Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Nyeri pada sistem

muskuloskeletal

Hedi R. Dewoto
Departemen Farmakologi & Terapeutik
FKUI

z Nyeri pada kulit, otot skelet, tulang

z Rasa nyeri : persepsi subyektif Æ respons

individual-sangat bervariasi
stimulus samaÆ intensitas nyeri dpt berbeda

z Nyeri: seringkali merupakan keluhan utama

yg membawa pasien ke dokter

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 1

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Nyeri terutama yg sedang /berat/akut

seringkali disertai anxietyÆ ↑ TD, berdebar,
↑ kortisol plasma, kontraksi otot

z Nyeri dibagi menjadi :

nyeri nosiseptif, neuropatik, dan psikogen

Nyeri nosiseptif:

terjadi bila ujung saraf sensorik pada kulit

atau organ menerima rangsangan yg
ditimbulkan oleh kerusakan jaringan akibat
stimulus mekanis, termal, kekurangan
oksigen, dan bahan kima

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 2

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Nyeri neuropatik
nyeri akibat kerusakan jaringan saraf
dpt karena: operasi, trauma, keganasan,
peny. metabolik (mis. diabetic neuropathy)
pd penderita herpes zoster

gejala : nyeri spontan, rasa terbakar/

mati rasa pd daerah tertentu

kdg: alodinia (nyeri krn sentuhan),

hiperalgesia (nyeri berlebihan)

• Nyeri psikogenik : krn ggn psikologis

Mekanisme nyeri
z Dimulai dr rangsang nyeri pd tempat kerusakan
jaringanÆ persepsi nyeri

z serangkaian proses fisiologis yg kompleks :

nosisepsi

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 3

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Saraf sensorik terdiri dari serabut afferen

dengan diameter dan kecepatan konduksi yg
berbeda ,dan dapat bermielin atau tidak

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 4

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Aβ : diameter paling besar,bermielin,

memberikan respons maksimal thd
sentuhan dan/ rabaan
didapatkan > pd saraf yg menginervasi kulit

Aδ : diameter kecil 2-5 µm, bermielin

kecepatan konduksi 12-30 m/s

C : diameter 0,4-1,2 µm , tidak bermielin

kecepatan konduksi 0,5-2 m/s

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 5

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Serabut saraf Aδ dan C

berada pada saraf yg menuju ke kulit,
somatik dalam dan visceral

umumnya memberikan respons maks.

hanya kepada stimulus noxious ( mis. :
rangsang mekanis, panas, zat kimia
iritatif) Æ menimbulkan nyeri

z reseptor nyeri : nociceptor

z Nociceptor Aδ
tersebar hampir pd semua permukaan kulit
sebagian kecil pd otot dan sendi
> sensitif thd stimulus mekanis intensitas
tinggi
sebag. thd stimulus termal

z Nociceptor serabut C
bagian dalam kulit, di setiap jaringan
sensitif thd stimulus noxious mekanis ,
termal, kimiawi

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 6

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 7

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Sensitisasi :

bila stimulus kuat, berulang/ berlangsung

lama pada jaringan yg rusak / inflamasiÆ
sensitivitas nosiseptor meningkat

Æ hiperalgesia (primer, sekunder)

nyeri tekan

Berperan mediator inflamasi mis.:

bradikinin, prostaglandin , leukotrien
juga krn pH rendah

z SerabutA-delta & C membawa informasi ke

SSP dg kecepatan berbeda

z Aktivasiserabut AδÆfirst pain: menimbulkan

sensasi nyeri yg cepat, tajam , terlokalisasi

Aktivasi serabut CÆsecond pain:sensasi nyeri

yg lama, nyeri tumpul, intense, menyebar

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 8

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Pada sinaps di cornu dorsalis medulla spinalis :

z Neurotransmiter sinaptik yg disekresi oleh

serabut aferen :
glutamat : untuk nyeri ringan , yg timbul cepat
substansi P : untuk nyeri intensitas sedang/
kuat, yg timbul lambat

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 9

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Medulla spinalis
z akson nosiseptor masuk medulla spinalis
berakhir di cornu dorsalis di daerah abu2.

Akson nosiseptor dari visceral yg masuk ke

medulla spinalis juga mempunyai jalur yg
sama dg akson nosiseptor dari kulit

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 10

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Æ referred pain
ÆAktivasi nosiseptor viseral dirasakan
dipermukaan kulit

mis. : nyeri apendisitis, awal dirasakan di

sekitar umbilikus

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 11

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Jalur nyeri ascending:

tr. spinotalamikus kontralateral yg menuju

ke talamus kontraleteral , melalui medulla, pons
dan midbrain bagian lateral

Dari talamus axon diproyeksikan ke cortex:

somatosensory: lokasi,intensitas.
cingulate gyrus dan lobus frontalis : berhub.dg
afektif atau respons emosional Æ takut

Modulasi nyeri

Nyeri yg ditimbulkan oleh stimulus yg sama

sangat berbeda pada situasi dan individu
berbeda

z atletfraktur berat hanya merasakan nyeri

ringan
z saat perang prajurit tidak/ kurang merasakan
nyeri akibat injury
z SugestiÆ efek analgetik (Efek plasebo)

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 12

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Kuatnya pengaruh ekspektasi dan lain faktor

psikologis thd intensitas nyeri krn sirkuit otak
dapat memodulasi aktivitas jalur yg
mentransmisi nyeri

z perhatian,sugesti, dan obat analgesik opioid

Æ nyeri dapat hilang

z pada circuit di otak yg memodulasi nyeri

didapatkan reseptor opioid, juga nucleus yg
mengandung peptida opioid endogen, mis:
enkephalin dan β-endorphin

z Opioid endogen dilepaskan pada saat

operasi dan pada penderita yg mendapat
plasebo utk menghilangkan nyeri

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 13

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Sistem yg memodulasi nyeri :

z me ↑ atau me↓nyeri.
z emosi yg kuat, stres, bakat tahan nyeri dapat
menekan nyeri

z periventricular dan periaqueductal gray matter

di midbrain menekan proses nyeri
Input dr cortex frontalis dan hipotalamus
Æ mengaktivasi sel2 di midbrain
Æ mengendalikan sel2 yg mentransmisi nyeri
di medulla spinalis melalui sel2 di medulla

Nyeri muskuloskeletal

Nyeri muskuloskeletal : inflamasi / bukan

Akut: krn rangsang nosisepsi akut yg >jelas

mis.: trauma, krn tindakan
Kronik :1. Karena proses inflamasi,
kelompok penyakit rematik
2. Bukan krn inflamsi

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 14

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Inflamasi muskuloskeletal , manifestasi:

bengkak , nyeri, merah, panas, dan
kekakuan

z Nyeri muskuloskeletal kronik non inflamasi

terutama>3 bln, berhub. dgn ggn psikologis :
depresi, anxietas, ggn tingkah laku

z kdg disebut : nyeri muskuloskelatal primer

atau idiopatik
Kdg sulit dibedakan krn inflamasi/ bukan

Sintesis dan peran

prostaglandin

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 15

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Sintesis dan peran prostaglandin

z Stimulus fisik, kimiaÆ kerusakan sel

z Æ mengaktifkan fosfolipase A2Æ hidrolisis
fosfolipid membran Æ release asam
arachidonat

z Prostaglandin hasil metabolisme asam

arachidonat oleh cyclooxygenase (COX)

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 16

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z PGE2, PGI2
mensensitisasi ujung saraf aferen thd rangsang
mekaniskanis, kimia

menurunkan ambang rangsang nociceptor

mempemudah timbulnya nyeri

Obat2 penghambat COX

z Analgesik-antipiretik
z Antiinflamasinonsteroid (AINS)
penghambat COX nonselektif
penghambat selektif COX-2

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 17

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Analgesik-Antipiretik
ASETAMINOFEN
z Untuk nyeri ringan sampai sedang
z Tidak memiliki efek antiinflamasi yg berarti
z Inhibitor lemah COX-1 dan COX-2

Farmakokinetik
z Oral, kadar puncak :30-60 menit
z Metab. di hati. Sebagian kecil metabolitnya
z ( N-acetyl-p-benzoquione) merupakan
metabolit aktif dan toksik Æ dosis besar dpt

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 18

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

toksik pada hati dan ginjal.

z Masa paruh 2-3 jam, relatif tdk dipengaruhi
oleh fungsi ginjal

Indikasi
Analgesik, antipiretik
Berbeda dari aspirin:
tdk memiliki efek antiinflamasi,
tdk memp. kadar asam urat, tidak
menghambat aggregasi trombosit
Lebih baik dari aspirin u/ anak dg infeksi virus

Efek samping
z Dosis terapi kadang dpt sedikit me↑enzim
hati, reversibel
z ggn sal. Cerna jarang terjadi , perdarahan --
z pusing, disorientasi

z berbeda dg fenasetin
Anemia hemolitik, methemoglobinemia, ggn
ginjal jarang terjadi
Dosis dewasa : 325-500 mg 4 dd.

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 19

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Dosis >15 g dpt fatal, kematian krn hepato-

toksisitas berat dg nekrosis sentriloblaris, kdg
disertai nekrosis akut tubuli ginjal.

z Dpt juga ggn ginjal , tanpa ggn hati .

z Terapi: suportif , dan acetylcistein yg memiliki

SH groups yg dpt menetralkan metabolit toksik

z ASPIRIN: lih. AINS

Antiinflamasi nonsteroid (AINS)

z Menekan tanda dan gejala inflamasiÆ

rheumatoid artritis, osteoartritis, gangguan
muskuloskeletal (mis.terkilir, low -back pain),
gout

z Juga memiliki efek antipiretik, analgetik

z Aspirin yg pertama kali dikenal,Æ banyak efek
samping Æ dikembangkan AINS lainnya

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 20

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Farmakodinamik

z Aktivtas antiinflamasi karena menghambat

biosintesis prostaglandin

z Berbagai AINS kmk memiliki mekanisme

kerja lainnya:
menghambat kemotaksis,
down-regulation produksi interleukin -1,
megurangi pembentukan radikal bebas

z Aspirin mengasetilasi siklooksigenase

trombosit secara irreversibel,
Lain AINS nonselektif menghambat
reversibel

z Nonselektif: menghambat COX-1 & COX-2

z AINS yg sangat selektif menghambat COX-2

seperti : celecoxib, rofecoxib, valdecoxib
tidak mempengaruhi fungsi trombosit pd
dosis biasa

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 21

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Pengujian pada darah manusia didapatkan:

Aspirin, indometasin, piroksikam agak lebih
selektif menghambat COX-1
Ibuprofen, meclofenamat : sama

z Efektivitas
penghambat selektif COX-2 sama
dengan AINS sebelumnya, sedangakn efek
samping saluran cerna nampaknya berkurang

z Penghambat selektif COX-2 dpt

meningkatkan insidens edema dan hipertensi

Dengan derajat yg bervariasi semua AINS

z analgesik, antiinflamasi, dan antipiretik,

z menekan inflamasi tetapi tdk dpt mengubah
perjalanan penyakit artritis
z menghambat aggregasi trombosit
(kecuali penghambat selektif COX-2)

z mengiritasi
lambung
z Æ nefrotoksisitas & hepatoksisisitas

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 22

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Aspirin
z Asam asetilsalisilat
z Sekarang jarang digunakan sbg antiinflamasi
digantikan mis. ibuprofen, naproksenÆ efektif,
efek samping <

Farmakokinetik:
Cepat diabs.dlm lambung & usus kecil bag. atas.
Kadar puncak dlm plasma dlm 1-2 jam,
mengalami hidrolisis Æasam asetat & salisilat

z Dlm darah terikat albumin. Dosis

meningkatÆ masa paruh eliminasi
memanjang
600 mg/ hari : 3-5 jam, > 3,6 g/hari: 12-16 jam

z Alkalinisasi urin meningkatkan ekskresinya

Mekanisme kerja
1. Efek antiinflamasi
Aspirin menghambat nonselektif COX-1&COX-2

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 23

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Menghambat COX secara irreversibel

z menstabilkan lisosom,
z menghambat kemotaksis lekosit PMN dan
makrofag

Efek analgesik
sgt efektif mengurangi nyeri intensitas ringan
-sedang mel. efeknya pd inflamasi,
mgk menghambat rgs nyeri pd tingkat
subkorteks

Efek antipiretik
z Aspirin menurunkan suhu tubuh yg me↑,
suhu normal hanya sedikit dipengaruhi

z Mgk mel. penghambatan COX di SSP, dan

menghambat IL-1 yg dilepaskan makrofag
selama inflamasi

Efek antitrombotik
Dosis rendah 80 mg/hari Æ sedikit perpan-
jang waktu perdarahan, bila digunakan 1
minggu waktu peradarahan 2X

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 24

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Karena penghambatan irreversible COXÎ

antitrombotik berakhir setelah 8-10 hari

Indikasi
z analgetik, antipiretik, dan antiinflamasi
U/ nyeri intensitas ringan sampai sedang
Tdk efektif u/ nyeri viseral yg hebat
z Kombinasi dg analgesik opioid u/ nyeri kanker

z U/ artritis reumatoid,demam rematik, lain

inflamasi sendi Æ dosis tinggi

z antitrombotikÆ mencegah kambuhnya transient

ischemic attack (TIA), infark miokard

Dosis : antiinflamasi > analgesik

anti inflamasi :50-75 mg/kg/hari dibagi 4 dosis

Efek samping
> ggn lambung, tukak lambung/duodeni
Kdg hepatotoksisitas, asma, rash,ggn ginjal.
Perdarahan sal.cerna atas biasanya krn gas-
tritis erosif. 3ml/hari, dosis> Æ banyak

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 25

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Keracunan kronis Æ salicylism : muntah,

tinitus, ↓ pendengaran, vertigo
z Dosis>/ intoksikasi : hiperpnea, alkalosis
respiratoirÆasidosis metabolik
z Dosis < 2g/hari Æ↑ kadar asam urat
>4 g/hari Æ ↓ kadar asam urat

DIKLOFENAK
Inhibitor COX relatif nonselektif
Efk samping: sekitar 20 % penderita, tmsk ggn
GIT, perdarahan GIT, tukak lambung . Tukak
lambung lebih jarang dr beberapa AINS lain

z Dosis 150 mg/ hari dpt mengganggu aliran

darah ke ginjal dan kecepatan filtrasi
z Ggn fgs hati
z Preparat : selain oral, supositoria, preparat
u/mata, gel u/kulit

IBUPROFEN
Der. asam fenilpropionat
Sbg antiinflamasi dosis 2400 mg/hari= 4 g asp.
Sbg analgesik: dosis <, dijual bebas
Selain preparat oral, krem topikal diabs fascia,
otot, bentuk gel

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 26

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Kontraindikasi relatif :
polip hidung, angioedema, dan reaktivitas
bronkospastik thd aspirin

Mengantagonis efek antitrombotik aspirin

Efek samping
z Iritasi GIT < aspirin, rash, pruritus, tinitus,
pusing, sakit kepala
↓ jumlah urin ,retensi cairan < indometasin
jarang: ggn hematologik(tmsk agranulositosis,
anemia aplastik) , ggn ginjal, hati

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 27

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Ketoprofen
z Derivat asam popionat
z Menghambat COX nonselektif, dan
lipoksigenase
z Untuk artritis rematoid, osteoartritis,
dismenore, dan lain nyeri
z Efektivitas spt AINS lain
z Efek samping terutama sal. Cerna, dan SSP

Piroksikam
z Menghambat COX nonselektif
z Kadar tinggi juga menghambat migrasi lekosit
PMN (polimorfonuklear), fungsi limfosit
z Masa paruh panjangÆ 1 X sehari
z Untuk penyakit rematik
z Efek samping : sal. Cerna (20 %), pusing
tinitus, sakit kepala, dan rash
z Tukak peptik , perdarahan Æ umumnya risiko
> besar dari lain AINS

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 28

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Ketorolak
z terutama untuk analgesik
z Mis. untuk nyeri pascaoperasi
z Pemberian >sering suntikan : IM,IV, dpt oral
z Mengurangi kebutuhan opioid 25-50 %
z Efek samping spt lain AINS, tetapi ggn ginjal
nampaknya lebih sering pd penggunaan
kronik

Penghambat selektif COX-2

z> selektif menghambat COX-2 Æmenghambat
inflamasi
z < menghambat COX-1 pd gastrointestinal,
trombosit, ginjal

z efek analgesik, antipiretik, antiinflamasi sama

dg nonselektif, tetapi efek samping GIT <
z tidak menghambat aggregasi trombositÆ tdk
antitrombotik/ kardioprotektif spt aspirin

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 29

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Beberapa studi menunjukkan meningkatnya

insidens trombosis kardiovaskuler pd
penggunaan inhibitor COX-2 spt rofecoxib

z spt AINS non selektif dpt Æggn ginjal

z Indikasi : terutama u/ osteoartritis, artritis

rematoid
juga u/ nyeri lain mis. dismenore,
nyeri muskuloskeletal

z Contoh : Celecoxib, rofecoxib, meloxicam

CELECOXIB
z Inhibitor sgt selektif thd COX-2, 10-20 X >
selektif dp thd COX-1
z u/ artritis rematoid, osteoartritis sama
efektif dg lain AINS
z Tukak GIT < AINS lain
z Krn sulfonamidÆ rash
z edema, hipertensi

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 30

 Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

MELOXICAM
z Sejenis piroxicam
z Lebih menghambat COX-2 dp COX-1
tidak seselektif coxib
z U/ rematik, osteoratritis,artritis rematoid
z Efektivitas sama dg lain AINS
z Efek samping GIT < piroksikam, diclofenac,
naproxen
z Efek samping lain kurang lebih sama
z In vitro menghambat tromboksan A2, tetapi in
vivo tdk cukup kuat sebagai antitrombotik

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006 31