FEBRASGO Climaterio2

FEBRASGO - Manual de Orientao
Climatrio
9. APARELHO UROGENITAL NO CLIMATRIO E TERAPIA HORMONAL

INTRODUO A expectativa de vida no sculo XX apresentou aumento bastante significativo. No incio deste sculo a menopausa marcava o final da vida da mulher e apenas 6% delas eram ps-menopusicas. A melhoria das condies de sade e socioeconmicas fizeram com que essa percentagem de 6% em 1900 passa a ser de 50% neste final de sculo, ficando as mulheres dessa forma, mais expostas a carncia estrognica e suas conseqncias. No Brasil dados recentes permite-nos afirmar que existem atualmente cerca de 10 milhes de mulheres nesta condio, o que significa que grande nmero delas provavelmente poder passar, na realidade, at um tero de suas vidas em estado de privao estrognica. Dados publicados pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatstica em 1996, demonstram que a expectativa de vida da mulher brasileira aumentou de 64,6 anos em 1980, para 71,7 anos em 2000. Entre 1980 e 2020 a populao mundial total dever crescer 80%, ao passo que a populao de indivduos com 60 anos ou mais dever crescer 160%. No Brasil estima-se em 280% o aumento da populao nessa faixa etria, o que nos levar no ano de 2020 a possuir a sexta populao de idosos do planeta.
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O trato genital inferior e o trato urinrio inferior tm a mesma origem embriolgica, o seio urogenital. Foram identificados receptores para estrognios e progesterona na vagina, na uretra, no colo vesical e trgono, bem como na bexiga, no assoalho plvico, ligamentos e fscias, caracterizando essas estruturas anatmicas como sendo hormnio-dependentes, de modo que so influenciadas de modo similar pela queda da produo dos esterides sexuais. As alteraes urogenitais decorrentes da deficincia estrognica que ocorrem aps a menopausa surgem em geral, a mdio prazo, depois de decorridos alguns anos da ltima menstruao, e tm grande importncia devido a sua alta incidncia e a diminuio da qualidade de vida que acarretam, podendo muitas vezes constituir o maior problema da mulher nessa fase de sua vida. Diversos sintomas urogenitais decorrem do hipoestrogenismo, tais como, secura vaginal, dispareunia, sangramento durante o coito, prurido vulvar, corrimento vaginal, disria, polasiria, nocitria, urgncia urinria, e em especial as perdas urinrias. A prevalncia desses sintomas foi analisada por Iosif e Bekassy que, estudando 902 mulheres na ps-menopausa, encontraram 48,8% de queixas provenientes do trato urogenital, 29,2% das quais tinham incontinncia urinria e 13% referiam episdios recorrentes de infeco urinria. Nos rgos genitais externos, vulva e vagina, as alteraes regressivas so especialmente marcantes.
Vulva
Nos grandes lbios h diminuio do colgeno, observando-se perda da turgncia, diminuio da espessura da pele
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e da secreo das glndulas sebceas e sudorparas. Apresentam ainda reduo do tecido elstico e do tecido gorduroso subcutneo tornando-se menor e com enrugamento da epiderme. Os plos pubianos so escassos e mais finos. Os pequenos lbios tornam-se proeminentes e as glndulas de Bartholin atrofiam. O clitris normal, podendo s vezes estar discretamente aumentado, em face dos nveis elevados de andrognios que provm do estroma ovariano e da supra-renal. A retrao do intrito vaginal mais intensa quando a paciente no tem atividade sexual ou esta espordica, o que pode gerar intensa dispareunia e at, sangramento.
Vagina
O epitlio vaginal reduzido camada basal se adelgaa, a mucosa perde a sua rugosidade e a sua elasticidade, o que leva a progressivo encurtamento e estreitamento do canal vaginal, ocasionando com freqncia, dispareunia e distrbios do coito. A queixa mais comum que acompanha os quadros de vaginite atrfica a secura, por diminuio da secreo das glndulas e da quantidade de muco cervical. A diminuio ou o desaparecimento das clulas da camada intermediria leva a reduo de glicognio com diminuio da produo de cido lctico, e alcalinizao do meio vaginal. Em tais circunstncias, os bacilos de Dderlein so substitudos por flora inespecfica, podendo ocorrer a proliferao de genes patognicos responsveis pelos quadros de infeco urogenital encontrados na ps-menopausa. Em decorrncia dessas alteraes podemos encontrar sangramento e dor ao coito, corrimento, prurido e infeces secundrias.
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tero
H reduo global do rgo, que mais intensa no corpo, retornando a relao corpo/colo para a metade (1:1), como ocorre na infncia. O endomtrio torna-se atrfico, porm continua responsivo aos estmulos hormonais, endgenos ou exgenos. A atrofia endometrial predispe a sangramentos por pequenas eroses ou por eritrodiapedese. O colo uterino diminui o seu volume em decorrncia da atrofia do estroma fibromuscular, com estenose do canal, e por vezes o orifcio cervical interno reduz o seu dimetro, podendo chegar a estreitamento extremo surgindo o piometra e/ou o hematometra. Diminui o teor de glicognio e a atrofia das glndulas endocervicais resulta em menor produo do muco com aumento da viscosidade. A juno escamocolunar torna-se endocervical (reverso) prejudicando a avaliao colposcpica. O delgado epitlio da ectocrvice sangra ao mnimo traumatismo.
Tubas Uterinas
H atrofia epitelial e muscular do que resulta diminuio da espessura e do comprimento e uma reduo da luz tubria. Tambm h diminuio das secrees e da motilidade.
Ovrios
Diminuem de peso e tamanho, ficam enrugados com sulcos na superfcie, apresentando aspecto cerebride. H reduo do compartimento folicular, permanecendo ativo o compartimento estromal, que continua sensvel ao LH
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produzindo andrognios (androstenodiona e testosterona) que so aromatizados nos tecidos perifricos (pele, mamas, msculos e principalmente gordura) originando estrognios (estrona) e estradiol.
Assoalho Plvico
A carncia estrognica acarreta diminuio da musculatura e do colgeno do assoalho plvico, que em parte substitudo por tecido adiposo e conjuntivo. Os elementos de suspenso e de sustentao devido a insuficincia circulatria, tornam-se frouxos e com menor elasticidade. A constituio gentica, a paridade, o trauma obsttrico, o fator racial, as cirurgias ginecolgicas prvias e as condies que aumentam a presso intra-abdominal so fatores que somados a deficincia hormonal podem levar ao prolapso genital, principalmente uterino, que se acentua quando j pr- existente.
Trato Urinrio Inferior

A deficincia estrognica no climatrio, ocasiona marcantes alteraes que comprometem o sistema urinrio e so responsveis por numerosos sintomas. Como j mencionado, as estruturas dos tratos genital inferior e urinrio inferior so hormnio-dependentes. As alteraes atrficas bastante evidentes do trato urinrio conduzem a diversas conseqncias clnicas representadas principalmente por incontinncia urinria de esforo, bexiga hirperativa, incontinncia urinria por transbordamento, infeco e sndrome uretral. Na uretra, o epitlio torna-se mais delgado e com predomnio das clulas parabasais. H maior predomnio de epitlio pseudo-estratificado.
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O tecido conjuntivo periuretral sofre alteraes com perda das fibras elsticas e musculares. H diminuio do nmero de vasos periuretrais e reduo da resposta muscular da uretra ao estmulo adrenrgico. As estruturas de sustentao do colo vesical que tambm se alteram, colaboram para a mudana da localizao intra-abdominal da uretra, determinando incontinncia urinria por hipermobilidade. Alm da perda do selo uretral por reduo do epitlio, o fechamento da uretra fica comprometido por diminuio da vascularizao dos vasos da submucosa. A vascularizao periuretral responsvel por um tero da presso uretral, a musculatura estriada por outro tero, e o restante devido a musculatura lisa e ao tecido conjuntivo peri-uretrais. O componente vascular foi estudado por Jrmy-Di Bella que demonstrou por meio da dopplervelocimetria digitalizada colorida que o nmero de vasos periuretrais, o pico sistlico e a distole mnima foram menores nas mulheres incontinentes aps a menopausa. Na bexiga o hipoestrogenismo leva a alteraes na submucosa, muscular e colgeno, com reflexos na complacncia e na atividade do detrusor. Com a idade o detrusor se hipertrofia, sofre marcada trabeculao, resultando na formao de divertculos. Alteraes nas vias de conduo nervosa prejudicam a sensibilidade e a contratilidade vesical, causando distrbios sensoriais no esvaziamento da bexiga e hiperatividade do detrusor. As perdas urinrias mais freqentes no climatrio so decorrentes da incontinncia urinria de esforo, bexiga hiperativa e da incontinncia por transbordamento.
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Na ps-menopausa a incontinncia urinria de esforo a causa mais freqente de perda urinria, elevando-se a sua incidncia de 26% nas mulheres no perodo reprodutivo para 30% a 42% aps a menopausa, o que representa significante problema de sade pblica. Existem trs fatores igualmente importantes na manuteno da continncia urinria: a resistncia da mucosa uretral, a posio intra-abdominal da uretra proximal e a contrao adequada da musculatura estriada periuretral no momento do esforo. Em mulheres no menacne, um tero da resistncia total, fator-chave na manuteno da continncia derivado do fator mucosa uretral. Esse fator corresponde espessura da mucosa e ao ingurgitamento dos vasos periuretrais, denominados em conjunto coxim vascular periuretral. Esse fator est diminudo aps a menopausa em decorrncia da atrofia dessas estruturas. O prolapso da juno uretrovesical em decorrncia de variados graus de cistocele, devido a perda do suporte dos rgos plvicos no climatrio, leva essa unidade para fora da esfera da presso intra-abdominal. Devido a essas alteraes as situaes que impliquem em aumento sbito da presso intra-abdominal, que deveria ser igualmente transmitida bexiga e uretra proximal, transmitida somente a bexiga, acarretando o aumento da presso intravesical, sem compensao uretral, resultando em perda urinria. As fibras musculares estriadas periuretrais precisam ter tima tenso a fim de se contrarem reflexamente no momento do esforo. Essa tima tenso perdida com o relaxamento da uretra que acompanha o relaxamento plvico, por vezes en-
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contrado em mulheres na ps-menopausa. A diminuio do suporte das estruturas plvicas impossibilita a manuteno da tenso que necessria para a contrao adequada da musculatura estriada periuretral. A bexiga hiperativa, causa freqente de incontinncia urinria de pacientes na ps-menopausa, caracteriza-se pela presena de contraes no-inibidas do msculo detrusor durante a fase de enchimento vesical, na ausncia de doena neurolgica clinicamente perceptiva. Tais contraes resultam em aumento da freqncia das mices, forte e sbito desejo de urinar (urgncia) que no pode ser suprimido (urge incontinncia). A noctria significativa podendo coexistir com enurese noturna.
APARELHO UROGENITALNO CLIMATRIO E TH
Frequncia Urgncia Urge-incontinncia
Bexiga Hiperativa
As perdas urinrias so volumosas e incontrolveis. A incontinncia urinria por transbordamento qualquer perda involuntria de urina associada hiperdistenso vesical. Admite-se ser conseqente a carncia estrognica e ao envelhecimento que determinam hipoatividade do detrusor e significativo volume de urina residual.
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A infeco do trato urinrio mais freqente na menopausa, estimando-se em cerca de 10% a incidncia de bacteriria entre as climatricas. Contribuem para isso, alm da vaginite atrofica com altas taxas de infeco vaginal, as dificuldades de esvaziamento vesical, o deficit imunolgico do urotlio e provavelmente, aumento da aderncia de patgenos parede da bexiga. A sndrome uretral de etiologia diversificada e no-definida tem entre suas possveis causas o hipoestrogenismo, com conseqente atrofia da uretra e do trgono vesical. Alguns acreditam que a sndrome puramente psicossomtica. Caracteriza-se clinicamente como um conjunto de sintomas irritativos uretrovesicais que se instala isolada ou associadamente podendo levar sensao de queimor, disria, polasiria, urgncia miccional, noctria, na ausncia de infeco. Como o quadro clnico simula a infeco urinria muito comum as pacientes exibirem numerosos exames de urina, todos normais, e at, terem sido tratadas com vrios antibiticos, porm sem sucesso. TRATAMENTO Apesar de haver ainda controvrsias quando ao mecanismo de ao, a reposio estrognica propicia melhora clnica evidente da incontinncia urinria e dos demais sintomas urogenitais. Os sintomas urogenitais atrficos so devidos exclusivamente falta ou deficincia dos estrognios, portanto, o tratamento lgico deveria ser somente a reposio estrognica. No entanto, as mulheres que possuem o tero podero desenvol-
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ver hiperplasia ou cncer de endomtrio se o estrognio no for oposto pela progesterona ou um progestagnio. Alm dessa importante ao, os progestagnios podem ser usados em situaes especiais, como nas portadoras de endometriose, hipertrigliceridemia, casos avanados de osteoporose ou pacientes operadas anteriormente de cncer de endomtrio. Os estudos epidemiolgicos confirmam a alta prevalncia dos sintomas urogenitais na ps-menopausa, mas no confirmam que ela per se seja a principal responsvel. O tratamento da atrofia urogenital pode ser preventivo e/ ou teraputico, dependendo das condies em que a paciente se apresente a consulta. Os estrognios podem ser administrados por via sistmica ou via vaginal sendo esta a mais eficaz para reverso da vaginite atrfica instalada. Pode-se tambm se associar o tratamento sistmico via vaginal. Como as pacientes so diferentes e os objetivos do tratamento tambm o so, devemos individualizar a teraputica. O tratamento dirio pode variar de quatro a doze semanas e em alguns casos ser ainda mais longo, devendo-se alertar as pacientes que uma vez instalada, a reverso da atrofia vaginal requer tratamento prolongado. Conseguida a reverso do quadro o tratamento pode ser feito a intervalos de dois dias (trs vezes por semana) para manter a vagina estrogenizada e a paciente assintomtica. Os estrognios atuam no aparelho urinrio em diversos nveis. Na mucosa uretral promovem proliferao e espessamento epitelial; especificamente na uretra proximal e na musculatura estriada periuretral determinam, respectivamente, melhor
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transmisso da presso abdominal e contrao adequada, propiciando melhora da incontinncia urinria de esforo na psmenopausa. I.U.E. na ps menopausa: Modo de Ao
Estrogenioterapia
Mucosa uretral
Uretra proximal
MM estriada periuretral
Proliferao
Espessamento
Transmisso da presso abdominal
Contrao Adequada
MELHORA DA I.U.E
Estudando mulheres menopausadas com incontinncia urinria de esforo e discreta distopia uretrovesical, foi observado melhora significativa da perda urinria em um grande nmero de casos, aps o uso contnuo de estrognios conjugados eqinos associados ao acetato de medroxiprogesterona, contnuos por trs meses consecutivos. Identificaram tambm diminuio do nmero de mices diurnas e noturnas, aumento da capacidade vesical, elevao da presso mxima de fechamento da uretra e aumento do fluxo urinrio durante a mico. Verificaram ainda um ntido aumento das clulas superficiais no urocitograma, evidenciando dessa forma melhora do trofismo da mucosa uretral.
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De igual modo, so relatados por outros autores resultados satisfatrios com a reposio estrognica em mulheres com incontinncia urinria ou outros distrbios do trato urogenital inferior. Giro em 1998 mostrou ntido aumento do nmero de vasos periuretrais, no pico sistlico, na distole mnima, assim como forte tendncia na diminuio do ndice de resistncia nesse territrio, com a reposio estrognica em pacientes na ps-menopausa. Estudos realizados em ratas adultas castradas demonstraram os efeitos benficos da reposio estrognica sobre as diversas estruturas anatmicas das vias urinrias inferiores, promovendo um aumento da espessura do epitlio da uretra e um aumento do nmero de vasos da uretra e da bexiga. Em relao ao tecido conjuntivo a reposio estrognica isolada em ratas castradas aumenta de modo significativo a quantidade de fibras musculares e diminui significativamente a quantidade de fibras colgenas, determinando diminuio significativa da relao colgeno-msculo detrusor e na camada muscular da uretra. Por fim, a associao estrognio-progestagnio determina significativa diminuio do colgeno e aumento das fibras musculares no detrusor, no alterando a quantidade de colgeno nem a de fibras musculares na camada muscular da uretra. No que diz respeito ao efeito agonista beta-adrenrgico da progesterona, acredita-se ser irrelevante quanto aos resultados obtidos no tratamento da incontinncia urinria; sua utilizao ou no dever basear-se nos critrios gerais da terapia hormonal.
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Nas infeces urinrias, evidentemente, o tratamento antibioticoterapia. No entanto, em geral o reservatrio de germes est na vagina, principalmente nas infeces recidivadas, cabendo a eliminao desse foco. A estrogenioterapia tpica ou sistmica contribue nesse sentido, ao restaurar o trofismo vaginal, permitindo que os antibiticos atuem, diminuindo a possibilidade de recorrncias. Na sndrome uretral a remisso dos sintomas se faz com o uso de estrognios, sistmicos ou tpicos, alcanando-se bons resultados mormente nos casos iniciais. Finalizando poderamos afirmar que: - os sintomas urogenitais decorrentes da carncia estrognica revertem em bom nmero de casos com a terapia hormonal; - a resposta ser tanto mais rpida quanto maior a potncia do frmaco utilizado; - preferir a TH por via sistmica tendo em vista as vantagens nos vrios rgos e sistemas; nos raros casos de contra-indicao via sistmica utilizar a via vaginal; - o uso do progestagnio dever basear-se nos critrios gerais da teraputica hormonal; antes de indicar-se uma cirurgia para a cura de incontinncia urinaria de esforo na ps-menopausa imperioso que se utilize um teste teraputico com estrognio vaginal e sistmico por um perodo mnimo de doze semanas.
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10. NUTRIO, EXERCCIOS E ESTILO DE VIDA NO CLIMATRIO

A mulher climatrica est susceptvel a uma srie de alteraes, tais como doenas cardiovasculares, diabete melito, hipertenso arterial, cncer, obesidade, osteoporose, perda de massa muscular e dficits nutricionais relacionados ingesto inadequada de alguns minerais e vitaminas. A queda do estrognio ocupa lugar de destaque na etiopatogenia de muitas das alteraes mencionadas, sendo que bons hbitos nutricionais e regime adequado de atividade fsica so de extrema importncia na preveno destes distrbios, contribuindo tambm para o tratamento, na doena efetiva. DOENAS CARDIOVASCULARES Entre as principais causas de morte em mulheres, destacam-se as doenas cardiovasculares (DCV) e dentre os seus fatores determinantes, ressalta-se na mulher, o deficit estrognico que contribui para alteraes do colesterol e lipoprotenas e para modificaes vasculares que resultam no aumento da incidncia destas doenas no climatrio. Dados epidemiolgicos mundiais sustentam a forte relao entre nveis de lipdeos e lipoprotenas e incidncia de DCV. Fundamental portanto, para a preveno destas doenas, o controle do metabolismo lipdico. Para orientao nutricional adequada e monitorizao dos resultados devemos considerar os nveis de colesterol e lipoprotenas, principalmente o LDL-colesterol. Classificamos os nveis de colesterol total e LDL-colesterol segun115
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do a Tabela 1 e estabelecemos a partir dos valores encontrados, a orientao diettica.

Tabela 1 - Classificao do colesterol total e LDL-colesterol
COLESTEROLTOTAL < 200 200 -239 > 240 mg/dl mg/dl mg/dl
LDL-COLESTEROL <130 mg/dl 130-159 mg/dl >160 mg/dl
CATEGORIA Desejvel Limtrofe Alto
Fonte: Mahan,L.K. & Arlin,M.T. - Nutrio na Doena Aterosclertica Cardiovascular. In: Krause: Alimentos, Nutrio e Dietoterapia. 8a. ed. So Paulo, Roca,1994 p.377 - 408.
A orientao diettica tem como alicerce principal a reduo dos nveis de colesterol e de gorduras saturadas e pode ser dividida em duas etapas, segundo o Programa Nacional de Controle do Colesterol americano.
fase I: total de gorduras gorduras saturadas colesterol fase II: total de gorduras gorduras saturadas colesterol < 30% do total de calorias. < 300 mg por dia. < 10% do total de calorias. < 30 % do total de calorias. < 200 mg por dia. < 7 % do total de calorias.
O potencial aterognico dos alimentos depende do contedo de colesterol e de gorduras saturadas e assim, quando no obtemos resposta favorvel em relao reduo dos nveis de LDL-colesterol e colesterol total com a fase I da dieta, devemos passar a fase II na qual a reduo de colesterol e de gorduras saturadas ainda maior. O teor de colesterol, gorduras e
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cidos graxos de alguns alimentos esto apresentados nas Tabelas 2, 3. As pacientes que apresentem colesterol total ou LDLcolesterol limtrofes ou elevados devem seguir a fase I da dieta e sero reavaliadas em seis semanas. Caso seus nveis de colesterol total e LDL-colesterol no tenham atingido a faixa desejada, passamos ento para a fase II. Interessante , sempre confirmar por meio de um registro dirio alimentar se a orientao diettica est realmente sendo seguida. A introduo de terapia medicamentosa, com intuito de baixar os nveis de colesterol, s deve ocorrer nos casos de resultados insatisfatrios observados aps as duas fases da dieta.
Tabela 2 - Teor de Colesterol dos Alimentos
ALIMENTO Fgado Lagosta Gema de ovo Carne de boi Frango Peixe Leite integral Leite magro Manteiga Margarina Requeijo cremoso Po Frutas, vegetais, gros
QUANTIDADE 100 g 100 g 1 (mdia) 100 g 100 g 100 g 1 xcara 1 xcara 1 c.d.s* 1 c.d.s 1/2 xcara uma fatia qualquer
COLESTEROL (mg) 300 - 700 200 - 250 265 70 60 50 35 5 11 0 20 1 0
*c.d.s. -colher de sopa Sutnick,M.R. Nutrio: Colesterol e Calorias. In: Clnicas Mdicas da Amrica do
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Tabela 3 - Composio de cidos graxos de gorduras e leos Produto (1 c.d.s)* c. graxos Colesterol c. graxos saturados (g) leo de canola leo de girassol leo de milho leo de oliva leo de girassol hidrogenado leo de soja leo de amendoim leo de semente de algodo leo de coco Manteiga de amendoin Margarina macia, em pote Margarina, tablete Manteiga Banha 0,9 1,4 1,7 1,8 1,8 2,0 2,3 3,5 11,8 1,5 1,8 2,1 7,1 5,0 (mg) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 31 12 12 c. graxos
poliinsat. (g) monoinsat. (g) 4,5 5,5 8,0 1,1 4,9 7,9 4,3 7,1 0,2 2,3 3,9 3,6 0,4 1,4 7,6 6,2 3,3 9,9 6,3 3,2 6,2 2,4 0,8 3,7 4,8 5,1 3,3 5,8
Sebo de boi 6,4 14 0,5 5,3 Adaptado de Mahan,L.K. & Arlin,M.T. - Nutrio na Doena Aterosclertica Cardiovascular. In: Krause: Alimentos, Nutrio e Dietoterapia. 8a. ed. So Paulo, Roca,1994 p. 379-408.
De maneira prtica, a dieta para preveno das DCV deve ser baseada em refeices leves, abundantes em frutas, vegetais e cereais. Fundamental manter a ingesto mxima de gorduras em 30% do total de calorias, com baixa ingesto de gordura animal, devendo-se evitar tambm o excesso de sal, uma vez que a hipertenso arterial contribui de forma negativa. Cuidado especial em relao ao controle do diabete e manuteno de nveis adequados da glicemia e insulinemia devem ser tomados pelo fato de que, quando aumentados,
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exarcebam o risco para DCV. O contedo de carboidratos deve corresponder 50-60 % do total de calorias e somente 10 % sob a forma de carboidratos simples. Deve-se tambm desestimular o uso do alcool e fumo e incrementar a ingesto de alimentos ricos em vitamina C e E, pelo fato de exercerem efeito antioxidante sobre o LDL-colesterol e portanto efeito negativo na formao de placas de ateromas. Em relao a atividade fsica, Pollock demonstrou que a capacidade mxima de oxignio maior aps a realizao de atividade aerbica como correr, andar ou pedalar e que a capacidade fsica aumenta proporcionalmente com a freqncia, intensidade e durao do exerccio. Com atividade fsica regular obtm-se melhora do perfil lipdico e diminuio da incidncia de outros fatores de risco para DCV, como hipertenso arterial, diabete melito, hiperinsulinemia e obesidade. Os exerccios na vida adulta esto associados a efeito antiaterognico similar ao do aumento do HDL-colesterol ou diminuio do LDL-colesterol, VLDL-colesterol e triglicerdeos, particularmente nos programas de resistncia fsica mais intensos. So necessrios pelo menos quatro meses de atividade aerbica para conseguir-se efeito satisfatrio na melhora do HDL-colesterol. Devem-se realizar exerccios fsicos aerbicos trs vezes por semana, em mdia trinta minutos por dia para atingir e manter condio fsica adequada capaz de prevenir as doenas cardiovasculares. OSTEOPOROSE O climatrio exerce forte influncia na perda de massa ssea da mulher em funo do desequilbrio entre a formao
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e reabsoro ssea determinado pela diminuio da produo estrognica. Colaborando para o balano negativo do clcio no perodo ps-menopausal temos ainda a deficiente absoro do mesmo, resultante de perda intrnseca da capacidade absortiva intestinal e de nveis sricos inadequados de calcitriol (1,25-di-hidroxivitamina D). Faz-se portanto importante, aumentar a ingesto diria de clcio que de vital importncia tanto na formao da matriz ssea quanto na mineralizao do osso recm formado. As necessidades mnimas dirias de clcio so aquelas suficientes para propiciar balano de clcio igual a zero no organismo, e estas variam em diferentes momentos da vida, como pode ser observado na Tabela 4.
Tabela 4 - Necessidades dirias de clcio
Infncia Adolescncia Pr-menopausa Perimenopausa Ps-menopausa
1500 1500 1000 1200 1500
mg/dia mg/dia mg/dia mg/dia mg/dia
Adaptado de Peck,W.A.;Riggs,B.L.;Bell,N.H. Physicianss Resource Manual on Osteoporosis. Washington,D.C.: National Osteoprosis Foundation,1987.
O leite, independentemente do tipo, integral, desnatado ou aromatizado constitui a melhor fonte de clcio e tem por vantagem vir enriquecido com vitamina D, podendo ser substitudo pelos queijos, embora alguns como por exemplo o queijo cottage, apresentem-se pobres em clcio. O clcio presente no leite e seus derivados tem boa biodisponibilidade e facilmente absorvido, o que no acontece com outros alimentos, como os vegetais que apesar do alto teor de clcio no permi-
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tem a mesma absoro, em funo de vrios fatores como presena de celulose, fibras, cido ftico e cido oxlico. As carnes e peixes praticamente no apresentam clcio a no ser quando ingeridas com a parte ssea (salmo e sardinha). A ingesto mdia diria de clcio de mulheres entre 45 e 60 anos situa-se em torno de 450-550 mg e para atingir os 1500 mg necessrios no climatrio, h necessidade de aumentar o clcio ingerido em 800-1000 mg. Deve-se calcular a ingesto diria de clcio pela Tabela 5, e complement-la at os 1500 mg exigidos. Atentar para a ingesto de alimentos ricos em vitamina C que favorecem a absoro do clcio.
Tabela 5 - Contedo de clcio dos alimentos Alimento Medida aproximada Leite integral 1 copo (250 ml) Leite desnatado 1 copo (250 ml) Iogurte 1 copo (200 g) Coalhada 1 copo (200 g) Queijos amarelos 100 g Requeijo cremoso 100 g Queijo branco 100 g Salmo 90 g Sardinha enlatada (c/ ossos) 90 g Ostras 6 unidades Peixe frito 140 g Carne cozida 150 g Ovo 1 unidade Couve, brcole cozido 1/2 xcara (100 g) Cenoura, ervilhas frescas, repolho, aspargo 1/2 xcara (100 g) Laranja, tangerina 1 mdia Morango 1/2 xcara Banana, maa, uva, abacaxi 1/2 xcara Clcio (mg) 296 296 228 130 860 104 75 200 200 81 20 20 50 187 25 30 30 10
Sutnick, M.R. Nutrio: Clcio, Colesterol e Calorias. In: Clnicas Mdicas da Amrica
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Cuidado especial para evitar substncias que promovam perda de clcio tais como, excesso de fibras, protenas, sal, cafena, alcool e fumo deve ser tomado, bem como o uso de alguns medicamentos que podem interferir com o seu aproveitamento (diurticos no tiazdicos, sulfato ferroso, tetraciclina). Outro nutriente fundamental para a manuteno do equilbrio metablico do osso a vitamina D que produzida na pele por meio da exposio luz solar e responsvel pela manuteno dos nveis plasmticos de clcio e fosfato e pela adequada mineralizao do esqueleto. A simples realizao de atividades externas dirias como trabalho, compras e lazer suficiente para produzir a quantidade de vitamina D necessria, em qualquer estao do ano. As principais fontes alimentares desta substncia so o leo de peixe, gema de ovo, manteiga e fgado, alimentos de difcill incorporao na dieta, embora este fato no deva ser causa de preocupao, uma vez que na maioria dos pases, o leite apresenta-se enriquecido com cerca de 300 a 400 UI de vitamina D por litro, bem como outros alimentos, especialmente alguns cereais. Para a mulher mais idosa, que se expe de maneira insuficiente luz solar, ou para aquelas acamadas, impossibilitadas de estar ao ar livre necessrio fazer a reposio de vitamina D, cerca de 400 a 800 UI/dia, muitas vezes sob a forma de medicamentos; nas com mais de 65 anos, a dose pode chegar a at 3000 UI/dia. A osteopenia e a osteoporose tm grande importncia no climatrio e a inadequada realizao de exerccios pode contribuir para estas condies. O exerccio fsico aplica uma sobrecarga mecnica sobre os ossos, estmulando a remodelao ssea e permitindo a sua adaptao intensidade, durao e frequncia do estresse aplicado, podendo o contedo mineral
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do osso desta forma ser aumentado. No indivduo idoso, benefcio suplemementar do exerccio fsico para a preveno da osteoporose obtido pela melhora da mobilidade e agilidade, da fora muscular e da coordenao, diminuindo a predisposio a quedas. Block et al demonstraram que a associao de atividade aerbica e exerccios com sobrecarga so mais benficos para o equilbrio metablico sseo que a realizao isolada de qualquer um. A realizao dos exerccios isolados sem associao com a terapia de reposio estrognica parece no trazer bons resultados. A associao do exerccio fsico com ingesto adequada de clcio e terapia de reposio estrognica o ideal em termos de manuteno de massa ssea. O objetivo do programa de exerccios para a preveno ou tratamento da osteoporose no se restringe melhora da massa ssea, sendo importante buscar maior flexibilidade muscular, treinamento proprioceptivo com melhora da marcha, equilbrio, reflexos e coordenao e analgesia. Atividades que suportam peso, como a caminhada e a corrida, combinam a gravidade e a contrao muscular, produzindo sobrecarga mecnica sobre os ossos das extremidades inferiores e da coluna. O estiramento dos msculos dorsais tambm contribui para a densidade mineral das vrtebras. Exerccios especficos para fora muscular e amplitude articular de membros superiores e membros inferiores devem ser realizados mediante movimentos de flexo e extenso de todas as articulaes e dos movimentos de prono-supinao para cotovelos e de rotao para ombros e quadris. Exerccios de alongamento podem ser utilizados na preparao muscular
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prvia atividade fsica e tambm para aumentar a mobilidade articular e melhorar dores miofasciais que com freqncia acompanham a osteoporose. A natao deve ser prescrita como atividade auxiliar, visando relaxamento global, manuteno da amplitude dos movimentos, melhora da dor e do condicionamento fsico. OBESIDADE Obesidade condio em que existe gordura excessiva, geral ou localizada. No climatrio existe tendncia ao ganho de peso e obesidade decorrente da diminuio da atividade fsica com reduo do gasto energtico sem a devida diminuio da ingesto calrica, o que termina em balano positivo em termos de peso e substituio progressiva da massa muscular por gordura. As necessidades calricas diminuem cerca de 2% a cada dcada, ao passo que o gasto energtico dirio com atividade fsica diminui cerca de 200 calorias no climatrio, fatos que resultam em necessidade calrica de 1800 calorias por dia aps os 50 anos, valor bastante reduzido quando comparado s mulheres dos 23 aos 50 anos (2000 cal/dia). O tratamento da obesidade muitas vezes desalentador, visto que os resultados a longo prazo, com freqncia, no so aqueles desejados, diferentemente do que ocorre no ganho ponderal recente freqentemente observado no climatrio. A correo dos distrbios do peso demandam sempre grande motivao e mudana no estilo de vida, relativos ingesto de nutrientes com baixo valor calrico e a realizao de exerccios. A dieta deve ser nutricionalmente adequada, exceto pelas quan-
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tidade de calorias que diminuem at o ponto em que as reservas de gorduras devem ser mobilizadas para suprir as necessidades dirias. A quantidade de calorias varia com as caractersticas fsicas e atividades individuais, mas como regra geral no deve conter menos de 800 calorias. A ingesto de 900 a 1200 calorias dirias permite perda de peso de cerca de 450 gramas por semana. A dieta deve ser rica em carboidratos (55%), com quantidades generosas de protenas (12%-15%) e alto teor de fibras que reduzem a densidade calrica, promovem a saciedade pelo aumento do tempo de esvaziamento gstrico e diminuem a eficincia da absoro intestinal. As gorduras devem ser restritas a 20-30 % do total de calorias e o lcool e alimentos ricos em acar devem ser evitados. A individualizao e o respeito s condies socioeconmicas, permitem maior aceitao e persistncia na dietoterapia, ao passo que a associao com exerccios fsicos traz melhores resultados. Eventual psicoterapia de apoio pode ser necessria. A efetividade do exerccio em promover perda de peso resulta de vrios mecanismos, incluindo gasto energtico, ndice metablico e alterao da composio corporal. O exerccio fsico ajuda a contrabalanar a perda de massa corprea magra (LBM) e a reduo da taxa metablica de repouso, que inevitavelmente acompanham programa de perda de peso, aumentando a proporo de LBM em relao gordura. Traz ainda benefcios suplementares como a melhora da condio cardiovascular, aumento da sensibilidade insulina, melhor autocontrole, maior auto-estima e bem-estar.
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Nos primeiros meses da realizao da atividade fsica nem sempre d-se perda de peso, uma vez que a perda de gordura substituda por massa muscular, iniciando-se efetivamente a perda de peso aps dois meses do incio do programa de exerccios. Por outro lado, a reduo localizada de gordura no possvel com o exerccio, uma vez que esta mobilizada das reas de maior acmulo de tecido adiposo. Programa bem sucedido de reduo de peso por meio da atividade fsica envolve participao regular, superviso adequada, monitoramento da perda de peso, adequao socioeconmica e controle diettico. Deve ser prazeroso, de fcil realizao e de baixo custo. HIPERTENSO ARTERIAL A hipertenso tem efeito paradoxal na mulher, havendo tolerncia maior aos nveis hipertensivos quando comparados aos homens, ao passo que a taxa de mortalidade menor e a resposta ao tratamentos com anti-hipertensivos, pior. Fatores aparentemente favorveis no controle da hipertenso dizem respeito a restrio de sal e a ingesto de clcio. Embora no se tenha ainda comprovao estabelecida da relao entre ingesto de sal e hipertenso, a sua diminuio capaz de usualmente, reduzir tanto a presso sistlica quanto a diastlica em mulheres hipertensas. O clcio est envolvido no mecanismo de reatividade vascular e no potencial para o desenvolvimento da hipertenso. Assim, baixa ingesto de clcio tem sido correlacionada com o aumento da presso arterial. A ingesto de um grama de clcio por dia parece ser capaz de reduzir a presso arterial diastlica tanto em homens quanto em mulheres.
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As gorduras saturadas tm efeito hipertensivo, ao passo que as gorduras monoinsaturadas esto relacionadas a nveis mais baixos de presso arterial, provavelmente resultante de aumento na produo de prostaciclinas, aumento na utilizao perifrica da insulina e influncia sobre a composio das membranas celulares, que por sua vez, afetam o transporte de clcio e outros ions. Visando a reduo dos nveis pressricos recomenda-se dieta pobre em sdio, contendo cerca de 1,0 g de clcio e com baixo teor de gorduras saturadas. No que diz respeito aos exerccios fsicos, alguns estudos recentes tm mostrado que pessoas inativas esto sujeitas em 35% a 52% a desenvolver hipertenso quando comparadas s que realizam exerccios regulares. Por outro lado a prtica do exerccio tem com freqncia sido desstimulada nos hipertensos, temendo-se os picos hipertensivos, o que pode ser evitado mantendo-se o exerccio fsico 40% da atividade cardaca mxima. Notelovitz e Khan, em estudo recente em mulheres menopausadas normais, observaram reduo tanto da presso arterial diastlica quanto da sistlica, com a realizao de atividade aerbica durante trinta minutos com atividade cardaca mxima a 70%. Este efeito mostrou-se mais importante nas pacientes que estavam sob terapia de reposio hormonal. CNCER O Comit da Academia Nacional de Cincias dos Estados Unidos da Amrica do Norte de 1982, traa como orientao bsica para a preveno do cncer: manuteno do peso adequado, reduo da gordura a 30% do total de calorias, alto teor de fibras, alimentos ricos em caroteno, evitar alimentos
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defumados e salgados, reduzir o consumo de alcool, acrescentar boa quantidade de frutas,vegetais e cereais. ENVELHECIMENTO
Zinco
Vrios fatores podem influenciar os nveis de zinco no organismo. A influncia da idade sobre os nveis plasmticos de zinco e a quantidade necessria de sua reposio ainda so aspectos bastante controversos. Parece haver decrscimo deste mineral em 10 a 61% da populao, da meia idade senilidade, em funo do dficit de absoro que pode estar reduzida em cerca 50%. Por outro lado, a perda de zinco parece estar tambm diminuida, contrabalanando o efeito anterior. A moderada diminuio da quantidade de zinco provocada pela ingesto deficiente, m-absoro ou aumento da excreo no so suficientes para gerar o quadro caracterstico da deficincia de zinco (diminuio do paladar, diminuio da funo imunolgica e retardo na cicatrizao). A deficincia de zinco pode favorecer o aparecimento de alguns tumores, como por exemplo o de esfago, ou ento piorar o seu prognstico. A reposio desta substncia est na dependncia de fatores relacionados a baixa ingesto de carne, freqentemente recomendada por motivos de dieta, ingesto de outras substncias como ferro, clcio e medicamentos, que acarretam sua diminuio. A quantidade ideal de zinco na dieta, ainda no est bem estabelecida, variando de 8 a 24 mg/dia. O RDA americano preconiza a ingesto de 15 mg/dia. As principais fontes alimentares de zinco so as carnes e os frutos do mar, alimentos nem sempre economicamente acessveis.
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Cromo
A deficincia de cromo favorece a diminuio da tolerncia glicose, por ser essencial para a ao normal da insulina e para o metabolismo dos carboidratos e parece atuar facilitando a ligao da insulina ao seu receptor. O progressivo declnio da tolerncia glicose associado com a idade, est acompanhado por depleo tecidual de cromo. A forma ativa do cromo contm na sua molcula Cr+3 e duas molculas de cido nicotnico. Para obtermos um incremento da tolerncia glicose, importante repor no somente o cromo, mas tambm o cido nicotnico. A suplementao deve ser de 200 g/dia de cromo e 25 a 100 mg de cido nicotnico por dia. O cromo est presente na levedura de cerveja, cereais em gros, alguns tipos de carne e alguns temperos. O cido nicotnico pode ser encontrado principalmente no atum.
Ferro, cido Flico e Vitamina B12

Anemias nutricionais so relativamente comuns nesta fase da vida, resultando da ingesto subtima e ou deficincia na utilizao do ferro, cido flico e ou vitamina B12. Ainda bastante discutvel se a absoro de ferro est realmente comprometida, mas com certeza a sua utilizao est, acarretando eritropoese inadequada. No est claro se a deficincia de ferro a principal causa de anemia em mulheres com mais de setenta anos e se sua suplementao capaz de corrigir a falha na eritropoese. Quando da reposio do ferro, no devemos esquecer que o seu bio-aproveitamento provavelmente muito mais sensvel a outros fatores dietticos, existindo algumas substncias que favorecem a absoro do ferro (cido ascrbico, carne, peixe) e outras a prejudicam (ch, caf, alguns vegetais,
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fibras). Em relao ao cido flico, a despeito do decrscimo na ingesto em alguns indivduos, a maioria dos estudos no considera esta deficincia como fator importante para o declnio da hemoglobina. Encontramos incidncia mais elevada de anemia perniciosa em funo da diminuio dos nveis de vitamina B12 nesta faixa etria. A quantidade de vitamina B12 a ser suplementada tambm controversa, variando de 5 g/dia 1 mg/dia. O RDA americano preconiza 3 g/dia.
cido Ascrbico
A taxa de cido ascrbico plasmtico e leucocitrio est diminudo, alterao decorrente basicamente da baixa ingesto, uma vez que a reposio de 50 mg/dia refaz seus nveis normais. Deve-se estar atento para o excesso de ingesto de vitamina C que pode acarretar sangue oculto nas fezes, destruio da vitamina B12 e formao de clculos em vias urinrias. O RDA americano preconiza 60 mg/dia, quantidade que parece insuficiente para manter o pool de 1500 mg. Doses entre 100 e 250 mg/dia parecem adequadas para atingir esta condio. AUMENTO DA MASSA MUSCULAR A atividade fsica diminui com o avanar da idade e isto decorre de uma srie de fatores, dentre eles, a prpria limitao fsica, a depresso e a censura feita por mdicos e familiares. A perda de massa muscular e o enfraquecimento muscular intensificam-se com o avanar da idade por vrios mecanismos, envolvendo aspectos hormonais e atividade fsica. Um programa de condicionamento fsico, institudo sob superviso, envolvendo exerccios de resistncia com utilizao de diferentes
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grupos musculares, duas vezes por semana parece ser eficaz para manter a fora muscular. A orientao nutricional, a realizao de exerccios fsicos e a terapia hormonal constituem o trip do atendimento mulher climatrica, sendo fundamentais para a manuteno da sade e devem ser realizados em qualquer perodo da vida, atuando de forma ativa na profilaxia e controle de diversas doenas. A instituio de uma dieta ideal, prpria ao perodo do climatrio, o estmulo inicial para mudana definitiva no estilo de vida. No programa de atividade fsica importante a realizao de exerccios trs a cinco vezes por semana, com intensidade de 60 90% da capacidade cardaca mxima, continuadamente por 20 a 60 minutos, utilizando grandes grupos musculares (andar, correr, subir escadas, ciclismo e danar). Exerccios de resistncia para aumentar a fora muscular devem ser realizados duas vezes por semana, repetindo-se cada exerccio pelo menos oito vezes numa sesso preestabelecida e especfica para dez grupos musculares. Todas as atividades dirias devem incluir fases de aquecimento e relaxamento, com a realizao de exerccios de estiramento durante cinco a dez minutos e obrigatrio se faz o uso de vesturio adequado. As mulheres mais idosas devem ser submetidas a uma avaliao cardiolgica antes do incio do programa de exerccios. O programa diettico e de exerccios para a mulher climatrica deve ser sempre individualizado e estar de acordo com os objetivos pessoais.
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11. SEXUALIDADE NO CLIMATRIO

Partindo do pressuposto que tudo que vlido para a vida, vlido para o sexo, natural que a vida sexual tambm transforme-se constantemente ao longo de toda evoluo individual e s desaparece com a morte. Sendo a sexualidade uma qualidade de interao entre pessoas fundamental, portanto, quando se discute a vida sexual da mulher climatrica que se tenha conhecimento das modificaes na funo sexual de seu parceiro com o evoluir da idade. Quais seriam estas transformaes nas mulheres climatricas? Para fins didticos, podemos dividi-las em anatmicas e fisiolgicas. Dentre as modificaes anatmicas na funo sexual das mulheres, destacam-se: - Diminuio do tamanho dos ovrios, trompas, tero e colo uterino; - Atrofia da mucosa do endomtrio, colo e vagina; - Vagina mais curta, menos elstica e menos lubrificada; - Atrofia dos lbios maiores. Estas modificaes engendram alteraes fisiolgicas, podendo modificar o padro de resposta sexual nas mulheres; que vo da diminuio da freqncia do coito, a outras, tais como: - Intercurso sexual mais difcil e doloroso pela atrofia e a menor lubrificao vaginal (mais evidente em situaes de longo perodo de abstinncia sexual); - Diminuio da freqncia e intensidade do orgasmo;
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- Menor sensibilidade e tumescncia do clitris; - Menor rubor e tenso muscular vaginal; - Acelerao do descenso ps-coital (perodo de involuo ou resoluo). importante conhecer as modificaes que podem se processar na resposta sexual masculina, que de algum modo tambm contribui para se ter realmente uma menor freqncia de coito nesta etapa de vida. Entre elas, podemos citar: - Ereo mais lenta e menos rgida (maior ngulo peneabdominal); - Menor sensibilidade peniana; - Menor sensibilidade do mecanismo ejaculatrio (cura espontnea da ejaculao precoce); - Menor volume de esperma; - Menor fora ejaculatria; - Aumento do perodo refratrio ps-coito (pode durar horas ou dias). A compreenso destas mudanas por parte dos parceiros pode ajud-los, no sentido de no buscar problemas onde estes no existem. E muitas vezes resolvida a questo bsica do ressecamento vaginal de uma mulher no climatrio (por meio da estrogenioterapia) pode-se facilitar um coito que estava difcil pela secura e menor rigidez de ereo de seu parceiro. Muitos homens, quando notam que sua ereo esta mais lenta e mais demorada, acreditam estar ficando erroneamente, impotentes. O medo da impotncia gera uma ansiedade que pode inibir de fato a ereo, resultando em disfuno ertil. Apesar do envelhecimento estar significamente vinculado a um decrscimo de vrios aspectos da atividade sexual mas-
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culina, a satisfao pessoal com o relacionamento em parceria e a satisfao com o desempenho sexual no diminui com a idade. Mesmo alguns indivduos que apresentam diminuio da ereo durante o sono e da rigidez peniana relatam, assim como suas parceiras, que esto tendo coitos regulares e satisfatrios. A maioria dos estudos sobre a sexualidade no climatrio, mostram que o motivo mais comum de abstinncia sexual nesta fase da vida deve-se ao fator masculino. Sem dvida existe base biolgica no determinismo sexual humano. Qual o papel dos esterides ovarianos na sexualidade da mulher? No se pode negar papel importante destes hormnios, mesmo que se enfatize sempre que o psiqu, o relacionar e o social so soberanos para presidir a conduta e sentimentos sexuais do ser humano. Por outro lado, sendo o crebro o rgo sexual por excelncia e tendo receptores aos esterides ovarianos (sistema lmbico, crtex, etc.) natural que ele sofra pela retirada e ausncia destes hormnios. Atualmente sabemos que os esterides ovarianos modulam os neurotransmissores (adrenalina, noradrenalina, serotonina, etc.) e tm um efeito sobre sntese, liberao e captao destes. O que sabamos no incio do sculo, sobre a relao hormnio-sexo (estrognio e trofismo vaginal), estendeu enormemente, graas aos avanos da psiconeuroendocrinologia. Sem deixar de reconhecer, que na sexualidade o biolgico no age sozinho, e sim por meio da interao com o psicolgico e o scio-cultural; podemos dizer que os estrognios e andrognios seriam facilitadores ao passo que a progesterona e alguns progestgenos dificultariam a funo sexual.
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Podemos afirmar com certeza que o declnio dos hormnios gonadais afeta de modo adverso a funo sexual independente da idade em que ocorre a menopausa. Alm das conseqncias diretas da diminuio dos hormnios ovarianos sobre a funo sexual, existem para-efeitos indiretos, decorrentes da mudana na forma do corpo, perda dos atrativos sexuais, perda da fertilidade (para a maioria das mulheres pode ser positiva), alteraes na pele, sintomas neurovegetativos, que podem constituir substrato ideal s disfunes sexuais (do desejo, excitao e/ou orgasmo). ABORDAGEM DIAGNSTICA. TERAPUTICA DAS DISFUNES SEXUAIS A consulta no climatrio necessariamente tem que passar pela anamnese na busca de uma queixa sexual. O melhor momento para se colher a histria sexual se d aps ter-se estabelecido o motivo da consulta. Refere-se que com apenas duas perguntas podemos obter o relato de uma queixa sexual cinco vezes mais freqente, quando deixamos que esta queixa surja de maneira espontnea. As perguntas que deveriam ser feitas seriam: Voc sexualmente ativa; Voc est tendo alguma dificuldade sexual? Na busca de problemas sexuais no climatrio, alguns parmetros devem ser investigados: - Perda do desejo sexual; - Diminuio da freqncia sexual; - Dispareunia; - Diminuio da responsividade sexual; - Disfuno masculina.
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Podemos deparar com vrias inadequaes sexuais, tais como o desejo sexual inibido, dificuldade do orgasmo, problemas de excitao, problemas do parceiro ou distrbio de freqncia sexual (um tem maior desejo do que o outro). Avaliando a queixa sexual em mulheres acima de 40 anos, observamos em nossa vivncia clnica uma predominncia da inibio do desejo sexual (57,6%), seguida pela dificuldade do orgasmo (21,1%), disfuno da excitao (9,1%) e outros distrbios (12,1%). natural que em um servio de climatrio ou em consultrio de ginecologia, a queixa de dispareunia ou desconforto coital pelo hipoestrogenismo envolveria um percentual bem mais significativo. Como avaliar inibio do desejo sexual (DSI)? Esta disfuno, que a mais comum delas, pode-se manifestar sob a forma de desejo sexual hipoativo ou pela fobia sexual. Neste ltimo caso, o estmulo sexual no apenas indiferente, sendo capaz de provocar desconforto ou averso (nojo, nuseas, vmitos, taquicardia, etc.). Necessariamente, diante de fobia sexual, o tratamento medicamentoso se impe junto com a psicoterapia. So inmeras as possveis etiologias na DSI (maioria na esfera emocional/relacional), porm, quando devidas a hormnios, trs se destacam: sndrome de deficincia estrognica urogenital feminina (por provocar coito doloroso); sndrome de deficincia andrognica feminina (FADS) e sndrome hiperprolactinmica. Existem centros de regulao sexual no sistema limbico e hipotalmico provocando desejo sexual por meio de excitantes sexuais fisiolgicos (testosterona, drogas afrodisacas, es-
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timulao fsica/genital) e psicolgicos (parceiro atraente, estimulao ertica, fantasia, amor, namoro) ou provocando desmotivao ou desinteresse ertico mediante supressores sexuais fisiolgicos (transtornos hormonais, drogas com paraefeitos sexuais, depresso) ou psicolgicos (parceiro no-atraente, pensamentos negativos, antifantasias, emoes negativas, estresse e raiva). A questo mais controvertida diz respeito ao papel da testosterona na libido. Existem autores que indicam suplementao de testosterona em mulheres com baixa de libido, mesmo que tenham nveis normais deste hormnio e outros que postulam apenas o uso de testosterona diante de disfunes sexuais refratrias. Outros prope a testosterona como teste de prova quando no se capaz de vincular a disfuno de desejo a uma causa psicolgica e outros preconizam o uso de testosterona a todas as mulheres com idade inferior ou igual a 50 anos, que se submeteram ooforectomia bilateral. Vrios estudos j demonstraram que diante de falta de interesse sexual no climatrio, sem suspeita de causa psicolgica a terapia de reposio estrognica apenas, no traz benefcios. A adio de testosterona ao esquema estrognico ou estroprogestativo para muitos traz benefcios mais evidentes, mais rpidos e melhor resposta sexual. Podemos utilizar os seguintes esquemas de reposio andrognica em mulheres: - Metiltestosterona - oral - 1,25 a 5 mg/dia em duas doses semanais ou 1,25 mg dirios associados reposio estrognica; - Undecanoato de testosterona - oral - 40 mg/dia por perodos intercalados de 15 dias;
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- Propionato de testosterona 2% uso tpico - clitris e pequenos lbios ao deitar 2a s 5a feiras; - Adesivo de testosterona transdrmico, troca duas vezes por semana (em estudos clnicos). Como reflexo, a este respeito - andrognios e sexualidade, - vale a frase de Gelfand, emitida durante o XV FIGO - Dinamarca em 1997: Not every woman uses it but / Not every woman knows about it / To every woman should be given the choice. Sem dvida, a maioria dos casos de distrbios de excitao Sexual nesta etapa da vida so devidos deficincia estrognica que promovendo atrofia urogenital, provocam um impacto significativo na sexualidade, por meio de: - Secura vaginal e sensao de peso na pelve inferior; - Corrimento vaginal (sempre de mal cheiro e cinza-amarelado); - Prurido vulvovaginal e sangramento ps-coital; - Freqncia urinria, urgncia e disria; - Uretrite, cistite (inflamatria ou infecciosa); - Dispareunia e vaginismo. A disfuno orgsmica em geral mostra histria pregressa desta dificuldade que pode se acentuar; ou jogos sexuais inadequados/insuficientes que dificultam a excitao e o reflexo do orgasmo. Doenas sistmicas (diabetes, hipertenso, depresso, etc.) e uso de medicamentos principalmente antidepressivos tricclicos - clomipramina ou imipramina, ou inibidores seletivos de recaptao de serotonina IRSS - fluoxetina, sertralina, paroxetina, etc. podem tambm ser os responsveis pela instalao de dificuldade de orgasmo ou at mesmo do desejo sexual. Esta ltima categoria tem como excees (por isso devem ser prefe138
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ridos) a mirtazapina, venlafaxina, trazodona, nafazodona e bupropiona. Naquelas pacientes que se queixam de menor excitabilidade clitoridiana, o uso tpico de andrognios (como j referido) pode ajudar. TERAPIA HORMONAL (TH) E SEXUALIDADE Existem opinies controversas no real papel da TH sobre a sexualidade. Segundo van Lussen, no existiria correlao direta entre envelhecimento urogenital e disfunes sexuais. Em muitas mulheres, sua histria psicossexual mostra desordens de desejo j na pr-menopausa. Apenas a TH no a soluo para a ps-menopausa. Podemos concordar em parte com a afirmativa acima. Sabemos que a TH no tudo, mas muito em termos de qualidade sexual, principalmente quando associada a prescrio de exerccios fsicos adequados, orientao diettica e reposio psquica. Ao atuar positivamente sobre as mudanas anatmicas e fisiolgicas, citadas anteriormente; ao promover efeitos psicolgicos positivos (melhora do humor depressivo, etc.) e benefcios no-sexuais (melhora do fogacho etc.) sem dvida a TH favorece indiretamente o bem-estar sexual. Para Loewit, os riscos/benefcios de estrognios, progestagnios, estrognios/andrognios na TH estaro presentes com o estado de arte no manuseio da menopausa. Ainda, segundo este estudioso sobre o tema, os estrognios e andrognios ajudariam a manter ou melhorar os componentes psicossociais da qualidade de vida.
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Uma outra opo de TH interessante na tica da sexologia a tibolona. A experincia com esta droga, que tem efeitos estrognicos, progestagnicos e andrognicos demonstra em casos especficos melhora do desejo sexual, da secura vaginal e conseqente aumento na freqncia de relaes sexuais. Em um trabalho aberto, comparativo durante 1 ano, mostrou-se que as pacientes tratadas com tibolona experenciaram uma melhora do desejo sexual, j a partir do 3o. ms e que esta melhora foi mantida at o fim do tratamento. Os resultados manifestam uma clara melhoria inferida mediante de questionrio (ndice de Desejo Sexual) no grupo de mulheres que seguiu tratamento com tibolona comparadas com o grupo controle ( base de clcio). De uma maneira prtica e simplista e, se pudessemos olhar a paciente apenas sob a tica da sexualidade, iramos optar por esquemas teraputicos, em que a preferncia recairia sobre: Drogas: tibolona e, no caso de termos que usar progestagnio, a opo melhor seria aquele derivado 19nor (noretisterona ou noretindrona, levonorgestrel). Quando indicado, acrescentaramos andrognios (oral ou na forma tpica). Forma de Administrao: oral ou gel. Outra opo seria a forma de implantes subdrmicos. A questo complexa com relao ao binmio TH e sexo, est ligada ao uso do progestagnio que parece ser tipo e dosedependente. Tambm cada paciente, dependendo do nmero e sensibilidade de receptores responderia de uma maneira especfica. importante, porm que o ginecologista fique atento na observao de reduo da libido, em particular
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quando a paciente opte por no voltar a menstruar e o profissional prescreveu esquema estroprogestativo combinado contnuo base de progestagnio derivado de C-21 (medroxiprogesterona). Neste caso a reduo da dose do hormnio, quando possvel, ou at mesmo a mudana de esquema teraputico ou a adio de adrognios (esquema j referido) pode ser necessrio. Em uma medicina moderna fundamental que o profissional ajude a promover a sexualidade no climatrio, seja por prescrio adequada (TH), assim como por meio de discusses, palestras, informaes, aconselhamento e acompanhamento multiprofissional. Em conferncia de consenso sobre a menopausa, promovida pela European Menopause Society em 1996 ficou determinado que a TH melhora a qualidade de vida, o que de grande importncia para que a paciente mantenha o tratamento e a aceitao a longo prazo. Existem evidncias de que a TH melhora a funo cognitiva, afetiva e o comportamento sexual. A paciente/casal exige de nossa pessoa uma escuta atenta, respeitosa, sem julgamento quando nos fala de sua sexualidade. Para isso fundamental que o mdico tenha conhecimento sobre o tema e esteja disponvel para acolher suas coisas sem se assustar com elas.
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12. SISTEMA NERVOSO CENTRAL E CLIMATRIO - AO DOS ESTERIDES SEXUAIS NO SNC

INTRODUO A transio demogrfica - reduo da taxa de fertilidade e aumento da expectativa de vida - decorreu de avanos sociais e econmicos que a humanidade vivenciou nesse ltimo sculo e responsabilizou-se por considervel elevao da populao de idosos. Apesar de serem mais evidentes nos pases industrializados, essas mudanas esto ocorrendo mais sutilmente naqueles menos desenvolvidos. A populao global teve um acrscimo dirio de 220.000 pessoas em 1997, pois nasceram cerca de 365.000 e morreram 140.000; porm, constata-se que o segmento populacional acima dos 65 anos est crescendo assustadoramente e estima-se que alcance 10% (800 milhes) em 2025. Em 1997, 6.6% das pessoas tinham mais de 65 anos. Como demonstrado na Tabela 1, percebe-se o impressionante envelhecimento da populao.
Tabela 1 - Percentual de pesssoas com 60 anos e > 60 anos de idade
ANO 1955 1975 1995 2025

Fonte: OMS (1998)
IDADE 60 ANOS 68 40 14 4
IDADE > 60 ANOS 32 60 86 96
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Assim, a humanidade est apresentando um novo perfil, ou seja, uma populao numerosa e de idosos, que acarreta inmeras implicaes para a Sade Pblica, ressaltando-se, entre elas, a preveno de doenas e a promoo de estratgias para manter uma vida com independncia e adequada capacidade funcional, pois a maioria das doenas crnicas associadas idade podem ser diagnosticadas, prevenidas e tratadas. Portanto, com a longevidade, importante preocupar-se com um indicador - a expectativa de sade - que fornece informaes sobre o estado funcional, a vitalidade e a qualidade de vida da populao. Nos ltimos anos, as pessoas tm experimentado maior expectativa de vida com menor tempo de incapacidades e em boas condies de sade, incluindo no conceito de expectativa de vida os indicadores morbidade e incapacidade. Acrescenta-se a essas mudanas a constatao de menor taxa de mortalidade nas mulheres, em todos os grupos etrios. Disto se depreende que, um crescente nmero de mulheres viver um perodo significante de suas vidas na ps-menopausa/velhice, fazendo-se necessrio o conhecimento das repercusses biolgicas dessa nova fase. Os benefcios da terapia hormonal na reduo do risco de desenvolvimento de doenas cardiovasculares, fraturas de fmur e mortalidade j esto bem estabelecidos, porm o mesmo no acontece com a funo cognitiva (SNC). Assim, o objetivo do presente artigo enfocar estudos que relatam a associao entre a funo cognitiva (SNC), o climatrio e a ao dos esterides sexuais, visto que as perturbaes cognitivas causam significativo comprometimento econmico, social, familiar e pessoal.
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SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Funo Cognitiva / Doena de Alzheimer

Nas duas ltimas dcadas, ocorreu significativo avano no estudo da neurofisiologia, destacando-se, particularmente, as repercusses dos esterides sexuais sobre o SNC. A comunicao neuronal mediada pelos neurotransmissores; estes so produzidos pelos neurnios e liberados na fenda sinptica, sendo posteriormente, transportados no espao ps-sinptico, para determinar uma funo. Em mulheres normais, os neurotransmissores centrais so produzidos por neurnios colinrgicos e monoaminoadrenrgicos. Os primeiros localizam-se, principalmente, no hipotlamo, hipocampo, sistema lmbico e crtex cerebral e seu principal representante a acetilcolina, ao passo que os ltimos distribuem-se no mesencfalo, tronco cerebral, ncleos arciforme e periventricular, e incluem a serotonina, noradrenalina e dopamina (Tabela 2).
Tabela 2 - Neurotransmissores centrais
NEURNIOS LOCALIZAO
TIPO
COLINRGICOS Hipotlamo Hipocampo Sistema lmbico Crtex cerebral Acetilcolina
MONOAMINOADRENRGICOS Mesencfalo Tronco cerebral Ncleos arciforme e periventricular Serotonina Noradrenalina Dopamina
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Os neurotransmissores colinrgicos so importantes no desempenho do aprendizado, fato que tem merecido ateno dos estudiosos, pois a acetilcolina considerada o mais importante neurotransmissor associado memria e funo cognitiva. Os dados da literatura so escassos, em relao aos efeitos do envelhecimento e, particularmente, do climatrio sobre a memria e funo cognitiva; o envelhecimento, no entanto, parece estar associado a deficincias neuroqumicas, morfolgicas e comportamentais dos neurnios colinrgicos . Entre as raras pesquisas sobressaem-se aquelas que avaliam o impacto dos estrognios sobre a anatomia, fisiologia e bioqumica de regies cerebrais importantes no determinismo da sexualidade, humor e cognio. No que tange aos estudos que investigam o papel dos estrognios sobre a memria, importante tecer algumas consideraes: I. A cognio um termo empregado para denominar uma srie de funes intelectuais (ateno, concentrao, percepo, linguagem, memria visual/verbal e raciocnio abstrato) que podem ser funcionalmente independentes, pois esto sob o controle de diferentes reas cerebrais; portanto, pode ocorrer prejuzo de uma rea da cognio com normalidade das demais. II. Em adultos, existem diferenas na funo cognitiva ligadas ao sexo, provavelmente em decorrncia de distintas exposies aos esterides sexuais, durante a vida pr-natal, Assim, relata-se que os
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homens destacam-se em habilidades espaciais quantitativas e motoras (grosseiras), ao passo que as mulheres so mais habilidosas nas verbais, perceptivas e motoras (finas). III. A funo cognitiva declina com a idade, exceto a memria recente e a conscincia; portanto, a cognio mais dependente do envelhecimento do que da ao dos esterides sexuais; os estrognios, no entanto, podem ter significantes efeitos nas funes cognitivas nas mulheres. Dentre as doenas que acometem a cognio se sobressai a doena de Alzheimer (DA). Trata-se de afeco neurodegenerativa, de sria repercusso em sade pblica, pois acomete 4,5 milhes de americanos e estima-se que atinja 14 milhes em 2025. Em 1990, os custos com a DA ultrapassaram 100 bilhes de dlares. Clinicamente, a doena tm incio insidioso e se caracteriza pelo declnio progressivo das funes mentais; os sintomas, geralmente, no so aparentes antes do 65 anos - nos casos sem etiologia gentica - e sua prevalncia duplica a cada cinco anos, a partir dessa idade. As mulheres so mais acometidas do que os homens (2 a 3 vezes), apresentando incidncia de 30 a 50%, aps os 85 anos e os sintomas mais precocemente. importante ressaltar que as demncias, de forma geral, so mais comuns em mulheres (Grfico 1). O defeito neuroqumico da doena de Alzheimer mais significativo no sistema neurotransmissor colinrgico, com menor acometimento do monoaminoadrenrgico. O diagnstico
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de certeza realizado mediante estudo anatomopatolgico do crebro, com a constatao de alteraes extracelulares (emaranhados neurofibrilares - protena Tau) e intracelulares (placas neurticas com ncleo beta-amilide).
Grfico 1 - Incidncia de demncia (1.000/ano) por faixa etria
Fonte: Adaptado de Mlsa et al. (1982)
Anatomicamente, a DA eminentemente cortical, com comprometimento principal da formao hipocampal (memria verbal e visual) e progresso para a rea frontal. A progresso neuroanatmica da doena explica o seu desenvolvimento - as pessoas acometidas apresentam sinais de esquecimento, dificuldades em encontrar as palavras/realizar atividades complexas (contas, cozinhar, por exemplo) e falta de orientao geogrfica, evoluindo com comprometimento da linguagem e acometimento de atividades simples. Depresso, irritabilidade, devaneios, distrbios do sono, alucinaes, delrios, agitao e incontinncia podem tambm estar associados. Como a DA atinge de modo particular as mulheres, devese atentar aos fatores de risco e de proteo associados, com a finalidade de promover medidas preventivas que possam reduzir a prevalncia e, conseqentemente, os custos (Tabela 3).
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Tabela 3 - Fatores de risco e de proteo associados doena de Alzheimer RISCO Idade Histria familiar de DA ou demncia Baixo nvel educacional Sexo (feminino) Traumatismo craniano Depresso Exposio a campos eletromagnticos, solventes e alumnio
Fonte: Adaptado de Henderson (1997)
PROTEO Terapia estrognica (TE) Antiinflamatrios
Histria familiar de sndrome de Down Antioxidantes
ESTROGNIOS, BIOLOGIA CEREBRAL E DOENA DE ALZHEIMER Os efeitos cerebrais dos esterides sexuais sobre a funo reprodutiva esto claramente comprovados. Em relao biologia cerebral, especificamente sobre a funo cognitiva, h inmeras questes. A seguir, discutem-se quatro delas, a partir de reviso da literatura. 1. Os estrognios afetam a biologia cerebral? Sim, inmeras so as aes dos estrognios no funcionamento cerebral. Todas decorrem de estudos in vitro e in vivo abaixo listados (Tabela 4).
Estudos In vitro
Ao neurotrfica/neuroreparadora: modulao do crescimento de protenas associadas ao alongamento axonal e promoo das formaes dendrticas e sinapses. Ao antioxidante: supresso da peroxidao dos lipdios da
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Tabela 4 - Aes dos estrognios ESTUDOS IN VITRO NEUROTRANSMISSORES NEUROTRFICA NEUROREPARADORA
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PROTENA AMILIDE ANTIOXIDANTE APRENDIZAGEM / MEMRIA
ESTROGNIOS
MEMRIA INDEPENDNCIA ATENO FLUXO SANGNEO
COMUNICAO ORIENTAO HUMOR GLICOSE ESTUDOS IN VIVO
Aldrighi & Pires, 1999
membrana neuronal e reduo da apoptose e/ou morte celular excitotxica. Salienta-se que essa ao independente da ligao hormnio-receptor. Protena amilide: promoo da quebra do precursor da protena amilide para fragmentos, com menor probabilidade de agregao. ApoE: aumento do catabolismo e reduo dos nveis pasmticos. Neurotransmissores: elevao da atividade da colinacetiltransferase e reduo da ao da acetilcolinesterase. Aprendizagem e memria: melhora dos parmetros em ratas ooforectomizadas e submetidas a terapia estrognica.
Estudos in vivo
A maioria deles demonstraram que a estrogenioterapia exerce efeito benfico sobre a memria, comunicao, inde149
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pendncia, ateno, orientao, humor, fluxo sangneo cerebral e utilizao de glicose. 2. H estudos observacionais e randomizados/controlados com placebo que sugerem papel protetor dos estrognios no risco de desenvolvimento da DA em mulheres na ps-menopausa? A maioria dos estudos clnicos realizados so do tipo casocontrole e possuem pequeno nmero de participantes. O estudo populacional de Baldereschi et al, em 1998, incluiu 2.816 mulheres entre 65-84 anos, e revelou que a freqncia de uso de estrognios era maior entre as mulheres sem a DA do que nas com DA (Odds ratio 0,24; IC 95% : 0,07 a 0,77). Na Tabela 5, deslevam-se os principais estudos que avaliaram os efeitos da TE (terapia estrognica) e TH (terapia estroprogestativa) sobre o risco de desenvolvimento da doena de Alzheimer. Como se depreende, grande parte dos estudos revelou ser o risco menor.
Tabela 5 - Efeitos da TE/TH no risco de desenvolvimento da doena de Alzheimer
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O estudo de Tang et al (1996) mostrou que a estrogenioterapia, por mais de um ano, retardou, significativamente o incio da DA; essa ao tambm foi observada em mulheres que utilizaram a TE em mdia por quatro meses, fazendo supor que protegeria contra a perda neuronal. Mais recentemente, o estudo WHI (2003) no mostrou haver haver proteo contra a DA em mulheres com mais de 60 anos que receberam terapia estroprogestativa. 3. H estudos observacionais e randomizados/controlados com placebo que avaliaram a ao dos estrognios na evoluo da DA? A avaliao da estrogenioterapia na evoluo DA ainda bastante escassa; alm do mais, o nmero de participantes em cada estudo foi pequeno e teve curta durao, apesar de serem relatados benefcios na funo cognitiva (Tabela 6). O estudo de Schneider de 1996, mostrou que a associao estrognios/tacrina (agente inibidor da colinesterase) promoveu melhora da funo cognitiva em pacientes com DA, muito maior, quando comparada com o uso isolado ou do estrognio ou da tacrina.
Tabela 6 - Efeitos da TE na evoluo da doena de Alzheimer Autor/ Ano Durao Dose Fillit et al (1986) 6 semanas 2 mg E2 Weiss (1987) 4 semanas 1 mg E2 Honjo et al (1989) 6 semanas 1,25mg ECE No-tratadas Honjo et al (1993) * 3 semanas 1,25 mg ECE Placebo Ohkura et al (1994) 6 semanas 1,25 mg ECE No-tratadas Ohkura et al (1994) 5 meses 0,625 mg ECE No-tratadas
*Duplo-cego
No. 07 05 07 07 07 07 15 15 10 10
Melhora 03 07 07 11 10 -
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No que tange ao da terapia de reposio estroprogestognica em mulheres com DA, as pesquisas ainda so escassas e os resultados contraditrios. Em relao aos diferentes tipos de compostos, os estudos in vitro demonstraram que os estrognios conjugados eqinos proporcionaram maiores benefcios no crescimento dos neurnios do crtex cerebral, hipocampo e crebro anterior reas relacionadas com o aprendizado e a memria (Tabela 7). O estudo prospectivo WHI revelou que tanto o uso de estrognios isolados ou associados aos progestagnios no melhoram a funo cognitiva.
Tabela 7 - Comparao dos efeitos neurotrficos/neuroprotetores de diferentes compostos nos neurnios corticais de ratas COMPOSTO Estrgeno conjugado eqino 17 estradiol 8,9 deidroestrona Tamoxifeno Raloxifeno Crescimento neuronal +++ ++ ++++ 0 0/+ Ao antioxidante +++ + + ? -/+/0 Sobrevida neuronal +++ +++ ? ? 0
Fonte: Adaptado de Therapeutic Options for Menopausal Health
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13. DOENA DE ALZHEIMER E TERAPIA HORMONAL

A doena de Alzheimer (DA) a causa mais freqente de demncia do idoso, sendo descrita pela primeira vez em 1906 por Alois Alzheimer. Mostra incidncia crescente com a idade, acometendo, aproximadamente, 5% dos indivduos com mais de 65 anos e 30% dos acima de 80 anos. Sua prevalncia dobra a cada 4,5 anos. As mulheres so mais acometidas que os homens na proporo de 3:1, mesmo depois de ajustado em relao idade, demonstrando a maior vulnerabilidade do sexo feminino. Desperta no presente momento grande interesse, sendo o seu curso inexorvel e o seu tratamento atual frustrante. Aps os primeiros sintomas, a morte costuma ocorrer entre 2 e 20 anos (mdia de 6 a 8 anos), geralmente por problemas respiratrios ou em decorrncia da sade debilitada. Indivduos que tem o desenvolvimento mais tardio da doena podem vir a falecer por outras causas. O tratamento das pacientes acometidas feito por neurologistas e psiquiatras, no parecendo que as mulheres acometidas, em princpio, se beneficiem do acompanhamento concomitante com ginecologistas. De outra parte, estes especialistas tambm no vem a primeira vista, uma maneira de contribuir para minimizar o risco do desenvolvimento da DA ou alterar o seu curso natural. Nos ltimos tempos, no entanto, tm-se acumulado evidncias dando conta de que os hormnios sexuais, em particu-
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lar os estrognios, parecem estar implicados no risco para o desenvolvimento e tambm no curso da DA. Estas razes fundamentam o interesse dos ginecologistas pelo estudo da DA, no bastasse o carter generalista desta especialidade, que coloca este mdico, como provedor de cuidados gerais de sade feminina alm de cuidados prprios da especialidade. ETIOPATOGENIA DA DOENA DE ALZHEIMER A deteriorao do tecido cerebral observada na DA se caracteriza fundamentalmente por reduo do nmero de neurnios (morte neuronal) e comprometimento da funo dos neurnios remanescentes, com decrscimo na sntese dos neurotransmissores e na conduo do impulso nervoso pela diminuio da sinaptognese. Diante da incapacidade de regenerao do tecido nervoso os sintomas cognitivos, comportamentais e afetivos se instalam em decorrncia deste comprometimento morfolgico e funcional que se observa na DA. Observa-se maior incidncia da DA em mulheres magras comparadas s obesas e correlao positiva entre infarto do miocrdio e este estado demencial. Especula-se que o hipoestrogenismo subjacente nestas circunstncias seja o fator etiopatognico comum entre estas entidades nosolgicas. Ao lado da idade avanada o fator de risco mais consistente para a DA a histria familiar de demncia, havendo o dobro do risco quando estes antecedentes esto presentes. Este aumento do risco com o antecedente de histria familiar, pode por outro lado, se dever a fatores ambientais comuns entre os membros de uma mesma famlia, a predisposio gentica ou a
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ambos, ainda que no se tenha no presente momento, o exato conhecimento da herana gentica nesta doena. Em contrapartida, infreqente a associao destas mutaes cromossmicas com o incio tardio da doena. A DA incidente em mulheres mais idosas fortemente influenciada pelo polimorfismo da apoliproteina E (Apo-E), uma das lipoproteinas plasmticas, que codificada pelo cromossomo 19. Esta lipoproteina dentro do crebro interage com o fragmento protico -amilide, propiciando o seu depsito no tecido cerebral, que constitui o achado histolgico mais caracterstico da DA. A presena do alelo E4 de Apo-E no necessrio nem suficiente para o aparecimento da doena, ainda que a sua presena eleve o risco em aproximadamente 3 vezes. Na DA ocorre um comprometimento do volume cerebral conseqente a morte excessiva dos neurnios. Em decorrncia do dficit de neurnios ocorre atrofia cerebral generalizada. A atrofia dos lobos temporais, em particular da regio medial relaciona-se com o declnio cognitivo. Os achados histolgicos mais freqentes so as placas senis ou neurticas, constitudas por depsitos de clulas nervosas degeneradas com ncleo central de substncia amilide e fusos neurofibrilares no interior dos neurnios. DIAGNSTICO O diagnstico da DA feito baseado em trs critrios: - Estado demencial - significante perda da capacidade intelectual, como a memria, suficiente para interferir com as atividades sociais ou ocupacionais. - Incio insidioso dos sintomas - progresso lenta e
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irreversvel com deteriorao comprovada do estado mental ao longo do tempo. - Excluso de outras causas especficas de demncia por meio da histria, exame fsico, testes psicomtricos, exames laboratoriais e imagenologia. V-se pelos critrios acima, que a DA diagnosticada fundamentalmente por excluso de causas especficas de estados demenciais, sendo o seu diagnstico definitivo estabelecido apenas por exame anatomopatolgico do tecido cerebral. Esta dificuldade diagnstica obviamente traz bices, em particular quando se quer acompanhar pacientes em protocolos de pesquisa para estudo da eficcia de frmacos no curso da doena, e para se estabelecer o prognstico dos pacientes. Pode-se na atualidade medir o grau de morte neuronal (por exemplo no hipocampo) com grande sensibilidadepor meio estudos de neuroimagem como se observa com a ressonncia magntica de alta resoluo. Ademais, consegue-se tambm a medida dos neurotransmissores cerebrais ou de outros aspectos da funo cerebral com tcnicas funcionais de neuroimagem a exemplo da emisso de psitrons em tomografia computadorizada (PET scan). De outra parta, em que pese pesquisas em curso, no se tm identificado at o presente momento, marcadores bioqumicos plasmticos ou no fludo crebro-espinal que possam conduzir ao diagnstico definitivo da DA. Algumas tentativas tm sido realizadas com medidas no fludo cerebro-espinal de protena -amilide, de protena tau e testes genticos incluindo a pesquisa do gentipo para apolipoproteina E (Apo-E). Estes estudos genticos por sua vez tm limitaes ticas visto que
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embora os portadores assintomticos deste trao gentico tenham um maior risco para o desenvolvimento da DA, no necessariamente desenvolvero a doena. TRATAMENTO As medicaes atualmente disponveis e em pesquisa para o tratamento da DA esto direcionadas para a melhora dos sintomas cognitivos e dos distrbios comportamentais. Os resultados alcanados com as medicaes no momento disponveis so decepcionantes. desejvel que drogas utilizadas possam ao mesmo tempo melhorar os sintomas e impedir ou atenuar a velocidade de progresso da doena. Com estes objetivos as medicaes teria que atuar impedindo a morte neuronal ou promovendo o reparo tecidual em face de agresses e melhorando a sua funo (capacidade de sntese de neurotansmissores e de sinaptognese). O estudo da eficcia teraputica de medicamentos no tratamento da DA apresenta algumas dificuldades. O desenvolvimento de drogas em laboratrio e a comprovao de sua eficcia biolgica so dificultados diante da no-existncia de marcadores definidos da doena anteriormente mencionados, ao diagnstico definitivo ser estabelecido apenas com base na histopatologia do tecido cerebral e a longa evoluo da enfermidade em boa parte dos casos. As medicaes de gerao atual incluem os inibidores da colinesterase (cujo mecanismo de ao eleva o nvel do neurotransmissor acetilcolina), e drogas colinrgicas receptor-especficas. A tacrina, um inibidor da colinesterase, foi primeira substncia aprovada para tratamento da DA. Apresenta eficcia
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modesta em um pequeno nmero de pacientes, havendo durante o seu uso, a necessidade de estudos de funo heptica em virtude da sua toxicidade. Outra dificuldade do seu emprego reside no seu modo de administrao. A famlia ou a instituio responsvel precisa ser orientada a dar a medicao ao paciente quatro vezes ao dia, sendo isto no mais das vezes, fator complicador para boa adeso ao tratamento. O donepezil, recentemente aprovado nos EUA, mais cmodo de ser usado. Muitas drogas esto sendo testadas atualmente para o desenvolvimento da chamada segunda gerao de teraputica sintomtica. Atuam em subtipos especficos de receptores colinrgicos (receptores muscarnicos - subtipo M1). Procurase evidentemente com esta seletividade de receptores, mais eficcia e menos efeitos colaterais que os anticolinestersicos atuais. Alguns estudos iniciais nesta rea parecem encorajadores. H tambm interesse em melhorar os sintomas nocognitivos freqentes na DA (alucinaes, desiluses, depresso e agitao). No existem muitos trabalhos que procuram melhor compreenso da origem destes sintomas, parecendo, no entanto, haver comprometimento nos sistemas noradrenrgicos e serotoninrgicos. Alguns tratamentos so considerados com o propsito de atenuar o desenvolvimento da doena por retardar a morte das clulas nervosas. Evidncias epidemiolgicas e de estudos experimentais sugerem que medicaes antiinflamatrias, nicotina e substncias antioxidantes possam ter efeito protetor nos neurnios. O desafio de comprovao de eficcia destas drogas reside na dificuldade de comprovao de seu real efeito biolgico na proteo do dano celular em estudos randomizados.
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No se pode descartar que o benefcio verificado com a utilizao destas drogas se deva a um efeito sobre os sintomas e no a um real efeito biolgico de restaurao neuronal ou de reduo de morte celular. V-se pelo exposto que o tratamento atual ainda bastante embrionrio e desalentador. H necessidade de urgentes pesquisas para o desenvolvimento de drogas realmente eficazes para atenuar o risco do desenvolvimento da DA, particularmente nos indivduos mais propensos e melhorar os sintomas daqueles j portadores da doena. EFEITO DOS ESTROGNIOS NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC) O declnio do volume cerebral que se observa com o envelhecimento, ainda que presente em ambos os sexos, , mais precoce em mulheres que nos homens, iniciando nas primeiras ao redor quinta e sexta dcadas de vida, ao passo que no sexo masculino comea apenas na sexta e stima dcadas. Por outro lado, estudos de neurobiologia e estudos comportamentais demonstram de maneira convincente que os estrognios influenciam funes cerebrais. Os estrognios atravessam prontamente a barreira hmato-enceflica e podem interagir com receptores de membrana e com seus receptores nucleares no tecido cerebral, influenciando a sntese de protenas e de fatores de crescimento. A diversidade de efeitos dos estrognios no crebro sugere que sua ao se faz alm do hipotlamo e rea pr-ptica, que so as regies tradicionais para estudo da ao dos esterides sexuais ovarianos no sistema nervoso central. Realmente, o
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mapeamento dos receptores celulares que modulam a ao genmica, mostra a presena de receptores de estrognios e progesterona na amgdala, hipocampo e locus caeruleus, entre outras regies do crebro, ainda que em menores concentraes que as observadas no hipotlamo. Entretanto, a presena destes receptores em reas cerebrais distintas evidencia sua ao nestes stios e permite considerar mecanismos alternativos envolvendo os receptores de membrana com interferncia nas funes destes neurnios. Vrios so os efeitos cerebrais dos estrognios descritos (Tabela 1).
Tabela 1 - Efeito dos estrognios no SNC
- Efeito direto sobre a membrana do neurnio - Ligao ao DNA - respostas de genes ligados ao metabolismo neuronal (aumento da sntese de fatores de crescimento neurotrficos - NGF) - Modulao da sinaptognese e conectividade neuronal - Melhoram o fluxo sangneo cerebral - Aumentam a utilizao de glicose cerebral - Regulao de enzimas especficas do crebro (acetilcolina-transferase, monoamino-oxidase, catecol-O-metil-transferase, hidroxilases, descarboxilases) - Melhoram os nveis de alguns neurotransmissores cerebrais (adrenalina, noradrenalina, serotonina, acetilcolina) - Diminuem a protena precursora amilide e a frao no solvel -4 - Diminuem os nveis de Apo-E - Diminuem a resposta inflamatria na placa neurtica - Diminuem o estresse oxidativo (efeito antioxidante)
Existem evidncias do efeito dos estrognios na funo, no crescimento e no reparo neuronal. A adio de estrognios em culturas de neurnios in vitro promove o crescimento neurtico e a viabilidade neural. Estes efeitos tambm podem ser observados em experimentao animal. Em ratas, aps a ooforectomia ocorre involuo da regio CA-1 do hipocampos,
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que a regio, como se sabe, envolvida com a memria e o aprendizado. A arquitetura neuronal e a densidade sinptica so restauradas quando se faz a reposio estrognica nestes animais. Igualmente, outros estudos tambm em roedores, demonstram que estes hormnios atuam aumentando a densidade dendrtica com estmulo de novas sinapses no hipotlamo e incrementam os neurnios piramidais e seus dendritos no hipocampo, interferindo desta forma com a funo dos neurnios hipotalmicos responsveis por produo hormonal. De outra parte, os estrognios aumentam os receptores do fator de crescimento neuronal (NGFR) promovendo a proliferao dos neurnios e sua diferenciao, particularmente dos neurnios colinrgicos da regio frontal do crtex enceflico, do hipotlamo, e do hipocampo. Mister se faz aqui referir, que na DA existe importante comprometimento dos neurnios colinrgicos (atrofia colinrgica), que esto envolvidos com a memria e o aprendizado. Outrossim, ressalte-se tambm que os neurnios colinrgicos tm receptores para estrognios, podendo portanto a funo e a viabilidade destas clulas serem influenciadas por estes hormnios. No mesmo modelo de experimentao animal, observase no hipocampos perda de mRNA para o NGF (fator de crescimento neural) e para o BDNF (brain-derived neurotrophic factor), que semelhana da observao acima relatada se restaura quando da hormonioterapia. Em que pese no ser bem conhecido o papel dos fatores neurotrpicos no desenvolvimento e organizao estrutural do crebro, experincias recentes demonstram sua participao no envelhecimento cerebral. Em ratos e tambm em humanos o enve-
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lhecimento cerebral mostra atrofia de neurnios principalmente os colinrgicos das regies dos ncleos basais anteriores, hipocampo e amgdala, que so as regies mais comprometidas na DA. Em ratos estas alteraes so associadas com progressiva piora da memria espacial. Pode-se depreender destas observaes que os estrognios pela sua ao neurotrfica facilitam a reparao dos neurnios diante de agentes deletrios decorrentes do envelhecimento natural ou em conseqncia da DA. Est bem estabelecido que os estrognios atuam no endotlio vascular e na sua funo vasomotora impedindo a vasoconstrio e estimulando os fatores de relaxamento do endotlio (EDRF). Nas mulheres ps-menopusicas, a administrao de estrognio aumenta o dbito cardaco e o fluxo arterial sistmico, incluindo o fluxo sangneo na artria cartida interna e o fluxo cerebral, promovendo irrigao mais adequada ao tecido nervoso. De extrema importncia tambm so os nveis de glicose no SNC. O encfalo bastante sensvel s flutuaes da glicmia plasmtica, sendo a glicopenia extremamente txica para as clulas cerebrais. Observa-se que as mulheres ps-menopusicas, demonstram maior reduo do metabolismo da glicose no hipocampo. Nesta rea do crebro o transporte de glicose dependente de estrognios. Pode-se desta forma especular que o declnio do metabolismo da glicose observada no hipocampo contribui para a perda acelerada de neurnios nesta regio do crebro. Assim, os efeitos benficos dos estrognios sobre o transporte de glicose e o metabolismo intracelular seriam importantes para atenuar
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este fenmeno e contribuiriam para melhorar a funo desta rea relevante para as funes cognitivas. Os estrognios tm ao sobre vrios sistemas de neurotransmissores, incluindo acetilcolina, noradrenalina e serotonina entre outros. Os neurnios colinrgicos da base anterior do encfalo, noradrenrgicos do locus caeruleus e serotoninrgicos da raf mediana enviam neurnios a grandes distncia para outras regies cerebrais e cada um destes pode ser afetado pela DA. Os estrognios interagem com o sistema colinrgico, que conforme referido anteriormente esto envolvidos nos processos de ateno, memria e aprendizado. Experimentos com ratas ooforectomizadas e sob estrogenioterapia revelam a induo da acetilcolina-transferase (ChAT), enzima limitante para a sntese da acetilcolina. Existem evidncias de aumento da atividade da ChAT na regio basal anterior do crebro cerca de dez dias aps administrao de estradiol. Os estrognios tambm parecem influenciar os nveis de acetilcolinesterase, sugerindo que efeito neurotrfico geral sobre os neurnios colinrgicos possa ocorrer com a administrao destes hormnios. No se conhece com exatido o modo de atuao dos esterides sexuais sobre o tnus serotoninrgico. Especula-se sobre uma maior captao celular de seu precursor triptofano uma maior ativao das enzimas responsveis pela sntese de serotonina e uma maior inibio das enzimas relacionadas com a sua degradao, em particular da monoaminooxidase. Observam-se, no entanto, variaes da atividade da serotonina com a flutuao hormonal do ciclo estral e efeitos positivos do tratamento estrognico isolado ou estroprogestativo de ratas ooforectomizadas sobre o sistema serotoninrgico.
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bastante plausvel que os efeitos dos estrognios sobre o tnus cerebral dos diferentes neurotransmissores possam ter influncia no desenvolvimento e no curso da DA, mormente os efeitos demonstrados sobre o metabolismo da acetilcolina. O hipoestrogenismo associa-se com aumento da Apo-E, que como vimos dentro do crebro interage com o fragmento protico -amilide, propiciando o seu depsito nas placas neurticas que constituem importante elemento diagnstico na histopatologia da DA. Estudos demonstram que a reposio estrognica diminui os nveis de Apo-E, o que em princpio atenua o risco da DA. Na mesma direo, contribuindo para a diminuio da formao das placas neurticas e reduo da agresso ao tecido cerebral com perda de neurnios, est a reduo da interleucina-6 e a diminuio do estresse oxidativo (efeito antioxidante) que se observa com a administrao de estrognios. Visto os inmeros efeitos benficos dos estrognios sobre o SNC, vrios estudos procuraram demonstrar a associao entre a deficincia estrognica da ps-menopausa e a influncia da hormonioterapia sobre o risco do desenvolvimento e o curso da DA. e no usurias. Recentemente, em 1996, Paganini-Hill & Henderson demonstraram ocorrer reduo na mortalidade relacionada doena de Alzheimer em usurias pregressas de estrognios. Nesse estudo, o risco relativo para a doena de Alzheimer foi significativamente menor em usurias de estrognios (RR 0,65 - IC 95%, 0,49 - 0,88), independentemente da via de administrao utilizada. Doses maiores de estrognios por via oral correlacionaram-se a menor risco relativo (RR 0,48 -IC 95%, 0,19 - 1,17). Os autores sugerem em face dos resultados
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que a teraputica hormonal pode prevenir ou retardar o desenvolvimento da doena de Alzheimer em mulheres na psmenopausa. Questionam-se, no entanto, estas concluses em virtude da metodologia utilizada, baseada em informaes dos prprios pacientes ou familiares e diagnsticos colhidos nos atestados de bito, com bvias limitaes interpretao dos resultados. Em outro estudo populacional de 1996, Tang et al. observaram 1282 mulheres idosas em comunidade ao norte de Manhattan, na cidade de Nova York, com mdia etria de 74,2 anos, que no apresentavam quando da incluso, diagnstico de demncia, doena de Parkinson e antecedentes de acidente enceflico. Cada participante foi submetida a entrevista individual e avaliao clnica padro, alm de testes neuropsicolgicos, por grupo independente de mdicos e psiclogos. Durante o seguimento, de 1 a 5 anos aps a consulta inicial, 167 (14,9%) das mulheres desenvolveram a doena de Alzheimer. O diagnstico da doena foi obtido por meio evidncias claras do declnio cognitivo (impedimento das atividades ocupacionais ou sociais) ou de piora nos testes neuropsicolgicos. Recursos de neuroimagem tambm foram empregados. A estrogenioterapia foi significativamente menor nas portadoras da DA, comparada s mulheres que continuaram livres da doena. A idade do aparecimento da doena foi significativamente mais tardia nas usurias de estrognios, sendo o risco reativo destas comparadas s no-usurias de 0,40 (IC 95%, 0,22 - 0,85).
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A durao do uso da estrogenioterapia parece tambm relacionar-se a menor risco relativo, com tendncia linear sobre o aparecimento da doena. Por fim, existe na atualidade grande preocupao com os pacientes j portadores do mal de Alzheimer em funo do prognstico inexorvel da doena e dos tratamentos atuais apresentarem eficcia desalentadora. Poucos relatos existem do emprego da reposio hormonal nestas pacientes. Schneider et al., em recente estudo multicntrico nos EUA, duplo-cego controlado, observaram 323 mulheres com diagnstico de doena de Alzheimer, em estgios leve ou moderado, submetidas a tratamento com tacrina em diferentes doses, variando de 40 a 160 mg/dia e compararam os resultados sobre a evoluo da doena (mediante impresso do investigador e escalas psicomtricas para avaliao da DA) com grupo controle, que recebeu placebo. O acompanhamento das pacientes se fez por um perodo de 30 semanas. No grupo em tratamento com tacrina, 46 (14.9%) pacientes foram submetidas a estrogenioterapia durante o perodo de observao. Os autores demonstraram que mulheres usurias de estrogenioterapia submetidas ao tratamento com tacrina apresentaram resposta teraputica significativamente superior quelas tratadas apenas com tacrina ou placebo, aps anlise da impresso do investigador e das diferentes escalas cognitivas. Concluram que a estrogenioterapia incrementa a resposta teraputica tacrina na doena estabelecida, parecendo constituir opo teraputica vlida para estas pacientes. Este trabalho desenha como se v, perspectiva favorvel para o emprego da TH nas pacientes com doena estabelecida. Restam no en-
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tanto, dvidas, que estudos prospectivos e mais substanciosos podero responder no futuro. Nos ltimos anos, alguns estudos com metodologia baseada em evidncias tm influenciado sobremaneira as indicaes da TH. No caso das influncias desta modalidade teraputica sobre o humor e a cognio no tem sido diferente, especialmente aps a publicao do WHI e do seu correspondente nesta rea, o WHIMS (The Womens Health Initiative Memory Study - JAMA 2003;289:2651-2662). Com base nestas publicaes podemos resumir o estado atual de conhecimentos sobre as influncias da TH no humor na cognio e na Doena de Alzheimer (DA) como se segue: - Fortes evidncias biolgicas, epidemiolgicas e clnicas suportam os efeitos benficos dos estrognios no encfalo, - Com o declnio dos nveis de estrognios as mulheres cursam com mudanas na memria, concentrao, sono e humor, - Os estrognios mostram efeito neuroprotetor em estudos clnicos e experimentais, - Os estrognios tm efeitos em estruturas e funes do SNC que tem potencial ao na cognio, - O uso da TH est associada com melhora do humor, incluindo mulheres na ps-menopausa sem depresso clnica, - Os estrognios melhoram os sintomas na depresso clnica em mulheres na peri-menopausa, mas no na ps-menopausa, - Os estrognios podem retardar o declnio da funo cognitiva relacionada idade, - TH est associada com melhora da memria verbal, - Estudos observacionais sugerem que a TH retarda o incio da DA,
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- TH provavelmente no retarda a progresso e no melhore os sintomas da DA, - A TH pode melhorar o sono, - A reposio estrognica deve ser iniciada dentro de uma janela estreita durante a transio menopusica, - O WHIMS no um estudo de uso de estrognios em poca oportuna de neuroproteo. Foram estudadas mulheres com idade elevada, aps a janela de oportunidade da TH terse fechado, - O WHIMS no deveria ser considerado na deciso sobre possvel neuroproteo clnica, - O estudo WHI no mostrou que o uso da terapia estroprogestativa no exerceu proteo contra a demncia. Contudo, deve-se ressaltar que as pacientes includas neste estudo no receberam o tratamento hormonal logo aps a instalao da menopausa, e tambm a idade destas mulheres era mais avanada (acima de 60 anos). - Novos estudos so necessrios para esclarecer os efeitos da TH sobre as funes cognitivas e de humor em mulheres na ps-menopausa, especialmente nos seus primeiros anos.
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14. APARELHO CARDIOVASCULAR E CLIMATRIO. EPIDEMIOLOGIA, FATORES DE RISCO, HIPOESTROGENISMO AO NOS VASOS E METABLICA
INTRODUO A doena cardiovascular (DCV) representa a principal causa de mortalidade no mundo, sendo sua incidncia aumentada em mulheres na ps-menopausa e em mulheres jovens com falncia gonadal espontnea ou cirrgica. Os principais fatores de risco cardiovascular em mulheres aceitos pelo National Cholesterol Education Program (NCEP,1993) so a histria pessoal de enfermidade coronariana, idade maior de 55 anos ou mulheres na ps-menopausa sem teraputica de substituio hormonal, dislipidemia, histria familiar de enfermidade cardiovascular prematura (parentesco de primeiro grau, com homens abaixo dos 55 anos ou mulheres com idade inferior a 65 anos), diabetes mellitus, tabagismo, hipertenso arterial sistmica e enfermidade vascular perifrica. Deve-se mencionar, que a NCEP no considerou a hipertrigliceridemia, obesidade e sedentarismo como fatores primrios de risco cardiovascular, pois os mesmos apresentam associao com a coronariopatia isqumica. Aos se comparar mulheres de mesma idade, entre 40 e 54 anos, subdividindo-as em grupos na pr e ps-menopausa, observa-se que o segundo apresenta pelo menos o dobro da incidncia do primeiro de doena cardiovascular.
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Sugere-se que a mulher na pr-menopausa esteja protegida da DCV e que esta proteo seja exercida pelo estrognio endgeno produzido principalmente pelos ovrios. Portanto, parece que o estrognio tem efeito protetor em relao ao vaso, efeito perdido na medida em que a mulher avana no perodo climatrico. Alternativa para se avaliar a influncia da menopausa sobre o risco cardiovascular por meio de avaliao do estado menopausal relacionado aos fatores de risco cardiovasculares. TABAGISMO Vrios estudos j demonstraram o efeito do tabagismo sobre o sistema cardiovascular, como importante fator isolado, sobre as doenas coronarianas ou com risco potencializado quando associado hipertenso e dislipidemias. Alm disso, o tabagismo antecipa a idade da menopausa em 1 a 2 anos quando comparado a mulheres no-fumantes. O principal mecanismo proposto para tal ocorrncia seria o hipoestrogenismo causado por efeito direto da nicotina, aumento do metabolismo do estrognio, acelerao da maturao dos folculos ovarianos e diminuio da capacidade de ligao do estrognio com seu receptor, nas mulheres menopausadas. A interpretao destes fatores importante na compreenso das alteraes que ocorrem na ps-menopausa quando associadas ao risco cardiovascular. PRESSO SANGNEA A presso sangnea na mulher tende a aumentar gradualmente com a idade, com nveis superiores registrados principal-
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mente aps a menopausa. Desta forma, acredita-se que o estrognio proteja a mulher contra a hipertenso. Alguns estudos demonstraram ainda associao entre hormnios femininos e sua variao durante o ciclo menstrual com aumento dos nveis pressricos. H cerca de 4 dcadas, alguns autores no observaram diferenas quanto hipertenso em mulheres na ps-menopausa quando comparadas a mulheres da populao geral. Outros estudos mais atuais vm mostrando alguns resultados discrepantes, como aumento na presso sistlica e diminuio da diastlica ou ainda aumento da presso diastlica em mulheres na ps-menopausa. Observou-se tambm aumento tanto na incidncia de hipotenso quanto de hipertenso em mulheres psmenopusicas, ao passo que outros autores no demonstraram aumento da prevalncia de hipertenso nesta populao. Grande parte dos estudos falhou em demonstrar associao entre menopausa e presso sangnea. Dados do estudo Framingham no mostraram relao entre as alteraes da ps-menopausa com modificaes nas presses sistlica ou diastlica. No entanto, dois estudos prospectivos recentes, um durante seguimento de 38 pacientes durante 6 anos e outro, durante seguimento de 315 mulheres durante perodo de 5 anos, demonstraram aumento nas presses sistlicas em pacientes na ps-menopausa. Tais alteraes ocorreram sem associao com a massa corprea ou uso de medicao anti-hipertensiva. Acredita-se que o aumento dos nveis pressricos na psmenopausa estejam mais relacionados idade da mulher do que s taxas hormonais, fato j documentado cientificamente por vrios autores. Observaram eles, aumento da presso sistlica
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associado a aumento da idade cronolgica, porm sem efeito sobre a presso sangnea na transio para a menopausa. Acredita-se, no entanto, que o ganho de peso, entre outros fatores, que ocorre aps a menopausa, influencie de maneira direta o aumento dos nveis pressricos. PERFIL LIPDICO Possivelmente a maior evidncia do efeito adverso da ps-menopausa sobre o risco vascular esteja baseado nas alteraes no perfil lipdico que ocorrem durante este perodo. Tais dados advm de estudos comparativos entre diferenas quanto ao sexo e em mulheres em uso de terapia hormonal (TH). As taxas de colesterol total aumentam com a idade em ambos os sexos. No entanto, este aumento, nas mulheres, muito mais evidente aps a menopausa. De maneira semelhante, tais alteraes tendem a ocorrer tambm com as lipoprotenas de baixa densidade (LDL). Tais alteraes possivelmente esto relacionadas diminuio dos receptores de LDL. Estudos em animais demonstraram que os estrognios aumentam os receptores de LDL, sugerindo que a elevao desta lipoprotena durante a vida da mulher estaria modulada diretamente pela presena de estrognio. Alm disso, vrios estudos demonstraram diminuio das lipoprotenas de alta densidade (HDL), tambm relacionada a diminuio dos nveis estrognicos na ps-menopausa. Alguns estudos observaram diferenas nas taxas de colesterol quando analisados diferentes grupos raciais. Demonstrou-se aumento das taxas de colesterol total em mulhe-
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res brancas na ps-menopausa quando comparadas a mulheres na pr-menopausa. No entanto, em mulheres negras, no observou-se tal aumento. Alguns autores relataram que o aumento dos nveis de colesterol srico em mulheres na ps-menopausa parece ser independente da idade ou ndice de massa corprea. Entretanto outros autores observaram que as diferenas quanto s taxas de colesterol total na pr e ps-menopausa no so estatisticamente significantes quando ajustados fatores como idade e ndice de massa corprea. As taxas de colesterol total e LDL parecem aumentar em mulheres com menopausa induzida cirurgicamente, tendo-se observado aumento dos nveis de colesterol total em mulheres com ooforectomia total. Estudos prospectivos observaram que mulheres submetidas a menopausa cirrgica apresentavam nveis elevados de colesterol total semelhantes quelas menopausadas naturalmente. O aumento do colesterol total na menopausa parece estar atribudo ao aumento das taxas de LDL, consistente com a hiptese de que tal incremento esteja relacionado diretamente a diminuio dos receptores desta lipoprotena devido ao hipoestrogenismo da ps-menopausa. No entanto, Matthews e cols (1994) estudando mulheres na perimenopausa, concluram que alteraes nas taxas de LDL colesterol associavam-se com a idade e no com o estado menopausal. O estudo Framingham demonstrou que as alteraes na LDL esto relacionadas tanto com sua quantidade como sua qualidade. Observou-se que mulheres na ps-menopausa apresentam nmero significantemente maior de partculas densas e
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pequenas de LDL colesterol quando comparadas a mulheres na pr-menopausa com a mesma idade. Tais partculas, ricas em apoprotena B, foram associadas com maior risco de doena coronariana precoce. Alguns estudos demonstraram ainda relao entre o aumento dos nveis de triglicerdeos e mulheres na ps-menopausa. Com relao ao HDL colesterol, a grande maioria dos estudos observou diminuio de seus nveis na ps-menopausa. Assim verificou-se que as taxas de HDL comeam a diminuir gradualmente 2 anos antes da interrupo completa dos ciclos menstruais. No entanto, outros estudos referem que as alteraes na HDL esto relacionadas idade da mulher e no deficincia estrognica. A falta de estudos observacionais que comprovem a associao entre diminuio de HDL colesterol e ps-menopausa so conflitantes quando comparados a estudos que comprovam o benefcio sobre o aumento dos nveis de HDL em mulheres sob hormonioterapia. Tal discrepncia poderia ser explicada pelo efeito heptico direto das doses farmacolgicas do estrognio oral sobre o metabolismo lipdico. Tais efeitos parecem ser atenuados com o uso da estrogenioterapia transdrmica que mantm os nveis hormonais semelhantes aos fisiolgicos e que no estimulam o fgado no processo de absoro. A lipoprotena A j foi demonstrada como fator de risco para doena coronariana, embora sua relao com a ps-menopausa ainda no esteja bem esclarecida, no tendo sido observado diferenas nos nveis desta lipoprotena quando comparada a mulheres na pr e na ps-menopausa. Outros estudos, no entanto, demonstraram taxas significantemente maiores de lipoprotena A em mulheres na ps-menopausa.
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Porm, os melhores trabalhos que comprovam o efeito benfico dos estrognios sobre o metabolismo lipdico foram realizados com mulheres em uso de terapia hormonal, demonstrando aumento significativo nos nveis de HDL e diminuio de LDL colesterol. Alguns estudos buscaram analisar o momento preciso no qual se iniciariam as mudanas sobre o perfil lipdico. Jensen e cols, em 1990, demonstraram que as alteraes lipdicas esto relacionadas a diminuio dos estrognios e aumento das gonadotrofinas durante o perodo da perimenopausa. Um estudo prospectivo, em 1996, demonstrou que o aumento do colesterol precede a menopausa natural em cerca de 3 anos. Outros observaram que o aumento do colesterol total na prmenopausa estaria diretamente relacionado ao tempo restante at a menopausa. Alm disso, quando avaliadas alteraes do perfil lipdico na menopausa induzida cirurgicamente, demonstrou-se aumento abrupto do colesterol srico psooforectomia bilateral. ALTERAES NA HEMOSTASIA Elevaes no fibrinognio plasmtico e fator VII so associadas ao aumento do risco de doena coronariana. H evidncias que as alteraes nestes fatores de coagulao sejam influenciadas diretamente pelos estrognios. Sabe-se que os nveis de fibrinognio aumentam com a idade e nas mulheres tais alteraes iniciam-se aps a 5a dcada de vida. Estudos correlacionado dosagem de fibrinognio na gestao ou durante o ciclo menstrual sugerem influncia do estrognio endgeno no aumento desta substncia. Alm dis-
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so, a TH, com estrognios isoladamente ou associado a progestagnios, foi associada diminuio das concentraes de fibrinognio. Outros estudos prospectivos tambm demonstraram aumento dos nveis de fator VII em mulheres na ps-menopausa quando comparadas a mulheres na pr-menopausa. Tais aumentos do fator VII poderiam estar relacionados ao aumento dos triglicrides nesta fase. Alm disso a atividade do fator VII da coagulao parece aumentar com a estrogenioterapia no antagonizada por progestagnios. Estudos prospectivos demonstraram aumento do fibrinognio circulante em mulheres na ps-menopausa, sendo tais aumentos progressivos de acordo com o tempo de evoluo do hipoestrogenismo. Outro fator relacionado s alteraes que ocorrem no sistema de coagulao, alm do aumento do fibrinognio e fator VII, seria o aumento da atividade da antitrombina III nas mulheres na ps-menopausa. EFEITO DIRETO DOS ESTROGNIOS SOBRE O ENDOTLIO Receptores estrognicos esto presentes em todo sistema cardiovascular e seus efeitos diretos sobre a parede dos vasos parecem influenciar tanto no desenvolvimento de aterosclerose quanto na regulao do fluxo sanguneo arterial. Acredita-se que o maior benefcio dos estrognios no aparelho cardiovascular seja atribudo a seu efeito sobre a parede vascular e secundariamente sobre o metabolismo lipdico. No entanto, o mecanismo molecular no qual o estrognio atua ainda no est
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esclarecido. Atribui-se tal ao ao efeito do estrognio sobre os canais de clcio, menor secreo de endotelinas e aumento da sntese de prostaciclinas, causando vasodilatao. Alm disso, os estrognios inibem o processo de aterognese atuando diretamente sobre o tecido conectivo vascular, impedindo a proliferao da clula muscular lisa, reduzindo os nveis de LDL e aumentando os de HDL, inibindo a agregao plaquetria e dos fatores indutores de leso endotelial. Tais evidncias so comprovadas por estudos in vivo, em mulheres em uso de TH, e em animais. Alm disso, a TH aumenta o tnus vascular diminuindo a progresso do processo de aterosclerose. CONCLUSES As taxas de doenas cardiovasculares so evidentemente maiores em mulheres na ps-menopausa, possivelmente devido ao declnio da funo ovariana. No entanto, estudos epidemiolgicos sobre o aumento do risco cardiovascular na menopausa mostraram-se deficientes em demonstrar tal correlao, com resultados no consistentes. Estudos sobre menopausa induzida cirurgicamente sugeriram relao direta e consistente ao aumento do risco nestas mulheres. Com relao a histria natural do processo de aterosclerose espera-se aumento gradual do risco conforme o perodo de evoluo da ps-menopausa, relacionado principalmente s aes do hipoestrogenismo sobre o tnus vascular, alterao dos lpides e lipoprotenas e fatores de coagulao sangunea.
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15. PAPEL DA TERAPIA HORMONAL NO APARELHO CARDIOVASCULAR

INTRODUO As doenas cardiovasculares, com destaque para a doena coronariana isqumica (DCI), so as principais causas de morbimortalidade na populao dos EUA e de vrios outros pases, inclusive o Brasil. A incidncia da DCI na infncia e adolescncia baixa e igual para ambos os sexos. Na 3 e 4 dcadas da vida h aumento importante na DCI em homens, que se mantm elevada por toda a vida. As mulheres no menacme mantm risco baixo de desenvolver DCI e este risco s ir aumentar significativamente no climatrio, igualando-se ao risco de um homem em torno da 7 e 8 dcada de vida. Sendo rara a ocorrncia dessa doena no menacme, infere-se que o hipoestrogenismo possa estar envolvido na etiologia da DCI. Desse modo o estudo da DCI passou a ser de grande interesse do ginecologista, por ser teoricamente prevenvel em mulheres no climatrio, por meio da terapia hormonal (TH). Embora os dados estatsticos demonstrem incremento abrupto na incidncia de diversos tipos de cncer aps a menopausa, especialmente o de mama, a incidncia de morte por DCI disparadamente a mais importante (Figura 1). Nos EUA o risco de uma mulher sofrer de DCI durante toda sua vida de 23%, contrastando com um risco de 4% de cncer de mama, 2,5% de fratura osteoportica ou 2% de neoplasia do trato genital.
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Figura 1- Principais causas de morte de homens e mulheres adultos nos EUA
A plena funo do miocrdio depende de balano positivo entre oferta e demanda de oxignio. A queda da oferta de oxignio geralmente ocorre por diminuio do fluxo sangneo devido reduo da luz das artrias coronarianas (pela formao da placa de ateroma) e/ou por alterao da vasoatividade arterial (vasoespasmo). Outro mecanismo adicional de reduo de fluxo sangneo com calibre arterial normal por meio aumento da viscosidade sangnea. Alguns fatores predispem a DCI: - Fator gentico; - Idade avanada; - Obesidade: o mecanismo exato pelo qual a obesidade aumenta o risco de DCI ainda no conhecido. Porm dados epidemiolgicos mostram que a obesidade um fator de risco importante para DCI (Figura 2). Mulheres com ndice de
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massa corporal (IMC) maior que 26,2 j apresentam um risco para DCI de 1,2. Quando o IMC maior que 28,6, este risco sobe para 1,6. A obesidade central (abdominal ou andride) fator complicador. Quando o ndice das medidas cintura/quadril superior a 0,85 o risco de DCI est aumentado.
Figura 2 - Risco relativo da DCI de acordo com IMC em mulheres de 30 a 55 anos
- Hipertenso arterial: o principal fator de risco para DCI; - Diabetes mellitus, hiperinsulinemia, hiperglicemia crnica, intolerncia glicose e resistncia insulina: estes quadros esto geralmente associados obesidade andride e aumento nos nveis de triglicerdeos, LDL-colesterol e diminuio do HDL-colesterol, os quais iro favorecer aterognese. - Hiperandrogenismo: por alterao no metabolismo lipdico e tendncia a distribuio de gordura predominantemente abdominal (relao cintura/quadril > 0,85).
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- Tabagismo: a nicotina libera catecolaminas que iro estimular o sistema nervoso simptico e aumentar a presso arterial, liberar cidos graxos livres e frao LDL do colesterol, induzir resistncia insulnica e aumentar agregao plaquetria. Na perimenopausa o cigarro aumenta a distribuio de gordura central (abdominal ou andride), que est relacionada a um aumento de risco de DCI. Alm disso, na ps-menopausa, o cigarro diminue os nveis de estrognio circulante em pacientes fumantes sob TH, comparados s nofumantes em TH. - Vida sedentria: os mecanismos pelos quais o exerccio fsico previne a DCI no esto bem elucidados. Provavelmente incluem reduo de peso e reduo da presso arterial mdia; - Estresse; - Dislipidemia: aps os 30 anos h tendncia em elevao do colesterol total, especialmente s custas do LDL colesterol. Assim, a relao colesterol total/HDL colesterol tem sido utilizada na avaliao do risco para DCI. Mulheres com valores de colesterol total/HDL colesterol > 4,4 tm risco relativo >1,0 para DCI. - Hipoestrogenismo: o fato de mulheres aps a menopausa e as ooforectomizadas terem aumento importante na incidncia da DCI sugere que o hipoestrogenismo esteja envolvido na etiologia da DCI. Comparando-se mulheres de mesma idade, pr e ps-menopausa, verifica-se que h aumento significativo nas taxas de mortalidade por DCI nas mulheres aps a menopausa (Figura 3).
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Idade (anos)
Figura 3 - Taxa de mortalidade por DCI, ajustada por idade, em mulheres pr e psmenopausa
A diminuio dos nveis circulantes dos estrognios pode contribuir para o aumento do risco de DCI de vrias maneiras, pois: favorece obesidade central (andride); est implicado no aumento do LDL-colesterol e na diminuio do HDLcolesterol; predispe hipertenso arterial, por alterao no sistema renina-angiotensina; predispe a diabetes mellitus tipo 2, intolerncia glicose e resistncia insulina, pelo aumento de peso e da distribuio andride da gordura corporal. EFEITOS DO ESTROGNIO SOBRE O APARELHO CARDIOVASCULAR (ACV) Numerosos estudos epidemiolgicos indicam que a terapia estrogenioterapia aps a menopausa diminui o risco da DCI,
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em comparao a mulheres ps-menopusicas sem aquele tratamento. Os estrognios podem diminuir o risco da DCI atuando de vrias maneiras: - Metabolismo dos lipdeos: as lipoprotenas so macromolculas formadas por lipdeos e protenas especializadas, denominadas de apolipoprotenas. Sua funo a de transportar pela circulao sangnea lipdeos insolveis em gua, at chegarem aos rgos onde ficaro armazenados ou tero funo metablica. As principais lipoprotenas so: - HDL - colesterol: a menor das lipoprotenas, fazendo parte de uma famlia complexa de partculas, onde j foram identificadas mais de 7 subfraes. O HDL formado em mais de 50% por protena e a maior parte protica formada por apolipoprotenas AI e AII. Em sua molcula h fosfolipdeos, colesterol esterificado, colesterol livre e triglicerdeos. - LDL - colesterol: uma lipoprotena de baixa densidade, composta por uma regio central que contm steres de colesterol e triglicerdeo, e envolta por uma capa anfiptica formada por fosfolipdeos, colesterol livre e apolipoprotenas (B100, CIII e E). constituda por 38% de steres de colesterol, 22% de fosfolipdeos, apenas 21% de protena, 11% de triglicerdeo e 8% de colesterol livre. a mais aterognica e contribui com 2/3 dos nveis de colesterol total. - As outras lipoprotenas so: LDL peroxidado, quilomcrons, triglicerdeos, VLDL - colesterol. No se demonstrou ainda como o aumento da apolipoprotena AI bem como o aumento dos nveis de HDL, sozinhos, diminuem a morbimortalidade por DCI. Mas sabe-se que concentraes de HDL < 35mg/dl so consideradas fator
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de fator de risco para DCI; j valores de HDL > 60mg/dl so considerados protetores. Os estrognios agem reduzindo o catabolismo do HDL, reduzindo seus receptores. Por outro lado aumentam o catabolismo do LDL, aumentando seus receptores. Alm disso aumentam a esterificao do colesterol, reduzem o acmulo de colesterol em tecidos perifricos, coletandoo no fluido vesicular e aumentam o clearance dos quilomicrons. Outra ao dos estrognios a de bloquear a enzima lipoproteinalipase, responsvel pela transformao da VLDL em LDL. Assim, teremos a manuteno dos nveis de HDL sem o aumento do LDL. Portanto os estrognios so antiaterognicos porque aumentam o HDL - colesterol e a apolipoproteina A1. Alm deste efeito sobre o metabolismo lipdico, a ao dos estrognios na reduo da aterognese pode decorrer de outros mecanismos como a reduo da hiperplasia das clulas da musculatura lisa dos vasos, reduo da hiperplasia endotelial e reduo da deposio de colgeno e elastina (Quadro 1).
Quadro 1 - Efeito dos estrognios sobre as clulas cardacas e as artrias coronarianas Inibio do acmulo de lipdeos Reduo da converso oxidativa LDL Hiperplasia musculatura lisa Hiperplasia endotelial Hiperplasia endotelial Disposio de colgeno e elastina Reduo de aterognese Efeito inotrpico sobre o msculo cardaco Sensibilidade do endotlio aos vasodilatadores Prostaciclinas e xido ntrico Tromboxana, endotelina e agentes oxidantes Atividade de MAO (monoaminooxidase) Resistncia vascular Presso sistlica
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- Obesidade: os estrognios revertem a obesidade andride (central), na qual h aumento de gordura visceral e gordura subcutnea abdominal ou ambas (relao cintura/quadril > 0,85) e que est relacionada com aumento de risco para DCI, tanto em homens como mulheres. - Corao: os estrognios tambm aumentam a frao de ejeo ventricular, aumentam a massa ventricular e os volumes plasmtico e sangneo (por ao direta no miocrdio), alm de melhorarem as contraes das clulas musculares cardacas por meio do bloqueio da entrada de clcio no espao intracelular. Assim, os estrognios tm ao inotrpica direta sobre o corao, provocando aumento no dbito cardaco e da velocidade do fluxo arterial. - Presso arterial: sempre houve preocupao em prescrever TH para pacientes hipertensas. Hoje se sabe que a TH no deteriora a funo cardaca em mulheres hipertensas. Diversos mecanismos tm sido propostos para explicar a ao hemodinmica benfica dos estrognios. Existem evidncias que eles agem nos canais inicos das membranas celulares de forma similar aos agentes bloqueadores de canais de clcio, atuando como vasodilatadores e influenciando no tnus vascular e aumento do fluxo sangneo. Alm disso, os estrognios inibem a atividade de tiroxina hidroxilase, que importante na sntese de catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, histamina, etc) e com isto mantm estveis os nveis de presso arterial. Outro ponto de ao dos estrognios por meio do aumento da produo e liberao do xido ntrico (NO). O xido ntrico (antigo fator de relaxamento derivado do endotlio EDRF) causa relaxamento vascular no endotlio intacto das artrias
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coronarianas. Durante a oxidao de lipdeos ocorre inibio da liberao do NO e vasoconstrio. Os estrognios so potentes antioxidantes de lipdeos, revertendo a vasoconstrio coronariana (Quadro 1). - Metabolismo dos carboidratos: a mulher diabtica tem maior incidncia de DCI. A resistncia insulnica definida como diminuio da sensibilidade dos tecidos alvos a ao da insulina, levando hiperinsulinemia. Esta, por sua vez, leva aterognese (por proliferao das clulas dos vasos e migrao das mesmas da camada mdia para a ntima), hipertenso arterial e dislipidemia (aumento dos triglicrides e aumento da frao LDL - colesterol e diminuio da frao HDL colesterol). Os estrognios melhoram a sensibilidade insulina, diminuindo a resistncia insulina, alm de no alterar o teste oral de tolerncia glicose (GTT oral). - Hemostasia: existem dois tipos de trombose: a arterial (decorrente da ativao plaquetria e depsito de lipdeos e proliferao celular na placa ateromatosa) e a venosa (pelo desequilbrio entre os elementos da hemostasia: plaquetas; fatores de coagulao: via intrnseca, via extrnseca e via comum; inibidores da coagulao como antitrombina III, e fibrinlise). A trombose venosa pode ocasionar clinicamente trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar. Sempre houve preocupao com os riscos da TH causar fenmenos tromboemblicos por distrbios no sistema de coagulao, porm o aumento na incidncia de fenmenos tromboemblicos encontrados com o uso de anticoncepcionais orais no encontrado com a mesma freqncia durante o uso da TH (dependendo muito do tipo de TH e da via de administrao). O hipoestrogenismo
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causa aumento na agregao plaquetria, aumento no fibrinognio, diminuio da antitrombina III e diminuio da fibrinlise. A TH diminui a concentrao de fibrinognio e diminue a viscosidade plasmtica, mas pode aumentar o risco de troboembolismo venoso. O IMPACTO DAS LTIMAS PUBLICAES (HERS E WHI) Realizaram-se alguns estudos prospectivos, multicntricos, randomizados, placebo controlado, de longa durao, com casustica grande, envolvendo a teraputica hormonal (TH). Assim, surgiu o estudo The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), que utilizou a associao de 0,625 mg de estrognios conjugados eqinos com 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona, ambos de forma contnua, durante 4,1 anos em mulheres cuja mdia etria era de 67 anos, com o objetivo de preveno secundria da doena cardiovascular, que no mostrou reduo no risco dessa enfermidade. Deve-se ressaltar, que a anlise deste trabalho sugeriu maior risco de eventos coronarianos no primeiro ano da pesquisa, com reduo no risco do terceiro ao quinto ano, por este motivo houve a extenso deste estudo por perodo adicional de 2,7 anos, perfazendo um total de 6,8 anos, a isto se denominou HERS II, que tambm no mostrou benefcio da TH na doena cardiovascular. O estudo Womens Health Initiative (WHI) utilizando a mesma dose e o mesmo esquema teraputico do estudo HERS, durante o perodo de 5,2 anos, objetivando a preveno primria cardiovascular, encontrou aumento no risco desta doena (RR 1,29). O tratamento apenas com 0,625 mg/dia
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de estrognio conjugado, no protegeu as mulheres contra DCV, porm tambm no aumentou o risco. Deve-se ressaltar que o objetivo da preveno primria inibir a progresso da aterosclerose na coronria, ou seja, impedir a formao, o crescimento e a instabilidade da placa aterosclertica. Vrias evidncias mostram que o estrognio pode exercer este papel. No estudo WHI, 2/3 das mulheres tinham mais de 60 anos, com mdia etria de 63,2 anos sem nunca antes terem recebido a TH. Nessa faixa etria provvel que a coronria j tenha placas aterosclerticas e as evidncias mostram que iniciar a TH nessas mulheres pode causar efeito deletrio na coronria. Apesar das recentes publicaes, possvel, com base na plausibilidade biolgica e nos estudos observacionais que os estrognios possam ter papel importante na preveno primria na doena cardiovascular quando iniciados precocemente. Os resultados do estudo WHI so vlidos para a associao estroprogestativa administrada para as mulheres com as caractersticas demogrficas e mdicas da pesquisa em questo. Estes resultados, porm no so vlidos para a utilizao de hormnios por outras vias de administrao, para baixas doses e para outras associaes estroprogestativas. Portanto, a TH deve ser personalizada. EFEITOS DE SUBSTNCIAS ALTERNATIVAS TH SOBRE O ACV Atualmente, em algumas situaes, tem-se utilizado drogas diferentes dos estrognios/progestagnios para tratar as al-
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teraes provocadas pelo hipoestrogenismo; dentre estes as principais so: a tibolona e os SERMs (raloxifeno e tamoxifeno). A tibolona tem efeitos teciduais especficos estrognicos que controlam os sintomas vasomotores e urogenitais prprios do climatrio, alm de previnir e tratar a osteoporose. Seus efeitos progestagnicos/andrognicos impedem a proliferao endometrial e melhoram o humor e a libido. Sobre o metabolismo dos lipdeos seus efeitos incluem reduo no nvel dos triglicrides, HDL e apolipoproteina A1. Sobre o metabolismo dos carboidratos apresenta efeito misto, no alterando os nveis de perfil glicmico. OS SERMs produzem efeitos benficos semelhantes aos estrognios em relao ao metabolismo sseo e tm ao antagonista aos estrognios em tecido mamrio. Alm disto, o raloxifeno age como antagonista estrognico no endomtrio, ao contrrio do tamoxifeno que induz ao espessamento endometrial (plipos). Em relao ao ACV, estudos preliminares mostram que os SERMs tm ao semelhante aos estrognios sobre o metabolismo dos lipdeos, porm faltam estudos longitudinais com maior tempo de seguimento para avaliar as suas aes sobre metabolismo dos carboidratos, xido ntrico, epitlio vascular, presso arterial, contratilidade cardaca e sistema de coagulao.
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16. OSTEOPOROSE EPIDEMIOLOGIA, FISIOPATOLOGIA E DETECO

INTRODUO Nos dias atuais o ginecologista desempenha papel importante como provedor de cuidados primrios, ou seja, tem a responsabilidade de prevenir doenas e melhorar a qualidade de vida de seus pacientes. Mais ainda, este papel deve ser estendido ao rastreio, diagnstico de baixa da densidade ssea e estgios iniciais de osteoporose. Nos Estados Unidos, a osteoporose acomete cerca de 25 milhes de pessoas, implicando mais de 1,3 milho de fraturas ao ano. No Brasil, baseados nos dados do IBGE de 1994, estimamos que a populao de idosos portadores de osteoporose de cerca de 2,5 milhes e as fraturas de quadril apresentam nmero prximos de 105 mil casos anuais a um custo estimado ao ano de R$ 630.000,00. Para o ano 2.000 a projeo de 4,3 milhes de casos de osteoporose e 215 mil casos de fraturas de colo do fmur. DEFINIO Osteoporose doena caracterizada pela diminuio da massa ssea, deteriorao microarquitetural do tecido sseo e aumento da fragilidade do osso remanescente, levando as pacientes a ficarem mais sujeitas a fraturas. Os locais mais comuns de fraturas osteoporticas incluem: quadril; vrtebra; punho; fmur.
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Pode ser classificada em: Primria resultante de processo fisiolgico normal em que no se pode identificar outra causa. Pode-se desenvolver a partir de uma multiplicidade de fatores que incluem: hereditariedade; pico de massa ssea baixo; nutrio; exerccio; status do estrognio; processo natural de envelhecimento. doena que preocupa particularmente as mulheres, j que atingir uma em cada quatro mulheres acima de 65 anos de idade. atribudo o percentual de 80% dos casos osteoporose primria. Secundria refere-se perda ssea devida a uma causa identificvel como: outras doenas, droga ou imobilizao. Esta condio responde por 20% dos casos de osteoporose em mulheres e 40% dos casos em homens. Causas de Osteoporose Secundria
Endcrina Hipogonadismo Hipercortisolismo Hipertiroidismo Hiperparatiroidismo Diabetes mellitus Doenas da medula Linfoma Mieloma mltiplo Carcinoma disseminado Gastrointestinal Gastrectomia M absoro Cirrose biliar primria Anorexia nervosa Malnutrio severa Doena do tec. conjuntivo Sndrome de Marfan Sndrome de Ehlers-Danlos Miscelnea Imobilizao Doena pulmonar obstrutiva Tratamento radioativo Artrite reumatide Osteognese imperfecta Medicaes Anticidos alumnicos Anticonvulsivantes Ciclosporina Glicocorticides Agentes liberadores de gonadotrofinas Heparina Isoniazida Ltio Metotrexato Hormnio tiroidiano
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METABOLISMO SSEO O esqueleto humano um tecido vivo composto por cerca de 25% de osso trabecular e 75% de osso cortical. O processo contnuo de reabsoro e formao ssea denominada remodelao. Em contraste com o osso cortical, o osso trabecular metabolicamente muito ativo e tem alta taxa de remodelao. Desequilbrio na remodelao, freqentemente devida a reabsoro excessiva do osso, a base para muitas doenas sseas. A formao e a reabsoro sseas so interdependentes: alterao em um destes processos afeta diretamente o outro. A osteoporose associada com a menopausa resulta de reabsoro ssea excessiva mediada pelos osteoclastos ao passo que a osteoporose senil causada por reduo na formao ssea mediada pelos osteoblastos. A parte funcional do osso a unidade de remodelao. Esta unidade um local na superfcie do osso onde osteoblastos e osteoclastos trabalham para formar e reabsorver o osso. O osso constantemente remodelado a fim de prover bom suporte e reparar danos ocorridos em decorrncia das atividades dirias. O ciclo de remodelao pode ser dividido em quatro fases: repouso, reabsoro, reversa e formao. Cada ciclo pode levar vrios meses para se completar. Durante a fase de repouso, clulas da medula ssea so atradas para a superfcie e diferenciadas em osteoclastos. Durante a fase de reabsoro, os osteoclastos removem osso usando pH cido para dissolver os minerais e enzimas proteolticas para digerir as protenas sseas. Durante a fase reversa, os osteoclastos cessam a remoo do osso e clulas mesenquimais so atradas para a superfcie e diferenciadas em osteoblastos.
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Durante a fase de formao, os osteoblastos produzem novo osso, primeiramente depositando a substncia osteide que , posteriormente, mineralizada. A formao e a reabsoro sseas so processos contnuos geralmente balanceados nos adultos jovens que tm nutrio adequada, praticam exerccios e apresentam puberdade normal. O pico de massa ssea adquirido aproximadamente aos 30 anos em ambos os sexos. Aps adquiri-lo, cerca de 0,4% de osso perdido por ano em ambos os sexos. Em adio a esta perda, as mulheres perdem 2% de osso cortical e 5% de osso trabecular por ano nos primeiros cinco a oito anos que seguem a menopausa. Com o avano da idade, a coordenao do balano entre osteoclastos e osteoblastos pode ser perturbada, resultando em excesso de perda ssea. Nas mulheres que experimentaram menopausa recente, o excesso de perda ssea comumente devido reabsoro excessiva pelos osteoclastos. Na menopausa tardia, a atividade osteoblstica suprimida e a formao inadequada de osso podem desempenhar papel mais importante na progresso da osteoporose. O maior nmero de mulheres, comparado ao de homens, com osteoporose devido, em parte, perda ssea acelerada que ocorre aps a menopausa. FATORES QUE AFETAM A MASSA SSEA A massa ssea influenciada por numerosos fatores. Estes fatores incluem: histria familiar; nveis hormonais; estilo de vida (hbitos, nutrio, medicaes) e doenas que afetam o metabolismo sseo.
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Muitos estudos tm mostrado que o risco de osteoporose maior em mulheres brancas e asiticas. Estas diferenas raciais so devidas em parte, provavelmente, a determinantes genticos do tamanho do corpo, sua composio e metabolismo sseo. Estudos familiares sugerem que fatores genticos desempenham papel importante na determinao da massa ssea. Crianas do sexo feminino e parentes de mulheres com osteoporose tm menor massa ssea que crianas e parentes de mulheres sem osteoporose. O efeito do estradiol na massa ssea provavelmente dependente tanto da dose quanto do tempo de utilizao. Deficincias marcantes no estradiol circulante (<20 pg/ml) parecem produzir perda ssea maior do que modestas diminuies no estradiol (40 pg/ml). Perodos curtos de deficincia estrognica parecem estar associados a menor perda total de massa ssea do que longos perodos de deficincia. A deficincia estrognica tambm est associada a muitas alteraes fisiolgicas e doenas (amamentao, menopausa, ooforectomia cirrgica, hipogonadismo hipogonadotrfico de causa hipotalmica e hipofisria, amenorria associada a tumores produtores de prolactina). Os mecanismos pelos quais o estradiol regula a massa ssea no est completamente definido. MTODOS DE MEDIO DA MASSA SSEA As novas tcnicas para medio da massa ssea tornaram possvel mensurar com preciso a densidade ssea atual e a taxa de perda ssea ao longo do tempo. As indicaes para medir a massa ssea esto assinaladas na tabela abaixo.
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O princpio utilizado em todos os mtodos que a radiao ionizante absorvida em proporo quantidade de osso mineral. Todas so tcnicas de absoro que medem o contedo mineral do osso e no fornecem qualquer informao sobre a microarquitetura do osso ou outras caractersticas.
Deficincia Estrognica Anormalidade vertebral / Osteopenia Radiolgica Teraputica com glicocorticides de longo prazo Hiperparatirodismo primrio assintomtico Osteoporose
Estabelecer basal Diagnosticar massa ssea baixa antes de intervir Ajustar dose/ determinar qual interveno Determinar teraputica Monitorizar eficcia do tratamento
Com exceo da tomografia computadorizada quantitativa (TCQ) todos os mtodos fsicos de medio fornecem medida integrada dos ossos cortical e trabecular de maneira combinada. A escolha da tcnica para medida de massa ssea depende da deciso clnica a ser tomada baseada no resultado do exame. Outros aspectos so tambm importantes: acurcia e reprodutibilidade do exame; a quantidade de radiao e segurana. A seguir uma comparao entre as diversas tcnicas para medio da densidade ssea.
Mtodos Fsicos de Medio de Massa ssea
TCNICA SPA DPA DEXA QCT LOCAL Rdio Coluna lombar Fmur Coluna lombar Fmur Coluna PRECISO (%) DURAAO (`) DOSE (mREM) 1-3 2 2-4 0,8-1,5 2-3 4-6 15 20 20 6 6 10 5-10 5-10 5-10 2-4 2-4 200
Wahner, HW. Endocrinology and Metabolism - Clinics of North America, 18:995, 1989
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DENSITOMETRIA MINERAL SSEA SPA - absorciometria de fton nico - a tcnica que foi utilizada por mais tempo, sendo utilizada principalmente no rdio distal. Tem boa preciso e acurcia. O problema reside na quantidade de radiao que alta quando comparada com outros mtodos. DPA - absorciometria de dupla emisso de ftons - foi desenvolvida com a finalidade de medir a densidade ssea onde o osso fosse circundado por tecido frouxo. Novamente a quantidade de radiao alta. DEXA - absorciometria de duplo feixe de raios-X- substituiu com vantagens as outras tcnicas anteriores. Apresenta excelente preciso especialmente na coluna lombar. A radiao baixa, sendo ainda menor que a dose utilizada para uma radiografia do trax. Representa, no momento, o mtodo de escolha para medio da massa ssea. TCQ - tomografia computadorizada quantitativa - a nica tcnica que pode medir a densidade real do osso trabecular no corpo vertebral e que inclui tambm informaes sobre a estrutura trabecular. A dose de radiao significativamente mais alta que as outras tcnicas. Apesar da densitometria poder ser utilizada para predizer a possibilidade de fratura, ainda no h evidncias suficientes para justificar seu uso em programas populacionais de rastreamento. Existem algumas limitaes destes mtodos: Do ponto de vista prtico, a linha divisria entre densidade normal do osso e osteoporose uma densidade mineral ssea maior que -2,5 desvios-padro.
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Mtodos Fsicos de Medio de Massa ssea Limitaes

Incidncia ntero-Posterior
Falseamento da BMD Achatamento vertebral (microfraturas) Presena de osteofitos Calcificao dos espaos intra-vertebrais Calcificao dos ligamentos da coluna
Incidncia Lateral
Fornece a BMD dos corpos vertebrais Ausncia de superposio com elementos posteriores das vrtebras Apresenta resultados inferiores aos obtidos na incidncia antero-posterior (4555%)
ULTRA-SONOGRAFIA DO OSSO A velocidade, atenuao ou reflexo do ultra-som no osso podem ser medidos por vrios mtodos. As grandes vantagens da ultra-sonografia so: no utiliza radiaes ionizantes; equipamento porttil; pode fornecer alguma informao no que diz respeito organizao estrutural do osso. A ultra-sonografia do calcneo e da Falange pode ser usada para predizer o risco de fratura. MARCADORES BIOQUMICOS E GENTICOS Os marcadores bioqumicos podem ser utilizados para predizer se um indivduo est sob o risco de perda rpida de osso ou de sofrer fraturas. Entretanto, a no-especificidade destes marcadores faz com seu valor seja relativo nesta predio.
Formao ssea Fosfatase alcalina srica Total e frao ssea Osteocalcina (BGP) Peptdeo pr-colgeno tipo 1 Reabsoro ssea Hidroxiprolina urinria de 24h Relao HPR / creatinina urinria de jejum Calciria de 24h Relao Ca/ creatinina urinria de jejum Fosfatase cida trtaro-resistente Piridolina e deoxipiridolina
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O recente desenvolvimento do peptdeo pr-colgeno tipo 1 tem-se mostrado promissor no que diz respeito sensibilidade e especificidade como marcador da reabsoro ssea. A recente identificao de variantes allicas do gene do receptor da vitamina D, que se correlaciona com a densidade ssea, sinaliza para o potencial do futuro desenvolvimento de testes de rastreamento gentico com vistas ao risco de osteoporose. Por outro lado, o que parece ser o papel do ginecologista na osteoporose a preveno, e a melhor forma estabelecer quais os fatores de risco que podem ser identificados pela histria pessoal e familiar. Caractersticas das Mulheres de Risco para Osteoporose
INEVITVEIS PRIMRIAS ACELERADORAS
RAA BRANCA ORIENTAL HISTRIA FAMILIAR BAIXA ESTATURA E MAGRA FATORES NUTRICIONAIS BAIXA INGESTA DE CLCIO CAFENA ALIMENTOS CIDOS LCOOL FUMO INSUFICINCIA RENAL CRNICA GASTRECTOMIA ANASTOMOSE DIGESTIVA SIND. M-ABSORO HIPERPARATIREOIDISMO HIPERTIREOIDISMO DIABETE MELITO ANTICONVULSIVANTES ANTICIDOS COM ALUMINIO HORMNIOS DA TIREIDE
ROUBADORAS DE OSSO
CONDIES MDICAS SECUNDRIAS
MEDICAES
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17. ASPECTOS ESPECIAIS NO CLIMATRIO E TH

Sabe-se que o hipoestrogenismo presente na mulher climatrica o responsvel por uma srie de alteraes metablicas, assim como de um grande nmero de sinais e sintomas intercorrentes nesta fase da vida. As modificaes metablicas so responsveis por aumento do risco de doena cardiovascular e diminuio da massa ssea. Os sinais e sintomas climatricos vo desde manifestaes vasomotoras e neuropsquicas at a atrofia urogenital com suas repercusses. Desta forma, esto sobejamente estabelecidos os benefcios da terapia hormonal (TH), fundamentalmente do estrognio, no alvio dos sinais e sintomas climatricos e na preveno da osteoporose e da atrofia urogenital. Contudo, possvel que outras regies do corpo tambm sofram alteraes com a deficincia estrognica. Talvez porque suas conseqncias sejam menos expressivas que estas alteraes ainda sejam pouco comentadas. Por isso, nos ltimos anos, novos estudos tem-se voltado para outras condies em que a TH possa ser benfica. Dentre elas, merecem ateno os dentes e as funes sensoriais - viso, audio, paladar, olfato e tato. DENTES A perda de dentes e a reabsoro de osso alveolar so importantes problemas na sade bucal de idosos. O nmero mdio de dentes perdidos aumenta com a idade: de 3,5 dentes
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em adultos com menos de 45 anos para 16 naqueles acima de 65 anos. Aproximadamente, 32% das mulheres com idade entre 65-69 anos tero perdidos todos os seus dentes naturais. Estima-se que, ao redor dos 65 anos, a mulher j tenha perdido, em mdia, 12 dentes e que apresente possibilidade de um em trs de no ter mais nenhum dente natural e que aos 80 anos esta relao seja, aproximadamente, de um para dois. O Sistema de Sade Americano consome, anualmente, 1,5 bilho de dlares no tratamento da perda dentria, lembrando que apenas uma frao da populao que necessita de assistncia realmente a recebe. As causas de perda dentria so vrias, como por exemplo: cries, trauma, remoo de dentes para colocao de prteses e doena periodontal. Algumas delas so prevenveis por meio de uma escovao regular e adequada, bochechos, uso de fio dental e dieta balanceada e pobre em carboidratos. No entanto, a perda dos elementos de fixao em torno do dente, especialmente a reabsoro do osso alveolar, deve ser importante fator contribuinte. As doenas periodontais so a principal causa de perda dentria e ausncia completa de dentes (edentados) em adultos. So uma doena inflamatria caracterizada por perda do tecido conectivo de fixao do dente e da massa alveolar. Como a osteoporose, uma enfermidade silenciosa, no causando sintomas at que fases tardias da doena promovam dentes mveis, abscessos e perdas dentrias. A periodontite grave atinge 14% dos adultos de todas as idades e 15-30% dos que se encontram em idades mais avanadas, incluindo mulheres ps-menopausadas.
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Embora o agente etiolgico determinante da periodontopatia seja a placa bacteriana patognica em pacientes suscetveis, as doenas periodontais e a osteoporose tm alguns fatores de risco em comum. Entre eles incluem-se o aumento da prevalncia com a elevao da idade, uso do fumo, influncia de doenas ou medicamentos que possam interferir com o processo de cicatrizao e/ou resposta imune e histria prvia de perda ssea. O periodonto definido como a unidade formada pela gengiva, osso alveolar, ligamento periodontal e cemento radicular. A estabilidade e firmeza da gengiva so caractersticas atribudas ao grau de maturao do tecido conjuntivo que dado pela razo existente entre as quantidades de colgeno produzido e da matriz existente. A gengiva normal constituise, em torno de 60%, de componentes de tecido conjuntivo, em que se distinguem fibras colgenas, matriz, clulas, vasos e nervos. O tecido epitelial comporta 40% do volume total da gengiva, sendo que este valor resulta da soma de 30% do epitlio bucal e 10% de epitlio juncional. Entre os dois epitlios encontra-se o tecido conectivo. Alguns estudos tm demonstrado que os estrognios podem regular a proliferao celular, diferenciao e queratinizao do epitlio gengival, que do tipo estratificado escamoso, como o da vagina. Podem, tambm, estimular a proliferao de fibroblastos gengivais e maturao do tecido conectivo, pela sua influncia no turnover do colgeno pelo bloqueio de sua degradao. Os estrognios possuem ainda propriedades antiinflamatrias e, no tecido gengival, podem levar reduo na sntese de prostaglandinas, inibio das citocinas pr-in-
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flamatrias e dos linfcitos T, alm de interferir na distribuio dos polimorfonucleares. Sabe-se que a deficincia estrognica estimula a sntese e secreo de citocinas (IL-1, TNF-, IL-6, GM-CSF, M-CSF) pelos macrfagos e osteoblastos. Estas citocinas levam ativao de proteinases teciduais e enzimas degenerativas, resultando em destruio de colgeno, alm de promover o recrutamento, diferenciao e ativao de osteoclastos, responsveis pela reabsoro ssea. A destruio do colgeno e a reabsoro ssea, em nvel de periodonto, predispem s doenas periodontais que so importante fator de risco para a perda dentria. Vrios estudos tem mostrado forte correlao entre a densidade mineral ssea (DMO) de mulheres menopausadas e o nmero de seus dentes, assim como entre a DMO do fmur, coluna, quadril e restante do corpo com a mandbula, rica em osso trabecular, tendo este um metabolismo oito vezes maior que o cortical, sendo, portanto, mais afetado pelo processo osteoportico. Daniell identificou que 44% de mulheres osteoporticas usam dentaduras, contra 15% do grupo controle. Krall et al mostraram que, para cada dente preservado, existe aumento de 0,004g/cm2 na DMO da coluna e de 0,003g/cm2 na DMO do rdio. Krilbs descreveu que a massa ssea mandibular 12 a 15% menor em mulheres osteoporticas. Estes dados sugerem que as medidas habitualmente empregadas para a profilaxia e tratamento da perda ssea sistmica, como a terapia hormonal (TH) da ps-menopausa, poderiam ser benficas para a sade bucal, particularmente na preven-
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o das doenas periodontais e na preservao de dentes. O Leisure World Cohort Study observou associao positiva entre o uso da TH e o nmero de dentes naturais, sendo esta proteo proporcional durao da TH. Na mdia, as usurias de TH apresentavam nmero maior de dentes do que as no-usurias (21,2 x 19,2). Enquanto 48% das primeiras tinham menos de 25 dentes, entre as ltimas este valor foi de 56%. O risco relativo para menos de 25 dentes foi de 0,76 (95% CI = 0,67 - 0,87) entre as usurias, quando comparadas s no-usurias. Da mesma forma, a prevalncia de ausncia completa de dentes foi inversamente proporcional ao uso de TH. Apenas 8,3% das que usavam hormnio eram edentadas, ndice que se eleva para 13% relativamente s que no o usavam. Observou-se uma reduo de 36% no risco de perda dentria nas usurias de TH. O Nurses Health Study mostrou que o risco de perda dentria 24% menor entre as usurias, com diminuio mais evidente entre aquelas em uso corrente (RR = 0,76, ajustado para idade e fumo). O Framingham Heart Study observou que mulheres menopausadas, usurias de TH, tem maior nmero de dentes do que as no-usurias (12,5 x 10,7) aps ajuste para a idade, o tabagismo e o nvel educacional. A preservao dos dentes apresentou uma relao direta com o tempo de uso da TH - cada intervalo de 4,2 anos de uso estava associado a um aumento de um dente preservado. Mulheres usurias por mais de 8 anos tiveram, em mdia, 3,6 dentes a mais que as no-usurias. Este efeito protetor no foi observado, neste estudo, para os dentes molares.
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Em suma, existem diversas evidncias que colocam a mulher menopausada como de alto risco para as doenas periodontais e perda de dentes, sendo a reabsoro de osso alveolar e a destruio do colgeno as condies mais importantes. Como o dficit estrognico tem papel relevante na gnese destas duas condies, so, portanto, fortes as possibilidades de que a TH venha a constituir arma importante para a preveno das doenas periodontais e perda de dentes. Deve-se lembrar, ainda, que a profilaxia de tais doenas essencial para a manuteno da qualidade de vida. Desta forma, alm da terapia hormonal, que essencial para as menopausadas, a escovao correta, uso de fio dental, dieta balanceada e pobre em carboidratos, proscrio de fumo e lcool e as visitas peridicas ao odontologista devem ser estimuladas em todas as pacientes. VISO Estudos epidemiolgicos mostram haver aumento na incidncia de certas condies patolgicas para a viso com o avanar da idade. Particularmente em mulheres na ps-menopausa, tem-se observado ocorrncia mais elevada de certas alteraes oftalmolgicas que podem estar relacionadas ao dficit estrognico. Uma condio clnica que, com maior freqncia, encontrada em mulheres na ps-menopausa, quando comparada com as mulheres no menacme, a ceratoconjuntivite especfica, mais conhecida como ceratoconjuntivite seca. Sua sintomatologia varia desde uma suave sensao de corpo estranho at dor e perda visual, em conseqncia de anormalidade na su-
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perfcie ocular. A alta incidncia na ps-menopausa poderia estar relacionada deficincia estrognica. Alguns estudos tm mostrado que o epitlio conjuntival sofre modificaes de acordo com o nvel estrognico, semelhana do que ocorre com outros tecidos de revestimento, como a mucosa vaginal, oral, a pele e o epitlio do trato urinrio baixo. Estes tecidos mostram sensibilidade ao estrognio, que varia em intensidade. Esta sensibilidade pode ser vista pela maturao celular de diferentes graus na superfcie epitelial. As condies nas quais o nvel estrognico baixo e por longo tempo, como na ps-menopausa, podem determinar um epitlio fino e predisposto a mudanas inflamatrias, semelhana do que ocorre na vagina (vaginite atrfica) e na uretra (sndrome uretral). Vavilis D et al, comparando o ndice de maturao (IM) do epitlio vaginal com o do epitlio da conjuntiva de mulheres no menacme e na ps-menopausa, observaram que o segundo sofre mudanas anlogas s do primeiro, mas em menor grau. O epitlio conjuntival das mulheres na psmenpausa revelou completo desvio do ndice de maturao para a esquerda, exatamente como o que ocorre no epitlio vaginal dessas mulheres, resultante dos baixos nveis de estrognio. Portanto, a ausncia de mudanas na maturao do epitlio conjuntival, na ps-menopausa, pode interferir na patognese da ceratoconjuntivite seca. Outro estudo correlacionou os efeitos da reposio hormonal com as mudanas do ndice de maturao tanto do epitlio vaginal quanto do conjuntival. Encontrou modificaes no IM de ambos os epitlios, sendo que as mudanas na
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maturao citolgica do epitlio da conjuntiva, apesar de serem mais leves que as do epitlio vaginal, foram estatisticamente significantes. Desta forma provvel que a TH tenha efeito protetor para a conjuntiva ocular, uma vez que ela induz a mudanas citolgicas no epitlio conjuntival de mulheres psmenopusicas. A catarata definida como opacidade do cristalino. Constitui uma causa importante de cegueira. Na variedade senil, pode se apresentar de 3 formas: cortical, nuclear ou subcapsular posterior, de acordo com a rea de comprometimento do cristalino. Trata-se de doena, geralmente de carter familiar, que leva perda gradual da viso, no havendo, comprovadamente, fatores especficos que acelerem ou retardem o seu desenvolvimento. Ao se comparar homens com mulheres, nota-se pequeno aumento na incidncia da opacidade do cristalino nestas ltimas. J a prevalncia de catarata, principalmente a variedade nuclear, aumenta significativamente com o aumento da idade das mulheres. Tal fato pode estar relacionado aos efeitos da diferena hormonal. Em razo da incidncia aumentar aps a menopausa, o estrognio pode ter um efeito protetor no desenvolvimento desta doena. Estudos demonstraram que a autofluorescncia do cristalino aumenta com o avanar da idade, ao passo que a transmisso de luz diminui com o seu evoluir. Del Castillo et al avaliaram o efeito da TH na autofluorescncia e transmisso de luz do cristalino e encontraram diferena na autofluorescncia das usurias de TH quando comparadas das no- usurias e dos homens. Da mesma forma, houve diferena estatisticamente
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significante na transmisso de luz entre o grupo de mulheres recebendo TH, comparativamente ao de mulheres sem TH e ao dos homens. No houve diferena entre mulheres sem TH e homens. Dois importantes estudos epidemiolgicos procuraram correlacionar a TH e catarata. O Blue Mountains Eye Study realizado na Austrlia com 2072 mulheres de idades entre 49 e 97 anos, mostrou evidncias de que o uso prolongado de TH protege contra catarata cortical em mulheres com 65 anos ou mais (RR = 0,4; 95% CI = 0,2 - 0,8), embora tenha ocorrido aumento na prevalncia de catarata subcapsular posterior em usurias de TH (RR = 2,1; 95% CI = 1,1 - 4,1). J o Beaver Dam Eye Study um estudo americano, com 4.926 mulheres entre 43 e 84 anos, no mostrou associao significante entre TH e catarata subcapsular posterior ou cortical, mas evidenciou diminuio na prevalncia da catarata nuclear (RR = 0,89; 95% CI = 0,83 - 0,98). O efeito protetor da TH na gnese da catarata poderia ser explicado pela atividade antioxidante do estrognio. Contudo, os dados existentes, apesar de corroborarem a hiptese de que os esterides sexuais, particularmente os estrognios, possam interferir no desenvolvimento da catarata, so ainda insuficiente e, por vezes, discordantes. Portanto, fazem-se necessrios estudos mais detalhados para esclarecer esta questo. A degenerao macular relacionada idade (AMD) como o prprio nome diz, consiste numa deteriorao da mcula retiniana. A mcula a poro mais interna da rea central da retina, responsvel pala viso colorida e de alta resoluo. doena mais comum em mulheres que em homens, numa pro-
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poro estimada de 1:34, apresentando-se a idade como o maior e mais importante fator de risco. Sua prevalncia vai de zero, em indivduos com menos de 55 anos de idade, para 18,5% naqueles com mais de 85 anos. O Framingham Eye Study encontrou prevalncia de 11% em indivduos entre 65 e 74 anos e 28% ente 75 e 85 anos, com incidncia total de 8,8% entre 52 e 85 anos. Estudo australiano, mostrou prevalncia de 10,4% em indivduos entre 54 e 64 anos e de 31% naqueles de 85 anos, com ndice total de 14,9%. A patognese da AMD no bem conhecida. Alguns estudos sugerem um componente gentico importante e, alm da idade, alguns outros fatores de risco, tais como a histria de doena cardiovascular, alterao do sistema imune, processo inflamatrio crnico, fatores dietticos (antioxidantes, zinco, p. ex.), tabagismo e exposio luz solar, dentre outros. Caracteriza-se pela formao de drusas na mcula, que so depsitos de metablitos entre a camada coriocapilar e o epitlio pigmentar da retina, devidos perda da funo depuradora deste ltimo, o que ocorre com o evoluir da idade. A doena apresenta-se de 2 formas: exsudativa e noexsudativa. Na primeira forma (neovascular) h depsitos moles, mal delimitados e com formao neovascular coroidiana, acarretando rpida perda da viso. Na no exsudativa (atrfica ou geogrfica), aparecem reas atrficas na retina, com adelgaamento do epitlio e maior visibilidade dos vasos coriocapilares. Neste caso, a perda da viso mais lenta e menos intensa.
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O Blue Mountains Eye Study encontrou aumento significante de AMD entre mulheres (RR = 1,15; 95% CI = 1,10 - 1,21) e diminuio, tambm significante, do risco com o aumento do intervalo entre a menarca e a menopausa, demonstrando que, provavelmente, uma curta durao na produo de estrognios possa aumentar o risco para a AMD. Contudo, os dados, hoje existentes, so ainda insuficientes para se chegar a uma concluso definitiva sobre o assunto. Em recente estudo, Ogueta et al determinaram a presena de receptores estrognicos alfa (ER) em tecidos de olho humano, o que sugere que os hormnios esterides sexuais podem ter relevncia na patognese de certas doenas oculares. Outro estudo verificou que, aps 3 meses de TH (ECE 0,625 mg/dia contnuo associado AMP 10 mg/dia por 12 dias mensais), houve diminuio da presso intraocular em 10,8%, aumento de 19 e 48% na secreo lacrimal reflexa e basal, respectivamente, e aumento da espessura corneal de 16,6%. Estes dados apontam para um provvel efeito positivo da TH em relao fisiologia ocular e patognese de determinadas doenas oftalmolgicas. AUDIO A perda da audio constitui uma das principais queixas entre a populao idosa. De uma maneira geral, a prevalncia de anormalidades auditivas apresenta aumento proporcional idade. Estima-se que 27% dos pacientes acima de 65 anos apresentam algum sintoma auditivo. Cruickshanks et al observaram prevalncia de 46% de distrbios auditivos em pacientes
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entre 48 e 92 anos, com prevalncia de 89,5% naqueles com idade superior a 80 anos. Embora sejam freqentes as queixas de vertigens, instabilidade e zumbidos, o distrbio auditivo mais comum na psmenopausa a diminuio da acuidade para sons agudos. Ela pode estar relacionada a anormalidade em qualquer segmento da via auditiva, desde os elementos envolvidos na recepo e conduo perifrica do som, at o processamento de informaes no crtex cerebral. No se sabe se as alteraes auditivas so resultantes do dficit estrognico ou do prprio processo natural de envelhecimento. sabido que ocorrem flutuaes do limiar auditivo e variaes na funo vestibular, de acordo com as fases do ciclo menstrual. Da mesma forma, so observados modificaes do limiar auditivo e da resposta vestibular durante o ciclo gravdico, descrevendo-se casos de surdez neurosensorial associada ao uso de contraceptivos orais, particularmente os de alta dosagem. Sabe-se que os hormnios esterides sexuais influenciam, de forma marcante, o funcionamento da clula nervosa, perifrica ou central. descrita a presena de receptores para estrognio nos neurnios. Este efeito sobre a clula nervosa interfere em sua excitabilidade, provavelmente por alterar as concentraes locais de neurotransmissores. Uma vez que a via auditiva depende, fundamentalmente, de adequado funcionamento dos neurnios, tanto perifricos quanto centrais, existe a possibilidade de que os estrognios tenham alguma influncia no processo fisiolgico ou nos distrbios auditivas. Os esterides sexuais utilizados na TH, tambm, apresentam potencial para promover alteraes no balano
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hidroeletroltico de tecidos dos diversos sistemas orgnicos. Como a funo auditiva depende, em parte, da homeostase dos fludos labirnticos e da integridade bioqumica das clulas receptoras do ouvido interno, pode-se supor que estes hormnios tenham influencia no funcionamento do sistema auditivo. A desmineralizao da cclea ocorre em associao com a perda ssea, induzida pela idade, e com afeces sseas metablicas. Isto pode levar perda auditiva de carter neuro-sensorial. H estudo mostrando importante relao entre a reduo da massa ssea do colo do fmur e a perda auditiva induzida pela idade. Apesar de existir na literatura a descrio de um caso de surdez sbita atribuda ao uso de estradiol para reposio hormonal, as influncia da TH sobre os diversos tecidos e funes do organismo parecem ser benficas para o sitema auditivo. Contudo, outros estudos devem ser realizados para que se possa melhor entender os efeitos da estrogenioterapia na funo auditiva de mulheres climatricas. PALADAR O paladar uma funo dos corpsculos gustativos localizados na boca, especialmente na lngua. Eles compem-se de clulas gustativas, que so unidades epiteliais modificadas, possuidoras de diversas microvilosidades ou plos gustativos que constituem a superfcie receptora para o gosto. Entre as clulas gustativas, h uma rede terminal ramificada de vrias fibras nervosas gustativas. Estas fibras se introduzem na profundidade das pregas das membranas das clulas gustativas, de modo que h um contato muito ntimo ente estas clulas e os nervos. Di-
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versos corpsculos gustativos podem ser inervados pela mesma fibra gustativa. Um aspecto interessante dos corpsculos gustativos que eles se degeneram completamente quando as fibras nervosas gustativas so destrudas. Se as fibras gustativas tornam a crescer para a superfcie epitelial da boca, as clulas epiteliais locais reagrupam-se para formar novos corpsculos. Isso ilustra importante princpio da funo trfica das fibras nervosas em certas partes do corpo. As fibras nervosas gustativas so responsveis pela transmisso dos impulsos nervosos gerados nas clulas gustativas at rea especfica do crtex cerebral. Em geral, aps os 45 anos de idade, muitos dos corpsculos gustativos comeam a se degenerar com rapidez, fazendo com que a sensao do gosto se torne cada vez menos crtica. Experincias usando animais e humanos tem demonstrado que os estrognios apresentam efeito sobre a excitabilidade dos neurnios. Vrios parmetros analisados, desde aumento da percepo sensorial at melhora do paladar, olfato e audio, so observados em animais sob estrogenioterapia. Dessa forma, parece consenso que o estradiol desencadeia ativao de neurnios em diversas reas do SNC. In vitro, o estradiol adicionado ao meio de culttura de clulas nervosas aumenta o tempo de sobrevida dessas clulas. atribuda aos estrognios, alm de efeito trfico sobre os neurnios, uma ao reparadora sobre neurnios lesados. Inmeras publicaes apontam os estrognios como responsveis, tambm, pela ativao ou inibio de algumas enzimas que atuam sobre a snte-
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se de neurotransmissores. O estradiol amplifica as respostas dos neurnios do crtex aos aminocidos excitatrios. Os estrognios podem interagir com receptores, de membrana e nucleares, de clulas nervosas, influenciando a sntese de protenas e de fatores de crescimento. Alm disso, como j foi anotado, a mucosa oral possui epitlio estratificado escamoso, semelhante ao da vagina, tendo alguns estudos demonstrado que os estrognios podem regular a multiplicao celular, diferenciao e queratinizao deste epitlio. Podem, tambm, estimular a proliferao de fibroblastos o que resulta em maturao do tecido conectivo da mucosa oral. Portanto, correlacionando-se a importncia das clulas nervosas e das condies da mucosa oral para o processo gustativo, com os efeitos do estrognio nos neurnios e no revestimento bucal, pode-se, ao menos teoricamente, acreditar que este hormnio tenha algum efeito positivo com relao ao paladar. OLFATO A membrana olfatria est localizada na parte superior das fossas nasais. As clulas olfatrias so os receptores para a sensao odorfica, sendo na realidade, neurnios bipolares derivados, a princpio, do prprio SNC. H cerca de 100 milhes destas clulas no epitlio olfatrio, distribudas entre os elementos de sustentao. O extremo mucoso dessas clulas forma um nodo chamado vescula olfatria, da qual inmeros plos olfatrios, ou clios, projetam-se em direo ao muco que reveste a superfcie interna da cavidade nasal.
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As clulas olfatrias, na presena de estmulo prprio, geram um impulso eltrico que transmitido atravs de uma via nervosa prpria para reas especficas do crtex cerebral. Como para o paladar, o olfato depende fundamentalmente de uma funo adequada dos neurnios, tanto perifricos, que funcionam como receptores, quanto centrais, que interpretam os impulsos recebidos. Sabe-se que os estrognios desempenham uma variedade de aes nas clulas nervosas, quais sejam: efeito direto sobre a membrana do neurnio, aumento da sntese de fatores de crescimento neurotrfico, modulao de sinaptognese e conectividade neuronal, melhora do fluxo sangneo cerebral, aumento da utilizao de glicose cerebral, melhora dos nveis de alguns neurotransmissores e diminuio do estresse oxidativo. Portanto, uma vez que est estabelecido que os estrognios apresentam uma srie de efeitos no sistema nervoso, sobretudo central, pode-se supor que a TH tenha alguma ao benfica na funo olfativa. TATO A sensao ttil depende, fundamentalmente, dos receptores presentes em diversas partes do corpo. So conhecidos vrios tipos diferentes de receptores tteis. So exemplos: as terminaes nervosas livres, presentes em qualquer ponto da pele e em muitos outros tecidos; os corpsculos de Meissner, terminao nervosa encapsulada, particularmente abundante nas pontas dos dedos, lbios e outras reas da pele; o disco de Merkel, receptores de extremidades dilatadas, presentes nas pontas dos dedos e em algumas partes
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pilosas do corpo; o rgo piloso terminal, constitudo de fibras nervosas que envolvem a base do plo; os rgos terminais de Ruffini, so terminaes multirramificadas, presentes nas camadas mais profundas da pele; e os corpsculos de Pacini, localizados abaixo da pele. Os impulsos gerados nestes receptores sensitivos so transmitidos por diferentes fibras nervosas ao SNC. Mais uma vez percebe-se que tanto os receptores e as vias de conduo como o ponto final do estmulo ttil so constitudos de clulas nervosas. Do mesmo modo, esto demonstrados os efeitos dos estrognios nestas clulas. Vale acrescentar que os receptores tteis esto localizados na derme e que tanto ela quanto o restante da pele sofrem modificaes com o envelhecimento, sendo parte destas alteraes dependentes do dficit estrognico. O adelgaamento gradual da pele e a sua atrofia so mudanas que tem lugar com a idade. Estes fenmenos iniciam-se aos 30 anos, para intensificarem-se entre os 40 e 50 anos, coincidindo nas mulheres, com a menopausa. A derme o suporte fsico de mltiplas estruturas anatmicas (capilares, veias, receptores e terminaes nervosas, glndulas etc) e est formada principalmente por colgeno. Detecta-se na derme envelhecida diminuio da espessura e da celularidade, assim como aplainamento e afinamento das papilas drmicas. O colgeno, com a menopausa, sofre modificaes morfolgicas, qumicas e fsicas, que levam a importantes alteraes na pele. H tambm, com a menopausa e o envelhecimento, perda e desestruturao dos pequenos vasos sangneos (microcirculao) da pele. Estas modificaes cutneas podem,
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possivelmente, interferir nas condies anatmicas e funcionais dos receptores tteis. Sabe-se que o estradiol captado pelo ncleo das clulas epidrmicas e por fibroblastos da derme. Isto leva a aumento da espessura da derme, por aumento do colgeno e apresenta efeito proliferativo sobre os vasos sangneos ali localizados, com melhora da microcirculao. Assim sendo, possvel que tanto as condies estruturais quanto as funcionais dos receptores sejam beneficiados com a estrogenioterapia. Percebe-se que muitas das questes analisadas neste texto resultam da correlao feita com dados tericos ou da extrapolao de resultados de pesquisas realizadas em outros tecidos e/ou em animais de laboratrio. Somente estas observaes so ainda insuficientes para qualquer concluso sobre o assunto. H, portanto, necessidade de muitos outros estudos para que se possa elucidar definitivamente este tpico. Com certeza, em breve, ter-se-o resultados definitivos sobre o tema.
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18. TERAPUTICA HORMONAL (TH) ESQUEMAS

Com a melhora de cuidados mdicos e de sade pblica, est havendo, j h um sculo, incremento da longevidade tanto em pases desenvolvidos como em desenvolvimento. A baixa produo estrognica no climatrio faz surgir, em curto prazo, a sndrome menopausal com seu cortejo sintomatolgico (ondas de calor, sudorese, psicolabilidade, depresso, insnia, sono interrompido, astenia, artralgia, dispaurenia, etc), diminuindo sensivelmente a qualidade de vida. A mdio prazo, surgem atrofias estrognio-dependentes, como a da pele e fneros, do aparelho urinrio baixo (uretra e bexiga) e do aparelho genital (tero e anexos, vagina e vulva), refletindo essas involues numa piora da sexualidade e do bemestar. A longo prazo o hipoestrogenismo se reflete no aparelho esqueltico, fazendo surgir a osteoporose com sua importante morbimortalidade, assim como no aparelho cardiovascular com aumento da incidncia das coronariopatias, acidentes vasculares cerebrais, infarto do miocrdio, em virtude da falta de ao vasodilatadora e da piora dos perfis lipdico e de lipoprotenas, associados ao dficit estrognico. A estrogenioterapia, nessa fase da vida feminina, atuaria no crebro, melhorando os sintomas neurovegetativos e psicognicos; beneficiaria a pele, retardando o enrugamento e melhoraria o trofismo do aparelho urogenital. J os progestagnios teriam a finalidade de proteger o endomtrio de leses hiperplsicas e mesmo do cncer deste
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tecido, assim como, associados aos estrognios ou isoladamente, teriam atuao na reduo da perda de massa ssea. Como foi dito apropriadamente, apesar da decadncia da funo ovariana ser um fenmeno fisiolgico inevitvel para as mulhereres, suas conseqncias tornam-se patolgicas. Haveria lugar para o uso de andrognios? Sem dvida, tm seu lugar especfico, quando esto envolvidas nas queixas, perda de libido ou resistncia dos sintomas aos estrognios, usando-os associadamente a estes. Assim, as indicaes atuais da TH seriam: - Correo da disfuno menstrual na perimenopausa - Melhoria dos sintomas climatricos - Preveno e melhoria da osteoporose - Preveno e tratamento da atrofia urogenital A mulher, aceitando a TH, deve ser provida com informaes a respeito da dose mnima efetiva, dos objetivos que se desejam alcanar, dos efeitos colaterais e, enfim, dos benefcios e riscos. O mdico deve estar preparado para individualizar e monitorizar o tratamento, ajustar a dose para evitar efeitos adversos e conhecer corretamente a absoro e o metabolismo desses medicamentos. Deve o mdico, finalmente, cooperar para maior adeso ao tratamento. OS HORMNIOS Vrios esterides sexuais tm sido utilizados na TH. Destacam-se os estrognios, progestagnios e andrognios, usados isoladamente ou em associao.
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Com os avanos nas pesquisas metablicas, endcrinas, bioqumicas e molecular, certos dogmas foram estabelecidos: a) Os estrognios a serem utilizados deveriam ser naturais e em doses fisiolgicas. b) Os esquemas teraputicos deveriam conter sempre estrognios e progestognios em mulheres com tero, com a finalidade de bloquear a ao de proliferao excessiva pelo uso isolado dos estrognios sobre o endomtrio. c) Os andrognios teriam lugar em casos e situaes especiais. d) As vias de administrao dos hormnios dependeriam da melhor aceitao pelas pacientes, dos menores efeitos colaterais e de doenas associadas (dislipidemias, diabetes, etc). Deve-se destacar, ao se considerar a TH no climatrio, a bioequivalncia dos estrognios e progestagnios sobre os diferentes rgos, tecidos-alvo e aspectos metablicos. Assinale-se que os efeitos observados so dependentes da dose, tempo de uso, associao e vias de administrao. VIAS DE ADMINISTRAO Recentemente tem-se discutido muito a respeito da via de adminitrao de estrognios e progestagnios. Os estudos com os estrognios, a depender das vias, so mais numerosos do que com os progestagnios. Essencialmente, duas so as vias de administrao: oral e parenteral, representada, a ltima, pelas vias transdrmica, percutnea, vaginal, intramuscular, nasal, sublingual, implantes subcutneos, etc.
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As vantagens e as desvantagens de cada via, em relao aos estrognios, esto sumarizadas na Tabela 1.
Tabela 1 - Vias de admnistrao de estrognio: vantagens e desvantagens
Parmetros/ Via Popularidade Adeso Dose Inativao Flutuao Estmulo endometrial Biotransformao ( E2E1 ) Similitude fisiolgica E2/E1 SHBG CBG Substrato de renina Angiotensinognio Antitrombina III Triglicerdeos HDL LDL
Oral =
Parenteral = = NS NS NS NS NS NS, NS,
aumento ou maior, reduo ou menor, = semelhante, NS - estatisticamente no significante
Poucos estudos comparativos existem em relao s vias de administrao dos progestagnios, em virtude das apresentaes do produto pela via transdrmica serem recentes. Os poucos estudos efetuados permitiram a comparao em relao admnistrao oral e transdrmica, como mostra a Tabela 2.
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Tabela 2 - Vias de administrao do progestagnio associado ao estrognio
Vantagens e Desvantagens Oral Transdrmico Dose Pico de concentrao Efeitos colaterais Facilidade de uso Compreenso da paciente Proteo endometrial Teste de tolerncia glicose (GTT) Insulino-resistncia LDL HDL Triglicerdeos = , = = = , =
aumento ou maior, reduo ou menor, = semelhante
Em relao aos andrognios, evitando-se a primeira passagem heptica pela administrao transdrmica, intramuscular ou implante, haveria menor deteriorao do perfil lipdico em relao via oral. A via vaginal de estrognios utilizada em pacientes mais idosas visando a melhoria das consequncias da atrofia urogenital. s vezes, tambm a utilizamos associadamente aos esquemas estroprogestativos contnuos, em que se observam, s vezes, secura vaginal. Usamos, preferencialmente, o estriol ou o promestrieno durante 14 dias inicialmente e, depois, para a manuteno, duas a trs vezes por semana nas doses recomendadas na Tabela 3.
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DOSES E TIPOS RECOMENDADOS Os efeitos dos esterides nos tecidos-alvo dependem da absoro, metabolismo e da quantidade administrada, varia de paciente para paciente e, s vezes, na mesma mulher, a depender da alimentao, da via de administrao e do horrio da ingesto, recomendando-se sempre a utilizao de doses fisiolgicas de hormnios naturais. ESTROGNIOS Inmeros so os tipos de estrognios naturais ou nativos. As doses dirias, semanais ou mensais, encontram-se expostas na Tabela 3.
Tabela 3 - Estrognios - doses e vias de administrao
Doses Oral Estrognios conjugados eqinos (ECE) Valerato de estradiol (VE2) Estradiol micronizado (E2) Estriol (E3) Parenteral Estradiol percutneo (E2) Estradiol transdrmico (E2) Estradiol implante (E2) Benzoato de estradiol (BE2) Hexaidrobenzoato de estradiol (HE2) Valerato de estradiol (VE2) Creme vaginal ou vulos Promestrieno Estrognios conjugados Estriol Nasal Estradiol hemiidratado 0,3-0,625 mg/dia 1-2 mg/dia 1-2 mg/dia 2-6 mg/dia 1,5-3 mg/dia 25-50-100 g/dia cada 3-4 dias 25-50-100 mg cada 4-6 meses 5 mg/semana 5 mg a cada 3 semanas 100 mg (quinzenal) 10 mg / dia 0,625 mg / dia 1-2 mg / dia 0,15 a 0,30 mg / dia
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PROGESTAGNIOS Diferindo dos estrognios, os progestagnios tm doses diferentes de admnistrao, a depender se usados isoladamente, combinados aos estrognios ciclicamente (doses maiores) ou continuamente (doses menores). As doses mais freqentemente utilizadas para dar proteo endometrial, assim como os existentes em nosso pas e alguns poucos importados, esto expostos na Tabela 4.
Tabela 4 - Progestagnios - doses e vias de administrao
Doses Oral Acetato de medroxiprogesterona (AMP) Noretisterona (NET) Acetato de noretisterona (NETA) Acetato de nomegestrol (ANG) Progesterona micronizada (P4) Levonorgestrel (LNG) Acetato de ciproterona (ACP) Parenteral Acetato de medroxiprogesterona Progesterona oleosa Acetato de noretisterona transdrmico (NETA) Vaginal Creme ou vulos de progesterona 2,5-5-10 mg / dia 0,35-07-1,05 mg / dia 1-2-5 mg / dia 2,5-5 mg / dia 100-200-300 mg / dia 30-90 g / dia 1-2 mg / dia
50 - 100 mg / ms 50-100 mg / dia 0,25 mg a cada 4 dias
50-100 mg / dia
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ASSOCIAES HORMONAIS ESTROPROGESTATIVAS Os combinados cclicos (estrognios e progestagnios) so mais utilizados na perimenopausa. Estes e os combinados contnuos, mais utilizados na ps-menopausa, encontram-se listados na Tabela 5.
Tabela 5 - Associaes estroprogestativas - doses e vias de administrao
Cclica
ORAL
Contnua VE 2 + NET (2 mg + 1 mg) ECE + AMP (0,625 mg + 2,5 mg)
VE 2 + AMP (2 mg +10 mg) VE 2 + ACP ( 2 mg + 1 mg) EEC + AMP (0,625 mg + 5 mg) VE 2 + LNG (2 mg + 0,25 mg) E 2 + (E 2 + NETA) (50 mg + 0,25 mg)
TRANSDRMICO
E 2 + NETA (25 g + 0,15 mg)
HORMNIOS ESPECIAIS, ANDROGNIOS E ASSOCIAO DE ESTROGNIOS E ANDROGNIOS UTILIZADOS EM TH Estes hormnios, fabricados, manipulados e comercializados em nosso pas, encontram-se expostos na Tabela 6.
Tabela 6 - Hormnios especiais, andrognios e associaes estro-andrognicas
Via de Administrao
ORAL
Dose 1,25 - 2,5 mg / dia 2,5 - 5 mg / dia 2,5 - 5 mg / dia

PARENTERAL
Tibolona contnua Metiltestosterona Fluoximesterona
Sais de estrognios e andrognios (conjugados) 1 ampola / 3 - 4 semanas Sais de andrognios conjugados 75 mg / ms Decanoato de nandrolona 25 - 50 mg / 15 - 20 dias
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ESQUEMAS TERAPUTICOS H muitos esquemas de TH na prtica clnica; os mais comumente usados seriam: - Estrognio isolado cclico ou contnuo - Estrognio cclico e progestagnio cclico - Estrognio contnuo e progestagnio cclico - Estrognio contnuo e progestagnio cclico quadrimestral - Estrognio e progestagnio combinados contnuos - Estrognio e andrognio contnuos ou cclicos - Estrognio e andrognio contnuos e progestagnios cclicos - Tibolona contnua - Progestagnio isolado cclico ou contnuo
Estrognio isolado cclico ou contnuo

Esta teraputica recomendada para mulheres histerectomizadas. A ciclicidade com pausa (21/7) tem por intuito reduzir eventual mastalgia. Alguns autores a recomendam para mulheres com efeitos colaterais dos progestagnios. Nunca demais lembrar que desde a dcada de 1970, em mulheres com tero, evidenciouse com esse esquema risco aumentado de hiperplasia e de cncer de endomtrio e, mais importante, que esse risco permanecia 4 vezes maior aps 10 anos de interrupo da teraputica. O controle do endomtrio, nesse tipo de tratamento, faz-se pela ultra-sonografia a cada 6 meses.
Progestagnio isolado cclico ou contnuo

Mulheres na perimenopausa com distrbios menstruais
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pela anovulao do perodo devem receber progestagnios durante 12-14 dias mensais, tendo por finalidade a correo do ciclo, evitando-se o aparecimento de hiperplasias com ou sem hemorragias. A mulher obesa, s vezes sem sintomas climatricos, pela converso perifrica de androstenediona para estrona e baixa produo de SHBG, tm mais estrognios livres e, com isso, maior estimulao endometrial. O teste do progestagnio (10 dias), mensalmente, se impe. Enquanto houver sangramento, h estrognios endgenos e o teste deve ser realizado a cada 23 meses, at que cessem os sangramentos. Em pacientes sintomticas, com contra-indicao para estrogenioterapia, o uso de progestagnio de forma contnua alivia os sintomas. Escolhe-se o progestagnio menos andrognico, para no deteriorar o perfil lipdico a longo prazo.
Estrognio cclico ou contnuo e progestagnio cclico

Nos Estados Unidos da Amrica h uma preferncia para se administrar estrognios por 25 dias do calendrio mensal e progestagnios nos 12 a 14 ltimos dias. Ressalta-se que no perodo livre de hormnios no incomum o retorno dos sintomas. J na Europa h preferncia para o uso contnuo do estrognio e 12 a 14 dias do calendrio mensal de progestagnio, procurando-se iniciar nos ltimos ou no primeiro dia de cada ms. Tanto o primeiro como o segundo esquemas tm sido utilizados na perimenopausa quando existe sintomatologia estrognio-dependente, assim como nos primeiros anos da ps-
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menopausa. Sangramento menstrual normal surge em 60 a 80% das usurias, podendo ainda 20 a 40% menstruar esporadicamente ou ficar em amenorria, o que pouco importante, desde que a paciente esteja utilizando correta e regularmente a medicao. Com esse esquema, a dose do progestagnio deve ser a mnima eficaz para a proteo endometrial e para manter adequado perfil lpidico.
Estrognio contnuo e progestagnio cclico quadrimestral

Em mulheres que desenvolvem tenso pr-menstrual ou so incomodadas pela menstruao, recomenda-se administrar o progestagnio quadrimestralmente para que ambos os incovenientes surjam apenas a cada quatro meses. Deve ser observado que, nesse esquema, o progestagnio administrado em maior dose e por 14 dias. No se observou aumento de hiperplasia com esse esquema.
Estrognio e progestagnio combinado contnuo

Este esquema de TH foi desenvolvido para evitar o sangramento dos esquemas cclicos. As doses do progestagnio so menores, como exposto na Tabela 4. Usualmente, 40% das pacientes, nos primeiros seis meses, podem apresentar sangramento irregular, porm ao cabo de 12 meses 95% esto em amenorria. A amenorria devida ao endomtrio atrfico. Os efeitos sobre o metabolismo sseo se mostrou positivo com este esquema, como se observou recentemente.
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Recorre-se ainda a este esquema quando a paciente desenvolve tenso pr-menstrual ou no quer menstruar. Parece mais adequado o uso desta modalidade teraputica em mulheres j h algum tempo menopausadas.
Estrognio e progestagnio combinado contnuo em baixas doses

Baixas dosagens de estrognio podem ser preferidas por mulheres com longo perodo de ps-menopausa. Estas pacientes no mais das vezes, so assintomticas, ou quando presentes os sintomas climatricos costumam ser pouco intensos. De outra parte, doses mais altas de estrognios nestas pacientes se fazem acompanhar de efeitos colaterais em muitos casos, dificultando a adeso de longo prazo hormonioterapia. A reposio com baixa dose pode ser feita por via oral ou por via transdrmica, em geral com 50% das doses de estrognios habitualmente empregadas. Existem dispositivos transdrmicos cuja composio atende especificamente esta indicao, a exemplo da associao de 25g de 17estradiol e 0,125 mg de acetato de noretisterona. Esta associao produz alvio de sintomatologia leve ou moderada com elevadas taxas de amenorria em mulheres psmenopausicas. As associao de baxas doses de estrognios e progestognios oferece proteo endometrial confivel e acredita-se ter menor impacto na coagulao sangnea, mormente se empregada por via transdrmica.
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Estrognio e andrognio combinado contnuo com ou sem progestagnio

Aps a menopausa, a queda da produo estrognica de 80% e a andrognica de mais ou menos 50%. Nas pacientes com histerectomia e salpingo-ooforectomia bilateral a queda de estrognios e andrognios mais intensa. A associao estroandrognica utilizada quando a paciente tem sintomas resistentes estrogenioterapia isolada, quando se deseja um aumento da libido, do bem-estar geral, melhora de energia e em pacientes com histerectomia total e anexectomia bilateral. Assinala-se a necessidade de adio de progestagnio ao esquema, por 12 a 14 dias, mensalmente, em pacientes com tero. As doses esto expostas na Tabela 6.
Tibolona contnua
A tibolona um progestagnio derivado do noretinodrel que, ao adentrar o organismo, d origem a um composto com ao estrognica, progestagnica e andrognica, respectivamente, denominando-se, por isto, gonadomimtico. utilizado continuamente, sem pausa. A maioria da pacientes fica em amenorria, sendo que 10% aproximadamente apresenta sangramento uterino acclico e em qualquer momento do tratamento. Observou-se melhora da sintomatologia climatrica e aumento da densidade ssea, em menopausadas. No existem,
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ainda, trabalhos suficientes sobre sua ao no aparelho cardiovascular, seja direta ou indiretamente. INVESTIGAO PRELIMINAR TH Uma investigao mnima preliminar deve ser feita, para saber se a paciente pode receber a hormonioterapia. Recomendamos as seguintes medidas essenciais: - Histria clnica (antecedentes pessoais e hereditrios) - Peso e presso arterial - Exame ginecolgico e de mamas - Perfis lipdico e lipoprotico - Glicemia - Mamografia - Colpocitologia oncolgica cervicovaginal - Ultra-sonografia transvaginal - Densitometria ssea INVESTIGAO INTRA-TRATAMENTO Aqui o acompanhamento se faz objetivando saber da ao dos homnios na economia feminina. Constitui rotina: - Mamografia anual. - Perfis lipdico e lipoprotico semestrais, quando inicialmente alterados. - Bipsia de endomtrio, quando necessrio, guiada ou no pela histeroscopia. Em caso de sangramento persistente, deve-se descartar plipos ou leses hiperplsicas e adenocarcinoma.
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CONTRA-INDICAES PARA TH So designadas como absolutas e relativas.
Absolutas
- Sangramento vaginal no identificado - Doena heptica aguda - Carcinoma de mama ou leses intraepiteliais - Trombose vascular aguda - Porfiria
Relativas
- Histria de tromboembolismo - Mioma do tero - Endometriose - Calculose biliar - Disfuno heptica crnica - Cncer de endomtrio Hoje, s o tromboembolismo por alterao gentica dos fatores de hemostasia poderia contra-indicar a TH. Histria de flebite traumtica ou puerperal no so consideradas contraindicaes. O mioma uterino, a endometriose, a calculose biliar no contituem contra-indicaes, a depender do esquema teraputico, da droga e da via de administraco. HORMONIOTERAPIA EM SITUAES ESPECIAIS A dose, tipo e via de administrao preferencial tm indicaes especficas quando da existncia de doenas ou sintomas associados hormonioterapia. Na Tabela 7 listam-se algumas delas:
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Tabela 7 - Esquemas teraputicos em condies especiais
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Doena ou Sintoma Hipertenso Tromboembolismo Mioma Tabagismo Endometriose Epigastragia, nusea Colelitase Diminuio da libido Infarto do miocrdio ou AVC pregressos Cefalia Tenso pr-menstrual Mastalgia Depresso Alergia da pele Sintomas climatricos
Via de Administrao parenteral parenteral I parenteral I parenteral parenteral I parenteral I I I I oral I
Hormnio E, E + P, P E, E + P, P E + P, T E, E + P E + P ou Ti I I E + Te ou Ti E, E + P E ou P E + P, T E ou P E + Te E, E + P I
Esquema I I contnuo I contnuo I I contnuo I I contnuo I contnuo I I
E - estrognio; P - progestagnio; T - tibolona; Te - testosterona; I - indiferente; Ti - tibolona
ADESO E DURAO TERAPUTICA Estima-se que somente 10 a 20% das pacientes sob TH continuam com a hormonioterapia aps um a dois anos. Na Tabela 8 encontram-se as razes para a interrupo da TH.
Tabela 8 - Razes para interrupo da TRH
Medo do cncer Sangramento Falta de informaes sobre benefcios / riscos Aumento de peso Esquemas complicados Sndrome de tenso pr-menstrual Naturalistas: medicalizao da menopausa Custo financeiro
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H melhor adeso ao tratamento em pacientes atendidas na clnica privada que no ambulatrio de hospital universitrio. H maior adeso ao esquema contnuo do que ao cclico. A necessidade de teraputica no climatrio se encontra alicerada tanto no aspecto curativo (sintomas menopausais) como no preventivo (atrofia, osteoporose), notando-se substancial diferena positiva em relao aos benefcios e riscos. Esta diferena fator fundamental, a ser levado em conta quando se procura estabelecer a durao da hormonioterapia, a qual , ainda hoje, uma incgnita, em vista dos diversos fatores envolvidos. Sabe-se, por exemplo, que os benefcios esquelticos so atingidos aps dez anos de uso. A orientao mulher climatrica reveste-se ainda de outras necessidades, tambm importantes, como a nutrio adequada e o exerccio fsico, que contribuem para o bem-estar, preveno de alteraes cardiovasculares e da perda de massa ssea. Essa associao, sem dvida, proporcionar melhor qualidade de vida e maior longevidade mulher aps a menopausa.
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19. TH VIAS DE ADMINISTRAO COMO E QUANDO?

H muitas maneiras de se administrar a terapia hormonal no climatrio. A tolerabilidade e a adeso ao uso prolongado da TH so questes fundamentais, e, para se escolher qual o esquema mais adequado a cada paciente, vrios fatores interagem: doenas que a mulher climatrica apresenta, os fatores de risco que so identificados, o estilo de vida, os custos, o perodo do climatrio em que a paciente se encontra. Entre as escolhas que devemos fazer, est a via de administrao dos hormnios, com propriedades distintas em relao aos diferentes tipos de apresentao. ESTROGNIOS DE USO ORAL Tanto o estradiol quanto a estrona, quando na circulao, vo produzir efeitos sistmicos, a despeito da via de administrao. Aps a ingesto por via oral, o estrognio circulante em maior concentrao a estrona (E1), que cerca de trs vezes menos potente que o estradiol (E2). Graas ao metabolismo heptico de primeira passagem, o estradiol degradado em E1 e em seus conjugados (sulfato de E1 e glucuronato de E1). Essa metabolizao heptica tambm resulta na produo de globulinas hepticas, e no aumento do HDL-colesterol (HDL-C) de 13% em relao aos nveis habituais. Apesar da melhora geral no perfil lipdico (reduo do colesterol total e LDL-C, e elevao do HDL-C), os estrogni-
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os por via oral elevam o nvel de triglicerdeos em 25%. Os estrognios tambm produzem aumento na sensibilidade insulina, podendo ser benficos s pacientes climatricas com diabetes. Entretanto, altas doses orais de estrognios podem aumentar a resistncia insulina. Em cerca de 5% das pacientes, aumento idiossincrtico na presso arterial observado com o uso de estrognios por via oral. So exemplos de preparados disponveis comercialmente contendo apenas estrognios para uso oral: estrognios conjugados - estriol - valerato de estradiol - estradiol. ESTROGNIOS DE USO NO-ORAL O estradiol administrado sistemicamente convertido em E1 no sangue, sendo apenas secundrios os efeitos no fgado, no havendo portanto efeito to importante no HDLC e nas globulinas hepticas. Assim, o efeito lipdico benfico de menor impacto do que com o uso oral. Alm disso, os efeitos benficos de reduo de LDL-colesterol e da lipoprotena-a, o aumento do xido ntrico e a reduo na endotelina I so presentes tanto com o uso de estrognios orais como no-orais. Geralmente os estrognios administrados por via parenteral produzem nvel mais constante de E2 circulante. Alm disso, todos os preparados no-orais (exceto os cremes vaginais de sulfato de estrona e de estrognios conjugados) produzem elevao no nvel circulante de estradiol, e no de estrona. Os estrognios para uso no-oral so encontrados nas seguintes preparaes:
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1- Adesivos transdrmicos: adesivos contendo 17-estradiol para aplicao cutnea, propiciam concentraes sanguneas relativamente constantes de E2. Os adesivos so trocados duas vezes por semana ou a cada sete dias. So disponveis os adesivos tradicionais nos quais existe rea de depsito do hormnio, mais espesso, podendo causar alguma reao alrgica cutnea e os matriciais em que o hormnio est distribudo entre as camadas do adesivo, menos espesso, livre de lcool e com menos reaes locais. 2- Gel de estradiol: gel hidroalcolico de 17-estradiol, para ser espalhado sobre superfcies cutneas, diariamente; o hormnio seqestrado na derme e liberado lentamente. Os nveis sanguneos de estradiol variam pouco em cada paciente. 3- Implante subcutneo: um implante subcutneo de 17estradiol com 25 mg que promove nvel constante de hormnio por 4 a 6 meses. 4- Solues para aplicao intramuscular: produzem grandes flutuaes nos nveis de estradiol plasmtico, com picos suprafisiolgicos seguidos de queda abrupta nos nveis e rpido recrudescimento dos sintomas. Utilizadas cada vez menos, ou apenas em situaes especficas. Com o tempo, pode haver acmulo no tecido adiposo. 5- Cremes vaginais: pequenas quantidades de estrognio por via vaginal so suficientes para produzir bom efeito sobre os sintomas de atrofia urogenital. Quando se deseja efeito sistmico, necessrio grande quantidade de creme. Quando, ao contrrio, se pretende reduzir ou anular a absoro sistmica, prefere-se os cremes com estriol ou promestrieno, respectivamente.
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6- Outros preparados para uso vaginal: disponveis em outros pases, existem o anel de silstico com 2 mg de E2 substitudo a cada 3 meses e o tablete com 25 g de E2 de uso dirio nos primeiros 14 dias e depois 2 vezes por semana como manuteno. Com ambos os produtos, os nveis sistmicos de estrognios so reduzidos. 7- Nasal: soluo de estradiol na forma de spray nasal. utilizado em 1 ou 2 aplicaes em cada narina. A ESCOLHA DA VIA DE ADMINISTRAO DOS ESTROGNIOS Os estrognios por via oral so considerados geralmente a primeira escolha devido popularidade, relativa simplicidade de administrao e ao menor custo. Em geral, nas pacientes com dislipidemia, a via oral preferencial. H vrios fatores, entretanto, que indicam a preferncia por outra via: 1- Absoro ou metabolizao inadequada dos estrognios: muitas vezes no se obtm o nvel srico necessrio de estrognios devido a problemas na absoro oral (distrbios gastrintestinais, intolerncia ao estrognio oral) ou na metabolizao dos mesmos (uso de medicao para controle da epilepsia e outras drogas que aumentam a conjugao heptica e o metabolismo de estrognios, diminuindo os nveis circulantes das formas mais ativas). Nesses casos, os sintomas climatricos podem persistir, mesmo com uso das doses orais habituais, sendo necessrio aumentar a dose administrada ou mesmo trocar a via. 2- Distrbios de coagulao: com o uso de preparaes orais, ocorrem pequenas mudanas nos fatores VII e X, bem
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como reduo na antitrombina-III e no fibrinognio, e aumento no plasminognio. A HT pode povocar tromboembolismo principalmente se existem fatores predisponentes (trombofilia). 3- Hipertenso: a preferncia pela via parenteral, especialmente naquelas pacientes com resposta hipertensiva aos estrognios orais. 4- Doena heptica: pacientes com doena hepatocelular ou enzimas hepticas elevadas devem utilizar preparado nooral, que no estimula a produo de globulinas. 5- Diabete: pelo risco de resistncia aumentada insulina com o uso de altas doses de estrognios orais, preferem-se os hormnios no-orais para essas pacientes, especialmente para as com hipertrigliceridemia. 6- Reaes alrgicas: algumas pacientes tm reaes alrgicas com o uso de estrognios orais, provavelmente devido ao corante utilizado nas cpsulas ou comprimidos. Pode-se optar pelo uso de outro preparado oral ou um no-oral. 7- Falha no alvio dos sintomas: muitas pacientes no obtm alvio dos sintomas com as doses usuais, talvez pela variabilidade maior nos nveis sricos com o uso dos preparados orais. Nesses casos, tambm se utiliza um hormnio parenteral (elevando assim a dose plasmtica do estrognio mais potente estradiol) ou se aumenta a dose do medicamento oral. 8- Fumo: a metabolizao do estrognio administrado por via oral nas mulheres fumantes parece ser acelerada, portanto, deve se dar preferncia ao uso de estrognio parenteral. 9- Adeso ao tratamento: respeitadas as indicaes mdicas para uso oral ou sistmico, deve-se salientar que uma
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parte das pacientes parece preferir os medicamentes noorais. Por exemplo, h preparados de gel de estradiol que so encarados como cosmticos pelas pacientes, no havendo qualquer transtorno em seu uso. H tambm as preparaes para uso a longo prazo (implantes subdrmicos), preferidas por muitas pacientes que no lembram de tomar os comprimidos diariamente, especialmente se histerectomizadas. Por outro lado, outro grupo de mulheres tem a preferncia pelo uso de comprimidos, pela facilidade de ingesto e praticidade. PROGESTAGNIOS DE USO ORAL Os progestagnios so necessrios para a proteo endometrial quando os estrognios so utilizados em pacientes com tero. Com relao biodisponibilidade oral das diferentes substncias, observamos que a absoro da progesterona natural considerada pouco eficiente, apesar de as doses utilizadas habitualmente promoverem nveis sanguneos suficientes para a oposio ao estrognio. A progesterona micronizada absorvida mais facilmente. Os progestagnios sintticos orais mais utilizados so o acetato de medroxiprogesterona, o acetato de ciproterona e o nomegestrol (menos andrognicos, derivados da 17-OH-progesterona), a noretisterona e o levonorgestrel (derivados da 19nortestosterona). Esses ltimos pertencem a uma classe com maior atividade progestacional e maior absoro oral. A deidrogesterona de boa escolha, assim como a trimegesterona (derivado da 17 OH-progesterona) e a drospirenona (derivado da 17- espironolactona).
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Os progestagnios, se utilizados isoladamente, podem afetar adversamente o metabolismo dos lipdios: aumento nos nveis de LDL-colesterol com altas doses, diminuio nos nveis de HDL-C e, nas pacientes que utilizam estrognios por via oral, podem provocar uma reduo de 50% no benefcio obtido em relao ao HDL-C. A opo que menos afeta o metabolismo lipdico a progesterona micronizada e os derivados de hidroxiprogesterona. Doses mais altas de progestagnios orais (como 10 mg dirios de acetato de medroxiprogesterona) tambm podem reduzir a sensibilidade insulina; com doses menores (2,5 mg/d), esse efeito minimizado. Algumas mulheres apresentam efeitos adversos no humor (principalmente depressivos) com o uso de vrios progestagnios, especialmente por via oral. PROGESTAGNIOS DE USO NO-ORAL 1- Adesivos transdrmicos: existem preparaes comerciais contendo estrognios sintticos (noretisterona e levonorgestrel) associados a 17-estradiol. So considerados neutros em relao ao perfil lipdico. A vantagem dessas preparaes a praticidade de uso, sendo desnecessrio que a paciente utilize um progestagnio por via oral alm do emprego do estrognio por via transdrmica. 2- Preparaes para uso vaginal ou intra-uterino: j que a nica razo para administrar progestagnios a proteo endometrial, o uso de preparaes com o mximo de ao local e o mnimo de ao sistmica seria o ideal. As cpsulas de progesterona natural ou de progesterona micronizada tm melhor
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absoro quando administradas por via vaginal do que por via oral. Os efeitos progestnicos locais so observados com as doses usuais dessas preparaes (300 mg), mas doses mais baixas (25-50 mg) tambm podem ser protetoras, com menos efeitos sistmicos indesejados. Existe em alguns pases o gel de progesterona, que na dosagem habitual (45 mg dirios) protege o endomtrio, enquanto os nveis sricos de progesterona permanecem baixos. O mesmo princpio se aplica ao uso do DIU com progestagnio - o DIU de levonorgestrel que libera 20 mcg ao dia indicado inicialmente para contracepo e menorragia, dever representar boa alternativa s mulheres menopusicas. O sistema intra-uterino liberador de levonorgestrel (SIULNG) pode ser usado no tratamento de uma variedade de desordens ginecolgicas incluindo menorragia, anemia, ademoniose e leiomiomatose. Tambm tem sido usado com sucesso para proteo endometrial durante a terapia de reposio hormonal e durante a terapia com o tamoxifeno, e ainda como alternativa a histerectomia para mulheres com problemas de sangramento, o que altamente positivo do ponto de vista farmacoeconmico. A grande vantagem do uso de hormnios de ao localizada, apontada por muitos especialistas, a possibilidade de reduo ou mesmo a ausncia de efeitos metablicos sistmicos. 3- Preparaes para uso intramuscular: os progestagnios utilizados por via intramuscular so os que produzem os maiores nveis sistmicos, o que no exatamente o objetivo da teraputica hormonal. Por isso, as preparaes citadas anteriormente, em que se encontram associados a estrognios (e,
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alguns, tambm a andrognios), vem caindo em desuso. As preparaes com acetato de medroxiprogesterona de depsito no costumam ser utilizadas para TH a longo prazo, e sim para anticoncepo, endometriose e sangramento uterino anormal. A ESCOLHA DA VIA DE ADMINISTRAO DOS PROGESTAGNIOS A via do administrao dos progestgenos secundria escolha dos estrognios. No caso do uso de estrognio oral ou de gel de estradiol, no h sentido em se utilizar um progestagnio parenteral exceto se o risco cardiovascular que a paciente apresenta seja muito alto, caso em que se deve optar pelo mnimo efeito progestagnico: uso de preparaes para uso vaginal ou intra-uterino, ou mesmo a oposio progestnica bi ou trimestral, ainda que por via oral. Por outro lado, se a escolha recai sobre o uso de adesivos transdrmicos, as opes j contendo progestognio associado so mais prticas. Entretanto, nas pacientes diabticas, a preferncia recai sobre o uso de progesterona natural ou de didrogesterona, nomegestrol, trimegestrona (associado a estrognios por via transdrmica ou percutnea). Nos casos em que a preocupao principal a melhora no perfil lipdico, o uso de estrognios por via oral (estrognios conjugados nas pacientes com triglicerdeos normais, valerato de estradiol nas com hipertrigliceridemia) deve ser oposto principalmente por progesterona micronizada ou um progestagnio derivado da 17-hidroxiprogesterona ou a didrogesterona.
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OUTROS HORMNIOS E VIAS DE ADMINISTRAO A tibolona, molcula sinttica (derivada do levonorgestrel), tem atividade estrognica, progestagnica e andrognica. Administrada por via oral (1,25-2,5 mg/d), no provoca sangramento uterino, e, pela ao andrognica fraca, pode ser uma vantagem para as pacientes psmenopusicas com reduo de libido. Preserva a massa ssea, e pode reduzir o HDL-C, no alterando os nveis de colesterol total. Os andrognios, utilizados geralmente em pacientes em que a diminuio de libido importante e refratria a outros tratamentos, so administrados por via parenteral. Alm dos efeitos sobre a libido, a testosterona no estimula o endomtrio, tem efeito benfico sobre a massa ssea, mas pode piorar o perfil lipdico. Conforme os steres que compem o produto, o incio de ao mais rpido ou mais lento, e sua durao maior ou menor. No exterior, h disponibilidade de testosterona em implantes subcutneos, que resultam em nveis sanguneos prximos das mulheres prmenopusicas, ou ligeiramente maiores. A possibilidade de implantes subcutneos contendo testosterona associada a estrognio vem sendo testada no Brasil, mas ainda no existem em nvel comercial. Em nosso pas, encontramos preparados para uso intramuscular, muitas vezes associados a progestognios e estrognios, ou produtos contendo combinao de steres (propionato, fenilpropionato, isocaproato, decanoato, cipionato, etc.) de testosterona, para se obter o efeito desejado.
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Outra possibilidade teraputica que vem emergindo o uso da deidroepiandrosterona, de uso percutneo ou oral. Os efeitos benficos sobre a massa ssea, a ausncia de efeito deletrio sobre o perfil lipdico e sobre a glicemia, a ausncia de estimulao endometrial e mamria so propriedades encontradas na maior parte dos trabalhos, fazendo dessa substncia uma TH promissora. Muitos estudos, contudo, ainda precisam ser realizados antes que seja utilizada de forma mais freqente.
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20. AVALIAO DOS RISCOS E BENEFCIOS DA TERAPIA HORMONAL

Os benefcios da terapia hormonal so evidentes em todos os componentes genitais e extragenitais afetados pelo hipoestrogenismo, de tal forma que a qualidade de vida melhora significantemente a curto e a mdio prazo. O bem-estar melhora sensivelmente pois reduzem ou desaparecem os fogachos, a sudorese excessiva, os distrbios genitourinrios assim como a tendncia depresso, instabilidade do humor e o desempenho fsico e intelectual respondem de forma positiva a esta forma de tratamento. Os efeitos benficos na pele tornam-se evidentes, pois, diminui a perda de colgeno, melhorando a sua espessura, elasticidade e caractersticas fisiolgicas. Algumas consideraes especficas devem ser feitas em relao aos sistemas cardiovascular e sseo. DOENAS CARDIOVASCULARES A doena coronariana ainda a principal causa de morte em todo o mundo. sabido que na menopausa o risco de doena coronariana na mulher aumenta significativamente sugerindo que alm de outros fatores de risco, o hipoestrogenismo constitua fator importante. Os estrognios, na maioria dos trabalhos, tm mostrado reduzir o risco de doena arterial coronariana em cifras de 30 a 50% principalmente durante o uso destes hormnios. O
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risco relativo de 2,2 de isquemia cardaca em mulheres menopausadas apresenta reduo para 0,56 com reposio hormonal. Este fator protetor deve-se a vrios mecanismos de ao dos estrognios como: reduo do colesterol total e frao LDL, aumento do HDL colesterol (diminuio da lipase heptica); ao direta nos receptores estrognicos dos vasos sangneos (vasodilatao); efeitos antioxidantes intrnsecos; ao bloqueadora nos canais de clcio e outras. Entretanto, a TH no previne o infarto e nem os acidentes encfalo-vasculares. De fato, o estudo WHI demonstra que a associao e ECC (0,65 mg) o acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg) aumenta o risco coronrio e enceflico-vascular. Mesmo o estrognio isolado (ECC 0,625), embora no interfira na incidncia de coronariopatia, acaba aumentando a viabilidade de acidentes encfalo-vasculares. OSTEOPOROSE A osteoporose doena caracterizada pela deteriorao microarquitetural do tecido sseo com reduo da massa ssea a nveis insuficientes para a funo de sustentao. Por estas modificaes , o osso torna-se frgil e mais sujeito a fraturas. Os estrognios exercem papel importante na remodelao ssea inibindo a reabsoro (osteoclastos) com efeito discutvel na formao ssea (osteoblastos). Os estrognios tambm exercem ao indireta: aumentando a liberao de calcitonina pela clula C da tireide; aumentando o paratormnio; aumentando a diidroxilao da vitamina D em nvel renal; aumentando a reabsoro de clcio pelo intestino; prolongando o intervalo de remodelao ssea; au-
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mentando o fator de crescimento de transformao de cadeia beta; diminuindo as interleucinas IL-I e IL-6. Os progestagnios influenciam no metabolismo sseo atuando nos receptores de progesterona e ocupando os receptores dos glicorticides nos osteoblastos. Cerca de 30% das mulheres na menopausa apresentam perda ssea aumentada com maior risco de desenvolver osteoporose. Entre as diversas medidas para prevenir a perda ssea, a reposio hormonal conduta de grande valor, pois j est demonstrado que este tipo de tratamento, alm de reduzir a perda ssea, pode eventualmente aumentar a sua formao. Os achados da literatura mostram reduo dos ndices de fraturas em 25% nos primeiros 5 anos e diminuio dos valores de at 60% quando a TH for realizada por perodos mais longos. Embora tenhamos relatado os inmeros benefcios da TH e que sem dvida melhoram a qualidade de vida da mulher alguns riscos pertinentes a este tipo de tratamento devem ser comentados. Ao se fazer a TH, em se efetuando o controle adequado, os riscos so superados pelos benefcios. DOENA TROMBOEMBLICA O estudo WHI mostrou maior incidncia de doena tromboemblica com a TH. CNCER DE ENDOMTRIO A reposio hormonal realizada apenas com estrognio aumenta em cerca de 1%/ano o risco de cncer de endomtrio em mulheres com tero. Como rotineiro nessas mulheres o uso combinado de progestagnios, observa-se que na terapia
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hormonal contnua ou cclica na qual se utiliza pelo menos 10 a 12 dias de progestagnio/dia o risco de cncer de endomtrio reduzido significantemente. CNCER DE MAMA As evidncias sugerem que existe certa correlao entre o tipo e o tempo de uso de TH e cncer de mama. A literatura concorda que a TH por menos de 5 anos no aumenta o risco relativo, ao passo que o uso por mais de 5 anos pode aumentar o risco relativo de 1,25 a 2,0. Aps a parada do hormnio, o efeito reduzido e desaparece em tantos anos, por quantos anos foi utilizada a reposio hormonal. A terapia exclusiva com estrognios conjugados no parece aumentar o risco de cncer mamrio. A adio de progestagnio aumenta o risco de cncer invasor, j com trs anos de tratamento. Alm disso, a TH, principalmente feita pela associao de estrognio e progestagnio, aumenta a densidade mamria. De fato, os casos diagnosticados esto em estadio mais avanado. HIPERTENSO ARTERIAL Embora os hormnios empregados para TH possam elevar a presso arterial, principalmente quando administrados por via oral, este aumento costuma ser de pouco significado. Contudo, existe risco que nos obriga a monitorar as usurias de TH particularmente as portadoras de hipertenso. Outros riscos eventualmente decorrentes da TH so: colelitase e tolerncia anormal glicose. Na avaliao global, comparando-se riscos e benefcios, pode-se concluir que a TH bem orientada, isto , seleo correta das usurias, escolha do melhor esquema e monitorao
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adequada, os benefcios sobressaem-se, melhorando a qualidade de vida da populao feminina idosa, reduzindo as complicaes desta faixa etria, bem como as internaes hospitalares e os custos de sade. Aps a publicao dos estudos HERS e WHI, muita controvrsia se estabeleceu na relao risco-benefcio da TH, motivando inmeras sociedades mdicas internacionais a tomarem posio sobre o assunto. Apresentamos na seqncia a posio da NAMS North American Menopause Society (Amended Report from the NAMS Advisory Panel on Postmenopausal Hormone Therapy) emitida em 6 de outubro de 2002. INFORMAES DO PAINEL ASSESSOR DA NAMS SOBRE A TERAPIA HORMONAL. RECOMENDAES BSICAS PARA A PRTICA CLNICA Para obter as concluses para este documento, os participantes, selecionados pela NAMS por sua experincia pessoal, se basearam nos estudos HERS, HERS II, WHI e em outras publicaes sobre o uso da TH. A partir desta base de informaes, elaborou-se uma serie de tpicos de relevncia clnica e cada participante ofereceu as suas respostas, que nem sempre foram consensuais. Desta forma, as respostas foram divididas em respostas consensuais e respostas com opinies divergentes. REAS DE CONSENSO - As indicaes primrias da TE/TH so o tratamento dos sintomas menopusicos e urogenitais. - A nica indicao para o uso de progestagnios em relao
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menopausa a proteo endometrial durante a estrogenioterapia. Na mulher histerectomizada no devem ser indicados os progestagnios. - No se deve utilizar a TH na preveno primria ou secundria das doenas cardiovasculares (DCV). Devem ser considerados nestas indicaes os tratamentos cardioprotetores de eficcia comprovada. O efeito da TH ainda no evidente. At que no se disponha de dados comprovatrios, a TH no deve ser utilizada na preveno primria ou secundria das DCV. - Os dados dos Estudos WHI e HERS no podem ser extrapolados para as mulheres na perimenopausa com sintomas, nem na menopausa prematura (40-50 anos) ou precoce (< 40 anos). - Numerosos regimes teraputicos de TH esto aprovados pelo FDA para a preveno da osteoporose ps-menopusica. No obstante, devido ao risco associado com a TH, deve-se considerar tambm os tratamentos no hormonais avaliando a relao risco/benefcio de cada um. - A TH deve ser utilizados por curto perodo. Deve estar relacionada com o objetivo do tratamento, benefcios e riscos individuais de cada mulher, considerando os diferentes aspectos da qualidade de vida. - Deve-se dar preferncia s baixas doses de hormnios em relao s doses convencionais. O estudo HOPE (Womens Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen) demonstrou com menores doses de TH, um efeito equivalente sobre os sintomas menopusicos e a preservao da densidade mineral ssea, sem aumento da hiperplasia endometrial.
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- As vias de administrao alternativas de TH podem oferecer vantagens, porm, ainda no est clara a equao risco/benefcio a longo prazo (no se pode pressupor a sua inocuidade). - essencial considerar o perfil de risco individual para cada mulher em que se proponha a TH. A mulher deve ser informada dos riscos conhecidos. REAS DE CONTROVRSIA A falta de estudos com nvel de evidncia A (hierarquia da medicina baseada em evidncias), no permitiu alcanar o consenso em determinados temas entre os participantes, porm suas opinies tiveram relevncia clnica. - Definio de TH a curto ou longo prazo - O painel recomenda no utilizar estes termos pois no existem referncias bibliogrficas que avalize limites precisos de tempo para que se considere definido o que curto ou longo prazo a uma TH. - O mdico deve reavaliar o perfil risco/benefcio de cada mulher em particular, e as indicaes para dar continuidade ou no TH em cada visita. - Durao da TH para o alvio dos sintomas menopasicos. No existem dados para responder a esta questo. O painel recomenda utilizar a menor dose pelo menor tempo necessrio. - Potenciais razes para estender a TH com finalidades preventivas. Alguns participantes consideram que no h indicao preventiva para a TH. A maioria dos participantes considera aceitvel estender a TH em situaes especiais, em mulheres informadas dos potenciais riscos e sob controle rigoroso. - Potenciais razes para estender a TH com finalidades preventivas:
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Em qualquer paciente que, em sua opinio, considere que os benefcios no alvio dos sintomas menopusicos superem os riscos. Mulheres sintomticas e com risco de osteoporose. Mulheres com alto risco de osteoporose que abandonaram ou no aceitam outras opes teraputicas. - Melhor forma de descontinuao da TH Na ausncia de dados adequados, no houve consenso sobre este tema. As opes sugeridas foram: interrupo abrupta da TH ou suspenso progressiva interpondo mais dias entre as doses ou diminuindo as doses a cada 4 ou 6 semanas. O antecedente de sintomas graves falaria mais a favor de suspender a TH progressivamente. - Os resultados do WHI e do HERS so extrapolveis a outros estrognios, progestagnios, vias de administrao, doses e regimes teraputicos? No possvel dar uma resposta definitiva pela falta de estudos aleatorizados nestas circunstncias. prematuro assumir que os estrognios isoladamente so mais benficos que a associao estrognios/progestagnios. - possvel que baixas doses de estrognios vaginais possam ter um perfil risco/benefcio mais favorvel para o uso prolongado em mulheres com sintomas do trato genital inferior, pela sua ao local e o menor impacto sistmico. No obstante, no existem dados de longo prazo.
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REAS PARA FUTURAS INVESTIGAES - Alm dos sintomas, existem diferenas biolgicas entre as mulheres sintomticas e assintomticas que afetem o perfil risco/benefcio? - Outros estrognios, progestagnios, diferentes doses ou vias de administrao tm igual perfil risco/benefcio que os hormnios utilizados no WHI e HERS? - As mulheres com falncia ovariana prematura e as perimenopusicas sintomticas tm o mesmo perfil risco/benefcio que as mulheres estudadas no WHI? - Os riscos e benefcios da estrogenioterapia so diferentes da combinada com progestagnios? O progestagnio o responsvel pelo efeito negativo da TH? - O esquema contnuo de progestagnio o responsvel pelo efeito adverso cardiovascular e pelo aumento de risco mamrio? - Qual o efeito dos diferentes progestagnios no risco de cncer mamrio? - Qual o papel da estrogenioterapia na preveno primria da DCV? - Pode-se identificar mulheres com risco de trombose venosa e embolia pulmonar? - Quais so os efeitos de longo prazo da TH na demncia e na Doena de Alzheimer?
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21. NEOPLASIAS EXTRA-GENITAIS E TERAPIA HORMONAL

Um dos fatores limitantes ao uso da terapia hormonal a possibilidade dos hormnios influenciarem o aparecimento ou a progresso de neoplasias, tanto dos rgos genitais como extragenitais. Esta preocupao, presente desde que se idealizou a TH, motivou vrios estudos que constataram a ausncia de genotoxicidade dos esterides sexuais, visto que no provocaram mutaes em bactrias, em clulas de mamferos e em clulas da medula ssea de ratas albinas. No entanto, o uso do dietilestilbestrol com a finalidade de evitar abortamentos, na dcada de 1970, provocou tumores de vagina e de testculos nos filhos das usurias, com aumento do risco de carcinoma de mama nelas prprias. A isto se somou aumento significativo da incidncia de tumores de mama e de endomtrio, motivado pelo uso incorreto de estrognios, em virtude das concepes de Wilson, em 1966 (young forever). Hoje sabemos que na TH deve-se evitar os hormnios sintticos, usando apenas os naturais e em doses apropriadas. O surgir de novos hormnios sintticos e de fatores de crescimento, indicados no tratamento de vrias molstias, exige cautela quanto ao fato de tais frmacos se constituirem potenciais responsveis pela ocorrncia de neoplasias em humanos. O receio de que a hormonioterapia pudesse aumentar o risco relativo de carcinomas estimulou inmeras pesquisas, as quais passaram a associar o uso de estrognios ocorrncia de
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tumores de ovrio, fgado, colo do tero.e ao melanoma, sendo sugeridos mecanismos que envolviam hormnios esterides na gnese do cncer de clon e do cncer renal em animais. O mecanismo pelo qual os hormnios poderiam atuar envolvem os receptores hormonais (RH), sendo a resposta da clula-alvo funo da quantidade de seus receptores, que podem variar de acordo com o tecido. Dessa forma, o crescimento de tumores hormnio-dependentes poderia ser estimulado caso suas clulas contivessem RH em quantidade suficiente. No aparelho urogenital, os RH para estrognios (RHE) foram descobertos na uretra, mamas, endomtrio, tero, colo do tero, tuba e vagina. Fora do aparelho urogenital, encontraram-se esses mesmos receptores no sistema nervoso central e perifrico, hipotlamo e hipfise, tecido sseo, colon, fgado, pncreas, adrenal, corao e grandes vasos. A questo que se colocou foi se a presena de RHE nestes locais associado ao uso de TRH poderia aumentar o risco de neoplasias. As pesquisas que se seguiram aumentaram as preocupaes, demonstrando-se a presena de RHE em clulas de diversos tumores, como no melanoma, meningioma, em tumores do aparelho digestivo, como do colon e reto e do pncreas, assim como em tumores do rim. TH E CNCER SSEO Estudando culturas de clulas derivadas de osteoblastos, alguns autores notaram a ligao de estradiol marcado pelo trtio em stios nucleares especficos, caracterstica de receptor de estrognio biologicamente ativo. Concluiram que o estrognio atua diretamente sobre a clula ssea humana pelo mecanismo
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de mediao clssico do RHE. Estes receptores tambm foram identificados em clulas derivadas de osteossarcoma humano e de ratos. Com estmulo pelo estradiol aumentou o procolgeno tipo I e o transforming growth factor-beta, demonstrando a possvel influncia do estrognio na matriz ssea e em outras protenas envolvidas na mineralizao e remodelao do esqueleto. O estrognio parece estimular a atividade do hormnio do crescimento (GH), assim como os nveis de receptor do GH em osteoblastos, potencializando o efeito do GH a nvel do receptor. Calcula-se que a concentrao de RHE nos osteoblastos humanos seja de cerca de 1.500 molculas por clula, ou seja, um quarto das encontradas em tecido genital normal. Recentemente observou-se que tanto o RHE alfa como o RHE beta esto presentes em osteoblastos e em clulas de osteossarcomas. A referncia quanto ao benfica do tamoxifeno (TMX) nos osteossarcomas fez pressupor que, inversamente, o estrognio pudesse estimular a progresso destes tumores. Foi comprovado, no entanto, que o TMX no ativa a transcrio dos mediadores da resposta estrognica em osteoblastos, o que sugere que o TMX estimula diretamente a mineralizao dos osteoblastos por meio de caminho independente do convencional. O maior efeito dos estrognios reduzir a reabsoro ssea. Supe-se que afetem a funo osteoclstica, ao induzir os osteoblastos a liberar uma ou mais molculas sinalizadoras, as quais provocariam reduo do recrutamento de osteoclastos, deprimindo a reabsoro ssea. Saito e Yanaihara, em 1998, conseguiram demonstrar a presena de enzimas do metabolismo do estradiol em clulas que esto presentes no microambiente sseo (mRNA para aro-
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matase, sulfatase, 5 alfa-redutase, 17-beta-OH-deidrogenase e 3 beta OH deidrogenase). Concluiu-se que a expresso prejudicada da aromatase ou a expresso aumentada de 17 betaOH-deidrogenase pode contribuir para a patogenia da osteoporose, e que o osteoblastos tm a capacidade de formar estrognios e andrognios a partir de esterides circulantes, facilitando a ao hormonal. No foi demonstrado efeito estrognico na regulao da proliferao celular ou de funes diferenciadas, no havendo referncias na literatura quanto possibilidade do estrognio vir a estimular o crescimento de tumores sseos. TH E CNCER DO FGADO Os primeiros relatos sobre o aparecimento de cncer de fgado em usurias de esterides surgiram em 1973. A seguir, vrias pesquisas associaram os hormnios esterides constituintes dos anticoncepcionais hormonais orais (ACHO) ao aparecimento de tumores hepticos, como hiperplasia nodular focal, hepatoma benigno, adenoma, hamartoma, cirrose focal e carcinoma hepatocelular, este ltimo numa variedade especfica, o hepatoma fibrolamelar. O aumento do risco relativo (RR) de adenoma hepatocelular entre as usurias de ACHO em relao s nousurias mostrou-se evidente aps 5 anos de uso, quando foi calculado em 5,0, alcanando 7,5 quando o tempo de uso superou os 8 anos. A incidncia de adenoma foi calculada como sendo 0,1 a 3,4 por 100.000 pacientes. A responsividade heptica aos hormnios esterides tornou-se evidente aps a determinao da presena de receptores de estrognios no tecido heptico normal e tambm no
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adenoma, na hiperplasia focal e no carcinoma heptico. A partir destes dados, passou-se a considerar uma potencial responsividade hormonal. Alguns ensaios sugerem que o ACHO pode estimular o crescimento de adenoma hepatocelular multilobular pela ligao de combinaes hormonais com os seus receptores especficos dentro de clulas tumorais, estando implicadas no desenvolvimento de carcinoma hepatocelular por meio de estmulo mitognico e pela mutao proporcionada por radicais produzidos durante o metabolismo estrognico. Aparentemente nos estgios prneoplsicos, assim como na hiperplasia, h elevao dos receptores estrognicos e andrognicos e a progresso da hiperplasia ao cncer resulta na supresso da expresso do receptor estrognico e na manuteno do receptor andrognico. Um estudo patrocinado pela Organizao Mundial da Sade sobre os ACHO e cncer de fgado envolveu 10 centros em pases onde este tumor tinha baixa incidncia: Chile, China, Israel, Nigria, Colmbia, Filipinas e Tailndia. Concluiuse que o RR de hepatoma maligno entre usurias de ACHO de 0,73. O uso de antiestrognios, em especial do tamoxifeno, em casos de carcinoma hepatocelular controverso e alguns autores no admitem eficcia. Quando ela est presente, parece ser devida a mecanismo independente do receptor estrognico. Curiosamente, mulheres com carcinoma hepatocelular tm significantemente melhor sobrevida e baixas taxas de recorrncia em relao ao homem, no se tendo observado diferenas significantes nos ndices de proliferao celular e expresso de receptores de E e de P para explicar este fato.
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Pesquisas envolvendo a administrao de estrognios naturais, nitrosobutiluria (NBU) e dietilestilbestrol a ratas, demonstraram que o estrognio natural foi incapaz de produzir tumores, mesmo na presena de NBU. Estes tumores, no entanto, incidiram em 44% dos casos quando se utilizou o DES, e em 88% dos casos quando se associou DES e NBU. Pesquisas acerca da ao dos hormnios esterides na hepatocarcinognese, comprovaram o possvel envolvimento do mestranol e do etinilestradiol, descartando ao malfica do estradiol. Considerou-se que o estradiol rapidamente metabolizado, no ocorre em nveis elevados e no promove a formao de tumores. Existem na literatura poucos relatos de tumor heptico aps TH, tendo-se atribudo aos estrognios um papel na patogenia de hemangiomas hepticos. No entanto, demonstrou-se RR baixo, mesmo com estrognios de maior potncia, sugerindo novas pesquisas a esse respeito. Estudos concluiram que estrognios naturais ou sintticos no so iniciadores da carcinognese heptica. A administrao de certas substncias, como de alfa-naftoflavona, pode influenciar as enzimas responsveis pelo metabolismo de estrognios no fgado, aumentando seu potencial carcinognico pelo aumento de produtos intermedirios do seu metabolismo. Conclui-se que improvvel o aumento do risco de carcinognese heptica pelo uso de estrognios naturais. TH E CNCER DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL A predominncia de meningiomas em mulheres, seu crescimento acelerado na fase ltea, e sua associao com o cncer
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de mama levou alguns estudiosos a examinar o papel dos esterides no crescimento desses tumores, percebendo, inclusive, que sua taxa de crescimento parece se acelerar durante a gravidez. A maioria possui receptores de progesterona (RHP) e de andrognios (RHA). Notou-se, ainda, a presena de receptores de estrognio alfa (68%) e beta (44%), cuja ao deve ser melhor estabelecida. A razo do meningioma incidir mais em mulheres do que em homens, com razo de 24:1, parece estar no RHP. A literatura mostra que em casos de gliomas, hemagioblastomas e meningiomas comum o achado de receptores de estrognio negativos ou em baixa concentrao, ao passo que os de progesterona esto positivos e em alta concentrao. Entre os tumores metastticos maior a presena de receptores de progesterona positivos, o que pode ter implicaes na terapia adjuvante. Estes resultados indicam que os hormnios esterides e seus receptores podem ter um papel biolgico mais importante que o esperado, tanto nos tecidos normais como nos tumorais, tornando controversa a indicao da TH nestas pacientes, principalmente quando necessrio o uso da progesterona. TH E MELANOMA A presena de receptor de estrognio foi descrita em clulas do melanoma desde 1972. Comunicaes mais recentes referem que esses receptores esto presentes em pequenas concentraes em poucos casos de melanoma ou no foram encontrados. Vrios autores descreveram a reduo do volume de n-
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dulos de melanoma com o uso de antiestrognios. Essa reduo, que foi atribuda possivel ao hormonal, tambm foi observada quando se praticou ooforectomia bilateral em portadoras de melanoma e quando pacientes acometidas por melanoma e cncer cervical tiveram a pelve irradiada, com consequente ooforectomia actnica. A estas informaes se somou o resultado de estudo referindo aumento, embora no significativo, de melanoma entre as usurias de ACHO. Novo enfoque foi dado a esta questo, quando se demonstrou que a ligao do estrognio no se faz com seu receptor hormonal nas clulas do melanoma, mas sim com a tirosinase. Se a tirosinase a responsvel pela ligao com o estrognio, a terapia endcrina deixa de ter suporte biolgico. Deve ser este o motivo pelo qual inmeros trabalhos demonstraram pouca ou nenhuma atividade do tamoxifeno, acetato de ciproterona ou acetato de medroxiprogesterona no tratamento dos melanomas. Hirota (1997), investigou as mudanas ultra-estruturais das clulas de leses metastticas de pacientes portadores de melanoma tratados com tamoxifeno, notando degenerao das clulas tumorais e desaparecimento das cristas mitocondriais. Os tumores eram receptores de estrognios negativos e os efeitos do tamoxifeno foram atribudos a uma ao no mediada por esses receptores, e que Toma et al (1999) acreditam ser uma induo da apoptose devida inibio da proteina quinase C e inibio da angiognese, mediada pela estimulao do TGF-beta. Outros julgam que o mecanismo est ligado ao do interferon. Recentes estudos controlados de casos de melanoma invasor e de dados epidemiolgicos no encontraram associa-
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o entre esta neoplasia e o uso de TH, ACHO, gravidez e menopausa. Lama et al (1998) constataram, o que muito interessante, que a adio de estradiol e dietilestilbestrol ao meio de cultura contendo clulas de linhagem de melanoma inibiu o crescimento celular. Finalmente, no existem na literatura dados que contraindiquem o uso de TH em casos de melanoma. TH E NEOPLASIAS GASTRINTESTINAIS O cncer colorretal a terceira maior causa de morte na mulher e os estudos sobre os potenciais efeitos da TH na incidncia do cncer de clon tm sido contraditrios. Tendo havido evidncias da expresso de receptor de estrognio beta na mucosa do clon em humanos, procurou-se investigar a presena de receptores hormonais de estrognio alfa e beta em linhagens celulares de cncer de clon, notando-se a presena de beta receptores em apenas algumas linhagens. Fernandes et al, em 1998, estudaram 4.646 mulheres, sendo 3.110 controles, 994 com cncer de clon e 542 com cncer do reto. O uso da TH esteve inversamente associado com o cncer de clon (RR 0,64) e do reto (RR 0,46). O aumento da durao do uso de TH foi relacionado com a reduo do risco para cncer do clon e do reto e, sendo estes cnceres causa comum de morte entre mulheres nos paises desenvolvidos, estes fatos tm grande impacto na sade pblica. Persson et al (1996) analisaram a incidncia de cncer e a mortalidade entre 22.597 mulheres suecas que receberam
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TH. Houve 2.330 casos de cncer e 848 mortes foram notadas. O RR para cnceres do fgado, do trato biliar e do clon foram reduzidos em 40%, o que foi mais notado nas TH com estrognio associado progesterona. No foi percebido aumento do RR de cncer reto, pncreas, rins, pulmes, tireide ou outros cnceres endcrinos, melanoma, crebro ou pele. Por ltimo, Crandall, em 1999, analisou 35 estudos sobre a TH e o cncer de clon, sendo 3 metanlises. Destes, 23 sugeriram algum grau de proteo, 11 foram neutros e 1 referiu impacto negativo. Quanto a estudos prospectivos, existe apenas um, com pequeno nmero de pacientes tomando altas doses de estrognios. O efeito de estrognio e progesterona no foram considerados isoladamente e no h referncia ao tipo de hormnio, dose, durao e efeitos diferenciados no colon direito ou esquerdo. Embora a maioria dos estudos apoiem um efeito protetor da TH em relao aos adenomas e ao cncer de clon, as limitaes metodolgicas impedem aplicaes prticas at o presente. O estudo WHI mostrou que a TH no interferiu na incidncia de cncer de clon; no entanto, os casos diagnosticados achavam-se em estdio mais avanado. TH E NEOPLASIAS RENAIS Neste tipo de tumor cerca de 2/3 dos casos tm receptores de estrognios ou de progesterona positivos, presumindose que a concentrao elevada destes receptores indica a resposta do tumor aos progestagnios. Experimentalmente este tumor estimulado pelo estrognio e antagonizado pelos progestagnios e testosterona. A isto se acrescentou a noo de que o estrognio teria efeito trfico sobre as clulas do adeno-
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carcinoma renal, observando-se que um antagonista do estradiol poderia inibir o crescimento deste tumor. Comunicaes recentes documentaram a presena de receptores hormonais para certos esterides sexuais em alguns adenocarcinomas renais, mas os esforos para relacionar os receptores de estrognio, de progesterona e de andrognio com a resposta teraputica foram infrutferos. Parece que o estrognio se limita a produzir ligeiro efeito trfico sobre as clulas do adenocarcinoma renal. Qualquer efeito da manipulao hormonal deve-se mais estimulao do sistema imune pela progesterona que a um efeito direto sobre o tumor. Em decorrncia, a manipulao hormonal tem sido relegada terceira linha na abordagem do adenocarcinoma renal, embora alguns admitam que o uso de toremifeno em altas doses seja um meio eficiente de tratamento paliativo desta molstia. Dois estudos, um deles na Dinamarca, em 1994, e outro multicntrico internacional em1995, investigaram a relao entre hormnios exgenos e cncer renal, no se revelando nenhuma associao com a TH. CONCLUSES J no existem dvidas quanto aos benefcios da terapia hormonal. Ela eficiente no alvio dos sintomas vasomotores e genitais, como tambm na preveno e no tratamento da osteoporose. At o presente momento, no existem evidncias de que os estrognios naturais possam iniciar neoplasias malignas. Algumas dvidas persistem quanto ao melanoma e ao meningioma. Embora no existam referncias conclusivas
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quanto possibilidade da TH influenciar no aparecimento ou na evoluo do melanoma, recomenda-se especial ateno em relao sua pesquisa nas usurias de esterides sexuais. Quanto ao meningioma, os atuais conhecimentos a respeito da importncia dos receptores de progesterona exige cautela no uso da TH. Em concluso, importante que muitas pacientes portadoras de neoplasias extragenitais possam receber a TH. No devem ser obrigadas a dela se abster pelo simples receio ou desconhecimento acerca da influncia, nestas neoplasias, da TH com estrognios isolados ou em associao.
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22. CNCER GINECOLGICO E TERAPIA HORMONAL

O cncer origina-se de uma nica clula, cujo arcabouo gentico foi lesado, resultando em crescimento incontrolvel. Entretanto, para que ele se manifeste clinicamente necessrio o acmulo de um nmero crtico de mutaes, durante determinado tempo, em vrios genes, pois, ainda no foi demonstrado cncer provocado por uma simples mutao gentica. Para compreender melhor este processo, so necessrias algumas noes bsicas de biologia molecular, proliferao celular (mitose), oncogenes, genes supressores e apoptose. A proliferao celular ocorre para contrabalanar a perda celular e manter a integridade dos tecidos e rgos. Para que se inicie o processo de diviso celular, um estmulo externo deve ser transformado em sinal intracelular que transferido ao ncleo e nele convertido em mensagem gentica especfica. Os estmulos externos que induzem as clulas a se dividirem so fundamentalmente os hormnios esteroides, os fatores de crescimento, as irradiaes (inclusive as solares), drogas citotxicas e traumas. Para que isto acontea, so ativados inmeros genes de diviso celular (cell division cycle genes - cdc genes). Seqncia ordenada de eventos necessria para que uma clula se reproduza. A durao da diviso celular muito varivel, embora a maioria das clulas humanas complete o ciclo em aproximadamente 24 horas. Durante a maior parte da vida celular, a maquinria necessria para a sntese do DNA e a
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diviso celular encontra-se num estado inativo (G0) (Figura 1). A exposio aos fatores de crescimento promove a reentrada no ciclo de diviso celular, em parte aumentando a expresso das ciclinas (protenas lbeis que formam complexos com as quinases ciclinas-dependentes cdk que fosforilizam as protenas). As variaes no tempo de diviso se fazem por meio de diferentes duraes da fase G1. Crucial neste processo a replicao fiel do DNA e a distribuio uniforme das cpias genticas para as clulas filhas. Aps a diviso, as clulas saem do ciclo celular para G0, continuam em G1 ou entram em apoptose. A falha das clulas filhas em responder aos sinais que regulam a proliferao nesta etapa do ciclo celular caracterstica fundamental do fentipo neoplsico.
Figura 1 - Ciclo celular
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espantoso imaginar que, em um minuto, ocorram no corpo humano milhes de mutaes genticas. Tais danos so geralmente reparados (nos checkpoints) rapidamente. Entretanto, se a replicao do DNA e a diviso celular ocorrerem antes do reparo, a leso poder converter-se em erro gentico estvel, cujo acmulo ou somatrio poder dar origem a uma linhagem de clulas genomicamente diferentes das do hospedeiro, constituindo, ento, um cncer. O cncer , portanto, doena gentica, originada pela perda do equilbrio entre os genes necessrios para a replicao e diferenciao celular (oncogenes) e os genes que normalmente inibem a proliferao celular (genes supressores). Tanto a atuao dos oncogenes quanto a inativao dos genes supressores podem resultar no surgimento da doena. A leso do DNA resulta geralmente da exposio a agentes lesivos como radiaes ionizantes, vrus ou certas drogas, mas pode tambm ocorrer espontaneamente. A clula normal equipada com sistemas de reconhecimento e reparo de DNA lesado, muitos dos quais j foram identificados. Estas protenas (genes supressores) inspecionam rotineiramente o DNA e so capazes de detectar erros que podem ter ocorridos durante a replicao. Elas atuam principalmente nos checkpoints instalados no ciclo de diviso celular fazendo com que clulas alm de uma certa idade (perda de telmeros) ou clulas com o DNA lesado no se multipliquem. Estes checkpoints esto localizados nos limites G1/S e G2/M (Figura 1). Dentre os oncogenes conhecidos merecem destaque os diversos fatores de crescimento, os mensageiros citoplasmticos, os receptores celulares, e as protenas ligadoras
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ao DNA (adaptors), estes dois ltimos especialmente envolvidos nos mecanismos de aes dos hormnios esterides. Outros oncogenes esto particularmente envolvidos na gnese de cnceres humanos como o C-erb, C-fos, ras, C-myc, raf, jun e as ciclinas, que levam as clulas para a etapa seguinte do ciclo de diviso celular. A acumulao ou degradao das ciclinas regulam o checkpoint na transio G1/S. Elas podem tambm inibir a progresso do ciclo celular na presena de DNA lesado. Dentre os genes supressores destacam-se os Rb, p15, p16, p21, p27, p53, BRCA-1 e BRCA-2. O gene Rb foi o primeiro supressor tumoral identificado. Atua como porteiro de segurana entre as fases G1 e S. Neste local, o Rb subfosforilado, prevenindo a entrada na fase S por meio ligao e seqestro dos fatores de transcrio necessrios para ativar a sntese do DNA. O gene p53 o mais freqentemente lesado nos cnceres humanos. Aumenta aps exposio a agentes que induzem a leso do DNA, como as radiaes ionizantes. Atua permitindo que o reparo do DNA ocorra em condies mais favorveis e se as leses forem intensas, o p53 poder desencadear a apoptose, prevenindo a perpetuao da clula lesada. Sua presena necessria nas emergncias celulares. Na sua ausncia, clulas que seriam normalmente removidas, so capazes de sobreviver e ocasionalmente originar um cncer. O BRCA-1 e o BRCA-2 so genes supressores codificados respectivamente nos cromossomos 17 e 13 e esto particularmente envolvidos em casos familiares de cncer de mama e ovrio (BRCA-1) e de mama inclusive em homens (BRCA-2). Mutaes nestes genes supressores ocorrem em uma entre cada
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200 mulheres, tornando-os inativos e possibilitando a ocorrncia do cncer em 85% das portadoras. Estudos de cnceres familiares sugerem que a oncognese causada em parte pela inativao de genes que normalmente inibem a proliferao celular. Mutaes afetando estes genes supressores so recessivas e ambos os alelos devem estar alterados para que haja o aparecimento do fentipo neoplsico. Nas sndromes familiares um dos alelos do gene supressor j est alterado na linhagem da clula germinativa, mas as clulas somticas permanecem normais, a menos que o segundo alelo seja tambm lesado, o que pode acontecer no perodo ps-natal. A homeostase dos tecidos mantida em parte por fatores que controlam o balano adequado entre a proliferao e a morte celular. A apoptose, ou morte celular programada, processo fisiolgico que requer a expresso seqencial de produtos genticos que induzem a condensao da cromatina, clivagem do DNA e retrao do citossol. portanto processo ativo, dependente de energia, ao contrrio da necrose, que processo passivo, desencadeada por um trauma ou hipxia isqumica. A apoptose desencadeada para prevenir a proliferao de clulas lesadas. provvel que a maioria das clulas respondam iniciao oncognica elegendo a morte. Somente aquelas que conseguirem desestabilizar o programa apopttico prosseguem para formar um clone neoplsico. Sabemos que os estrognios no so capazes de lesar o DNA, ou seja, no provocam mutao gentica. No so portanto cancergenos ou indutores do cncer, porm, por sua ao trfica especfica, ao estimular e aumentar o nmero de clulas a entrarem em diviso, aumentam tambm as chances de dei-
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xar escapar dos mecanismos de controle um erro gentico noreparado dando origem a uma linhagem geneticamente diferente do indivduo, cuja somatria podero originar um cncer. Da mesma maneira, poder acelerar o crescimento de um cncer subclnico preexistente, tornando-o clinicamente aparente. Todas as clulas do aparelho genital feminino possuem receptores para os diversos hormnios esterides, logo, todas so hormnio-dependentes. Entretanto, respondem diferentemente a um mesmo hormnio. Umas so mais sensveis e proliferam mais. Outras respondem por meio da diferenciao e especializao. Na realidade, no so os hormnios que induzem diretamente a proliferao celular. Eles atuam via receptores celulares que se encontram nos tecidos-alvo sob forma inativa. Ao se acoplarem no domnio de ligao hormonal dos receptores, induzem uma transformao halostrica (conformacional) dos receptores e sua dimerizao, tornandoos ativos. Uma vez ativado, o complexo receptor-esteride se liga ao SRE (steroid response element) localizado no DNA, estimulando a transcrio gentica da sua mensagem, mediada pelos TAF1 e TAF2 (funo de ativao de transcrio) e influenciada pelo contexto das protenas ativadoras nucleares (adaptors). A transcrio via RNA polimerase produz o RNA mensageiro que se desloca at os ribossomos, onde processado e traduzido em um estmulo da proliferao ou diferenciao celular. Percebe-se que os hormnios agem de modo indireto, ativando os receptores celulares, estes sim, os verdadeiros responsveis pelas aes especficas das mensagens hormonais. De qualquer forma, estrognios parecem ser apenas uma pea do quebra-cabea multifatorial do desenvolvimento do cncer.
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Se a progesterona outra pea deste quebra-cabea, especialmente no que se refere ao cncer mamrio, somente novas pesquisas e o futuro nos dir. A progesterona e os progestagnios, por sua vez, exercem nos rgos-alvos do aparelho genital, aes fisiolgicas antiestrognicas tais como: 1) o bloqueio da sntese de novos receptores de estrognio, 2) a ativao da 17 hidroxiesteride dehidrogenase-2, enzima que converte o estradiol em estrona, atenuando portanto a ao estrognica e 3) aumentando a atividade da sulfotransferase, enzima que conjuga o estradiol ao sulfato, tornando-o menos ativo e facilitando a sua excreo. TH E CNCER Os cnceres hormnio-dependentes, tais como da mama e endomtrio, so responsveis por mais de 40% de todas as neoplasias diagnosticadas nos pases desenvolvidos. O nmero de pacientes com histria anterior destas patologias est aumentando e continuar a crescer devido ao aumento da vida mdia das mulheres bem como ao aumento da sobrevida devida aos diagnsticos mais precoces e aos avanos da terapia. Infelizmente, para muitas mulheres, este ganho na longevidade no acompanhado de uma melhor qualidade de vida, uma vez que a maioria das mulheres na pr-menopausa se tornam menopausadas pela prpria cirurgia ou pela quimioterapia ou radioterapia complementares e pelo fato das ps-menopausadas encontrarem ainda uma resistncia TH, pelo receio de terem estimuladas as recidivas e encurtadas as sobrevidas. Vrias neoplasias benignas e malignas do trato genital so influenciadas pelo meio hormonal prevalente. Pela bai-
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xa incidncia e pelo limitado nmero de observaes referentes a TH e cncer de vulva, vagina e tubas, essas doenas no sero abordadas. Admite-se contudo, que o risco no seja modificado. CNCER DO COLO Apesar do fato de as clulas dos epitlios estratificado escamoso e glandular simples do colo do tero possurem receptores para os esterides sexuais e sofrerem as alteraes induzidas pelos mesmos, no existem evidncias que impliquem estes hormnios ou a TH na gnese do cncer cervical. Algumas suspeitas sobre a possvel relao foram obtidas de dados fornecidos por usurias de anticoncepcionais orais. Essa possibilidade est muito mais ligada prpria atividade sexual (parceiros mltiplos, HPV e outras infeces) do que propriamente aos hormnios. O risco terico de um adenocarcinoma do endocrvice, que representa apenas 5% dos cnceres do colo, ser estimulado pelo estrognio, se real, no significativo. Infelizmente existem poucos dados na literatura para esclarecer este aspecto. A prescrio da TH para mulheres portadoras de displasias cervicais ou j tratadas de cncer no deve ser contraindicada. Ao contrrio, grande nmero de pacientes tratadas de cncer do colo so mais jovens, e experimentam um grande desconforto provocado pela perda da funo ovariana, dificultando a atividade sexual e diminuindo a qualidade de vida. CNCER DO ENDOMTRIO A imensa maioria (85%) dos carcinomas do endomtrio representada pelo adenocarcinoma. Outros tipos histolgicos
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incluem o adenoacantoma, o carcinoma de clulas claras, o carcinoma seroso papilfero e o carcinoma adenoescamoso. De acordo com a diferenciao histolgica so subdivididos em: Grau 1 Bem diferenciados Grau 2 Moderadamente diferenciados Grau 3 Pouco diferenciados Quanto mais indiferenciado for o tumor, mais rpido ser o seu desenvolvimento e pior o seu prognstico. De acordo com a viso acadmica tradicional, a neoplasia intra-epitelial do endomtrio precede o carcinoma. Mais importante, contudo, no o tipo da hiperplasia, simples ou complexa, mas sim a presena ou ausncia de atipia celular. Embora a grande maioria dos adenocarcinomas do endomtrio seja hormnio-dependente (precedidos por hiperplasia), eles podem originar-se de um endomtrio atrfico (no hormniodependente). Ocorrem geralmente na ps-menopausa tardia e apresentam um pior prognstico (carcinoma tipo II, em geral seroso papilfero). O sintoma mais freqente da hiperplasia e do adenocarcinoma o sangramento uterino anormal. Existem, contudo, casos de hiperplasias e mesmo adenocarcinomas silenciosos que no se acompanham de sangramento, fato que destaca o teste do progestagnio como arma propedutica indispensvel no rastreamento dessas leses. Dentre os fatores de risco para o carcinoma do endomtrio mencionam-se as situaes que levam a estmulo estrognico crnico, no oposto pela progesterona: obesidade, especialmente aquelas com distribuio andrognica das gorduras (central ou visceral), terapia estrognica isolada, doena heptica
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crnica, anovulao crnica, nuliparidade, tumores femininizantes do ovrio, menopausa tardia e, mais recentemente, pacientes em terapia com tamoxifeno (sarcoma endometrial).
Fisiopatologia
Os hormnios esterides atuam de duas maneiras sobre o endomtrio: estimulando a proliferao celular e induzindo a diferenciao do endomtrio proliferado em secretor. A primeira ocorre predominantemente na fase folicular do ciclo menstrual, regida pelos estrognios. A segunda ocorre predominantemente na fase ltea, sob a ao da progesterona. Convm assinalar que as aes dos estrognios e da progesterona sobre o endomtrio in vitro no so facilmente demonstrveis. A resposta proliferativa do epitlio e do estroma aos hormnios esterides sugere complexa interao intracelular, dependncia dos componentes da matriz extracelular e influncias de fatores derivados do sangue. Nos ltimos anos, com o rpido avano na rea da biologia celular e molecular, estamos comeando a apreciar a complexidade das interaes das clulas com o seu microambiente. Elas envolvem os sistemas autcrinos, parcrinos, intrcrinos e moduladores do crescimento justcrino. A lista de potenciais fatores de crescimento, citocinas e agentes quimiotticos identificados no tecido uterino continua a crescer. Uma destas importantes interaes foi demonstrada, apontando a interleucina6 (IL-6) como fator parcrino, pelo qual as clulas do estroma mediariam os efeitos do estradiol na proliferao das clulas epiteliais do endomtrio humano. As clulas do estroma estimuladas pela IL-1, originadas dos macrfagos residentes, pro-
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duzem a IL-6, que inibidora da proliferao das clulas epiteliais. Esta secreo de IL-6 pelas clulas do estroma bloqueada pelos estrognios, um efeito consistente com a sua ao estimuladora da proliferao epitelial. Na constante interao estrognios - progestagnios endomtrio, o resultado final ir depender de algumas particularidades. Assim, quanto mais tempo o progestagnio atuar sobre o endomtrio, maior ser a sua proteo. Ao contrrio, quanto mais prolongado for o estmulo estrognico no oposto pelo progestagnio, maior ser o risco de uma transformao maligna. O uso dos anticoncepcionais hormonais orais combinados (ACHO) protege efetivamente contra o cncer do endomtrio. Os anticoncepcionais orais seqenciais podem aumentar ligeiramente o risco. O uso dos ACHO por 1 ano reduzem o risco em 20%, e o uso por 4 anos reduz o risco em mais de 50%. O efeito protetor se manifesta dentro de 10 anos do incio de ACHO e permanece efetivo por mais de 20 anos. J a terapia estrognica isolada aumenta o risco de cncer endometrial proporcionalmente dose e durao do tratamento. O risco evidente dentro de alguns anos do incio da terapia de substituio e ainda observado 10 anos ou mais aps a sua interrupo. Isso no significa, contudo, que todo endomtrio estimulado de forma crnica pelos estrognios isolados fatalmente sofrer transformao maligna. O uso de estrognio isolado, em altas doses, durante 16 meses provocou a hiperplasia em 32% das pacientes. O emprego de doses fisiolgicas diminuiu a incidncia para 16%. Outro trabalho prospectivo mostrou que, de 298 pacientes usando 0,625 mg de estrognios conjugados diariamente, du-
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rante 6 meses, 21 (7%) desenvolveram hiperplasia. Aps 12 meses, das 283 pacientes que prosseguiram com o tratamento, 57 (20%) desenvolveram a hiperplasia. Convm lembrar que o cncer hormnio-dependente no surge de uma hora para outra. Hulka mostrou que pacientes em uso de altas ou baixas doses de estrognio no esto em risco quando a terapia empregada por um curto perodo de tempo. No seu trabalho, o risco relativo para cncer do endomtrio aumentou somente aps 1,9 anos em relao ao grupo controle da clnica ginecolgica. Comparadas a controles da comunidade geral, o risco relativo aumentou somente aps 3,5 anos de uso do hormnio. Parecem ser necessrios aproximadamente 2 anos de uso de estrognios isolados para aumentar o risco de cncer do endomtrio. Tambm no significa que toda hiperplasia evoluir fatalmente para o adenocarcinoma. Segundo Morrow e Townsend, menos de 5% dos casos de hiperplasia cstica esto associados com cncer de endomtrio subseqente, ao passo que cerca de 25% dos casos de hiperplasia complexa e 50% das hiperplasias complexas atpicas evoluem para o adenocarcinoma. Kurman et al acham estas taxas altas. Eles encontraram incidncia de cncer aps hiperplasia sem atipia de 1,6% e, aps hiperplasia complexa com atipia, de 23%. Portanto, embora em princpio toda paciente com tero deva fazer uso do estrognio oposto ciclicamente pelo progestagnio, o seu emprego isolado pode ser prescrito desde que se mantenha a paciente sob estrita vigilncia. Por estrita vigilncia entenda-se ultra-sonografia endovaginal semestral e bipsia endometrial quando houver espessamento anormal
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(>que 8 mm) se no houver sangramento. Na ocorrncia de perda sangnea, a investigao dever ser imediata. Alguns dados importantes avalizam esta conduta. O uso constante de doses fisiolgicas de estrognio geralmente no provoca sangramento. Meuwissen et al estudaram 51 pacientes em uso contnuo de 0,625 mg de estrognios conjugados, 2 mg de estradiol micronizado, 1 mg de valerato de estradiol e 50 mcg de estradiol transdrmico, monitoradas pela ultrasonografia endovaginal. Todas apresentavam uma espessura endometrial basal abaixo de 3 mm. Em 11 pacientes a espessura aumentou mais de 1 mm em 5 semanas, e foram rotuladas de endomtrio de crescimento rpido. Em 15 pacientes houve crescimento moderado e em 25 pacientes foi lento, estimado em 1mm ou menos, num perodo de mais de 20 semanas. A correlao histolgica mostrou na maioria dos casos, atrofia ou leve proliferao. Proliferao acentuada e hiperplasia foram encontradas em trs e dois casos respectivamente, em endomtrios com espessura de 5 a 8mm. Sugerem que o uso da ultra-sonografia vaginal pode nos orientar se e quando o progestagnio deve ser utilizado, limitando assim o seu emprego. Outro dado importante mostrado nesse trabalho, que a sensibilidade individual do endomtrio aos estrognios difere consideravelmente. Temos que considerar as fontes de estrognios derivados da converso perifrica, que se somariam TH. Na tentativa de evitar ou espaar o emprego do progestagnio, um autor israelense (A. David), apresentou no 7 Congresso Internacional de Menopausa realizado em Estocolmo, baseado em bipsias semanais, que um endomtrio atrfico leva no mnimo 49 dias para proliferar e 77 dias para tornar-se hi-
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perplsico. Diante destes achados, prope esquema alternativo, dando o estrognio durante 3 meses e no quarto acrescentando o progestagnio. Estudando um grupo de mulheres que desenvolveram um adenocarcinoma de endomtrio aps estrognioterapia isolada, Collins et al mostraram que o prognstico era melhor, comparado com o grupo que no usava o hormnio. A sobrevida foi respectivamente de 92% e 68%. Esses achados foram confirmados por outros autores. O estudo histopatolgico desses casos mostrou na maioria das vezes leses bem diferenciadas, limitadas ao endomtrio e com menor poder de invaso miometrial. Situao semelhante ocorre com pacientes que desenvolveram cncer do endomtrio na prmenopausa, ou seja, sob estmulo crnico dos estrognios endgenos. A reviso da literatura sugere que o adenocarcinoma do endomtrio em mulheres jovens, embora mais raro, freqentemente associado a estgios iniciais, bem diferenciados e com bom prognstico. TH EM PACIENTES TRATADAS DE CNCER DO ENDOMTRIO O tratamento do cncer do endomtrio implica naturalmente na perda sbita da funo ovariana, seja pela cirurgia ou pela radioterapia, contudo, o prognstico da doena muito bom, com elevados ndices de cura. Esses fatos colocam em destaque uma situao clnica que tem merecido a ateno e ginecologistas e oncologistas: pacientes tratadas de adenocarcinoma do endomtrio apresentam considervel sintomatologia vasomotora devida ooforectomia. No somente as mais jo-
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vens, pois muitas pacientes ps-menopausa desenvolvero tais sintomas aps o tratamento, devido perda dos andrognios produzidos pelo estroma ovariano, que seriam convertidos perifericamente em estrognios. Assinale-se que o estroma ovariano encontra-se especialmente ativo (hiperplsico) na produo de andrognios nas pacientes portadoras de adenocarcinoma do endomtrio. Tambm os sintomas ligados atrofia urogenital e s alteraes produzidas no SNC (diminuio da memria, aprendizado, m qualidade de sono, depresso, apatia, diminuio da libido, etc.) contribuiro para deteriorar a qualidade de vida da paciente. Mais significativo, entretanto, o aumento efetivo do risco de osteoporose e de fraturas sseas. Foi mostrado que o cncer do endomtrio induzido pela estrogenioterapia no ter praticamente impacto na sobrevida da paciente. Os dados sugerem que uma mulher que tenha desenvolvido cncer do endomtrio sob terapia estrognica ter uma sobrevida igual ou maior que uma mulher que nunca tomou hormnio nem desenvolveu um cncer. Foi estimado que a chance de uma mulher tomando estrognio isoladamente desenvolver e morrer de cncer de 1 para 20.000 casos. Portanto, segundo Creasman, o grande problema hoje no se o estrognio deva ser prescrito por causa do cncer do endomtrio, mas se ele pode ser prescrito para mulheres que j foram tratadas com sucesso dessa doena. E foi de Creasman o primeiro trabalho questionando a contra-indicao absoluta de estrogenioterapia em mulheres tratadas de cncer de endomtrio: 47 pacientes receberam a estrogenioterapia aps tratamento. A principal indicao foram os distrbios vasomotores. Por no se tratar de estudo randomizado, os dois grupos de pacientes (tratadas com
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estrognio e sem estrognio) foram avaliadas para os fatores de risco. Nenhum dos conhecidos fatores prognsticos (subestdio, grau, profundidade de invaso, metstase linfonodal, citologia peritoneal e receptores hormonais) eram significativamente diferentes entre os dois grupos. Houve 26 recorrncias (14%) entre 174 pacientes no tratadas com estrognios, comparadas com somente uma (2,1%) no grupo tratado (P = 0,0147). 26 pacientes que no receberam estrognio morreram, comparadas com somente uma entre o grupo tratado (P = 0,014). Das pacientes no tratadas, 16 morreram de cncer e doena intercorrente. Em anlise multivariada, mulheres com metstases em linfonodos plvicos, as que apresentavam cnceres indiferenciados e aquelas com clulas malignas no lquido peritoneal apresentam risco elevado para recorrncia. As pacientes que receberam estrognio mostraram estar protegidas contra recidivas comparadas com as que no receberam estrognios (P = 0,0336). Um segundo estudo retrospectivo usando estrognio oral confirmou esses resultados. Interessante observar que no grupo de pacientes no tratadas com TH, 5 dentre 8 que morreram de doenas intercorrentes morreram de infarto do miocrdio, comparadas com nenhuma morte por doena intercorrente no grupo tratado. Em anlise retrospectiva recente feita por Chapman et al, 123 mulheres tratadas de cncer de endomtrio comparadas com as no-usurias de estrognio, tambm mostraram maior intervalo livre de recorrncia nas usurias do estrognio. importante assinalar que todos estes trabalhos so limitados em seus desenhos e passveis de apresentarem viezes metodolgicos e que estudos prospectivos randomizados so necessrios.
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O American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) emitiu uma opinio do comit sobre o assunto em 1990, sugerindo que em mulheres com histria de cncer endometrial, estrognios podem ser usados para as mesmas indicaes, como para qualquer outra mulher, exceto que a seleo das candidatas apropriadas deva ser baseada nos indicadores prognsticos e no risco que a paciente deseje assumir. A sensao de bem-estar, provocada pela melhora dos sintomas menopausais ou a necessidade de tratar a vaginite atrfica ou a osteoporose podem superar o risco de estimular o crescimento do tumor. Embora o prprio Creasman utilize estrognios isolados, em doses habituais e imediatamente aps a cirurgia nos casos de estdio 1, alguns autores recomendam esperar at 2 anos para ento iniciar a TH. Essa conduta deve-se ao fato e 60% das recorrncias ocorrerem nesse perodo, o que diminuiria o risco de iniciar a hormnioterapia em uma paciente com leso residual. Nesse perodo, o tratamento com medroxiprogesterona oral ou injetvel ajudaria a aliviar os fogachos e daria alguma proteo contra a osteoporose. O uso combinado do estrognio com o progestagnio pode diminuir o risco potencial do estrognio estimular uma leso residual latente. Mulheres tratadas de cncer de endomtrio no passado por cirurgia seguida de radioterapia e no apresentaram recorrncia num perodo de 5 anos podem ser consideradas como curadas, mesmo que o grau de diferenciao histolgica e o estadiamento na poca da cirurgia sejam desconhecidos. Este grupo de pacientes podem ser candidatas para reposio estrognica ou combinada. Apesar de todas estas considera-
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es, o mdico cuidadoso no deve prescrever estrognios isolados, s combinados com progestagnios (este em doses maiores que as habituais) ou a tibolona. CNCER DO OVRIO Apesar de o cncer de ovrio ser responsvel por apenas 28% de todos os cnceres ginecolgicos, ele causa mais mortes do que todos os outros canceres plvicos combinados e a sobrevida de 5 anos permanece em torno de 30%. Devido ao fato de o cncer inicial do ovrio ser geralmente assintomtico e inexistncia de mtodo propedutico confivel, 70% das mulheres tem o seu diagnstico feito j nos estdios 3 e 4 da doena. Por outro lado, admite-se que a paridade e o uso de anticoncepcionais orais esto associados com uma diminuio do risco para o cncer do ovrio. Vrios estudos caso-controle examinaram a associao entre TH e cncer de ovrio. Alguns sugerem efeito protetor, ao passo que outros no encontraram nenhum efeito ou um risco aumentado. Observou-se que no houve aumento na incidncia do cncer de ovrio durante os anos 1970, nos EUA, paralelamente ao aumento do cncer do endomtrio devido ao boom da estrogenioterapia no oposta pelo progestagnio, sugerindo ausncia de efeito deletrio sobre o rgo. Estudos iniciais relataram risco aumentado de desenvolver cncer de ovrio nas pacientes em TH (RR=1,3), porm esse risco era praticamente limitado aos tumores endometriides, cuja histologia se assemelha ao tecido endometrial (RR=2,3 e 3,1). Trabalhos mais recentes, contudo, mostraram efeito protetor contra o carcinoma ovariano, com riscos relativos de 0,6 e 0,9.
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A diminuio de risco foi constatada nos carcinomas serosos, mucinosos e endometriides. Resultados de uma metanlise de 12 estudos caso-controle e uma reviso de 15 estudos sobre cncer de ovrio e TH no encontraram evidncias consistentes da associao entre tratamento estrognico e cncer de ovrio. H indcios entretanto, de que o cncer de ovrio que se desenvolve em mulheres em TH por longo tempo, pode ter comportamento mais agressivo, aumentando o ndice de mortalidade. Pouco se sabe sobre a etiologia do cncer de ovrio. Duas hipteses so as mais mencionadas: uma sugere que o processo fsico da ovulao causa trauma e estimula as mitoses do epitlio da superfcie do ovrio, visando cicatrizar o estigma ovulatrio, o que por sua vez aumentaria a possibilidade do surgimento do cncer. A outra hiptese, das gonadotrofinas, sugere que a exposio do epitlio ovariano a nveis persistentemente elevados de gonadotrofinas, estimularia a transformao das clulas ovarianas induzindo-as ao cncer. Com relao TH em pacientes tratadas de cncer de ovrio, os dados esto limitados a um nico trabalho. Nele, os autores avaliaram retrospectivamente 373 pacientes de 50 anos ou menos, das quais 78 receberam TH. No houve diferena significativa na sobrevida entre as mulheres que receberam hormnios e as que no receberam. O risco relativo de morte nas pacientes em TH foi de 0,73. No houve tambm diferena significativa no intervalo livre da doena (RR=0,90). Este trabalho mostrou uma significativa melhora na sobrevida das pacientes, mas ficou limitado a pacientes com at 50 anos, justamente aquelas que apresentavam sintomatologia climatrica
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mais exuberante em funo da retirada sbita dos ovrios. O limite da faixa etria neste trabalho poderia representar um vis de seleo. SARCOMA UTERINO Os sarcomas representam 2 a 6% de toda doena maligna do tero e o leiomiosarcoma responsvel por cerca de 30% deles. Existe uma tendncia clnica de evitar a TH em pacientes com este tipo de tumor devido ao fato conhecido de que, em alguns casos, mulheres portadoras de mioma podem apresentar crescimento rpido dos mesmos. Receptores de estrognios e progesterona so identificados nos leiomiosarcomas uterinos. At o momento, existe escassa experincia com o uso de TH aps tratamento do sarcoma uterino. Sarcomas do estroma endometrial parecem comportar-se de maneira diferente e podem ser estimulados a crescer com a TH. O seu emprego portanto deve ser contra-indicado.
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23. CNCER DE MAMA E TERAPIA HORMONAL

INTRODUO Entre as neoplasias femininas, das quais mais de 40% so hormnio-dependentes, encontra-se o cncer de mama, o qual tem uma alta incidncia e uma mortalidade que se mantm ao longo do tempo, apesar de todas as medidas para diminu-la, tais como o diagnstico precoce e os avanos teraputicos. Uma mulher, aos 50 anos de idade, tem 10% de probabilidade de desenvolver cncer de mama at o final de sua vida e de 3% de morrer em consequncia do mesmo. Aliado a estes fatos, as mulheres acometidas tm a sua feminilidade e esttica afetadas, o que faz com que tenham um grande temor desta neoplasia, tornando-se uma das principais causas da baixa adeso ao tratamento hormonal a longo prazo. Assim sendo, existe grande importncia em se saber qual o risco desta teraputica no aumento da incidncia do cncer de mama, para que possamos aconselhar adequadamente as mulheres que iro fazer uso da mesma. Vamos analisar separadamente o risco de cncer de mama com a teraputica estrognica (TE) e com a adio de um progestagnio (TH). TE E RISCO DE CNCER DE MAMA Para verificar se existe relao entre a TE e o cncer de mama, h a necessidade de se conhecer o risco absoluto, o risco relativo e o nmero em excesso de cncer de mama diagnosticado nas usurias, quando comparado a no usurias (efeito absoluto).
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O risco absoluto de cncer de mama em uma populao normalmente expresso pelo nmero de casos novos que ocorrem durante um determinado tempo em no-usurias de TE, sendo denominado tambm incidncia cumulativa, pelo fato dos casos irem se acumulando desde o incio at o final do perodo considerado. Como pode ser observado na Tabela 1, existe uma variabilidade muito grande na incidncia cumulativa de cncer de mama entre os vrios pases do mundo. Isto talvez ocorra pelo fato de que as diferentes populaes esto expostas, de uma forma desigual, a fatores de ordem gentica, racial, nutricional, geogrfica, que podem influenciar o risco de cncer de mama para mais ou para menos, quando ento so denominados de fatores de risco ou de proteo, respectivamente. Podemos notar, no entanto, que as maiores incidncias so aquelas dos pases ocidentais industrializados de primeiro mundo, ou seja, aqueles onde a hormonioterapia mais prevalente. Isto j nos d um primeiro indcio de que possa existir alguma relao entre a mesma e o risco de cncer de mama. De um modo geral, quando queremos saber da influncia de determinado fator de risco sobre uma doena, devemos verificar se a incidncia da doena na populao exposta quele fator ou no maior do que aquela em relao a uma populao semelhante no-exposta, ou seja, o risco relativo (RR), o qual representa uma relao de incidncias entre expostos e no-expostos. Quando o mesmo maior que a unidade, ou seja, a incidncia do cncer de mama maior na populao de expostos do que na de no-expostos, dizemos que o fator atuante de risco. Quando a relao for menor que a unidade, a
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incidncia entre expostos menor que a de no-expostos e, portanto, dizemos que o fator de proteo. No caso do RR ser igual unidade, dizemos que no existe influncia do fator analisado sobre a doena em questo.
Tabela 1 - Incidncia cumulativa ou risco absoluto de cncer de mama, em porcentagem, em mulheres at 74 anos, em pases selecionados (erro-padro)
PAS INCIDNCIA
Estados Unidos (brancas) Canad Dinamarca Itlia - Florena Estados Unidos (negras) Austrlia Inglaterra - Yorkshire Alemanha - Saarland Checoslovquia Colmbia - Cali Cuba Hong - Kong Costa Rica Japo - Osaka ndia - Bangalore Mali - Bamaho
10,26 8,05 7,58 7,29 7,22 6,54 6,44 6,29 4,98 3,89 3,79 3,55 3,05 2,36 1,99 1,18
(0,05) (0,04) (0,07) (0,18) (0,12) (0,07) (0,08) (0,14) (0,04) (0,16) (0,10) (0,06) (0,12) (0,03) (0,08) (0,23)
Cancer Incidence in FIVE Continents (WHO), Vol. VI, 1992
Com exceo da idade e dos antecedentes familiares, encontramos na Tabela 2 os principais fatores de risco para o cncer de mama. Como podemos observar, os mesmos tm em comum o fato de que as mulheres que os apresentam esto expostas por um tempo mais prolongado ao estrognio endgeno, o que representa outro indcio de que o estrognio possa estar associado ao aumento do risco de cncer de mama.
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Tabela 2 - Fatores de risco para cncer de mama
Climatrio
Fator
Sexo Idade da menarca Idade da menopausa natural Idade da 1 gestao a termo Obesidade ps-menopusica
RR*
180 3 2 3 2
Grupo em risco
Feminino < 11 anos > 55 anos > 35 ano IMC > 35kg/cm2
* RR = Risco relativo: Incidncia entre expostos Incidncia entre no expostos

Marsden, J. & Sacks, N.P.M. In: Whitehead, M. HRT. N. York, Parthenon, 1998. p.95-113
Alm das evidncias citadas, os estudos sobre carcinognese experimental, quer sejam histolgicos ou in vitro tm reforado que o estrognio, apesar de no ser um iniciador do processo, parece ser o promotor do mesmo, pelo fato de aumentar o nmero de mitoses nos dutos mamrios, como pode ser observado no Quadro 1.
Quadro 1 - Estrognios e risco de cncer de mama
Estrognios
atividade mittica clulas mamrias
Leso reparvel DNA mutao oncognica
risco de cncer de mama

In vitro: Longman e Buehring,1987; Clarke & Sutherland,1990 ; Sutherland et al, 1995; Histolgico: Vogel et al, 1981
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No entanto, os indcios apresentados no so ainda suficientes para comprovar que a TE aumenta o risco de cncer de mama. Para que isto seja comprovado temos que expor uma populao ou uma amostra representativa da mesma TE e comparar a incidncia de cncer de mama com aquela de uma populao noexposta para verificarmos o RR, o que pode ser feito por meiodos estudos epidemiolgicos. Entre eles o padro ouro, aquele que mais nos aproxima da verdade cientfica, o ensaio clnico randomizado, em que temos um grupo de mulheres tratadas com a TE e um grupo controle. A aleatoriedade na alocao das pacientes a um dos grupos permite que elas tenham a mesma possibilidade de pertencer a um deles e, portanto, existe a neutralizao de fatores confundidores que poderiam falsear os resultados. Todavia, estes estudos so muito dispendiosos e difceis de serem realizados pelo fato de necessitarem, como no caso do cncer de mama, da exposio de um nmero muito grande de mulheres TE por um tempo muito prolongado de observao, razo pela qual existem apenas um grande estudo estudo deste tipo, o Womens Health Iniciative (WHI), estudo americano j encerrado. Neste estudo os estrognios conjugados eqinos (0,625 mg/dia) no fez aumentar o risco de cncer de mama. Ao contrrio, a associao com progestagnio (2,5 de medroxiprogesterona) aumentou o risco para cncer invasivo. Alm disso, esta associao aumentou a densidade mamria, atrasou o diagnstico, os tumores encontravam-se em estdios mais avanados e o prognstico foi pior. Assim todo cuidado se deve ter ante prescrio daquela associao de estrognios com progestagnios. Se houver real necessidade desta associao, faz-la por curto perodo de tempo.
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Como se pode observar, o RR para o cncer de mama aumentou de um fator 1,023 por ano de uso do hormnio, ou seja, um aumento anual de 2,3%. O RR global foi de 1,35 para uso atual e com durao igual ou maior do que inco anos, ou seja, 1,35 vezes o risco absoluto das mulheres que no tomavam hormnio. Tomando-se este como 10%, o risco absoluto passa de 10% para 13,5%, ou seja, aumento de 3,5%, o que caracteriza um risco pequeno. A magnitude do risco pode ser verificada, de forma mais ntida e interessante, quando analisamos o excesso de risco em termos absolutos, tambm chamado de efeito absoluto da TE, o qual tambm foi analisado neste trabalho e mostrado no Grfico 1.
Grfico 1 - Incidncias cumulativas de cncer de mama num perodo de 20 anos, em mulheres que iniciaram a hormonioterapia aos 50 anos de idade, em funo do tempo de uso
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer - Lancet 350: 1047-59, 1997
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Podemos notar que em mulheres que no tomam hormnio, quando chegam aos 50 anos tm risco absoluto de cncer de mama de 18 por 1000 mulheres e, quando chegam aos 70 anos, de 63 por 1000 mulheres, ou seja, um acmulo de 45 casos em 20 anos. Tomando hormnio por perodo de cinco anos, com incio aos 50 anos, quando chegarem aos 70 anos tero risco absoluto de 65 por 1000 mulheres, portanto acmulo de 47 casos, ou seja, excesso de dois casos em 1000, o que representa um aumento muito pequeno. Fazendo uso por 10 anos, nas mesmas condies, o risco absoluto aos 70 anos ser de 69 por 1000 mulheres, com acmulo em 20 anos de 51 casos, ou seja, um excesso de seis casos em 1000. Se fizerem uso por 15 anos, tero aos 70 anos um risco absoluto de 75 por 1000 mulheres, com acmulo de 57 casos, ou seja, excesso de 12 casos em 1000. Portanto, somente aps o uso por mais de cinco anos que comea a haver um aumento mais importante do risco de cncer de mama. O efeito absoluto da TE sobre o cncer de mama pode ser melhor observado na Tabela 3.
Tabela 3 - Incidncias cumulativas de cncer de mama em excesso (efeito absoluto) num perodo de 20 anos, em mulheres que iniciaram a hormonioterapia aos 50 anos de idade, em funo do tempo de uso Tempo de uso da TE
Sem TE 5 anos 10 anos 15 anos
N de Ca de mama / 1.000 mulheres entre 50 e 70 anos de idade

45 / 1000 47 / 1000 51 / 1000 57 / 1000
Ca de mama em excesso
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Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer - Lancet 350: 1047-59, 1997
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Entretanto, um estudo epidemiolgico publicado em junho de 1999, na revista da Associao Mdica Americana (JAMA), por Gapstur et al, mostrou que os fatos talvez no ocorram desta forma. Este estudo prospectivo, de coorte, conhecido como estudo de sade das mulheres de Iowa, englobou 37.105 mulheres, com 1.520 casos incidentes de cncer de mama. Os mesmos foram estratificados pelo tipo histolgico do tumor, alm da durao e tipo da TE, em trs grupos: carcinoma ductal in situ, carcinoma invasivo com histologia favorvel e carcinoma ductal ou alveolar invasivo, tendo sido calculado o RR de seu aparecimento quando comparado a mulheres que no tomavam hormnio, o que pode ser verificado na Tabela 4.
Tabela 4 - Risco relativo (RR) para cncer de mama ajustado para vrios fatores de risco e estratificado pelo tipo histolgico de tumor, em mulheres ps-menopusicas, de acordo com o tipo e o tempo de uso da TRH RR (IC 95%) Tipo de uso
No usurias Usurias no passado < 5a > 5a Usurias atuais < 5a > 5a
Carcinoma ductal in situ

1,0 0,91(0,61 - 1,34) 0,29 (0,07 -1,18) 0,94 (0,41- 2,16) 1,35 (0,77- 2,36)
Tipo histolgico Carcinoma ductal favorvel e/ ou lobular invasivo

1,0 1,44 (0,80 -2,58) 2,68 (1,08 - 6,69) 4,42 (2,00 - 9,76) 2,63 (1,18 - 5,89) 1,0 1,01 (0,87 - 1,18) 0,92 (0,65 - 1,28) 1,38 (1,03 - 1,85) 1,16 (0,90 - 1,49)
Gapstur, S.M. et al. JAMA, 281: 2.091-2.097, 1999
Podemos observar que existe um risco maior e significante do aparecimento de tumores com histologia favorvel em
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usurias atuais, o que daria uma explicao plausvel para as taxas menores de mortalidade por cncer de mama (ou melhor sobrevida) entre estas mulheres, fato observado em alguns, mas no em todos estudos epidemiolgicos. Este efeito no ocorreria, portanto, em decorrncia de vcio de vigilncia, o qual favoreceria o aparecimento de tumores mais localizados (in situ). Tambm no explicaria a incidncia aumentada de tumores de histologia favorvel, como observado neste estudo, desde que estes tumores no so precursores de carcinomas ductais ou alveolares infiltrativos. Schairer et al, em 1994, j propunham que as diferenas de risco observadas entre os diferentes tipos de tumor seriam induzidas por um efeito biolgico seletivo do hormnio, gerando crescimento menos agressivo do mesmo. TH E RISCO DE CNCER DE MAMA Em relao adio dos progestagnios, muita controvrsia existe quanto ao fato de que os mesmos poderiam aumentar o risco de cncer de mama. Embora se pensasse at h alguns anos atrs que os progestagnios, semelhana de sua ao no endomtrio, pudessem diminuir esse risco, vrios estudos sobre histologia mamria durante a fase luteal (progestacional) do ciclo menstrual demonstraram aumento do nmero de mitoses das clulas ductais mamrias. Com base nesta informao, tem sido sugerido que a progesterona e os progestagnios poderiam aumentar o risco para o cncer de mama. Para constatar estas informaes foram publicados vrios estudos epidemiolgicos entre 1988 e 1995, cujos resulta-
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dos, em sua maioria, so baseados em nmero pequeno de mulheres utilizando a adio de progestagnios, como pode ser observado no Quadro 2.
Quadro 2 - Risco relativo de cncer de mama em mulheres com teraputica estroprogestativa
Mod. Persson, I. - Cncer risk in Women receiving estrogen-progestin replacement therapy
Alguns estudos aqui apresentados, como os de Ewertz, em 1988, Bergkvist et al, em 1989, Colditz et al, em 1995 e Schairer et al, em 1994, mostram padro de aumento do RR semelhante quele de mulheres com estrogenioterapia isolada. Alm do mais, nos dois estudos de caso-controle mais recentes (de 1995), no houve associao com o aumento do
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risco para uso em alguma poca ou com uso a longo prazo. Segundo estes estudos os progestagnios, quando adicionados aos estrognios, embora no promovam um risco maior de cncer do que os estrognios isolados, no protegem a mama do mesmo. Por outro lado, estudos mais recentes com a adio de progestnicos, analisando um nmero muito maior de mulheres por um tempo mais prolongado, tm mostrado que o risco de cncer de mama est realmente aumentado . Assim sendo, numa metanlise do Grupo Colaborativo, publicada por Beral et al., em 1997, que reuniu 51 estudos epidemiolgicos, embora os dados sobre o tipo de uso de hormnio fosse limitado, entre usurias recentes ou atuais o risco foi 53% maior para a TH e apenas 34% para a TE. Em uma atualizao preliminar do Nurses Health Study, Colditz et al., em 1998, confirmaram esta tendncia: para cada ano de uso o risco de cncer de mama aumentou 9% para a terapia estroprogestativa e apenas 3,3% para a estrogenioterapia. De uma forma semelhante, em uma anlise atualizada de um estudo de coorte sueco, Persson et al., em 1999, encontraram um risco maior para a terapia estroprogestativa combinada: uso atual ou recente por seis ou mais anos aumentou o risco por volta de 70%, mas nenhum aumento foi detectado com a estrogenioterapia. Num outro estudo recentemente publicado por Schairer et al., em janeiro de 2000, analisando uma coorte do Breast Cancer Detection Demonstration Project (BCDDP), com 46.355 participantes e seguida durante 15 anos, ficou demons-
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trado que com o uso atual ou em ex-usurias com menos de quatro anos de interrupo, o RR de cncer de mama foi de 1,20 (1,00-1,40) para a estrogenioterapia e de 1,40 (1,10-1,80) para a terapia combinada, com aumento do RR de 1% e 8% para cada ano de uso, respectivamente. Ainda em um estudo caso-controle publicado por Ross et al, em fevereiro de 2000, foram analisados 1.897 casos (54% usando TH) e 1.637 controles (52% usando TH). O uso da estrogenioterapia associou-se com um risco estimado (OR) aumentado de cncer de mama apenas para usurias a longo prazo (OR=1,24 para 15 anos de uso), havendo aumento para cada cinco anos de uso de 6% ou OR=1,06 (0,97-1,15). Os riscos foram maiores para mulheres magras do que para as obesas. Por outro lado, com o uso da teraputica combinada o risco estimado de cncer de mama foi substancialmente maior, aumentando com a durao do uso, com OR= 1,51 com uso maior ou igual a 10 anos e de 34% ou 1,34(1,07-1,45) para cada cinco anos de uso. O risco tambm pareceu ser maior com a terapia sequencial do que com a combinada contnua: para a sequencial, com 10 ou mais anos de uso, OR= 1,79, com risco para cada cinco anos de uso de 38% ou 1,38 (1,131,68) e para a contnua, com 10 ou mais anos de uso, OR= 1,23, com risco para cada cinco anos de uso de 9% ou 1,09 (0,88-1,35), embora a diferena no tenha sido significante. Apesar desses fatos, existem evidncias biolgicas que fazem com que alguns autores mantenham pontos de vista diferentes em relao ao dos progestagnios, os quais diminuiriam a atividade das clulas mamrias normais, bem como das tumorais, diminuindo o risco de cncer de mama, principal-
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mente quando usados de uma forma contnua, atuando atravs da modificao de alguns processos biolgicos (Tabela 5).
Tabela 5 - Efeitos dos progestognios sobre vrios processos biolgicos, com repercusso no controle do cncer de mama PROCESSO BIOLGICO
Atividade enzimtica Estradiol-desidrogenase Estrona-sulfotransferase Clulas alveolares Diferenciao (maturao) Receptores Progesterona Estradiol Fator de crescimento Catepsina D Proto-oncogenes ( C-myc ; C-fos ) Inicialmente: fase G1 tardia Subsequentemente: fase G1 inicial Mitoses clulas mamrias Tempo curto exposio Tempo longo exposio Apoptose
Palacios, S.- Progestogen in HRT and Breast Cancer
EFEITO DO PROGESTOGNIO

Como podemos observar, entre os vrios processos biolgicos influenciados pelos progestagnios nas clulas mamrias, um dos principais aquele verificado por Musgrove et al. em 1991, em estudos in-vitro, quando demonstraram uma atividade bifsica dos mesmos sobre as clulas do cncer mamrio: inicialmente os progestagnios aumentam o produto de dois importantes proto-oncogenes, c-mic e c-fos, os quais aceleram a taxa de mitoses aumentando a passagem das clulas que esto no final da fase G1 do ciclo celular para a fase S. Todavia, den298
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tro de horas, a atividade do ciclo celular interrompida na fase G1 inicial pela subseqente diminuio das protenas nucleares do c-mic e c-fos, devido presena contnua do progestagnio. Se esta ao fosse reproduzida in vivo, a influncia contnua dos progestagnios deveria ter um efeito inibitrio sobre a taxa de mitoses das clulas mamrias, reduzindo assim o risco de mutaes oncognicas expontneas e, conseqentemente, o risco de cncer de mama. A confirmao destas evidncias biolgicas pode ser constatada pelos estudos epidemiolgicos de Ewertz, em 1988, PluBureau et al, em 1994, Eden et al., em 1995 e Wren e Eden, em 1996, nas quais os progestagnios foram administrados continuamente em dose mdia-alta, tendo havido reduo do RR para o cncer de mama (Grfico 2).
Grfico 2 - Influncia da ao progestagnica contnua sobre o risco relativo de cncer de mama
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Mais recentemente, esta tendncia foi confirmada pelo estudo epidemiolgico de Ross et al. Estes fatos sugerem a utilizao de esquemas combinados contnuos de TH para mulheres que tm risco aumentado para cncer de mama. No entanto, estudos mais aprofundados, como o WHI, mostram que de fato a associao de estrognios com progestagnios provoca aumento do cncer invasor. A estrogenioterapia no aumenta o risco de cncer mamrio, pelo contrrio houve at uma tendncia para menor incidncia em relao ao grupo controle. CONCLUSES Baseados nos estudos existentes, em relao ao risco de cncer de mama em mulheres que fazem uso da estrogenioterapia ou da estroprogestagenioterapia, podemos concluir: 1) estrogenioterapia de curta durao (uso menor do que cinco anos): no h aumento do risco de cncer de mama. 2) estrogenioterapia a longo prazo (uso igual ou maior que cinco anos): h pequeno aumento do risco, o qual parece ainda aumentar com o tipo de uso (usurias atuais) e com a idade (acima de 55 anos). 3) A estroprogestagenioterapia, em face das publicaes mais recentes e de maior porte, parece provocar aumento maior do risco de cncer de mama, principalmente em esquemas cclicos, sendo proporcional ao uso atual ou recente e ao tempo de uso. Os esquemas combinados contnuos, ao que parece, causariam risco menor do que os seqenciais.
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4) O prognstico do cncer de mama diagnosticado em mulheres durante a utilizao da TH no parece ser melhor que o daquelas que dela no fazem uso. 5) Antes que a resposta definitiva sobre o risco de cncer de mama em mulheres que utilizam os dois tipos de TH esteja disponvel, por meio dos ensaios clnicos randomizados, seria prematuro no recomend-la sistematicamente a mulheres psmenopusicas com risco importante para doena cardiovascular e/ou osteoporose, baseando-se apenas nos riscos oriundos dos estudos epidemiolgicos atualmente conhecidos, devendose sempre individualizar a sua utilizao. 6) A relao risco-benefcio deve ser cuidadosamente verificada em mulheres, principalmente as de mais idade, que iro comear a fazer uso da TH por tempo prolongado. Neste particular, principalmente naquelas com fatores de risco para cncer de mama, em vista do que foi exposto, seria prudente indicar alguma forma de terapia hormonal que utilize, em mulheres com tero, progestagnios com intervalos de tempo maiores em esquemas cclicos (com preferncia para uso a cada 3 ou 4 meses) ou em esquemas combinados-contnuos. Aps cinco anos de uso, quando comea a aumentar o risco de tumor de mama, podemos nos valer de substncias que tenham ao inibitria sobre a proliferao do epitlio mamrio e endometrial e possibilitem boa parte dos benefcios estrognicos sobre outros tecidos efetores (como por exemplo a tibolona, o tamoxifeno e o raloxifeno). Como aps cinco anos de interrupo da TH os estudos mostram que desaparece o aumento do risco de cncer de mama, poderamos reintroduz-la novamente por igual perodo e assim sucessivamente.
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24. VIGILNCIA ENDOMETRIAL NO CLIMATRIO E NA MENOPAUSA, COM E SEM TH

A vigilncia do endomtrio da mulher no climatrio e na menopausa conduta que se impe, tendo em vista as importantes alteraes que ocorrem nesse epitlio, nestas duas fases de intensas modificaes hormonais. Essa ateno tanto se faz necessria nas pacientes que no fazem uso de teraputica hormonal, nas quais no existe a proteo oferecida pelos progestagnios, portanto submetidas ao risco de hiperestmulo estrognico endgeno, como naquelas usurias de TH, cuja avaliao prvia e controle durante o uso, possibilita detectar alteraes que corrigidas, ajudam a aumentar a adeso ao tratamento. Vale ressaltar a importncia da vigilncia endometrial na preveno do adenocarcinoma de endomtrio, a segunda neoplasia maligna de localizao genital em incidncia, cuja ocorrncia predominante a partir da sexta dcada da vida e cujas alteraes precursoras se situam principalmente na perimenopausa. Estrognio e endomtrio - O epitlio do endomtrio responde primordialmente ao estmulo estrognico, seja natural ou sinttico, em funo da presena de receptores especficos, sofrendo a transformao padro fisiolgica que a proliferao. Esta se caracteriza por glndulas tubulares, retas, que apresentam mitose e que gradualmente se alongam. Nessa fase, a proliferao principalmente glandular.
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O endomtrio proliferativo caracterstico da primeira fase dos ciclos ovulatrios e de qualquer momento de ciclos anovulatrios ou de endomtrios acclicos, desde que submetidos a estmulo estrognico. A espessura do endomtrio proliferativo varia de 2 a 5 mm na fase proliferativa inicial, sendo em mdia de 9 a 11 mm na tardia. A ao da progesterona sobre o endomtrio exige prvio estmulo estrognico proliferativo, traduzindo-se pelo aspecto serrilhado e tortuoso das glndulas, que contm vacolos ricos em glicognio e lipdios, e edema do estroma. A ausncia de estmulo progestacional com persistncia do estrognico favorece uma proliferao mais intensa. A exposio contnua do endomtrio ao estrognio, sem a oposio da progesterona (o que ocorre nos ciclos anovulatrios ou na estrogenioterapia) redunda, em perodo que varia na dependncia dos nveis de produo estrognica ovariana e da maior ou menor presena de receptores estrognicos nas clulas endometriais, em proliferao anormal. Esta caracteriza-se pela hiperplasia do endomtrio, traduzida pelo aumento do nmero e dimenso das glndulas e do estroma. Muito mais importante que os aspectos glandular-estromais da hiperplasia (simples ou complexa), o diagnstico histolgico crucial a presena ou ausncia de atipias celulares, que caracteriza o alto risco para o desenvolvimento do carcinoma de endomtrio. De tal forma que, histologicamente seria mais consentneo dividir as modificaes endometriais em dois tipos: A) leses proliferativas A.1. endomtrio proliferativo A.2. endomtrio hiperplsico sem atipias
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B.1. endomtrio hiperplsico com atipias B.2. neoplasia intraepitelial B.3. carcinoma do endomtrio Essa caracterstica histolgica adquire importncia pela correlao clnica que traduz. Carcinoma do endomtrio tipo 1 - O carcinoma do endomtrio a segunda mais freqente neoplasia ginecolgica no Brasil e a quinta causa de cncer em mulheres. O risco de mulheres desenvolverem esta doena aps os 50 anos de 2 a 3% sendo que cerca de 90% dos casos desenvolvem-se aps a menopausa. Fatores constitucionais, metablicos e hormonais encontram-se na gnese do carcinoma do endomtrio, devendo o ginecologista estar atento para os principais fatores de risco, em sua maioria relacionados com a maior exposio aos estrognios sem oposio progestacional: - anovulao crnica; - nuliparidade; - menarca precoce; - menopausa tardia ; - estrogenioterapia sem adio de progestagnios; - obesidade; - diabetes; - hipertenso; - portadoras de sangramento endometrial anormal e/ou hiperplasia endometrial; - historia familiar de cncer de endomtrio e ou de mama. Quatro situaes merecem ateno especial do clnico e exigem particular vigilncia endometrial seja na peri ou na ps-
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menopausa. A primeira a teraputica de reposio estrognica sem progestagenioterapia associada que embora formalmente contra-indicada prescrita com relativa freqncia e aumenta a incidncia de 2 a 3 vezes em relao s no usurias (Gambrell). O sangramento endometrial anormal, o principal, e geralmente o primeiro sintoma, do cncer do endomtrio, estando presente, embora quase sempre tardiamente, em cerca de 80% dos casos. A importncia do SEA eleva-se consideravelmente na ps-menopausa, quando sua ocorrncia associa-se com cncer do endomtrio em cerca de 10% dos casos (dez vezes mais que na pr-menopausa). Vale salientar em benefcio da necessidade da vigilncia, que 7% a 20% dos casos de Ca de endomtrio so assintomticos. A obesidade, associada ou no a diabetes e hipertenso, tem comprovada influencia na gnese dessa neoplasia, havendo relato de Henderson de risco relativo de 17,7 com peso corporal acima de 80 kg. Outros autores sugerem que excesso ponderal acima de 22 kg aumente o risco dez vezes mais. Costa e col encontraram 59,2% de obesas entre portadoras de cncer de endomtrio. Finalmente, a hiperplasia de endomtrio fator altamente predisponente, havendo consenso entre a maioria dos autores que a hiperplasia do endomtrio com atipias leso precursora, ocorrendo transformao maligna em 25% a 40% dos casos. Vale salientar que apenas a hiperplasia sem atipias responde bem (cerca de 95% dos casos) progestagenioterapia. O adenocarcinoma do endomtrio estrognio-dependente o mais freqente dos tipos de cncer do endomtrio, apresentando as seguintes caractersticas:
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- associado hiperplasia; - bem diferenciado; - invasivo tardiamente. Essas caractersticas, propiciam bom prognstico e ressaltam a importncia da vigilncia endometrial na peri e psmenopausa que pode ser resumida nos seguintes objetivos: 1) avaliao clnica dos fatores de risco; 2) propedutica eficaz no diagnstico das leses precursoras; e 3) avaliao prvia e no seguimento da teraputica de reposio hormonal que enseje uma menor incidncia de efeitos colaterais e em conseqncia, maior adeso das usurias ao tratamento. O carcinoma tipo II no precedido por estas leses. tardio, de mau prognstico e quase sempre do tipo seroso papilfero. Tem associao com o cncer de clon no polimoidal. Vigilncia endometrial - Ressalta, do que foi exposto, que a vigilncia endometrial necessidade imperiosa do ginecologista, sobretudo em duas fases da vida da melhor nas quais as modificaes hormonais que ocorrem, imprimem ao endomtrio transformaes que, quando ultrapassam o limite da fisiologia, exigem diagnstico precoce e preciso. Na perimenopausa, quando a sucesso de ciclos com fase ltea deficiente e subseqentemente anovulatrios, favorece irregularidades menstruais que preocupam e afetam a qualidade de vida de suas portadoras e associam-se com freqncia a proliferao anormal. Na ps-menopausa, quando o estmulo estrognico excessivo ou sem oposio progestacional do menacme e da perimenapausa somado esteroidognese prpria do perodo, com produo de andrognios no estroma ovariano, e sua
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aromatizao nos tecidos perifricos em estrona, estrognio biologicamente ativo no endomtrio, cuja produo tanto mais volumosa, quanto maior for a presena de adipcitos. Embora as duas fases tenham nuances distintas, quando sistematizamos a vigilncia endometrial no podemos esquecer a interrelao entre ambas, uma sucedendo a outra, freqentemente sem outra percepo por parte da mulher que no a singela cessao da menstruao. Outra distino a ser feita no protocolo de vigilncia endometrial com relao ao uso ou no de teraputica hormonal em cada uma das duas fases. Vale salientar que a administrao de TH, dependendo da precisa indicao de esquema e dose, pode beneficiar ou prejudicar a usuria, inclusive no que concerne ao endomtrio. Mulheres com hiperestrogenismo tm reduzido o risco de hiperplasia e cncer de endomtrio ao fazerem uso de terapia combinada, assim como usurias de estrognios exclusivos por perodos prolongados podem desenvolver proliferao anormal. Estas e as no-usurias so candidatas a vigilncia mais intensa. Propedutica - Efetiva vigilncia endometrial exige detalhada avaliao clnica e uso criterioso dos mtodos complementares postos disposio do ginecologista pelos avanos tecnolgicos nessa rea. O bom senso e a preocupao com custos financeiros recomendam a eleio de mtodos de rastreamento que sejam eficazes, de uso prtico, disponveis na maioria dos servios e de custo relativamente baixo, utilizando apenas nos casos selecionados no screening, tecnologia de maior complexidade e custo mais elevado.
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Anamnese - Anamnese cuidadosa o ponto fundamental para o estabelecimento das prioridades e do intervalo de realizao dos exames. Mulheres com anovulao crnica, infertilidade, nuliparidade, obesidade, diabetes e sangramento uterino anormal, devem ser consideradas de alto risco para desenvolvimento de leses endometriais proliferativas anormais. Na ps-menopausa, qualquer sangramento genital deve ser imediatamente investigado. A presena de sangramento endometrial na ps-menopausa sempre considerada anormal e embora a atrofia possa ser uma causa freqente (80% dos diagnsticos histolgicos), a associao de sangramento endometrial e cncer do endomtrio (cerca de 10%), coloca esse como o principal sinal clnico dessa fase, na propedutica do tero. Exame fsico - Apesar da importncia relativa, alguns pontos devem ser observadas: - ndice de massa corporal acima de 25, denotando sobrepeso; - predominncia de gordura abdominal superior, sugestiva de hiperandrogenismo e hiperestrogenismo; - hipertricose ou hirsutismo; - hipertenso arterial. Exame ginecolgico - Tem importncia no toque vaginal combinado, a possibilidade de ser feito o diagnstico diferencial com tumores do tero e dos ovrios, nos sangramentos uterinos anormais. Citologia crvico-uterina oncolgica - A presena de clulas endometriais, mesmo normais, no esfregao endometrial pode ser sinal sugestivo de hiperplasia endometrial. H relatos de que 90% das ocorrncias de hiperplasia endometrial apre-
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sentam clulas endometriais ectpicas, o que se afigura bastante lgico. De outro lado, 20% das mulheres menopausadas com presena de clulas endometriais no esfregao endocervical podem ter hiperplasia e 5% cncer de endomtrio. A rotina do uso da citologia pode fornecer essa importante informao que deve ser levada em conta. Em pacientes assintomticas e sem fator de risco um bom alvitre a repetio do exame entre trs e seis meses e caso o achado seja confirmado, iniciar o protocolo. Citologia endometrial - A colheita de clulas endometriais por aspirao, lavagem ou escovao, tem razovel acurcia para o diagnstico do cncer do endomtrio, mas no para a hiperplasia, no sendo indicada para rastreamento. Ultra-sonografia transvaginal - O advento da ultrasonografia transvaginal trouxe considervel avano na avaliao do endomtrio, de vez que esse exame permite anlise de vrios parmetros que se encontram modificados na presena de estmulo/resposta anormais nas relaes estrognios/endomtrio. Os principais parmetros avaliados no endomtriopor meio da ultra-sonografia transvaginal, so: - medida da espessura; - caractersticas do contorno; - variabilidade do eco (hiperecogenicidade); - deslocamento do eco na linha mdia da cavidade; - interface endomtrio-miomtrio. Desde os trabalhos de Goldstein h uma dcada, tem sido correlacionada a espessura do endomtrio com a sua histologia. Endomtrio com espessura menor ou igual a 5 mm (medida na menopausa ou no perodo imediatamente ps-mens-
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trual 3 a 5 dias aps a cessao do fluxo-menstrual) apresenta freqentemente histologia normal: atrofia ou proliferao inicial. Endomtrio com espessura igual ou maior que 6 mm, tem alta probabilidade de proliferao anormal (hiperplasia, plipo ou carcinoma). Alguns autores consideram razovel espessura endometrial at 8 mm, desde que na perimenopausa ou na menopausa com TH (sempre sem sangramento). Tal achado sugere repetio do exame em intervalo mais curto que o anual. Em pacientes com fatores de risco, deve ser iniciado o protocolo. Em mulheres na perimenopausa, exames ultrassonograficos realizados no meio do ciclo, podem apresentar endomtrio com espessura entre 9 e 11 mm, prpria da proliferao tardia. Acima desde limite, deve merecer investigao. A endossonografia com infuso salina na cavidade uterina, embora no seja mtodo de rastreamento, em casos especiais sobretudo na presena de endomtrio heterognio e de suspeita de plipo endometrial, aperfeioa o diagnstico. O mesmo se diga do exame dopplerfluxomtrico colorido que se coloca como um mtodo corroborativo, especialmente na avaliao da invaso miometral e no estadiamento do carcinoma do endomtrio. A medida da espessura do endomtrio por meio da ultrasonografia transvaginal, pela praticidade do exame, fcil acesso na grande maioria dos servios, custo acessvel e sobretudo alta acurcia, em torno de 90%, com ocorrncia de espessura endometrial sugestiva de proliferao anormal indica o prosseguimento da propedutica com realizao do exame histolgico mediante colheita de material por bipsia ou curetagem uterina.
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Constitui portanto mtodo propedutico por excelncia para a vigilncia endometrial no climatrio e na menopausa, com ou sem teraputica hormonal, importante no rastreamento das leses precursoras do carcinoma do endomtrio. Teste do progestagnio - A administrao de progesterona natural ou sinttica em mulher sem atividade proliferativa no endomtrio, no acarretar resposta. Havendo atividade endometrial (proliferao ou hiperplasia) a resposta ser sangramento aps a cessao do uso. Em mulheres menopausadas, a administrao de progestagnios (medroxiprogesterona oral, 10 mg ao dia) durante 7 a 10 dias, caso ocasione sangramento endometrial, revela a existncia de endomtrio com proliferao anormal ou cncer de endomtrio. Embora a confiabilidade do mtodo nos casos positivos no tenha sido estabelecida, a negatividade apresenta valor preditivo negativo de 79%, o que o recomenda como primeiro mtodo de mulheres menopausadas, assintomticas, e que tenham dificuldade de acesso ultra-sonografia. Histeroscopia - A histeroscopia, pelos avanos que tem apresentado e pela experincia que acumulou na ltima dcada, consolidou-se como um mtodo de grande acurcia no diagnstico e tratamento das doenas do endomtrio. A viso direta e a possibilidade de manuseio favorecem a avaliao das diversas modificaes que o endomtrio sofre no climatrio e psmenopausa, tais como a atrofia, a hiperplasia, o carcinoma, os plipos e miomas, permitindo a colheita direta de material dessas leses, bem como o tratamento oportuno, com resseco endoscpica tanto de miomas submucosos, como de plipos.
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O custo relativamente elevado, a pouca disponibilidade nos servios e a carncia de profissionais habilitados so motivos pelos quais o mtodo, que oferece elevada acurcia, ainda no consolidou-se como de rastreamento para as leses endometriais no climatrio. Acrescentem-se ainda, as possveis dificuldades tcnicas em pacientes menopausadas com estenose atrfica do canal cervical. Com certeza, em futuro prximo a histeroscopia poder ter ampliado o universo de mulheres com acesso aos seus benefcios e tomar o lugar dos mtodos indiretos como a ultra-sonografia, no screening de alteraes endometriais. Bipsia do endomtrio - A colheita de material do epitlio glandular e estroma do revestimento endometrial para estudo histolgico, constitui o principal mtodo diagnstico do carcinoma do endomtrio e das leses hiperplsicas precursoras. Essa colheita, indicada em todas as pacientes sintomticas na ps-menopausa e naquelas assintomticas de ambas as fases que tenham sido rastreadas ultra-sonograficamente, pode ser realizada por diversas tcnicas, devendo ser escolhida aquela que melhor associe a disponibilidade de acesso da usuria com a experincia do profissional que a executa. Essas tcnicas incluem a aspirao indireta, a colheita histeroscpica, a bipsia do endomtrio e a curetagem uterina fracionada com prvia dilatao cervical. A bipsia do endomtrio apresenta uma srie de vantagens que a consagram com de escolha nos protocolos de vigilncia endometrial: - baixo custo; - rapidez do procedimento; - sem necessidade de anestesia;
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- pouco invasivo; - dispensa internao. Apresenta elevada acurcia com sensibilidade em torno de 90%, mas condicionada pelo fato de o raspado endometrial ser parcial, embora multifocal, ensejando assim a possibilidade de falso-negativos para malignidade. O clnico deve estar atento para essa possibilidade e optar por mtodo de colheita mais abrangente quando tratar-se de pacientes de risco ou com sintomatologia sugestiva de carcinoma do endomtrio. A bipsia do endomtrio pode ser efetuada por meio de diversas tcnicas, cuja escolha, dever obedecer disponibilidade no servio e experincia do operador: - cureta de Novak; - cureta de Kervokian; - cnula de Karmann; - pipelle de Cornier. Todas apresentam dimetro compatvel coma luz da endocrvice e orifcio interno do colo do tero, o que dispensa dilatao, facilita a introduo e permite rpida realizao da colheita. Curetagem uterina - A curetagem uterina com prvias anestesia e dilatao do stio interno do colo do tero, sendo o nico dos mtodos de colheita que possibilita o raspado amplo do endomtrio, apresenta acurcia mais elevada que os demais, com baixo ndice de falso-negativos, que se situaria ao redor de 2%. Sua escolha depende igualmente da dispobilidade no servio, da aceitao pela usuria e da preferncia do ginecologista, mas como opo tcnica est inicada nos seguintes casos: - impossibilidade tcnica de realizao de bipsia do endo-
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mtrio ou histeroscopia; - mulheres com elevado risco para carcinoma do endomtrio; - histologia negativa em pacientes com suspeita de doena maligna. CONCLUSO A vigilncia endometrial no climatrio (Figuras 1 e 2), em mulheres usurias de TH e nas no usurias, exige do ginecologista conhecimento das modificaes hormonais que nessas duas fases de suas vidas imprimem alteraes endometriais fisiolgicas, mas tambm patolgicas. Essas doenas do endomtrio merecem ateno tanto pela sintomatologia o sangramento uterino anormal, que tanto incomoda e preocupa as mulheres, como pela possibilidade de constiturem leses precursoras do carcinoma do endomtrio, doena maligna de ocorrncia predominante aps a menopausa. O rastreamento dessas leses e seu tratamento, alm do importante papel na preveno do cncer genital, favorece a administrao mais segura da teraputica hormonal, contribuindo para o aumento da adeso das usurias e conseqente ampliao do universo de mulheres que se beneficiaro de suas vantagens.
ULTRA-S (ESPE 5 mm assintomtica,
MANTER
CONTROLE
endomtrio norma
CONTROLE
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Figura 1 - VIGILNCIA ENDOMETRIAL NO CLIMATRIO EM MULHERES COM OU SEM TH

ULTRA-SONOGRAFIA TRANSVAGINAL (ESPESSURA DO ENDOMETRIO) 5 mm assintomtica, sem risco 6 a 8 mm 9 mm sintomtica, e/ou com risco
MANTER
CONTROLE
HISTOPATOLOGIA bipsia de endomtrio curetagem uterina
endomtrio normal
hiperplasia sem atipia
hiperplasia com atipia cncer de endomtrio
CONTROLE
PROGESTAGNIOTERAPIA
CIRURGIA
CONTROLE
Figura 2 - VIGILNCIA ENDOMETRIAL NO CLIMATRIO EM MULHERES SEM TH (MULHERES ASSINTOMTICAS)

TESTE DO PROGESTAGNIO NEGATIVO CONTROLE POSITIVO SEM RISCO USG 5 mm CONTROLE 6 mm HISTOPATOLOGIA bipsia de endomtrio curetagem uterina COM RISCO
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25. TERAPIA HORMONAL CONTRA-INDICAES

TERAPIA HORMONAL EM MULHERES SOBREVIVENTES DO CNCER DE MAMA A terapia hormonal (TH) deve ser evitada em mulheres sobreviventes ao cncer de mama. Esta doena tem sido considerada contra-indicao para a terapia estrognica e h entre os mdicos, tradicionalmente, a convico de que nestes casos a terapia com estrognios e/ou com os progestagnios representa risco inaceitvel. Os dados correntes, baseados em evidncias, no permitem que se trace linhas de conduta para TH em sobreviventes de cncer de mama e ensaios clnicos neste sentido devem ser estimulados. Uma vez que existem alternativas (s vezes insuficientes) para o tratamento dos sintomas e preveno das doenas encontradas na ps-menopausa, a TH deve ser oferecida s sobreviventes de cncer de mama somente com muita cautela e com a participao plena da paciente no processo de tomada de deciso. A preocupao com o cncer de mama vlido; atualmente, ao nascer 1 em cada 8 mulheres norte-americanas tem a probablidade em seu tempo de vida de desenvolver o cncer de mama se viver at os 85 anos, o que significa que 12,2% delas tero cncer mamrio. Em 1999, havia a expectativa de176.300 novos casos de cncer de mama nos Estados Unidos e que 43.300 de mulheres iriam morrer desta morbidade. Por outro lado, as taxas de sobrevivncia
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em 5 anos para o cncer de mama localizado aumentou de 78% em 1940 para 93% em 1993, o que se atribui ao diagnstico precoce decorrente do uso do rastreamento mamogrfico. Isto indica que o nmero de mulheres com antecedentes de cncer de mama tem crescido, que o prognstico cada vez melhor e que muitas destas mulheres transcorrero parte de sua vida durante os anos da ps-menopausa. A contra-indicao de TH em mulheres com histria de cncer de mama impede que estas pacientes tenham o benefcio deste tratamento, principalmente naquelas em que houve a menopausa precoce devido ao tratamento adjuvante do cncer; este fato frustante pois a vantagem do aumento do tempo de sobrevida obtida com os avanos do tratamento oncolgico, fica reduzida pelo dficit estrognico e suas seqelas, com o comprometimento da qualidade de vida e, possivelmente, mortes prematuras. A associao entre a TH e o cncer de mama biologicamente plausvel porque o desenvolvimento mamrio est intimamente relacionada exposio aos estrognios e progesterona. Tambm, em vrios ambientes hormonais se verifica maior exposio s concentraes normais de estrognios endgenos (na menarca precoce, menopausa tardia, nuliparidade, gravidez retardada e a obesidade) e que podem aumentar a proliferao epitelial mamria (p. ex., o estradiol induz a proliferao do tecido ducal mamrio); estes ambientes so apontados como fatores de riscos para o cncer de mama, ao passo que na menopausa precoce, portanto com menor exposio, h reduo do risco.
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Contudo, existem preocupaes com os riscos tericos relacionando os estrognios com o cncer de mama e entre elas esto as de que os estrognios estimulem o crescimento de clulas malignas residuais, que promovam o desenvolvimento de novo cncer de mama primrio em pacientes j predispostas e as de que possam aumentar a densidade do tecido mamrio e assim poder mascarar as anormalidades mamogrficas, impedindo a deteco precoce do cncer. Entretanto, vrias observaes mostram que a associao entre o estradiol endgeno e o risco de cncer de mama pode no ser consistente. Uma delas a de que a mulher na ps-menopausa, ou seja com baixos nveis de estradiol, no tem melhor prognstico do que a mulher na pr-menopausa, pareadas pelo estdio da doena. Tambm no foi observada diferena significativa de sobrevida entre as mulheres na pr-menopausa com cncer de mama e submetidas a terapia adjuvante, entre aquelas em que houve o reincio da menstruao em relao s que tiveram menopausa precoce. Finalmente, a primeira gravidez em idade precoce e a multiparidade oferecem maior proteo contra o cncer de mama, em que pese o elevado nvel dos hormnios esterides sexuais visto na gravidez. Por isto em algumas vezes, prescrever ou no a TH em sobreviventes ao cncer de mama pode ser um dilema, principalmente se for considerado que o risco terico do aumento de recorrncia da doena muito significativo e ignorar todos os benefcios j comprovados da TH, benefcios que podem permitir longevidade com qualidade de vida. Publicaes recentes tm afirmado que o uso de TH em sobreviventes ao cncer de mama controverso e os dados de
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vrios estudos clnico tm trazido evidncias de que a TH pode ser usada seguramente em mulheres com cncer de mama prvio. por esta razo que ensaios clnicos randomizados controlados sobre o tema tornam-se necessrios. Eden et al (1995) afirmam que as comisses de tica tm sido reticentes em permitir ensaios controlados prospectivos duplo-cegos formais de TH em mulheres com cncer de mama, mas existe algum progresso neste sentido. Assim, Marsden et al (2000) pesquisaram a possibilidade de se realizar um grande ensaio randomizado do uso de TH em mulheres com cncer de mama em estgios iniciais que apresentavam sintomas vasomotores e/ou secura vaginal na ps-menopausa; observaram que a taxa de aceitao e de continuidade foram consideradas encorajantes e os efeitos da TH no parecem ser antagonizados pelo uso concomitante do tamoxifeno. Este trabalho conclui que um ensaio randomizado de mbito nacional na Inglaterra possvel e est sendo planejado. A Proposio de Consenso de 1997 afirma que os ensaios clnicos sobre o uso da TH em mulheres sobreviventes ao cncer de mama devem ser randomizados e bem desenhados, envolver mulheres sintomticas e por curto tempo e incluir as pacientes em que os benefcios superam os riscos, entre as quais podem ser includas: -mulheres com tumores pequenos, linfonodo negativo ou grau histolgico baixo, -mulheres recebendo o tamoxifeno, -mulheres com tumores receptor negativo, -mulheres com longa sobrevivncia aps teraputica do cncer.
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PROPOSIES DE TERAPIA HORMONAL EM MULHERES SOBREVIVENTES AO CNCER DE MAMA
1 - Sands e Studd (1996)

Os atuais resultados so encorajantes e a TRH pode ser considerada nos casos de mulheres que tiveram cncer de mama, nas quais os sintomas menopausais no respondem terapia no hormonal ou quando o prognstico excelente; contudo , necessrio precauo pois h registro de estimulao tumoral por TH. Afirmam estes autores que at que dados mais fundamentados surjam, parece aceitvel oferecer a TH nas seguintes circunstncias: 1) s mulheres tratadas de cncer na pr-menopausa e que, subseqentemente, menstruaram espontneamente devido aos seus hormnios endgenos. 2) quando melhoraria a qualidade de vida significantemente depois das alternativas no hormonais terem falhado. 3) nos casos em que o prognstico do cncer de mama bom e a paciente tem baixa densidade ssea e a doena cardaca. 4) para as pacientes que inequivocadamente solicitam ou procuram a TH, depois de toda explanao dos dados disponveis sobre os seus benefcios e efeitos adversos.
2 - Speroff (1994, 1996)

Assevera este investigador que a deciso, talvez, possa ser baseada nos linfonodos axilares, nos receptores (negativos ou positivos), no tamanho do tumor, no tipo do tumor e no tempo decorrido desde o tratamento do cncer. A mulher na ps-menopausa depois de 5 a 10 anos depois do diagnstico do cncer de mama tem timo prognsti320
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co, embora nem todas possam ser tidas como curadas. Alm do estado dos linfonodos axilares, positivos ou negativos (70% das com linfonodos negativos esto curadas sem a terapia adjuvante), h outros fatores que indicam o baixo risco de recorrncia. Os melhores prognsticos esto associados ao carcinoma ductal in situ, tumor menor do que 3 cm, grau nuclear 1, diplide com propores baixas em fase S (baixa proliferao), tipos de cncer medular, papilar ou tubular puros. Os tumores com alto risco so os aneuplides, proporces altas de fase S (Ki alto, p53 positivo, cERB 2+), altos nveis de catepsina D (enzima supersecretada em tumores invasivos e mettaticos), receptores hormonais negativos e tamanho maior do que 3 cm.
3 - Eden et al (1995)
Eden et al (1995) sinalam que o desafio encontrar regimes de tratamento hormonal que protegero as mamas dos efeitos proliferativos mitticos do estrognio sanguneo e o estrognio produzido localmente; os progestagnios em regime contnuo pode ser a estratgia. Propem que o regime de TH para as mulheres que tenham tido cncer de mama deva ser contnuo, com dose moderada de progestagnios (50 mg por dia de acetato de medroxiprogesterona ou equivalente) com a ressalva de que deve ser verificado se este regime realmente protege a mama; os autores afirmam que futuros debates so necessrios para comparar os riscos cardiovasculares com os fatores de riscos mamrios. Na Proposio de Consenso de 1997, a essncia da discusso sobre a TH em sobreviventes ao cncer a que em
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mulheres que tenham tido o diagnstico cncer, devemos procurar outras intervenes de promoo da sade ou outros meios para o tratamento dos sintomas presentes, antes de considerar o uso dos estrognios. Quando o estrognio usado como recurso final, deve ser usado nas menores doses, na menor durao de tempo e somente depois de plena discusso sobre as preocupaes dos riscos potenciais relativas s conseqncias sobre o cncer. Quando o estrognio for considerado, a mulher bem informada deve decidir e sua deciso deve ser aceita pelo mdico. possvel que as pacientes, cujas situaes no se enquadrem nas proposies de Sands e Studd (1996), Speroff (1994, 1996), Eden et al (1995) e da Proposio de Consenso de 1997 tenham contra-indicao para a TH. TERAPIA HORMONAL EM MULHERES COM ANTECEDENTES DE CNCER DE ENDOMTRIO A terapia de reposio hormonal tem contra-indicao em mulheres com antecedentes de cncer de endomtrio nos casos de tumores de alto risco (tumores pouco diferenciados, metstases nos linfonodos retroperitoneais e quando o intervalo menor do que 5 anos de ps-tratamento). Contudo, no h dados que sustentem que a terapia estrognica contra-indicada em mulheres que tenham tido cncer de endomtrio; muitas destas mulheres tm dficit estrognico, cujas conseqncias potenciais so maiores do que o risco de recorrncia do cncer de endomtrio. Lee et al (1990) afirmam que a reposio estrognica ps-operatria parece ser segura em pacientes tratadas de cncer endometrial quando
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so escolhidas pelo baixo risco de recorrncia (grau tumoral 1 ou 2, sem invaso miometrial e ausncia de metstase nos linfonodos e em outros rgos). Em estudo retrospectivo caso-controle de uso de TH em mulheres tratadas de adenocarcinoma de endomtrio estgios I ou II, verificou-se que a recorrncia foi menor no grupo que usou estroprogestagenioterapia (3,1% vs 8,9%, sem significncia estatstica). Houve 1 caso de morte no grupo estroprogestagenioterapia e 3 no grupo controle, todas as 4 mortes por doenas intercorrentes; havia 2 pacientes convivendo com a doena, no grupo controle e nenhuma no grupo tratado. Creasman (1999) assevera que dados preliminares sugerem que a terapia estrognica pode ser usada com segurana em mulheres que tenham tido os cnceres de mama e do endomtrio. O consentimento informado, o desejo da paciente e as consideraes sobre a relao riscobenefcio fazem parte das informaes que a paciente necessita para tomar a deciso sobre a estrogenioterapia. TERAPIA HORMONAL E TROMBOEMBOLISMO VENOSO (TEV) O risco do tromboembolismo venoso relacionado com a terapia hormonal necessita ser avaliada por ensaios clnicos randomizados controlados. Por isto, a maioria das recomendaes de condutas clnicas so baseadas em evidncias incompletas, lastreadas em opinies e comentrios empricos, tornando necessrios mais estudos para investigar a associao entre TH e TEV e considerar todos os riscos e benefcios.
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Nas mulheres com TEV prvia e candidatas a TH, a deciso do uso dela deve ser avaliada individualmente, quando os seus potenciais benefcios devem ser confrontados com os o risco da TEV recorrente e outros possveis efeitos adversos. prudente evitar a TH em mulheres com TEV idioptico ou recente (< 2 anos); se houver indicao precisa, usar a hormonioterapia combinada com anticoagulante oral mantendo o tempo de protrombina com a RNI (relao normatizada internacional) entre 2,0 e 3,0. Tanto o uso da TH e como do anticoncepcional hormonal oral combinado (ACHO) devem ser evitados em mulheres com estados tromboflicos conhecidos (p.ex., deficincia da protena C e S e da antitrombina III, a mutao do fator V de Leiden, mutao da protrombina, hiperhomocistenemia, sndrome antifosfolipdios) com ou sem episdio prvio de TEV. Nas mulheres com risco familiar ou pessoal de trombose venosa profunda (TVP) e/ou embolismo pulmonar (EP) deve ser feito o rastreamento para a trombofilia; se positivo, recomendar o estudo da trombofilia nos parentes de 1 e 2 grau. Como o risco de TEV com o uso da TH nestas mulheres no conhecido, uma estratgia contra-indic-la e utilizar as opes teraputicas conhecidas. Nos casos de comprometimento da qualidade de vida (na apatia, memria deficiente, concentrao frgil e perda da auto-estima) e em que no existem opes, a TH pode ser oferecida para as pacientes preparadas para aceitar o risco desconhecido, utilizando a via transdrmica em baixa dose associada a warfarina. Outros fatores de riscos pessoais como as varicosidades acentuadas e obesidade, provavelmente aumentam o risco de
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TEV, mas este risco no foi quantificado. No caso da obesa, mais provvel que a TH poder ser mais benfica do que danosa porque reduz o risco de morte por doena arterial em 50%. Nas mulheres com varicosidades acentuadas prudente que haja ntida indicao para a TH. Nos casos de TVP associada ao puerprio, depois de terem transcorridos 20 anos de funo ovariana normal com ausncia de trombose venosa e desde que os resultados hematolgicos em relao s trombofilias permaneam nos limites da normalidade, a TH pode ser adequada, preferentemente transdrmica. No se sabe se a TH aumenta o risco de TEV ps-operatria ou se a descontinuao da TH, semanas antes da operao, benfica; por isto, a cautela e da prudncia sugerem a descontinuao. Em um estudo sueco (Nordstrom et al, apud Grady e Sawaya, 1998) 73% dos casos de TVP so relacionados ao TEV prvio, operao cirrgica e/ou fraturas ocorridos nos ltimos 30 dias. Se a TH faz aumentar o risco nesta mulheres, os benefcios podem ser suplantados pelos riscos que esta terapia determina. H a recomendao feita pelos investigadores de grandes ensaios sobre TH (The Hearth and Estrogen/ Progestin Replacement Study e The Womens Health Initiative Randomized Trial ) s participantes destes estudos de que o uso da TH seja descontinuada durante o tempo perioperatrio e durante a imobilizao por fratura, por AVC ou por outra doena grave, podendo ser retomada quando do renicio da mobilizao. Contudo, o estudo WHI mostrou mais risco de tromboembolismo em pacientes tratadas quer por estrognio quer por estrognio associado ao progestagnio.
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TERAPIA HORMONAL E MELANOMA Os melanomas so exemplos de tumores estrognio-dependentes nos quais os estrognios podem ser contra-indicados. Apesar da presena de receptores de alta afinidade para os estrognios, o estradiol no tem efeito na atividade proliferativa de linhagens celulares estrognio-positivas ou estrognio-negativas (Feucht et al., apud Hartmann). Contudo, as evidncias do relacionamento dos esterides sexuais femininos com o desenvolvimento dos melanomas so controversas. Existem trabalhos demonstrando ligeiro benefcio da contracepo oral e da reposio homonal em relao ao melanoma, ao passo que outros mostram ausncia de qualquer associao; os dados obtidos por vrios trabalhos no demonstram que os fatores reprodutivos(idade da menarca, idade da primeira gravidez, nmero de gravidezes, perodo da menacme) e os hormnios (idade do incio, durao e uso corrente de AHCO; uso corrente de TH) esto associados com o risco de melanoma. Portanto os melanomas no podem ser considerados contra-indicao para a TH. TERAPIA HORMONAL E DOENAS HEPTICAS As hepatopatias no so contra-indicaes para a terapia hormonal. Hartmann afirma que os estudos no mostram qualquer deteriorao nos testes de funo heptica com a TH; ao contrrio, provvel que ela beneficie pacientes com doena heptica crnica, especialmente em relao a osteroporose. Pode ser desejvel que a administrao dos estrognios no seja feita por via oral em mulheres com doena heptica e colelitase.
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TERAPIA HORMONAL E DOENAS AUTO-IMUNES A TH tem sido motivo de peocupaes e controvrsias em doenas auto-imunes. No lupus eritematoso sistmico (LES), embora haja estudos afirmando que a TH aumenta o risco desta morbidade em mulheres normais, os dados sobre a TH em mulheres com LES so esparsos. A TH parece no levar exacerbao da doena e, pelo contrrio, parece melhorar a libido e o humor. Por outro lado, como as mulheres com a LES tm maior risco de osteoporose e coronariopatia; no h, neste caso, vantagem terica do uso da TH. O estudo prospectivo multicntrico SELENA (Safety Estrogen in Lupus Erythematosus- National Assesment) do National Institutes of Health sobre a segurana dos estrognios no LES traro dados mais consistentes, mas no parece ser inaceitvel oferecer a TH a mulheres com a LES estvel. Quanto atividade da artrite reumatide (AR), no est ainda bem claro se afetada pela TH, mas nveis sricos do estradiol superiores a 100 pmol/L tm propiciado significantes melhoras no ndice de dor e ndice articular. Por outro lado, a TH reduz os marcadores de reabsoro ssea e aumenta a densidade mineral ssea vertebral em mulheres com AR, mesmo que estejam usando corticides.
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26. TRATAMENTO ALTERNATIVO TERAPIA HORMONAL

INTRODUO Os benefcios da TH so observados com o passar do tempo, como mostram os estudos epidemiolgicos do tipo prospectivos de coorte e retrospectivos - casos controles. Benefcios para o aparelho cardiovascular, diminuio do risco de fraturas osteoporticas, melhora dos sintomas psquicos, retardamento dos fenmenos de envelhecimento esto plenamente documentados em inmeras publicaes cientficas. Conhecedoras de seus efeitos benficos, ocorre que muitas vezes nos deparamos com pacientes que recusam a TH. A causa desta recusa vai desde o medo de cncer de mama e tero, ganho de peso nas pacientes que j esto em uso da TH, desconforto de sangramento dela provenientes, muitas vezes no programado, entre outros fatores. O mdico dever sempre respeitar a opinio da paciente. Dever investigar no seu histrico pessoal e familiar, fatos que sejam relevantes, para ento poder proporcionar-lhe uma alternativa de tratamento. Cada dia mais nossas pacientes querem saber mais e mais sobre os riscos e os benefcios de suas doenas e de seus tratamentos. Cabe a ns, esclarecermos suas dvidas e deix-las que decidam e escolham o que melhor for para si. Cada vez mais cabe a cada paciente participar da deciso sobre o que vai ser feito com ela, e por ela.
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Mesmo que sejam possuidoras de fatores de risco para os agravos sua sade, elas podem no desejar correr os riscos dos efeitos colaterais. CONTRA-INDICAES TH Esclarecemos s nossas pacientes quais so as contra indicaes absolutas da TH. - Ca de mama ou de endomtrio atuais - Outros tumores hormnio-dependentes - Tromboflebite aguda - Alterao tromboemblica - Sangramento vaginal de origem indeterminada - Doena heptica aguda O que observamos que as pacientes desejam teraputica que melhore a sua qualidade de vida, que est comprometida pelo hipoestrogenismo que lhe acomete. Deseja diminuir os sintomas desconfortveis e desagradveis, quer ter perdas menores na sua sade, pois toma conscincia que est envelhecendo. O ginecologista dever lanar mo de medidas teraputicas para solucionar essas questes. ALTERAES UROGENITAIS Como o tratamento alternativo para as alteraes urogenitais teramos: - uso habitual de lubrificantes vaginais (para melhor penetrao peniana) - exerccio da musculatura pubococcigeana - diminuio de peso - correo cirrgica do prolapso uterino, da cistocele e da retocele, e da rotura perineal.
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ALTERAES DA PELE Como tratamento alternativo para a pele : - evitar sol, fumo e lcool - uso de cido retinico e gliclico sob superviso do dermatologista. Procurar intervir: - na instabilidade vasomotora - na preveno e tratamento da hipotrofia urogenital e da incontinncia urinria de esforo - na preveno e tratamento dos sintomas afetivos e emocionais associados menopausa - na preveno e tratamento da osteoporose - na discutvel preveno da doena de Alzheimer - e outros mais. SINTOMAS NEUROVEGETATIVOS Nas pacientes em que predominam os sintomas neurovegetativos tais como ondas de calor, fogachos, sudorese, palpitaes, insnia e outros, podero ser utilizados: 1) Veraliprida - uma benzamida, que apresenta ao em nvel central, e tendo em vista que a gnese dos distrbios neurovegetativos do climatrio provavelmente de ao central, sua teraputica eficaz. Sua posologia de 100 mg dirios, tomada noite. Pode apresentar como efeito colateral galactorria e ganho de peso. No indicada em pacientes portadoras de adenoma hipofisrio. Tem ao antidopaminrgica, antidepressiva e antiemtica.
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2) Bromocriptina - na dose de 3,75 mg/dia tambm poder ser utilizada no tratamento das ondas de calor. Seu resultado menos benfico que o da veralipride. 3) Cinarizina - droga anti-histaminica, que atua bloqueando diretamente a vasodilatao e o edema na microcirculao dos capilares. Emprega-se na dose de 25 mg, 2 a 3 vezes /dia. V.O por 3 a 6 meses. 4) Dicloridrato de flunarizina - efeito vasoconstritor e antivertiginoso, usado na dose de 10 mg ao dia. 5) Ciclofenila - uma substncia no esterodica, que tem ao estrognica fraca e em nvel de receptores hipotalmicos atua por competio com os estrognios endgenos. Tem como efeitos colaterais, discreta intolerncia gstrica e sonolncia. Dose de 200 a 400 mg/dia. Para as pacientes com certo grau de ansiedade, deprimidas e naquelas em que predomina excitabilidade, poderemos utilizar tranquilizantes ou ansiolticos. Entre as drogas que podero ser utilizadas, temos as seguintes: -cloxazolam -alprazolam -bromazepam -cloridrato de buspirona -clobazam -cloxazolam -diazepam -extrato de Kava-Kava -lorazepam
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-Sulpirida -Valepotriatos -Passiflora -Extrato de Hypericum perforatum ANTIDEPRESSIVOS Diversos compostos, sendo os mais usados a imipramina e a amitriptilina. Pouco esclarecido seu mecanismo de ao, agem como excitantes e tambm diminuindo a depresso. Agem sobre a noradrenalina e dopamina. Tem ao nas depresses crnicas e nas sndromes de ansiedade. Tem efeitos colaterais devido sua ao anticolinrgica: boca seca, desconforto epigstrico, constipao, tonturas, taquicardia, palpitao, viso turva, fraqueza, fadiga, toxidade cerebral e cardaca. O cloridrato de fluoxetina na dose de 20 mg/dia uma droga muito utilizada atualmente no tratamento das depresses. Outras drogas podero ser utilizadas cuja ao farmacolgica se efetua ao nvel dos receptores e nor-adrenrgicos, que podero ajudar na melhora dos sintomas climatricos e tambm no tratamento de algumas enfermidades, tais como hipertenso arterial. So elas: Clonidina - substncia derivada da imidazolina, agonista adrenrgico, usada para o tratamento da hipertenso arterial e concomitantemente para sintomatologia do climatrio com melhora dos fagaos, enxaquecas e parestesias. Dose diria de 0,2 mg/ dia por 6 meses.
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Propranolol - bloqueador, usado em pacientes com prolapso de vlvula mitral que se beneficiam de alguns sintomas do climatrio quando utilizam esta teraputica. OSTEOPOROSE Na preveno da osteoporose poderemos indicar: Calcitoninas: atua inibindo a reabsoro e aumentando a formao ssea por seu efeito inibidor sobre os osteoclastos. A calcitonina do salmo a mais potente. Teria tambm efeito analgsico pela secreo das endorfinas,. Tem melhor efeito quando administrada por via nasal, em spray e sua dose recomendada de 200 U.I diria. Tem como efeitos colaterais rubor facial, sensao de calor e reao de hipersensibilidade. Bisfosfonatos: So agentes anti-reabsortivos derivados do cido pirofosfnico, cujo mecanismo de ao ainda no inteiramente conhecido. Sua ao baseada em diminuir a taxa de reabsoro ssea em relao ao nvel de formao ssea, resultando em ganho lquido de massa ssea. A absoro intestinal dos bisfosfonatos, quando administrado por via oral baixa, devendo, por essa razo, ser ingeridos com o estmago vazio, desacompanhados de alimentos, preferencialmente em jejum. O alendronato e o risedronato de sdio, respectivamente administrados nas doses de 10 e 5 mg ao dia, em estudos com metodologia adequada e com amostras suficientemente grandes para as proposies formuladas mostraram eficcia quer na reduo de fraturas vertebrais quer nas do colo do fmur em pacientes no perodo da ps-menopausa.
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Raloxifeno: Modulador seletivo dos receptores de estrognios (SERMs). Altera favoravelmente vrios marcadores de risco cardiovascular em mulheres ps-menopusicas saudveis, reduzindo os nveis de LDL-colesterol, fibrinognio e lipoprotena a (Lpa), no aumentando as concentraes dos triglicerdeos e elevando a HDL2-colesterol. Usado na dose de 60 mg/dia com horrio livre para ingeri-los como preveno da osteoporose. Clcio: Na dose diria de 600 a 1800 mg/dia, para as pacientes que no conseguem ingesto nutricional adequada. O carbonato de clcio deve ser ingerido com uma refeio leve particularmente ao se deitar. O leite e seus derivados so as principais fontes de clcio. Entre os sais de clcio disponveis o que apresenta maior porcentagem de clcio o carbonato de clcio. Nos casos de hipocloridria a preferncia para o lactato e o citrato de clcio. Vitamina D: De origem animal colecalciferol (D3) e de origem vegetal ergocalciferol (D2). Auxilia o transporte intestinal do clcio pela sntese da protena fixadora do on. A suplementao diria poder ser de 10 a 20 g/dia ou 400 a 3.000 UI, na dependncia da faixa etria. Podemos utilizar tambm o calcitriol em doses dirias que variam de 0,25 a 1 g/ dia. Monitorizar o clcio e a creatinina a cada 3 meses devido aos riscos de hipercalciria e hipercalcemia. Vitamina E: Importante antioxidante, teria um papel protetor sobre a peroxidao dos lipdios; tambm esto sendo avaliados na preveno da doena de Alzheimer. Vitamina C: Diminui a peroxidao lpidica regenerando a vitamina E oxidada, prolongando sua ao.
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EXERCCIOS FSICOS Sabemos que o nico meio de prevenir os males da inatividade permanecer ativo, no durante um ms, um ano, mas a vida toda. evidente que as mquinas tornaram a vida mais fcil, mas elas criaram srios problemas. Em vez de andarmos, dirigimos; em vez de subirmos escadas, usamos elevadores; passamos maior parte de nossas vidas sentadas. fenomenal a capacidade que o nosso corpo tem de recuperar-se. Portanto, os benefcios com as atividades fsicas so extensivas a toda a nossa sade. Alimentao adequada e atividade fsica so fatores coadjuvantes importantssimos para boa qualidade de vida no climatrio. Uma boa conversa, esclarecedora e orientadora motivar a paciente para uma readequao nos seus hbitos de vida. Benefcios provenientes dos exerccios fsicos: - Efeito protetor dos exerccios sobre a osteoporose. - Melhora na estabilizao da tolerncia glicose e diminuio dos nveis de insulina glicose estimulada, com exerccios de resistncia ou de esforo muscular. - Perda de peso pelo exerccio fsico tem um papel importante na preveno e na melhora dos parmetros metablicos do diabete melito no insulino-dependente. - Estudos de metanlise revelam reduo de 30% a 55% do risco para doena coronariana quando indivduos fisicamente ativos so comparados a sedentrios. - H evidente correlao entre melhora da fora fsica e reduo de risco de doena coronariana. - Melhora os nveis pressricos em pacientes hipertensas,
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melhora a recuperao e previne recorrncia do enfarto do miocardio em programas de reabilitao. - Melhora o estado psicolgico, que se encontra muitas vezes debilitado e afetado pela sndrome do climatrio. Os exerccios fsicos aumentam a concentrao da norepinefrina e da serotonina, liberando tambm opiceos endgenos, podendo levar a efeitos psicolgicos benficos como a sensao de bemestar, melhora da auto-estima, diminuio da ansiedade, da tenso e da depresso. - O exerccio aerbico pode beneficiar atividades cognitivas e de pensamento, provavelmente porque aumenta a atividade metablica cerebral e a perfuso cerebral. Tambm a afetividade pode ser influenciada pela atividade fsica, pois esta atua sobre os nveis de norepinefrina, de serotonina e de endorfina, cuja regulao cerebral est relacionada s atividades afetivas. Tambm os exerccios para a perda de peso, pois no climatrio a tendncia mudana da deposio da gordura ginecide para andride, leva muitas mulheres a se considerarem obesas e desejarem retornar s suas medidas anteriores. Programas de exerccios estimulantes e interessantes para que haja motivao e aderncia programao, pois dieta e exerccios no produzem efeitos instantneos. As interaes sociais levam ao estmulo mental e intelectual. Importante as atividades em grupo com variaes, jogos e brincadeiras, sempre dando ateno s necessidades e dificuldades individuais. Precaues especiais quanto a artrite, desgaste articular e osteoporose.
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Os exerccios aerbicos levam a melhoras metablicas, cardiovasculares e respiratrias. Os exerccios de flexibilidade, de tnus muscular e de relaxamento so teis na manuteno e melhora da capacidade das estruturas esquelticas. Exerccios programados 2 a 3 vezes na semana com durao progressiva de 20 minutos 50 minutos, devero ser mantidos por toda vida. Para os defensores do tratamento alternativo no climatrio, para aquelas pacientes que tem contra-indicao para a TH. e tambm para as pacientes que recusam a TH. por motivos alheios nossa vontade, o principal critrio para atender adequadamente aos seus anseios e as suas necessidades ser o respeito sua individualidade como ser mulher.
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27. SERM INDICAES NO CLIMATRIO

INTRODUO A procura pela terapia hormonal mais aceitvel e mais segura para a mulher ps-menopusica resultou na conceituao dos compostos denominados moduladores especficos dos receptores estrognicos (SERMs). Os SERMs so um grupo de compostos de estruturas diversas que se ligam aos receptores estrognicos e causam respostas que podem ser similares (agonistas) ou diferentes (antagonistas) das causadas pelo 17-estradiol, o estrognio padro. Podem ser considerados um subgrupo dos antiandrognios, que incluem os inibidores da aromatase e os agonistas do GnRH, mas que diferentemente dos SERMs, no atuam diretamente via receptor estrognico. A seletividade tecidual dos estrognios no novidade para os ginecologistas; esterides naturais como o estriol e diversos componentes dos estrognios eqinos conjugados mostram diferentes potncias entre tecidos responsivos aos estrognios. Molculas sintticas com graus variados de agonismo estrognico tm sido utilizadas por cerca de 50 anos, dentre os quais deve ser citado o dietilestilbestrol, o prottipo qumico para numerosos SERMs atuais. O dietilestilbestrol um composto de dois anis insaturados de carbono ligados por uma ponte de carbono com dupla ligao, sendo portanto um difeniletileno. A adio de um terceiro anel de fenila d origem ao trifeniletileno, cujo prottipo o clomifeno. O clomifeno
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um SERM clssico que possui atividade agonista estrognica no osso, SNC e endomtrio. Alguns trifeniletilenos eram indicados como hipolipemiantes pela adio de um grupo R1 que continha um ncleo nitrogenado terminal. A molcula de clomifeno contm um segundo grupo R2 contendo um tomo de cloro. Substituindo este cloro por um grupo etila teremos a molcula do tamoxifeno. Fazem parte do grupo dos trifeniletilenos, o droloxifeno, o 4-hidroxitamoxifeno e o idoxifeno. Fechando o agrupamento R2 teremos uma nova classe de SERM: o levormeloxifeno fecha este novo anel, o quarto, com um tomo de oxignio, ao passo que o raloxifeno fecha com enxofre e o nafoxideno, com carbono. Nos EUA esto aprovados pelo FDA os seguintes compostos, com suas indicaes: 1-tamoxifeno para preveno do cncer de mama; 2- toremifeno para tratamento do cncer de mama; 3- raloxifeno para preveno da osteoporose; e 4clomifeno para induo da ovulao. O droloxifeno est na fase III de pesquisa para preveno e tratamento da osteoporose. Os programas de pesquisa do idoxifeno e do levormeloxifeno foram abortados aparentemente devido aos efeitos uterinos. Dois agentes anteriormente aceitos como antiestrognios puros, o ICI 164.384 e 182.780, demonstraram ter atividade estrognica em tecidos extragenitais. Os efeitos do tratamento com os principais SERMs, em comparao com o estradiol, nos tecidos de interesse so mostrados na Tabela 1. O cloridrato de raloxifeno um derivado do benzotiofeno no hormonal que atua como um SERM de segunda gerao com caractersticas especiais que o difere de outros SERMs como
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o tamoxifeno. A atividade agonista (efeito estrognico) ocorre no metabolismo sseo, no perfil lipdico e nos nveis de fibrinognio. Ao contrrio, a atividade antagonista pode ser observada no tecido uterino (miomtrio e endomtrio) bem como no tecido mamrio.
Tabela 1 - Efeitos dos principais SERMs em comparao ao estradiol
Sistema/agente Osso Mama Cardiovascular SNC Endomtrio Genitourinrio Estradiol +++ +++ +++ +++ +++ +++ Tamoxifeno + + + + + Raloxifeno + + + Droloxifeno +
RALOXIFENO A introduo destas substncias no arsenal teraputico vem oferecer novas alternativas no atendimento da mulher climatrica, particularmente o raloxifeno pelas suas propriedades especficas que assim apresentam inmeras aplicaes clnicas e com baixa freqncia de efeitos indesejveis, e que portanto ser analisada neste captulo.
Esquema Posolgico
A dose de raloxifeno a ser empregada no tratamento de mulheres climatricas de 60 mg por dia, independentemente da sua indicao. Os estudos pertinentes tm demonstrado que os efeitos benficos desta droga so observados aps longo perodo de uso nesta dosagem e doses maiores no melhoram os resultados.
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Indicaes Clnicas no Climatrio

O raloxifeno deve ser utilizado por mulheres j em menopausa e as principais indicaes clnicas baseadas nos efeitos agonistas e antagonistas da droga so: Sistema sseo - Esta indicao a mais difundida, com o objetivo de preveno da osteoporose e se baseia na ao estrognica (agonista) do raloxifeno nos receptores estrognicos do osso. Os resultados positivos de aumento da massa ssea tem sido observados em inmeros estudos clnicos por meio da densidade mineral ssea, assim como a diminuio da reabsoro ssea demonstrada por trabalhos com marcadores bioqumicos. A comprovao prtica feita por trabalhos em que foi observada a reduo da incidncia de fraturas em mulheres usurias deste produto. Embora alguns estudos tenham utilizado doses maiores que 60 mg por dia, no foram observados melhores resultados com o aumento da dose. Perfil lipdico - Constitui outra aplicao importante pois em diversos trabalhos os resultados mostram que na dose de 60 mg por dia o raloxifeno costuma reduzir os nveis sricos de colesterol total e das lipoproteinas de baixa densidade (LDL), e praticamente no modificando os nveis sricos das lipoproteinas de alta densidade (HDL) e dos triglicrides. Assim, as mulheres em tratamento com esta substncia embora no sofram as mudanas ideais no perfil lipdico, como o aumento do HDL, apresentam proteo contra doenas cardiovasculares por apresentarem outras mudanas benficas neste perfil (reduo do CT e LDL e ausncia de modificao nos triglicrides). Adiciona-se a esta proteo cardiovascular a reduo dos nveis sricos do fibrinognio decorrente do uso do raloxifeno. Por estas ra-
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zes, em mulheres com dislipidemia que no tolerem ou no possam fazer reposio hormonal o raloxifeno constitui opo teraputica auxiliar segura. Glndula mamria - Como j comentado, o raloxifeno exerce nos receptores estrognicos da mama ao antagonista isto efeito anti-estrognico. Sem dvida, um dos grandes temores das mulheres climatricas so doenas da mama, particularmente as neoplasias malignas. Assim, mulheres com contra-indicao para reposio hormonal, tem no raloxifeno excelente alternativa. Estas indicaes seriam mulheres com mamas dolorosas, que com esta droga apresentam freqncia e intensidade reduzida deste sintoma quando comparado a mulheres que usam reposio hormonal. Outra indicao seria mulheres de risco ou com antecedente de cncer de mama. tero - Este rgo apresenta grande quantidade de receptores estrognicos tanto no miomtrio como no endomtrio e o raloxifeno exerce nestes receptores ao antagnica ou seja efeito antiestrognico semelhana da mama. Efeito em geral desconfortvel para a mulher e preocupante para o profissional o sangramento anormal na menopausa. O raloxifeno tem vantagens sobre outros SERMs e terapia hormonal por no induzir sangramento uterino. Em mulheres tratadas com esta droga sangramento genital ocorre em freqncia semelhante a de mulheres no-usurias de qualquer produto. A justificativa para este fato de que o raloxifeno no determina fenmenos proliferativos no endomtrio conforme observado em inmeros estudos no aumentando assim os riscos para carcinoma do endomtrio e constituindo justificativa importante para seu emprego. Outra indicao para mulheres que apresentam au-
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mento do volume uterino, principalmente por miomas, pois este produto no estimulando os receptores estrognicos no determina aumento do rgo como demonstrado em alguns trabalhos.
Efeitos Colaterais
Deve ser salientado que os estudos at ento concludos com raloxifeno no relataram efeitos colaterais graves, sendo bem tolerados pelas usurias. Contudo algumas ocorrncias devem ser mencionadas. - Fogachos - Efeito desagradvel responsvel por cerca de 1,5% das interrupes do tratamento, podendo surgir com o uso da droga ou agravar quando j presente. - Cimbras - Constitui manifestao indesejvel que com certa freqncia motiva o abandono. - Sangramento uterino- Embora possa ocorrer, no decorre do uso da droga e em geral pequeno e ocorrendo em reduzido nmero de mulheres, e na sua presena o mesmo deve ser sempre investigado cuidadosamente. - Tromboembolismo venoso - Esta complicao a mais grave com o uso do raloxifeno e pode ocorrer em freqncia de duas a quatro vezes maior que em mulheres no tratadas. Alguns estudos relatam que o tromboembolismo ocorre em cerca de 0,64% das mulheres tratadas com raloxifeno e constituindo o efeito colateral mais preocupante mas com valores semelhantes aos de usurias de reposio hormonal. Deve-se salientar que em nenhum trabalho houve registro de qualquer outra complicao cardiovascular.
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CONTRA - INDICAES - Mulheres ainda na fase de pr-menopausa - Gestantes ou mulheres tentando gravidar - Antecedentes tromboemblicos - Mulheres com sintomas vasomotores intensos - Uso de terapia de reposio hormonal.
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28. FITOESTROGNIOS NO CLIMATRIO

INTRODUO A ao estrognica e anti-estrognica de algumas substncias derivadas de plantas conhecida h algumas dcadas e por esta razo so denominadas de fitoestrognios. Historicamente, essas plantas foram utilizadas por povos da Civilizao Antiga; o pormegranato (Punica granatum) era o smbolo de imortalidade, fertilidade e amor na religio Oriental; na mitologia grega e judaica esta substncia apresentava poderes lendrios. No Antigo Egito, o plen do gro da planta Phonix dactylifera era usado para induzir a fertilidade nas mulheres. As isoflavonas constituem o grupo de substncias mais estudado. A soja a sua principal fonte alimentar. A soja convertida em uma variedade de produtos alimentares. No sudeste asitico, alm do leite de soja e do tofu, muitos alimentos vm da fermentao, como mis, pasta de soja e tempeh. Na maioria dos produtos consumidos nos EUA, como gros torrados de soja, leo de soja e protena de soja, a maior parte das isoflavonas removida durante a sua elaborao. O aquecimento feito no preparo destes alimentos, inativa a protease inibidora contida na soja. A atividade bilolgica estrnica dos fitoestrognios decorreria de sua composio qumica que contm anis fenlicos heterocclicos similares aos dos estrognios naturais e sintticos (Figura 1).
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Figura 1 - Estrutura qumica do estrognio (17 beta- estradiol) e a isoflavona (genistena). Ambos so compostos fenlicos heterocclicos. O anel aromtico e grupo hidroxila da genistena permitem a ligao ao receptor de estrognio.
CLASSIFICAO Os principais grupos de fitoestrognios e suas fontes so: 1. Isoflavonas: soja, lentilha, ervilha, trevo vermelho (red clover). 2. Coumestanos: brotos de feijo, alfafa e soja. 3. Flavonides: maa, pra, cenoura e a maioria dos frutos e vegetais vermelhos e amarelos. 4. Lignanos: semente de linhaa, cereais integrais, frutas, legumes e vegetais. ISOFLAVONAS As isoflavonas podem estar na forma -glicosdea (ligadas a uma molcula de acar): daidzina, glicitina, genistina, malonildaidzina, malonilglicitina, malonilgenistina, acetildaidzina, acetilglicitina, acetilgenistina; e na forma de agliconas (molcula no ligada glicose): daidzena, genistena e glicitena. As mais estudadas so a daidzena e genistena (Figura 2). Os principais metablitos destas substncias so Biochanina A e Formononetina.
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Figura 2 - Frmula qumica das isoflavonas.
As isoflavonas na forma de agliconas so absorvidas mais rapidamente e em maiores quantidades que a forma glicosdea. Aps a ingesto, as isoflavonas so hidrolizadas a partir de sua forma precursora de glicosdeos em agliconas pelas bactrias intestinais. Portanto, a flora intestinal tem papel relevante nesse mecanismo. Alguns fatores como doenas intestinais, consumo de lcool, antibiticos, e quantidade de fibras, gorduras e protenas da dieta podem influenciar na absoro das isoflavonas. Aps serem absorvidas e conjugadas principalmente em cido glicurnico, so submetidas ao ciclo heptico onde ocorre a conjugao, retornando ao intestino pela via biliar, podendo ser excretadas nas fezes. Porm, certa porcentagem permanece no sangue portal sem passar pelo fgado, entrando diretamente na circulao perifrica, sendo eliminada pelos rins. Embora todas as isoflavonas sejam absorvidas do trato intestinal, existem diferenas entre as formas agliconas e glicosdeas. O tempo mdio para se obter o pico mximo na concentrao plasmtica das agliconas genistena e daidzena foi de 5,2 e 6,6 horas, respectivamente. Aps a administrao dos -glicosdeos genistina e daidzina, o tempo mdio para se
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obter o pico mximo na concentrao plasmtica de genistena e daidzena se eleva para 9,3 e 9 horas, respectivamente. Isto compatvel com o tempo necessrio para que ocorra a clivagem hidroeletroltica do glicosdeo para sua biodisponibilidade. No mesmo estudo, demonstrou-se que as concentraes plamticas de genistena so maiores do que as de daidzena, quando quantidades semelhantes dessas duas isoflavonas so administradas. O tempo mdio de eliminao (clearance) da genistena foi de 6,8h, enquanto o da daidzena foi de 9,3h. O tempo de concentrao mxima de glicitena foi de 4h aps administrao de seu -glicosdeo glicitina, e seu tempo mdio de eliminao foi de 8,9h. As diferenas na farmacocintica e metabolismo tm implicaes nos estudos clnicos, porque no se pode assumir que todas as isoflavonas sejam comparveis em sua farmacocintica e biodisponibilidade. Existem diferenas qualitativas e quantitativas das isoflavonas dependendo do tipo de produto ingerido. Assim, importante a padronizao dos produtos. Quanto ao equol, produto final da biotransformao da daidzena, a sua formao exclusivamente dependente da flora intestinal. Cerca de 30 a 50% da populao adulta no excreta equol na urina, levando a uma terminologia de ser um produtor de equol ou no produtor de equol. Os produtores de equol tm uma concentrao plasmtica de equol superior a 83nmol/L ou excreo urinria maior que 1000 nmol/L. O interesse no estudo das isoflavonas como alternativa para as mulheres que no aderem, se recusam ou tm efeitos adversos com a terapia hormonal clssica, veio de estudos epidemiolgicos sobre o consumo de soja.
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MECANISMO DE AO DAS ISOFLAVONAS O receptor de estrognio (RE) humano formado por 595 aminocidos e possui grande similaridade com os receptores de outros hormnios esterides. Posteriormente, identificou-se outro tipo de RE denominado de (RE) que possui 485 aminocidos e guarda considervel homologia com o descrito anteriormente, o qual passou ento a ser chamado de (RE). No ano seguinte, esses mesmos autores mostraram a distribuio desses receptores nos diversos tecidos, de tal maneira que o RE se expressa no tero, hipfise, ovrio, rim, e nas supra-renais, enquanto o RE foi encontrado no ovrio, tero, pulmo, bexiga e osso (Figura 3). Deve-se mencionar que no mesmo rgo, os dois subtipos acham-se expressos em diversos tipos celulares e em diferentes concentraes, favorecendo a hipteses de que os receptores teriam funes biolgicas distintas. Atualmente tem sido descritos RE hbridos que apresentam semelhanas ao e .
ER
ER
Figura 3 - Esquema demonstrando os aminocidos e as regies dos receptores estrognicos e .
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O estudo dos receptores estrognicos alfa e beta demonstra que alguns fitoestrognios, como por exemplo coumestrol, genistena, apigenina, naringenina e quempferol apresentam maior afinidade pelo receptor beta do que pelo alfa. Genistena, coumestrol e zearalenona estimulam a atividade transcricional de ambos os subtipos alfa e beta em concentraes de 1 a 10 nM. A potncia estrognica dos fitoestrognios diferente entre si. Para o receptor alfa - estradiol > zearalenona = coumestrol > genistena > daidzena > apigenina > apigenina = floretina > biochanina A = quempferol = naringenina > formononetina = ipriflavona = quercetina = crisina. Para o receptor beta - estradiol > genistena= coumestrol > zearalenona > daidzena > biochanina A = apigenina = quempferol = naringenina > floretina = quercetina = ipriflavona = formononetina = crisina. Em resumo, a potncia estrognica dos fitoestrognios significativa, especialmente para o receptor beta. A estrutura da molcula da isoflavona tem semelhana bioqumica com o 17-estradiol (Figura 1), podendo se ligar aos receptores estrognicos. Funcionalmente, eles podem apresentar atividade estrognica e antiestrognica, dependendo de sua concentrao, e da concentrao dos hormnios sexuais endgenos, caractersticas individuais de cada paciente e dos rgos alvos envolvidos. A atividade antiestrognica pode ser explicada pela competio com os estrognios endgenos. De fato, a ao das isoflavonas depende da hidroxilao dos anis fenlicos que permitem a ligao ao receptor de estrognio. J a metoxilao dos metablitos (biochanina A e formononetina) diminui a afinidade dessas isoflavonas ao receptor de estrognio. Na verdade, alguns autores consideram as isoflavonas como SERMs (selective estrogen receptor modulators) visto que
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estas substncias podem ter ao agonista ou antagonista dependendo do tecido. Esta ao vai depender da configurao espacial do receptor de estrognio no sentido de poder se ligar e ativar o DNA (Figura 4). O dominio de ligao ao ligante importante para ativao das regies funcionais do receptor. O domnio de ligao ao ligante est na dependncia da hlice 12. No caso de agonista (estrognio), este se liga ao domnio de ligao modificando ligeiramente a hlice 12, permitindo a ligao dos coativadores dos fatores de estrognio (Figura 5).
Figura 4 - Configurao espacial do receptor de estrognio antes e aps a ligao ao estrognio.
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No caso da ligao da genistena ao receptor de estrognio, a hlice 12 fica numa posio no usual, intermediria entre o agonista tpico (estrognio) e a posio de antagonista (como o raloxifeno), no receptor beta (Er), fechando o local de ligao dos co-regulares (Figura 5). Esta mudana na conformao do receptor que ocorre in vivo permite que alteraes no complexo Genistena - Er e as regies funcionais de ativao da transcrio TAF1 fiquem inativas e a as da TAF2 sejam parcialmente fechadas, o que proporciona uma atividade anti-estrognica genistena (Figura 5). J no receptor alfa, no h evidncias sobre mudanas conformacionais no receptor que confiram antagonista s isoflavonas.
Figura 5 - Esquema mostrando o domnio de ligao ao ligante do receptor de estrognio beta. Locais de ligao do estradiol, genistena e tamoxifeno no receptor de estrognio. Notar que o a hlice 12 aps ligao da genistena (B) fica numa posio intermediria ao estradiol (A) e o tamoxifeno (C). TAF-2 = Funo de ativao de transcrio; SRC = Coativadores de receptor de estrognio; RLD = Regio de Ligao ao DNA.
As isoflavonas podem agir como SERM natural ou fitoSERM visto que podem modular o receptor de estrognio. Talvez, este fato possa ajudar a entender os efeitos destas substncias na tratamento dos sintomas climatricos sem efeitos proliferativos no endomtrio e da mama.
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Alm disto, as isoflavonas, em particular a genistena, parecem ter maior afinidade pelos receptores , do que pelos receptores (Tabela 1). Conseqentemente, devido diferena na distribuio tecidual dos receptores e , verifica-se claramente que as isoflavonas exibem efeitos tecido-seletivos.
Tabela 1 - Afinidade das isoflavonas pelos receptores estrognicos em comparao ao 17-estradiol.
Receptor 17estradiol Genistena Daidzena Coumestrol 100 4 0,1 20 Receptor 100 87 0,5 140
H tambm efeitos das isoflavonas que no envolvem receptores estrognicos, mas sim outras vias celulares, que incluem influncia de enzimas como as adenosinas trifosfatases; inibio das DNA topoisomerase I e II; atividade antioxidante; efeito no transporte de glicose e uma variedade de sistemas de transporte de ons; aes especficas na sntese de protenas, proliferao celular, angiognese, aes no fator de crescimento epidermal (EGF-R) e diferenciao celular. Outros mecanismos de ao so a inibio da tirosina-quinase, diminuio da atividade da aromatase e aumento do hormnio carreador de esterides. Estes efeitos so benficos para diminurem o risco de cncer, principalmente da mama. Podemos ainda citar, os efeitos da genistena que so inibir a produo de radicais livres, modular o ciclo celular e, eventualmente, desencadear o mecanismo de apoptose e aumentar a formao de xido ntrico, que tem ao vasodilatadora.
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AO DOS FITOESTROGNIOS NO CLIMATRIO H vrios estudos publicados sobre os efeitos da isoflavona nos sintomas menopausais, vagina e endomtrio e mama. H, porm, dificuldades em se avaliar os resultados, pela diferena de padronizao dos constituintes, como dieta rica em soja, uso de suplementos contendo isoflavonas e agliconas. EFEITO DOS FITOESTROGNIOS NOS SINTOMAS DO CLIMATRIO Um dos principais sintomas no climatrio, e que constitui importante indicao para a reposio hormonal, so os fogachos. Os estrognios tm grande utilidade em seu combate. No entanto, como podem se resolver com o tempo, alm de sofrerem influncia psicolgica, substncias inativas (efeito placebo) podem alivi-los tambm. Esta hoje a grande discusso para o emprego dos fitoestrognios no combate dos sintomas vasomotores. Em nosso meio, mostrou-se que a adminstrao de 100mg de isoflavona, divididas em trs tomadas diariamente, por quatro meses, foi eficaz na ps-menopausa, diminuindo os sintomas climatricos, principalmente os fogachos. Alm disto, verificou-se tambm em outro estudo, melhora dos sintomas vasomotores com o uso de isoflavona (60mg/dia). Outros estudos clnicos, randomizados e duplo-cego, tambm confirmam a reduo dos sintomas vasomotores em pacientes ps-menopusicas, com doses de isoflavonas que variaram de 50 a 200 mg por dia, por curtos perodos de tempo. Entretanto, h evidncias de que a dieta rica em alimentos con-
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tendo isoflavonas seria mais eficiente em reduzir os sintomas vasomotores do que extratos ricos em isoflavonas. Em associao com outros frmacos, principalmente o tamoxifeno, em pacientes portadoras de carcinoma de mama, no se observou melhora dos sintomas vasomotores. Recentes estudos randomizados, duplo-cego e controlados com placebo contestam o benefcio da isoflavona no alvio dos sintomas do climatrios. EFEITOS DOS FITOESTROGNIOS NO TRATO GENITAL A atrofia genital responsvel pelos clssicos sintomas de secura vaginal, prurido, irritao, ardncia e sensao de desconforto. Objetivamente, a avaliao do grau de atrofia genital pode ser feita pela anlise do ndice de maturao. Em relao citologia vaginal, alguns autores encontraram discretos efeitos trficos sobre a mucosa vaginal, com aumento do nmero de clulas superficiais. As pacientes que usaram isoflavonas no apresentaram alteraes no pH vaginal, nem no ndice de maturao hormonal. Assim, as isoflavonas no atuariam no epitlio vaginal, diferentemente do estrognio. Existem poucos estudos, de curta durao, avaliando o efeito da isoflavona no endomtrio. Alm disso, muito do que se conhece sobre o efeito das isoflavonas baseiam-se em estudos epidemiolgicos e experimentais sobre a soja. Estudo caso-controle realizado na populao multi-tnica do Hawai mostrou haver relao inversa entre o consumo de soja na dieta e o risco de cncer de endomtrio.
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Em estudo experimental em macacas adultas com psmenopausa induzida cirurgicamente, ministrou-se placebo, 17-estradiol (E2), protena de soja rica em isoflavona (SPI) e a combinao de 17-estradiol e protena de soja rica em isoflavona (E2+SPI). Aps seis meses, houve proliferao endometrial somente nos grupos E2 e E2+SPI. Alm disso, o efeito do E2 foi parcialmente antagonizado pela SPI. H alguns mecanismos para explicar os efeitos antiproliferativos das isoflavonas no endomtrio: mulheres com dietas ricas em isoflavonas tm grande quantidade de globulina carregadora dos hormnios sexuais (SHBG) e, portanto pouco estrognio plasmtico livre; estes frmacos so compostos difenlicos que podem tambm inibir a atividade da aromatase e da 17dehidrogenase-1, diminuindo pois a formao de estradiol. Vrios estudos tambm no observaram atuao da isoflavona no endomtrio avaliado por ultra-sonografia plvica. Alm disto, tambm no se detectou alterao do ndice de pulsatilidade das artrias uterinas aps a administrao de isoflavonas. Contudo, h na literatura relato de caso de adenocarcinoma de endomtrio bem diferenciado em paciente com consumo aumentado de fitoestrognios por mais de quatro anos. Assim, estudos prolongados so necessrios para que se possa avaliar com segurana os efeitos dos fitoestrognios no endomtrio. EFEITOS DOS FITOESTROGNIOS NA MAMA Apesar de alguns dados epidemiolgicos sugerirem que h diminuio do risco relativo de carcinomas ginecolgicos na populao que consome dieta rica em isoflavonas, como
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ocorre em pases do extremo oriente, no h ainda estudos clnicos bem controlados que comprovem este fato. Para alguns autores, a atividade anticancergena das isoflavonas na mama e no trato genital feminino seria decorrente da fraca atividade estrognica destes fitoesterides. Ao se ligarem aos receptores estrognicos, a genistena e outras isoflavonas ativas impediriam a ligao dos estrognios que so muito mais potentes e proliferativos. Agiria, pois, como uma droga antiestrognca. Haveria, pois, semelhana na estrutura qumica das isoflavonas com a do tamoxifeno, que um frmaco utilizado tanto na teraputica adjuvante como na quimiopreveno do cncer de mama. Deste modo, para esses autores, as isoflavonas teriam efeito protetor no tecido mamrio. Apesar de controverso, alguns trabalhos relacionam o uso de isoflavonas com inibio do cncer e atraso em seu desenvolvimento. Sugerem que a atividade anticancergena da genistena far-se-ia pela competio com os estrognios naturais. Alguns autores referem que as isoflavonas inibiriam o desenvolvimento de cncer por outros mecanismos independentes dos receptores estrognicos, como: (1) inibio da enzima protena tirosina kinase (PTK); (2) inibio da enzima DNA topoisomerase II; (3) controle da diferenciao celular e (4) inibio da produo de espcies reativas do oxignio (radicais livres). EFEITO DOS FITOESTROGNIOS NO SISTEMA CARDIOVASCULAR polmica a ao das isoflavonas nas dislipidemias. O Estudo Framingham, que avaliou mais de 900 mulheres na
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ps-menopausa com dislipidemia, hipertenso e obesidade, e que foram submetidas a dieta rica em fitoestrognios, principalmente lignanos e isoflavonas, mostraram melhora dos fatores metablicos relacionados com o risco cardiovascular e o perfil lipdico. Todavia, em outros estudos clnicos, onde se utilizaram plulas ou extratos contendo 40 a 150 mg ao dia de isoflavonas isoladas, em comparao ao placebo, no se observou reduo nos nveis de colesterol. Em relao doena cardiovascular, estudo efetuado em macacos mostrou que as isoflavonas teriam ao protetora, diminuindo a proliferao da musculatura lisa dos vasos, mantendo a reatividade endotelial vascular normal e diminuindo a formao de trombos. Neste trabalho, tambm se comprovou que os nveis de colesterol total e de LDL-colesterol nos animais que receberam alimentos com extrato de soja contendo isoflavonas foram acentuadamente menores do que nos que se alimentaram apenas com casena. Em mulheres da ps-menopausa, demonstrou-se diminuio dos nveis de colesterol total e da frao LDL em mulheres que usaram, por 4 meses, 100 mg diria de isoflavona, tanto quando comparados aos valores pr-tratamento quanto com os das pacientes que receberam placebo. Quanto aos efeitos vasoativos, considerados como responsveis por parte dos benefcios cardiovasculares dos estrognios, os resultados so contraditrios sobretudo em funo do tipo de isoflavona utilizada. Verificou-se que a genistena (45 mg/dia por 10 semanas) aumentou em 26% a complacncia arterial em mulheres na ps-menopausa.
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Esta ao seria devida ao bloqueio direto dos canais de clcio, embora no possa ser afastada a atuao via receptor tipo beta. H tambm o efeito somatrio da soja ao do estrognio, o que ocasionaria maior resposta vasodilatora acetilcolina. Contudo, a protena de soja isoladamente no tem efeito significativo na reatividade coronariana. Estes dados sugerem que os fitoestrognios poderiam atuar favoravelmente no sistema cardiovascular. EFEITOS DOS FITOESTROGNIOS NA MASSA SSEA Apesar de haver menor percentual de mulheres asiticas com osteoporose em comparao s ocidentais, ainda no h consenso se os fitoestrognios atuam realmente na massa ssea. Alguns autores mostraram que as isoflavonas auxiliariam na manuteno da massa ssea, enquanto outros no conseguiram comprovar semelhante efeito. Poucas pesquisas clnicas avaliaram o efeito dos fitoestrognios na densidade ssea. Observaram que apenas quando foram utilizadas concentraes elevadas de isoflavonas houve algum benefcio em termos de incremento da massa ssea na coluna lombar. Pesquisas experimentais esto avaliando a ao da daidzena e da genistena no metabolismo sseo, com o propsito de comprovar se h aumento de tecido sseo. No entanto, luz dos conhecimentos atuais, no h dados concretos sobre os efeitos destas substncias tanto na preveno, quanto no tratamento da osteoporose.
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EFEITOS DOS FITOESTROGNIOS NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC) Em relao ao SNC, sabe-se que os estrognios estimulam a expresso de fatores neurotrficos, bem como a produo de acetilcolina e serotonina. Quanto aos fitoestrognios, teriam efeito antiestrognico no sistema nervoso central, ocupando tanto os receptores alfa como os beta e atuando nas vias do sinal celular do receptor de estrognio. Em ratos submetidos a dietas contendo alta concentrao de fitoestrognios, observou-se mudana significativa na estrutura da regio cerebral sexualmente dimrfica (ncleo anteroventral periventricular) durante a vida adulta. Contudo, pesquisas em neurnios do hipocampo de ratas no comprovaram efeito da genistena. EFEITOS COLATERAIS A relativamente alta concentrao de derivados de soja em algumas frmulas infantis suscita preocupaes quanto aos possveis efeitos devidos potencial ao hormonal dos fitoestrognios em perodos crticos do desenvolvimento. Foi descrita maior incidncia de hipospdia (risco relativo de 4,99) em 7.928 meninos cujas mes seguiram dieta vegetariana rica em fitoestrognios durante a gravidez. A genistena e a daidzena inibem a tireoperoxidase, enzima responsvel pela produo dos hormnios tireoidianos, podendo causar aumento de volume da tiride (bcio) e hipotireoidismo. Pacientes em uso de hormnio tireoidiano para tratamento de hipotireoidismo podem necessitar de aumento da dose
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quando submetidos a alimentao rica em soja. Isto particularmente importante em crianas com hipotireoidismo congnito. No caso especfico da soja podem ocorrer alergias, prejuzo na absoro de protenas da alimentao e inibio da produo de alguns hormnios. Existem evidncias epidemiolgicas e clnicas de que, ao atuar como estrognios, os fitormnios poderiam adiantar a puberdade e o desenvolvimento de mamas em meninas antes dos 8 anos de idade e promover ginecomastia em meninos. CONCLUSO O uso de soja integral e das isoflavonas como uma forma de reposio hormonal na ps-menopausa no apresenta bases cientficas slidas. No deve pois substituir a estrogenioterapia. So necessrios estudos prolongados para avaliar o uso de fitoestrognios na terapia da mulher climatrica. As isoflavonas em mulheres na ps-menopausa aliviariam os sintomas vasomotores. Seriam, pois, uma alternativa no combate desses sintomas. No se conhece, at o presente, o real efeito dos fitoestrognios sobre o risco de cncer de mama e de endomtrio. Portanto, no devem ser indicadas s pacientes que tiveram essas neoplasias.
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29. ACOMPANHAMENTO DA MULHER CLIMATRICA

Cumpre ao clnico investigar as alteraes que ocorrem no climatrio, bem como o rastreamento de neoplasias, avaliao do risco cardiovascular, diagnstico de endocrinopatias concomitantes e avaliao da funo heptica, hematolgica e renal, alm de avaliar as pacientes com potencial para desenvolver osteoporose antes do incio da teraputica. Na Figura 1, est resumido o fluxograma do atendimento inicial. J na Tabela 1, os principais exames da propedutica complementar esto citados. Aps o incio do TH, a paciente deve retornar a cada 3 meses para reavaliao dos sintomas climatricos e exame fsico no primeiro ano de reposio hormonal. Caso no haja intercorrncias, o acompanhamento poder ser anual com repetio dos exames da Tabela 1, com exceo da avaliao do metabolismo sseo. A densitometria ssea estaria indicada, se possvel, para pacientes com risco aumentado para osteoporose em duas situaes principais: Mulheres na ps-menopausa tardia que no fizeram reposio hormonal ou na ps-menopausa recente, na qual o seu resultado possa ajudar na deciso do uso ou no da reposio hormonal. AVALIAO DA EFICCIA DA TH Em geral, o quadro clnico atesta a eficincia do esquema teraputico utilizado. Habitualmente, no necessrio dosar os nveis plasmticos de estradiol para se assegurar que a dose oferecida adequada, isto , acima de 40 pg/ml. Portanto, a
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melhora dos sintomas vasomotores e neuropsquicos sugere, via de regra, que a dosagem de estrognio suficiente. Durante o exame ginecolgico possvel aquilatar o grau de estrogenizao pela colorao rsea da vagina e do colo e pela presena de muco cervical com certa filncia e cristalizao, bem como pelo esfregao vaginal, o qual era anteriormente atrfico (com predomnio de clulas basais) e que torna-se estrognico (com poucas clulas basais e parabasais e maior quantidade de clulas intermedirias e superficiais). Assim, pode-se atestar a eficcia da dose de estrognio empregada. Ainda na monitorizao da eficcia da TH, deve-se avaliar cuidadosamente o grau de trofismo da pele e das mucosas em geral. NEOPLASIAS Para se avaliar a segurana da hormonioterapia estroprogestativa recomenda-se utilizar mtodos propeduticos adequados para monitorizar o endomtrio e as mamas. O padro de sangramento que ocorre nos esquemas estroprogestativos auxilia o mdico a pressupor as caractersticas morfolgicas do endomtrio. Assim, quando se utiliza o esquema seqencial com catorze dias de progestognio, associado a estrognios contnuos ou no, o pseudo-fluxo menstrual, que acontece em 70 a 80% das mulheres, costuma ocorrer a partir do dcimo dia do uso do progestognio. Tal fato sugere que o endomtrio parcial ou totalmente secretor. J quando ocorre antes do dcimo dia, o endomtrio provavelmente proliferativo No esquema estroprogestativo combinado contnuo, isto , uso de estrognios e progestognios contnua e inin-
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terruptamente, o sangramento cessa nos primeiros 4 a 6 meses o endomtrio torna-se atrfico e a pacientes apresenta, em geral, amenorria. Caso continue a ter sangramento aps seis meses, deve-se rever a dose de progestognio e investigar a cavidade uterina. A ultra-sonografia plvica por via transvaginal permite acurada visibilizao do tero e dos anexos. Avalia-se a espessura do eco endometrial, a homogeneidade, a ecogenicidade e a regularidade da interface do endomtrio e miomtrio e a eventual presena de lquido intra-cavitrio. Recomenda-se investigao morfolgica quando a espessura endometrial for maior ou igual a 4 ou 5 mm, pois abaixo desse valor o endomtrio , em geral, atrfico. Nos casos em que houver, durante a hormonioterapia, sangramento anormal, mesmo aps ter-se adequado as doses de estrognio e de progestognio, ou naquelas pacientes que revelarem, ultra-sonografia ou histerosssonografia, anormalidades intracavitrias (espessamento difuso ou focal), deve-se realizar estudo histopatolgico do endomtrio pela histeroscopia com biopsia dirigida ou orientada. Na impossibilidade de se proceder a histeroscopia, recomenda-se biopsia ou curetagem uterina. Desse modo, consegue-se afastar plipos, leses hiperplsicas e, at mesmo, adenocarcinoma do endomtrio. As neoplasias intra-epiteliais do trato genital inferior so absolutamente assintomticas, com exceo daquelas que se localizam na vulva que, com freqncia, cursam com a referncia de prurido vulvar de longa durao. Ao exame ginecolgico convencional nada detectado no colo uterino e na vagina que sugira a presena da doena. Na vulva, porm, no
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incomum o encontro de formaes verrucosas ou papilares e de reas discrmicas. O diagnstico, na quase totalidade dos casos, conseguido por meio do clssico trip constitudo por citologia oncolgica, colposcopia e histopatologia. A avaliao das mamas durante a terapia de reposio hormonal deve ser rigorosa e bastante cuidadosa. Preconiza-se a realizao de mamografia de alta resoluo antes do incio da hormonioterapia e, depois, anualmente. Complementa-se a propedutica, quando necessrio, com a ultra-sonografia. Nos casos em que h suspeita realiza-se puno-aspirativa, mamotomia, biopsia (esterotxica ou convencional) ou exrese. Cncer colorretal uma das neoplasias malignas mais freqentes no ocidente. o quinto cncer mais diagnosticado no Brasil; no sudeste ocupa o segundo lugar. Ele a quarta causa mais importante de mortes por cncer no pas, cerca de metade de doentes morrem em menos de cinco anos aps tratamento. Indivduos de baixo risco, a partir de 50 anos, devem recomendar anualmente pesquisa de sangue oculto nas fezes e retossigmoidoscopia a cada cinco anos. A partir dos 60 anos, devem realizar colonoscopia ou enema opaco a cada dez anos. Populao de maior risco so: Indivduos maior que 50 anos, histria pessoal ou familiar de plipos e cncer de intestino, retocolite ulcerativa, doena de Crohn e cncer de mama, ovrio ou tero. Se pertencer ao grupo de risco, deve iniciar rastreamento aos 40 anos, incluindo colonoscopia. APARELHO CARDIOVASCULAR As doenas do aparelho circulatrio esto em primeiro lugar entre as causas de morte no Brasil, com quase um tero
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de todas as causas. Afetadas por doenas circulatrias, mais de um milho de pessoas so internadas anualmente no pas, afastadas de suas famlias e de suas profisses. Dentro do grupo das doenas circulatrias, o infarto do miocrdio e as doenas cerebrovasculares so aquelas com maiores ndices de mortalidade. Aps os trabalhos do Womens Health Initiate e do Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS II), houve grande preocupao da comunidade mdica em relao ao aparelho cardiovascular. Esses trabalhos mostraram aumento da doena cardiovascular, derrame cerebral e tromboembolismo aumentado em pacientes que receberam terapia estroprogestativa com longo tempo. Assim, cabe ao mdico investigar o aparelho cardiovascular em pacientes com TH. A hipertenso arterial o principal fator de risco cardiovascular no Brasil, porque os coeficientes de mortalidade por doena cerebrovascular so maiores do que os pelo infarto do miocrdio. A prevalncia da hipertenso estimada em cerca de 15 a 20% da populao adulta, sendo responsvel, alm do excesso de bitos, por cerca de 40% dos casos de aposentadoria precoce e de absentesmo no trabalho. O tabagismo responsvel pelo aumento da probabilidade da pessoa desenvolver doena coronria. Este risco est associado positivamente ao nmero de cigarros por dia e ao tempo de existncia do hbito de fumar cigarros, cachimbo, charuto, cigarro de palha ou os indivduos que no tragam. A interrupo do fumo a interveno com maior impacto na reduo do risco cardiovascular. J no dia seguinte suspenso, o risco ser menor e, aps dois anos, reduzido pela metade. O fumo tem ainda um efeito multiplicador sobre os outros fa-
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tores de risco. Nesse aspecto, cabe lembrar que o uso de anticoncepcionais entre mulheres fumantes deve ser evitado, pois aumenta em muito o risco de complicaes circulatrias, incluindo tromboses venosas. H relao direta entre dislipidemias e aterosclerose, especialmente com relao a nveis elevados de colesterol total, triglicrides, LDL (low density lipoprotein)-colesterol ou valores reduzidos de HDL (high density lipoprotein)-colesterol. O Consenso Brasileiro de Dislipidemias recomenda que todos os adultos com idade superior a 20 anos conheam seu perfil lipdico (colesterol total, triglicrides, HDL-colesterol e LDLcolesterol). Se se obtiver um perfil desejvel (ver Tabela abaixo) e se houver ausncia de outros fatores de risco, as determinaes laboratoriais devem ser repetidas a cada 5 anos. Em pacientes climatricas que apresentam triglicrides acima de 500, deve-se repetir anualmente. O diabete melito tipo 2 est associado diretamente a obesidade e ganho de peso. O risco de infarto do miocrdio em diabticos isoladamente maior do que em hipertensos isolados, tabagistas ou indivduos com colesterol elevado. No diabtico, os critrios de controle da presso arterial e do colesterol so mais rigorosos do que no resto da populao sem diabetes. Mulheres ps-menopausa com diabete melito tm risco aumentado para doena cardiovascular. Doses baixas a moderadas de estrognio aumentam a sensibilidade insulina, que podem ser benficas para pacientes com diabete tipo 2. Devem ser utilizados estrognios naturais por via transdrmica, associados a progestgenos sem ao andrognica.
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METABOLISMO SSEO A avaliao do metabolismo sseo dever ser feita pela densitometria ssea, por ser mtodo de elevada preciso e reprodutibilidade. Anlises longitudinais demonstraram, aps dez anos de uso de estrognio em mulheres no climatrio, reduo de 50 a 75% nas fraturas sseas vertebrais e no vertebrais. O estudo dos antecedentes e fatores de risco til na triagem inicial, enquanto que o estudo bioqumico dos marcadores de remodelao ssea , alm de complexo, dispendioso e pouco preciso, no devendo ser realizado rotineiramente. Quanto periodicidade, recomenda-se que a avaliao clnica para verificar a eficincia da TH seja feita mensalmente, nos primeiros trs meses aps o incio da teraputica, para que se possa adequar a dose de estrognio e do progestognio, em seguida aos 6 e aos 12 meses e, depois, anualmente. OUTROS CUIDADOS Os esterides sexuais so metabolizados principalmente no fgado. Assim, a monitorizao desse rgo deve ser feita anualmente. Os esterides tambm agem sobre os rins, tendo ao similar aos mineralocorticides. Logo, deve-se regular avaliar a funo renal. O hipotiroidismo hipotiroidismo clnico ou subclnico ocorre em mais de 10% das mulheres do climatrio. Alm disso, o tratamento hormonal com estrognio pode modificar a funo da tiride. A dosagem do TSH e do T4 livre srico, conseqentemente, a abordagem no acompanhamento da paciente com TH.
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A albumina uma protena de maior concentrao no plasma e transporta muitas molculas pela corrente sangneas, como bilirrubinas, clcio, progesterona e frmacos. Tambm de vital importncia para a manuteno da presso sangnea. Devido ao fato da albumina ser sintetizada no fgado, a diminuio dessa protena possivelmente resultado de doenas hepticas, mas tambm pode ser o resultado de afeco renal, permitindo com que a albunina seja eliminada em grande quantidade pela urina. A diminuio desta tambm pode ser por desnutrio ou baixa dieta em protenas. Assim, recomenda-se a dosagem desta em pacientes com idade mais avanada ou com sinais de desnutrio antes do TH. O hemograma completo deve ser um exame complementar a ser incluindo, visto que ele capaz de detectar algumas alteraes hematolgicas que geralmente so sinais precoces de vrias afeces. Uma contagem elevada de hemcias, por conseguinte, geralmente indica a policitemia absoluta ou relativa. J uma contagem deprimida de hemcias indica anemia. Teste adicionais, como exame de clula colorida, hematcritos, hemoglobina, ndices hematimtricos e estudos de glbulos brancos so necessrios para confirmar o diagnstico. AVALIAO DA ACEITABILIDADE DA TH No que concerne ao benefcio mximo da reposio hormonal no climatrio, sabe-se que ele se relaciona com o uso contnuo e com a aderncia ao tratamento. A cooperao e a orientao da paciente so requisitos bsicos para o sucesso da preveno dos efeitos deletrios do hipoestrogenismo. No entanto, importante mencionar que
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apenas 20% das mulheres prosseguem com o uso da reposio hormonal no climatrio. As demais, abandonam a teraputica em decorrncia dos efeitos colaterais e do receio de desenvolverem cncer. Entre os principais fatores que modulam a aceitabilidade da hormonioterapia substitutiva, ressaltamse o sangramento genital, os efeitos colaterais dos progestognios que simulam a sndrome pr-menstrual e o receio de desenvolvimento de carcinoma de mama e de endomtrio. Recentemente, aps a divulgao pela mdia dos resultados do Womens Health Initiate, muitas mulheres esto mais preocupadas e ansiosas por conta da possibilidade de desenvolver cncer mamrio e doenas cardiovasculares com o uso de TH. Assim, durante o acompanhamento clnico da TH, pode-se deparar com efeitos colaterais provenientes da ao estrognica e/ou progestacional. Por isso, as pacientes devem ser bem esclarecidas a esse respeito. Assinalam-se, entre os principais efeitos adversos dos estorgnios, a reteno hidrossalina (aumento de peso, edema, mastalgia), a cefalia e a metrorragia (proliferao endometrial). Devem-se, pois, utilizar medidas para combat-las, como associar diurticos quando houver indcios de reteno hdrica importante; analgsicos para a cefalia e a mastalgia. Se no houver respostas satisfatrias, possvel mudar a via de administrao ou o tipo de estrognio. J o uso de progestognios costuma determinar dispareunia, pois a vagina continua ou torna-se mais seca. Podem ocorrer, tambm, sintomas semelhantes aos da
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sndrome pr-menstrual, em especial instabilidade emocional, irritabilidade, depresso cclica e dor mamria. Se houver histria prvia de depresso pr-menstrual ou de depresso mascarada, devem-se evitar os progestognios de ao prolongada.
Figura 1 - Fluxograma do atendimento inicial da paciente climatrica antes da terapia hormonal.
Anamnese Sintomas climatricos Fatores de risco para neoplasias Fatores de risco para osteoporose Fatores de risco para doenas cardiovaslculares Antecedentes pessoais que comprometam a funo renal e heptica Exame fsico Avaliao biomtrica (IMC e CA) Exame fsico geral Exame fsico ginecolgico e mamrio Exames complemntares Rastreamento de neoplasias Avaliao para risco de doenas cardiovasculares Avaliao da funo heptica e renal. Avaliao do metabolismo sseo Avaliao hematolgica Avaliao de endocrinopatias associadas
IMC: ndice Massa Corprea. CA: Circunferncia Abdominal.
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Tabela 1 - Principais exames complementares na rotina do climatrio.

Indicaes Rastreamento de Neoplasias Mamas Ovrios Endomtrio Exames Mamografia e ultra-sonografia mamrio Ultra-sonografia plvico transabdominal e/ou transvaginal Ultra-sonografia plvico transabdominal e/ou transvaginal, histeroscopia com biopsia endometrial dirigida ou curetagem uterina Citologia crvico-vaginal oncolgica e colposcopia Sangue oculto nas fezes
Colo uterino Intestino grosso Avaliao do risco de doena cardiovascular
Colesterol total e fraes Triglicrides Glicemia de jejum Eletrocardiograma Avaliao do trato urogenital Urinrio** Genital Avaliao da funo heptica Urina I e citologia urinria Estudo urodinmico ndice de maturao celular Dosagem de albumina ou proteinograma* TGO TGP Bilirrubinas totais e fraes Avaliao da funo renal Uria Creatinina Avaliao hematolgica da funo da medula ssea Hemograma completo Avaliao da remodelao ssea Densitometria ssea Marcadores bioqumicos de formao e reabsoro ssea Avaliao da funo tiroidiana TSH e T4 livre
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do a Tabela 1 e estabelecemos a partir dos valores encontrados, a orientao diettica.

LDL-COLESTEROL <130 mg/dl 130-159 mg/dl >160 mg/dl

CATEGORIA Desejvel Limtrofe Alto

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COLESTEROL (mg) 300 - 700 200 - 250 265 70 60 50 35 5 11 0 20 1 0

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Infncia Adolescncia Pr-menopausa Perimenopausa Ps-menopausa

1500 1500 1000 1200 1500

mg/dia mg/dia mg/dia mg/dia mg/dia

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