HETERSIDOS CARDIOTNICOS Los cardiotnicos son un grupo de productos naturales de naturaleza esterodica, bien conocidos desde la antigedad por

su toxicidad cardaca y que han adquirido un papel relevante en teraputica desde la introduccin de los digitlicos en la prctica medica por Withering en 1785. De los ms de 300 aislados hasta la fecha, digoxina y digitoxina son los ms utilizados para el tratamiento de la insuficiencia cardaca y de determinadas arritmias. Distribucin Su distribucin en la naturaleza est restringida a un nmero reducido de familias botnicas, principalmente aquellas estrechamente relacionadas a: Apocynaceae (gneros Nerium, Strophantus, Thevetia) Asclepiadaceae (Asclepias), apareciendo curiosamente en este ultimo gnero en el ltex.

Tambin se encuentran en otras familias de dicotiledneas como: Cruciferae (Erysimum) Moraceae (Antiaris) Scrophulariaceae (Digitalis) Celastraceae (Euonymus) Tiliaceae (Corchorus) Ranunculaceae (Adonis, Helleborus) Sterculiaceae (Mansonia) En algunas monocotiledneas, especialmente en Liliaceae (Urginea).

Biosntesis Los hetersidos cardiotnicos son esteroides y por tanto derivan del cicloartano que se origina por ciclacin del escualeno. La desmetilacin del cicloartano conduce al colesterol (13), que sufre una oxidacin dando 20 ,22 dihidroxicolesterol. A partir de este compuesto se libera aldehido caproico originndose pregnenolona que se isomeriza y reduce a progesterona (14), Tras reduccin de la insaturacin y del grupo ceto del anillo A y sucesivas hidroxilaciones se forma 5 -pregnan-3,14,21-triol-20-ona (15) al que se une un resto acetilo en la cadena lateral que, tras ciclacin, origina el anillo lactnico conduciendo a la digitoxigenina (16) y a partir de ella a los correspondientes hetersidos.

Colesterol

Progesterona

Digitoxigenina 5 -pregnan-3,14,21triol-20-ona

Estructura qumica Se distinguen dos grupos, aquellos que presentan una lactona insaturada de cinco miembros (cardenlidos, 17) o de seis miembros (bufadienlidos, 18) en posicin 17 . La mayora de geninas conocidas presentan dos OH- en posiciones 3 y 14, y difieren principalmente en el nmero de hidroxilos y el grado de oxidacin del carbono 19. Existen adems dos series principales, diferenciadas por la estereoisomera de la unin de los anillos A/B. La serie 5 (trans A/B) principalmente en Asclepiadaceae mientras que la serie 5 Scrophulariaceae. Normalmente se encuentran en las plantas como hetersidos, salvo excepciones como helebrigenin-3-acetato, estando la parte azucarada constituida por hasta cuatro molculas de azcar, unida comnmente al 3-OH. Tras la hidrlisis acida de los cardiotnicos se han aislado hasta 20 azcares diferentes, entre los que se encuentran glucosa y ramnosa junto con otros 6-desoxiazcares, 2,6-didesoxihexosas (digitoxosa, 19), o sus 3-O-teres metlicos (cimarosa, 20; digitalosa, 21), 2-O-metil y 2-O-acetil azcares. (cis A/B) se encuentra en Apocynaceae y

Cardenlidos

Bufadienolidos

Estructura general de las geninas de hetersidos cardiotnicos. Los requerimientos estructurales para manifestar actividad son los hidroxilos 13 y 14 , la integridad del anillo lactnico en 17 y la orientacin relativa de los anillos. La actividad es mxima cuando los ciclos A/B, B/C y C/D estn en cis-trans-cis, disminuye fuertemente cuando A/B es trans. Los anillos C/D deben estar obligatoriamente en cis.

Estructura de desoxiazucares

Extraccin, caracterizacin y valoracin La planta fresca contiene hetersidos primarios, que se obtienen tras estabilizacin evitando de este modo su hidrlisis enzimtica. Los hetersidos secundarios se encuentran en la planta seca. Los hetersidos cardiotnicos son compuestos polares y en general se extraen con etanol o mezclas etanol/agua. Tras defecacin plmbica para eliminar fenoles y otras sustancias y extraccin del filtrado con cloroformo y cloroformo/metanol, se obtiene una fraccin enriquecida en hetersidos cardiotnicos sobre la que se realizan las reacciones de caracterizacin. Los ensayos ms comunes se basan en la actividad biolgica y reacciones de la lactona y la parte azucarada de los hetersidos. Actualmente las farmacopeas no incluyen ensayos biolgicos para drogas cardiotnicas. Los principales mtodos analticos son: A) Reacciones de coloracin: Especficas de los azcares. Presentan inters las especficas para 2,6-didesoxihexosas, como la reaccin de

Keller-Killiani (adicin de cido sulfrico a una solucin actica de los hetersidos en presencia de sales frricas: anillo pardo-rojizo y la solucin actica se colorea lentamente de azul verdoso) y la de Pesez o del xantidrol (adicin de xantidrol a una solucin actica de los hetersidos que contenga 1% de cido clorhdrico: aparicin de coloracin roja tras calentar al bao mara). Especficas de las geninas. Todas las reacciones del ncleo esteroide (reaccin de Liebermann) son vlidas pero carecen de especificidad. Se recurre a reacciones especficas del anillo- -lactnico- , -insaturado de cardenlidos. Reaccin de Kedde (cido 3,5-dinitrobenzoico: color rojo-violceo estable), Baljet (cido pcrico: color naranja), Legal (nitroprusiato sdico: color rojo poco estable). La farmacopea europea utiliza la reaccin de Baljet para la valoracin midiendo la absorbancia a 540 nm. B) Reacciones de fluorescencia. Los hetersidos cardiotnicos dan derivados deshidratados fluorescentes en medio cido. Se forman derivados
14

14.16

en caso de geninas hidroxiladas en 16 dando fluorescencia

mucho ms intensa. Reaccin de Svendsen-Jensen (cido tricloroactico en etanol: fluorescencia azul muy intensa con hetersidos de la serie B), Fauconnet (cido tricloroactico ms un oxidante, cloramina o hipoclorito sdico: fluorescencia azul los hetersidos de las series B y C y rojo-amarillenta los de la serie A), Tattje (mezcla de cidos sulfrico y fosfrico adicionando cloruro frrico: tras calentar 5 min a 100 C aparece color rojo muy estable con hetersidos de la serie B). Estas reacciones se pueden utilizar para su caracterizacin y valoracin espectrofluorimtrica. C) Tcnicas cromatogrficas: 1. La CCF sobre Silicagel eluyendo con cloroformo/metanol (92:8) o acetato de etilo/metanol/agua (75:10:7,5) y revelador reactivos de Kedde o Fauconnet. 2. La CLAR sobre Silicagel y hexano/etanol/diclorometano (75:18:7) o fase reversa y un gradiente de metanol/agua o una elucin isocrtica. 3. Tcnicas cromatogrficas como CLAR-RIA, Cromatografa lquida-RIA, CLAR-lquido de centelleo, derivatizacin con precolumna-CLAR derivatizacin con post-columna entre otras, se pueden emplear para cuantificar hetersidos cardiotnicos del orden de ng en plasma y orina aunque el radioinmunoensayo sigue siendo ampliamente usado a nivel hospitalario. Acciones farmacolgicas La actividad farmacolgica de los hetersidos cardiotnicos se debe principalmente a la genina mientras que la porcin azucarada incrementa su polaridad, modificando la intensidad y duracin del efecto. Todos ejercen acciones similares diferencindose en sus caractersticas farmacocinticas que estn condicionadas por el grado de hidroxilacin de la genina. La digitoxina es muy liposoluble, se reabsorbe prcticamente el 100% en el tubo digestivo y se une fuertemente a protenas plasmticas. Su semivida de eliminacin es de 7 das. La digoxina, menos liposoluble, se reabsorbe menos en el tubo digestivo (65-75%) y se une a protenas en un 20-30%. Su semivida de eliminacin es del orden de 1,5 das. Actan directamente sobre el msculo cardaco por inhibicin de la ATPasa Na+/K+ dependiente, aumentando la contractilidad intrnseca de la fibra muscular (efecto intropo positivo) y el volumen minuto, lo que conduce a la supresin de la hipertona simptica refleja caracterstica de la insuficiencia cardaca.

Actan de forma indirecta a travs del sistema nervioso autnomo reduciendo la frecuencia sinusal (efecto crontropo negativo) y la velocidad de conduccin del impulso cardiaco (efecto dromotropo negativo) debido al aumento en el tono vagal y la reduccin del tono simptico. Presentan un estrecho margen teraputico. A dosis txicas pueden inducir un aumento del automatismo cardaco, bloqueo de la conduccin aurculo-ventricular y aumento del tono simptico, efectos que explicaran la frecuente aparicin de extra-sstoles ventriculares, taquicardia y fibrilacin ventricuiar durante la intoxicacin digitlica. La principal causa de intoxicacin es la administracin conjunta de digitlicos y diurticos que incrementan la eliminacin renal de potasio. El gnero Digitalis (Scrophulariaceae) comprende ms de 30 especies de distribucin eminentemente europea, de las cuales al menos dos se emplean para la extraccin de sus hetersidos cardiotnicos denominados digitlicos, D. purpurea y D. lanata. Los digitlicos se clasifican en cinco series segn la naturaleza de la genina: Serie A: Digitoxigenina Serie B: Gitoxigenina Serie E: Gitaloxigenina Serie C: Digoxigenina Serie D: Diginatigenina (3 ,14 -diOH). (3 ,14 ,16 -triOH). (3 ,14 -diOH, 16-O-CHO). (3 ,12 ,14 -triOH). (3 , 12 ,14 ,16 -tetraOH).

Estructura de hetersidos cordiotnicos primarios de digitales.

Los hetersidos ms importantes desde el punto de vista de su utilizacin teraputica corresponden a las series A y C y dentro de ellas se encuentran actualmente comercializados en Espaa digitoxina, acetildigitoxina, lanatsido C, desacetil-lanatsido C (deslansido), acetildigoxina y digoxina. Otras drogas con cardenlidos son las del gnero Strophantus (Apocynaceae), que comprende alrededor de 40 especies originarias principalmente de frica, cuyas semillas contienen cardenlidos activos sobre el msculo cardaco. En S. gratus, G-estrofantina u ouabana (28, figura 12.13) que representa un 90-95% del contenido en hetersidos (4-8%). Tambin se encuentra en el leo de Acokanlhera schimperi de la misma familia. Se trata del 3-O-ramnsido de una genina cardenlida altamente hidroxilada (1 , 3 , 5 , 11 , 14 , 19 -OH). Este hetersido es muy soluble en agua caliente y alcohol e insoluble en disolventes clorados, da reaccin positiva con derivados nitrados en medio alcalino pero reaccin negativa de 2,6-didesoxihexosas, lo que permite diferenciarla de otros estrofantos. Su efecto es casi inmediato pero su accin muy fugaz. Se administra por va intravenosa, lo que limita su uso al mbito hospitalario.