Resumen de embriologa: Concepto: Estudio del proceso de desarrollo, investigacin de los factores moleculares, celulares y estructurales que contribuyen

a la formacin de un organismo. Importancia clinica: La mayor comprensin de embrio se ha traducido en nuevas tecnicas para el diagnostico y los tratamientos prenatales, en procedimientos terapeuticos para evitar los problemas de esterilidad y en mecanismos para prevenir anomalias congenitas (1era causa de mortalidad infantil. Las experiencias prenatales afectan la capacidad cognitiva, las caracteristicas de nuestro comportamiento; asimismo, factores maternos como habito tabaquico, la nutricion, el estrs, la diabetes, etc. son elementos en nuestra salud postnatal. Breve Historia de la embriologia: embrio ha progresado desde un nivel anatomico al bioquimico y molecular. Embriogenesis u organognesis: El proceso de evolucion de una celula hacia el periodo del establecimiento de los primordios de los organos (8 primeras semanas del desarrollo). La fase que sigue hasta el nacimiento: periodo fetal Teratologia: estudio de las causas y los origenes embrionarios de las anomalias congenitas. Los experimentos con injertos mostraron indicios de sealizacin entre tejidos ( ej. : el injerto del nodulo primitivo normalmente situado en el eje corporal- en otra posicin, lo que demostro que esta estructura era capaz de inducir un segundo eje corporal. Zona de actividad polarizante: es una region sealizadora posterior cuya molecula sealizadora se llama Sonic hedgehog (SHH). Se evidencio cuando se hizo un injerto de la zona posterior de una extremidad a otra zona anterior de otra extremidad. La talidomida se administraba a las mujeres como sedante y para mitigar las nauseas. Este farmaco provoco defectos congenitos: extremidades ausentes (Amelia) o carecian de huesos largos (focomelia: manos y pies pegados al tronco). Esto demostro que el embrin y el feto eran vulnerables a factores maternales que atravesaban la placenta. Sealizacin y la regulacin moleculares: En el genoma humano hay 35000 genes que codifican 100000 proteinas un unico gen puede originar varias proteinas. La expresin de los genes se puede regular en 3 niveles: 1. se pueden transcribir distintos genes.

2. el ADN nuclear que se ha transcrito a partir de un gen puede ser procesado de modo selectivo para regular que fracciones del ARN alcanzan el citoplasma y se convierten en ARN mensajeros. 3. puede hacerse una traduccin selectiva de los ARNm. 4. las proteinas fabricadas a partir de los ARNm pueden modificarse. Transcripcin de los genes: Genes se encuentran en el ADN+ proteinas (histonas) = Cromatina ( cuya unidad estructural basica es el nucleosoma). Cada nucleosoma esta formado por un octamero de proteinas histonas y 140 pares de bases, tambien hay ADN de enlace e histonas H1 (ambas enlazan nucleosomas). Los nucleosomas mantienen fuertemente enrollado al ADN: heterocromatina ( no se puede transcribir). Cuando el ADN se desenrolla: eucromatina ( se puede transcribir). Genes contienen regiones: exones ( se traducen en proteinas), intrones (no se transcriben en proteinas), region promotora ( donde se une la ARN polimerasa para que se inicie la transcripcin, se encuentra mas arriba del punto de inicio de la transcripcin y contiene a la caja TATA), un punto de inicio de la transcripcin; un punto de inicio de traduccin ( que designa el primer aminoacido de la proteina); un codon de parada de la traduccin y una region 3 no traducida (lugar de insercin de los poli [A]) que ayuda a estabilizar el ARNm y le permite salir del nucleo y traducirse en proteinas. El ADN se transcribe del extremo 5 al 3. Para poderse unir a la caja TATA, la polimerasa requiere unas proteinas adicionales llamadas factores de transcripcin ( poseen un dominio de union al ADN ademas de un dominio de transactivacion que activa o inhibe la transcripcin del gen a cuyo promotor o potenciador se han unido). Los factores de transcripcin activan la expresin genica al hacer que el nucleosoma se desenrolle liberando la polimerasa, que entonces puede transcribir el ADN molde. Los potenciadores : elementos reguladores de ADN que activan la utilizacin de los promotores para controlar su eficiencia y la velocidad de transcripcin a partir del promotor. Residen en cualquier parte de la cadena de ADN, no necesariamente cerca de un promotor. Se unen a factores de transcripcin ( por medio del dominio de transactivacion del factor de transcripcin) y se usan para regular el ritmo de expresin de un gen. El factor de transcripcin PAX6 interviene en el desarrollo de pncreas, ojo y el tubo neural, contiene 3 potenciadores distintos que regulan la expresin genica en el tejido apropiado. Los potenciadores alteran la cromatina para que el promotor quede expuesto o facilitan la union de la ARN polimerasa. Algunos potenciadores pueden inhibir la transcripcin : silenciadores. Esto permite que, uniendose a distintos potenciadores, un factor de transcripcin active un gen mientras silencia a otro.

Otros reguladores de la expresin genica: El transcrito inicial de un gen : ARN nuclear o premensajero (ARNn). El ARNn es mas largo que el ARNm xq contiene intrones que seran eliminados (desempalme) cuando se traslada el ARNn del nucleo al citoplasma. [ este proceso de eliminacin empalme alternativo- fabrica distintas proteinas a partir del mismo gen]. El empalme alternativo es llevado a cabo por los empalmosomas (ARNn pequeos). Las proteinas que derivan del mismo gen: isomorfas de empalme ( formas de empalme alternativas). Las isomorfas del gen WT1 desempean en el desarrollo de las gonadas es distinto al que realizan en el rin. Una vez acabada una proteina (traducida) pueden tener lugar modificaciones postraduccionales que alteran su funcion. Induccion y formacin de organos: Organos se forman a partir de las interacciones entre celulas y tejidos. Proceso de induccin: Un grupo de celulas o tejidos induce a otro conjunto de cells o tejidos a cambiar su destino. Un tipo celular o tejido (inductor) produce una seal y otro (tejido inducido) responde a ella. La capacidad para responder a la seal : la competencia, esta requiere q un factor de competencia active el tejido inducido. Ej. de interacciones inductivas: interacciones epiteliomesenquimatosas, en donde las cells epiteliales se mantienen unidas dentro de tubos o vainas, las cells mesenquimatosas tienen aspecto fibroblastico y estan dispersas en la matriz extracelular ( interaccion entre endodermo intestinal y el mesenquima que lo rodea para producir los organos derivados del intestino incluidos el higado y el pncreas; interaccion entre el endodermo de la yema uretral y el mesenquima del blastema metanefrico para producir las neuronas del rin). Induccin entre 2 epitelios: induccin del cristalino por el epitelio de la cupula optica. Sealizacin celular: Esencial para la induccin, para que pueda haber una respuesta y para que haya un dialogo entre cells inductora e inducida. Interacciones paracrinas: proteinas sintetizadas por una cell se difunden a cortas distancias e interaccionan con otras cells. Sus proteinas difusibles son los factores paracrinos o factores de crecimiento y diferenciacin (GDF). Interacciones yuxtacrinas: en las q no intervienen proteinas solubles.

Vias de transduccion de seales: Existe un dialogo entre las vias: estan interconectadas Sealizacin paracrina: factores paracrinos actuan a traves de vias de transduccion de seniales, ya sea activando directamente una via, bloqueando la actividad de un inhibidor de una via (inhibidor de un inhibidor como en sealizacin hedgehog). La via de transduccion de seal esta formada por 1 molecula sealizadora (ligando) y un receptor ( ubicado en la membrana y tiene dominio extracelular, transmembranario y citoplasmatico). Cuando un ligando se une al receptor le confiere actividad enzimatica, la mayoria de veces esta actividad es una cinasa q es capaz de fosforilar otras proteinas. La fosforilacion induce la proteina a fosforilar mas proteinas cascada de interacciones se activa el factor de transcripcin, el cual activa o inhibe la expresin genica. Las moleculas de la sealizacin paracrina a menudo poseen diversos miembros familiares, de manera q otros genes de la familia pueden compensar la falta de uno de sus homologos la perdida de funcion de una proteina senializadora a causa de una mutacion no produce necesariamente una patologia. Factores de sealizacin paracrinos o Factores de crecimiento y diferenciacin (GDF): hay muchos. La mayoria agrupados en 4 familias y los miembros de una misma familia se usan repetidas veces para regular el desarrollo y la diferenciacin de los sistemas y los organos. En todo el reino animal (desde la drosophila a los seeres humanos) el desarrollo de los organos estan regulados por los mismos GDF. 4 familias: a) Factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF): estimulan el crecimiento de los fibroblastos en cultivos. Se han identificado 24 genes FGF q pueden generar centenares de isoformas proteicas alterando el corte y el empalme de su ARN o sus codones de inicio. Las proteinas de FGF producidas x estos genes activan a las cinasas receptoras de tirosina (receptores de factor de crecimiento de los fibroblastos- FGFR-). FGF importantes para la angiogenesis, crecimiento de axones y la diferenciacin del mesodermo. FGF 8 importante para el desarrollo de las extremidades y determinadas partes del cerebro. b) Proteinas hedgehog: codifica un patron de pelos en las patas de la drosophila que recuerda la forma de un erizo. En mamiferos hay 3 tipos: desert, indian y Sonic hedgehog. El gen Sonic hedgehog participa en disenio de las extremidades, la induccin y el disenio del tubo neural, la diferenciacin de las somitas y regionalizacion del intestino. El receptor de la proteina Hedgehog es el Patched que se une a una proteina (Smoothened), la cual transluce la seal de hedgehog, pero esta inhibida por patched hasta q la proteina hedgehog se une a su receptor. La funcion que desempea el factor paracrino hedgehog no consiste en activar directamente al transductor sino unirse a su receptor para desinhibir un transductor que normalmente estaria activo.

c) Proteinas WNT: hay + de 15 genes relacionados con el gen de la polaridad de los segmentos. Sus receptores pertenecen a la familia de proteinas frizzled. Participan en la regulacin del diseo de las extremidades, desarrollo del mesencefalo y algunos aspectos de la diferenciacin de los somitas y de las estructuras urogenitales. d) La superfamilia del factor de transformacin del crecimiento beta (TGF-b) : + de 30 miembros, entre los cuales: factores beta de transformacin del crecimiento, proteinas morfogenicas oseas, familia de la activita, factor inhibidor de Muller (FIM, hormona antimulleriana), etc. Importantes para la formacin de MEC y para las ramificaciones epiteliales que tienen lugar en el desarrollo de pulmones, riones y glandulas salivales. La familia BMP induce la formacin del hueso e interviene en la regulacin de la division celular, la apoptosis y la migracin celular. Sealizacin yuxtacrina: 3 maneras de llevarse a cabo 1. una proteina de la superficie interactua con el receptor de una cell adyacente. Ej. Via de Notch : la proteina receptora de Notch se extiende a traves de la membrana celular y se une a cells que poseen proteinas DELTA, SERRATE, JAGGED en sus membranas celulares. La union de una de estas proteinas a la Notch provoca un cambio estructural en Notch que parte de la cara citoplasmatica se desprende y se une a iun factor de transcripcin y activa la expresin genica. Via de Notch es importante en la diferenciacin de las neuronas, la especificacin de los vasos sanguineos y la segmentacin de los somitas. 2. Los ligandos de la MEC (matriz extracelular) secretados por una cell interactuan con sus receptores en las cells vecinas. La MEC es el medio donde residen las celulas y esta formado por moleculas secretadas x las cells : colageno, proteoglicanos (sulfatos de condroitina, ac. Hialurnico, etc) y glucoproteinas como fibronectina y laminina. Estas moleculas le dan a las cells sustrato donde fijarse. Laminina+ colageno tipo IV componen la lamina basal. Fibronectina forma un andamio para la migracin de cells. Los receptores que unen las moleculas extracelulares, como la fibronectina y la laminina, a las cells reciben el nombre de integrinas. Estos receptores integran las moleculas de la matriz en una maquinaria citoesqueletica celular (ej. microfilamentos de actina) y proporcionan un sistema de migracin a lo largo del andamiaje de la matriz mediante proteinas contrctiles como la actina. Las integrinas pueden inducir la expresin genica y regular la diferenciacin: ej. los condorcitos que tienen que unirse a la matriz para formar cartilago. 3. Seales tambien se pueden transmitir directamente de una cell a otra a traves de uniones comunicantes (tipo gap), las cuales son como canales entre celulas formadas x proteinas de conexin- donde pasan moleculas e iones pequeos. Esta comunicacin es importante en cells que estan muy juntas como: epitelio intestinal y las de tubo neural.