Dr.

Abad Ginecología 5/11/2007 1/13

HIPERPLASIA SUPRARRENAL
CONGÉNITA (HSC)

La hiperplasia suprarrenal congénita ha ido variando su nomenclatura a lo largo

de los años. A finales de 1950 se hablaba de Síndrome adreno-genital, más tarde, en la
década de los 60 se llamó Hiperplasia suprarrenal congénita; en la década de los 80 se
hablaba de bloqueos enzimáticos específicos y finalmente, a día de hoy, se habla de
mutaciones en los genes que controlan estos enzimas.

ESQUEMA ESTEROIDOGÉNESIS SUPRARRENAL

SCC
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PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO
CON HSC (SD. ADRENOGENITAL)
De todos los recién nacidos con genitales ambiguos, el 40-45% tiene hiperplasia
suprarrenal congénita. La hiperplasia adrenal comprende un conjunto de alteraciones
parciales o completas en cualquiera de las etapas enzimáticas que necesitan las
glándulas suprarrenales para sintetizar cortisol a partir de colesterol. El eje hipotálamo-
hipofisario compensa los bajos niveles de cortisol con un incremento de la hormona
adenocorticotropa (ACTH). Esto produce una hiperplasia de la suprarrenal –en un
intento de conseguir niveles normales de cortisol- y una excesiva acumulación de
precursores que se desvían hacia las vías de biosíntesis de andrógenos. En consecuencia,
el recién nacido podría llegar a tener unos niveles normales de cortisol pero con un
grado variable de masculinización. En la mujer, durante el desarrollo intrauterino, al no
existir testículos, no existe MIF ni producción gonadal de andrógenos, por lo que las
trompas de Falopio, el útero y la parte superior de la vagina se desarrollan normalmente.
Sin embargo, la HSC puede alterar significativamente los genitales externos en la mujer,
de manera que en algunos casos, éstos son muy semejantes a los del varón, con fusión
de labios dando apariencia escrotal (lógicamente los labios escrotales no contienen
las gónadas), hipertrofia de clítoris (falo) y uretra peneana.

La forma más frecuente de HSC (aproximadamente el 90-95% de los casos) es la

alteración de la p450-C21 que se corresponde con una afectación –déficit- de la encima
21-hidroxilasa. El resto de casos (10%) corresponde a otras formas que nombraremos
al final de la clase.

DEFICIT DE 21-HIDROXILASA
El déficit de la enzima 21-hidroxilasa bloquea el paso de:
- Progesterona (P)  11-desoxicorticosterona (DOCA) y de
- 17-hidroxiprogesterona (17-OH-P)  11-desoxicortisol
Dependiendo del grado de déficit enzimático, se distinguen tres formas de
presentación:
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1º. La primera afecta a fetos y se le denomina la perdedora de sal (por alteración

de la síntesis de mineralcorticoides). Se caracteriza por pérdidas salinas y un
pseudohermafroditismo femenino, es decir, en las mujeres nos encontraremos con unos
genitales ambiguos (clítoris agrandado…) y en los hombres con unos genitales
prácticamente normales (nos podemos encontrar con un pene más grande de lo normal
por el exceso de andrógenos).
La forma clásica perdedora de sal es la más severa, y resulta en deficiencia de
Cortisol y Aldosterona, exceso en la producción de andrógenos adrenales desde la vida
fetal (virilización parcial severa prenatal), virilización de genitales externos en los
recién nacidos de sexo femenino y alteraciones por deficiencia de Aldosterona
(alteraciones hidroelectrolíticas que pueden llegar a producir la muerte).

2º. En la segunda forma (virilizante simple) se produce una virilización al

nacimiento pero sin alteraciones electrolíticas. Son las típicas mujeres barbudas de los
circos en la edad media.
La forma clásica virilizante simple ocupa el 25% de este grupo. El exceso de
producción de andrógenos desde la vida fetal temprana causa virilización en genitales
externos femeninos. La síntesis de Aldosterona no está significantemente afectada, hay
un adecuado mantenimiento de sodio renal, pero la actividad de la renina está
aumentada si no son diagnosticados. El exceso de andrógenos causa clítoromegalia o
agrandamiento del pene con crecimiento acelerado, pubarquia temprana y
posteriormente pubertad precoz y baja estatura final por cierre prematuro de las
epífisis oseas. Los fetos masculinos no son afectados.

3º. Y la tercera es la forma no clásica, que aparece cuando la actividad

enzimática se mantiene entre un 10 y un 20% de lo normal y que, por tanto, se
manifiesta de forma tardía en la adolescencia con hirsutismo, trastornos menstruales e
infertilidad.
La forma tardía o no clásica resulta en bajo grado de deficiencia de Cortisol y
exceso en la producción de andrógenos adrenales, secreción normal de Aldosterona, no
hay pérdida de sal y los genitales externos en recién nacidos son normales. Es
usualmente diagnosticada cuando los síntomas o signos de andrógenos ocurren
durante la niñez o la vida adulta tales como pubarquia temprana, crecimiento corporal
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acelerado y clítoromegalia; durante la adolescencia o la vida adulta presenta síntomas

que incluyen hirsutismo, acné, desordenes menstruales e infertilidad.

SINTOMAS:
En las niñas recién nacidas con este trastorno, el clítoris está agrandado y
tiene la abertura de la uretra en la base (genitales ambiguos, que a menudo parecen más
masculinos que femeninos). Las estructuras internas del aparato reproductor (ovarios,
útero y trompas de Falopio) son normales. Al avanzar en edad, algunos rasgos
comienzan a tener apariencia masculina, tales como engrosamiento de la voz, vello
facial y la ausencia de menstruación en la pubertad.
En los varones recién nacidos no se observa ninguna anomalía aparente, pero
estos cambios se pueden notar mucho antes de que ocurra normalmente la pubertad. El
niño se vuelve cada vez más muscular, se agranda el pene, aparece el vello púbico y la
voz se vuelve más grave. Los varones afectados parecen iniciar una pubertad muy
prematura entre los 2 y 3 años de edad. En la pubertad, los testículos son pequeños.

 En la forma de hiperplasia donde se pierde sal (aumenta la renina para compensar),

los recién nacidos desarrollan síntomas poco después de nacer, como vómitos,
deshidratación, cambios electrolíticos y arritmias cardíacas.

SIGNOS:
Niveles bajos de cortisol  Hiperplasia suprarrenal por ↑ ACTH
Niveles bajos de corticoesterona (perdida salina en mutaciones muy graves)
Disminución de mineralcorticoides (11 desoxicortisol)
Los niveles de aldosterona, aunque son mantenidos por el sistema renina-
angiotensina, suelen estar disminuidos.

Niveles altos de 17-OH progesterona (marcador específico)

Niveles altos de andrógenos

La deficiencia de 21 OHasa causa hipocortisolismo fetal que estimula la

producción de ACTH resultando en crecimiento adrenal y acumulación de 17 OHP y
otros esteroides adrenales, los cuales en ausencia de 21 OHasa son convertidos a
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androstenodiona en la glándula adrenal y luego a testosterona. Esta testosterona

adicional no trae consecuencias para los fetos masculinos pero significante virilización
de fetos femeninos.
Dependiendo de la cantidad de testosterona producida y el tiempo de exposición
fetal el resultado puede ser clítoromegalia con o sin fusión posterior de los pliegues
labiales a una fusión completa. De leve a grave sería: clítoris llamativo  confluyen
uretra y vagina dando un conducto común  pene permeabilizado por un conducto
común a la uretra y vagina. Al nacimiento, las niñas conservan ovarios, trompas y útero
normales; y los genitales externos son ambiguos o pueden ser lo suficientemente
virilizadas y parecer de sexo masculino con testículos sin descender, resultando en
errores de asignación de sexo. El hecho de que no se afecten los genitales internos es
debido a que estos están completamente formados a la semana 10 de gestación y la
corteza adrenal no es completamente funcional a esta edad gestacional.

El profesor nos contó, como siempre, una historieta de las suyas para
ayudarnos a recordar la lección. Nos habló de José Marzo, que era un bandido muy
malo “más malo que Caín” que robaba, mataba y violaba a las hembras que tenia por
delante –palabras textuales-. Cuando murió descubrieron en la autopsia que además de
un pene, tenía útero, vagina y ovarios, lo cual se trataba de un caso de
seudohermafroditismo femenino. Hizo hincapié en que estos individuos poseen ovarios
y tienen un sexo genético femenino (46 XX) lo que implica que si se tratan
adecuadamente pueden llegar a tener hijos.

Este trastorno se hereda como un rasgo autosómico recesivo ligado al complejo

mayor de histocompatibilidad (HLA) situado en el brazo corto del cromosoma 6.

Estudios han clasificado las formas clínicas de leves a severas según el grado de
deficiencia enzimática, es decir, según donde esté la mutación habrá más o menos
actividad de la enzima afectada. Por ejemplo si tiene una actividad del 50%
posiblemente tenga una forma de aparición tardía, sin embargo, si la actividad es de un
2% o prácticamente nula nos encontraremos con una forma de pérdida salina y
seudohermafroditismo femenino respectivamente.
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Recientes avances han permitido codificar los genes de las enzimas

esteroidogénicas. Los genes para la 21 hidroxilasa son el CYP 21B (gen activo –es el
más importante en relación a las mutaciones-) y otro el CYP 21 A (gen inactivo). Así
que mediante técnicas de PCR podemos cuantificar las mutaciones en dichos genes y
con ello conocer la intensidad o gravedad del trastorno.

DIAGNOSTICO

El diagnóstico neonatal se realiza mediante las determinaciones plasmáticas de

17-OH-P (marcador específico) y también de la actividad de la renina. Se pueden
valorar los andrógenos pero es totalmente inespecífico.

Según la cantidad de 17-OH-P podemos diagnosticar o excluir la HSC:

 Si > de 500 nanogr/dl : confirma el diagnóstico de hiperplasia
 Si es < de 200 nanogr/dl: excluimos este trastorno
 Si está entre 200 – 500 nanogr/dl: hiperplasia dudosa  Hacer TEST ACTH

TEST ACTH:
Consiste en aplicar al paciente 1mg de ACTH y observar los valores de 17-OH-P
en una hora:
Si > de 1000 nanogr/dl será diagnóstico de HSC.

MONOGRAMA DE NEW:
Nos permiten clasificar la
hiperplasia desde muy florida (grave – 2
ejemplo 2-) a simple portadora (forma
leve –ejemplo 1-) en función de los
resultados obtenidos en el test anterior.
Está compuesto por dos ejes: el
vertical nos indica los valores de 17-
OH-P tras la administración de ACTH 1
y el eje horizontal los niveles de 17-
OH-P basal.
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TRATAMIENTO

La forma clásica perdedora de sal con seudohermafroditismo femenino será

objetivo de los pediatras.
Ante el caso de una embarazada con sospecha de un feto con HSC, bien por los
antecedentes de la propia mujer o bien por los familiares (alrededor de 1/5000 a
1/15000 nacen con HSC, siendo más frecuente en los judíos del este de Europa),
realizaremos un tratamiento materno con dexametasona (1,5 mg/día) –que atraviesa
fácilmente la placenta-, a partir de la cuarta semana de embarazo (en la HSC, la
virilización fetal ocurre en un periodo crítico entre la 9ª y 15ª semana) y así
impediremos la virilización fetal y las posibles crisis fetales de insuficiencia suprarrenal
aguda. Es importante determinar el sexo del feto para proseguir o no con el tratamiento
materno. Para ello, podemos realizar una biopsia corial que nos será útil para la
investigación cromosómica pero también nos puede detectar el déficit de 21-hidroxilasa.
Hacia la 11 semana también podemos realizar un cariotipo para determinar el sexo. Si
es XY se interrumpe el tratamiento, mientras que si es XX se sigue administrando el
tratamiento materno con corticoides. Para realizar un diagnóstico prenatal de HSC
podemos determinar en el líquido amniótico los niveles de 17-OH-P, 21-
desoxicortisol y androstendiona, que estarán elevados. Si se dispone de técnicas
moleculares como la PCR, una vez tomada la biopsia corial, es aconsejable averiguar la
mutación del gen.

Corticoides Biopsia corial Cariotipo

Retirar el tto Varón Mujer

Corticoides
Corticoides
Si hay déficit hasta análisis
de por vida
de ADN
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La amniocentesis se realiza a partir de la semana 12 si no podemos disponer de

biopsia corial, en ese caso, damos corticoides, si es varón retiraremos el tratamiento,
pero si es mujer, estudiaremos el ADN, valoraremos el gen que controla la 17-OH-P, si
está mutado se mantienen los corticoides.

Los ginecólogos se ocupan sobre todo de la forma virilizante simple y de las

formas tardías, es decir, se ocupan de la mujer que está virilizada, que no tiene reglas o
que no puede mantener relaciones sexuales. Este tratamiento postnatal se basa en la
administración de glucocorticoides (hidrocortisona, 10 mg/día) para frenar la
producción de ACTH, antiandrógenos (flutamida) para corregir el hirsutismo y cirugía
plástica correctora de los genitales externos. Si la mujer está en edad de mantener
relaciones se sexuales se le realiza una VAGINOPLASTIA, antes de esta edad no se
debe realizar porque sería una vaginitoplastia –palabras textuales-, hay que dejar que la
vagina alcance su tamaño normal.

Las formas de aparición tardía leves se presentan con oligomenorreas,

hirsutismo, acné, ovarios casi poliquísticos… Estos cuadros se caracterizan porque
tienen la 17-OH-P elevada pero por debajo de 700ngr/dl, y lo más importante, porque
tienen la DHEA elevada, aunque no se sabe muy bien el por qué. Se tratan con
anticonceptivos orales (ACO) y aquí no hace falta un manejo de corticoides ya que son
cuadros muy leves.

FORMAS RARAS DE BLOQUEOS

ENZIMÁTICOS

DEFICIT DE 11-β -HIDROXILASA (P450 C11)

Representa el 5-8% de los casos de hiperplasia. El déficit de esta enzima bloquea
el paso de 11-desoxicortisol a cortisol. Da lugar a una hiperproducción de 11-DOCA
(11-desoxicorticosterona) –marcador más importante-, 11-desoxicortisol y 17-OH-P.
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Existen dos isoenzimas mitocondriales de P450 C11, una actúa en la síntesis de

cortisol y la otra en la de aldosterona. El déficit se debe a un defecto en el brazo largo
del cromosoma 8.
Clínicamente se manifiesta por: hirsutismo, virilización, rara presencia de
genitales ambiguos, retención salina por exceso de mineralcorticoides, HTA en el 60%
de los casos, alcalosis, hipopotasemia, menstrúan y paren.

El cuadro clínico consiste en virilización e hipertensión arterial (HTA)

secundaria a la retención salina que provoca el exceso de DOCA (es un
mineralcorticoideretiene Na+ y pierde K+ e hidrogeniones). La hipertensión, sin
embargo, suele ser de leve a moderada (150/90 mmHg) y sólo aparece en los casos que
evolucionan sin tratamiento y pasados los tres años de edad.

El diagnóstico de este cuadro se basa fundamentalmente en la elevación de los

andrógenos y la 11-DOCA, y la disminución de cortisol. El diagnóstico diferencial con
el déficit de 21-hidroxilasa se establece por la presencia de HTA y la ausencia de
pérdidas de sal.

ALTERACIÓN DE LA 3-β -OH-DESHIDROGENASA

Esta enzima está presente en la glándula adrenal, gónada, placenta, hígado y
otros tejidos periféricos. Al producir el hígado también esta enzima el bloqueo no es
demasiado extenso.

Afecta por igual tanto a hombres como a mujeres, ya que los hombres necesitan
de la testosterona para la diferenciación de genitales externos. En este cuadro, hay un
aumento de andrógenos pero son débiles (les va a costar trabajo producir testosterona)
lo que va a determinar unos genitales ambiguos.

En la clínica destaca un hiperandrogenismo, no hay pérdidas salinas y con

respecto a los genitales externos, debido al exceso de andrógenos débiles, “la mujer se
pasa y el hombre no llega” –palabras textuales-, es decir, en la mujer vamos a tener unos
genitales ambiguos por el ↑DHEA y en el hombre nos encontramos también con unos
genitales ambiguos porque hay un exceso de andrógenos débiles (DHEA) y un descenso
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de testosterona la cual es necesaria para la diferenciación de los genitales externos

masculinos.

Para el diagnóstico usamos como marcador específico el DHEA post ACTH o

el índice DHEA/Androstendiona. Nos vamos a encontrar con un ↑ DHEA y una ↓
Androstendiona. El tratamiento se basa en la administración de corticoides. Si hay
genitales ambiguos hay que corregirlos en su momento.

ALTERACIÓN DE 17 HIDROXILASA (P450 C17)

La enzima P450 c17 está involucrada en la síntesis de cortisol, los andrógenos y
los estrógenos. Su déficit implica:
↑ Pregnenolona, progesterona (marcador específico) y mineralcorticoides

- El exceso de mineralcorticoides  Retención salina  HTA

 Pérdida de K+  Alcalosis
↓ Andrógenos, cortisol y estrógenos.

- El déficit de cortisol  Hiperplasia suprarrenal congénita

- Al no haber esteroides sexuales  En la mujer, al no haber estrógenos, hay

amenorrea 1ª, infantilismo sexual, falta de desarrollo de las mamas, útero
pequeño… no desarrolla los caracteres sexuales secundarios y hay un aumento
de las gonadotropinas. El varón estará totalmente feminizado, presentado
genitales externos femeninos pero sin útero –no hay andrógenos y por tanto, no
hay influjo de testosterona-, hay un seudohermafroditismo masculino ya que
tienen testículos intraabdominales.

TRATAMIENTO
- Corticoides: deben llevar corticoides siempre encima ya que en situaciones de
estrés (traumas, infecciones, accidentes…) tienen que aumentar la dosis.
- Mujer: debido al déficit en la producción de estrógenos es improbable que
tengan hijos. Hay que darles un tratamiento sustitutivo con estrógenos y
progesterona.
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- Hombre: Es preciso dejarlo como sujeto femenino si los genitales externos son
femeninos. Cuando los afectados son varones cromosómicos, educados como
mujeres y con persistencia de testículos, está indicada la gonadectomía

profiláctica preventiva del desarrollo de disgerminoma. Van a ser chicas

fenotípicamente, con amenorreas y sin posibilidad de tratamiento ya que los
estrógenos son inútiles debido a la ausencia de útero.

ALTERACION DE P450 SCC o HIPERPLASIA ADRENAL LIPOIDEA

(es una forma casi anecdótica)
Las alteraciones genéticas en la actividad de P450 SCC (20,22 – desmolasa) son
raras e incompatibles con la vida. Esta enzima permite el paso de colesterol a
pregnenolona, por tanto, vamos a tener un descenso de la síntesis de esteroides y
mineralcorticoides; y un exceso de colesterol que se acumula en las células de la corteza
adrenal (de ahí el nombre Hiperplasia adrenal lipoidea) y en las gónadas.

CLÍNICA

- Alteración síntesis mineralcorticoides  pérdidas salinas

- Alteración síntesis andrógenos  falta de diferenciación en el varón

- Alteración síntesis estrógenos  amenorrea 1ª, infantilismo genital…

Los casos descritos correspondieron siempre a fenotipos femeninos, cualquiera

que fuese el sexo cromosómico, ya que el déficit de P450 SCC impide la síntesis de
andrógenos.

Cuando hay déficit parcial pueden sobrevivir aunque con muchas alteraciones.
El tratamiento se basa en la administración de cortisol y tratamiento sustitutivo con
estrógenos y progesterona si tienen útero.

Existen otros cuadros suprarrenales que pueden repercutir en ginecología, como

por ejemplo, el Sd. De Cushing en el que hay un exceso de cortisol. El exceso de
cortisol puede ser debido a:

1. ↑ ACTH que a su vez puede estar producido por :

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1.1 Adenomas hipofisarios

1.2Problemas hipotalámicos (tumores…): ↑ CRH

1.3 Tumores productores de ACTH: Cáncer de Pulmón (Bronquial)

2. Tumores suprarrenales que producen cortisol (es una causa independiente de la

ACTH)
3. Exceso iatrogénico por fármacos

Los síntomas que se presentan son: enrojecimiento de las mejillas, obesidad en

el tronco, giba de búfalo, aumento del apetito, cara de luna llena, piel fina que se
lesiona con facilidad, mala cicatrización de las heridas, aumento de la susceptibilidad
a las infecciones, debilidad y atrofia de los músculos proximales, hipertensión, acné,
osteoporosis, intolerancia a la glucosa que puede producir diabetes, cansancio
excesivo, amenorrea en mujeres, y euforia u otros síntomas psicológicos. De interés
ginecológico podemos destacar que pueden cursar con cuadros de hiperandrogenismo
que causa virilización en la mujer; con cuadros de amenorreas por un tumor hipofisario
que comprime al resto de la hipófisis incluyendo el tallo hipofisario, más raro es que se
deba a la alteración en la pulsatilidad de la GnRH por exceso de serotonina;
hiperprolactinemia…
Sólo por la clínica ya podemos sospechar de un Cushing, así que, ante la mínima
sospecha derivar al endocrino.

FIN……bufff
En la próxima clase Diagnóstico de amenorrea!!!
Esta clase va dedicada para mi médico-bombero preferido… FERMÍN!!
Aquí os dejo una imagen… que aunque para algunos sea normal por el tamaño
del pene y eso…jejeje son unos genitales ambiguos!!
MaCaHe
Dr. Abad Ginecología 5/11/2007 13/13