Timo 1 4/21/2011
TIMO
La inmunidad, las reacciones del
organismo o defensas que se evidencian
contra ciertas enfermedades, tiene como
protagonistas principalmente a los linfocitos,
que son los que sintetizan las moleculas de
glicoproteínas que constituyen los
anticuerpos. A todo esto hay que sumar las
condiciones de nutricion en optimo estado.
Desde hace solo unas pocas decadas se le
atribuyo al timo el rol import
ante.
Hasta casi mediados del siglo pasado
(1940), poca importancia se le atribuia al
timo. Se pensaba que era poco indispensable
para la vida, tanto como el apendice cecal.
Los cirujanos de torax, lo extirpaban sin
piedad y totalmente para mejorar el campo
quirurgico y poder realizar distintas cirugias
cardiacas o de grandes vasos y hasta los
pediatras lo consideraban una molestia para
poder apreciar bien las radiografias de torax y
creian que su agrandamiento llevaba a la
muerte subita provocada por un estado timico
linfatico. El achicamiento radiologico fue
empleado en los años 40 en forma deliberada,
para disminuir su tamaño, pero no se obtenia
otra cosa en algunos casos, que el desarrollo
de un cancer tiroideo. Inmunodepresion no se
observaba.
Entre 1963 y 1965 Angelo DiGeorge
observo la asociacion de la ausencia de la
glandula del Timo.
Es un organo que forma parte del
sistema de organos linfoideos que contribuyen
a la funcion inmunologica cumpliendo un rol
primario en el sistema de defensa
inmunologica, constituyendose en el sitio
donde se produce la maduracion o marcacion
de linfocitos en sus membranas celulares, los
cuales se desempeñaran como linfocitos T,
que cumpliran un papel irremplazable en la
respuesta inmune de tipo celular.
En el tejido del timo, los linfocitos, son
llamados timocitos, una vez que pasan por
esta marcacion que se realiza en su membrana
plasmatica o modificacion estructural que da
origen a los receptores denominados CD3,
CD4 y CD8, para después en la circulación se
reconozcan como linfocitos T.
Estos linfocitos que llegan al timo, lo
hacen en el embrion, primero, desde el
higado, durante la 7ma. y hasta la 9na.
semana del desarrollo, y partir de la semana
22 en adelante desde la medula osea, y una
vez modificados en el timo o “marcados”
pasan a desarrollar la funcion de linfocitos T,
cuando son liberados en la circulacion, donde
representan cerca del 85 % de los linfocitos
perifericos, y de estos, la mayoria son de la
subclase Th o helper o ayudantes. Otras
subclases de linfocitos T, son los T citoxicos
(Tc), los T supresores (Ts), los T memoria
(Tm).
El resto de los linfocitos circulantes,
un 10 a 15 % son de tipo B y un escaso
porcentaje (5%) NK, de “natural killer” o
asesinos naturales, que proceden directa-
mente de la medula osea, sin pasar por
organo alguno, para cumplir esta funcion.
En condiciones normales, ni en el
timo mismo, ni en la medula osea, que son
los organos primarios del sistema de organos
linfoideos, se desarrollan respuestas inmunes,
ya sea humorales o celulares, con excepcion
de ciertos estados patologicos. Esto quiere
decir que no realizan las funciones de
deteccion de antigenos y posterior desarrollo
de anticuerpos hacia esos antigenos.
Esta es la caracteristica que gobierna
a estos dos organos centrales o primarios del
sistema inmune.
Las respuestas inmunes, es decir el
chequeo del antigeno o sustancia extraña y la
formacion del anticuerpo respectivo, se
desarrollan en los organos secundarios o
perifericos, que son el bazo, los ganglios
linfaticos, las placas de Peyer, el apendice
cecal, las amigdalas faringea, lingual y
palatina y el resto de las celulas que se hallan
en forma dispersa en pequeños acumulos o
aisladas, en casi todos los organos, en las
paredes o en el intersticio mismo, como se
describen en el capitulo de organos linfoideos,
y estos son el tejido GALT (de
Gastrointestinal Associated Lymphoid
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Tisuue) y RALT (del Respiratorio...) , que
ultimamente se los designa a ambos como el
sistema MALT (con la unica diferencia de la
letra M de mucosa) .
Embriologia del Timo
El Timo se origina de la porcion
ventral, de las terceras bolsas faringeas,
aunque algunos autores incluyen a las 4tas.
tambien. Las bolsas faringeas son
formaciones transitorias o brotes en la zona
faringea, a nivel del cuello, de estructura
diverticular inicialmente, con una cavidad
central propia y que luego se cierran, a cada
lado del cuello, revestidas interiormente de
celulas epiteliales, que son de origen
endodermico, ya que provienen como se
refirio, de las terceras bolsas faringeas, en la
zona del futuro cuello, a cada lado de linea
media. Estos brotes inicialmente presentan
una cavidad o nacen en forma de
evaginaciones del endodermo a nivel
faringeo, se hacen tubulares y rapidamente se
independizan de la faringe e inician su
descenso en el cuello, acompañados por
tejidos circundantes que corresponden al
mesodermo y al ectodermo, proveniente de
los senos cervicales correspondientes a dichas
bolsas, y que son tambien estructuras
transitorias en el desarrollo del cuello. Este
tejido ectodermico esta destinado a invadir el
crecimiento epitelial faringeo y constituirse en
las celulas epiteliales que se ubicaran en la
medula del futuro timo (de Chest Surgery
Clinics, Mayo del 2001, The Thymus in
Infancy and Childhood, by Subodh Lele and
col.), El mesodermo se constituira en la
capsula delgada de tejido conectivo, que
rodeara a los lobulos del timo y a sus
divisiones, los lobulillos.
Pronto los tubos epiteliales, que
vienen descendiendo por el cuello se obliteran
y forman cordones macizos de celulas
epiteliales endodermicas, e inician la
migracion a las estructuras vecinas,
descendiendo por el cuello hasta llegar a la
porcion superior del mediastino y situarse por
detrás del manubrio del esternon y sobre el
desarrollo del cayado aortico y de las venas
braquiocefalicas, que se dirijen a formar en su
union, a la vena cava superior.
Los brotes dorsales de esas 3eras.
bolsas faringeas, que son tambien acumulos
epiteliales, no cavitados, como despues podra
observar el lector en glandulas paratiroides,
descienden solo hasta el cuello para
desarrollar las glandulas paratiroides
inferiores, mientras que las glandulas
paratiroides superiores nacen de las
4tas.bolsas faringeas. Estas glandulas
desarrollaran una funcion diferente de la
inmunologica, destinada al timo.
Las formaciones epiteliales llegadas
al mediastino presentan una reproduccion por
hiperplasia y multiplicacion de las celulas
dando origen a los dos o tres lobulos timicos,
de forma piriforme, con una porcion abultada
inferior y una prolongacion superior o
cuernos del timo para cada lobulo, siendo el
cuerno izquierdo el mas desarrollado o mas
extendido hacia el cuello acercandose a la
glandula tiroides; en fin pareciendose a la
forma de unas gotas de agua en caida, unidas
en su parte media. El Timo es el unico organo
linfatico, que en su formacion, presenta
lobulos.
El brote que da origen al Timo no
solo es un brote endodermico, ya que en este
desarrollo, estos cordones macizos de celulas
epiteliales, formados de las bolsas faringeas,
se ven acompañados del tejido mesodermico
vecino que lo rodea y lo acompaña en su
descenso, y que solo formara parte del
estroma que integrara la capsula y los
tabiques que dividiran a los lobulos en
lobulillos. Las celulas epiteliales
endodermicas formaran la corteza y la zona
medular es constituida por celulas epiteliales
de origen ectodermico que rodea y acompaña
a los primordios iniciales, mientras que el
mesodermo se distribuye separando estos
crecimientos epiteliales y constituyendose en
las trabeculas de tejido conjuntivo que separa
los lobulillos.
Este crecimiento lobular, finalmente
detiene su migracion en el mediastino
superior ubicandose por detras del manubrio y
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porcion superior de cuerpo del esternon, casi
descansando encima de los grandes vasos,
como el cayado de la arteria aorta, la arteria
pulmonar, venas braquiocefalicas y cara
anterior del apice de ambos pulmones, con
una ligera predileccion hacia el lado
izquierdo, situacion a la cual se hizo
referencia, lineas arriba.
Forma, tamaño, color y peso del Timo
Los lobulos del Timo miden en el
recien nacido, unos 4 o 5 cm de largo por 15
mm de ancho y unos 12 a 14 mm de espesor.
El peso del Timo oscila entre los 6 y 12 grs,
y a nivel de la pubertad unos 40 a 50 grs,
pudiendo sobrepasar este peso y llegar en
caso de hipertrofia o mejor llamada
hiperplasia del timo o en aquellos casos de
persistencia o estado linfatico a unos 60 a 80
grs. o mas en caso de tumores .
Es de color rosado en el recien
nacido, y gira a un color blancogrisaceo en el
niño y amarillento en el adulto, por reemplazo
adiposo, hasta que va involucionando.
Los cordones epiteliales jovenes se
disponen en los lobulos sufriendo
ramificaciones, que forman lobulillos, pero
siempre ordenados alrededor de una zona
central o nucleo medular, y establecerse de tal
manera que forman un reticulo de celulas
epiteliales y pronto (7ma. a 9na. semana del
desarrollo) reciben a linfocitos y a celulas
madre de la serie linfoblastica que tambien
dan origen a nuevos linfocitos para su
marcacion, y estos linfocitos, algunos
actuando como celulas madre, se disponen
llenando los intersticios de este reticulo que
dejan las celulas epiteliales. Inicialmente la
siembra de timocitos o linfocitos proviene del
higado fetal, formados durante la 7ma
semana, y hacia la semana 22 directamente de
la medula osea. Es muy dificil, en la misma
medula osea, hacer una diferenciacion de la
verdadera celula madre o “stem cell” o su
posterior producto evolutivo, que son las
celulas pluripotenciales formadoras de
colonias (CFU), de los linfocitos pequeños. El
Timo no presenta nodulos ni senos linfaticos.
En la estructura histologica del Timo,
se diferencia una zona externa o corteza del
timo, de color oscuro, superpoblada de ambos
tipos celulares, los linfocitos, mas numerosos
y las celulas epiteliales, que casi no pueden
verse, segregando éstas ultimas la
timopoyetina, la timosina, glicoproteinas
entendidas y distinguidas como hormonas
timicas, y un factor timico humoral
epitelial, que se cree, actuan ordenando la
formacion de receptores histoquimicos sobre
la restante densa poblacion de los linfocitos o
Timocitos (que en el futuro seran linfocitos
T). Esta densa poblacion linfocitaria de la
corteza, todavia no diferenciada superficial-
mente con los marcadores, en los preparados
histologicos oscurece la vision, y por esto es
muy dificil, en los preparados, ver las celulas
epiteliales claramente, con microscopio de
luz.
La region central, es la medula
timica, mas clara, donde se ven menos
linfocitos y se dejan entrever las celulas
epiteliales,ya que casi la mayoria ( casi 90 %),
de los linfocitos llegados sufren apoptosis en
el proceso de seleccion de los linfocitos y son
descartados en esta fina tarea inmunologica
para ordenar a los linfocitos T, con sus
receptores de superficie. Esta tarea de
recambio de los linfocitos lleva de 4 a 5 dias y
es mediada por citokinas, como la IL-4
( regulador negativo) y la IL-7 ( regulador
positivo).
En la corteza se inician estos procesos
histoquimicos de marcacion de receptores,
para llegar a los linfocitos T, y se completa en
la medula. Hay sugestivas evidencias de que
las celulas epiteliales corticales expresan
glicoproteinas para la selección de los
complejos mayores de histocompatibilidad o
MHC, tanto I como el MHC II. Estudios con
tecnicas de anticuerpos monoclonales han
identificado moleculas en la membrana
celular de los linfocitos T que funcionan
como receptores. Esto es de fundamental
importancia en los transplantes de organos
para seleccionar el donante, ademas de poseer
el mismo grupo sanguineo, son condiciones
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excluyentes, para que una persona comienze a
ser estudiada como probable donante.
Las moleculas receptoras de
superficie son las llamadas MHC I y II, los
antigenos CD ( de (cluster ( grupos o racimos
o manojos) of diferenciation). Estos son los
CD1, CD2, CD3 hasta CD10. Pero en la
selección van dejando unos y adquieren otros.
Asi la celula T inmadura (Timocito) llegada al
Timo (todavia no T, realmente) desde la
medula osea, adquiere inicialmente en la
corteza externa del Timo los antigenos de
reconocimiento CD1, CD2, CD5 y CD7.
Al profundizarse hacia la medula,
en la capa profunda de la corteza pierde el
CD1 y adquiere CD3, CD4 y CD8.
Finalmente en la medula unos pierden el CD8
y se diferencian hacia celulas T “ayudantes”,
siendo liberadas a la circulacion con los
antigenos 2,3,4 y 7 y aquellas que pierden el
CD4 son liberadas, cumpliendo funciones ya
sea como T supresoras o T citotoxicas con los
antigenos de superficie CD2,3,7 y 8. Este
proceso y liberacion o renovacion de celulas
T tarda aproximadamente 4 o 5 dias. En
realidad lo que se usa como marcadores son la
coexpresion de los cos CD3 y CD4 para los
Th y los CD3 y CD8 para los Tc. El numero
promedio de linfocitos en una persona adulta
normal es de 2100 por mm cubico. En base a
las proporciones 940 por mm3 para los Th
(con un extremo percentilo en los 540 por
mm3 y de 540 para los Tc, con un 5to.
percentilo de 270 celulas Tc por mm3. En un
chico de 12 a 24 meses los valores son
similares. Muchos pacientes con la anomalia
del sindrome de DiGeorge presentan cifras
entre 400 y 500 linfocitos por mm3 y no se
describen infecciones en ellos.
El CD5 se ve en todos los linfocitos ya
sea B o T.
Hay un promedio de 2 a 1 respecto de
las celulas T ayudantes (46 % de la poblacion
de linfocitos) a T citoxicas (23%). Los
linfocitos T en general representan el 85 % de
las linfocitos circulantes. Tambien se
disponen en las regiones interfoliculares o la
paracorteza de los ganglios linfaticos y en
las vainas periarteriales de la pulpa blanca del
bazo.
Otros linfocitos circulantes ( 5-10%),
son los linfocitos asesinos naturales (NK) o
celulas nulas (no B no T), ya que no
precisaron ninguna diferenciacion especial y
son formados en la medula osea y liberados a
la circulacion sin pasar por el Timo, pero
actuando como no especificos, ante defensas
de antigenos extranos o noxas..
Los linfocitos B, representan un 10%
de los circulantes y ademas se disponen
principalmente en los foliculos primarios, no
activados, es decir sin haber recibido
estimulacion antigenica o en los centros
germinales o foliculos secundarios, cuando ya
han iniciado una diferenciacion por el
estimulo antigenico hacia celulas plasmaticas.
Tambien en el Bazo donde forman los
foliculos de pulpa blanca y en el resto de los
tejidos linfaticos, como los faringeos o
intestinales.
Disposicion de la capsula del Timo
El tejido timico se halla rodeado de
una fina capsula fibro-conjuntiva que emite
fines tabiques conjuntivos tambien hacia el
interior del organo y acompaña en cada
ramificacion al crecimiento del tejido timico,
de tal manera que cada lobulillo presenta una
capsula, y el tejido timico propio que consiste
en corteza y medula, esta ultima conformando
el nucleo central medular, lo que puede
observarse en cada preparacion timica,
cualquier sector del Timo que se observe se
ve a la corteza, por fuera y a la medula en
posicion central, con una menor densidad de
poblacion celular, viendose aqui los
corpusculos de Hassall.
Asi puede llegar a describirse en el
tejido propio un parenquima , con una corteza
y una medula; parenquima, éste, representado
por las celulas epiteliales que segregan
compuestos proteicos y glicoproteicos, que
hacen las veces de hormonas como la
timosina y la timopoyetina nombradas y que
influencian la marcacion de los linfocitos
como linfocitos T.
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Entremezclado con este parenquima
mismo, se constata un estroma dado por los
finos tabiques conjuntivos, que es el mismo
que subdivide al Timo en lobulos y lobulillos.
En la corteza mas superficial, pueden
verse linfoblastos y linfocitos pequeños, y
mas internamente solo linfocitos pequeños.
Las mismas celulas epiteliales reticulares,
como se dijo, sufren una especie de
enmascaramiento por la gran desproporcion
que existen entre la cantidad de linfocitos y
ellas. Los linfocitos se hallan menos
densamente empacados ,o menos apretujados,
podria decirse, en la medula que en la
corteza, por el extenso proceso de selección y
descarte de los mismos,como se dijo alcanza
al 90 %, y a eso se debe el color mas palido
de la medula, respecto de la corteza, que se
ven en los cortes histologicos.
En la medula, algunas de las celulas
epiteliales, en su diferenciacion terminal,
forman una especie de corpusculos timicos,
llamados de Hassall, y que son caracteristicos
del timo. Son una especie de figura casi
quistica que muestra un enrollamiento de la
celula epitelial sin nucleo, en una banda de
queratina, que hace que se parezcan a las
celulas epidermicas. En todos los cortes o
preparados se alcanzan a ver facilmente, en
cada sector de medula, que se inspeccione.
Estos corpusculos de Hassall miden
entre 30 y 150 micrones (un globulo rojo
mide 7 micrones y uno blanco entre 10 y 16).
A veces engloban tambien macrofagos y
celulas de debridamiento. Se ven mas
desarrollados hacia la pubertad y no se conoce
la funcion que prestan, pero su ausencia ya
sea congenita o su destruccion adquirida en
forma precoz, aborta la ordenada y normal
maduracion de los procesos de marcacion de
los timocitos y puede llevar a la muerte, sobre
todo por infecciones.
En el timo se describe una barrera
timicohematica, que teoricamente separa los
linfocitos de los antigenos, que circulan por la
sangre y pasan por el timo sin densencadenar
reaccion inmunologica alguna. Esta barrera
esta conformada por:
a) las uniones ocluyentes de las celulas
endoteliales de los capilares,
b) los macrofagos perivasculares y
c) el atrapamiento de los capilares por
los procesos de las celulas
epiteliales que rodean a los
capilares y tejidos circunvecinos
pericapilares.
Otros autores, entre los espacios
epiteliales timicos, describen los espacios
timicos perivasculares, que se hallan
separados de los espacios epiteliales por
una membrana basal. Los espacios
epiteliales contienen a los linfocitos en
estadios de maduracion y los espacios
vasculares timicos contienen linfocitos de
origen sistemico, granulocitos, macro-
fagos, ce lulas cebadas y adipocitos. Lso
espacios epiteliales inician su involucion,
ya a la edad de 1 año, mientras que las
celularidad de los espacios vasculares
aumenta hasta los 25 años, para luego ir
disminuyendo. Hacia los 50 años estos
espacios estan reemplazados casi
totalmente por tejido adiposo.
El organo, como se dijo, esta dividido
en lobulos que pueden ser 2 o 3 y cada lobulo
en lobulillos, éstos de forma poliedrica de 0.5
mm a 2 mm. Y estos en unidades cada vez
mas ramificadas, constituyendo unidades de
estructura funcional de tejido timico dispuesta
en formaciones de apenas 1mm de tejido
timico con los dos compartimientos, cortical y
medular, lo que representa en parte una
formacion similar a la de un nodulo linfatico,
con un centro germinal, pero no lo es, como
se refirió, un centro de respuesta inmune. Los
capilares son la unica formacion vascular
dispuesta en la corteza, no viendose venas ni
arteriolas, los cuales se hallan en la medula.
La irrigacion del Timo procede de
las arterias Timicas, que son ramos arteriales
de la mamaria interna, las tiroideas inferiores,
las diafragmaticas superiores y del tronco
braquio-cefalico. Hacia los correspondientes
grupos vasculares venosos se establece el
retorno de la circulacion timica.
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El timo es uno de los organos que
presenta solamente vasos linfaticos eferentes
que se dirijen a ganglios mediastinicos y
cervicales profundos, no hallandose
conductos linfaticos de llegada o aferentes.
El reticulo timico esta formado por las
celulas epiteliales de origen endodermico y
que muestran algo de las caracteristicas que
presentan las celulas epiteliales como
numerosos desmosomas y filamentos
intermedios de queratina lo que lleva a
llamarlas celulas epiteliales reticulares y
confundirlas con las celulas reticulares del
tejido conjuntivo. Las celulas reticulares de
los restantes organos linfaticos son
mesodermicas en su origen, pero las celulas
“reticulares” timicas presentan ciertas
diferencias de ellas, como que no se hallan
acompañadas por un reticulo fibroso y
algunas otras caracteristicas. No son mas que
celulas epiteliales con prolongaciones, lo que
las confunde con celulas reticulares, siendo
estas de origen mesodermico, en cambio el
Timo es endodermico en su origen.
El timo no posee celulas parecidas a
fibroblastos para que segreguen un reticulo
fibroso, que se ve en los otros organos
linfaticos, de ahi que no presente en su
estructura histologica un reticulo formado por
fibras, sino por las celulas epiteliales mismas,
que en otros organos se ve formado por
fibras segregadas por las celulas reticulares
de dicho organo.
El timo se halla plenamente desarro-
llado poco despues del nacimiento, donde
cerca de los 6 meses, alcanza el tamaño del
corazon, sobre el cual esta apoyado, pero el
mas grande tamaño lo presenta en la pubertad,
para despues comenzar una involucion donde
disminuye sus dimensiones y pierde casi todo
su tejido caracteristico, siendo reemplazado
por trazos fibroadiposos. Solo mas adelante se
ven algunos escasos centros de tejido linfatico
donde se piensa que la palabra involucion no
esta muy justificada, ya que todavia presentan
actividad formadora de linfocitos T.
La involucion timica puede estar
acelerada por el stress o la enfermedad en los
infantes o niños, pero se puede recuperar una
vez superado dicho trance.
Como se dijo antes durante la vida
fetal el timo, en su desarrollo, es sembrado de
celulas madre que se alojan en su reticulo
dividiendose para dar origen a dos celulas:
una que continuara actuando como celula
madre y otra que sera un linfocito.
Pero en esta constante evolucion y
marcacion quimica superficial muchos de los
linfocitos formados mueren por un proceso
llamado apoptosis, ya que son reconocidos
como que han sido marcados erroneamente y
que podrian reaccionar contra ellos mismos o
contra las mismas celulas del individuo,
similar a lo que sucede en las enfermedades
autoinmunes. Los otros bien marcados son
liberados a la circulacion como linfocitos T,
que son celulas de larga vida.
La extirpacion del timo en el periodo
neonatal resulta en una severa disfuncion de
la respuesta inmune mediada por celulas. Los
timectomizados (pacientes a loscuales se les
ha extirpado el timo) pueden tolerar un
transplante sin rechazo, a causa de la falta de
linfocitos T, que son las celulas que actuan
sobre los tejidos transplantados, a los cuales
reconocen como extraños y proceden a
fagocitarlas mediante la accion de las
perforinas, unas proteinas que son insertadas
en las celulas extrañas y producen canales
transmembranosos en la membrana de las
celulas extrañas, como grandes poros, que
descomponen el equilibrio osmotico de dicha
celula y tambien producen proteasas,
llamadas fragmentinas, proteinas ambas que
son sintetizadas por las celulas T citotoxicas.
Estas ultimas estarian encargadas de la
fragmentacion del citoplasma de la celula
extraña (apoptosis) llevando a su
desintegracion y al fracaso o rechazo del
injerto.
Las areas dependientes del timo como
los ganglios linfaticos y el bazo fallan en su
desarrollo cuando falta el timo,lo que los lleva
a presentar un tamaño menor.
La timectomia o extirpacion del timo
resulta de menor severidad en el adulto
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llevando a un menor empeoramiento de la
respuesta celular inmune, a causa de que ya
existen areas con un buen stock o almace-
namiento de linfocitos T, al momento de la
extirpacion del timo.
Patologia del Timo
Del Desarrollo
Aplasia (falta de formacion)
La ausencia congenita o aplasia de la
glandula timica se ve en forma completa en la
enfermedad denominada Sindrome de Di George,
causado por una malformacion de las estructuras de las
cuales derivan, que son las bolsas faringeas, es decir
ausencia de formacion de las bolsas faringeas. Puede
estar acompañado del hipoparatiroidismo, ya que las
glandulas paratiroides se originan de la porcion dorsal
de las mismas bolsas faringeas. Otros estados como
afecciones cardiacas congenitas, defectos de los
tabiques, ya sea auriculares o ventriculares,
deformacion de la cara por la falta de los senos
cervicales y de las bolsas faringeas, hipocalcemia por
falta de la parathormona,etc. La causa basica reside en
el cromosoma 22, sobre su brazo largo o delecion del
brazo corto. La delecion de continuos genes
localizados en el cromosoma 22 dan como el resultado
el sindrome de Di George. La region mas importante
reside en la banda 11 del brazo largo del cromosoma
22, que se escribe 22q11. Es dificil detectar las
deleciones intersticiales o submicroscopicas del
cromosoma 22 y la banda 11 que es de apariencia
negativa para el Giemsa. Es necesario hacer estudios
citogeneticos. Otros hallazgos en este sindrome se ven
con defectos en 10p13 y deleciones 18q21.33
Displasia del Timo
EL uso del termino displasia se refiere a la
apariencia histologica que resulta en el maldesarrollo
del ordenamiento y a cambios nucleares en las celulas
de la glandula timica y en cualquier otro tejido. No se
puede hablar de displasia, solo viendo una imagen
radiologica o mamografica. En estos casos estaran en
presencia de cambios estructurales, que involucran al
lote de celulas y al tejido conectivo que acompañan a
los tejidos epiteliales. El termino displasia, mal
empleado,la mayor parte de las veces, no se refiere a
ninguna condicion preneoplasica. Por ejemplo en el
Timo se ve un epitelio timico primitivo, ausencia de
corpusculos de Hassall, ausencia de una demarcacion
histologica entre medula y corteza, y marcada
disminucion de timocitos o su ausencia. La displasia
incluye desordenes primarios geneticos de
inmunodeficiencia, como el sindrome de Nezelof’s,
una forma incompleta del sindrome de Di George.
La displasia adquirida ocurre en estadios
terminales de infecciones congenitas por HIV, terapia
esteroidea, severas infecciones, atresia biliar,
malnutricion,etc.
Tejido timico ectopico cervical
Sitios de tejido timico aberrante pueden verse
desde la faringe hasta el mediastino, recorrido que
realizan los primordios desde las bolsas faringeas.
Miastenia Gravis
Es una enfermedad caracterizada por un desorden
neuromuscular, de tipo postsinaptico, presentandose
con debilidad muscular y fatiga de los musculos
esqueleticos, debido a la reduccion de los receptores
nicotinicos de acetilcolina, provocado por la
produccion de un anticuerpo anticolinesterasa, en la
forma de las enfermedades autoinmunes, en la cual el
timo cumpla un papel primordial.
La acetilcolina que actua como transmisor de
los impulsos nerviosos desde el axon hasta la placa
muscular, es sintetizada en la parte terminal del axon
que llega a la placa neuromuscular y descargada ante
los impulsos provocados por el potencial de accion, por
vesiculas en numero de 150 a 200 vesiculas, en forma
de quantum (varias vesiculas al mismo tiempo y se
calcula que cada vesicula contiene unas 300.000
moleculas de acetilcolina).
El receptor de la acetilcolina, presenta 5
subunidades, dos alfa, una beta, una delta y una gamma
o epsilon. Cuando la acetilcolina se pone en contacto
con estas subunidades, las mismas adoptan una
conformacion espacial que abren los canales para el
sodio principalmente, lo que produce la
despolarizacion de la membrana en la region de la
placa terminal de la fibra muscular.
Si la despolarizacion, por la cantidad de
quantums de acetilcolina, es suficientemente larga, el
potencial de accion es propagado a lo largo de la fibra
muscular, desencadenando la contraccion muscular, al
generar la liberacion de calcio por el reticulo
sarcopasmico y con ello el aumento de la
concentraccion del calcio en el citoplasma de la fibra y
con esto, el interaccionar de las proteinas de miosina y
actina, junto a la troponina, tropomiosina y ATP.
Este proceso es terminado por la hidrólisis de
la acetilcolina que ocupa el receptor, por accion de la
acetilcolinesterasa, siendo transformada en colina y
grupos acetilo. Una disminucion de los receptores para
la acetilcolina, disminuye la intensidad de la
contraccion muscular y con ello, debilidad. Una
inhibicion de la acetilcolinesterasa, lleva a una
persistencia de la accion de la acetilcolina y una
contraccion mas eficaz o duradera. La piridostigmina,
un droga de origen de amonio cuaternario, actua como
anticolinesterasa.
Timo
En la miastenia gravis se una disminucion de
los receptores por superficie de membrana muscular y
un aplanamiento de los restantes, lo que lleva a un
potencial de accion bajo y debilidad de la contraccion
muscular. La acetilcolina es liberada en forma normal.
Esta alteracion en la miastenia es provocada por la
aparicion de anticuerpos IgG anti receptores de
acetilcolina y dependiente de los linfocitos T.
Normalmente la cantidad de acetilcolina va
disminuyendo en cada descarga, y es llamado ( en
ingles normal rundown ). En el paciente miastenico la
disminucion de esta deficiencia esta aumentada lo que
lleva a la fatiga miastenica. La accion de los
anticuerpos anti receptores provoca un acelerado
recambio de los receptores por un mecanismo de
uniones cruzadas y endocitosis de los receptores,
bloqueo del sitio activo donde se une la acetilcolina y
por daño a la memebrana en colaboracion con el
complemento.
El timo es anormal en el 75% de los paciente
con MG, en 65 % es hiperplasico con la presencia de
centros germinales activos y el 10 % restante presenta
Timomas. Celulas similares a las musculares dentro del
Timo muestran receptores en su superficie para laa
cetilcolina y esto puede servir como fuente de origen a
la reaccion autoinmunitaria.
La MG tiene una prevalencia de 1 persona
afecada cada 7500 habitantes. Puede afectar todas las
edades. Entre lso 20 y 30 años se ve mas en mujeres y
entre los 50 y 60 en los hombres. La relacion favorece
a las mujeres 3 a 2. Los sintomas cardinales son
debilidad y fatiga facil. La denilidad pede verse
mejorada despues del descanso o sueño. Se ven
exacerbaciones y remisiones durante los primeros años
de comienzo. Las infecciones , principalmente respira-
torias pueden desencadenar las crisis miastenicas.
Los sintomas musculares se ven principlamente en los
musculos faciales, especialmente los parpados, tambien
en los musculos extraoculares, con diplopia, lo que
puede llevar a una expression de malhumorado, cuando
intenta sonreir. Dificultad para articular la palabra,
disartria, masticacion trabajosa, problemas con la
deglucion, aspiracion de liquidos, disfagia, etc. En la
mayoria de los pacientes la debilidad muscular
comienza en forma generalizada. Generalmente es
proximal y asimetrica. En estadios avanzados la
respiracion debe ser apoyada con asistencia mecanica y
se dice que el paciente esta en crisis.
Diagnostico de la MG
Luego de la sospecha clinica, se necesita
evaluacion funcional respiratoria( CV y FVE1),
analisis de anticuerpos ( mas del 90 % positivos), test
de la acetilcolinesterasa (con Edrofonium, 2 mg
endovenoso, que presenta una respuesta a los 30
segundos y desaparece a los 5 minutos), observandose
el tiempo de mantenimiento del miembro superior en
posicion horizontal. Si el test es positivo se termina ahí,
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si es dudoso se repite otra prueba con 8 mg. Este test
puede presentar inconvenientes como nausea,
salivacion, diarrea, y hasta sincope o bradicardia
extrema. Se debera tener a mano atropina (0.6 mg ) por
via tambien endovenosa si estos sintomas se
transforman en problemas al aparecer.
Test falsos positivos aparecen en individuos
con sindromes neurologicos como la esclerosis lateral
amiotrofica. En algunos casos es necesario usar
neostigmina, de mas larga duracion.
El test electrodiagnostico por estimulacion
nerviosa repetitiva provee ayuda importante para
confirmar la MG .
Bibliografia consultada y recomendada para leer y
ampliar el tema
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