12/2/2008

METABOLISME PORFIRIN
DAN
PIGMEN EMPEDU

PENDAHULUAN

Porfirin adalah senyawa siklik yang dibentuk dari gabungan

4 cincin pirol melalui jembatan metenil

1
 12/2/2008

Porfirin tidak lain adalah porfin yang atom H nya di ujung

disubstitusi oleh gugus lain (misal: asetat, propionat)
Porfirin dibentuk dari suksinil koA dan glisin

2
 12/2/2008

Sifat khas porfirin:

pembentukan kompleks dengan ion-ion logam yang
terikat pada atom N cincin-cincin pirol
Contoh:
heme = porfirin + Fe2+
(porfirin besi/heme)
klorofil = porfirin + Mg2+
(porfirin magnesium/klorofil)

Di alam, metaloporfirin terkonjugasi dengan protein

membentuk senyawa-senyawa antara lain:
1. Hemoglobin (Hb)
- merupakan porfirin besi yang terikat
pada protein globin
- fungsi: mengangkut O2 di darah
2. Eritrokruorin
- terdapat pada beberapa invertebrata
- fungsi: hampir sama dengan Hb
3. Mioglobin
- pengangkut O2 di jaringan otot
(pigmen pernafasan)

3
 12/2/2008

4. Sitokrom
- fungsi: pemindah elektron pada
proses redoks
5. Katalase
- heme + protein
- pemecah 2H2O2 menjadi 2H2O + O2
6. Triptofan pirolase
- mengkatalisa oksidasi triptofan
menjadi formil kinurenin

Fungsi porfirin:
1. Membentuk senyawa sebagai
pengangkutan O2
2. Membentuk senyawa sebagai
pengangkutan elektron
3. Membentuk senyawa sebagai enzim
enzim tertentu

Perbedaan antara porfirin satu dengan yang lain adalah jenis

senyawa yang mensubstitusinya

4
 12/2/2008

STRUKTUR PORFIRIN

FISCHER:
- tokoh kimia porfirin
- menyingkat rumus porfirin dengan menghilangkan
jembatan metenil dan setiap cincin pirol yang
diperlihatkan sebagai tanda kurung dengan 8 tanda
substituen

Ada 4 macam porfirin, di alam hanya tipe I dan III (tipe III >)

Keterangan: O
A : Asetat = CH2 – C – OH O
P : Propionat = – CH2 – CH2 – C – OH+
V : Vinil = – CH – CH2

5
 12/2/2008

BIOSINTESA HEME

Ada 2 tahap, yaitu:

1. sintesa porfirin
2. sintesa heme

Keterangan:
- koproporfirin: bila substituennya metil
dan propionat
- protoporfirin: bila substituennya metil,
vinil dan propionat

1. Sintesa porfirin

6
 12/2/2008

2. Sintesa heme

7
 12/2/2008

Selama proses metabolisme bahan-bahan di atas,

pemakaian heme untuk sintesa sitokrom P 450 meningkat
sehingga konsentrasi heme dalam sel menurun yang
menyebabkan meningkatnya amlev sintetase
Protoporfirin III + Fe2+ heme sintetase heme
ferokelatase (di mitokondria)

Sintesa heme terjadi dalam sebagian besar jaringan

mamalia, kecuali eritrosit dewasa (karena tidak
mengandung mitokondria)
Pengendalian biosintesa heme:
yang pegang peranan adalah amlev sintetase

Yang menghambat amlev sintetase:

1. heme
2. apopressor
3. glukosa
4. hematin in vivo
Yang meningkatkan amlev sintetase (karena dimetabolisir di
hati dengan menggunakan hemoprotein spesifik, yaitu:
sitokrom P 450 yang dibuat dari heme):
1. insektisida
2. bahan karsinogen
3. obat-obatan (steroid)
4. hormon estrogen
5. besi dalam bentuk chelated

8
 12/2/2008

KIMIA PORFIRIN
Porfirin mengandung nitrogen tersier pada 2 cincin pirolen
sehingga bersifat basa lemah dan adanya gugus karboksil
pada rantai sampingnya menyebabkan juga bersifat asam
Titik isoelektrisnya pada pH 3,0 – 4,0 mudah diendapkan
dalam larutan air

Yang berwarna adalah porfirin dan derivat-derivatnya yang

mempunyai spektrum absorbsi pada daerah yang dapat
dilihat dan daerah UV

Contoh: larutan porfirin dalam HCl 5% mempunyai pita

absorbsi pada 400 nm disebut PITA SORET (ciri-ciri
penting!)

Hematoporfirin mempunyai 2 pita absorbsi yang lebih lemah

pada 550 nm dan 592 nm di samping pita soret
- dalam pelarut organik, porfirin
menunjukkan 4 pita utama seperti pita
soret
- bila dilarutkan dalam asam mineral kuat
atau pelarut organik dan kemudian
disinari dengan UV akan memancarkan
fluoresensi merah yang kuat untuk
mendeteksi porfirin bebas dalam jumlah
kecil

9
 12/2/2008

PORFIRIA

Yaitu kelainan penyakit yang menunjukkan peningkatan

ekskresi porfirin atau prazat porfirin (karena gangguan
metabolisme porfirin), akibatnya terjadi gejala-gejala
tertentu yang merugikan tubuh, misalnya:

- kulit menjadi rapuh karena adanya

porfirin menumpuk di kulit
- peka terhadap cahaya

Ada 2 golongan besar yaitu:

I. Porfiria yang herediter (faktor keturunan)

a. Porfiria eritropoetik
b. Porfiria hepatik
c. Porfiria eritropoetik dan hepatik

II. Porfiria yang didapat (acquired porphyria)

10
 12/2/2008

1. Intermitten Acute Porphyria (IAP)

Penyakit autosomal dominan

Pada umumnya setelah pubertas
Karena defisiensi enzim uroporfirinogen I sintetase terjadi
kompensasi dengan meningkatkan amlev sintetase
Porfobilinogen dan amlev menumpuk ekskresi melalui urine
Porfobilinogen dan amlev tidak berwarna + sinar/udara
porfobilinogen menjadi porfobilin dan porfirin yang
berwarna, sehingga urine menjadi gelap/coklat bila
kena sinar/udara

- Porfobilinogen dalam plasma dan medulla spinalis juga

meningkat
- Gejala klinis:
nyeri perut, muntah, konstipasi, kelainan cardiovascular,
gangguan neuropsikiatri, tidak mengalami kepekaan yang
abnormal terhadap cahaya pada kulitnya
- Pencetus:
barbiturat, hormon estrogen dan steroid dalam proses
metabolismenya oleh hati butuh heme (sitokrom P 450)
heme << sehingga amlev >>, terbentuk juga
porfobilinogen

11
 12/2/2008

2. Porfiria Eritropoetik Kongenital

- Penyakit autosomal resesif

- Penyebab:
defisiensi uroporfirinogen III kosintetase pembentukan
uroporfirinogen I, koproporfirinogen I dan derivat-derivat
bentuk simetris jauh lebih besar daripada uroporfirinogen
III yang asimetris
- Ekskresi uroporfirinogen I dan koproporfirinogen I dalam
urine uroporfirin I dan koproporfirin I
warna merah kecoklatan

- Gejala:
a. kulit fotosensitif berlebihan dan
kerapuhan yang mencolok
b. gigi px + UV fluoresensi merah

12
 12/2/2008

3. Koproporfiria herediter

- Penyakit autosomal dominan

- Penyebab: defisiensi koproporfirinogen oksidase
(mengkatalisa koproporfirinogen III menjadi
protoporfirinogen III)
- Koproporfirinogen III >> diekskresi melalui urine dan
faeces oksidasi koproporfirin (merah)
- Penyebab: karena stress menghambat pembentukan
heme depresi amlev sintetase penumpukan amlev,
porfobilinogen dan intermediet-intermediet heme
proksimalnya terjadi hambatan

- Gejala:
sedikit gangguan fotosensitifitas karena terjadi kelebihan
koproporfirinogen dan uroporfirinogen
- Terapi: infus hematin

13
 12/2/2008

4. Porfiria Varigata

- Penyakit autosomal dominan

- Penyebab: defisiensi protoporfirinogen oksidase dan
ferokelatase
- Terjadi hambatan parsial perubahan protoporfirinogen
menjadi heme
- Urine: amlev, porfobilinogen, uroporfirin, koproporfirin
Faeces: uroporfirin, koproporfirin, protoporfirin
- Gejala: fotosensitivitas pada kulit
- Menunjukkan defisiensi heme yang relatif pada keadaan
stress dan terjadi derepresi dari amlev sintetase

5. Porfiria Kutanea Tarda

- Paling sering dijumpai

- Penyakit autosomal dominan, tetapi baru muncul bila
terjadi kerusakan hati (alkohol, besi)
- Penyebab: belum jelas, mungkin karena defisiensi parsial
enzim uroporfirinogen dekarboksilase
- Urine: uroporfirin I dan II
Hati: porfirin >> sehingga menunjukkan fluoresensi yang
kuat
- Gejala: fotosensitivitas pada kulit

14
 12/2/2008

6. Protoporfiria (Protoporfiria Eritropoetik)

- Penyakit herediter dominan

- Penyebab: defisiensi parsial enzim ferokelatase
- Gejala: urtikaria akut oleh sinar matahari
- Protoporfirin III meningkat di eritrosit, plasma dan faeces;
pada kulit dan retikulosit menunjukkan fluoresensi merah

7. Porfiria Akuisita

- Penyebab:
zat toksik yaitu heksaklorobenzen, timbal (timah hitam),
garam logam berat, obat-obatan (griseofulvin, apronalid)
- Logam berat menghambat beberapa enzim sintesa heme,
termasuk amlev dehidrase, uroporfirinogen sintetase dan
ferokelatase

15
 12/2/2008

KATABOLISME HEME
Normal: umur eritrosit ± 120 hari
1-2 x 108 eri/jam dihancurkan
6gHb/hr(BB=70kg)eri dihancurkan
Proses degradasi di retikulo endotelial (limpa, hati, sumsum
tulang) pada bagian mikrosom dari sel retikulo endotelial
Hb = protoporfirin IX + Fe2+ + globin AA
heme Hb

16
 12/2/2008

1. Uptake bilirubin oleh sel hati

- bilirubin sedikit larut dalam plasma dan terikat denga
protein (terutama albumin)
- antibiotika dan obat-obatan bersaing dengan bilirubin
untuk berikatan dengan albumin
- di hepar bilirubin dilepaskan dari albumin dan diambil
pada permukaan sinusoid dari hepatosit melalui suatu
sistem transport berfasilitas (carrier mediated saturable
syst) saturasinya sangat besar sehingga dalam
keadaan patologis transport tersebut tidak dipengaruhi

2. Konjugasi bilirubin
- bilirubin mengalami konjugasi (di hati) dengan glukoronat
bilirubin diglukoronida sehingga dapat larut dalam air
- proses konjugasi di retikulum endoplasmik halus dan
dikatalisa oleh enzim uridin difosfat glukoronat glukoronil
transferase (UDP glukoroniltransferase)
- enzim UDP glukoroniltransferase dirangsang oleh
fenobarbital

17
 12/2/2008

3. Sekresi bilirubin ke dalam empedu

- sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu terjadi
melawan gradien konsentrasi melalui transport aktif
(merupakan proses rate limitting dari metabolisme
bilirubin dalam hati)
- semua bilirubin yang dikeluarkan dalam empedu telah
mengalami konjugasi

I. Hb masuk RES

II. Bilirubin------ ----- -----di darah

(+albumin)

uptake hati: III. Bilirubin diglukoronat---di hati

konjugasi: IV.

sekresi: V. Ekskresi--------------di empedu

18
 12/2/2008

METABOLISME BILIRUBIN DALAM USUS

Di usus bilirubin diglukoronida oleh enzim bakteri spesifik

dilepaskan glukoronidanya kemudian bilirubin direduksi
oleh flora usus menjadi urobilinogen yang tidak berwarna,
lalu sebagian kecil diabsorbsi dan kemudian diekskresi
kembali melalui hati (siklus enterohepatik urobilinogen)
dan sebagian besar mengalami oksidasi membentuk
urobilin yang berwarna dan diekskresi melalui faeces
Abnormal:
urobilinogen diekskresi melalui urine

HIPERBILIRUBINEMIA

Kadar bilirubin > 1 mg%

Terjadi bila:
1. produksi bilirubin meningkat lebih besar dari
kemampuan hati untuk mengekskresi
contoh: hemolisis hebat Hb lepas banyak
(pada malaria)
2. kegagalan hati untuk mengekskresi bilirubin
(produksi tetap) karena:
a. kerusakan hati (hepatitis, keracunan)
b. obstruksi saluran ekskresi (sumbatan
saluran empedu bilirubin tidak bisa
keluar lalu diserap oleh usus masuk ke
darah)

19
 12/2/2008

Bilirubin berdifusi dengan jaringan kulit

warna kulit (ikterus/jaundice)
Laboratorium: pemeriksaan kadar bilirubin serum oleh Van
den Berg test Ehrlich
- metanol:
warna yang timbul disebut reaksi
langsung (direct reacting) karena
bilirubin yang sudah mengalami
konjugasi
+ metanol:
indirect reacting karena bilirubin
yang belum mengalami konjugasi
(bilirubin bebas)

Ada 2 yaitu:

1. Hiperbilirubinemia retensi
Meningkatnya bilirubin tidak terkonjugasi/bilirubin bebas
Menembus barier darah otak masuk ke dalam SSP
encefalopati toksik (Kern icterus) terapi: fenobarbital,
cahaya (visible light)
Hanya terjadi pada hiperbilirubinemia retensi
Penyakit: ikterus akoluria (acholuric jaundice)

20
 12/2/2008

Meskipun dalam keadaan hemolisis berat,

hiperbilirubinemia tidak terkonjugasi biasanya ringan (<4
mg%) sebab kapasitas hati yang besar untuk melakukan
uptake, konjugasi dan sekresi bilirubin

Sering terjadi: ikterus fisiologis pada neonatus yang bersifat

sementara terjadi karena hemolisis yang terjadi lebih
cepat dan kemampuan hati untuk metabolisme bilirubin
masih rendah (immature)

Sintesa UDP glukoronil transferase rendah:

a. Sindroma Crigler Najjar tipe I

- ikterus non hemolitik kongenital
- autosomal resesif karena gangguan
primer pada konjugasi bilirubin
- klinis: ikterus kongenital yang berat
karena tidak adanya aktivitas UDP
glukoronil transferase
- fatal dalam 15 bulan
- terapi: fototerapi (bila tidak diobati:
serum bilirubin meningkat > 20 mg%)

21
 12/2/2008

b. Sindroma Crigler Najjar tipe II

- autosomal resesif
- karena gangguan sistim konjugasi
bilirubin
- bilirubin serum < 20 mg%
- empedu penderita mengandung
bilirubin monoglukoronida
- kelainan genetika terjadi pada
konjugasi gugus glukoronil ke 2 pada
bilirubin monoglukoronida
- terapi: fenobarbital dosis tinggi

c. Sindroma Gilbert
- autosomal dominan
- karena hemolisis terkompensasi
bersamaan dengan hiperbilirubinemia
tak terkonjugasi dan disertai gangguan
pembersihan bilirubin oleh hati (diduga
karena kelainan uptake bilirubin oleh sel
hati)
- enzim UDP glukoronil transferase dalam
hati penderita menurun

22
 12/2/2008

d. Hiperbilirubinemia toksik
- gangguan fungsi hati karena bahan
toksik: kloroform, arsfenamin, carbon
tetraklorida, virus hepatitis, keracunan
jamur (aflatoxin)
- kelainan utama: kerusakan sel parenkim
hati disertai obstruksi saluran empedu
sehingga terdapat sedikit
hiperbilirubinemia terkonjugasi

2. Hiperbilirubinemia regurgitasi
Meningkatnya bilirubin terkonjugasi
Timbul dalam urine
Penyakit: ikterus koluria (cholurie jaundice)

a. Ikterus idiopatik kronika (Sindroma Dubin Johnson)

- autosomal resesif
- gangguan sekresi bilirubin
terkonjugasi, estrogen terkonjugasi dan
zat warna yang dipakai untuk
pemeriksaan faal hati seperti
sulfobromftalein

23
 12/2/2008

- gangguan sekresi dari sulfobromftalein

terkonjugasi mengakibatkan mengalir
kembali ke dalam plasma sehingga
terjadi peningkatan secara sekunder dari
sulfobromftalein patognomonis
- terdapat distribusi koproporfirin I dan
III yang abnormal dalam urine
- khas: hepatosit di sentrolobuler
mengandung pigmen abnormal yang
belum dapat diidentifikasi

b. Obstruksi saluran empedu

- terjadi obstruksi dari saluran-saluran
empedu sehingga terjadi gangguan
ekskresi bilirubin terkonjugasi
diserap dalam v.hepatik dan pembuluh
limfe
c. Urobilinogen urine
- normal: urobilinogen dalam urine hanya
sedikit
- obstruksi total: tidak terdapat
urobilinogen di dalam urine sebab
bilirubin tidak dapat mencapai usus
untuk membentuk urobilinogen

24
 12/2/2008

- terdapatnya bilirubin dalam urine tanpa

urobilinogen, menunjukkan adanya
ikterus obstruktif baik intra maupun
ekstra hepatik
- ikterus hemolitik: produksi bilirubin
meningkat sehingga urobilinogen urine
meningkat
- infeksi saluran empedu: urobilinogen
meningkat tanpa adanya gangguan
fungsi hati sebab bakteri yang
menginfeksi mempunyai kemampuan
mereduksi bilirubin menjadi urobilinogen

Normal:
- urobilinogen urine 0-4 mg/24 jam
- bilirubin –
- urobilinogen faeces 40-280 mg/24 jam

Hepatitis:
- urobilinogen urine meningkat
- bilirubin –
- urobilinogen faeces berkurang
- ekskresi bilirubin berkurang

25
 12/2/2008

Ikterus hemolitik (pembentukan bilirubin meningkat):

- urobilinogen urine meningkat
- bilirubin –
- urobilinogen faeces meningkat

Ikterus obstruktif:
- urobilinogen urine –
- bilirubin +
- urobilinogen faeces sedikit/-
- contoh: tumor, striktura, hepatitis berat (jarang), dan
batu

Ikterus Ikterus Ikterus

Hemolitik Obstruktif Parenkimatik
(cholestatic) (hepatoseluler)
HvdB direct - ++ +
(darah) (conj.bili)

indirect ++ - +
(unconj.bili)
Urine bilirubin - ++ +

urobilin ++ - +
Faeces (stercobilin) + - +

26
 12/2/2008

METABOLISME NUKLEOTIDA
PURIN DAN PIRIMIDIN
Pendahuluan
Basa purin dan pirimidin terdapat pada nukleotida DNA atau
RNA dan pada koenzim yang penting pada metabolisme
Basa purin: adenin, guanin, hipoxantin, xantin
Basa pirimidin: sitosin, timin, urasil
Mammalia dikatakan PROTOTROPHIC untuk basa purin dan
pirimidin karena dapat mensintesa basa purin dan
pirimidin dan nukleotidanya, tidak tergantung dari
sumber luar dan absorbsi bahan-bahan nukleotida

Asam nukleat (dimakan dalam bentuk nukleoprotein)

Enzim proteolitik--------------------- di usus
Asam nukleat
Nuklease (DNAase & RNAase)------ di getah pankreas
Nukleotida
Polinukleotidase = fosfoesterase--- di usus
Mononukleotida
Nukleotidase & fosfatase
Nukleosida
Fosforilase
Basa purin & pirimidin

Guanin Adenosin

Xantin Inosin, Hipoxantin

Asam urat

Absorbsi di usus

Ekskresi sebagai asam urat

di urine

27
 12/2/2008

Pada manusia pada umumnya asam nukleat yang kita

makan akan diubah jadi asam urat tanpa diikatkan lebih
dulu pada asam nukleat dalam tubuh, berarti basa purin
dan pirimidin dalam makanan tidak bertindak sebagai
prazat/precursor langsung dari asam nukleat dari jaringan

Bila basa purin dan pirimidin diberikan parenteral maka

akan diikatkan pada DNA

BIOSINTESA NUKLEOTIDA PURIN

28
 12/2/2008

Keterangan:
- PP ribose P = fosforibosilfosfat
- GAR = glisinamida ribosilfosfat
- SAICAR = aminoimidazol suksinil
karboxamida ribosil fosfat
- IMP = inosin monofosfat
- AMPS = adenilosuksinat
- AMP = adenosin monofosfat
- XMP = xantosin monofosfat
- GMP = guanosin monofosfat

Pada manusia dan mamalia biosintesa diperlukan untuk

memenuhi kebutuhan organisme akan asam nukleat
Burung, amfibi dan reptil mempunyai fungsi tambahan yaitu
sebagai alat pengangkut bahan nitrogen yang tidak
berguna (berupa asam urat) uricotelic
Ureotelic (mammalia):
bahan akhir dari bahan nitrogen yang tidak berguna
berupa ureum
Uricotelic:
bahan akhir dari bahan nitrogen yang tidak berguna
berupa asam urat (ekskresi melalui urine)

29
 12/2/2008

Azaserine:
antagonis glutamin pada reaksi 5
Diazonorleucine:
menghambat reaksi 2
6 mercaptopurine:
menghambat reaksi 13 dan 14 untuk sintesa AMP dan
GMP
Mycophenolic acid:
menghambat reaksi 14
Sulfonamida:
menghambat proses formilase

Perubahan
AMP&GMP nukleosida monofosfat kinase nukleosida & trifosfat
ATP
nukleosida difosfat kinase

Untuk sintesa deoksiribonukleosida baik purin maupun

pirimidin lebih banyak terjadi reduksi langsung dari atom
C2 dari ribosa dari nukleotida daripada sintesa baru dari
PP ribose P (dengan mengganti ribosa menjadi 2
deoksiribosa)

Tidak semua jaringan manusia dapat mensintesa nukleotida

purin

30
 12/2/2008

Eri dan leukosit polimorfonuklear:

tidak dapat membentuk fosforibosilamin sehingga
tergantung dari luar untuk sintesa nukleotida purinnya
Otak:
mempunyai kadar PP ribose P amidotransferase yang
rendah sehingga perlu purin dari luar
Hati:
tempat utama sintesa nukleotida purin dan menyajikan
purin dalam bentuk basa atau nukleosida untuk dapat
diselamatkan (salvage) dan dipakai untuk jaringan yang
tidak dapat membentuk purin

Jalur metabolisme penyelamatan purin (purine salvage

pathway) terjadi dengan 2 mekanisme yaitu:
1. Yang paling penting yaitu fosforibosilasi basa purin
bebas dengan enzim-enzim khusus yang memerlukan PP
ribose P sebagai donor ribose fosfat, yaitu:
a. adenin fosforibosiltransferase (APRT)
yang mengfosforibosilasi adenin
menjadi AMP
b. hipoxantin-guanin transferase
(HGPRT) yang mengfosforibosilasi
hipoxantin dan guanin menjadi IMP
dan GMP

31
 12/2/2008

Proses fosforibosilasi dengan HGPRT lebih aktif daripada

APRT

Pada manusia terdapat suatu siklus dimana IMP, GMP dan

juga derivat-derivat deoksiribonukleotida diubah menjadi
nukleosidanya (inosin, deoksi-inosin, guanosin,
deoksiguanosin) dengan enzim purin 5 nukleotidase

Kemudian nukleosida purin (baik dari ribonukleosida dan

deoksiribosa nukleosida) diubah menjadi hipoxantin dan
guanin dengan enzim nukleosida fosforilase purin

32
 12/2/2008

Lalu hipoxantin dan guanin dapat difosforibosilasikan

dengan PP ribose P kembali menjadi IMP dan GMP
sehingga lengkaplah terjadi suatu siklus penyelamatan
purin

Fungsi dari siklus ini belum jelas tetapi pada manusia secara
keseluruhan pemakaian PP ribose P pada siklus ini lebih
banyak daripada untuk sintesa nukleotida purin

2. Fosforilasi langsung ribonukleosida purin oleh ATP

33
 12/2/2008

Siklus ini kurang penting bila dibandingkan dengan yang no

1 tetapi secara kualitatif kerja dari adenosin deaminase
adalah proses yang penting terutama pada sistem
immune

Proses penyelamatan adenin bebas dengan APRT ini

berguna untuk mencegah oksidasi adenin dengan xantin
oksidase menjadi 2, 8 dioksiadenin, dimana bahan ini
sangat sukar larut dalam air dan dapat membentuk batu
ginjal pada defisiensi APRT

REGULASI BIOSINTESA PURIN

Untuk pembentukan IMP dibutuhkan 6 ikatan fosfat

bertenaga tinggi dan: glisin, glutamin,
meteniltetrahidrofolat dan aspartat

Regulator terpenting adalah konsentrasi PP ribose P dalam

sel

Regulasi konsentrasi PP ribose P ini tergantung dari

perbandingan kecepatan sintesanya dan
pemakaian/degradasinya

34
 12/2/2008

Kecepatan sintesanya tergantung:

1. Adanya substrat, terutama ribose-5P sebab lebih sedikit
terdapat daripada ATP
2. Aktivitas PP ribose P sintetase yang tergantung dari
kadar fosfat intrasel dan kadar ribonukleotida purin dan
pirimidin yang dapat bertindak sebagai allosterik
regulator
Kecepatan pemakaian/degradasi PP ribose P tergantung:
1. Pemakaiannya dalam “salvage pathway” yang dapat
mengfosforibosilasi hipoxantin dan guanin
2. Sintesa purin de novo

Pada laki-laki dengan defisiensi HGPRT yang menurun

terdapat:
1. kadar PP ribose P dalam eritrosit yang meningkat
2. cultured fibroblast yang meningkat

Enzim PP ribose P amidotransferase (reaksi 2) dapat

dihambat oleh nukleotida purin (terutama AMP dan GMP
secara feedback)
bersaing dengan adanya PP ribose P

35
 12/2/2008

Skema pengontrol kecepatan regulasi sintesa purin (de

novo):

Regulasi perubahan IMP menjadi AMP atau GMP:

36
 12/2/2008

KATABOLISME PURIN
Hasil akhir katabolisme purin pada manusia adalah asam
urat
99% asam urat manusia didapat dari substrat oleh
nukleosida purin fosforilase (komponen penting pada
purin salvage pathway)
Guanin&hipoxantin guanase xantin oksidase asam urat
Xantin oksidase:
- sangat aktif pada hati, usus halus, ginjal
- menghambat pembentukan asam urat
- pegang peranan penting pada keadaan
hiperurikemia dan gout

Pada orang normal (dalam jumlah kecil): asam urat (berasal

dari metabolisme asam nukleat oleh flora bakteri dalam
usus) diabsorbsi dan langsung diekskresi

Pada golongan primata rendah: terdapat enzim urikase yang

merubah asam urat menjadi allantoin yang sangat mudah
larut dalam air

Pada amfibi, burung dan reptil tidak mempunyai urikase

sehingga mereka mengekskresikannya dalam bentuk
asam urat dan guanin

37
 12/2/2008

18-20 % dari asam urat yang hilang tidak diekskresi dalam

urine akan dipecah jadi CO2 dan amonia diekskresi
dalam empedu untuk masuk dalam usus dan dipecah oleh
flora usus
Pada manusia pemecahan asam urat menjadi CO2 + NH3
tidak tergantung dari flora usus
Na urat pada manusia akan difiltrasi oleh glomerulus dan
direabsorbsi dan sebagian disekresikan pada tubulus
proximal loop dari Henle dan direabsorbsi lagi oleh
tubulus distalis
Total ekskresi asam urat manusia dalam 24 jam = 400-600
mg

Aspirin (dosis tinggi): menghambat ekskresi dan reabsorbsi

asam urat

38
 12/2/2008

KELAINAN METABOLISME PURIN

1. Hiperurikemia dan GOUT
- Bentuk asam urat tergantung dari pH sekitarnya, pH
pada keadaan fisiologis didapatkan hanya asam urat dan
garam monosodium dari urat
- pH < 5,75 terutama terdapat dalam bentuk asam urat
pH = 5,75 jumlah asam urat = Na urat
pH > 5,75 terutama terdapat dalam bentuk Na urat
- Miseible urate pool dari tubuh dapat digambarkan dari
kadar Na urat dalam serum

- Hiperurikemia: bila kadarnya melebihi jumlah kelarutan

Na urat dalam serum, serum jenuh dengan urat dan kristal
Na urat akan mengendap
- Kelarutan Na urat dalam serum pada 37°C adalah 7 mg/dl
- Endapan Na urat dapat bertumpuk di dalam atau sekitar
sendi
- Tophi: tumpukan asam urat pada sendi
- Penumpukan kristal Na urat pada jaringan meliputi
fagositosis dari kristal oleh lekosit polimorfonulear pada
sendi dan dapat menyebabkan reaksi peradangan akut
(acute gouty arthritis)

39
 12/2/2008

- Keradangan yang kronis pada sendi karena penumpukan

tophi dapat menyebabkan kerusakan pada sendi
- Dalam air kelarutan asam urat adalah 1/17 dari Na urat
- pH urine orang normal < 5,75 (pK asam urat), bentuk
utama urat pada urine adalah asam urat (sangat tidak
larut dalam air), setelah proses di tubuli distalis dan
collecting ducts dalam ginjal
- Pengendapan asam urat dapat dicegah dengan membuat
urine jadi alkalis sehingga asam urat yang terjadi lebih
mudah larut
- Kristal Na urat berbentuk jarum

- Keadaan hiperurikemia dapat dibagi 2:

1. Ekskresi urat yang terganggu
gangguan pada ginjal menyebabkan
peningkatan serum urat walaupun
produksinya normal
2. Ekskresi yang berlebihan dari asam urat
karena overproduksi:
a. sekunder karena penyakit lain, misal:
keganasan, psoriasis
b. gangguan enzim:
PP ribose P sintetase nukleotida purin
defisiensi HGPRT PP ribose P sintesa de novo
nukleotida purin
defisiensi glukosa 6P-ase katabolisme purin
pembentukan asam urat
c. sebab yang tidak diketahui

40
 12/2/2008

2. Lesch-Nyhan syndrome & peny.vonGierke

- Gangguan pada PP ribose P sintetase dan HGPRT
- Penyakit X linked resesif
- Ditandai cerebral palsy, choreoathetosis, spastis dan over
produksi hiperurikemia dan self mutilaton
- Ibu penderita pada umumnya heterozygote terhadap
defisiensi HGPRT dan menunjukkan adanya hiperurikemia
yang over produksi tanpa disertai gangguan neurologis
- Pada penderita dengan defisiensi HGPRT sering disertai
peningkatan PP ribose P dalam sel karena gangguan pada
salvage pathway

- Pada penyakit von Gierke terdapat hiperurikemia over

produksi akibat meningkatnya aktivitas HMP shunt
sehingga terjadi peningkatan kadar ribose 5P sehingga PP
ribose P juga meningkat. Juga didapatkan defisiensi
glukosa 6P-ase dan terdapat laktat asidosis yang kronis
yang dapat menyebabkan peningkatan nilai ambang ginjal
untuk sekresi asam urat sehingga terjadi penumpukan
asam urat dalam tubuh

41
 12/2/2008

3. Hipourikemia
- Karena ekskresi yang meningkat atau produksi yang
menurun dari asam urat
- Juga karena defisiensi xantin oksidase, baik karena
gangguan genetik atau kerusakan hebat dari hati
- Terjadi ekskresi oksipurin, hipoxantin dan xantin bila
sangat berat dapat terjadi xantinuria dan pembentukan
batu xantin
- Pd defisiensi purin nukleosida fosforilase dapat disertai
dengan hipourikemia sebab tidak dapat diproduksinya
hipoxantin dan guanin dari inosin dan guanosin, sehingga
nukleosida purin akan banyak diekskresikan dalam urine,
yaitu: inosin, guanosin dan deoksiguanosin

- Guanosin dan deoksiguanosin tidak mudah larut sehingga

dapat terjadi batu ginjal
- Penyakit immunodefisiensi yang berperanan pada
defisiensi enzim metabolisme purin yaitu:
a. defisiensi adenosin deaminase, dimana
sel limfosit T dan B sangat jarang
b. defisiensi purin nukleosida fosforilase,
dimana limfosit T jarang tetapi sel B
normal

42
 12/2/2008

* diturunkan sebagai kelainan

autosomal resesif
* terdapat penumpukan
deoksiribonukleosida trifosfat dalam
sel (deoksi GTP dan deoksi ATP) yang
secara allosterik dapat menghambat
ribonukleotida reduktase sehingga sel
T, deoksi CTP (untuk sintesa DNA)
sangat sedikit diproduksi
* defisiensi purin sangat jarang pada
manusia, pada umumnya karena
defisiensi asam folat dan vitamin B12

BIOSINTESA PIRIMIDIN

Nukleotida pirimidin mempunyai sifat kimia dan fisiologis

yang mirip dengan nukleotida purin

Inti pirimidin lebih sederhana daripada inti purin, tetapi

mempunyai sumber yang sama

Sintesa purin dan pirimidin butuh PP ribose P, glutamin, CO2

dan aspartat

Pada nukleotida timidin juga diperlukan derivat

tetrahidrofolat

43
 12/2/2008

Perbedaan penting pada sintesa purin dan pirimidin:

sintesa nukleotida purin dimulai dengan pengikatan
ribose fosfat, sedangkan pada pirimidin pengikatan ribose
fosfat terjadi pada tahap yang lebih lanjut

44
 12/2/2008

Keterangan:
OMP = orotidin monofosfat = orotidilat
UMP = uridin monofosfat = uridilat
TMP = timidin monofosfat = timidilat
Semua enzim untuk sintesa pirimidin terdapat dalam sitosol,
kecuali enzim dihidro-orotat dehidrogenase yang terdapat
dalam mitokondria
Pembentukan TMP memerlukan derivat folat, maka
inhibitor dari enzim dihidrofolat reduktase (yang merubah
dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat), misal: metotrexat
(ametopterin) suatu obat anti kanker dapat
menghambatnya

PIRIMIDIN SALVAGE PATHWAY

Mammalia tidak dapat mengubah basa pirimidin bebas
menjadi nukleotidanya, tetapi mempunyai salvage
pathway untuk mengubah nukleosida pirimidin, uridin,
sitidin dan timidin menjadi nukleotida pirimidinnya
Enzim orotat fosforibosiltransferase dapat meng”salvage”
asam orotat menjadi OMP, tetapi asam orotat tidak
dianggap sebagai basa pirimidin murni
Enzim ini tidak dapat memakai basa pirimidin sebagai
substratnya meskipun ia dapat mengubah allopurinol (4-
hidroksipirazolo-pirimidin) menjadi nukleotida

45
 12/2/2008

Obat anti kanker 5-fluoro urasil dapat pula

difosforibosilasikan oleh enzim tersebut di atas

KATABOLISME PIRIMIDIN
Terutama terjadi di hati dengan hasil akhirnya berupa zat-zat
yang mudah larut dalam air (katabolisme purin sukar
larut)
Hasil akhirnya berupa beta alanin (dari sitosin dan urasil)
dan amino isobutirat (dari timin)

46
 12/2/2008

BAIB merupakan hasil akhir dari katabolisme timin pada

manusia dan hewan
Ekskresi BAIB meningkat pada:
- leukemia menggambarkan adanya destruksi

- radiasi sinar X dari sel dan DNA

- pada orang normal (25%) dari orang-

orang keturunan Jepang dan Cina
BAIB bisa diubah menjadi metilmalonat semialdehida
asam propionat suksinat
Untuk pseudouridin yang terdapat dalam tRNA, tidak ada
mekanisme hidrolisa atau fosforilasi untuk nukleosida ini
menjadi basa pirimidinnya, urasil sehingga pseudouridin
diekskresikan sebagai pseudouridin dalam urine manusia

47
 12/2/2008

REGULASI BIOSINTESA PIRIMIDIN

Melalui 2 mekanisme:
1. 2 enzim pertama diregulasi secara allosterik (enzim
karbamoil fosfat sintetase dan aspartat
transkarbamoilase)
Karbamoil fosfat sintetase:
- dihambat oleh UTP dan nukleotida
purin
- diaktivasi oleh PP ribose P
Aspartat transkarbamoilase:
- dihambat oleh CTP
2. 3 enzim pertama dan 2 enzim terakhir diregulasi secar
represi dan derepresi yang terkoordinasi

48
 12/2/2008

Pada pemeriksaan isotop sintesa purin sejajar dengan

sintesa pirimidin dan ini menunjukkan adanya kontrol
untuk sintesa purin dan pirimidin
Enzim PP ribose P sintetase (untuk pembentukan nukleotida
purin dan pirimidin) dapat dihambat secara feedback oleh
nukleotida purin dan pirimidin
Enzim karbamoil sintetase dihambat secara feedback oleh
nukleotida purin dan pirimidin dan diaktifkan oleh PP
ribose P
Jadi ada suatu regulasi menyilang (cross regulation) antara
sintesa nukleotida purin dan pirimidin

KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN

Hasil akhir katabolisme pirimidin: CO2, ammonia, beta

alanin dan propionat
pada umumnya mudah larut dalam air (sehingga bila
terdapat over produksi pirimidin maka jarang didapati
kelainan-kelainan seperti halnya pada purin)

Hiperurikemia dengan overproduksi PP ribose P terjadi

peningkatan ekskresi dari beta alanin

Defisiensi folat dan vitamin B12 terjadi defisiensi TMP

49
 12/2/2008

1. Beta aminoisobutirat aciduria

- kelainan autosomal resesif
- diturunkan, terutama pada orang-orang
Asia dan tidak ada hubungannya
dengan penyakit-penyakit lain
2. Hereditary orotic aciduria
a. tipe I:
- tipe yang lebih sering
- terdapat defisiensi orotat fosforibosil
transferase & orotidilat dekarboksilase
- terjadi anemia megaloblastik dan
mempunyai kristal jingga dalam urine
b. tipe II: terdapat defisiensi orotidilat
dekarboksilase

Terapi:
a. Allopurinol (4hidroksipirazolo pirimidin)
- analog dengan purin dan dapat
menghambat xantin oksidase
- menghambat fosforibosilasi asam
orotat
b. 6-azauridin setelah diubah jadi 6
azauridilat
- inhibitor kompetitif untuk OMP
dekarboksilase

50
 12/2/2008

Reye’s syndrome:
- gangguan pada mitokondria hati
- terjadi orotikasiduria sekunder karena
ketidakmampuan mitokondria memakai
karbamoil fosfat (pada defisiensi ornitin
trankarbamoilase) sehingga terjadi
overproduksi asam orotat
Leukemia dan limfoma:
- katabolisme asam nukleat meningkat
- ekskresi pseudouridin dalam urine
meningkat (zat ini mudah larut dalam
air sehingga tidak menimbulkan
masalah)

Penderita defisiensi ornitin transkarbamoilase (enzim dalam

mitokondria hati untuk sintesa urea dan arginin):
- terjadi peningkatan ekskresi dari asam
orotat, urasil dan uridin
- karena blok enzim sehingga terjadi
akumulasi enzim tersebut dalam
mitokondria
- enzim ini dapat berdifusi keluar ke dalam
sitosol untuk dipakai sintesa pirimidin

51
12/2/2008

52