Agentes Anticolinesterasa

NDICE.

Objetivos. Introduccin.

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Agentes Anticolinesterasa ______________________________ Pag.4 a la 18. Conclusiones. __________________________________________ Pg. 19 Bibliografa. __________________________________________ Pg. 20 _

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OBJETIVOS.

1. 2. 3. 4.

Describir que son los agentes anticolinesterasa. Cuales son las caractersticas de estos Frmacos. cual es la Clasificacin de drogas parasimpaticomimeticas o colinrgicas Cuales son sus efectos sobre los organismos.

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INTRODUCCIN.
Los agentes anticolinesterasas son alcoholes, con un amonio cuaternario (edrofonio), steres de amonio terciario (neostigmina) o derivados orgnicos del fsforo (ecotiofato). Los inhibidores colinesterasa representan el segundo grupo de frmacos que producen efectos similares a la acetilcolina. Estas acciones son el resultado de inhibicin de las enzimas (acetilcolinesterasa y butirocolinesterasa). Los efectos farmacologicos de los inhibidores de la colinesterasa se deben principalmente a su accion sobre la acetilcolinesterasa. Los frmacos se clasifican en inhibidores de colinesterasa reversibles e irreversibles, los reversibles retardan la hidrlisis de la acetilcolina de 1 a 8 horas mientrasque en el caso de los agentes irreversibles es mucho mas lento. La acetilcolinesterasa es una protena de PM 320.000 daltons, que se encuentra en altas concentraciones en las uniones colinrgicas. Es una enzima extremadamente activa que hidroliza a la acetilcolina en me nos de un milisegundo. Los inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa actan de la siguiente manera: el edrofonio se liga al sitio aninico de la enzima, por uniones lbiles tipo fuerzas de Van Der Waals, impide el acceso de la acetilcolina y su efecto dura 5-10 minutos ya que es a su vez rpidamente hidrolizado. Realizan sus efectos sobre diferentes estructuras del cuerpo como ser:

1. 2. 3. 4. 5.

Acciones sobre el tracto gastrointestinal: Acciones sobre el tracto urinario: Efectos sobre glndulas exocrinas: Efectos sobre el aparato respiratorio: Acciones sobre ojos:

La intoxicacin con estos agentes puede ser accidental, de origen laboral (por va cutneo-mucosa) o por intento de suicidio (generalmente por ingesta)

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AGENTES ANTICOLNESTERASA
Las drogas parasimpaticomimticas poseen como actividad farmacolgica principal la de activar directa o indirectamente los receptores colinrgicos muscarnicos del sistema parasimptico. Por lo tanto su accin fundamental se asemeja o es similar a los efectos de la estimulacin parasimptica. De all su denominacin de parasimpaticomimticos. Comprende los siguientes grupos de frmacos: y Esteres de la colina (carbacol, betancol, metacolina y acetilcolina). y Alcaloides colinomimticos (pilocarpina, arecolina, muscarina). y Agentes anticolinesterasa (de accin reversible y de accin irreversible) Los agentes anticolinesterasa de accin reversible e irreversible producen sus efectos primarios parasimpaticomimticos por inhibicin de la enzima acetilcolinesterasa. Ello produce una acumulacin de acetilcolina endgena en las sinapsis colinrgicas y en la unin neuroefectora. Por eso se los denomina tambin estimulantes colinrgicos de accin indirecta. La acetilcolinesterasa es una protena de PM 320.000 daltons, que se encuentra en altas concentraciones en las uniones colinrgicas. Es una enzima extremadamente activa que hidroliza a la acetilcolina en menos de un milisegundo. Los inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa actan de la siguiente manera: el edrofonio se liga al sitio aninico de la enzima, por uniones lbiles tipo fuerzas de Van Der Waals, impide el acceso de la acetilcolina y su efecto dura 5-10 minutos ya que es a su vez rpidamente hidrolizado. La neostigmina y prostigmina se ligan a la enzima en ambos sitios activos (aninico y esterico) y sufre hidrlisis en 2 etapas anlogo a la acetilcolina, de tal manera que la enzima permanece inhibida por mucho ms tiempo: 1-6 horas. Los organofosforados, solo se unen al sitio esterico por medio de una unin covalente sumamente estable, de tal manera que sufren una muy lenta metabolizacin por la enzima. La inhibicin de la acetilcolinesterasa dura cientos de horas y adems sufre un proceso llamado envejecimiento de la unin, por el cual la misma se hace cada vez ms firme y estable.

CARACTERSTICAS GENERALES DE LOS AGENTES ANTICOLINESTERASA.

Los inhibidores colinesterasa representan el segundo grupo de frmacos que producen efectos similares a la acetilcolina. Estas acciones son el resultado de inhibicin de las enzimas (acetilcolinesterasa y butirocolinesterasa). Los efectos farmacolgicos de los inhibidores de la colinesterasa se deben principalmente a su accin sobre la acetilcolinesterasa. Los frmacos se clasifican en inhibidores de colinesterasa reversibles e irreversibles, los reversibles retardan la hidrlisis de la acetilcolina de 1 a 8 horas mientras que en el caso de los agentes irreversibles es mucho ms lento.

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La administracin de estos agentes causan los siguientes efectos: y y y y y Disminucin de la frecuencia cardiaca Disminucin en la presin arterial Aumento en la temperatura de la piel Activacin gastrointestinal Aumento en la secrecin de las glndulas salivales, sudorparas, gstricas, y mucosas.

Frmaco que inhibe o inactiva la accin de la acetilcolinesterasa. Los frmacos de esta clase hacen que se acumule la acetilcolina en las uniones de varias fibras nerviosas colinrgicas y en los puntos u rganos efectores, permitiendo una estimulacin potencialmente continua de las fibras colinrgicas a travs de los sistemas nerviosos central y perifrico. Entre los frmacos anticolinesterasicos se encuentran la neostigmina, el edrofonio y la piridostigmina. La neostigmina y la piridostigmina se prescriben en el tratamiento de la miastenia grave; el edrofonio para el diagnstico de la miastenia grave y el tratamiento de la hiperdosificacin de los frmacos de tipo curare. A partir de los anticolinesterasicos se producen muchos insecticidas agrcolas; son los compuestos qumicos de elevada toxicidad denominados organofosfosforados. Los gases neurotxicos producidos como posibles armas qumicas (mal denominadas gases nerviosos) contienen formas potentes e irreversibles de anticolinesterasicos.

CLASIFICACIN DE DROGAS PARASIMPATICOMIMETICAS O COLINRGICAS

I. esteres de la colina:(Colinrgicos de accin directa sobre los receptores de clulas efectoras) y y y y a.Acetilcolina b.Metacolina c.Carbacol d.Betancol

II. inhibidores de la acetilcolinesterasa o agentes anticolinesterasa (colinrgicos de accin indirecta, potencian la acetilcolina endgena) A. De accin reversible y Neostigmia (Prostigmin) y Fisostigmina (Eserina) y Piridostigmina(Mestinon) Edrofonio y (Tensilon) y Ambenomium(Mytelase) B. De accin irreversible (compuestos organofosforados) y y y Ecotiofato (Fosfolina) Diisopropilfluorofosfato (DFP) Tetraetilpirofosfato (TEPP)

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y y y y

Tabun,Sarin,Soman (Gases nervinos,de guerra) Malathion Parathion Paraoxon (de accin directa en receptores

III. alcaloides colinomimeticos colinrgicos de clulas efectoras) y y y

Pilocarpina (Pirocarpus Jarobando) Muscarina (Amanita Muscaria) Arecolina

Dado que la acetilcolina es inactivada por las colinesterasas, la inhibicin de cholinesrerases conduce a un aumento en la concentracin de la acetilcolina. Si este incremento sigue siendo moderado, puede tener efectos beneficiosos, pero si es demasiado alto provoca efectos txicos. Los inhibidores de colinesterasa, tambin llamados agentes anticolinestersicos, son esquemticamente clasificadas, segn su intensidad y duracin de la accin y en consecuencia de su toxicidad, en inhibidores reversibles e irreversibles. En los seres humanos, la inhibicin de la colinesterasa induce, por la acumulacin de acetilcolina, muscarnicos y los efectos nicotnicos. Estos efectos son predominantemente central o perifrico en funcin de si el inhibidor de la penetra o no en el cerebro. La inhibicin de la colinesterasa de los insectos es una manera de obtener su destruccin.

INHIBIDORES REVERSIBLES
El inhibidor reversible, que inhiben la enzima en forma transitoria, siempre y cuando su concentracin es suficiente, se utilizan en la teraputica y, para la mayora de ellos, se conocen desde hace mucho tiempo. Fisostigmina o eserina Fisostigmina, tambin eserina callad, alcaloide que se obtiene a partir de frijol Calabar, da principalmente efectos muscarnicos y cruza la barrera sangre-cerebro. Se aumenta el peristaltismo gstrico e intestinal e induce la broncoconstriccin y la contraccin de los urteres. Aumenta las secreciones bronquiales y del aparato digestivo (estmago, intestino, salivares), as como la secrecin lagrimal. Su accin cardiovascular es compleja, pero, en general, tiene una accin muscarnicos: bradicardia y disminucin de la fuerza de las contracciones cardacas.

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Eserina provoca miosis, espasmos de alojamiento, la cada de la presin intraocular, la hiperemia de la conjuntiva y lagrimeo. En general, estimula la transmisin neuromuscular, lo que da lugar a fasciculaciones musculares. Adems de su accin indirecta por la inhibicin de la colinesterasa, que podra estimular directamente los receptores nicotnicos neuromuscular. No tiene una accin en el tero. Eserina est indicado en el tratamiento del leo paraltico, atonicity intestinal, glaucoma, miastenia, curarizacin de larga duracin despus de la anestesia. Fue probado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer utilizando preparados transdrmicos que hacen posible obtener las concentraciones plasmticas relativamente estables. La multiplicidad de los efectos de eserina es a menudo una situacin de desventaja en la teraputica, donde generalmente slo es un efecto buscado. Neostigmina

Neostigmina, mejor tolerada que eserina, acta menos sobre los ojos, sistema cardiovascular y sistema nervioso central, pero es ms activo en el tracto digestivo y la vejiga. La neostigmina se utiliza en el tratamiento de la atonicity postoperatorio (intestino,vejiga), y de la miastenia en altas dosis combinadas o no con la atropina. Acelera decurarization como un antdoto contra la competencia indirecta de los inhibidores neuromusculares. Piridostigmina La piridostigmina tiene propiedades farmacolgicas similares a los de la neostigmina, con tal vez una accin ms progresiva y ms durable. Se utiliza en el tratamiento de atonicity intestinal y grave. Ambenonio Ambenonio es un inhibidor de la accin prolongada de la colinesterasa, de cinco a seis horas despus de la ingesta oral, que se utiliza en el tratamiento de la miastenia gravis. Tacrina Tacrina o amino 9-1 ttrahydroacridine, 2, 3,4-es un agente anticolinesterasa que penetra en el cerebro y se ha utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Se propuso sucesivamente como un desinfectante, como antagonista de la morfina depresin respiratoria y finalmente utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer para el que atena los sntomas determinados. Tacrina tiene varios efectos adversos de tipo muscarnico, pero su principal desventaja es la toxicidad heptica que por lo general resulta en un aumento de las transaminasas. Un metabolito de la tacrina podra ser responsable de esta toxicidad heptica. No se usa ahora.

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Donepezilo El donepezilo es un inhibidor selectivo y reversible de la acetilcolinesterasa, que tiene poco efecto en butyril-colinesterasa y penetrante y cerebro Iton. Su vida media de eliminacin plasmtica es de aproximadamente 70 horas y slo una toma de una vez al da es suficiente. Donepezilo est indicado en el tratamiento de soporte de la enfermedad de Alzheimer. Los efectos adversos ms frecuentes del donepezil son los trastornos digestivos (diarrea, nuseas, vmitos, dolores abdominales). Tambin puede provocar mareos y bradicardia, pero sin toxicidad heptica, el principal efecto indeseable de la tacrina. Rivastigmina La rivastigmina es un nuevo anticolinesterasa, bastante bien absorbida por va oral y cruzando as la barrera sangre-cerebro. Se utiliza dos veces al da en el tratamiento de soporte de la enfermedad de Alzheimer. No presenta toxicidad heptica. Galantamina La galantamina, galantamina tambin por escrito, es un producto conocido por unos cincuenta aos. Recientes estudios han demostrado que podra tener inters en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Se metaboliza por el citocromo CYP 2D6 y 3A4 y las interacciones con medicamentos inhibidores de estos citocromos se describen. Aviso Huperzina es un alcaloide de origen vegetal, conocido por muchos aos, que inhibe la colinesterasa reversible y penetra en el cerebro. Se propuso como un suplemento alimenticio de origen vegetal destinado a reducir los trastornos de la memoria.

INHIBIDORES IRREVERSIBLES
inhibidores irreversibles de la colinesterasa, mientras que se fija en las enzimas por enlaces covalentes, que inhiben irreversiblemente. De hecho, son principalmente los compuestos organofosforados que, debido a su toxicidad, se utiliza excepcionalmente en la teraputica. Uno de los menos txicos entre los ms de 50 000 derivados que han sido formuladas, fluorurofosfatado diisopropyle o DFP, fue probado en el tratamiento de la miastenia, leo paraltico y de glaucoma como una solucin oftlmica. Fue en el origen de las intoxicaciones y no se libera en el mercado ms. El ecothiopate organofosforados compuestos de azufre, se utiliza en teraputica en forma de una solucin oftlmica, en el tratamiento del glaucoma. Tiene una accin muy larga y su uso tiene que ser muy espaciadas (una vez al da a dos veces por semana). El malatin es el producto activo de determinados preparados destinados al tratamiento
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de los piojos del cuero cabelludo (piojos). Cuando se aplica estrictamente el pelo, el cuero cabelludo est intacto, no se observan efectos generales. Metrifonato y diclorvos organofosforados son inhibidores de las colinesterasas compuesto, que tiene actividad antihelmntica contra Schistosoma mansoni y S. haematobium. En el cuerpo metrifonato se convierte en parte de diclorvos que se considera como el producto activo. Inhibidores irreversibles de la colinesterasa son muy utilizados en la agricultura como insecticidas y algunos de ellos, debido a su toxicidad muy grande, se mantienen como agentes de guerra qumica, tambin llamados gases nerviosos. Tetra-etil-pirofosfato o T.E.P.P. Producto lquido, de olor agradable soluble en agua, donde es rpidamente hidrolizada y en varios solventes orgnicos, TEPP se utiliza como insecticida. Paratin o thiophos Este lquido marrn, viscoso amarillo a temperatura ordinaria, prcticamente insoluble en agua, soluble en etanol, utilizado en la preparacin de insecticidas. Por s mismo, este producto no es muy txico, pero en el cuerpo, se transforma en paraoxn, metabolito ms txico. Otros derivados como formathion, diethion, malatin y diazinn son muy utilizados como insecticidas. En general, la sustitucin del tomo de fsforo por un tomo de flor o un grupo aumenta la toxicidad del cianuro y obtiene una compuestos tales como tabun, sarin y soman clasificado como gas nervioso.

ACCIONES FARMACOLGICAS:
Los agentes anticolinesterasas son alcoholes, con un amonio cuaternario (edrofonio), steres de amonio terciario (neostigmina) o derivados orgnicos del fsforo (ecotiofato). La fisostigmina es una amina terciaria de gran liposolubilidad por lo que se absorbe con facilidad por todas las vas y pasa al SNC. Los rganofosforados son tambin muy liposolubles por lo que su absorcin es amplia por piel, pulmones, tracto gastrointestinal y conjuntiva. El malathion se metaboliza en mayor proporcin en el organismo, en comparacin con el parathion, por ejemplo, por lo que es relativamente menos peligroso en casos de intoxicacin. Todos los rganos fosforados, con la excepcin del ecotiofato, se distribuyen ampliamente en el organismo. Fisiolgicamente la acetilcolina actuando sobre receptores muscarnicos pre y postsinpticos tiene la funcin de modular o deprimir la respuesta del aparato cardiovascular a las catecolaminas a travs de una efectiva y recproca accin regulatoria. Como dijimos, los efectos del carbacol y el betancol sobre el aparato cardiovascular son leves en comparacin con la metacolina y la acetilcolina.

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ACCIONES SOBRE EL TRACTO GASTROINTESTINAL: Los agentes colinrgicos producen un incremento de la actividad muscular lisa de todo el tracto gastrointestinal. En tal sentido desarrollan un incremento del tono y del peristaltismo gastrointestinal. Adems se incrementan las secreciones de todos los jugos intestinales. Todos los agentes colinrgicos estimulan con potencia similar las mencionadas acciones. ACCIONES SOBRE EL TRACTO URINARIO: Efectos similares sobre el msculo liso del rbol urinario se desarrollan por la accin de los agentes colinrgicos. Existe sin embargo una mayor potencia por parte del carbacol y el betancol que en forma selectiva estimulan la actividad muscular lisa de urteres y vejiga (peristaltismo ureteral y del detrusor de la vejiga). El trgono y el esfnter externo vesical se relajan y la presin miccional voluntaria aumenta, di sminuyendo la capacidad de la vejiga. EFECTOS SOBRE GLNDULAS EXOCRINAS: Las secreciones de las glndulas salivales, sudorparas, traqueobronquiales, lagrimales y digestivas en general se incrementan por la accin de los frmacos colinrgicos. Dichos efectos pueden ser muy evidentes en caso de sobredosis o de intoxicacin con parasimpaticomimticos. EFECTOS SOBRE EL APARATO RESPIRATORIO: El msculo liso del rbol bronquial posee receptores muscarnicos que cuando se activan por la estimulacin colinrgica producen broncoconstriccin. Unido al estmulo de la secrecin traqueobronquial, estos efectos pueden ser peligrosos en intoxicaciones colinrgicas (sobre todo con rganofosforados) y en pacientes con asma bronquial. En tal sentido existe una modulacin de la actividad bronquial con la participacin de los receptores beta adrenrgicos, broncodilatadores, y muscarnicos colinrgicos, broncoconstrictores. Por eso es racional en teraputica del asma el uso de estimulantes adrenrgicos beta 2 o anticolinrgicos de accin local como el bromuro de ipratropium, aunque los anticolinrgicos son en general menos efectivos en el tratamiento del asma bronquial. ACCIONES SOBRE OJOS: Los agentes colinrgicos instilados como colirios en la conjuntiva producen contraccin del msculo circular o esfnter del iris y consecuentemente miosis. De la misma manera estimulan la contraccin del msculo ciliar produciendo acomodacin para la visin cercana. Estos efectos pueden ser tiles para el tratamiento del glaucoma (incremento de la presin intraocular), ya que la miosis produce una apertura del canal de Schelmm y de la base trabecular del msculo ciliar facilitando el drenaje del humor acuoso.

USOS TERAPUTICOS
Glaucoma: El glaucoma de ngulo abierto, amplio, es habitualmente un cuadro crnico, solo tratable con frmacos. Los siguientes frmacos colinrgicos son usados en el glaucoma,

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instilados localmente en la conjuntiva: Agentes anticolinesterasa como la fisostigmina al 0.25 o 0.50% de corta duracin; o el ecotiofato de 0.03 a 0.25%, de larga duracin. Tambin se utiliza la pilocarpina, 2-4% y en casos de resistencia o tolerancia a estos agentes: carbacol 0,70 a 3%; pilocarpina y fisostigmina pueden usarse en combinacin. Como efectos adversos de los colinrgicos en el tratamiento del glaucoma, pueden mencionarse la mayor incidencia de cataratas sobre todo con los de larga duracin, visin borrosa con prdida de la acomodacin, iritis congestiva, inflamacin pericorneal y cefaleas. Miastenia Gravis: La administracin de agentes anticolinesterasas como la neostigmina y la piridostigmina, al incrementar la concentracin de acetilcolina en la placa neuromuscular, mejora ostensiblemente el cuadro clnico. Las dosis deben determinarse empricamente de acuerdo a la respuesta, y sin variables por las remisiones o exacerbaciones. El test del edrofonio, un agente anticolinesterasa de accin corta e intensa, es un test que ratifica el diagnstico, si ocurre una clara mejora del cuadro clnico. Atonia e ileo paralitico de la vajiga urinaria y del intestino: Estos cuadros aparecen en el postoperatorio o en el postparto como complicaciones. La vejiga hipotnica o neurognica ocurre en casos de traumatismo e injuria de la mdula espinal. Los agentes colinrgicos son usados para incrementar el tono, la motilidad y el peristaltismo del estmago, intestino y vejiga. El betancol es el ster de la colina de mayor uso (va oral o parenteral) y la neostigmina, va parenteral, el anticolin esterasa ms utilizado. Estos agentes tambin son utilizados para el tratamiento del megacolon congnito, para obtener esos mismos efectos sobre el tono y el peristaltismo intestinal. Aparato cardiovascular: Anteriormente los agentes colinrgicos, sobre todo el edrofonio, fueron utilizados para el tratamiento de taquiarritmias supraventriculares, taquicardia paroxstica supraventricular y fibrilacin auricular. El advenimiento de otros agentes como los inhibidores de los canales de Ca++ o los betabloqueantes han reemplazado a los colinrgicos en teraputica cardiovascular. INTOXICACIN POR AGENTES ANTICOLINRGICOS : En casos de intoxicacin atropnica o con antidepresivos tricclicos o algunos antihistamnicos, se utilizan agentes anticolinesterasa como la neostigmina. El bloqueo de los receptores muscarnicos puede ser anulado aumentando la concentracin de acetilcolina en la terminal colinrgica (el antagonismo es competitivo). Si la intoxicacin cursa con efectos centrales, delirio atropnico por ejemplo, es conveniente el uso de fisostigmina por su mayor penetracin a travs de la barrera hematoenceflica. Recuperacin del bloqueo neuromuscular por drogas tipo curare: La d-tubocurarina y derivados se usan en el acto quirrgico para obtener relajacin muscular, como complemento de la anestesia general. La administracin de

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neostigmina, al final de la ciruga, eleva la concentracin de acetilcolina en la placa neuromuscular y por antagonismo competitivo desaloja al bloqueador con recuperacin de la actividad muscular. Enfermedad de Alzheimer: La administracin de fisostigmina y un nuevo anticolinesterasa de buen pasaje al cerebro, llamado tacrina, incrementando la disponibilidad de acetilcolina central, ha producido algunos resultados favorables, sobre todo si se administran al comienzo de la enfermedad. La enfermedad de Alzheimer es un cuadro muy complejo con intervencin de mltiples factores, no solamente con dficit colinrgico, por lo que los resultados son adems variables. EFECTOS ADVERSOS DE LOS AGENTES COLINRGICOS: Sinergismos: Como la acetilcolina y la metacolina son metabolizadas por la acetilcolinesterasa, su administracin conjunta con agentes anticolinesterasa puede producir un tpico caso de sinergismo e potenciacin, con grandes efectos parasimpticos. Estos efectos pueden ser controlados con atropina. En casos de sobredosis puede observarse miosis intensa y espasmo de la acomodacin, bradicardia y peristaltismo G-I intenso. Contraindicaciones: Los agentes colinrgicos de accin directa o indirecta deben usarse con gran precaucin (o estn contraindicados directamente de acuerdo con la gravedad de la patologa) en casos de asma bronquial activo, lcera pptica, insuficiencia coronaria, hipertiroidismo, bloqueo A-V e insuficiencia cardaca congestiva severa. El desarrollo de las acciones farmacolgicas de los agentes colinrgicos, puede agravar significativamente los mencionados padecimientos INTOXICACIN POR ORGANOFOSFORADOS. Bases farmacolgicas de su tratamiento: La intoxicacin con estos agentes puede ser accidental, de origen laboral (por va cutneo-mucosa) o por intento de suicidio (generalmente por ingesta). El diagnstico se basa en: a. Antecedentes de la ingesta o gran contacto cutneo-mucoso. b. Sntomas o signos de acumulacin de acetilcolina endgena. c. Disminucin de los niveles de pseudocolinesterasa plasmtica (normal: 427 mU/ml). Este parmetro solo se investiga en casos de dudas diagnsticas de la causa de la intoxicacin. La intoxicacin por rganofosforados puede ser una intoxicacin muy grave, dependiendo de la dosis. En general la mayora de los pacientes llegan en coma, por lo que su vida depende del conocimiento de los mecanismos moleculares y celulares en marcha por parte de los mdicos tratantes, y de la presencia de servicios de cuidados

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intensivos con infraestructura, recursos humanos y tecnolgicos adecuados. En estas unidades asistenciales deben aplicarse inmediatamente una serie de medidas inespecficas, que se utilizan para todos los pacientes en coma y que son realmente salvavidas. Consisten en el mantenimiento de las condiciones fisiolgicas fundamentales; respiracin, tensin arterial, renal, funciones cardacas, flujos sanguneos, control y manejo de PO2, PCO2, equilibrio electroltico, funciones nerviosas centrales y otros.Al mismo tiempo se deben iniciar las medidas teraputicas especficas, que pueden ser farmacolgicas, para el tratamiento del coma o la intoxicacin. En el caso de los rganofosforados, agentes que inhiben en forma irreversible la acetilcolinesterasa, el mdico tratante debe asumir que el paciente se encuentra intoxicado en su propia acetilcolina endgena y que su sintomatologa y las bases farmacolgicas de su tratamiento dependen de ello. Sintomatologa: La misma demuestra una gran estimulacin parasimptica y depende un poco de la va de la intoxicacin. Se observaron los siguientes sntomas:

a. Efectos oculares: miosis intensa, espasmo de la acomodacin para la visin cercana,

congestin conjuntival, secrecin lacrimal, dolor ocular. Ocurren con mayor intensidad en intoxicaciones por va cutneomucosa.

b. Efectos respiratorios: rinorrea, congestin del tracto respiratorio superior, aumento

de las secreciones traqueobronquiales, broncoconstriccin, insuficiencia respiratoria.

c.

Efectos sobre el tracto gastrointestinal: nauseas, vmitos intensos, clico intestinal, dolor espasmdico, diarrea, defecacin involuntaria. Secreciones digestivas incrementadas marcadamente, sialorrea. Se observan con mayor intensidad en casos de intoxicacin por va oral.

Acciones sobre el rbol urinario: contraccin del msculo detrusor de la vejiga, miccin involuntaria, espasmo ureteral.

d.

e.

Acciones sobre otras secreciones exocrinas: en la intoxicacin por organofosforados se destaca una generalizada sudoracin, que unida a la sialorrea, broncorrea y secrecin lacrimal intensa, brinda un cuadro clnico nico y caracterstico.

f. Acciones sobre el aparato cardiovascular: Se desarrolla una intensa bradicardia e

hipotensin arterial. El efecto inotrpico negativo de la acetilcolina, unido a otros factores inotrpicos puede desencadenar un edema agudo de pulmn por falla ventricular.

g.

Efectos sobre el SNC: son variados en su intensidad y se deben a estimulacin nicotnica y muscarnica. Puede observarse confusin, ataxia, hiporreflexia generalizada, respiracin de Cheyne Stokes, a veces convulsiones y luego coma profundo y parlisis respiratoria.

h. Los efectos de la estimulacin nicotnica perifrica, desencadenan a nivel de la placa neuromuscular, fasciculaciones, debilidad muscular, fatigabilidad, movimientos
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involuntarios y a veces debilidad extrema o parlisis de los msculos respiratorios. Ello unido a los efectos centrales, la broncoconstriccin y aumento de las secreciones, puede indicar de entrada la necesidad de asistir mecnicamente la respiracin, y aplicar los mtodos de broncoaspiracin para mantener libre la va respiratoria y la provisin de ox geno. ANTICOLINESTERASA ENVENENAMIENTO Los sntomas de la intoxicacin por compuestos organofosforados depender de las condiciones de la intoxicacin y, ms concretamente de su gravedad. Entre las formas latentes, detectado por la determinacin de la colinesterasa, y las formas rpidamente mortales, hay muchas formas intermedias. La siguiente sintomatologa general, se observa: signos muscarnicos: miosis, nuseas, salivacin, vmitos, diarrea, sudores, bradicardia, obstruccin bronquial. Signos nicotnico, neuromusculares (calambres, fasciculaciones, calambres, parlisis en el caso de intoxicacin grave) y cardiaca (taquicardia, aumento de la presin arterial). Signos central: convulsiones dolor de cabeza, somnolencia, desorientacin, coma o generalizada. En las formas graves en los trastornos aparecen muy rpidamente, la muerte, precedida por una prdida de la conciencia y convulsiones, viene de un paro respiratorio por la inhibicin central y la parlisis de la transmisin neuromuscular del nervio frnico / diafragma. La hipersecrecin bronquial empeora, adems, la insuficiencia respiratoria. La persistencia de diversos trastornos neuropsiquitricos mucho tiempo despus de una intoxicacin aguda o como consecuencia de una intoxicacin crnica por anticolinestersicos irreversible es posible. El tratamiento de la intoxicacin por anticolinestersicos consiste en la interrupcin del veneno, la administracin de atropina y, posiblemente, de pralidoxima, un reactivador de la colinesterasa. La atropina que inhibe los efectos muscarnicos se administra por va parenteral en dosis ms altas que en sus indicaciones habituales (1 mg posiblemente renovado) Pralidoxima, que reactiva inhibe la colinesterasa, se administra por va parenteral, generalmente por va intravenosa, a dosis de 0,5 g renovables en adultos. Acta de extraer el grupo fosfato de los inhibidores de la pgina esterasic. Cabe sealar que en los experimentos con animales, pralidoxima en grandes dosis puede inhibir parcialmente la colinesterasa y pueden causar el bloqueo neuromuscular transitorio.Por lo tanto, no debe ser administrado como un antdoto en dosis demasiado alta.Obidoxima es otro reactivador de la colinesterasa Datos recientes muestran que, durante las intoxicaciones graves por compuestos organofosforados, la estimulacin de los receptores de acetilcolina por la acetilcolina
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que se acumula induce la liberacin de glutamato que hace de sodio y calcio entre en la clula induce dao celular. El uso de antagonistas del glutamato por lo tanto puede ser considerado. Acetilcolinesterasa, se rompe el neurotransmisor acetilcolina, eliminndolo de la hendidura sinptica. Los agentes anti-acetilcolinesterasa son la primera lnea de tratamiento en la miastenia gravis, y puede ser dada inicialmente para mejorar la funcin de los receptores de acetilcolina normal restantes. El uso de medicamentos antiacetilcolinesterasa se limita al tratamiento de la miastenia leve. Los medicamentos que se pueden utilizar solamente para los sntomas leves, o como complemento en los pacientes no controlados adecuadamente con otras medidas como la timectoma, el tratamiento con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores, incluyen: 1. Inhibidores de la colinesterasa 2. Bromuro de piridostigmina 3. Bromuro de neostigmina, 4. Ambenonio cloruro (Mytelase) Estos medicamentos actan inhibiendo la acetilcolinesterasa reversible (inhibicin por Fasciculin II se muestra a continuacin). Acetilcolinesterasa es una enzima que desactiva la acetilcolina. As, con la inhibicin de la acetilcolinesterasa, la acetilcolina no se destruye tan rpidamente, y por lo tanto se mantiene activa durante ms tiempo en la placa motora. Con este aumento en la duracin de la accin, el nmero de interacciones entre el transmisor y los receptores se incrementa, y la fuerza muscular y la respuesta a la estimulacin nerviosa repetitiva mejora. La dosis ptima y el tiempo de administracin de frmacos anticolinestersicos se debe determinar empricamente para cada individuo. Un efecto benfico es dosis dependiente. El bromuro de piridostigmina (peer-id-oh-Stig-meen) [Mestinon, Regonol], administrado por va oral, es el agente anticolinesterasa ms utilizado para el tratamiento de la miastenia gravis. Se administra solo por debilidad muscular leve, o en combinacin con corticoesteroides para moderado a grave. requisitos dosis varan entre los pacientes debido a las diferencias en la absorcin, metabolismo y excrecin de la droga. Por lo tanto, la dosis y el tiempo de administracin debe ser determinada empricamente. Otros agentes anticolinesterasa incluyen ambenonio (en el siglo am-ser-NOE-um) el cloruro de [Mytelase] y neostigmina (nee-oh-Stig-meen) bromuro de neostigmina Methylsulfate [Prostigmin]. Todos los agentes anticolinestersicos se administran por va oral o por inyeccin.Antes de que el paciente miastnico comienza el uso de alguna de estas drogas, los riesgos de

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tomar el medicamento debe ser sopesado contra el bien que har. Esta decisin se toma por el paciente y su mdico, antes de que lo siguiente debe ser considerado: Alergias: cualquier reaccin previa alrgica o inusual a ambenonio, bromuros, neostigmina o piridostigmina, as como las alergias a otras sustancias tales como alimentos, conservantes o colorantes deben ser llevados a la atencin doctors. El embarazo, aunque estos frmacos no han sido descritas como causantes de defectos de nacimiento debilidad muscular temporal se ha producido en algunos recin nacidos cuyas madres tomaron anticolinestersicos durante el embarazo, por lo que este factor debe ser tenido en cuenta. anticolinestersicos thusfar Sucedneos de la alimentacin-no han sido descritas como causantes de problemas en los lactantes. La edad de estos medicamentos no se espera que cause efectos secundarios o problemas diferentes en los nios que lo hacen en los adultos, ni se les espera para causar diferentes efectos secundarios o problemas en las personas mayores que el hacer en las personas ms jvenes, sin embargo no hay informacin especfica que compara el el uso de anticolinestersicos entre los distintos grupos de edad. El uso concomitante de otros medicamentos, informe a su mdico si usted est usando alguna de las siguientes: 1.Ecotiofato 2.Demecarium 3.Isofluropohote El malatin: combinacin de estos medicamentos con anticolinestersicos puede resultar en efectos secundarios graves. 1. Guanadrel 2.Guanetidina 3.Mecamilamina 4.Procainamida

Trimetafn: los efectos de estos medicamentos pueden interferir con las acciones de los agentes anticolinestersicos. Otros problemas mdicos puede afectar el uso del agente anticolinesterasa. 1. Obstruccin intestinal 2.obstruccin en las vas urinarias 3.Infeccin del tracto urinario Los efectos secundarios, las reacciones adversas ms comunes a los agentes anticolinestersicos son causados por la estimulacin colinrgica excesiva e incluyen

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tanto los efectos muscarnicos y nicotnicos. Los sntomas de sobredosis: visin borrosa, confusin,, torpeza o inestabilidad convulsiones (ataques), diarrea (severa) y un aumento en las secreciones bronquiales o saliva en la boca (excesiva), debilidad muscular en aumento (especialmente en los brazos, el cuello, los hombros, y la lengua), calambres musculares o contracciones musculares, nuseas o vmitos (muy fuerte), dificultad para respirar, dificultad para respirar, sibilancias, u opresin en el pecho, irritabilidad inusual, nerviosismo, inquietud o miedo, cansancio o debilidad inusual. Raras sntomas: enrojecimiento, hinchazn o dolor en el lugar de inyeccin (para inyeccin piridostigmina solamente), erupcin cutnea (no se aplica a ambenonio) Otros efectos secundarios que usualmente no requieren atencin mdica, ya que suelen disminuir an ms en el tratamiento como el cuerpo se adapta al medicamento. Sin embargo, si los sntomas siguientes se encuentran a persistir, el mdico debe estar informado. Los sntomas ms comunes: diarrea, aumento de la sudoracin, aumento de riego de la boca, nuseas o vmitos, calambres estomacales o dolor, necesidad frecuente de orinar, aumento de las secreciones bronquiales; inusualmente pupilas pequeas, el riego inusual de los ojos BASES FARMACOLGICAS DEL TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIN POR ORGANOFOSFORADOS. La inhibicin de la enzima acetilcolinesterasa ocurre por unin del fsforo orgnico con el sitio esterico de la enzima. Dicha unin es de tipo covalente y a medida que trans curre el tiempo sufre un proceso de envejec imiento o aging por el cual la unin se hace ms firme y estable progresiva mente. El tratamiento consiste en la administracin de atropina, antagonista competitivo de la acetilcolina, en los sitios receptores y con reactivadores de la acetilcolinesterasa como la pralidoxima. La atropina debe administrarse en dosis suficientes, la misma depende de la respuesta farmacolgica y no de esquemas fijos. Puede administrarse 10, 20, 50 o 100 mg de atropina en las primeras 24 horas. Se utiliza la va i.v. habitualmente, cada 2-3 minutos al comienzo, y seguir hasta obtener una respuesta adecuada: disminucin de la bronc orrea, de la saliva cin, desaparicin de la miosis, tendencia a taquicardia, mejora de la respiracin y de los sntomas centrales. La pralidoxima (Contrathion), es un reactivador de la acetilcolinesterasa. Pertenece a la familia de las oximas, compuestos de amonio cuaternario, juntamente con la obidoxima, la diacetilmonooxima (DAM), otros. Estos agentes administrados por va oral, i.m. o i.v. se ligan al sitio aninico de la enzima que tiene ocupado el sitio esterico por el
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compuesto organofosforado, con lo que la unin fsforo orgnico-enzima se torna inestable. Se produce una combinacin qumica entre la pralidoxima y el compuesto de fsforo orgnico, la unin con la enzima se hace muy frgil y el conjunto se libera, pasa al plasma sanguneo y se elimina por orina. La acetilcolinesterasa queda reactivada para hidrolizar las numerosas molculas de acetilcolina. Las dosis de pralidoxima son tambin variables de acuerdo a la gravedad de la intoxicacin. Se debe administrar siempre dentro de las 36 horas de la intoxicacin porque la inactivacin de la acetilcolinesterasa se incrementa con el tiempo. Puede usarse la va i.v. lenta (frascos ampolla de 1g con 20 ml de solucin acuosa estril) o la va i.m. (ampollas de 600 mg en 2 ml) o incluso la va oral, para asegurar y mantener la reactivacin (tabletas de 500 mg). La dosis puede ser de 400 mg, va i.v., de entrada y continuar con 200-400 mg, va i.m. cada 4-6 horas, de acuerdo a la respuesta.

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CONCLUSIONES
1. La acetilcolinesterasa es una protena de PM 320.000 daltons, que se encuentra en altas concentraciones en las uniones colinrgicas. Es una enzima extremadamente activa que hidroliza a la acetilcolina en menos de un milisegundo. 2. Los inhibidores colinesterasa representan el segundo grupo de frmacos que producen efectos similares a la acetilcolina. Estas acciones son el resultado de inhibicin de las enzimas (acetilcolinesterasa y butirocolinesterasa).

3. son esquemticamente clasificadas, segn su intensidad y duracin de la accin y en consecuencia de su toxicidad, en inhibidores reversibles e irreversibles. 4. Comprende los siguientes grupos de frmacos: y Esteres de la colina (carbacol, betancol, metacolina y acetilcolina). y Alcaloides colinomimticos (pilocarpina, arecolina, muscarina). y Agentes anticolinesterasa (de accin reversible y de accin irreversible)
5. Los agentes colinrgicos de accin directa o indirecta deben usarse con gran precaucin (o estn contraindicados directamente de acuerdo con la gravedad de la patologa) en casos de asma bronquial act ivo, lcera pptica, insuficiencia coronaria, hipertiroidismo, bloqueo A -V e insuficiencia cardaca congestiva severa. El desarrollo de las acciones farmacolgicas de los agentes colinrgicos, puede agravar significativamente los mencionados padecimientos.

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BIBLIOGRAFAS:
y y y

http://www.zaragoza.unam.mx/podcast/bct2/01Claudia.pdf http://www.med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen1/cap7 _colin.pdf Libro de farmacologa bsica y clnica de Velsquez 18 edicin.

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