Capítulo III.

Primera Parte.

HEMOGLOBINOPATÍAS.
RECOPILACIÓN DE DATOS DE REVISIONES BIBLIOGRÁFICAS.
ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS DE ESTAS ANEMIAS EN EL
LABORATORIO DE BIOQUÍMICA, INMUNOLOGÍA Y
HEMATOLOGÍA.

AUTOMATIZACIÓN DE REGLAS DIAGNÓSTICAS EN LA BASE DE

DATOS DEL ORDENADOR CENTRAL DEL SERVICIO DE
ANÁLISIS CLÍNICOS.
INFORMES HEMATOLÓGICOS.

Autores:

J. I. A. Soler Díaz, I. Ferrer Bolufer, M. Garrido Fernández, R. Pitarch Flors,

R. Navarro Castelló, J. C. Latorre Martínez, C. Garrido Soriano, I. Balaguer
Segura, M. C. Torregrosa Esteve, P. Verdú García, G. Climent Vilanova, L.
Cremades Doménech, M. Palmer Castelló, R. Martínez Turpín.

Generalitat Valenciana.
Hospital “Virgen de los Lirios”.
Alcoy. Alicante. España.
http://www.a14.san.gva.es

239
 Una Playa. Pintor Xavier Soler.
Alicante [1923 – 1995].

DIRECCIONES ELECTRÓNICAS DE ATLAS DE

HEMATOLOGÍA.
SANGRE PERIFÉRICA Y MÉDULA:

http://www.hematologyatlas.com/principalpage.htm
http://www.hematologica.pl/MenuEnglish/menuFrame1.htm
http://pathy.med.nagoya-u.ac.jp/atlas/doc/atlas.html
http://www.estafilococo.com.ar/atlashemato.htm
Hematología en Internet: http://www.elmedico.net/hemat.html
Revista Cubana de Medicina: http://www.infomed.sld.cu/revistas/
Hematología. Imágenes:
http://www.perinat.org.ar/hematologia1.html
Hematología. Direcciones Electrónicas:
http://www.webmedicaargentina.com.ar/MATERIAS/hematol
ogia.htm
Atlas de Hematología: http://www-
medlib.med.utah.edu/WebPath/HEMEHTML/HEMEIDX.html
Manual Merck [en Castellano]:
http://www.msd.es/publicaciones/inicio.html
Atlas de Citología Hematológica:
http://www.udl.es/dept/medicina/citoweb/pregrau/hemato
/ppal.htm

Índice Temático.

Capítulo III.

Primera Parte.

Propiedades de las Hemoglobinas Humanas.

Estructura de la Hemoglobina.

Función de la Hemoglobina.

Biología del Desarrollo.

Genética y Biosíntesis de la Hemoglobina Humana.

240
Clasificación de las Hemoglobinopatías.

Epidemiología.

Herencia y Ontogenia.

¿Cómo detectamos un Rasgo Talasémico en nuestro

Laboratorio de Hematología y Análisis Clínicos?

Reglas Informáticas en el Ordenador Central de Laboratorio,

para Detectar Rasgos Talasémicos.

Hemoglobinas Estructuralmente Anormales.

Síndromes Drepanocíticos.

Manifestaciones Clínicas.

Anemia Drepanocítica [de Células Falciformes].

Rasgo Drepanocítico.

Diagnóstico.

Tratamiento.

Hemoglobinas Inestables.

Hemoglobinas con la Afinidad por el Oxígeno Modificada.

Metahemoglobinemias.

Diagnóstico y Tratamiento de los Pacientes, con Hemoglobinas

Inestables, Hemoglobinas de Alta Afinidad por el Oxígeno y
Metahemoglobinemia.

241
 Capitulo III.

Primera Parte.

En parte, según: Edward J. Benz, Jr. Principios de Medicina

Interna. Harrison. Edición en Castellano. Año 2001.

La Hemoglobina es vital para el Aporte Normal de Oxígeno a

los Tejidos.

También está presente en los Eritrocitos en concentraciones

tan elevadas que pueden modificar la forma, la capacidad de
deformarse y la viscosidad de los mismos.

Las Hemoglobinopatías son trastornos que afectan a la

Estructura, la Función o la Producción de Hemoglobina.

Suelen ser Hereditarias y su Gravedad, va desde constituir

un Hallazgo analítico Asintomático, hasta Provocar la Muerte Fetal
Intrauterina.

Las Distintas Formas se pueden Presentar como Anemia

Hemolítica, Eritrocitosis, Cianosis o Estigmas Vaso-Oclusivos.

Propiedades de las Hemoglobinas Humanas.

o Estructura de la Hemoglobina.

Durante la Vida Embrionaria, Fetal y Adulta, se producen

Diferentes Hemoglobinas.

242
 Cada una de ellas consta de un Tetrámero de Cadenas
polipeptídicas de Globina:

• Un par de Cadenas similares a α de 141 aminoácidos

de longitud, y

• Un par de Cadenas similares a β de 146 aminoácidos.

La Principal Hemoglobina del Adulto, HbA, tiene la

estructura α2 β2.

La Hemoglobina Fetal, HbF [α2 γ2] Predomina durante la

mayor parte del Embarazo.

Y la Hemoglobina A2 [α2 δ2], es una Hemoglobina

menor en el Adulto.

Cada Cadena de Globina envuelve entre sus pliegues Un

sólo anillo Hemo, que consiste en un Anillo de Protoporfirina IX,
que forma un Complejo con un Único Átomo de Hierro en
estado Ferroso [Fe2+], colocado en una disposición óptima para
Permitir la Unión Reversible del Oxígeno.

CH2
H3C CH

N
H2C CH CH3
++
N Fe N

CH3 CH2 CH2 COO-

N

H3C CH2
CH2
COO- Grupo Hemo b:
Protoporfirina IX + Fe

Cada Fracción de Hemo puede unir Una única Molécula de

Oxígeno, y por lo tanto, Cada Molécula de Hemoglobina
puede Transportar hasta 4 Moléculas de Oxígeno.

Las Secuencias de Aminoácidos de las Diferentes Globinas

poseen un grado elevado de Homología entre sí.

243
 Veamos un Resumen de la Estructura de las Proteínas.

La Estructura Primaria viene Determinada por la

Secuencia de Aminoácidos en la Cadena Proteica; es decir, el
Número de Aminoácidos presentes y el Orden en que están
entrelazados. Es simplemente, el Número y Orden de sus
Aminoácidos.

Cada Cadena una tiene una Estructura Secundaria muy

Helicoidal.

La Estructura Secundaria de una Proteína es la que

Adopta Espacialmente. Existen ciertas estructuras repetitivas
encontradas en las proteínas que permiten Clasificarlas en Dos
Tipos: Hélice alfa y Lámina beta.

244
 Lámina beta

Hélice Alfa

Sus Estructuras Terciarias Globulares hacen que las

Superficies Externas tengan abundantes Aminoácidos Polares
[Hidrófilos] que Facilitan la Solubilidad, y que el Interior esté
revestido de Grupos No polares, que forman una “bolsa”
Hidrófoba en la que se Inserta el Hemo.

La Estructura Tetramérica Cuaternaria de la

Hemoglobina contiene 2 Dímeros α y β.

245
 Esta es la Imagen de la Hemoglobina, una Proteína
con Cuatro Polipéptidos, 2 alfa Globinas y 2 beta
Globinas. En rojo se representa al Grupo Hemo [Complejo
pegado a la proteína que Contiene Hierro, y sirve para
Transportar Oxígeno].

Resumen de Imágenes:
Universidad de Biología. Universidad Nacional del Nordeste.
República Argentina.
http://fai.unne.edu.ar/biologia/

246
 Numerosas Interacciones Estrechas [es decir, contactos
α1 β1] mantienen juntas las Cadenas α β.

El Tetrámero Completo se mantiene Unido por

Interfases [es decir, contactos α1 β2] entre la Cadena
Similar a α de un Dímero y la Cadena Distinta de α del
Otro Dímero.

El Tetrámero de Hemoglobina es muy soluble, pero las

cadenas individuales de Globina son insolubles.

La Globina No Emparejada Precipita, formando

Inclusiones [Cuerpos de Heinz] que dañan la célula.

247
http://pathy.med.nagoya-u.ac.jp/atlas/doc/atlas.html

La Síntesis Normal de Cadenas de Globina está

Equilibrada de forma tal que cada nueva Cadena α o Diferente a
α Sintetizada Encontrará una Pareja a la que Unirse para
Formar la Hemoglobina.

Las Propiedades Clave que se Alteran en las

Hemoglobinopatías son:

• Solubilidad, y

• La Unión Reversible del Oxígeno.

Ambas Dependen fundamentalmente de los Aminoácidos

Hidrófilos de la Superficie, de los Aminoácidos Hidrófobos que
Revisten la “bolsa” del Hemo, de una Histidina clave en la Hélice
F y de los Aminoácido que Forman los puntos de contacto α1 β1
y α1 β2.

Estudio Estructural de las Transiciones Alostéricas en la Hemoglobina.

1. Introducción

2. El contacto a - a

3. El contacto a - b

4. El contacto b - b

5. Entorno del grupo hemo

248
 Las Mutaciones de estas Regiones Estratégicas tienden a
ser las que Modifican la Conducta Clínica.

o Función de la Hemoglobina.

Para Mantener el Transporte de Oxígeno, la Hemoglobina

se tiene que Unir de una Forma Eficaz al O2 del Alveolo
Pulmonar [Presión Parcial Alveolar de Oxígeno: PO2(A)e
(Radiometer ABL 520®..Gasometría Arterial)], Retenerlo y Liberarlo a
los Tejidos [Presión Parcial Tisular de Oxígeno: PO2] de los
Lechos Capilares Tisulares.

La Adquisición y Liberación de Oxígeno en un Espectro

relativamente Estrecho de Presiones de Oxígeno Depende de
una propiedad inherente de la Disposición Tetramérica de las
Subunidades del Hemo y de Globina en el Seno de la Molécula
de Hemoglobina, que se conoce como Cooperatividad o
Interacción Hemo – Hemo.

A Presiones de Oxígenos Bajas, el Tetrámero de

Hemoglobina está Completamente Desoxigenado.

El Oxígeno empieza a Unirse lentamente a medida que

Aumenta la Presión de O2.

Sin embargo, en cuanto Algo de Oxígeno se ha Unido al

Tetrámero, tiene lugar un Rápido Aumento de la Pendiente de la
Curva.

Así, las Moléculas de Hemoglobina que han Unido Parte de

Oxígeno Aumentan su Afinidad por el Mismo, Acelerando su
Capacidad de Combinarse con Más Oxígeno.

Esta Curva de Equilibrio del Oxígeno en forma de “S”, a lo

largo de la cual se pueden producir Grandes Cargas y
Descargas de Oxígeno en un Espectro Estrecho de Presiones de
Oxígeno, tiene más utilidad fisiológica que la Curva Hiperbólica
de Alta Afinidad de los Monómeros Individuales.

Varios Factores Modulan la Afinidad por el Oxígeno.

El Efecto Bohr procede de las Acciones Estabilizadoras de

los Protones sobre la Desoxihemoglobina [predomina en Sangre
Venosa], que se Une a los Protones con Más Facilidad que la
Oxihemoglobina [O2Hb] [predomina en Sangre Arterial] porque
es un Ácido Más Débil.

249
 Por tanto, la Hemoglobina tiene una Menor Afinidad por el
Oxígeno a un pH Bajo, Facilitando su Suministro a los Tejidos.

Efecto del pH sobre la saturación de la hemoglobina

(Efecto Bohr)
100

80
pH 7.0
pH 7.4
Saturación de O2, %

60

pH 6.6
40

20

0
0 20 40 60 80 100

PO2, mmHg

La Principal Molécula pequeña que Modifica la Afinidad por

el Oxígeno en los seres humanos es el 2,3-bifosfoglicerato
[2,3-BPG, anteriormente denominado 2,3-DPG],que Reduce la
Afinidad por el Oxígeno en cuanto se Une a la Hemoglobina.

La Hemoglobina A [HbA] tiene una Afinidad

razonablemente Alta por el 2,3-BPG.

La Hemoglobina Fetal [HbF] no se une al 2,3-BPG, de

forma que su Afinidad por el Oxígeno in vivo tiende a ser Más
Elevada.

La Hemoglobina se puede Ligar también Reversiblemente

al Óxido Nítrico, con lo que contribuye al Tono Vascular.

Para entender las Hemoglobinopatías, basta

Comprender que el Transporte Adecuado de Oxígeno
Depende de la Estructura Tetramérica de las Proteínas,
de la Disposición Adecuada de los Aminoácidos con
Carga, y de la Interacción con Sustancias de Bajo Peso
Molecular como los Protones y el 2,3-BPG.

250
 Efecto del 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG)
sobre la saturación de la hemoglobina

100

80
Saturación de O2, %

0
60 0.1 mM
1 mM
40

20

0
0 20 40 60 80 100

PO2, mmHg

Diferentes Imágenes Relacionadas con las Hemoglobinas.

Subunidad β

Subunidad α

Mioglobina

251
Hélice F
Entorno del
Fe++ grupo hemo
en la
mioglobina

His 93

Hélice E

CH2
H3C CH

N
CH3
++
HO N Fe N

CH3 CH2 CH2 COO-

N

Hemo a: O C CH2
citocromo oxidasa H CH2
COO-

252
 Hélice C

C Hélice D

Hélice F
E
li ce
Hé

Hé Hélice B
l c
e

l ic
H

eG
N
ce A
Héli

Situación del
grupo hemo

253
 α1

β1
β2

Hemoglobina A1
(forma T, desoxi-)
α2

α1

β2 β1

Hemoglobina A1
(forma R, oxi-)
α2

254
 Hélice F Entorno del
grupo hemo en la
desoxihemoglobina

His 87 (α)
His 92 (β)
Hélice E

Entorno del
grupo hemo en la
oxihemoglobina

O2

Hélice F

His 87 (α)
Hélice E
His 92 (β)

o Biología del Desarrollo.

255
 Los Eritrocitos que aparecen por primera vez, unas 6
semanas después de la concepción, contienen las Hemoglobinas
Embrionarias:

• Hb Pórtland [ξ2 γ2],

• Hb Gower I [ξ2 ε2], y

• Hb Gower II [α2 ε2].

A las 10 u 11 semanas, la Hemoglobina Fetal [HbF: α2

γ2] es la predominante.

Hay dos Formas de HbF:

1. Hay dos formas moleculares de Hb Fetal porque las Cadenas Gamma

pueden tener en el residuo 136, alanina o glicina, se identifican como
Agamma o Ggamma.

El cambio a la síntesis casi exclusiva de Hemoglobina

Adulta [HbA: α2 β2] se produce hacia las 38 semanas [de 3
a 9 meses de edad, aproximadamente, se produce la
sustitución de la HbF por la HbA].

Los Fetos y los Recién Nacidos, por tanto, requieren α-

Globina, pero no β-Globina para una Gestación Normal.

Durante la Vida Postnatal se producen pequeñas

cantidades de HbF.

Unos pocos clones de Hematíes denominados células F

son la progenie de un pequeño conjunto de Precursores
Eritroides Inmaduros Comprometidos [BFU-e] que retiene la
Capacidad de Producir HbF.

El Estrés Eritroide Profundo, como el que se observa en

las Anemias Hemolíticas Graves, después del trasplante de
Médula Ósea, o durante la quimioterapia, hace que se recluten
más Células “F Potenciales” BFU-e.

Por tanto, en algunos Pacientes con Anemia Drepanocítica

o Talasemia, las Concentraciones de HbF tienden a Elevarse.

256
 Este Fenómeno es importante, porque probablemente
explica la Capacidad de la Hidroxicarbamida [Hidroxiurea] de
Aumentar las Concentraciones de HbF en los Adultos.

Los Genes de Globina Fetal pueden activarse, en parte,

después del nacimiento, por agentes como el butifaro, que
inhibe la histona desacetilasa y modifica la estructura de la
cromatina.

o Genética y Biosíntesis de la Hemoglobina

Humana.

Las Hemoglobinas Humanas están Codificadas en dos

Agrupamientos de Genes estrechamente ligados:

2. Los Genes de Globina similar a α, en el Cromosoma 16, y

3. Los Genes similares a β, en el Cromosoma 11.

El Agrupamiento similar a α consiste en dos Genes de α-

Globina y una sola copia del Gen ξ.

El Cúmulo distinto de α consiste en único gen ε, los Genes de

Globina Fetal Gγ y Aγ, y los Genes adultos δ y β.

Cada Gen está flanqueado por importantes secuencias

reguladoras.

Inmediatamente hacia arriba, están los elementos promotores

típicos necesarios para el ensamblaje del complejo iniciador de la
transcripción.

Las secuencias de la región colindante 5’ de los Genes γ y β,

parecen ser cruciales para la regulación correcta de estos genes en el
desarrollo, mientras que los elementos que funcionan como
facilitadores y silenciadores clásicos están situados en la región
colindante 3’.

Los elementos de la región de control del locus [LCR, “locus

control region”] localizados lejos hacia arriba parecen controlar el
nivel global de expresión de cada agrupamiento.

Estos elementos logran sus efectos reguladores

interaccionando con factores de transcripción trans-activos.

Algunos de estos factores son ubicuos [por ejemplo, Sp1 y

YY1], mientras que otros están más o menos restringidos a las
células eritroides [por ejemplo, GATA-1, NFE-2 y EKLF].

257
 Estos últimos parecen modular también genes que se expresan
de manera específica durante la eritropoyesis, como son los genes
que codifican las enzimas de la vía biosintética del Hemo.

Esto es importante, porque la diferenciación normal de los

Eritrocitos requiere también la expresión coordinada de los genes de
la Globina con los Genes Responsables del Hemo y del Metabolismo
del Hierro.

Clasificación de las Hemoglobinopatías.

Existen Cinco Clases Principales de Hemoglobinopatías

[Cuadro 1].

Las Hemoglobinopatías Estructurales, se producen

cuando las mutaciones modifican la secuencia de aminoácidos
de una cadena de Globina, Alterando las Propiedades
Fisiológicas de las Variantes de Hemoglobina y Provocando las
Manifestaciones Clínicas Características.

Las Variantes de Hemoglobina, de importancia en este

capítulo, polimerizan de forma anormal, como sucede en la
Anemia Drepanocítica, o muestran una Solubilidad o una
Afinidad, por el Oxígeno, Alteradas.

Los Síndromes Talasémicos, surgen a partir de

mutaciones que alteran la producción o la traducción del ARNm
de la Globina, lo que lleva a una Biosíntesis Deficiente de la
Cadena de Globina.

Las Alteraciones Clínicas son atribuibles al Suministro

Inadecuado de Hemoglobina y al Desequilibrio en la Producción
de Distintas Cadenas, lo que conduce a la Destrucción
Prematura de Eritroblastos y Eritrocitos.

Las Variantes de Hemoglobina Talasémicas,

Combinan las Características de la Talasemia [por ejemplo, la
Biosíntesis Anormal de Globina] y de las Hemoglobinopatías
Estructurales [por ejemplo, una Secuencia de Aminoácidos
Anormal].

La Persistencia Hereditaria de la Hemoglobina Fetal

[PHHF], se Caracteriza por la Síntesis de Cantidades Elevadas
de Hemoglobina Fetal [HbF] en la Edad Adulta.

Las Hemoglobinopatías Adquiridas, Comprenden las

Modificaciones de la Molécula de Hemoglobina por Toxinas [por

258
 ejemplo, Metahemoglobinemia Adquirida] y la Síntesis Anómala
de Hemoglobina [por ejemplo, la Producción de Cantidades
Elevadas de HbF en la Preleucemia y la α-Talasemia en los
Trastornos Mieloproliferativos].

• Epidemiología.

Las Hemoglobinopatías, son especialmente frecuentes en

las Zonas Geográficas en las que el Paludismo es Endémico.

Los Niños Muy Pequeños con α-Talasemia son Más

Susceptibles a la Infección por Plasmodium vivax, un parásito
que no es letal.

La Talasemia, podría Favorecer una “Vacunación” Natural

Contra la Infección por Plasmodium falciparum, de mortalidad
mayor.

Cuadro 1. Clasificación de las Hemoglobinopatías.

a. Hemoglobinopatías Estructurales: Hemoglobinas con Alteraciones de la

secuencia de Aminoácidos, que causan Alteraciones de la Función o de
las Propiedades Físico – Químicas:
a. Polimerización Anómala de Hemoglobina: HbS, Falciformación de
la Hemoglobina.
b. Afinidad por el Oxígeno Alterada:
i. Alta Afinidad: Policitemia.
ii. Baja Afinidad: Cianosis, Pseudoanemia.
c. Hemoglobinas que se Oxidan Fácilmente.
i. Hemoglobinas Inestables: Anemia hemolítica, Ictericia.
ii. Hemoglobinas M: Metahemoglobinemia, Cianosis.

b. Talasemias: Biosíntesis Deficiente de Cadenas de Globina.

a. Talasemia α
b. Talasemia β
c. Talasemias δβ, γδβ, αβ

c. Variantes de la Hemoglobina Talasémicas: Hb Estructuralmente Anormal,

259
 Asociado con la Herencia de un Fenotipo Talasémico.
a. HbE
b. Hb Constant Spring
c. Hb Lepore

d. Persistencia Hereditaria de Hemoglobina Fetal. Persistencia en Adultos de

concentraciones elevadas de HbF.

e. Hemoglobinopatías Adquiridas.
a. Metahemoglobina debida a la Exposición a Tóxicos.
b. Sulfohemoglobina debida a Exposición a Tóxicos.
c. Carboxihemoglobina.
d. HbH en Eritroleucemia.
e. HbH elevada en estados de Estrés Eritroide y Displasia de la
Médula Ósea.

Las Talasemias son los Trastornos Genéticos Más

Comunes en el Mundo, y Afectan a casi 200 millones de
personas.

• Aproximadamente, el 15% de los negros

americanos son Portadores Silentes de una α-
Talasemia.

• El Rasgo α-Talasémico [Minor] se da en el 3% de

los Negros Americanos. Y en el 1 a 5% de las
Personas de Ascendencia Mediterránea.

• La Incidencia de β-Talasemia es del 10 a 15% de

las Personas de Origen Mediterráneo y del
Sudeste Asiático, y del 0.8% en los Negros
Norteamericanos, y en Forma Homocígota, en 1
de cada 400.

• Entre el 2 y 3% de los Negros Norteamericanos,

son Portadores de un Alelo de Hemoglobina C.

• Herencia y Ontogenia.

260
 Las Hemoglobinopatías, son Rasgos Autosómicos
“Codominantes”.

Los Heterocigotos Compuestos, que Heredan un Alelo

Mutante Anormal Diferente de Cada Progenitor, Exhiben
Características Combinadas.

Por ejemplo, los Pacientes que Heredan Drepanocitosis-

β-Talasémica, Presentan Rasgos de β-Talasemia y de
Anemia Drepanocítica.

La Cadena α, está Presente en HbA, HbA2 y HbF.

Por tanto, las Mutaciones de la Cadena α Provocan

Anomalías en las Tres Hemoglobinas.

Las Hemoglobinopatías de la α-Globina son

Sintomáticas Intraútero y Después del Nacimiento,
porque es necesario un Funcionamiento Normal del Gen de la α-
Globina a lo largo de toda la Gestación y en la Vida Adulta.

Por el contrario, los Lactantes con Hemoglobinopatías

de la β-Globina, tienden a estar Asintomáticos hasta los 3 a 9
meses de Edad, cuando la HbA [α2 β2] ha Sustituido
ampliamente a la HbF [α2 γ2].

¿Cómo detectamos un Rasgo Talasémico en nuestro

Laboratorio de Hematología y Análisis Clínicos?

Habitualmente, a cualquier Paciente se le solicita

actualmente, de modo rutinario, una Biometría Celular
Sanguínea [Estudio Matemático de Hematíes, Leucocitos y
Plaquetas].

A la hora de validar un Hemograma [Hematíes], en

cualquiera de los Servidores [Bus Periférico de salida: Pantalla]
del Ordenador Central de Laboratorio, vamos a Observar una
Serie de Datos:

• Número de Hematíes.
• Nivel de Hemoglobina.
• Hematocrito.
• VCM.
• HCM.

261
 • CHCM.
• RDWST.
• RDWCV.

Para Diagnosticar un Rasgo Talasémico, hemos de

fijarnos en una Serie de Datos:

• El Rasgo Talasémico, Presenta Microcitosis e

Hipocromia.

o Hemos de consultar en la Base de Datos del

Ordenador [lo que llamamos el “Fichero
Histórico”], las Analíticas Anteriores.

o El Paciente debe tener Microcitosis e

Hipocromia “desde siempre” [Desde las 36
semanas después de nacer].

o Las Cifras de VCM han de ser < 80 fL, ahora

y en el “Fichero Histórico”.

o Las Cifras de HCM han de ser < 26

pg/célula, ahora y en el “Fichero Histórico”.

o Sí presenta Microcitosis e Hipocromia Ahora,

pero no en algunos Análisis Anteriores [en el
“Fichero Histórico”], queda Descartado el
Rasgo Talasémico.

o Lo más probable es que se trate de una Anemia

Ferropénica, o una Ferropenia sin Anemia
[Nivel de Hemoglobina dentro del Rango de
Normalidad, Nivel sérico de Hierro dentro del
Rango de Normalidad].

o Este es el Punto de Partida Más Importante: Si

presenta Microcitosis e Hipocromia, de
“toda la vida”, Alguna de las Hemoglobinas
A2, Fetal, o ambas, que Analizaremos
Posteriormente, estarán Elevadas.

o Sí el Paciente, no presenta Datos Analíticos en el

Histórico, y presenta Microcitosis e Hipocromia, y
Cumple una Regla Informática: Algoritmo
Matemático, [que veremos más tarde], se le
Solicitarán Directamente, los Niveles de
Hemoglobinas A2 y Fetal.

262
 • El Número de Hematíes estará Elevado.

• Puede haber Anemia o No [Nivel de Hemoglobina

dentro del Rango de Normalidad o Disminuido].

• El CHCM, en estos casos, no es útil.

• El RDWCV [que nos marca la “Anisocitosis”] suele

estar Elevado [> 16%] en las Anemias
Ferropénicas [Microcíticas e Hipocrómicas], pero
en el Rasgo Talasémico no es útil a nivel
Diagnóstico.

• Nivel de Hemoglobina:

o Puede estar Disminuido: Anemia.

o O Dentro del Rango de Normalidad: No

Anemia, en la mayoría de los casos [ya que un
Paciente con, por ejemplo, Poliglobulia, “puede
Presentar una Anemia”, con un Nivel de
Hemoglobina dentro del Rango de Normalidad].

Al margen del Hemograma, dispondremos de Datos

Bioquímicos.

Sí el Médico Clínico, en su solicitud de Análisis Clínicos, No

ha Solicitado los Parámetros Habituales del Metabolismo del
Hierro y Proteína C Reactiva, lo haremos nosotros [Los Analistas
o los Hematólogos], por supuesto, en el caso de que
Dispongamos de Suero, para Realizar la Dosificación de estos
Parámetros.

Hemos de Comprobar en “Pantalla”, las Cifras de:

• Nivel sérico de Hierro.

o Sí está:

 Disminuido, el Diagnóstico ira a Favor de

una Anemia Ferropénica.

• Pero No se Descarta un Rasgo

Talasémico.

263
  Dentro del Rango de Normalidad, el
Diagnóstico ira a Favor de un Rasgo
Talasémico.

 Aumentado: al Paciente, probablemente,

se le está Administrado Hierro Terapéutico.

• No se Descarta un Rasgo Talasémico.

• % Saturación de la Transferrina.

• Nivel sérico de Transferrina.

• Nivel sérico de Ferritina.

o Sí está:

 Disminuido: Tenemos un Diagnóstico de

Ferropenia [Nivel sérico de Ferritina < 30
µg/L] o de Ausencia de Depósitos de
Hierro en el Organismo [Nivel sérico de
Ferritina ≤ 15µg/L].

• Pero esto No Descarta un Rasgo

Talasémico, ya que la
Hemoglobina A2 en una Anemia
Ferropénica, disminuye un 50%,
al igual que disminuye la
Hemoglobina Total.

• Hay que tener en cuenta que un

Paciente con Rasgo Talasémico, tiene
“todo el derecho del mundo” a tener
una Ferropenia [por Falta de Ingesta
de Hierro o por un Sangrado
Crónico].

• Tendremos que esperar a que se

solucione el tema de la Anemia
Ferropénica o de la Ferropenia “Sin
Anemia”, para Analizar de Nuevo, los
Niveles de Hemoglobinas.

 Normal: el Diagnóstico va a favor de un

Rasgo Talasémico.

264
  Aumentado: Un Nivel de Ferritina
Aumentado, Representa a Efectos
Diagnósticos, un Proceso Crónico
Inflamatorio, que Confirmamos con el Nivel
de Proteína C Reactiva, que habitualmente
estará Elevado [pero no siempre].

• No Descarta un Rasgo Talasémico.

• Nivel sérico de Proteína C Reactiva.

o Un Aumento del Nivel sérico de PCR, es

compatible con un Proceso Inflamatorio Crónico
o Agudo.

o Sí están Aumentados los Niveles séricos de PCR

y Ferritina: “Compatible con Proceso Crónico
Inflamatorio”.

Por tanto, A Partir De Aquí ya podemos ver un Protocolo

de Actuación, dentro del Laboratorio de Análisis Clínicos.

Diagnóstico de un Rasgo Talasémico a partir de la

“visualización” de los Resultados de un Hemograma.
HEMOGRAMA:
•VCM < 80 fl ⇒ Microcitosis.
•HCM < 26 pg ⇒Hipocromia.
•Número de Hematíes Aumentado (> 5.000.000 / mm3).
•Nivel de Hemoglobina Dentro de los Rangos de Normalidad o Disminuido
(Anemia).

Observamos Datos Anteriores, en el “Histórico” (Base de Datos del

Ordenador Central de Laboratorio): ¿Ha existido siempre Microcitosis e
Hipocromia en este Paciente?

Sí en los Análisis Anteriores, ha existido

Sí en algún Análisis Anterior, se han
siempre una Microcitosis e Hipocromia,
dado Valores de los Índices
o no constan datos de este Paciente,
Eritrocitarios diferentes a Microcitosis
continuamos con la investigación.
o Hipocromia ⇒ QUEDA
DESCARTADO EL RASGO
TALASÉMICO.

265
 Ya hemos comprobado que la Microcitosis e Hipocromia
existen desde siempre, en los Eritrocitos de este Paciente, o
bien, no existen Analíticas Anteriores.
Solicitamos los Parámetros
Sí los Valores de Ferritina son
Analíticos:
Normales, estamos, casi de un modo
•Del Metabolismo del Hierro: seguro, frente a un Rasgo Talasémico.
Ferritina, Transferrina, %
Saturación de la Transferrina y
Hierro en Suero.
•Nivel sérico de Proteína C Solicitamos Niveles de Hemoglobinas
Reactiva. A2 y Fetal.
Sí positiva, alguna de ellas o ambas ⇒
QUEDA CONFIRMADO EL RASGO
Sí Ferropenia o Anemia TALASÉMICO ⇒
Ferropénica, o Valores
•ESTUDIO FAMILIAR (MÉDICO
Aumentados de Ferritina, se
GENERAL o HEMATÓLOGO).
Solicitan, de igual modo, los
Niveles de Hemoglobina A2 y •CONSEJO GENÉTICO (MÉDICO
Fetal. GENERAL o HEMATÓLOGO).

Veamos el Nivel Sérico de Ferritina.

• El Nivel de HbA2 está deprimido en la Ferropenia (aproximadamente, en
un 50%).
– Por tanto, cuando un Paciente presenta:
• Anemia Ferropénica:
– Nivel de Hemoglobina Disminuido: Anemia.
– Índices Eritrocitarios Disminuidos.
– Ferropenia o Ausencia de Depósitos de Hierro.
– Nivel sérico de Hierro, Normal o Disminuido.
• O, Ferropenia posterior a la Anemia Ferropénica:
– Nivel de Hemoglobina Normal.
– Índices Eritrocitarios Disminuidos.
– Nivel sérico de Ferritina Disminuido o Ausente.
– Nivel de Hierro Normal o Aumentado (Ingesta de Hierro
Terapeútico).
– Puede mostrarse un falso valor de HbA2 dentro del Rango de
Normalidad
• Por tanto, tendremos que esperar, a que se normalice la causa que
provoca la Ferropenia, además del tratamiento con Hierro, para volver a
solicitar las Hemoglobinas A2 y Fetal, y poder Descartar o No el
Diagnóstico de Rasgo Talasémico.

266
 Casi todos los Análisis de Niveles de Hemoglobinas A2
están dentro del Rango de Normalidad, cuando existe
Ferropenia, dando Falsos Negativos a Rasgo Talasémico.

La Hemoglobina A2 presenta un Rango de

Normalidad de 2 a 4%.

La Ferropenia [Anemia Ferropénica] Deprime el

Nivel de Hemoglobina A2, aproximadamente, un 50%.

Por tanto, un Paciente con Rasgo Talasémico [Talasemia

Beta Minor], podría ofrecer un Resultado Normal de
Hemoglobina A2.

Tenemos que repetir la Analítica de Hemoglobina A2,

cuando se Normalice la Ferropenia.

En Resumen, la Mejor Forma de Establecer el Diagnóstico

es:

• Identificando unos Antecedentes Característicos,

Mediante:

I. Exploración física.

II. Morfología del Frotis de Sangre Periférica, y

III. Anomalías del Hemograma Completo como

por ejemplo, la Profunda Microcitosis con
Mínima Anemia [Anemia Leve] en el Rasgo
Talasémico.

• La Evaluación Analítica Identifica la

Hemoglobinopatía Concreta que se Sospecha por la
Clínica.

No está de más, el decir, que es necesario “ir metiendo

los Datos”, de los Pacientes de los cuales hemos Sospechado
Rasgo Talasémico, en una Base de Datos Informática.

Se han de marcar los Datos a los Pacientes a los cuales

hemos solicitado Hemoglobinas A2 y Fetales, tengan Rasgo
Talasémico o no, para no tener que volver a solicitar estos
Análisis de Hemoglobinas de nuevo.

Es decir, hemos de Filiar a estos Pacientes.

267
 Esta Base de Datos, se puede establecer, por ejemplo en
un Microsoft Excel, que se mantiene abierto en “Pantalla”,
mientras que trabajamos con el Programa de Análisis Clínicos
del Laboratorio.

En esta Base de Datos debe constar:

• En la Primera Fila, de la tabla que “visualizamos” en el

“Excell”:

• Apellido y Nombre [en una misma celda] [Campo

Obligado].

• Número de Petición Analítica [Campo Obligado].

• Sexo [Hombre =1, y 2 = Mujer].

• Edad [Años].

• HbF [Campo Obligado].

• HbA2 [Campo Obligado].

• Número Hematíes [Campo Obligado].

• Nivel de Hemoglobina [Campo Obligado].

• VCM [Campo Obligado].

• HCM [Campo Obligado].

• RDWCV [Campo Obligado].

• Nivel sérico de Ferritina [Campo Obligado, por los

Falsos Negativos de la Hemoglobina A2 en la
Ferropenia].

• Nivel sérico de Hierro.

Reglas Informáticas, introducidas en el Ordenador Central de

Laboratorio, para Detectar Rasgos Talasémicos, de forma
Automática en nuestra “Pantalla”.

268
 Hemos dicho que un Rasgo Talasémico ha de cumplir una
Serie de Normas en el ámbito de las Cifras de Resultados de
Laboratorio.

Para que se de, una “Sospecha de Rasgo Talasémico”, es

Necesario, en principio:

• Que sé de una Microcitosis e Hipocromia, “desde

siempre”.

• Que la Cifra de Hematíes sea Alta [> 5.000.000 /

mm3].

Podemos crear unas Reglas Matemáticas Simples

[Agrupadas en una Sola Regla], que nos avise que hay una
“Sospecha de Rasgo Talasémico”.

¿Cómo se hace esto?

• Debemos de disponer de un Sistema Central

Informático de Laboratorio de Análisis Clínicos que nos
lo permita hacer.

• Hemos de Crear una Prueba en el Sistema

Informático, a la que podemos llamar OBSHEM [=
“Informe Hematológico”], a donde tiene que “ir a
parar” Automáticamente el Comentario “Sospecha de
Rasgo Talasémico”, cuando se cumplan las premisas
matemáticas incluidas en esta Regla Informática, que
vamos a crear.

• La Prueba OBSHEM, siempre debe de ir debajo

[“numéricamente”, en la creación de pruebas de
Laboratorio] de la última prueba del Hemograma [es
decir, sí el Plaquetocrito o VPM, o la VSG, por ejemplo,
es la prueba número 6001, la Prueba OBSHEM debe
ser la 6002].

• Así, el Informe Hematológico, aparecerá debajo de los

Resultados del Hemograma o de la VSG.

• Premisas de la Regla Informática:

o Sí Número de Hematíes > 5.0 [x 1000000 /

mm3],

o Y VCM < 80 fL.

269
 o Y HCM < 26 pg/célula,

o Y > 12 años.

 Aparecerá el Comentario: “SOSPECHA DE

RASGO TALASÉMICO”.

A partir de aquí, vemos que aparece automáticamente, en

“Pantalla”, el Aviso: “Sospecha de Rasgo Talasémico”, en la
Prueba OBSHEM.

Sí se ha solicitado el Nivel sérico de Ferritina, nos deberán

de aparecer otros comentarios en la misma Prueba OBSHEM,
que también habremos creado para la Prueba Ferritina [FER].

• ¿Cómo hemos creado las Reglas para la Ferritina?

o Regla Ferritina1.

 Sí FER < 30 µg/L, Y Edad > 12 años.

• Comentario: “FERROPENIA”.

o Regla Ferritina 2.

 Sí FER ≤ 15 µg/L, Y Edad > 12 años.

• Comentario: “AUSENCIA DE
DEPOSITOS MEDULARES DE
HIERRO”.

o Regla Ferritina 3.

 Sí FER dentro de los Rangos de

Normalidad, Y Edad > 12 años.

• Comentario: “NIVEL SÉRICO DE

FERRITINA DENTRO DEL RANGO
DE NORMALIDAD”.

o Regla Ferritina 4.

 Si Nivel sérico de Ferritina Aumentado, y

Nivel sérico de Proteína C Reactiva

270
 Aumentado, y Edad > 12 años:
“PROCESO CRÓNICO INFLAMATORIO”.

Por tanto, en la Prueba OBSHEM, que es simplemente

un TEXTO AUTOMATIZADO [Comentarios que constan en las
Reglas Informáticas adjudicadas a cada parámetro analítico], y
a la vez, LIBRE [aquellos comentarios que escribimos de Modo
Manual “Tecleando SIGLAS”], podremos leer, después de haber
Creado Varias Reglas, por ejemplo:

Informe Hematológico [OBSHEM]:

ANEMIA LEVE.
MICROCITOSIS, HIPOCROMIA.
NIVEL SERICO DE HIERRO DENTRO DEL
RANGO DE NORMALIDAD.
NIVEL SÉRICO DE FERRITINA DENTRO DEL
RANGO DE NORMALIDAD.
SOSPECHA DE RASGO TALASÉMICO...

A partir de aquí, debemos “Observar” en el Fichero

“Historico”.

Sí la Microcitosis y la Hipocromia constan “desde siempre”, Daremos

de Alta de un Modo Manual [“tecleando”] las Pruebas HbF y HbA2 y
Escribiremos en la Prueba OBSHEM: “Se solicitan Hemoglobinas:
A2 y Fetal...”.

Sí no tenemos Datos de Anteriores Análisis, también Daremos de Alta

las Pruebas HbF y HbA2, y Escribiremos en la Prueba OBSHEM: “Se
solicitan Niveles de Hemoglobinas A2 y Fetal...”.

Sí en los Análisis Anteriores, encontramos que este

Paciente ya “está” Diagnosticado de Rasgo Talasémico, no
solicitamos las Pruebas HbA2 y HbF, y escribiremos en la
Prueba OBSHEM: “PACIENTE DIAGNOSTICADO CON
ANTERIORIDAD DE RASGO TALASÉMICO. ESTUDIO
FAMILIAR Y CONSEJO GENÉTICO”

Sí la Microcitosis o la Hipocromia, o ambas, No han

Existido Siempre [es decir el Paciente ha tenido alguna vez:
Normocitosis o Normocromia], No Daremos de Alta las Pruebas
HbF y HbA2 y Escribiremos en la Prueba OBSHEM:
“DESCARTADO EL DIAGNÓSTICO DE RASGO
TALASÉMICO”.

271
 Esperaremos a tener los Resultados de HbF y HbA2, que
pueden ser Positivos o Negativos.

• Sí la HbA2 ó la HbF, ó ambas, son Positivas, aparecerá

Automáticamente en la Prueba OBSHEM: “NIVEL DE
HEMOGLOBINA A2 AUMENTADO” ó “NIVEL DE Hb
FETAL AUMENTADO” ó “NIVELES DE
HEMOGLOBINAS A2 Y FETAL AUMENTADOS” “RASGO
TALASÉMICO CONFIRMADO” “TALASEMIA BETA
MINOR”. “ESTUDIO FAMILIAR Y CONSEJO
GENÉTICO”

o Ya que Habremos Creado con Anterioridad una

Regla Informática, que tiene la Siguiente Premisa:

 Sí HbA2 > 3.1%, y edad > 12 años.

• Comentario: “El que se ha leído arriba”.

 Sí HbF > 1.9 %, y edad > 12 años.

• Comentario: “El que se ha leído arriba”

• Sí los Resultados de las Hemoglobinas son

Negativos, escribiremos en la Prueba OBSHEM:

o Si no hay Anemia Leve Ferropénica:

 “NIVEL DE HEMOGLOBINAS A2 Y FETAL

DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD” .

o Si hay Anemia Leve Ferropénica:

 “NIVEL DE HEMOGLOBINA A2 DENTRO

DEL RANGO DE NORMALIDAD, PERO
EXISTE UNA FERROPENIA QUE HA
PODIDO ENMASCARAR ESTE RESULTADO”
“REPETIR ESTAS PRUEBAS [HbA2]
CUANDO SE NORMALICE EL
METABOLISMO DEL HIERRO”.

Por tanto, en el Informe Final de Laboratorio, Aparecerán

Escritos los Resultados del Hemograma y Después el Informe
Hematológico.

272
 En el Informe Hematológico se leerá, por ejemplo:

Informe Hematológico:

ANEMIA LEVE.
MICROCITOSIS, HIPOCROMIA.
Presenta Microcitosis e Hipocromia en todas
las Analíticas Anteriores.
NÚMERO DE HEMATÍES, AUMENTADO.
NIVEL SÉRICO DE FERRITINA DENTRO DEL
RANGO DE NORMALIDAD.
NIVEL SÉRICO DE HIERRO DENTRO DEL
RANGO DE NORMALIDAD.
NIVEL SERICO DE PROTEÍNA C REACTIVA
DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD.
Sospecha de Rasgo Talasémico.
Se solicitan Hemoglobinas: A2 y Fetal...
NIVEL DE HEMOGLOBINA A2 [ó HbF],
AUMENTADO.
SE CONFIRMA EL DIAGNÓSTICO DE RASGO
TALASÉMICO.
TALASEMIA BETA MINOR.
ESTUDIO FAMILIAR Y CONSEJO GENÉTICO.

O también, en un Paciente que tiene Anemia

Ferropénica, y que Además, presenta Microcitosis e
Hipocromia, en Todas las Analíticas Anteriores, podremos
leer, por ejemplo:

Informe Hematológico:

ANEMIA LEVE.
MICROCITOSIS, HIPOCROMIA.
NÚMERO DE HEMATÍES, AUMENTADO.
Presenta Microcitosis e Hipocromia en Todas
las Analíticas Anteriores.
FERROPENIA.
AUSENCIA DE DEPÓSITOS DE HIERRO.
NIVEL SERICO DE HIERRO DENTRO DEL
RANGO DE NORMALIDAD [ó Disminuido].
% SATURACIÓN DE LA TRANSFERRINA
DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD [ó
Disminuido].
ANEMIA FERROPÉNICA.
SOSPECHA DE RASGO TALASÉMICO.
SE SOLICITAN HEMOGLOBINAS A2 Y FETAL...

273
 NIVELES DE HEMOGLOBINA A2 Y FETAL
DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD, EN LA
ACTUALIDAD.
En la Ferropenia la Hemoglobina A2 puede
disminuir hasta un 50%.
REPETIR ANALÍTICA DE HbA2 [ó HbF], CUANDO
SE SOLUCIONE LA FERROPENIA Y SU CAUSA.

Al margen de las Reglas Automáticas, es obvio, que habrá

que Escribir de Modo Manual Frases Concretas para cada
Analítica, en la Fase de Validación de Resultados e
Interpretación Clínica de estos.

Hay que tener en cuenta, que sólo hay que Crear las
Reglas Informáticas, que queremos que aparezcan en el
Informe Hematológico que “va a salir a la calle”.

Por ejemplo, podemos crear la Regla Informática, que

muestra el Comentario: “Sospecha de Rasgo Talasémico”,
pero No Debemos Crear la Regla: “Se solicitan Niveles de
Hemoglobinas A2 y Fetal...”.

Esta última debemos escribirla en el momento oportuno,

ya que Daremos de Alta las pruebas HbA2 y HbF, sólo en
aquellos Pacientes, que no consta en nuestra Base de Datos el
que se le hallan realizado éstas Analíticas con anterioridad.

En nuestro Sistema Informático, no se Puede Borrar un

Comentario Provocado por una Regla Informática, a no ser que
Desactivemos la Regla ese día para todos los Pacientes.

Tampoco queremos que se Generen las Pruebas HbA2 y

HbF, de Modo Automático, por el mismo motivo [el Paciente
puede tenerlas ya hechas]. Es mejor Introducirlas
Manualmente, ya que si no, tendríamos que borrarlas luego.

La Automatización es buena “cuando se gana tiempo y no

cuando se pierde”.

Hemoglobinas Estructuralmente Anormales.

o Síndromes Drepanocíticos.

274
 Los Síndromes Drepanocíticos [Falciformes] se
Producen por Mutación del Gen de la β-Globina, que
Sustituye por Valina el sexto aminoácido, el Ácido
Glutámico.

La HbS [(α2β2) 6Glu → Val] polimeriza de forma reversible

cuando se desoxigena, para formar una red gelatinosa de
polímeros fibrosos que Aumenta la Rigidez de la Membrana del
Eritrocito, Aumenta la Viscosidad, y Produce Deshidratación por
Escape de Potasio y Entrada de Calcio [ver siguiente Figura].

Estos Cambios Producen también la Forma de Hoz

Característica.

Glóbulos Rojos
Drepanocíticos,
y Cuerpos de
Pappenheimer
característicos.

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/esp_imagepages/
1495.htm

Las Células Falciformes Pierden la Flexibilidad Necesaria

para Atravesar los Capilares Pequeños.

Poseen Membranas Alteradas “Pegajosas” [en particular

los Reticulocitos], y se Adhieren Anormalmente al Endotelio de
las Vénulas Pequeñas.

Estas Anomalías Provocan Episodios impredecibles de

Vaso-Oclusión Microvascular y Destrucción Prematura de los
Eritrocitos [Anemia Hemolítica].

Figura. Fisiopatología de la Crisis Falciforme.

PO2 Capilar Venosa Alteraciones de la

PO2 Arterial desoxi-HbS Membrana:
oxi-HbS [polimerizada] Entrada de Ca 2+
[soluble] Escape de K+

275
 Célula Falciforme: Rígida y Viscosa

Oclusión de las Vénulas y Acortamiento de la

de los Capilares Supervivencia Eritrocitaria:
Anemia Hemolítica

Microinfarto.
Dolor Tisular Isquémico. Anemia.
Disfunción Orgánica Ictericia.
Isquémica. Colelitiasis.
Autoinfarto Esplénico. Úlceras de las Piernas.

Las Hemólisis se Producen porque el Bazo Destruye los

Eritrocitos Anormales.

Las Células Rígidas y Adherentes, Obstruyen también los

Capilares y las Vénulas Pequeñas, Provocando Isquemia Tisular,
Dolor Agudo y Lesión gradual de los Órganos Diana.

Este Componente Veno-Oclusivo suele Dominar la

Evolución Clínica.

Entre las Manifestaciones destacadas, se cuentan los

Episodios de Dolor Isquémico [es decir, Crisis Dolorosas] y la
Disfunción Isquémica o Infarto Franco en el Bazo, el Sistema
Nervioso Central, los Huesos, el Hígado, los Riñones y los
Pulmones.

La Enfermedad Paradigmática [la Anemia Drepanocítica],

es el estado Homocigoto para HbS.

Existen varios Síndromes Falciformes como Resultado

de la Herencia:

• de HbS, de Uno de los Progenitores, y

276
 • de Otra Hemoglobinopatía, del Otro Progenitor,
como:

o la β -Talasemia, o

o la HbC [(α2β2) 6Glu → Lys ].

i. Manifestaciones Clínicas.

1. Anemia Drepanocítica [de Células

Falciformes; Homocigótica para HbS].

La Mayoría de los Pacientes, con Síndromes Falciformes,

padece una Anemia Hemolítica,

• Con Hematocritos del 15 al 30%, y

• Reticulocitosis Importante.

Se pensaba que la Anemia ejercía ciertos Efectos

Protectores Contra la Vaso-Oclusión, Disminuyendo la
Viscosidad Sanguínea.

La evolución natural y los ensayos de tratamiento

farmacológico, sugieren que un Aumento del Hematocrito, con
Inhibición de la Reticulocitosis por Retroacción, puede Resultar
Beneficiosa, Incluso con un Aumento de la Viscosidad
Sanguínea.

El papel de los Reticulocitos Adherentes en la Vaso-

Oclusión, puede ser la explicación de estos Efectos Paradójicos.

La Granulocitosis es frecuente.

El Recuento Leucocitario puede fluctuar de forma

sustancial e impredecible, durante las Crisis Dolorosas, las
Infecciones o las Enfermedades Intercurrentes, o Entre los
Intervalos Entre Ellas.

La Vaso-Oclusión, produce Manifestaciones Diversas.

Los episodios intermitentes en las estructuras conjuntivas

y locomotoras, producen Isquemia Dolorosa, que se Manifiesta

277
en Forma de Dolor y Sensibilidad Agudos, Fiebre, Taquicardia y
Ansiedad.

Estos Episodios Recurrentes, llamados Crisis Dolorosas,

son la Manifestación Clínica Más Común.

La Frecuencia y la Gravedad son muy Variables.

El Dolor puede aparecer casi en cualquier lugar del

cuerpo, y durar entre unas pocas horas y dos semanas.

Las Crisis Repetidas, que requieren Ingreso

Hospitalario [más de tres por año], Guardan Relación con una
Menor Supervivencia en el Adulto, lo que sugiere que estos
Episodios se Acompañan de una Acumulación de Daños en los
Órganos Afectados.

Entre los Factores que las Provocan, se cuentan la

Infección, la Fiebre, el Ejercicio excesivo, la Ansiedad, las
Variaciones Repentinas de la Temperatura, la Hipoxia o los
Contrastes Hipertónicos.

Los Microinfartos Repetidos, pueden Destruir los

Tejidos [↑ de LDH en suero] que poseen Lechos Vasculares
Microvasculares que promueven la Falciformación.

Así, es frecuente, que el Bazo se Infarte en los primeros

18 a 36 meses de Vida, lo que Provoca una Susceptibilidad a las
Infecciones, en particular a las Neumocócicas.

La Obstrucción Venosa Aguda del Bazo [Crisis de

Secuestro Esplénico], un suceso poco frecuente en la niñez
temprana, puede requerir una Transfusión, una Esplenectomía,
o ambas, de Forma Urgente, para Evitar el Atrapamiento de
todo el Gasto Arterial en el Bazo Obstruido.

La Oclusión de los Vasos de la Retina, puede provocar

Hemorragia, Neovascularización, y finalmente,
Desprendimientos.

La Necrosis Papilar Renal termina produciendo

sistemáticamente Isostenuria [Densidad de la Orina, Constante
a 1.010].

La Necrosis Renal más extensa conduce a la Insuficiencia

Renal en los Adultos, una Causa Tardía y Frecuente de Muerte.

278
 La Isquemia Ósea y Articular, puede provocar una
Necrosis Aséptica [en especial, en las Cabezas del Fémur o del
Húmero], una Atropatía Crónica y una inusitada Propensión a la
Osteomielitis, que puede deberse a Gérmenes como la
Salmonella spp., Levaduras, etc., que rara vez se encuentran en
otros contextos.

El Síndrome de la Mano y del Pie, se debe a Infartos

dolorosos de los Dedos y Dactilitis.

http://escuela.med.puc.cl/publ/reumatologia/Atlas/c6f03.html

El Accidente Cerebral Vascular [ACV], es especialmente

Frecuente en los Niños, una pequeña parte de los cuales, sufren
Episodios Repetidos.

El Ictus, es menos común en los adultos, y a menudo, es

Hemorrágico.

Una Complicación Muy Dolorosa en los Varones, es el

Priapismo [Persistente e Indeseada Erección del Pene], debido
al Infarto del Drenaje Venoso Peneano. Una Consecuencia
Frecuente es la Impotencia permanente.

Las Úlceras Crónicas de las Extremidades Inferiores,

probablemente, surgen por Isquemias y Sobreinfección de la
Circulación Distal.

279
 El Síndrome Torácico Agudo, es una Manifestación
peculiar, que es palpable por el Dolor Torácico, Taquipnea,
Fiebre, Tos y Desaturación Arterial de Oxígeno.

Puede simular una Neumonía, una Embolia Pulmonar, un

Infarto y Embolia de la Médula Ósea, una Isquemia Miocárdica o
un Infarto Pulmonar in situ.

Se cree que el Síndrome Torácico Agudo, Refleja una

Falciformación en el propio Pulmón, lo que produce Dolor y
Disfunción Pulmonar, transitorios.

Puede Resultar Difícil o Imposible, Diferenciar el Síndrome

Torácico Agudo de Otras Entidades.

Procesos que provocan el Dolor Precordial.

Enfermedades del mediastino: Trastornos psicológicos:
aneurisma de aorta, tumores, neurosis de ansiedad,
mediastinitis, enfisema de neurosis hipocondríaca.
mediastino o enfermedad de
Hamman, traumatismos.
Enfermedades neurólogicas medulorradiculares:
espondiloartrosis, hernia discal, tumor vertebral,
vértebra pagetoide (todos ellos cuando comprimen
Enfermedades un elemento nervioso), tumor medular.
pleuropulmonares:
laringotraqueítis, pleuritis, hernia
de hiato. Enfermedades neurológicas que
afectan a nervios periféricos:
costilla cervical, síndrome del
escaleno, síndrome costoclavicular
ENFERMEDADES
de hiperabducción del hombro,
CARDIOVASCULARES: angina de
lesiones traumáticas del plexo
pecho, síndrome intermedio,
braquial, lesiones tumorales que
infarto de miocardio, pericarditis,
afecten al plexo braquial.
miopericarditis, aneurisma de
aorta, disección aórtica,
tromboembolismo pulmonar, Enfermedades osteoarticulares y
infarto pulmonar. dermatológicas: fibromiositis o
distensión del pectoral mayor,
enfermedad de Bornholm
Enfermedades del aparato (pleurodinia epidémica), periartritis
digestivo: reflujo gastroesofágico, de hombro, fractura de costilla,
esofagitis, replección del luxación condrocostal, síndrome de
divertículo esofágico de Zenker, Tietze (costocondritis), herpes
esófago “en cascanueces”, zoster, neuralgia intercostal,
síndrome de la flexura esplénica, síndrome de Mondor
meteorismo, gastritis, úlcera (tromboflebitis).
péptica, litiasis biliar, colecistitis
aguda y crónica, síndrome de
Mallory – Weiss, síndrome de Lesiones diafragmáticas:
Boerhaave, cáncer de esófago, hernia de hiato.
pancreatitis aguda.

Extraído de: http://www.zonamedica.com.ar/grancirculatorio/dolor_precordial/ 129

Guía Práctica de Marcadores Bioquímicos Cardíacos, Capitulo VII:

http://www.a14.san.gva.es/lab/MC01.htm

280
 Los Procesos Subyacentes o Concomitantes con este
Síndrome, Más Frecuentes, son el Infarto Pulmonar y la
Neumonía.

Los Episodios Repetidos de Dolor Torácico Agudo, Guardan

Relación con una Menor Supervivencia.

En la Fase Aguda, la Reducción de la Saturación Arterial

de Oxígeno es especialmente ominosa, porque promueve la
Falciformación masiva.

Los Episodios Repetidos de Crisis Pulmonares Agudas o

Subagudas, llevan a la Hipertensión Pulmonar y a la Cardiopatía
Pulmonar, una causa cada vez más común de muerte, a medida
que los Pacientes sobreviven hasta edades más avanzadas.

Los Síndromes Drepanocíticos son llamativos por su

Heterogeneidad Clínica.

Algunos Pacientes permanecen prácticamente

Asintomáticos Hasta la Edad Adulta o incluso durante toda ella,
mientras que Otros Sufren Crisis Repetidas que requieren
Hospitalización desde la Niñez Temprana.

Se han Identificado, basándose en su origen, por lo

menos 5 Haplotipos de Enfermedad Drepanocítica:

• Senegal.

• Camerún.

• Benín.

• República Centroafricana.

• India.

Entre ellos, los Pacientes de la República Centroafricana

son los que Sufren la Forma Más Grave de Enfermedad.

Y los del Senegal, la Más Leve.

Los Pacientes con Drepanocitosis – Talasemia y

Drepanocitosis-HbE, tienen síntomas similares, ligeramente
más leves, quizá por el efecto de mejoría de la producción de
otras Hemoglobinas en el Interior del Eritrocito.

281
 La Enfermedad por Hemoglobina SC, una de las
variantes más frecuentes de la Drepanocitosis, a menudo se
caracteriza por niveles más leves de Anemia Hemolítica y una
mayor propensión a desarrollar Retinopatía y Necrosis Aséptica
de los Huesos.

Sin embargo, en la mayoría de los aspectos, las

Manifestaciones Clínicas son Similares a las de la Anemia
Drepanocítica.

Algunas variantes raras de la Hemoglobina empeoran la

Falciformación.

2. Rasgo Drepanocítico.

Electroforesis de Hemoglobinas:
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/
003639.htm

El Rasgo Drepanocítico [Heterocigótica para HbS]

suele ser Asintomático.

La Anemia y las Crisis Dolorosas son extremadamente

raras.

Un Síntoma infrecuente, pero muy característico, es la

Hematuria Asintomática, que a menudo se da en Varones
Adolescentes y que probablemente se debe a la Necrosis
Papilar.

Se ha descrito el Desprendimiento de las Papilas con

Obstrucción Uretral, al igual que casos aislados de
Falciformación Masiva o Muerte Repentina, como consecuencia
de la Exposición a Grandes Altitudes o Grados Extremos de
Ejercicio y Deshidratación.

Manifestaciones Clínicas de las Hemoglobinopatías Drepanocíticas.

Proceso Manifestacione Concentración VCM [fL] Electroforesis

s Clínicas de Hb [g/dL] de las
Hemoglobinas

Rasgo Ninguna; Normal Normal Hb S/A:

Drepanocítico Hematuria 40/60
Indolora rara

282
Anemia Crisis Vaso- 7 – 10 80–100 Hb S/A:
Drepanocítica oclusivas con 100/0
Infartos del
Bazo, Riñón, Hb F: 2–25%
Pulmón,
Necrosis Óseas
Asépticas;
Litiasis Biliar;
Priapismo;
Úlceras de las
Piernas.

Talasemia S/ Crisis Vaso- 7 – 10 60 – 80 Hb S/A:

β° oclusivas; 100/0
Necrosis Óseas
Asépticas Hb F: 1-10%

Talasemia Crisis y 10 – 14 70 – 80 Hb S/A:

S/B† Necrosis 60/40
Asépticas raras

Hemoglobina Crisis y 10 - 14 80-100 Hb S/A: 50/0

SC Necrosis
Asépticas raras; Hb C: 50%
Hematuria
Indolora

ii. Diagnóstico.

Es Fácil Sospechar los Síndromes Falciformes

basándose en la Anemia Hemolítica característica, la
Morfología de los Eritrocitos y los Episodios
Intermitentes de Dolor Isquémico.

El Diagnóstico se Confirma por la Electroforesis de la

Hemoglobina y las Pruebas de Falciformación.

Es importante una caracterización detallada del Perfil

Exacto de la Hemoglobina del Paciente, porque la
Drepanocitosis – Talasemia y la Enfermedad por Hemoglobina
SC, tienen un Pronóstico y unas Características Clínicas
Diferentes.

El Diagnóstico se suele Establecer en la Niñez, pero de

forma ocasional, algunos Pacientes, en especial los que
presentan Estados Heterocigotos Compuestos, no desarrollan

283
síntomas hasta el inicio de la pubertad, el embarazo o la edad
adulta temprana.

Es importante la Obtención del Genotipo de los Miembros

de la Familia y las Posibles Parejas Progenitoras para el
Consejo Genético.

Los Detalles de los Antecedentes de la Niñez ayudan a

Establecer el Pronóstico y a Determinar los Candidatos a los
Tratamientos Experimentales Agresivos.

Los Factores Asociados a una Mayor Morbilidad y

Mortalidad, son:

a. Más de Tres Crisis que Requieren

Hospitalización por Año,

b. Neutrofilia Crónica,

c. Antecedentes de Secuestro
Esplénico, o

d. Síndrome de la Mano y Pie, y

e. Segundos Episodios de Síndrome

Torácico Agudo.

Los Pacientes con Antecedentes de Accidente Cerebro

Vascular [ACV], tienen Más Riesgo de Presentar Nuevos
Episodios y Requieren una Vigilancia especialmente Estrecha.

iii. Tratamiento.

El avance más importante en el Tratamiento de la Anemia

Drepanocítica ha sido la introducción de la Hidroxicarbamida
[Hidroxiurea] como piedra angular del Tratamiento de los
Pacientes con Síntomas Graves.

La Hidroxicarbamida [10 a 30 mg/kg/día] Aumenta la

Hemoglobina Fetal y puede ejercer también Efectos
Beneficiosos sobre la Hidratación de los Eritrocitos, la
Adherencia a la Pared Vascular y la Supresión del Recuento de
Granulocitos y Reticulocitos; de hecho, la Dosis se Titula para
Mantener un Recuento Leucocitario entre 5000 y 8000/mm.

284
 Los Leucocitos y los Reticulocitos pueden desempeñar un
papel importante en la patogenia de las Crisis Drepanocíticas, y
su Supresión puede constituir un beneficio importante del
Tratamiento con Hidroxiurea.

Se debe considerar el empleo de Hidroxicarbamida

en los Pacientes que experimentan Episodios Repetidos
de Síndrome Torácico Agudo o Más de Tres Crisis que
Requieren Hospitalización al Año.

Se está estudiando la utilidad de este agente para reducir

la influencia de otras complicaciones [por ejemplo, priapismo,
retinopatías, etc.], así como sus efectos secundarios a largo
plazo.

La mayoría de los Pacientes responde en pocos

meses con Elevaciones de la Hemoglobina Fetal.

o Hemoglobinas Inestables.

Las sustituciones de aminoácidos que reducen la

solubilidad o aumentan la susceptibilidad a la oxidación,
producen Hemoglobinas “Inestables” que Precipitan,
Formando Cuerpos de Inclusión que resultan Lesivos para la
Membrana del Eritrocito.

Las Mutaciones representativas son:

I. las que Interfieren en los puntos de contacto entre las

subunidades α y β [ por ejemplo, Hb Philly β (Tyr →
Phe) ],

II. Alteran lo segmentos helicoidales [ Hb Génova β (Leu →

Pro)],

III. Alteran las interacciones de las bolsas hidrófobas de las

subunidades de globina con el hemo [ por ejemplo, Hb
Koln β98 (Val → Met) ].

Las Inclusiones llamadas Cuerpos de Heinz, se Detectan

con colorantes supravitales, como el Violeta de Genciana
[Prueba de los Cuerpos de Heinz].

La Retirada de estas Inclusiones por el Bazo da lugar a

Células Picoteadas, Rígidas, de Supervivencia Acortada,

285
Produciendo una Anemia Hemolítica de Gravedad Variable y que
a veces Requiere Soporte Crónico con Transfusiones.

Esquistocitos. Hematíes
Fragmentados.

Para Corregir la Anemia suele ser necesaria la

Esplenectomía.

Estigmas frecuentes, son las Úlceras en las Piernas y la

Patología de la Vesícula Biliar, esta última Consecuencia del
Elevado Recambio de Bilirrubina.

Las Hemoglobinas Inestables, se dan de forma

esporádica, a menudo por mutaciones nuevas espontáneas.

Los Heterocigotos, a menudo, están asintomáticos porque

se puede producir una carga importante de Cuerpos de Heinz,
incluso aunque la variante inestable suponga una parte de la
Hemoglobina Total.

Las Hemoglobinas Inestables sintomáticas tienden a ser

Variantes de la β-Globina, porque las mutaciones esporádicas
que afectan únicamente a una de las 4 α-Globinas solamente
generan un 20 a 30% de la Hemoglobina Normal.

o Hemoglobinas con Afinidad por el Oxígeno

Modificada.

Las Hemoglobinas de Alta Afinidad [ por ejemplo, Hb

Yakima β99 (Asp → His) ] se unen al Oxígeno con mayor
facilidad, pero liberan menos O2 a los tejidos, a los niveles
normales de PO2 de los capilares.

Esto conlleva una Hipoxia Tisular ligera, que estimula

Eritropoyesis y la Eritrocitosis.

286
 En casos extremos, se puede elevar el Hematocrito hasta
un 60 a 65%, Aumentando la Viscosidad Sanguínea y
Produciendo Síntomas Típicos [Cefalea, Somnolencia o Mareo].

Puede ser Necesaria la Sangría Terapéutica.

Las Mutaciones Típicas Alteran las Interacciones con la

“bolsa” del Hemo o Trastornan el Efecto Bohr o el Lugar de
Unión Salino.

Las Mutaciones que Alteran la Interacción de la HbA con el

2,3-BPG, pueden Aumentar la Afinidad por el Oxígeno, porque
la Unión del 2,3-BPG Disminuye la Afinidad por el O2.

Las Hemoglobinas de Baja Afinidad [por ejemplo, Hb

Kansas (β102 Asn → Thr)], unen suficiente Oxígeno en los
pulmones, a pesar de su baja afinidad por el Oxígeno, como
para lograr una Saturación casi completa.

A las Presiones de O2 de los capilares, liberan cantidades

suficientes de Oxígeno como para Mantener la Homeostasis con
un Hematocrito Bajo [Pseudoanemia].

La Desaturación Capilar de la Hemoglobina puede bastar

para producir una Cianosis visible.

A pesar de estos Hallazgos, los Pacientes no suelen

requerir Tratamiento específico.

o Metahemoglobinemias.

La Metahemoglobina, se genera por la Oxidación de las

Fracciones Hemo al Estado Férrico, lo que provoca un Color
Azulado – Pardo, “Sucio”, similar a la Cianosis.

La Metahemoglobina tiene una Afinidad tan Alta por el

Oxígeno, que prácticamente No Libera Nada a los Tejidos.

Las Concentraciones Mayores del 50 al 60%, a menudo,

son Mortales.

La Metahemoglobinemia Congénita, surge como

Consecuencia de Mutaciones de la Globina que Estabilizan el
Hierro en Estado Férrico [Hb Iwata (α 87 His → Tyr)], o por
Mutaciones que Alteran las Enzimas que Reducen la

287
 Metahemoglobina a Hemoglobina [por ejemplo,
Metahemoglobina Reductasa, NADP Diaforasa].

La Metahemoglobinemia Adquirida, se debe a Toxinas

que Oxidan el Hierro del Hemo, especialmente, los Compuestos
que contienen Nitratos o Nitritos.

o Diagnóstico y Tratamiento de los Pacientes

con Hemoglobinas Inestables;
Hemoglobinas de Alta Afinidad y
Metahemoglobinemia.

Se deben sospechar las Variantes Inestables de

Hemoglobina, en los Pacientes con Anemia Hemolítica No
Inmunitaria, Ictericia, Esplenomegalia o Patología
Prematura de la Vía Biliar.

La Hemólisis Grave suele Presentarse durante la

Lactancia en Forma de Ictericia o Anemia Neonatales.

Los Casos Más Leves pueden Debutar en el Adulto con

Anemia o solamente, como Reticulocitosis No Explicada,
Hepato-Esplenomegalia, Patología Prematura de la Vía
Biliar o Úlceras en las Piernas.

Como la Mutación Espontánea es Frecuente, pueden

Faltar los Antecedentes familiares de Anemia.

El Frotis de Sangre Periférica, a menudo, muestra

Anisocitosis [RDWCV > 16%], Abundantes Células con
Inclusiones Punteadas y Forma Irregulares [Poiquilocitosis].

Anisocitosis: Diferencias Considerables en el VCM de los Hematíes.

http://www.udl.es/dept/medicina/citoweb/hemato/hties/index.htm

288
 Las Dos Pruebas más Adecuadas para el Diagnóstico de
las Hemoglobinas Inestables son: la Preparación de Frotis para
Visualizar Cuerpos de Heinz y la Prueba del Isopropanol o de la
Estabilidad Térmica.

Muchas Variantes Inestables de la Hemoglobina, son

Silentes desde el Punto de Vista Electroforético.

Una Electroforesis Normal No Excluye el

Diagnóstico.

Los Pacientes Gravemente Afectados, Requieren un

Soporte con Transfusiones Durante los Tres Primeros Años de
Vida, porque la Esplenectomía, antes de los 3 años de Edad,
conlleva un Déficit Inmunitario, siendo esto peor.

La Esplenectomía, suele ser Eficaz Tiempo Después, pero

de forma ocasional, algún Paciente puede Requerir
Transfusiones de por Vida.

Incluso tras la Esplenectomía, los Pacientes pueden

presentar Colelitiasis y Úlceras en las piernas.

También se puede considerar la Esplenectomía, en los

Pacientes que presentan complicaciones graves de la Hemólisis
Crónica, aun cuando no exista Anemia.

La Precipitación de las Hemoglobinas Inestables, se

Agrava con agresión oxidativa, por ejemplo, con la Infección o
con los Antipalúdicos.

Deben sospecharse en los Pacientes con Eritrocitosis, las

Variantes de Hemoglobina de Alta Afinidad por el O2.

La Prueba Confirmatoria es la Determinación de la P50

[Gasometría Arterial].

Una Hb de Alta Afinidad por el O2, provoca una

Desviación Acusada hacia la Izquierda [es decir, un Valor
Numérico Más Bajo de P50].

También, hay Situaciones que pueden Confundir el

Diagnóstico, tales como Fumar Tabaco, o la Exposición al
Monóxido de Carbono [CO], ya que Pueden Reducir la P50.

289
 Los Pacientes con Hemoglobina de Alta Afinidad, con
Frecuencia se encuentran Asintomáticos; el Rubor o la Plétora,
pueden ser los Signos Reveladores.

Cuando el Hematocrito Alcanza el 55 a 60%, puede haber

síntomas de Hiperviscosidad y Flujo Lento [Provocando:
Cefalea, Aletargamiento, Mareo, etc.].

Estos Síntomas Remiten con las Sangrías Terapéuticas.

La Eritrocitosis, representa un intento adecuado para

Compensar el Trastorno del Suministro de Oxígeno por la
Variante Normal.

El exceso de celo con la Sangría puede estimular el

incremento de la Eritropoyesis o Empeorar los Síntomas,
Anulando este Mecanismo de Compensación.

El Principio Guía de la Flebotomía debe ser Mejorar el

Transporte de Oxígeno por la Reducción de la Hiperviscosidad y
el Aumento de Flujo, y no restablecer un Hematocrito normal.

Una ligera Ferropenia, puede ayudar al control.

Se debe considerar la existencia de Hemoglobinas de

Baja Afinidad, en los Pacientes con Cianosis o un Hematocrito
Bajo, en los que no se encuentra otra causa después de una
valoración meticulosa.

La Prueba de la P50, Confirma el Diagnóstico.

Las Intervenciones de Preferencia, son el Asesoramiento y

Tranquilizar al Paciente.

En los Pacientes con Síntomas de Hipoxia, pero con una

PaO2 Suficientemente Elevada como para que la Hemogobina
estuviera completamente Saturada de O2, se debe Sospechar
Metahemoglobinemia.

No siempre se dispone de un Antecedente de Ingestión de

Nitrito u Otro Oxidante; el Paciente puede No Ser Consciente de
estar Expuesto a Algunas Exposiciones, y en otros casos puede
tratarse de Intentos de Suicidio.

El Aspecto Sucio de la Sangre Recién Extraída puede

ser un Indicio Fundamental.

290
 La Prueba Diagnóstica Más Adecuada, es la Medición del
Contenido de Metahemoglobina [MetHb...Gases Arteriales o Venosos],
que suele Realizarse de Urgencia.

La Metahemoglobina, con frecuencia, Provoca Síntomas

de Isquemia Cerebral, a Concentraciones > 15%.

Las Concentraciones > 60% suelen ser Mortales.

La Inyección Intravenosa de 1 mg/kg de Azul de Metileno

es un Tratamiento de Urgencia Eficaz.

En los casos más leves y en el seguimiento de los graves,

es posible el Tratamiento por Vía Oral con Azul de Metileno [60
mg, tres ó cuatro veces al día] o Ácido Ascórbico [300 a 600
mg/día].

Consultas y Sugerencias: jisolerdi@telefonica.net

Volver al Inicio del Capítulo III. Primera Parte.

Fin.

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