plazo de benzodiazepinas en los ancianos puede resultar en una toxicidad significativa.[39] Las
benzodiazepinas, junto con los antihipertensivos y cualquier medicina que afecte el sistema colinérgico son la causa mas común
de la demencia inducida por drogas que afecta a mas del diez por ciento de los pacientes que asisten a clínicas de la
memoria.[40] [41] El consumo a largo plazo de benzodiazepinas en los ancianos puede causar un síndrome farmacológico con
síntomas tales como somnolencia, ataxia, fatiga, confusión, astenia, vértigo, mareo, síncope, demencia reversible, depresión,
deficiencia intelectual, psicomotriz y disfunción sexual, ansiedad, alucinación acústica y visual, ideación paranoica, pánico,
delirios, despersonalización, sonambulismo, agresividad, hipotensión ortostática y insomnio. También puede ocurrir la
disminución de los niveles de ciertos neurotransmisores y cortisol, alteraciones en la función inmunológica y la aparición de
marcadores biológicos de la edad.[42] Se ha descubierto que los ancianos que han sido consumidores de benzodiazepinas a
largo plazo tienen una incidencia mas alta de confusión postoperatoria.[43] Las benzodiazepinas han sido asociadas con una
mayor inestabilidad corporal en los ancianos la cual potencialmente puede causar accidentes fatales o caídas. La
discontinuación del consumo de benzodiazepinas lleva a una mejora en la estabilidad y también a una mejora de las funciones
cognitivas en los ancianos consumidores de hipnóticos benzodiazepinicos sin causar un empeoramiento del insomnio.[44]
Una revisión de las pruebas ha indicado que mientras que el consumo a largo plazo de benzodiazepinas menoscaba la
memoria, su asociación como causante de demencia no es clara y requiere mas investigación.[45] Sin embargo un estudio mas
reciente descubrió que las benzodiazepinas están asociadas con un mayor riesgo de demencia y se recomienda que se evite el
uso de benzodiazepinas en ancianos.[46]

Salud mental y fisica

El consumo a largo plazo de benzodiazepinas puede llevar a la creación o exacerbación de problemas de salud físicos y
mentales, estos mejoran tras una abstención de seis o mas meses. Tras un periodo aproximado de entre tres y seis meses de
abstinencia completa luego de un régimen de reducción gradual, aparecen notorias mejorías en el bienestar físico y mental. Por
ejemplo, en un estudio sobre consumidores de hipnóticos a los que les fue suspendido gradualmente su medicación hipnótica,
luego de seis meses de abstinencia reportaron que sus problemas para dormir y de ansiedad eran menos severos, estaban menos
angustiados y tenían una sensación general de mejor estado de salud. Aquellos que continuaron con la medicación hipnótica no
habían tenido mejoras en su insomnio, ansiedad o salud en general.[12] Un estudio descubrió que los individuos que habían
suspendido el consumo de benzodiazepinas mostraban una notoria reducción en el uso de servicios de medicina y salud
mental.[47]
Aproximadamente la mitad de los pacientes que asisten a los servicios de salud por condiciones de trastornos de ansiedad
tales como trastorno de pánico o fobia social pueden ser resultado de la dependencia del alcohol o las benzodiazepinas.
Algunas veces los trastornos de ansiedad son preexistentes a la dependencia del alcohol o las benzodiazepinas pero la
dependencia del alcohol o benzodiazepinas a menudo causa la persistencia de los trastornos de la ansiedad y los empeora
progresivamente. Cuando se le explica a las personas adictas al alcohol o las benzodiazepinas recetadas que tienen la opción
de elegir entre salud mental frágil persistente o abandonar la adicción y recuperarse de sus síntomas, muchas deciden
abandonar el alcohol, las benzodiazepinas o ambos. Se noto que cada persona tiene una sensibilidad individual al alcohol o
medicinas sedantes hipnóticas y que lo que una persona puede tolerar sin dañar su salud a otra le va a volver muy enfermizo y
que inclusive beber moderadamente puede causar el síndrome de ansiedad de rebote y problemas del sueño. Una persona que
esta sufriendo los efectos tóxicos del alcohol o benzodiazepinas no se va a beneficiar de otras terapias o medicamentos dado
que no trata la causa original de sus síntomas. La recuperación de la dependencia de las benzodiazepinas tiende a tomar mas
tiempo que la recuperación del alcohol pero la gente puede recuperar su buena salud.[48] Una revisión de la literatura acerca
de las medicinas hipnóticas benzodiazepinicas concluyo que estas medicinas tienen un riesgo injustificado para la salud
publica y personal. Los riesgos incluyen dependencia, accidentes y otros efectos secundarios. La suspensión gradual de los
hipnóticos lleva a una mejor salud sin empeorar el sueño.[49]
El consumo crónico a largo plazo de las benzodiazepinas esta asociado a un mayor riesgo de tener comportamientos
agresivos, impulsivos y violentos. Un estudio muestra que el 53% de los consumidores de benzodiazepinas a largo plazo
muestran características violentas, mientras que solo el 5,3% de los pacientes en psicoterapia desarrollan patrones de conducta
violentos o agresivos.[50] Las personas que consume benzodiazepinas a diario también tienen un mayor riesgo de experimentar
sintomatología psicótica como delirios y alucinaciones.[51] Un articulo medico publicado concluyo que de cuarenta y dos
pacientes tratados con alprazolam, hasta un tercio de los consumidores de largo plazo de esta benzodiazepina desarrollo
depresión.[52] Hay estudios que demuestran que el consumo a largo plazo de benzodiazepinas y de «drogas z» agonistas de
receptores de benzodiazepinas están asociados con depresión, también como causantes de un aumento marcado del riesgo de
suicidio así como un aumento general del riesgo de mortandad.[53] [54]
Un estudio con cincuenta pacientes que asistían a una clínica para la abstención de benzodiazepinas encontró que el consumo
a largo plazo de benzodiazepinas causa un amplio rango de desordenes psicológicos y fisiológicos. Se descubrió que tras
varios años de consumo crónico de benzodiazepinas una gran parte de los pacientes desarrollo diversos problemas de salud
mental y física tales como agorafobia, síndrome del intestino irritable, parestesia, aumento de la ansiedad, ataques de panico,
los cuales no eran preexistentes. Estos síntomas en la salud mental y física inducidos por el consumo a largo plazo de las
benzodiazepinas mejoraron significativamente de manera gradual dentro del plazo de un año siguiente al final de una
suspensión lenta. Tres de los cincuenta pacientes habían sido erróneamente diagnosticados con esclerosis múltiple cuando en
realidad sus síntomas eran causados por el consumo crónico de benzodiazepinas. Diez de los pacientes habían tomado
sobredosis de drogas mientas tomaban benzodiazepinas pese a que solo dos de los pacientes habían tenido historial previo de
sintomatología depresiva. Ningún paciente tomo una nueva sobredosis en el año siguiente a la suspensión. La causa del
deterioro en la salud mental y física en gran parte de los pacientes fue atribuida a un incremento de la tolerancia cuando
síntomas parecidos a los de abstinencia emergían pese a estar tomando una dosis recetada estable.[55] Otra teoría es que el

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consumo crónico de benzodiazepinas causa un sutil incremento en la toxicidad que a su vez causa un incremento de la
psicopatología. [56]
El consumo a largo plazo de benzodiazepinas puede inducir trastornos de la percepción y despersonalización en algunas
personas inclusive en aquellos que están tomando una dosis estable diaria, también puede transformarse en una síntoma de
abstinencia prolongado del síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas.[57]
El consumo crónico de benzodiazepinas es además un factor de riesgo para el blefaroespasmo.[58] Los síntomas inducidos
por drogas que se parecen a los de abstinencia y ocurren en una dosis fija como resultado del consumo prolongado ha sido
documentado con substancias del tipo barbitúrico, el alcohol y con las benzodiazepinas. Esto demuestra que los efectos del
consumo crónico de benzodiazepinas no es único sino que ocurre con otras drogas hipnóticas sedativas que actúan sobre el
neurotransmisor GABA como el alcohol y los barbitúricos.[59]
Sistema inmunitario
Según un estudio sobre pacientes seleccionados atendidos en un departamento psicofarmacologico de manera ambulatoria, el
consumo crónico de benzodiazepinas parece causar desordenes inmunológicos significativos.[60] Se descubrió que el
diazepam y el clonazepam tienen efectos inmunotóxicos prolongados -pero no permanentes- en los fetos de ratas preñadas. No
obstante lo cual, se descubrió que dosis únicas muy altas de diazepam causan inmunosupresión de por vida en ratas neonatas.
No se han hecho estudios para evaluar el efecto inmunotóxico del diazepam en humanos; sin embargo, se descubrió que dosis
altas recetadas de diazepam son un factor de riesgo de neumonía, basado en un estudio de gente con tétanos. Se ha planteado
que el diazepam puede causar cambios prolongados en los receptores GABAA resultando en alteraciones prolongadas en el
comportamiento, en la función endocrina y la función inmune.[61]

Suicidio y autolesión

El consumo de benzodiazepinas esta muy asociado con el suicidio. Se debe tener cuidado al momento de recetarlas,
especialmente en pacientes con riesgo.[62] [63] Se descubrió que los adolescentes deprimidos que están tomando
benzodiazepinas tienen un gran incremento del riesgo de auto-lesionarse o suicidarse, aunque el tamaño del muestreo del
estudio fue reducido. Los efectos de las benzodiazepinas en individuos menores de dieciocho años requiere mas investigación.
El uso de benzodiazepinas en adolescentes deprimidos requiere una mayor cautela.[64] La dependencia de las benzodiazepinas
a menudo resulta en un empeoramiento gradual del cuadro clínico que incluye deterioro social y lleva a la coexistencia del
alcoholismo y abuso de drogas. El suicidio es un resultado común de la dependencia crónica de benzodiazepinas. El abuso de
las benzodiazepinas o el abuso de otros depresores del sistema nervioso central aumenta el riesgo de suicidio en abusadores de
estupefacientes.[65] [66] El 11% de los hombres y el 23% de las mujeres con hábitos abusivos de consumo de hipnóticos
sedantes cometen suicidio.[67]

Carcinogenicidad

Ha habido controversia acerca de la posible relación entre el consumo de benzodiazepinas y el desarrollo de cáncer;
tempranos estudios de cohortes en la década del ochenta sugirieron una posible relación, pero seguimientos de estudios
caso-control no han encontrado relación entre las benzodiazepinas y el cáncer. En el segundo estudio nacional del cáncer de los
Estado Unidos en 1982 la «American Cancer Society» condujo una investigación sobre mas de 1,1 millones de participantes.
Se encontró un marcado incremento de riesgo de cáncer en los consumidores de pastillas para dormir, fundamentalmente
benzodiazepinas.[68] Ha habido quince estudios epidemiológicos que han sugerido que el consumo de benzodiazepinas o
fármacos hipnóticos análogos de las benzodiazepinas están asociados con una mayor mortalidad, debida principalmente a
muertes por cáncer. Los diferentes tipos de cáncer incluyen cáncer de cerebro, pulmones, intestino, mama, vejiga y otras
Neoplasias. Se ha hipotetizado que la depresión de la función inmune o las infecciones virales mismas fueron la causa del
aumento de muertes por cáncer. Mientras que al principio los críticos de la «U.S. Food and Drug Administration» expresaron
su preocupación acerca de la aprobación de los análogos de las benzodiazepinas «Drogas Z» debido a la inquietud por el
cáncer, en ultima instancia cambiaron de idea y aprobaron los fármacos.[69] Sin embargo, un estudio de caso-control reciente,
no encontró relación entre el uso de benzodiazepinas y el cáncer de mama, pulmones, intestino grueso, revestimiento del útero,
ovarios, testículos, tiroides, hígado, ni enfermedad de Hodgkin, melanoma o linfoma no-Hodgkin.[70] Desde el 2000, estudios
de caso-control mas específicos no han encontrado relación entre el consumo de benzodiazepinas y el cáncer de mama.[71] Un
estudio descubrió una asociación entre el consumo de benzodiazepinas referido por el paciente y el desarrollo de cáncer de
ovarios, mientras que otro estudio sobre el tema no encontró relación.[72] [73]

La controversia sobre el daño cerebral

Varios estudios clínicos han intentado establecer si las benzodiazepinas causan daño cerebral estructural y llegaron a
diferentes conclusiones. Para consumidores de dosis altas recetadas y personas que abusan de las benzodiazepinas en dosis
altas, las pruebas que soportan el daño cerebral estructural son las mas fuertes pero todavía no son definitivas, aunque existen
pruebas de estudios clínicos que muestran un grado de encogimiento cerebral incluso en consumidores de dosis bajas de
benzodiazepinas pero esto ha sido cuestionado en otros estudios clínicos. Mientras que algunos estudios controlaban factores
como el consumo de alcohol, otros no lo hacían. Algunos estudios eran demasiado pequeños o en una ocasión era solo el
reporte de un único caso. Las opinión medica acerca de si el consumo recetado a largo plazo de benzodiazepinas causa daño
cerebral estructural difiere. Se encontró en personas que abusan de las benzodiazepinas en dosis altas un agrandamiento de
espacio del líquido cefalorraquídeo asociado con el encogimiento cerebral.[74] La función neuropsicológica puede se afectada
permanentemente en abusadores crónicos de benzodiazepinas, con un daño cerebral similar al de los alcohólicos, como fue
evidenciado en estudio de seguimiento de cuatro a seis años en abusadores de benzodiazepinas llevado a cabo por Borg y otros
miembros del Instituto Karolinska.
Efectos en los neonatos
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 Controversia política
Declassified Medical Research Council meeting
Class-action lawsuit
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 Análogos de benzodiazepinas

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Estructura del nucleo de análogos de benzodiazepinas (los tres diagramas a la izquierda) y la estructura de las
benzodiazepinas (derecha) para comparación.

Los análogos de benzodiazepinas son fármacos que interaccionan con el receptor BZD/GABA/CL y que provocan la
estabilización de su forma abierta, con lo que la entrada de iones cloro aumenta y se potencia de esta manera la acción del
GABA.
Estos análogos son fundamentalmente el Zolpidem (Stilnox), la Zopiclona y el Zaleplon-conocidos como «drogas Z» o «Z
drugs» en ingles-, siendo estos usados únicamente como hipnóticos.
Estos fármacos tienen una alta selectividad por el receptor BZ I, bajos efectos miorrelajantes, alta conservación de la
arquitectura del sueño y un alto potencial de dependencia por el uso a largo plazo.

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