Hematopoeza

Krvne delije imaju ogranien ivotni vek i moraju da se zamenjuju novim delijama. Mlade, nove delije krvi potiu, nakon vie deoba i diferencijacije, iz matinih delija.

Hematopoeza je stvaranje i razvoj delija krvi. Krvne delije se konstantno gube i razaraju. Zato, da bi se odrala homeostaza, sistem mora imati kapacitet za samoobnavljanje. Ovaj sistem ukljuuje: proliferaciju matine pluripotentne stem delije diferencijaciju i maturaciju stem delija u funkcionalne delijske elemente

U zdravih odraslih osoba proliferacija, diferencijacija i maturacija hematopoetskih delija (eritrocita, leukocita i trombocita) je ograniena na kotanu sr i limfni sistem i samo zrele delije krvi se oslobaaju u perifernu krv. Sve zrele krvne delije se stvaraju iz zajednike stem delije. Ove stem delije su, stoga, pluripotentne. Hematopoeza zapoinje rano u embrionalnom razvoju, najpre u umananoj kesi, zatim u fetalnoj jetri i slezini. Na roenju kotana sr preuzima ulogu glavnog hematopoeznog organa. Hematopoeza je kontinuirani uravnoteeni proces u kome je produkcija krvnih delija jednaka njihovom gubitku. 11 Proseno ovek produkuje 3-4x10 delija/dan. Proces je dovoljno fleksibilan da moe da omogudi 10-20 x povedanje produkcije ukoliko je to potrebno (npr. jaka hemoliza ili hemoragija). Hematopoeza moe biti intramedularna i ekstramedularna (kad su povedane potrebe). Kod fetusa se hematopoeza odvija u umananoj kesi, jetri i slezini i kotanoj sri (u svim kostima). Kod dece do 10 godina hematopoeza se odvija u svim kostima, dok se kod odraslih odvija iskljuivo u pljosnatim kostima (sternum, rebra, karlica, kimeni prljenovi, kosti lobanje). Hematopoeza u kostnoj sri je medularna hematopoeza. Hematopoeza u drugim tkivima je ekstramedularna hematopoeza. Ekstramedularna hematopoeza moe da se odvija u fetalnom hematopoeznom tkivu (jetra i slezina) kod odraslih kada kostna sr ne moe da zadovolji povedane potrebe. Ovo moe dovesti do hepatomegalije i/ili splenomegalije (povedanje veliine jetre i/ili slezine zbog hiperfunkcije ovih organa). Hematopoetsko tkivo ukljuuje tkiva u kojima se vri proliferacija, maturacija i destrukcija krvnih delija.

Kotana sr
Kostna sr se diferencira u mijeloidnu, eritroidnu i limfoidnu delijsku liniju pod uticajem citokina ili faktora rasta. Organizovana je oko krvnih sudova kosti. Njena funkcija je snabdevanje zrelim krvnim delijama kao odgovor na potrebe. Locirana je unutar kostiju. Kod normalnog odraslog mukarca polovina kostne sri je hematopoezno aktivno (crvena kostna sr), a druga polovina je neaktivna, masna kostna sr (uta kostna sr). Kostna sr sadri prekursore eritrocita, leukocita i trombocita. U ranom dejem dobu vedina kostne sri je crvena kostna sr, progresivno se smanjuje sa godinama na nivo od 50% kod odraslih. U izvesnim patolokim stanjima kostna sr moe da poveda svoju aktivnost 5-10 x u odnosu na normalni nivo. Kad se to dogodi uta kostna sr se zamenjuje crvenom (hiperplastina kostna sr). Crvena kostna sr je jedan od najvedih i najaktivnijh organa ljudskog organizma (veliki priblino kao jetra, mada je podeljen na vie mesta u organizmu). Oko 2/3 crvene kostne sri funkcionie u produkciji leukocita (leukopoeza), a 1/3 u produkciji eritrocita (eritropoeza). Mada u perifernoj krvi imamo oko 700 puta vie eritrocita nego leukocita, ova naizgled anomalija je posledica kradeg ivotnog veka leukocita, te stoga znatno vedeg obnavljanja ovih delija u odnosu na eritrocite.

Kada govorimo o matinim delijama, razlikujemo: matine delije neprepoznate morfologije i o pluripotentne matine delije (PPSC, prvobitno nazvane Colony Forming Unit - Spleen, CFU-S) od kojih mogu da nastanu delije svih krvnih loza, o multipotentne matine delije determinisane samo za nekoliko delijskih loza (npr. CFU-GEMM), o unipotentne matine delije, determinisane samo za jednu odreenu lozu (npr. CFU-E) prethodnici ili prekursori pojedinih loza (prepoznate matine delije) o mijeloblast, o proeritroblast, o promegakarioblast, o monoblast i o limfoblast.

Stroma sri je hematopoetska induktivna mikrookolina (HIM). Neophodna je za deobu i diferencijaciju hematopoetskih delija.

Limfni organi
Primarni (centralni) limfni organi - oni u kojima sazrevaju T i B limfociti: timus i kostna sr Sekundarni (periferni) limfni organi - oni koji zadravaju antigene i obezbeuju mesta za intereakcije antigen-limfocit: slezina, limfni vorovi, slepo crevo, tonzile itd.

Regulacija hematopoeze
U regulaciji hematopoeze uestvuju: eritropoetin, CSF (Colony Stimulating Factors), interleukini (IL), mijelopeptidi, trombopoetin, hematopoezna induktivna mikrosredina (HIM) itd. Hematopoeza je kontrolisana citokinima koji stimuliu proliferaciju/diferencijaciju razliitih delija. Stromalne delije kostne sri su glavni izvor hematopoetskih citokina. Da bi se odrala ravnotea, produkcija delija je balansirana delijskim umiranjem, ili apoptozom. Svaka delija produkovana hematopoezom ima predodreen ivotni vek, nakon koga umire apoptozom programiranom delijskom smrdu.

elijski faktori rasta

Citokini - faktori rasta koji sekretuju delije u svrhu komunikacije delije sa delijom. Oni stimuliu proliferaciju i diferencijaciju multipotentne matine stem delije. Faktori stimulacije kolonija (Colony stimulating factors = CSFs) reguliu razvoj krvnih delija. Danas su CSFs sintetisani i koriste se u leenju bolesti: G-CSF stimulie produkciju granulocita; koristi se u terapiji kancera i pacijenata sa AIDS-om koji imaju smanjen broj belih krvnih delija GM-CSF stimulie produkciju granulocito-makrofaga; koristi se u terapiji pacijenata sa kancerom, koji imaju smanjen broj belih krvnih delija EPO stimulie produkciju eritrocita; koristi se u terapiji anemije uzrokovane insuficijencijom bubrega, za povedanje broja eritrocita pre operacija u kojima se oekuje vedi gubitak krvi, ilegalno kao doping kod sportista. Faktori i hormoni ukljueni u proliferaciju i maturaciju krvnih delija: eritropoetin (EPO) proliferacija i maturacija eritrocita (iz bubrega) trombopoetin proliferacija i maturacija megakariocita i trombocita (iz bubrega i/ili jetre) parakrini faktori: - colony stimulating factors (CSF): stem delijski faktori CSF, IL-3, IL-6, IL-11, IL-12 (u kostnoj sri) androgeni, tiroidni hormoni Produkcija CSF i IL je inhibisana TGF beta i TNF alfa.

Eritropoetin
Eritropoetin je glikoproteinski hormon, produkovan u bubrezima. Neophodan je za proliferaciju i diferencijaciju eritrocita. Nedostatak rezultuje u apoptozi (programiranoj delijskoj smrti) eritroidnih delija. Anemija u insuficijenciji bubrega posledica je nedostatka EPO. Stimulus za luenje eritropoetina je hipoksija usled smanjenog broja eritrocita, smanjene koliine hemoglobina ili smanjene dostupnosti kiseonika. Dijetetske potrebe za proizvodnju eritrocita ukljuuju: gvoe apsorbuje se iz hrane

65% gvoa se nalazi u hemoglobinu, a ostatak je deponovan u jetri, slezini i kotanoj sri. Gvoe je toksino pa kao transporter zahteva protein transferin. Neto gvoa se gubi fecesom i menstrualnom krvlju. Nedostatak gvoa vodi u hipohromnu anemiju. vitamin B12, folna kiselina su neophodni za sintezu DNK; nedostatak vodi u pernicioznu anemiju; aminokiseline masti ugljene hidrate

Eritropoeza
Regulacija eritropoeze: nervna hipotalamus; humoralna: o specifina eritropoetin iz bubrega; o nespecifina stimuliu je adrogeni, tiroksin, hormon rasta, kortikosteroidi, a inhibiraju estrogeni.

Poremeaji eritropoeze
anemija u anemijama je redukovan kapacitet krvi za vezivanje kiseonika o usled nedovoljnog broja eritrocita: hemoragina usled gubitka krvi (povrede, ulkusna krvarenja...) hemolitika usled patoloke hemolize krvi aplastina usled destrukcije ili inhibicije crvene kotane sri (lekovi, jonizujude zraenje, izvesni bakterijski toksini) o usled smanjenog sadraja hemoglobina: anemija usled nedostatka gvoa usled neadekvatnog unosa ili apsorpcije gvoa, kada eritrociti zauzimaju forme mikrocita perniciozna usled dijetarne deficijencije vitamina B12 ili neadekvatne produkcije unutranjeg faktora za apsorpciju vitamina B 12 , eritrociti zauzimaju forme makrocita o usled prisustva abnormalnog hemoglobina u eritrocitima: talasemije jedan lanac globina je odsutan/patoloki 12 policitemija abnormalno veliki broj eritrocita (8 - 11 x 10 /L). Povedava se viskoznost krvi i krvni pritisak. Najede je rezultat karcinoma kostne sri.

Leukopoeza
Granulopoeza
Granulopoeza se odvija u klasterima udaljenim od vaskularnih sinusa, u sredinjim delovima hematopoetskog odeljka kostne sri CFU-GM (colony-forming units-granulocyte-monocyte bipotentna matina delija). Nastaju neutrofilne i/ili monocitne progenitor delije. Regulacija leukopoeze: nespecifina bakterijski toksini, direktno preko GM-CSF specifina o GM-CSF granulopoetin sintetiu monociti, endotelne delije, fibroblasti, T-limfociti o imunohormoni: timozini, timopoetini, IL-2, IL-4, IL-5, IL-9...

Limfopoeza
Od limfoidnih stem delija nastaju: pre-B-limfocit B-limfoblast B-limfocit

pre-T-limfocit T-limfoblast T-limfocit

Stem delije potiu iz kostne sri. Proces maturacije za B-limfocite odvija se u kotanoj sri, GALTu (organi ekvivalenti burze), a proces maturacije za T-limfocite u timusu.

Poremeaji leukopoeze
leukopenija smanjen broj leukocita (< 5 x 10 /L) mogu je prouzrokovati lekovi, steroidi i citostatici leukemija nekontrolisani rast pojedinih klonova; dovodi do abnormalnost povedanja broja nezrelih leukocita
9

Akutna leukemija obino nastaje iz delija blasta, dok hronina leukemija obino nastaje iz zrelih stadijuma. Kotana sr je otedena, a odbrambeni mehanizmi nefunkcionalni. infektivna mononukleoza karakterie se ekscesivnim brojem agranulocita (uzronik: EBV).

Trombopoeza
Pod uticajem trombopoetina (TPO) mijeloidne stem delije se razvijaju u megakariocite (velike delije). Ove delije se fragmentiu u krvne ploice (trombocite). Trombociti imaju kratak ivotni vek, 5-9 dana. Regulacija trombopoeze: povratna sprega preko metabolita i degradacionih produkata trombocitopoetin (iz bubrega) Meg-CSF i IL-3.

Indikacije za ispitivanja kotane sri

Indikacije za ispitivanja kotane sri su: hematoloke bolesti: o anemija, eritrocitoza, policitemija, o leukopenija i nerazjanjena leukocitoza, o pojava patolokih ili mladih delija u perifernoj krvi, o trombocitopenija ili trombocitoza, sistemske bolesti: o solidni maligni tumori ma gde u organizmu u inicijalnoj dijagnozi odreuje se stepen proirenosti tumora i stepen malignosti o infekcije poznate kao groznice nepoznatog uzroka u kojima mikroorganizmi mogu biti u kotanoj sri, o izvesne bolesti vezivnog tkiva.