Farmacologa mdica

en esquemas
Michael J. Neal
Profesor Emrito de Farmacologa
Kings College, Londres
Ex Director de Farmacologa
United Medical and Dental Schools of
Guy's and S1. Thomas's Hospital
Londres
Quinta edicin
Servicios
Bibliogrficos S.A. C.1111
Neal, Michael J.
Farmacologa mdica en esquemas - Sa. ed. - Buenos Aires:
CTM Servicios Bibliogrficos, 2007.
104 p. ; 28x22 cm
Traducido por: Julio C. Corts
ISBN 978-950-655-038-7
1. Farmacologa Mdica.!. Corts, Julio c., trad. Il, Ttulo
CDD 615.1
Traduccin: Prof. Graciela Sormani (3" edicin)
Revisin: Dr. Luis M. Zieher
Profesor Regular Titular de Farmacologa
Facultad de Medicina
Universidad de Buenos Aires, Argentina
Actualizacin: Julio C. Corts (5" edicin)
Traducido de la obra inglesa de M. J. Neal
MEDICALPHARMACOLOGY AT AGLANCE
Fifth edition - 2005
1987, 1992, 1997, 2002, 2005 by BlackweIl Science Ltd.
a BlackweIl Publishing Company
9600 Garsington Road, Oxford OX4 2DQ, UK
Publicado por acuerdo de Blackwell Science Limited, Oxford
NOTA. En este libro se ha procurado confirmar la exactitud de la informacin recogida; no obstante.
el autor y dems participantes; editor, traductor y revisor, no se responsabilizan por los errores u
omisiones, ni tampoco por las consecuencias que pudieran derivarse de la aplicacin de la
informacin contenida en este libro.
El autor y la editorial se han esforzado por controlar que las iudicaciones y las dosis de los frmacos
citados en la obra se correspondan con las recomendaciones y la prctica mdica vigentes. Sin
embargo, considerando los avances continuos de la investigacin, y el flujo continuo de informacin
sobre farmacoterapia y reacciones a medicamentos, se insta al lector a que verifique el prospecto de
cada medicamento por si se hubiera modificado la indicacin o la posologa o hubieran aparecido
nuevas advertencias y precauciones. Esta peticin adquiere mayor importancia cuando se trata de
frmacos nuevos o de uso poco frecuente.
2007 CTM Servicios Bibliogrficos S.A.
Junn 925 . 1113 Buenos Aires (Argentina)
Tel. 4961-5684 I Fax 4961-3164
e-mail: ctm@elsitio.net
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Prohibida su reproduccin total o parcial
Impreso en la Argentina - Printed in Argentina
ISBN 978-950-655-038-7 - Edicin castellana
Todos los derechos reservados. Esta publicacin no puede
reproducirse, total o parcialmente, por ningn medio grfico,
electrnico o mecnico, incluidos los sistemas de fotocopia,
registro magnetofnico o de alimentacin de datos, sin la
autorizacin expresa del propietario del copyright.
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Contenido
Prefacio 7
Cmo usar este libro 7
Lecturas complementarias 7
Introduccin: principios de accin de los frmacos 8
2 Interacciones frmaco-receptor 10
3 Absorcin, distribucin y excrecin de los frmacos 12
4 Metabolismo de los frmacos 14
5 Anestsicos locales 16
6 Frmacos que actan en la unin neuromuscular 18
7 Sistema nervioso autnomo 20
8 Frmacos autonmicos que actan en las sinapsis
colinrgicas 22
9 Frmacos que actan sobre el sistema simptico 24
10 Farmacologa ocular 26
11 Asma, fiebre del heno y anafilaxia 28
12 Frmacos que actan sobre el tracto gastrointestinal:
1. lcera pptica 30
13 Frmacos que actan sobre el tracto gastrointestinal:
II. Motilidad y secreciones 32
14 Frmacos que actan sobre el rin: diurticos 34
15 Frmacos utilizados en la hipertensin 36
16 Frmacos utilizados en la angina de pecho 38
17 Frmacos antiarrtmicos 40
18 Frmacos utilizados en la insuficiencia cardaca 42
19 Frmacos utilizados para modificar la coagulacin sangunea 44
20 Frmacos que reducen los lpidos 46
21 Agentes utilizados en las anemias 48
22 Neurotransmisores centrales 50
23 Anestsicos generales 52
24 Ansiolticos e hipnticos 54
25 Frmacos antiepilpticos 56
26 Frmacos utilizados en la enfermedad de Parkinson 58
27 Frmacos antipsicticos (neurolpticos) 60
28 Frmacos utilizados en los trastornos afectivos:
antidepresivos 62
29 Analgsicos opioides 64
30 Frmacos utilizados en las nuseas y el vrtigo (antiemticos) 66
31 Abuso de frmacos y dependencia de drogas 68
32 Antiinfiamatorios no estero ideos (AINE) 70
33 Corticosteroides 72
34 Hormonas sexuales y frmacos relacionados 74
35 Tiroides y frmacos antitiroideos 76
36 Agentes antidiabticos 78
37 Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis de cidos
nuc1eicos: sulfonamidas, trimetoprima, quinolonas y
nitroimidazoles 80
38 . Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis de la pared
celular: penicilinas, cefalosporinas y vancomicina 82
39 Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis proteica:
aminoglucsidos, tetraciclinas, macrlidos y c1oranfenicol 84
40 Frmacos antimicticos y antivirales 86
41 Frmacos que actan sobre los parsitos: 1. Helmintos
(gusanos) 88
42 Frmacos que actan sobre los parsitos: II. Protozoos 90
43 Frmacos usados en el cncer 92
44 Intoxicacin 94
45 Reacciones adversas a los frmacos 96
ndice alfabtico 98
5
Prefacio
Este libro est destinado primordialmente a los estudiantes de me
dicina, pero tambin puede resultar de utilidad a estudiantes y gradua
dos de otras disciplinas cientficas que deseen una introduccin ele
mental y concisa a la farmacologa.
Se ha reducido el texto al mnimo para facilitar la comprensin de
las figuras. Sin embargo, he intentado explicar en cada captulo cmo
producen sus efectos los frmacos y resear sus usos.
En esta quinta edicin se actualizaron todos los captulos. Para la
mayora de los frmacos se utilizan las denominaciones comunes o
nombres genricos internacionales (Recommended International Non
proprietary Names [rINNJ). No obstante, a veces decid emplear adre
nalina y noradrenalina adems de las denominaciones oficiales epi
nefrina y norepinefrina*.
* Segn aclara F. A. Navarro en su Diccionario Crtico de Dudas In
gls-Espaol de Medicina (2
a
ed., McGraw-Hill, 2005), solo la sustancia
endgena debera llamarse adrenalina, tal como lo recomienda la Unin
Internacional de Qumica Pura y Aplicada (IOPAC). La denominacin
comn internacional aconsejada por la Organizacin Mundial de la Salud
es epinefrina, que es tambin el nombre oficial en los Estados Unidos,
aunque en numerosos pases, como Inglaterra y la Argentina, el nombre
oficial del frmaco es adrenalina. Idnticas consideraciones cabe hacer
con respecto a noradrenalina y norepinefrina. (N. del E.)
usar
Cada uno de los captulos (cuyo listado aparece en la pgina 5)
representa un tema en particular, que corresponde aproximadamente a
una clase de 60 minutos. Los principiantes en farmacologa debern
comenzar por el captulo 1 y leer primero el texto de la pgina izquier
da de varios captulos (que a veces contina a la derecha, por encima
de la raya correspondiente), utilizando las figuras solo como gua.
Una vez que se ha aprehendido la idea general, es probable que sea
mejor concentrarse en las figuras de a una por vez. Algunas son bas
tante complejas y seguramente no pueden entenderse "de un vistazo".
Debe estudiarse cada una con atencin y trabajar juntamente con el
texto de la pgina derecha. Como muchos frmacos aparecen en va
rios captulos, hay muchas referencias cruzadas. A medida que se avan
ce en la lectura del libro, estas referencias permitirn un valioso repa
so y ayudarn a comprender mejor la accin de los frmacos. Cuando
se haya entendido la informacin, solo ser necesario echar un rpido
vistazo a la figura para refrescar los conocimientos.
Las figuras son muy esquemticas y no estn realizadas a escala.
Britisb National Formulary. British Medical Association and The Ro
yal Pharmaceutical Society of Great Britain, London (aprox. 800
pgs.). El BNF se actualiza dos veces por ao.
Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M. & Moore, P. (2003) Phannaco
logy, 5th ed. Churchill Livingstone, Edinburgh (816 pgs.).
.--
~
r
1
7
1. Introduccin: Principios de accin de los frmacos
Sustancias __ ; L:::::: :: .:',
transmtsoras-:": '
Acetilcolina
Norepinetrina
Dopamina
Serotonina
cido y-aminobutrico
(GABA)
Glutamato
Pocos frmacos
bloquean la inactivacin
del transmisor
BLOQUEADORES. <
DE LA RECAPTACJN
Antidepresivos
tricclicos
INHIBIDORES
ENZIMTICOS
Anticolinesterasas

Algunos frmacos
inhiben enzimas
Acetilcolinesterasa
Anhidrasa carbnica
Monoaminooxidasa
Ciclooxigenasa
n
.... '" \\

enzimtica .
Complejo
receptor
canal
;......

I
\
'o
Segundos ----.,.;;----::......
mensajeros
t Ca
2
+
_-+--",_oo::--+-- K-
Fostorilacin .... _-----..,
Protena-cinasas
de canales
enzimticos,
otras
protenas ----------0..... Respuesta celular
La farmacologa mdica es la ciencia de las sustancias qumicas
(frmacos) que interactan con el cuerpo humano. Estas interacciones
se dividen en dos clases:
farmacodinamia, el efecto del frmaco sobre el organismo, y
farmacocintica. el modo como el organismo afecta el frmaco a lo
largo del tiempo (es decir, absorcin, distribucin. metabolismo y ex
crecin).
En la figura se muestran los modos ms comunes por los cuales un
frmaco puede producir sus efectos. Un puado de frmacos (p. ej., el
carbn activado, los diurticos osmticos) actan en virtud de sus pro
piedades fisicoqumicas: esto recibe el nombre de accin farmacolgi
ca no especfica. Algunos frmacos actan como falsos sustratos o
inhibidores de ciertos sistemas de transporte (abajo, derecha) o de
enzimas (abajo. izquierda). La mayora de los frmacos. sin embargo,
producen sus efectos al actuar sobre molculas proteicas especficas
que habitualmente se localizan en la membrana celular. Estas prote
nas se llaman receptores (W) y normalmente responden a sustancias
qumicas endgenas del organismo. Estas sustancias son transmiso
res sinpticos (arriba, izquierda, +) u hormonas (arriba, derecha, .l.
Por ejemplo, la acetilcolina es una sustancia transmisora liberada por
las terminaciones de las motoneuronas y que, al activar los receptores
en el msculo esqueltico, inicia una secuencia de acontecimientos
Algunos
frmacos
inhiben Clula
glandular
endocrina
Muchos frmacos
activan (agonistas) o
-bloquaan (antagonistas)
: receptores
e e
Fosto-
Iipasa c\{[fffjjj aprotena G c. . .
C "+ + " .Adenilato-ciclasa
. ',:'
Hormonas
- ENDOCRINAS
Insulina
Levotiroxina
Cortisol
Aldosterona
Testosterona
Estradiol
LOCALES
Histamina
Serotonina (5HT)
Prostaglandinas

.. Algunos frmacos inhiben
. los procesos de transporte
CANALES NICOS
, Canales de Ca
2+
(Bloqueadores de los
canales de calcio)
Canales de Na+
(Anestsicos locales)
TRANSPORTE ACTIVO
Na+/K+-ATPasa
" (Glucsidos cardacos)
que produce como resultado la contraccin muscular. Las sustancias
qumicas (p. ej .. la acetilcolina) o los frmacos que activan receptores
y generan una respuesta se denominan agonistas. Algunos frmacos,
llamados antagonistas (9), se combinan con receptores, pero no
lo, activano Los antagonistas reducen la probabilidad de que la sustan
cia transmisora (u otro agonista) se combine con el receptor y por lo
tanto disminuyen o bloquean su accin.
La acuvacin de los receptores por un agonista u hormona se aco
pla a la respuesta fisiolgica o bioqumica mediante mecanismos de
transduccin (parte inferior de la figura), que a menudo (pero no siem
pre) irr. olucran molculas llamadas "segundos mensajeros" (1lCJ).
La interaccin entre un frmaco y el sitio de unin del receptor
depende de la complementariedad o "ajuste" de las dos molculas.
Cuanto ms preciso sea el ajuste y mayor el nmero de enlaces (por lo
general. no covalentes), ms intensas sern las fuerzas de atraccin y
mayor ser la afinidad del frmaco por el receptor. La capacidad del
frmaco de combinarse con un tipo particular de receptor se llama
especificidad. Ningn frmaco es en verdad especfico. pero muchos
tienen una accin relativamente selectiva sobre un tipo de receptor.
Los frmacos se prescriben para lograr un efecto teraputico, pero
a menudo generan efectos indeseables adicionales (cap. 45), desde
triviales (p. ej., nuseas leves) hasta mortales (p. ej., anemia aplsica).
8
Son molculas proteicas normalmente activadas por transmisores o
por hormonas. Recientemente se clonaron muchos receptores y se de
terminaron las secuencias de sus aminocidos. Los cuatro tipos princi
pales de receptores son:
1. Canales operados por agonistas (Iigandos), constituidos por sub
unidades proteicas que forman un poro central (p. ej., receptor nicot
nico, cap. 6; receptor del cido y-aminobutrico [GABA], cap. 24).
2. Receptores acoplados a protenas G (vase ms adelante), que
forman una familia de receptores con siete hlices (dominios) que atra
viesan la membrana. Se vinculan (por lo general) con respuestas fisio
lgicas por medio de segundos mensajeros.
3. Receptores nucleares para hormonas esteroideas (cap. 34) y hor
monas tiroideas (cap. 35), que se encuentran en el ncleo celular y
regulan la transcripcin y, por lo tanto, la sntesis de protenas.
4. Receptores unidos a una cinasa, los cuales son receptores de
superficie que poseen (por lo general) actividad intrnseca de tirosina
cinasa. Incluyen a los receptores de la insulina, de citocinas y de facto
res de crecimiento (cap. 36).
Sustancias transmisoras. Son sustancias qumicas liberadas de las
terminaciones nerviosas que se difunden a travs del espacio sinptico
y se fijan a los receptores. Esto activa los receptores al cambiar su
conformacin y desata una secuencia de acontecimientos postsinpti
cos que dan lugar, por ejemplo, a la contraccin muscular o la secre
cin glandular. Despus de ser liberado, el transmisor es inactivado
(parte izquierda de la figura) por degradacin enzimtica (p. ej., ace
tilcolina) o recaptacin (p. ej., norepinefrina [noradrenalina], GABA).
Numerosos frmacos actan ya sea reduciendo o aumentando la trans
misin sinptica.
Hormonas. Son sustancias qumicas liberadas al torrente sangu
neo que producen sus efectos fisiolgicos sobre los tejidos que cuen
tan con los receptores hormonales especficos necesarios. Los frma
cos pueden interactuar con el sistema endocrino inhibiendo (p. ej.,
frmacos antitiroideos, cap. 35) o aumentando (p. ej., agentes antidia
bticos orales, cap. 36) la liberacin de la hormona. Otros frmacos
interactan con los receptores hormonales, que pueden resultar activa
dos (p. ej., antiinflamatorios esteroideos, cap. 33) o bloqueados (p. ej.,
antagonistas de los estrgenos, cap. 34). Las hormonas locales (auta
coides), como la histamina, la serotonina (5-hidroxitriptamina [5HT]),
las cininas y las prostaglandinas, se liberan en los procesos patolgi
cos. Los efectos de la histamina a veces pueden ser bloqueados con
antihistamnicos (cap. 11), y los frmacos que bloquean la sntesis de
prostaglandinas (p. ej., la aspirina) se usan ampliamente como agentes
antiinflamatorios (cap. 32).
La membrana celular lipdica constituye una barrera que impide el
transporte de molculas hidrfilas hacia el interior o el exterior de la
clula.
Canales inicos. Son poros selectivos que se encuentran en la mem
brana y que permiten una pronta transferencia de iones a favor de su
gradiente electroqumico. El estado abierto o cerrado de estos canales
es controlado por los potenciales de membrana (canales operados por
voltaje) o por sustancias transmisoras (canales operados por ligando).
Algunos canales (p. ej., los canales de Ca
2+
en el corazn) son opera
dos tanto por voltaje como por transmisores. Los canales para el so
dio, el potasio y el calcio operados por voltaje tienen la misma estruc
tura bsica (cap. 5) y existen subtipos de cada uno de ellos. Ejemplos
importantes de frmacos que actan sobre canales operados por volta
je son los bloqueadores de los canales de calcio (cap. 16), que blo
quean los canales de calcio tipo L en el msculo liso vascular y en el
corazn, y los anestsicos locales (cap. 5), que bloquean los canales
de sodio en los nervios. Algunos anticonvulsivantes (cap. 25) yanti
arrtmicos (cap. 17) tambin bloquean canales de Na". Ningn frma
co de utilidad clnica acta primariamente sobre los canales de K+
operados por voltaje, pero los antidiabticos orales actan sobre un
tipo diferente de canal de K+ que es regulado por el adenosintrifosfato
(ATP) intracelular (cap. 36).
Procesos de transporte activo. Se utilizan para transportar sus
tancias contra sus gradientes de concentracin. Emplean molculas
transportadoras especiales en la membrana y requieren energa meta
blica. Dos ejemplos de ello son:
1. La bomba de sodio. Esta expele iones Na! desde el interior de la
clula por un mecanismo que obtiene energa del ATP y que involucra
la enzima adenosintrifosfatasa (ATPasa). El transportador est vincu
lado con la transferencia de iones K+ al interior de la clula. Los glu
csidos cardacos (cap. 18) actan inhibiendo la Na+/K+-ATPasa. Al
gunos diurticos inhiben los procesos de transporte de Na" o de CI- en
el rin (cap. 14).
2. Transporte de norepinefrina. Los antidepresivos triciclicos (cap.
28) prolongan la accin de la norepinefrina al bloquear su recaptacin
en las terminaciones nerviosas centrales.
Son protenas catalticas que incrementan la velocidad de las reac
ciones qumicas en el organismo. Los frmacos que actan mediante
inhibicin de enzimas incluyen los anticolinestersicos, que aumen
tan la accin de la acetilcolina (caps. 6 y 8); los inhibidores de la
anhidrasa carbnica, que son diurticos (es decir, incrementan el flu
jo de orina, cap. 14); los inhibidores de la monoaminooxidasa, que
son antidepresivos (cap. 28), y los inhibidores de la ciclooxigenasa
(p. ej., la aspirina, cap. 32).
Son sustancias qumicas cuya concentracin intracelular aumenta
o, con menor frecuencia, disminuye en respuesta a la activacin del
receptor por los agonistas, lo que pone en marcha procesos que con
ducen finalmente a una respuesta celular. Los segundos mensajeros
ms estudiados son los iones Ca
2+,
el adenosinmonofosfato cclico
(cAMP), el inositol-I ,4,5-trisfosfato (IP
3
) y el diacilglicerol (DG).
El cAMP se forma a partir del ATP por accin de la enzima adeni
lato-ciclasa cuando, por ejemplo, se estimula los adrenorreceptores ~ .
El cAMP activa una enzima (protena-cinasa A) que al fosforilar una
protena (una enzima o un canal inico) produce un efecto fisiolgico.
El IP
3
Yel DG se forman a partir del fosfatidilinositol-4,5-bisfosfa
to de la membrana por activacin de una fosfolipasa C. Ambos mensa
jeros pueden, al igual que el cAMP, activar cinasas, pero el IP
3
lo hace
en forma indirecta al movilizar las reservas intracelulares de calcio.
Algunos efectos muscarnicos de la acetilcolina y los efectos adrenr
gicos a[ involucran este mecanismo (cap. 7).
Protenas G
La estimulacin de la adenilato-ciclasa y de la fosfolipasa C tras la
activacin del receptor es mediada por una familia de protenas regu
ladoras que se unen a guanosintrifosfato (GTP) (protenas G). El com
plejo agonista-receptor induce un cambio en la conformacin de la
protena G, lo que hace que su subunidad a se fije al GTP. El complejo
a-GTP se disocia de la protena G y activa (o inhibe) la enzima. La
seal para la enzima finaliza debido a que el complejo a-GTP posee
actividad GTPasa intrnseca y se desactiva a s mismo al hidrolizar el
GTP a guanosindifosfato (GDP). El a-GDP se vuelve a asociar enton
ces con las sub unidades ~ y de la protena G.
9
2. Interacciones frmaco-receptor
Curva de concentracin-respuesta Curva log concentracin-respuesta Efecto de los antagonistas
(Permite ver ms fcilmente el
mximoy el 70% de la curva
es una lnea recta)
ca
"5

CIl
t
QJ
:J
Q.
(f)
al
o:


"p"'"
1!fJJ<9
,ptP
,
Agonistas parciales
producen menor respuesta
mxima
Concentracin de agonista [A] Lag [A]
1 Fuerzas
I ;0Iennole,"'8'"
Electrostticas
Puentes de hidrgeno
! de van der Waals
I Hidrofbicas
Complejo
Agonista Receptor agonista-receptor Transductor
Antagonista
competitivo
CIl
t
Q)
:J
Q.
Ul
al
o:
Log [A]
Complejo agonista-receptor
transductor
---..... Respuesta
0+<,S: .::' + L0 - ..
:". U _
' ....,--.',:,-,...-.-.- - -.
- - - - r r r >: Afinidad (KA)
Los tejidos del organismo solo presentan un puado de respuestas
bsicas cuando son expuestos a Jos agonistas (p. ej., contraccin mus
cular, secrecin glandular), y la relacin cuantitativa entre estas res
puestas fisiolgicas y la concentracin del agonista puede medirse por
medio de bioensayos. La primera parte de la interaccin frmaco
receptor, es decir. la unin del frmaco al receptor, se puede estudiar
en forma aislada empleando ensayos de unin.
Se ha descubierto experimentalmente que para muchos tejidos y
agonistas, cuando la respuesta se grafica en funcin de la concentra
cin del frmaco, se produce una curva que a menudo tiene forma de
hiprbole (curva de concentracin-respuesta, arriba, izquierda). En
la prctica, suele ser ms conveniente graficar la respuesta en funcin
del logaritmo de la concentracin del agonista (curva log concentra
cin-respuesta, arriba, centro). Si se acepta que la interaccin entre el
frmaco (A) y el receptor (R) (parte inferior de la figura) obedece a la
ley de accin de las masas, entonces la concentracin del complejo
frmaco-receptor (AR) se obtiene como sigue:
[Ro] [A]
[AR] = -----
K
D
+ [A]
donde Ro = concentracin total de receptores, A. '" concentracin del
agonista, K
D
=constante de disociacin y AR =concentracin de re
ceptores ocupados.
Fuerzas intermolecuiares
Las molculas de los frmacos que se encuentran en el medio que
rodea a los receptores son atradas en UD principio por fuerzas elec
intrnseca
(K '" afinidad del complejo AR
AR
por el transductor)
Como esta es la ecuacin para una hiprbole, la forma de la curva
de concentracin-respuesta se explica si la respuesta es directamente
proporcional a la [AR]. Por desgracia, esta simple teora no explica
otro hallazgo experimental: algunos agonistas, llamados agonistas
parciales, no pueden producir la misma respuesta mxima que los
agonistas completos, aun si tienen la misma afinidad por el receptor
(arriba, izquierda y centro, o o o). Por consiguiente, adems de tener
afinidad por el receptor, un agonista tiene otra propiedad qumica lla
mada eficacia intrnseca, que es la capacidad de suscitar una respues
ta cuando se une a un receptor (parte inferior de la figura).
Un antagonista competitivo no tiene ninguna eficacia intrnseca
y, al ocupar una proporcin de los receptores, diluye efectivamente la
concentracin de receptores. Esto produce un desplazamiento parale
lo de la curva lag concentracin-respuesta hacia la derecha (arriba,
derecha, 1'1), pero la respuesta mxima no se deprime.
Por el contrario, los antagonistas irreversibles deprimen la res
puesta mxima (arriba, derecha, e). Sin embargo, en concentraciones
bajas puede producirse un desplazamiento paralelo de la curva lag
concentracin-respuesta sin que se reduzca la respuesta mxima (arri
ba, derecha, O). Dado que un antagonista irreversible elimina de he
cho receptores del sistema, est claro que no es necesario que todos
los receptores sean ocupados para producir la respuesta mxima (es
decir, hay una reserva de receptores).
trostticas de alcance relativamente largo. A continuacin, si la mol
cula posee la forma adecuada para ajustarse con precisin en el sitio
de unin del receptor, los enlaces o puentes de hidrgeno y las fuerzas
de van der Waals fijan el frmaco brevemente al receptor. Los antago
10
ni stas irreversibles se unen a los receptores mediante fuertes enlaces
covalentes.
Afinidad
Es una medida de la avidez con que un frmaco se une a su recep
tor. Se caracteriza por la constante de disociacin en equilibrio (K
D
) ,
que es el cociente entre las constantes de velocidad de las reacciones
en sentido retrgrado (k_) y antergrado (k+) entre el frmaco y el
receptor. La recproca de K
D
se llama constante de afinidad (K.,) y (en
ausencia de receptores de reserva, vase ms adelante) es la concen
tracin del frmaco que produce el 50% de la respuesta mxima.
La mayora de los antagonistas son frmacos que se unen a los
receptores, pero no los activan. Pueden ser competitivos o irreversi
bles. Otros tipos de antagonistas son menos comunes.
Los antagonistas competitivos se unen de manera reversible a los
receptores y la respuesta tisular puede volver a la normalidad aumen
tando la dosis del agonista, porque esto incrementa la probabilidad de
colisiones entre el agonista y el receptor a expensas de las colisiones
entre el antagonista y el receptor. La capacidad de una mayor dosis de
agonista de superar los efectos del antagonista produce un desplaza
miento paralelo hacia la derecha de la curva de concentracin-respuesta
y es la caracterstica distintiva del antagonismo competitivo.
Los antagonistas irreversibles poseen un efecto que no puede re
vertirse aumentando la concentracin del agonista. El nico ejemplo
importante es el de lafenoxibenzamina, que se une covalentemente a
los adrenorreceptores o: El bloqueo irreversible resultante es til para
el tratamiento del feocrornocitoma, un tumor que libera grandes canti
dades de epinefrina (adrenalina).
Otros tipos de antagonismo. Los antagonistas no competitivos
no se unen al sitio receptor, pero actan sobre pasos ulteriores para
evitar la respuesta al agonista, corno por ejemplo los bloqueadores de
los canales de calcio (cap. 15).
Los antagonistas qumicos simplemente se unen al frmaco acti
vo y lo inactivan; por ejemplo, la protamina suprime el efecto anticoa
gulante de la heparina (cap. 19).
Los antagonistas fisiolgicos son pares de agentes que poseen efec
tos opuestos que tienden a cancelarse recprocamente, corno por ejem
plo la prostaciclina y el tromboxano A
2
en la agregacin plaquetaria
(cap. 19).
En algunos tejidos (p. ej., el msculo liso), los antagonistas irrever
sibles al principio desplazan la curva log dosis-respuesta hacia la de
recha sin reducir la respuesta mxima. Esto indica que la respuesta
mxima puede lograrse sin que el agonista ocupe todos los receptores.
Los receptores excedentes a veces se denominan receptores "ociosos",
pero este es un trmino equvoco porque poseen importancia funcio
nal. Incrementan la sensibilidad y la velocidad de un sistema debido a
que la concentracin del complejo frmaco-receptor (y por ende la
respuesta) depende del producto de la concentracin del agonista y la
concentracin total de receptores.
Son agonistas que no pueden producir la misma respuesta mxima
que un agonista "pleno". La razn de ello se desconoce. Se ha sugeri
do que el agonismo depende de la afinidad del complejo frmaco
receptor por una molcula transductora (parte inferior de la figura).
As, un agonista completo produce un complejo con gran afinidad por
el transductor (p. ej., el acoplamiento a protenas G, cap. 1), mientras
que un complejo agonista parcial-receptor tiene menor afinidad por el
transductor y por ende no puede desencadenar la respuesta plena.
Cuando actan solos sobre los receptores, los agonistas parciales
suscitan una respuesta fisiolgica, pero en presencia de un agonista
completo pueden antagonizar los efectos de este. Ello se debe a que
algunos de los receptores ocupados antes por el agonista completo
pasan a ser ocupados por el agonista parcial, que posee menor efecto
(p. ej., algunos antagonistas de los adrenorreceptores ~ , caps. 15 y 16).
Es la capacidad de un agonista de alterar la conformacin de un
receptor de modo que produzca una respuesta en el sistema. Se define
como la afinidad del complejo agonista-receptor por un transductor.
Agonistas parciales y receptores de reserva. Un frmaco que es
agonista parcial en un tejido sin reserva de receptores puede ser un
agonista completo en un tejido que posea muchos receptores "ocio
sos", debido a que su escasa eficacia puede ser compensada por la
activacin de un mayor nmero de receptores que los requeridos por
un agonista pleno.
Los bioensayos consisten en el uso de un tejido biolgico para re
lacionar la concentracin del frmaco con una respuesta fisiolgica.
Por lo general, se utilizan tejidos aislados porque es ms fcil contro
lar la concentracin del frmaco alrededor del tejido y se eliminan las
respuestas reflejas. No obstante, a veces los bioensayos se realizan
con animales enteros. y los mismos principios se usan en los ensayos
clnicos. Los bioensayos pueden utilizarse para estimar:
la concentracin de un frmaco (en gran parte reemplazados por los
mtodos qumicos);
sus constantes de unin, o
su potencia relativa en comparacin con otro frmaco.
La medicin de las potencias relativas de una serie de agonistas en
diferentes tejidos ha sido uno de los principales medios empleados
para clasificar receptores, por ejemplo, los adrenorreceptores (cap. 7).
Los ensayos de unin son simples y muy adaptables. Se incuban
fragmentos de membrana de tejidos homogeneizados con frmaco mar
cado radiactivamente (por lo general con 3H) y se recuperan a conti
nuacin mediante filtracin. Despus de la correccin de la unin no
especfica, se puede determinar el frrnaco-Il-l unido a los receptores y
hacerse estimaciones de la KA YB
m ax
(nmero de sitios de unin). Los
ensayos de unin se utilizan ampliamente para estudiar los receptores
de los frmacos, pero tienen la desventaja de que no se mide una res
puesta funcional y a menudo el frmaco marcado no se fija a un solo
tipo de receptores.
Puede estudiarse mediante autorradiografa la distribucin de los
receptores, por ejemplo, en cortes del cerebro. En los seres humanos a
veces pueden usarse frmacos que emiten positrones para obtener im
genes (tomografa de emisin de positrones [PET]) que revelen la lo
calizacin y densidad de los receptores, por ejemplo, los receptores
dopaminrgicos en el cerebro (cap. 27).
Cuando se suministra un frmaco en forma reiterada, su efecto a
menudo decrece con el tiempo. Si la disminucin del efecto se produ
ce rpidamente (minutos), se habla de taquifilaxia o desensibilizacin.
Se aplica el trmino tolerancia a la cada de la respuesta que es ms
lenta (das o semanas). Se reserva la expresin "resistencia a los fr
macos" para la prdida de efecto de los agentes quimioterpicos, como
por ejemplo los antipaldicos (cap. 42). La tolerancia puede implicar
mayor metabolismo del frmaco (p. ej., etanol o barbitricos, cap. 3) o
mecanismos homeostticos (por lo general no bien entendidos) que
reducen gradualmente su efecto (p. ej., morfina, cap. 29). Cambios en
los receptores pueden causar desensibilizacin (p. ej., suxametonio,
cap. 6). Una disminucin de la cantidad de receptores (regulacin en
menos) puede acarrear tolerancia (p. ej., insulina. cap. 36).
11
I
3. Absorcin, distribucin yexcrecin de los frmacos
I
Vas de administracin
Factores que afectan la
I
absorcin del frmaco
.. -Orat la ms comn :
Formulacin
Estabilidad al cido y
a las enzimas
Motilidad intestinal
Presencia de
alimentos en el
estmago
Grado de
metabolismo de
primer paso
e':;' Sublingual: las
Por ejemplo, __ venas de la cavidad I
una base dbil (B) .r bucal sortean el I
pK =7 hgado 1
a
Inyeccin lntra-s,
" ' .l\. venosa: evita las 1"
'>, barreras a la 1::
Liposolubilidad J
Depende mucho
del pK del frmaco
y del pH del medio.
El frmaco no
ionizado es mucho
ms Iiposoluble
que el frmaco
ionizado
Las proporciones
relativas se obtienen
por (para una base
dbil):
BH+
Log -- =pK
a
- pH
B
La mayora de los frmacos se administran por va oral y deben
atravesar las paredes del intestino para ingresar en el torrente sangu
neo (izquierda de la figura, G). Este proceso de absorcin es afecta
do por varios factores (izquierda), pero por lo general es proporcional
a la Iiposolubilidad del frmaco. De este modo se favorece la absor
cin de molculas no ionizadas (B) debido a que son mucho ms lipo
solubles que las ionizadas (BH+), que estn rodeadas por una "capa"
de molculas de agua. Los frmacos se absorben principalmente en el
intestino delgado debido a su mayor superficie. Esto se cumple hasta
con los cidos dbiles (p. ej., la aspirina), que no estn ionizados en el
medio cido (HCl) del estmago. Los frmacos absorbidos en el tracto
gastrointestinal ingresan en la circulacin portal (izquierda, y
algunos son extensamente metabolizados cuando atraviesan el hgado
(metabolismo de primer paso).
Los frmacos que son suficientemente liposolubles como para ab
sorberse prontamente por va oral se distribuyen con rapidez por todos
los compartimientos acuosos del organismo (O). Muchos frmacos
circulan unidos de manera laxa a la albmina plasmtica, y se estable
ce un equilibrio entre el frmaco unido (PB) y el frmaco libre en el plas
ma (B). El frmaco unido a las protenas plasmticas queda confinado
en el sistema vascular y no puede ejercer sus acciones farmacolgicas.
Si el frmaco se administra por inyeccin intravenosa, ingresa en
la circulacin y se distribuye con rapidez por los tejidos. Al tomar
sucesivas muestras de sangre, se puede medir la cada de la concentra-
Tiempo (t)
o de elevado peso molecular
(heparina) son retenidos en la
circulacin
Glmerulo
renal ,,'-. Co
Gran c:e.':::!aj
del frrr acc -o
ionzacc se
reabsc":,,
Distribucin
Conducto/
biliar Metabolismo
de primer
Absorcin paso
90% de
molculas
no
ionizadas
Estmago --1'
Intestino
/

absorcin I;
\"'''..'" I ::
",'" I
""\, I \ ..
: I \\
\\\
" ,\
t" ,\
v , \\
','" \ \

Volumen de distribucin VD
j-------_ _.__ .
Los frmacos Iiposolubles ingresan en
las clulas (p. ej., etanol)
Los frmacos muy ionizados quedan
confinados en el lquido extracelular
(p. ej., tubocurarina)
Los frmacos muy unidos a protenas
cin plasmtica del frmaco a 10largo del tiempo (es decir, la veloci
dad de eliminacin del frmaco) (derecha, grfico superior). Con fre
cuencia. la concentracin cae rpidamente al principio, pero despus
la velocidad de declinacin disminuye en forma progresiva. Esta cur
V2. se denomina exponencial y significa que en cualquier momento
dado se elimina una fraccin constante del frmaco por unidad de
tiempo. Muchos frmacos presentan una cada exponencial de la con
centracin plasmtica debido a que las velocidades con que operan los
procesos de eliminacin del frmaco suelen ser ellas mismas propor
cionales a la concentracin de frmaco en el plasma. Estn involucra
dos los siguientes procesos:
1. Eliminacin con la orina mediante filtracin glomerular (dere
cha, L.J).
2. Metabolismo, por lo general en el hgado.
3. Captacin por el hgado y ulterior eliminacin con la bilis (lnea
llena desde el hgado).
Un proceso que depende de la concentracin en cualquier momen
to dado recibe el nombre de primer orden; la mayora de los frma
cos muestran una cintica de eliminacin de primer orden. Si algn
sistema enzimtico responsable del metabolismo del frmaco se satu
ra, la cintica de eliminacin cambia a orden cero, es decir, la veloci
dad de eliminacin opera a valores constantes y no es afectada por un
aumento de la concentracin del frmaco (p. ej., etanol, fenitona).
12
Los frmacos se pueden administrar por va oral o parenteral (es
decir. por una va no gastrointestinal).
Oral. La mayora de los frmacos se absorben por esta va, la ms
ampliamente usada debido a su conveniencia. Sin embargo, algunos
frmacos (p. ej., bencilpenicilina, insulina) son destruidos por el cido
o las enzimas gastrointestinales y deben administrarse por va paren
teral.
Inyeccin intravenosa. El frmaco ingresa directamente en la cir
culacin y sortea las barreras a la absorcin. Se utiliza:
e cuando se requiere un efecto rpido (p. ej., furosernida en caso de
edema pulmonar):
para una administracin continua (infusin);
para grandes volmenes, y
para frmacos que provocan dao tisular local cuando se adminis
tran por otras vas (p. cj., frmacos citotxicos).
Inyeccin intramuscular y subcutnea. Los frmacos en solu
cin acuosa por lo general se absorben con bastante rapidez, pero la
absorcin puede retardarse administrando el frmaco en forma de s
ter (p. ej., preparados de neurolpticos de liberacin lenta; cap. 27).
Otras vas incluyen la inhalatoria (p. ej., anestsicos voltiles, al
gunos frmacos usados en el asma) y la tpica (p. ej., ungentos). Las
administraciones sublingual y rectal eluden la circulacin portal, y los
preparados sublinguales son particularmente valiosos para adminis
trar frmacos sujetos a un elevado metabolismo de primer paso.
El frmaco se distribuye por el organismo cuando alcanza la circu
lacin. Debe penetrar a continuacin en los tejidos para actuar.
tin (vida media) es el tiempo que tarda la concentracin sangunea
del frmaco en caer a la mitad de su valor original (derecha. grfico
superior). La medicin del tu: permite calcular la constante de elimi
nacin (K
cl
) a partir de la frmula:
0,69
K = --
cl
t
Ke] es la fraccin de frmaco presente en cualquier momento que sera
eliminada por unidad de tiempo (p. ej., K
el
= 0,02 min' significa que
se elimina el 2% del frmaco presente en un minuto).
La curva exponencial de la concentracin plasmtica (C
p
) en fun
cin del tiempo (t) se expresa por:
e-
Kc1t
C =C
p a
donde Ca =concentracin plasmtica aparente inicial. Aplicando lo
garitmos, la curva exponencial se puede transformar en una lnea recta
ms conveniente (derecha, grfico inferior) a partir de la cual se pue
den determinar fcilmente la Ca y el t
l
/2.
Volumen de distribucin (VD)' Es el volumen aparente en que se
distribuye el frmaco. Despus de una inyeccin intravenosa,
dosis
V
o
= ---
Ca
Un valor de VD menor de 5 litros implica que el frmaco es reteni
do dentro del compartimiento vascular. Un valor menor de 15 litros
indica que el frmaco est restringido al lquido extracelular, mientras
que grandes volmenes de distribucin (VD> 15 L) sealan que el
frmaco se distribuye por toda el agua corporal o bien se concentra en
ciertos tejidos. El volumen de distribucin se puede utilizar para cal
cular la depuracin (clearance) del frmaco.
Depuracin (aclaramiento o clearance) es un concepto importan
te en farmacocintica. Es el volumen de sangre o plasma depurado de
frmaco por unidad de tiempo. La depuracin plasmtica (Cl
p
) se ob
tiene mediante la relacin:
ci, = VOK
el
La velocidad de eliminacin =Cl
p
x C
p
' La depuracin es la suma
de los valores de depuracin individuales. As, Cl
p
= Cl
m
(depuracin
metablica) + Cl, (excrecin renal). La depuracin, pero no el t/b
proporciona un indicio de la capacidad del hgado y del rin para
eliminar los frmacos.
Dosificacin. Los valores de depuracin se pueden usar para plani
ficar regmenes de dosificacin. Tericamente, en un tratamiento
farmacolgico es necesario mantener una concentracin plasmtica
estable del frmaco (C
p
,,) dentro de mrgenes teraputicos conocidos.
El estado estable se alcanza cuando la velocidad de ingreso del frma
co en la circulacin sistmica (frecuencia de dosificacin) equipara la
velocidad de eliminacin. As, frecuencia de dosificacin = Cl x C
pss
'
Esta ecuacin puede aplicarse a una infusin intravenosa porque la
dosis total ingresa en la circulacin a una velocidad conocida. Para la
administracin por va oral, la ecuacin es:
F x dosis
= Cl
p
x C , promedio
p
intervalo entre dosis
donde F = biodisponibilidad del frmaco. El valor t in del frmaco es
til para elegir un intervalo entre las dosis que no produzca picos ex
cesivamente altos (niveles txicos) ni valles demasiado bajos (niveles
ineficaces) en la concentracin del frmaco.
Bodisponibilidad es un trmino utilizado para describir la pro
porcin del frmaco administrado que llega a la circulacin sistmica.
La biodisponibilidad es del 100% despus de una inyeccin intrave
nosa (F = 1), pero los frmacos por lo general se administran por va
oral y la proporcin de la dosis que alcanza la circulacin sistmica
vara para los diferentes frmacos y tambin de un paciente a otro. Los
frmacos sujetos a un alto grado de metabolismo de primer paso pue
den ser casi inactivos cuando se los administra por va oral (p. ej ..
tri nitrato de glicerilo, lidocana).
La excrecin renal es responsable en ltima instancia de la elimi
nacin de la mayora de los frmacos. Los frmacos aparecen en el
filtrado glomerular, pero si son liposolubles son rpidamente reabsor
bidos en los tbulos renales por difusin pasiva. La metabolizacin de
un frmaco a menudo produce un compuesto menos Iiposoluble, lo
que ayuda a la excrecin renal (vase cap. 4).
La ionizacin de las hases y los cidos dbiles depende del pH del
lquido tubular. La modificacin intencional del pH urinario a veces es
til para aumentar la excrecin renal. Por ejemplo, la administracin
de bicarbonato alcaliniza la orina; esto ioniza la aspirina y la vuelve
menos Iiposoluble y de esta manera se incrementa su velocidad de
excrecin.
Los cidos y las bases dbiles son secretados activamente por el
tbulo proximal. Las penicilinas se eliminan por esta va.
Excrecin biliar. Algunos frmacos (p. cj., dietilestilbestrol) se
concentran en la bilis y se excretan en el intestino, donde pueden reab
sorberse. Esta circulacin enteroheptica incrementa la permanencia
del frmaco en el organismo.
13
I
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
4. Metabolismo de los frmacos
... ,.
.
Conjugado
,
..
Conjugado
(formado por reactantes
endgenos)
CONJUGADOS TIPOS DE
Algunos frmacos aumentan la 1------<.... Aumentan el
dependiente del
Oxidacin IInduccin enzimticaI
sntesis de enzimas (p. ej., los metabolismo de otros
citocromo P-450 barbitricos) frmacos; p. ej.,
warfarina
Farmacogentica ,
HIDROXILACIN anticonceptivos orales
Algunas personas tienen
,
,
DEL NCLEO
, .1
menos enzima (p. ej., los
AROMTICO
,
,
"
acetiladores lentos)
,
,
Fenobarbital
Propranolol
I , ,
,
I
, , Hgado
Fenitona
,
,
Anfetamina " '.'
,
'"........ >:.?!
I
FASE 11 ,
Warfarina
I -
+ -
1
I
Frmaco
Metabolito
N-DESALQUILACIN
lipfilo
I OXIDATIVA
I
1
,
Morfina ,
, ,
----
I
, R R
, ,
,
OXIDACiN ,
I
INDEPENDIENTE
,
,
I
,
-
I
,
DE P-450 I ,
, ,
-
OH
I
, , I
Aminoxidasa ,
,
, RNHCH
3
RNH
2
I
Adrenalina ,
Glucurnido ,
l:: ,
(epinefrina)
'O
,
I Acetilo
RCH
2NH2
RCHO
I "e
- Glutatin
o
I
Reduccin
Metadona
Naloxona
(/l
RCR' RCHR'
I
Glicina
oC
Sulfato
11 I I
O
-
OH I Metilo
-
-
R,COOR
2
-
R,COOH+R
2OH
I
I
-
-
-
-
RCONHR,
-
RCOOH + R,NH
2
I
, I
,
,

Excrecin renal
Hidrlisis
IMetabolismo de primer paso I
Procana
Aspirina
Todos los frmacos administrados por va oral atraviesan el
Lidocana hgado antes de pasar a la circulacin sistmica. Algunos se
metabolizan de modo tan completo que resultan inactivos
cuando se administran por esa va (p. ej., Iidocana,
trinitrato de glicerilo)
El metabolismo de los frmacos tiene dos importantes efectos: mixta (citocromos P-450). La especificidad de sustrato de este com
1. El frmaco se vuelve ms hidrfilo; esto agiliza su excrecin plejo enzimtico es muy baja, por lo que puede oxidar frmacos muy
por el rin (derecha, O) porque el metabolito menos liposoluble no diferentes (ejemplos: izquierda, arriba). Otras reacciones de fase 1 son
se reabsorbe con facilidad en los tbulos renales. las reducciones (izquierda, medio) y la hidrlisis (izquierda, abajo).
2. Los metabolitos por lo general son menos activos que el frma
co del que proceden. Sin embargo, no siempre es as pues a veces los Reacciones de fase 11
metabolitos son tan activos como (o ms activos que) el frmaco origi Los frmacos o los metabolitos de fase 1 que no son suficientemen
nal. Por ejemplo, el diazepam (un ansioltico) se metaboliza a nordia te polares para ser excretados rpidamente por los riones se vuelven
zepam y oxazepam, ambos activos. Las prodrogas son inactivas hasta ms hidrfilos al conjugarse con compuestos endgenos en el hgado
que se metabolizan en el organismo y dan lugar a frmacos activos. (centro de la figura).
Por ejemplo, la levodopa, un frmaco antiparkinsoniano (cap. 26), se La administracin reiterada de algunos frmacos (arriba) aumenta
metaboliza a dopamina; por su parte, el frmaco hipotensor metildopa la sntesis del citocromo PA50 (induccin enzimtica). Esto incre
(cap. 15) se metaboliza a n-metilnorepinefrina. menta la velocidad del metabolismo del frmaco inductor y tambin 1.:
El hgado es el principal rgano para el metabolismo de los frma de otros frmacos que son metabolizados por la misma enzima (arriba,
cos y participa en dos tipos generales de reaccin. derecha). Por el contrario, los frmacos a veces inhiben la activid;;
enzimtica microsmica (arriba, y esto aumenta la accin ;:'C
Reacciones de fase I aquellos frmacos metabolizados por la misma enzima (arriba.
Comprenden la biotransformacin de un frmaco en un metabolito cha,
ms polar (lado izquierdo de la figura) al introducir o desenmascarar Adems de estas interacciones frmaco-frmaco, el metabc:'=-.:
un grupo funcional (p. ej., -OH, -NH
2
, -SH). de los frmacos puede verse influido por factores genticos c- >
Las oxidaciones son las reacciones ms comunes y son catalizadas
cogentica), la edad y algunas enfermedades, especialmente
por una importante clase de enzimas llamadas oxidasas de funcin que afectan el hgado.
14

Unos pocos frmacos (p. ej., galarnina, cap. 6) son muy polares
porque se hallan completamente ionizados a valores de pH fisiolgi
cos. Estos frmacos son poco metabolizados, si lo son, y el cese de su
accin depende principalmente de la excrecin renal. La mayora de
los frmacos, empero, son muy lipfilos y a menudo estn unidos a
protenas plasmticas, Como el frmaco unido a protenas no se filtra
en el glomrulo renal y el frmaco libre vuelve a difundirse rpida
mente del tbulo a la sangre, estos frmacos desarrollaran una accin
muy prolongada si su eliminacin dependiera solamente de la excre
cin renal. Por lo general, los frmacos se metabolizan a compuestos
ms polares, que son excretados con mayor facilidad por los riones.
El principal rgano metabolizador de frmacos es el hgado, pero
otros rganos, como el tracto gastrointestinal y los pulmones, desplie
gan una actividad considerable. Los frmacos administrados por va
oral por lo general se absorben en el intestino delgado e ingresan por
el sistema portal en el hgado donde pueden ser metabolizados en gran
proporcin (p. ej., lidocana, morfina, propranolol). Esto se llama me
tabolismo de primer paso, expresin que no se refiere solamente al
metabolismo heptico. La clorpromazina, por ejemplo, es metaboliza
da en mayor medida en el intestino que en el hgado.
La reaccin ms comn es la oxidacin. Otras, relativamente poco
frecuentes, son la reduccin y la hidrlisis.
Sistema mtcrosrnco de oxldasas de funcin mixta
Muchas de las enzimas involucradas en el metabolismo de los fr
macos se hallan en el retculo endoplasmtico liso, que forma peque
as vesculas cuando el tejido es homogeneizado. Estas vesculas pue
den aislarse por centi ifugacin diferencial y reciben el nombre de "mi
crosomas". Las oxidaciones de frmacos en los microsornas incluyen
la participacin del dinucleotidofosfato de nicotinamida-adenina (for
ma reducida) (NADPH), el oxgeno y dos enzimas clave: 1) una flavo
protena, NADPH-citocromo P-450-reduclasa, y 2) una hernoprotc
na, el citocromo P-4S0, que acta como una oxidasa terminal. Existen
numerosas isoforrnas de citocromo P-450 (CYP) con diferentes espe
cificidades de sustrato.. aunque a menudo superpuestas. La mayor par
te del metabolismo de los frmacos por el hgado est a cargo de alre
dedor de media docena de isoformas de P-450. Merece recordarse el
CYP3A4, pues metaboliza ms del 50% de los medicamentos.
Por lo general, tienen lugar en el hgado y comprenden la conjuga
cin de un frmaco o de su metabolito de fase 1 con una sustancia
endgena. Los conjugados resultantes casi siempre son menos actives
y son molculas polares que se excretan con facilidad por los riones.
I
Induccin enzfrntlca
Algunos frmacos (p. ej., [enobarbital, carbamazepina, etanol y,
especialmente, rifampicina) y contaminantes (p. ej., hidrocarburos
aromticos policiclicos en el humo deltabaco) aumentan la actividad
de las enzimas metabolizadoras de los frmacos. Los mecanismos no
se aclararon, pero las sustancias qumicas afectan de algn modo se
cuencias especficas del DNA y "ponen en marcha" la produccin de
la enzima apropiada, que suele ser un subtipo de citocromo P-450. No
todas las enzimas sujetas a induccin son microsmicas. Por ejemplo,
la alcohol-deshidrogenasa heptica se localiza en el citoplasma.
Inhibicin enzimtica
La inhibicin enzimtica puede provocar interacciones medicamen
tosas adversas. Estas tienden a producirse con mayor rapidez que las
que involucran induccin enzimtica pues suceden en cuanto el fr
maco inhibitorio alcanza una concentracin suficientemente alta corno
para competir con el frmaco afectado. Los frmacos pueden inhibir
diferentes formas de citocromo P-450 y de ese modo afectar nica
mente el metabolismo de los frmacos metabolizados por esa iso
enzima en particular. La cimetidina inhibe el metabolismo de varios
frmacos potencialmente txicos, como la fenitona, la warfarina y la
teofilina. La eritromicina tambin inhibe el sistema del citocromo P
450 Yaumenta la actividad de la teofilina, la warfarina, la carbamaze
pina y la digoxina.
Polimorfismos genticos
El estudio del modo como se ve afectada la accin de los frmacos
por determinantes genticos se llamafarmacogentica. La respuesta a
los frmacos vara de un individuo a otro y, como las variaciones por
lo general adoptan una distribucin gaussiana, se supone que el deter
minante de la respuesta es multifactorial. Sin embargo, algunas res
puestas a frmacos presentan una variacin discontinua; en estos ca
sos la poblacin puede dividirse en dos o ms grupos, lo cual sugiere
polimorfismo de un solo gen. Por ejemplo, cerca del 8% de la pobla
cin tiene expresin defectuosa de CYP2D6, isoforma de P-450 res
ponsable de la hidroxilacin de la debrisoquina. Estos malos hidroxi
ladores presentan respuestas exageradas y prolongadas a frmacos
como el propranolol y el metoprolol (cap. ] 5), que experimentan un
amplio metabolismo heptico.
Enzimas acetiladoras
La N-acetilasa heptica muestra polimorfismo gentico. Cerca del
50% de la poblacin acetila la isoniazida (frmaco antituberculoso)
rpidamente, mientras que el otro 50% la acctila con lentitud. La ace
iilacin lenta se debe a un gen autosmico recesivo asociado con me
nor actividad de la N-acetilasa heptica. Es ms probable que los ace
tiladores lentos acumulen el frmaco y sufran reacciones adversas.
Seudocolnesterasa plasmtica
Cuatro genes separados para esta enzima concurren en un mismo
locus. En muy pocos casos 1:2.500) se presenta una forma atpica
de la enzima y esto extiende la duracin de la accin del suxamctonio
(un bloqueador neuromuscular de uso frecuente) de aproximadamente
6 minutos a 2 horas o ms.
Edad
Las enzimas rnicrosmicas hepticas y los mecanismos renales son
limitados al nacer, especialmente en los bebs prematuros. Ambos sis
temas se desarrollan rpidamente durante las primeras cuatro semanas
de vida. Hay varios mtodos para calcular las dosis peditricas (vase
Britisti National Formularvi.
En los ancianos, el metabolismo heptico de los frmacos puede
hallarse reducido, pero es mucho ms importante la declinacin de la
funcin renal. A los 65 aos aproximadamente, el ndice de filtracin
glomerular (IFG) disminuye en un 30%, y cada ao que pasa cae un I
o 2% ms (debido a la prdida de clulas y al menor flujo sanguneo
renal). Por lo tanto. las de edad avanzada necesitan dosis
menores de muchos frmacos que las personas ms jovenes, especial,
mente aquellos de accin central (p. ej., opioides, benzodiazepinas
antidepresivos), a los que los ancianos parecen volverse ms sensibles
(por cambios desconocidos en el cerebro).
En algunas ocasiones, los productos reactivos del metabolismo de
los frmacos son txicos para varios rganos, especialmente para el
hgado. El paracetamol, un analgsico dbil de uso generalizado, ex
perimenta normalmente glucuronidacin y sulfatacin. Sin embargo,
estos procesos se saturan con dosis altas y el frmaco se conjuga en
tonces con glutatin. Al agotarse el gluratin, se acumula un metabo
lito hepatorxico reactivo y potencialmente letal (cap. 44).
15
5. Anestsicos locales
Anestsicos locales
AMIDAS
-: pK
a
Lidocana , 7,9
Prilocana " 7,9
Ropivacana
Levobupivacafna
Bupivacana 8,1
STERES
Cocana
Benzocana
Tetracana
Procana -:
-,
,
,
,

Canal de Na+
abierto
CH
3
NH
Membrana del axn
.--c- -
Canal cerrado
(inactivado)
.....,......, .-.......---...
I
9 Acontecimientos
-, r
H2
, NEt
2
' w- - Interior - - - - - - - - - - - - - - - -::-- ---?r- -I
Anestsicos
locales
La mayora de los anestsicos locales son bases
dbiles (B)
B + H+ BH+ (forma protonada)
La proporcin relativa de las dos formas se
obtiene por:
BH+
log-B- =pK
a
- pH
p. ej., 8,4 - 7,4 = 1
Por consiguiente, predominan las molculas
ionizadas (10:1).
Los anestsicos locales (arriba, izquierda) son frmacos utilizados
para prevenir el dolor mediante la produccin de un bloqueo reversi
ble de la conduccin a lo largo de las fibras nerviosas. La mayora son
bases dbiles que existen principalmente en forma protonada al pH
corporal (abajo, izquierda) . Los frmacos penetran en el nervio en for
ma no ionizada (Iipfila) ("), pero cuando se encuentran dentro del
axn se forman algunas molculas ionizadas y estas bloquean los ca
nales de Na" (c.J) e impiden la generacin de potenciales de accin
(franja inferior de la figura).
Todas las fibras nerviosas son sensibles a los anestsicos locales,
pero por Jo general las fibras de menor dimetro son ms sensibles que
las fibras de mayor dimetro. Por esta razn puede alcanzarse un blo
queo diferencial merced al cual se bloquean las fibras del dolor y
autonmicas de menor dimetro, mientras se preservan las fibras de la
sensibilidad tctil gruesa y del movimiento. Los anestsicos locales
varan mucho en su potencia, en la duracin de su accin, en su toxici
dad y en su capacidad para atravesar las membranas mucosas.
Los anestsicos locales deprimen otros tejidos excitables (p. ej., el
miocardio) si la concentracin sangunea es suficientemente alta, aun
que sus principales efectos sistmicos indeseables se ejercen sobre el
sistema nervioso central.
La Iidocana es el agente de uso ms generalizado. Acta con ma
16
Benzocafna
(sin carga)
Mayorfa de los
anestsicos
Exterior
yor rapidez y es ms estable que la mayora de los restantes anestsi
cos locales. Cuando se administra junto con epinefrina, su accin dura
cerca de 90 minutos. La prilocana es similar a la lidoca na, pero se
metaboJiza ms extensamente y es menos txica en dosis equipoten
tes. La bupivacana tiene un comienzo de accin ms lento (hasta 30
minutos), pero un efecto muy prolongado, de hasta 8 horas cuando se
utiliza para bloqueos nerviosos. A menudo se la emplea para producir
bloqueo epidural continuo durante el trabajo de parto. Es tambin el
principal frmaco usado para la anestesia raqudea en el Reino Unido.
La benzocana es un anestsico neutro, insoluble en agua y de baja
potencia. Se emplea exclusivamente para la anestesia superficial de
tejidos no inflamados (p. ej., boca y faringe). Los agentes ms txicos,
tetracana y cocana, tienen un uso restringido. La cocana se utiliza
primordialmente para provocar anestesia superficial cuando se desea
su accin vasoconstrictora intrnseca (p. ej., en la nariz). Las gotas de
tetracana se emplean en oftalmologa para anestesiar la crnea, aun
que son preferibles frmacos menos txicos como la oxibuprocana y
la proximetacana, que producen menos sensaciones punzantes ini
ciales.
Pueden sobrevenir reacciones de hipersensibilidad con los anest
sicos locales, especialmente en pacientes at picos, y con mayor fre
cuencia con la procana y otros steres del cido p-aminobenzoico.
Los tejidos excitables poseen canales de Na" especiales operados
por voltaje, que constan de una gran subunidad a glicoproteica y a
veces dos subunidades ~ ms pequeas de funcin desconocida. La
subunidad a tiene cuatro dominios idnticos, cada uno de los cuales
contiene seis hlices a que cruzan la membrana (S l-S6). Las 24 hli
ces cilndricas se agrupan en forma radial en la membrana para formar
un canal central. No se sabe con exactitud cmo funcionan los canales
operados por voltaje, pero su conductancia (gNa+) se obtiene median
te la ecuacin gNa+ = gNa+ m
3
h, donde gNa+ es la mxima conduc
tancia posible y In Y h son constantes de accin de compuerta que
dependen del potencial de membrana. En la figura, estas constantes se
muestran de manera esquemtica como compuertas fsicas dentro del
canal. Durante el potencial de reposo, la mayora de las compuertas h
estn abiertas y las compuertas In estn cerradas (canal cerrado). La
despolarizacin hace que las compuertas In se abran (canal abierto),
aunque la intensa despolarizacin del potencial de accin hace enton
ces que las compuertas h cierren el canal (inactivacin). Esta secuen
cia se muestra en la mitad superior de la figura (de izquierda a dere
cha). La compuerta In puede corresponder a las cuatro hlices S4 car
gadas positivamente, que se cree que abren el canal al desplazarse ha
cia afuera y girar en respuesta a la despolarizacin de la membrana. La
compuerta h responsable de la inactivaciu puede ser el asa intracelu
lar que conecta las hlices S3 y SS, que se balancea hacia la abertura
interna del canal y la cierra.
Si se abren suficientes canales de Na", la velocidad de ingreso de
Na" dentro del axn excede entonces la velocidad de salida de K+ y en
este punto, el potencial umbral, el ingreso de iones Na" despolariza
an ms la membrana. Esto abre ms canales de Na", lo cual genera
mayor despolarizacin, que a su vez abre ms canales de Na" y as
sucesivamente. La veloz corriente de Na: hacia adentro despolariza
rpidamente la membrana hacia el potencial de equilibrio del Nar
(aproximadamente +67 mV). A continuacin. la inactivacin de los
canales de Na" y la continua salida de iones K" produce la repolariza
cin de la membrana. Finalmente, los canales de Na" recuperan su
estado "excitable" normal y la bomba de Na" repone el K+ perdido y
extrae los iones Nar incorporados.
Los anestsicos locales penetran en el interior del axn en forma
de bases libres liposolubles. All se forman las molculas protonadas
que ingresan en los canales de Na" y los taponan despus de fijarse a
un "receptor" (residuos de la hlice transmembranal S6). Por ello, los
anestsicos locales cuaternarios (completamente protonados) solo ac
tan si son inyectados dentro del axn nervioso. Los agentes sin carga
(p. ej., benzocana) se disuelven en la membrana. pero los canales son
bloqueados de un modo "todo o nada". Por consiguiente, las molcu
las ionizadas y las no ionizadas actan esencialmente de la misma
manera (es decir, fijndose a un "receptor" en los canales de Na"),
Esto "bloquea" el canal, en gran medida al impedir la apertura de las
compuertas h (es decir, al aumentar la inactivacin). A la larga, hay
tantos canales inactivados que su nmero cae por debajo del mnimo
necesario para que la despolarizacin alcance el umbral y, como no se
pueden generar potenciales de accin, se produce el bloqueo nervioso.
Los anestsicos locales son "dependientes del uso" (es decir, que el
grado de bloqueo es proporcional a la frecuencia de estimulacin ner
viosa). Esto indica que cuando los canales de Na" estn abiertos, in
gresan ms molculas de frmaco (en su forma protonada) y producen
una mayor inactivacin.
I
Los anestsicos locales de uso comn constan de un extremo lip
filo (a menudo un anillo aromtico) y un extremo hidrfilo (general
mente una amina secundaria o terciaria), conectados por una cadena
intermedia que incorpora un enlace amida o ster.
Sistema nervioso central
Los agentes sintticos producen sedacin y mareos, aunque a veces
se observan ansiedad e inquietud, presuntamente porque estn depri
midas las sinapsis inhibitorias centrales. Las dosis ms altas y txicas
ocasionan espasmos y alteraciones visuales, mientras que la intoxica
cin grave provoca convulsiones y coma, con depresin respiratoria y
cardaca por bloqueo bulbar. Hasta la cocana, que posee propiedades
estimulantes centrales no relacionadas con su accin anestsica local,
puede causar la muerte por depresin respiratoria.
Sistema cardlovascular
Con excepcin de la cocana, que provoca vasoconstriccin (al blo
quear la recaptacin de la noradrenalina), los anestsicos locales pro
ducen vasodilatacin, en parte por accin directa sobre los vasos san
guneos y en parte al bloquear su inervacin simptica. El resultado de
la vasodilatacin y la depresin miocrdica es una cada de la presin
sangunea, que puede ser importante, sobre todo con la bupivacana.
Recientemente se lanz al mercado la levobupivacana, R(-)-estereo
ismero de la bupivacana que puede ser menos cardiotxico que la
bupivacana racmica porque posee menor afinidad por los canales de
Na" miocrdicos que el ismero S(+). La ropivacana, un nuevo agen
te, es un ismero (S) nico que tambin puede entraar menor cardio
toxicidad.
En general, la elevada potencia y la larga duracin se relacionan
con una alta liposolubilidad, que permite que ingrese en las clulas
gran parte del frmaco aplicado localmente. La vasoconstriccin tam
bin tiende a prolongar el efecto anestsico al reducir la distribucin
sistmica del agente. y esto se puede alcanzar agregando un vasocons
trictor como epinefrina (adrenalina) o, menos comnmente, norepi
nefrina (noradrenalina). Los vasoconstrictores no deben usarse para
producir bloqueo anular de una extremidad (p. ej., un dedo de la mano
o del pie), ya que pueden generar isquemia prolongada y gangrena.
Las amidas son desalquiladas en el hgado y los steres (no la co
cana) son hidrolizados por la seudocolinesterasa plasmtica, pero el
metabolismo del frmaco tiene poco efecto sobre la duracin de la
accin de agentes que se encuentran en realidad en los tejidos,
Anestesia superficial
Aplicacin tpica sobre superficies externas o mucosas.
Anestesia infiltrativa
Inyeccin subcutnea para actuar sobre terminaciones nerviosas lo
cales, generalmente con un vasoconstrictor.
Bloqueo nervioso
Las tcnicas van desde la infiltracin del anestsico alrededor de
un solo nervio (p. ej., anestesia dental) hasta la anestesia epidural y
raqudea. En la anestesia raqudea (bloqueo intratecal), se inyecta un
frmaco en el lquido cefalorraqudeo, en el espacio subaracnoideo.
En la anestesia epidural, el anestsico se inyecta por fuera de la dura
madre. La anestesia raqudea es tcnicamente ms fcil de lograr que
la epidural, pero esta ltima elimina casi por completo las complica
ciones posanestsicas, como la cefalea.
Anestesia regional intravenosa
Se inyecta el anestsico por va intravenosa en un miembro despro
visto de irrigacin sangunea y se impide con un torniquete que el
agente llegue a la circulacin sistmica.
17
------------------------------------------
6. Frmacos que actan en la unin neuromuscular

Bloqueadores
neuromusculares
COMPETITIVOS
L/ Tubocurarina
Galamina
,-------------,
"
" Pancuronio
Agentes que reducen .,!

la liberacin de ACh -- Vecuronio
AcelihCA+ colina
t " r
"
Atracurio
"
"
Rocuronio
Proceso de :::
t
"
Ingreso
recaptacin ,':
de colina :: DESPOLARIZANTES
"
8
"
de Ca-':
Suxametonio
"
"
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"
-: .: s:::escular.: "
"
",>---;>'-',
,1
"
"l'
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"l'
Canal
Disociacin :

,
"
"
"l'
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,,\ cerrado
lenta: :
Neostigmina' la exocitosis i e"-;
"
I
"
"
\\ l' "
Distigmina l, " / ACh c: +
"
r
+ ,r-
Edrofonio (,A,Ch Nat ACh
,--- U
Nat ,//
Se une a las + +
, subunidades a /
',,- 1, del receptor/ l
ACh ACh 1/
ACh ACh (
ACh ACh
aumenta-- (potencial de placa
Los potenciales de accin son conducidos a lo largo de los nervios La sobredosis de anticolinesterasas produce un exceso de acetilcolin;
motores hasta sus terminales (parte superior de la figura, c:.:::J), donde y un bloqueo por despolarizacin de las placas motoras ("crisis coli
la despolarizacin inicia el ingreso de iones Ca
2
" y la liberacin de nrgica"). Los efectos muscarnicos de la aceti!colina (vase cap. -;
acetilcolina (ACh) por un proceso de exocltosis (c::, La acetilcoli tambin son potenciados por los anticolinestersicos, pero son blo
na se difunde a travs del espacio sinptico y se une a los receptores queados por la atropina, El edrofonio tiene una accin muy breve:
ubicados en la superficie de la membrana de la fibra muscular en la slo se usa para diagnosticar la miastenia gravis.
placa motora. La combinacin reversible de la acetilcolina y los recep Los bloqueadores neuromusculares (derecha) son usados por lo
tores (parte inferior de la figura, va) promueve la apertura de canales anestesistas para relajar los msculos esquelticos durante las inter
selectivos a os cationes en la membrana de la placa motora, lo que venciones quirrgicas y para impedir las contracciones musculares duo
permite un ingreso de iones Na' y un menor egreso de iones K+, La rante la terapia electroconvulsiva (TEC), La mayora de los frmaco
despolarizacin resultante, que se denomina potencial de placa termi bloqueadores neuromusculares de uso clnico compiten con la acetil
nal (EP?), despolariza la membrana adyacente de la fibra muscular. Si colina por el receptor, pero no inician la apertura de los canales irn
es suficientemente amplia, esta despolarizacin produce un potencial cos, Estos antagonistas competitivos reducen las despolarizacione
de accin y la contraccin muscular. La aceti!colina liberada en el es de las placas motoras producidas por la acetilcolina a un nivel po:
pacio sinptico es hidrolizada rpidamente por una enzima, la acetil debajo del umbral necesario para generar el potencial de accin mus
colinesterasa que est presente en la membrana de la placa mo cular, por Jo que producen parlisis flcida, Los bloqueadores despo
tora prxima a los receptores, larizantes tambin actan sobre los receptores de la acetilcolina, peL
La transmisin neuromuscular se puede incrementar con frmacos desencadenan la apertura de los canales inicos. No son revertidos pe
anticolinestersicos (abajo, izquierda) que inhiben la aceti!colineste los anticolinestersicos. El suxametono es el nico frmaco de este
rasa y retardan la hidrlisis de la aceti!colina en el espacio sinptico tipo que tiene LISO clnico.
(vase tambin cap, 8), La neostigmina y la piridostigmina se utilizan Algunos agentes (arriba, izquierda) actan a nivel presinptico :
en el tratamiento de la mastenia gravs y para revertir el bloqueo bloquean la transmisin neuromuscular al impedir la liberacin de ace
ncurornuscular competitivo despus de una intervencin quirrgica. tilcolina.
18

-,,---
Acetilcolina
La acetilcolina es sintetizada en las terminaciones de las motoneu
ronas por la enzima colina-acetiltransferasa a partir de colina y acetil
coenzima A. La colina es captada por las terminaciones nerviosas des
de el lquido extracelular mediante un transportador de colina especial
ubicado en la membrana de la terminacin.
Exocitosis
La acetilcolina se almacena en las terminaciones nerviosas en el
citoplasma y dentro de vesculas sinpticas que estn ancladas al ci
toesqueleto mediante una protena denominada sinapsina. Cuando un
potencial de accin arriba al terminal, ingresan iones Ca
CT
y activan
una protena-cinasa que fosforila la sinapsina. Esto produce el des
prendimiento de las vesculas de su anclaje y su fusin con la membra
na presinptica. Varios cientos de "paquetes" o "cuantos" de acetilco
lina son liberados en aproximadamente un milisegundo Esto se llama
liberacin cuntica y es muy sensible a la concentracin extracelular
de iones Ca
2
+. Los iones divalentes, como el \lg> nntagonizan el
ingreso de Ca
2
+ e inhiben la liberacin del transmisor
Receptor de acetilcolina
Puede ser activado por la nicotina. razn ror 'a cual recibe el nom
bre de receptor nicotnico'* El complejo receptor-canal es pentam
rico y est construido a partir de cuatro subunidade, proteicas diferen
tes en el adulto) que atraviesan la membrana \' se disponen de
manera tal que forman un poro central (cana}: a travs del cual fluyen
cationes (principalmente Na"). Las molcula- de acctilcolina se unen
a las dos subunidades a e inducen un carrbio de conformacin que
abre el canal durante aproximadamente un mili-egundo.
Miastenia gravis
La miastenia gravis es una enfermedad auto inmune en la que la
transmisin neuromuscular es deficiente. Anticuerpos de inmunoglo
bulina O (IgO) heterogneos circulantes producen una prdida de los
receptores de acetilcolina funcionales en el msculo esqueltico. Para
contrarrestar la prdida o el dao de los receptores se incrementa la
cantidad de acetilcolina en el espacio sinptico administrando un an
ticolinestersico. El tratamiento inmunolgico incluye la administra
cin de prednisoIona o azatioprina I caro -13). La plasmafresis, en la
que se extrae la sangre y se restituv en las clulas, puede mejorar la
funcin motora, presuntamente al reducir los niveles de inmunocom
pIejos. La timectoma puede resultar curativa.
/)" 1;;0 nt(3El
Frmacos que inhiben la liberacin de acetilcolina
La toxina botulnica es producida por el Clostridium botulinum. (un
bacilo anaerobio, vase cap. 37). La exotoxina es extremadamente po
tente e impide la liberacin de la acetilcolina al desdoblar enzimtica
mente las protenas necesarias para el amarre de las vesculas a la
membrana presinptica. El C. botulinum muy rara vez es responsable
de graves intoxicaciones alimentarias en las que las vctimas experi
mentan una parlisis motora y parasimptica progresiva. La toxina
botuInica tipo A se utiliza en el tratamiento de ciertas distonas. como
el blefarospasmo (cierre espasmdico de los prpados) y el espasmo
hemifacial. En estas afecciones se inyectan dosis bajas de toxina den
tro del msculo apropiado para producir una parlisis que perdura
aproximadamente 12 semanas.
Los antibiticos aminoglucsidos (p. ej., gentamicina) pueden cau
sar bloqueo neuromuscular al inhibir el ingreso de calcio necesario
para la exocitosis. ESTe efecto no deseado solo sucede por lo general
como resultado de una interaccin con bloqueadores neuromuscula
res. Los aminoglucsidos pueden exacerbar la miastenia gravis.
, Los receptores nicotnicos pentamricos tambin se hallan en los gan
glios autonmicos yen el cerebro. Tienen variantes ele las subunielaeles a y
y una fannaeologa eliferente.
En general, los frmacos bloqueadores neuromusculares competi
tivos son molculas voluminosas y rgidas y la mayora tienen dos
tomos de N cuaternario. Los bloqueadores neuromusculares se admi
nistran por inyeccin intravenosa y se distribuyen por el lquido extra
celular. No atraviesan la barrera hematoenceflica ni la placenta. La
eleccin de un frmaco en particular a menudo es determinada por los
efectos colaterales que produce, tales como liberacin de histamina,
bloqueo vagal, bloqueo ganglionar y acciones simpaticomimticas. El
inicio y la duracin de la accin de los bloqueadores neuromusculares
dependen de la dosis. pero tambin de otros factores (p. ej., uso previo
de suxametonio, agente anestsico utilizado),
La tubocurarina fue presentada en 1942, pero ya ha dejado de
usarse,
La gaIamina no bloquea los ganglios ni libera histamina, pero pro
duce taquicardia indeseable al bloquear los receptores muscarnicos
M
2
, el subtipo de receptor de acetilcolina que predomina en el corazn
(cap. 7). Rara vez se usa.
El pancuronio es un bloqueador neuromuscular aminoesteroideo
con una duracin de accin relativamente prolongada. No bloquea los
ganglios ni produce liberacin de histamina, Sin embargo, ejerce so
bre el corazn un efecto atropnico relacionado con la dosis que puede
provocar taquicardia.
El vecuronio y el atracurio son agentes de uso comn. El vecuro
nio no tiene efectos cardiovasculares. Depende de la inactivacin he
ptica y la recuperacin se produce dentro de los 20-30 minutos, lo
que lo convierte en un frmaco atractivo para procedimientos cortos.
El atracurio tiene una duracin de accin de 15-30 minutos. Es estable
solo cuando se conserva en fro y a pH bajo. A temperatura y pH cor
porales se descompone espontneamente en el plasma y por consi
guiente no depende de la funcin renal o heptica para su eliminacin.
Es el frmaco de eleccin en pacientes con enfermedad heptica o
renal grave. El atracurio puede producir liberacin de histamina con
rubor e hipotensin. El cisatracurio es un ismero del atracurio cuya
principal ventaja reside en que no causa liberacin de histamina con
sus consiguientes efectos cardiovasculares.
El rocuronio tiene una duracin de accin intermedia de aproxi
madamente 30 minutos, pero el inicio de la accin es rpido (1-2 mi
nutos), comparable al del suxametonio (1-1,5 minuto). Provoca mni
mos efectos cardiovasculares.
El suxametonio (succinilcolina) se utiliza debido al pronto inicio
de su accin ya la corta duracin de esta (2-6 minutos). El frmaco es
hidrolizado normalmente con rapidez por la seudocolinesterasa plas
mtica, pero unas pocas personas heredan una forma atpica de la en
zima y en ellas el bloqueo neurornusular puede durar horas. El suxa
metonio despolariza la placa motora y, puesto que no se disocia con
rapidez de los receptores, estos resultan activados durante un tiempo
prolongado. La despolarizacin resultante de la placa motora produce
al principio un breve tren de potenciales de accin musculares y es
pasmos de fibras musculares. El bloqueo neuromuscular sobreviene a
continuacin como resultado de varios factores que comprenden: 1)
inactivacin de los canales de Na' sensibles al voltaje en la membrana
de la fibra muscular circundante, por lo cual ya no se generan poten
ciales de accin, y 2) transformacin de los receptores activados, que
asumen un estado "desensibilizado" en el que no hay respuesta a la
acetilcolina. La principal desventaja del suxametonio radica en que
los espasmos asincrnicos iniciales de las fibras musculares (fascicu
laciones) producen dao, que a menudo se traduce al da siguiente en
agujetas. El dao tambin provoca liberacin de potasio. Dosis reite
radas de suxametonio pueden generar bradicardia en ausencia de atro
pina (efecto muscarnico).
I
19
7. Sistema nervioso autnomo
lagrimal
pupila
SISTEMA SIMPTICO SISTEMA PARASIMPTICO
Liberacin Liberacin
..
- _ _ _ _ _ _ _ .r :" -
Efectos Accin
cpsula *
EPINEFRINA
<0---
Relajacin
Contraccin ,
-----
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1 --

Accin Efectos
a (+) Glndula
Dilatacin de la
Secrecin de saliva
espesa
Vasoconstriccin -l
Vasodilatacin
J
Frecuencia y fuerza
incrementadas
Broncodilatacin
Disminucin de la
motilidad y el tono
Glucogenlisis
Gluconeognesis
(liberacin de
glucosa en la
sangre)
Contraccin de la
Contraccin o }
Relajacin
(depende del
estado hormonal)
a Eyaculacin {
Accin muscarnica
Transpiracin
a Piloereccin (los
pelos se erizan)
L Adrenorreceptor
predominante
Glndulas (+) Msculo circular
salivales (+)
del iris
Vasos
sanguneos i (-)
(+) Msculo ciliar
Corazn (+)
(+) Glndulas
salivales
Vas areas
pulmonares (-)
(-) Corazn
Paredes
intestinales (-)
Esfnteres
intestinales (+)
(+) Vas areas
pulmonares
(+) Paredes
Hgado (+) -
(-)
intestinales
Esfnteres
intestinales
Bazo (+) -
(+) Secreciones
intestinales
Mdula supra (+) Pncreas
rrenal (+)
Vejiga
detrusor (-)
esfnter (+)
(+) Detrusor
de la vejiga
tero
(+)
(-) Esfnter
(-)
Conducto
(+) Recto
deferente (+)
Vesculas
seminales (+)
Glndulas
sudorparas (+)
,
,
,
, r
r
,
,
- (+) Pene
(coliberacin de
xido ntrico)
Msculos
pilomotores (+) -
(* No en seres humanos)
Nota (+) = excitacin
(-) =inhibicin
En el sistema simptico (+) y (-) corresponden
generalmente a receptores a y respectivamente

Constriccin de la :;
pupila
Acomodacin para
la visin cercana
Abundante secrecin
de saliva acuosa
Frecuencia y fuerza
reducidas
Broncoconstriccin
Broncosecrecin
Aumento de la
motilidad y el tono
Aumento de la
secrecin exocrina
y endocrina
Miccin
Defecacin
Ereccin
a
a




a


a


Muchos sistemas del organismo (p. ej., digestivo, circulatorio) son glios paravertebrales (O) o en los ganglios prevertebrales (e) y los
controlados automticamente por el sistema nervioso autnomo (y por plexos de la cavidad abdominal. Las fibras nerviosas posganglionares
el sistema endocrino). El control del sistema nervioso autnomo a me amielnicas (izquierda, - - - -) que se originan en las neuronas de los
nudo entraa mecanismos de retroaccin negativa, y hay muchas fi ganglios inervan la mayora de los rganos del cuerpo (izquierda).
bras aferentes (sensitivas) que transportan informacin a los centros La sustancia transmisora liberada en las terminaciones nerviosas
del hipotlamo y del bulbo raqudeo. Estos centros controlan las des simpticas es la noradrenalina (norepinefrina; arriba izquierda). La
cargas del sistema nervioso autnomo, que se divide anatmicamente inactivacin de este transmisor se produce en gran parte por recapta
en dos grandes partes: el sistema simptico (izquierda) y el sistema cin por las terminaciones nerviosas. Algunas fibras simpticas pre
parasimptico (derecha). Muchos rganos son inervados por ambos ganglionares ingresan directamente en la mdula suprarrenal (6), que
sistemas, que en general tienen funciones opuestas. En las columnas puede liberar adrenalina (epinefrina) a la circulacin. Lanorepinefrina
internas se indican las acciones de la estimulacin simptica (izquier y la epinefrina producen sus acciones sobre los rganos efectores al actuar
da) y parasimptica (derecha) sobre diferentes tejidos, y en las colum sobre los adrenorreceptores a, o (extrema izquierda).
nas externas, los efectos resultantes sobre los distintos rganos. En el sistema parasimptico, las fibras preganglionares (derecha,
Los nervios simpticos (izquierda, --) emergen de la regin to --) emergen del sistema nervioso central a travs de los nervios
racolumbar de la mdula espinal (TI-L3) y hacen sinapsis en los gan craneales (especialmente los nervios III, VII, IX Y X) y la tercera y
20
I
cuarta raz espinal sacra. A menudo recorren trayectos mucho ms lar
gos que las fibras simpticas antes de hacer sinapsis en los ganglios
(e), que se encuentran con frecuencia en el tejido mismo (derecha).
Las terminaciones nerviosas de las fibras parasimpticas posgan
glionares (derecha, - - - -) liberan acetilcolina (derecha, arriba), que
produce sus acciones sobre los rganos efectores (derecha) al activar
los receptores muscarnicos. La acetilcolina liberada en las sinapsis es
inactivada por la enzima acetilcolinesterasa.
Todas las fibras nerviosas preganglionares (simpticas y parasim
pticas, --) estn mielinizadas y liberan acetilcolina de las termina
ciones nerviosas; la acetilcolina despolariza las neuronas gangliona
res al activar los receptores nicotnicos.
Una pequea proporcin de nervios autonmicos no liberan acetil
colina ni norepinefrina. Por ejemplo, los nervios cavernosos liberan
xido ntrico (NO) en el pene. Este relaja el msculo liso de los cuer
pos cavernosos (por medio del guanosinmonofosfato cclico [cGMP],
cap. 16), lo que permite la expansin de los espacios lacunares y la
ereccin del pene. El sildenafil, usado en la disfuncin sexual mascu
lina, inhibe la fosfodiesterasa tipo S y, al incrementar la concentracin
de cGMP, facilita la ereccin.
La adrenalina (epinefrina) remeda la mayora de los efectos sim
pticos, es decir, es un agente simpaticomimtico (cap. 9). Elliot sugi
ri en 1904 que la adrenalina era la sustancia transmisora simptica,
pero Dale seal en 1910 que la noradrenalina imitaba con mayor
precisin la estimulacin nerviosa simptica.
Efectos de la estimulacin simptica
Se los recuerda con mayor facilidad al pensar qu cambios en el
organismo son apropiados en la reaccin de alarma" o H huida". N H
tese cules de los siguientes efectos son excitatorios y cules inhibito
rios:
1. Dilatacin pupilar (llega ms luz a la retina).
2. Dilatacin bronquiolar (aumenta la ventilacin).
3. Aumento de la frecuencia y la fuerza de la contraccin cardaca;
se eleva la presin arterial (se necesita ms sangre para una mayor
actividad de los msculos esquelticos... para echar a correr!).
4. Vaso constriccin en la piel y las vsceras y vasodilatacin en los
msculos esquelticos (adecuada redistribucin de la sangre hacia los
msculos).
5. Estimulacin de la glucogenlisis, que aumenta los niveles de
glucosa en sangre, para aportar energa extra. El tracto gastrointestinal
y la vejiga urinaria se relajan.
Los adrenorreceptores se dividen en dos tipos principales: los re
ceptores a median los efectos excitatorios de las aminas simpaticomi
mticas, mientras que sus efectos inhibitorios por lo general son me
diados por los receptores f3 (las excepciones las constituyen el mscu
lo liso del intestino, donde la estimulacin a es inhibitoria, y el cora
zn, donde la estimulacin ~ es excitatoria). Las respuestas mediadas
por los receptores a y ~ pueden distinguirse mediante: 1) fentolamina
y propranolol, que bloquean selectivamente los receptores a y ~ , res
pectivamente, y 2) las potencias relativas, en los diferentes tejidos, de
la norepinefrina (NE), la epinefrina (E) y la isoprenalina (1). El orden
de potencia es NE > E > I cuando se examinan las respuestas excitato
rias (a), pero para las respuestas inhibitorias ( ~ ) ese orden se invierte:
1 E> NE.
Los adrenorreceptores ~ no son homogneos. Por ejemplo, la
norepinefrina es un estimulante eficaz de los receptores ~ cardacos,
pero tiene una accin escasa o nula sobre los receptores ~ que median
la vasodilatacin. Sobre la base del tipo de sensibilidad diferencial
que muestran a los frmacos, los receptores ~ se dividen en dos clases:
~ l (corazn, msculo liso intestinal) y ~ l (msculo liso bronquial, vas
cular y uterino).
Los adrenorreceptores a se han dividido en dos clases, de acuer
do, en un principio, con su ubicacin postsinptica (al) o presinptica
(al)' La estimulacin de los receptores al presinpticos por la norepi
nefrina liberada en las sinapsis reduce la ulterior liberacin del trans
misor (retroaccin negativa). Los receptores al postsinpticos se en
cuentran en pocos tejidos, por ejemplo, el cerebro, el msculo liso
vascular (donde predominan los de tipo al)'
Acetilcolina
La acetilcolina es la sustancia transmisora liberada por:
1. Todos los nervios autonmicos preganglionares (es decir, tanto
los simpticos como los parasimpticos).
2. Los nervios parasimpticos posganglionares.
3. Algunos nervios simpticos posganglionares (es decir, las gln
dulas sudorparas termorreguladoras y las fibras vasodilatadoras del
msculo esqueltico).
4. Los nervios que inervan la mdula suprarrenal.
5. Los nervios motores somticos que inervan las placas motoras
del msculo esqueltico (cap. 6).
6. Algunas neuronas del sistema nervioso central (cap. 22).
Los receptores de acetilcolina (colinorreceptores o receptores
colinrgicos) se dividen en los subtipos nicotnico y muscarnico (de
terminados en un principio por la medicin de la sensibilidad de va
rios tejidos a los frmacos nicotina y muscarina, respectivamente).
Receptores muscarinicos. La acetiIcolina liberada en las termina
ciones nerviosas de las fibras parasimpticas posganglionares acta
sobre los receptores muscarnicos y puede ser bloqueada de manera
selectiva por la atropina. Existen cinco subtipos de receptores musca
rnicos, tres de los cuales se han caracterizado bastante bien: M, M
2
Y
M
3
. Los receptores MI se encuentran en el cerebro y en las clulas
parietales del estmago; los receptores M
20
en el corazn, y los recep
tores M
3
, en el msculo liso y en las glndulas. A excepcin de la
pirenzepina, que bloquea selectivamente los receptores MI (cap. 12),
los agonistas y antagonistas muscarnicos de uso clnico muestran poca
o nula selectividad por los diferentes subtipos de receptor muscar
nico.
Receptores nicotinicos. Se encuentran en los ganglios autonmicos
y en la mdula suprarrenal, donde los efectos de la acetilcolina (o la
nicotina) pueden ser bloqueados de manera selectiva por el hexameto
nio. Los receptores nicotnicos en la unin neuromuscular del mscu
lo esqueltico no son bloqueados por el hexametonio, pero s por la
tubocurarina. Por consiguiente, los receptores en los ganglios y en las
uniones neuromusculares son diferentes, aunque ambos tipos son esti
mulados por la nicotina y reciben por lo tanto el nombre de nicot
nicos.
Acciones de la acetilcolina
Los efectos muscarinicos son principalmente parasimpaticornim
ticos (a excepcin de la transpiracin y la vasodilatacin) y por lo
general son opuestos a los producidos por la estimulacin simptica.
Los efectos muscarnicos incluyen constriccin de las pupilas, aco
modacin para la visin cercana (cap. 10), salivacin acuosa profusa,
constriccin bronquiolar, secrecin bronquial, hipotensin (como re
sultado de la bradicardia y la vasodilatacin), aumento de la motilidad
y la secrecin gastrointestinales, contraccin de la vejiga urinaria y
sudacin.
Los efectos nicotinicos implican estimulacin de todos los ganglios
autonmicos. Sin embargo, la accin de la acetilcolina sobre los gan
glios es relativamente dbil comparada con su efecto sobre los recep
tores muscannicos, por lo que predominan los efectos parasimpticos,
Las acciones nicotnicas de la acetilcolina sobre el sistema simptico
se pueden demostrar, por ejemplo, en la presin arterial del gato al
bloquear sus acciones muscarnicas con atropina. Altas dosis de ace
tiIcolina por va intravenosa producen elevacin de la presin arterial,
porque la estimulacin de los ganglios simpticos y de la mdula su
prarrenal genera en este caso vasoconstriccin y taquicardia.
21
Agonistas
muscarnicos
Carbacoi
Pilocarpina
Betanecol
Edrofonio
Neostigmina
Distigmina
Piridostigmina
(Compuestos
organofosforados)
Anticolinestersicos
8. Frmacos autonmicos que actan en las sinapsis colinrgicas
\
I
+
I
I
IEfectos parasimpticos I
La acetilcolina liberada por las terminaciones de los nervios para
simpticos posganglionares (izquierda, produce sus acciones so
bre varios rganos efectores al activar los receptores muscarnicos
([i]j[J). Los efectos de la acetilcolina son por lo general excitatorios,
pero una excepcin importante es el corazn, que recibe fibras coli
nrgicas inhibitorias del vago (cap. 17). Las frmacos que remedan los
efectos de la acetilcolina se denominan colinomimticos y se pueden
dividir en dos grupos:
frmacos que actan directamente sobre los receptores (agonistas
nicotnicos y muscarnicos), y
anticolinestersicos, que inhiben la acetilcolinesterasa y, por lo tan
to, actan indirectamente al permitir que la acetilcolina se acumule en
la sinapsis y produzca sus efectos.
Los agonistas muscarnicos (izquierda, arriba) tienen pocos usos,
aunque a veces se utilizan la pilocarpina y el carbacol (en gotas of
tlmicas) para reducir la presin intraocular en pacientes con glauco
ma (cap. 10). El betanecol se empleaba para estimular la vejiga en la
retencin urinaria, pero ha sido sustituido por el sondeo vesical.
I Colinomimticos I
I
I
I
Nervio
parastrnptco Nervio simptico
preganglionar preganglionar
... Ganglio I
Receptores a y f3
\
,
>'
, ...
, ...
/
.
;'
\
Antagonistas
muscarnicos
Trimetafn
Nicotina en exceso
(bloqueo
despolarizante)
Bloqueadores
ganglionares

I
I
I
\
,
, I
, ;'
"
;' ,
,
,
...
,
G=.-: ':
...
,
,
\
I \

Acetilcolina
Agonistas nicotnicos
(estimulantes
ganglionares)
_.'- p
Nicotina -----.---
Carbacol (dbil)
Anticolinestersicos
,
(dbiles)
;'
;'
Atropina
Hioscina
Ipratropio
Tropicamida
Benzatropina
Otros
Efectos simpticos
Los anticolinestersicos (izquierda, abajo) tienen relativac.er
poco efecto sobre los ganglios y se utilizan principalmente F: ;
efectos nicotnicos sobre la unin neuromuscular. Se emplean :
tratamiento de la miastenia gravis y para revertir los efectos ( _
relajantes musculares competitivos durante una intervencin qu.r.r,
ca (cap. 6).
Los antagonistas muscarnicos (centro, abajo) bloquean los
C
,
tos de la acetilcolina liberada por las terminaciones de los nervi: . :
rasimpticos posganglionares. Se pueden comprender en gene". ,
efectos observando la figura del captulo 7. Sin embargo, los r;:o:
efectores parasimpticos varan en lo que respecta a su sensibil.ci ;
efecto bloqueador de los antagonistas. Las secreciones salivales. ':::
quiales y sudorales son ms sensibles al bloqueo. Dosis ms a::-,-,
antagonistas dilatan las pupilas, paralizan la acomodacin y prc:_:
taquicardia al bloquear el tono vagal en el corazn. Dosis an ID"-: ..
inhiben el control parasimptico del tracto gastrointestinal y la .. . _
La secrecin cida gstrica es ms resistente al bloqueo (cap. l::'
Se utilizan la atropina, la hioscina (escopolamina) u otros a:::-,-,
nistas:
22
1. En la anestesia para bloquear la bradicardia vagal e inhibir la
secrecin bronquial.
2. Para reducir el espasmo intestinal, por ejemplo, en el sndrome
de colon irritable (cap. 13).
3. En la enfermedad de Parkinson (p. ej., benzatropina; cap. 26).
4. Para prevenir la cinetosis (hioscina, cap 30).
5. Para dilatar la pupila para un examen oftalmolgico (p. ej., tro
picamida) o para paralizar el msculo ciliar (cap. 10).
6. Como broncodilatador en casos de asma (ipratropio, cap. 11).
La transmisin en los ganglios autonmicos (C:') puede ser esti
mulada por los agonistas nicotnicos (centro, arriba) o bloqueada por
los frmacos que actan especficamente sobre el receptor nicotnico/
ionforo de la neurona ganglionar (al medio). Los agonistas nicotni
cos carecen de uso clnico, aunque un bloqueador ganglionar como el
trimetafn halla empleo restringido en la anestesia.
Las terminaciones nerviosas colinrgicas del sistema nervioso
autnomo sintetizan, almacenan y liberan acetilcolina de manera esen
cialmente igual a como lo hacen en la unin neuromuscular (cap. 6).
La acetilcolinesterasa se localiza tanto en la membrana presinptica
como en la postsinptica.
Estimulantes ganglionares
Tienen una amplia variedad de acciones porque estimulan los re
ceptores nicotnicos de las neuronas ganglionares tanto simpticas
como parasimpticas. Los efectos simpticos incluyen vasoconstric
cin, taquicardia e hipertensin. Los efectos parasimpticos consisten
en aumento de la motilidad intestinal y de la secrecin salival y bron
quial. No tienen uso clnico.
Agonistas muscarnicos
Activan directamente los receptores muscarnicos y por lo general
producen efectos excitatorios. Una excepcin importante es el cora
zn, donde la activacin de los receptores M
2
predominantes tiene
efectos inhibitorios sobre la frecuencia y la fuerza de la contraccin
(auricular). Los receptores M, se acoplan negativamente a la adenila
to-ciclasa mediante una protena G (G), lo que explica el efecto ino
trpico negativo de la aceti1colina. Las subunidades ~ y de G aumen
tan directamente la conductancia al K+ en el corazn y producen hi
perpolarizacin y bradicardia (cap. 17). La acetilcolina estimula la se
crecin glandular y provoca contraccin del msculo liso al activar los
receptors M
3
, que se vinculan con la formacin de inositol-I,4,5-tris
fosfato (IP
3
) y diacilglicerol (cap. 1). El IP
3
aumenta el Ca
2
+ citosli
ca, lo que desencadena la contraccin muscular o la secrecin glandu
lar. Una inyeccin intravenosa de acetilcolina produce vasodilatacin
en forma indirecta al liberar xido ntrico (NO) de las clulas endote
liales vasculares (cap. 16). Sin embargo, la mayora de los vasos san
guneos carecen de inervacin parasimptica y por lo tanto es incierta
la funcin fisiolgica de los receptores muscarnicos vasculares.
steresde la colina
El carbacol y el betanecol son compuestos cuaternarios que no
atraviesan la barrera hematoenceflica. Sus acciones son mucho ms
prolongadas que las de la acetilcolina debido a que no son hidro liza
dos por la colinesterasa.
La pilocarpina posee un tomo de N terciario que le confiere ma
yor liposolubilidad. Esto le permite al frmaco penetrar en la crnea
con rapidez cuando se lo aplica en forma local e ingresar en el cerebro
cuando se lo administra en forma sistmica.
Anticolinestersicos
Son colinomimticos de accin indirecta. Los frmacos anticoli
nestersicos de uso habitual son compuestos cuaternarios que no atra
viesan la barrera hematoenceflica y tienen efectos centrales insignifi
cantes. Se absorben poco por va oral. La fisostigmina (eserina) es
mucho ms liposoluble. Se absorbe bien cuando se la administra por
va oral o local (p. ej., en gotas oftlmicas) e ingresa en el cerebro.
Mecanismo de accin
Al principio, la aceti1colina se une al sitio activo de la esterasa y es
hidrolizada, con produccin de colina libre y enzima acetilada. En un
segundo paso, el enlace covalente acetilo-enzima se rompe con el agre
gado de agua. El edrofonio es el principal ejemplo de un anticolines
tersico reversible. Se une mediante fuerzas electrostticas al sitio ac
tivo de la enzima. No forma enlaces covalentes con esta y, por lo tanto,
su accin es muy breve (2 a 10 minutos). Los steres carbmicos (p.
ej., neostigmina, piridostigmina) experimentan los mismos procesos
de dos pasos que la acetilcolina, con la diferencia de que el desdobla
miento de la enzima carbamilada es mucho ms lento (30 minutos a
6 horas). Los agentes organofosforados (p. ej., ecotiopato) dan lugar
a la fosforilacin del sitio activo de la enzima. El enlace covalente
fsforo-enzima es muy estable y la enzima se inactiva durante cientos
de horas. Por esta razn, los compuestos organofosforados son consi
derados anticolinestersicos irreversibles. Son muy txicos y se utili
zan como insecticidas (paratin, malatin) y como agentes de guerra
qumica (p. ej., sarn).
Los efectos de los anticolinestersicos por lo general son simila
res a los producidos por los agonistas muscarnicos de accin directa,
pero, adems, potencian la transmisin a nivel de la unin neurornus
cular. Los inhibidores de la colinesterasa producen menos vasodilata
cin que los agonistas de accin directa debido a que solo pueden
actuar sobre los (pocos) vasos que poseen inervacin colinrgica. Ade
ms, la estimulacin de los ganglios simpticos puede oponerse a los
efectos vasodilatadores del frmaco. Solo grandes dosis txicas de un
anticolinestersico producen una marcada bradicardia e hipotensin.
Las dosis txicas al principio generan signos de estimulacin mus
carnica extrema: miosis, salivacin, sudacin, constriccin y secre
cin bronquiales, vmitos y diarrea. Una excesiva estimulacin de los
receptores nicotnicos puede producir bloqueo neuromuscular despola
rizante. Si el frmaco es liposoluble (p. ej., compuestos organo
fosforados, con excepcin del ecotiopato), pueden presentarse con
vulsiones, coma y paro respiratorio. Los nuclefilos fuertes (p. ej.,
pralidoxima) pueden romper la unin fsforo-enzima formada ini
cialmente por los compuestos organofosforados y "regenerar" la enzi
ma. Ms tarde esto resulta imposible debido a que un proceso de "en
vejecimiento" refuerza la unin fsforo-enzima.
Bloqueadores ganglionares
Producen hipotensin, midriasis, sequedad bucal, anhidrosis, es
treimiento, retencin urinaria e impotencia. El trimetafn se admi
nistra en infusin intravenosa para provocar hipotensin controlada
durante ciertas intervenciones quirrgicas.
Antagonistas muscarnicos (antimuscarnicos)
La atropina se encuentra presente en la mortfera belladona (Atro
pa belladonna). Es un estimulante central dbil, particularmente del
ncleo del vago, y cuando se la administra en dosis bajas a menudo
produce bradicardia. En dosis ms elevadas da lugar a taquicardia. La
hioscina (escopolamina) posee un mayor efecto sedante que la atro
pina y con frecuencia provoca somnolencia y amnesia. Dosis txicas
de ambos frmacos originan excitacin, agitacin, alucinaciones y
coma.
Los efectos de los antagonistas muscarnicos se pueden entender al
examinar la figura del captulo 7. El estudiante debera comprender
por qu estos frmacos producen dilatacin de las pupilas, visin bo
rrosa, sequedad bucal, estreimiento y dificultad para la miccin.
23
9. Frmacos que actan sobre el sistema simptico
Terminacin nerviosa
noradrenrgica
Metabolitos
desaminados i
a!a2
Norepinefrina
Epinefrina
a2
Clonidina
a-Metil
norepinefrina
al
Fenilefrina
Metaraminol


Epinefrina
Isoprenalina

Salbutamol
Terbutalina
Norepinefrina
Dobutamina
Efectos 1
Antagonistas de los
adrenorreceptores
BLOQUEADORES a

Fenoxibenzamina
Fentolamina
a,
Prazosn
BLOQUEADORES

Propranolol t
Nadolol tt
Timolol t
Oxprenolol t*
Pindolol *
Carvedilol
(cardioselectivos)
Metoprolol t
Atenolol tt
Acebutolol *
* Actividad agonista parcial
t Mayor liposolubilidad
tt Menor liposolubilidad
El sistema nervioso simptico es importante para la regulacin de
rganos tales como el corazn y el rbol vascular perifrico (caps. 15
y 18). El transmisor liberado de las terminaciones nerviosas simpti
cas es la norepinefrina (NE) (noradrenalina, Q), pero, en respuesta
a algunas formas de estrs, tambin se libera epinefrina (adrenalina)
de la mdula suprarrenal. Estas catecolaminas son inactivadas princi
palmente mediante recaptacin (.).
Los simpaticomimticos (izquierda) son frmacos que remedan
en parte o totalmente las acciones de la norepinefrina y de la epinefri
na. Actan o bien de modo directo sobre los receptores a o (izquier
da, columna de fondo blanco) o de modo indirecto sobre las termina
ciones presinpticas (izquierda, arriba, sombreado), por lo general al
producir la liberacin de norepinefrina (Q). Los efectos de la esti
mulacin del adrenorreceptor pueden verse en la figura del captulo 7.
Los agonistas de los adrenorreceptores producen dilatacin
bronquial y se emplean en el tratamiento del asma (cap. 11). Tambin
se utilizan para relajar la musculatura uterina con intencin de preve
nir el trabajo de parto prematuro. Los agonistas de los adrenorrecep
tores (dobutamina) a veces se usan para estimular la fuerza de la
contraccin cardaca en la insuficiencia cardaca grave con gasto bajo
(cap. 18). Los agonistas (Xl (p. ej., fenilefrina) se emplean como mi
driticos (cap. 10) yen muchos preparados descongestivos de amplio
uso. Los agonistas (X2, en especial la clonidina y la metildopa (que
acta despus de convertirse en u-metilnorepinefrina, un falso trans
misor), son frmacos hipotensores de accin central (cap. 15).
Las aminas simpaticomimticas cuya accin se ejerce principal
mente al promover la liberacin de norepinefrina (p. ej., anfetam
na) tienen la selectividad a/a2 de la norepinefrina. La efedrina, ade
ms de provocar liberacin de norepinefrina, tambin posee una ac
cin directa. Sus efectos se parecen a los de la epinefrina, pero son
ms duraderos. La efedrina es un estimulante central moderado, pero
la anfetamina, que ingresa en el cerebro con mayor facilidad, tiene un
efecto estimulante mucho mayor sobre el nimo y el estado de alerta y
es un depresor del apetito. La anfetamina y frmacos similares tienen un
alto potencial de abuso y su empleo es poco frecuente (cap. 31).
Los antagonistas de los adrenorreceptores (bloqueadores
(derecha, abajo) son frmacos importantes en el tratamiento de la hiper
tensin (cap. 15), la angina de pecho (cap. 16), las arritmias cardacas
24
I
(cap. 17), la insuficiencia cardaca (cap. 18) y el glaucoma (cap. lO). majo Muchos bloqueadores a se han Ull;:..::u:'IJI!IIBIII'I!! """11'
Los antagonistas de los adrenorreceptores a (bloqueadores a) (de el tratamiento de la enfermedad vascular
recha, medio) tienen limitada aplicacin clnica. El prazosn, un an mente con poco xito.
tagonista a selectivo, a veces se utiliza en el tratamiento de la hiper Los frmacos bloqueadores neuronales __ e n....L
tensin. La fenoxibenzamina, un antagonista irreversible, se emplea arriba, sombreado) o bien producen deplec.r; :1: .& ,11,,11I'
para bloquear los efectos a de las grandes cantidades de catecolami las terminaciones nerviosas (reserpina) CI ' ....IIIIl:, '"
nas liberadas por los tumores de la mdula suprarrenal (feocromocito- emplearon como agentes hipotensores (cap ;:
La recaptacin de la norepinefrina por un sistema de transporte de
elevada afinidad (captacin 1) en las terminaciones nerviosas "recap
tura" la mayor parte del transmisor y es el principal mtodo para poner
trmino a sus efectos. En los tejidos hay un sistema de transporte simi
lar (extraneuronal) (captacin 2), pero es menos selectivo y se satura con
menos facilidad.
La monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa
(COMT) son enzimas de vasta distribucin que catabolizan las cate
calaminas. La inhibicin de la MAO y de la COMT tiene un escaso
efecto potenciador de las respuestas a la estimulacin nerviosa simp
tica o a la inyeccin de catecolaminas (norepinefrina, epinefrina) de
bido a que estas son en gran medida inactivadas por recaptacin.
Los adrenorreceptores al son postsinpticos. Su activacin en va
rios tejidos (p. ej., el msculo liso, las glndulas salivales) produce un
aumento del inositol-I,4,5-trisfosfato y, en consecuencia, del calcio
citoslico (cap. 1), lo que desencadena la vasoconstriccin o la secre
cin glandular.
Los adrenorreceptores 0.2 se localizan en las terminaciones ner
viosas noradrenrgicas. Su activacin por la norepinefrina inhibe la
adenilato-ciclasa. La consiguiente cada del adenosinmonofosfato c
clico (cAMP) cierra los canales de Ca
2
+ y disminuye la ulterior libera
cin del transmisor.
La activacin de los adrenorreceptores produce estimulacin de
la adenilato-ciclasa, lo que aumenta la conversin del adenosintrifos
fato (ATP) en cAMP. El cAMP acta como "segundo mensajero" que
acopla la activacin del receptor con la respuesta.
Simpaticomimticos de accin indirecta
Los simpaticomimticos de accin indirecta tienen una estructu
ra bastante similar a la de la norepinefrina como para ser transportados
mediante captacin I al interior de las terminaciones nerviosas, donde
desplazan la norepinefrina de las vesculas hacia el citoplasma. Parte
de la norepinefrina es metabolizada por la MAO, pero el resto es libe
rado al exterior por medio de un transportador y activa los adrenorre
ceptores.
Las anfetaminas son resistentes a la MAO. Sus acciones perifri
cas (p. ej., taquicardia, hipertensin) y las acciones estimulantes cen
trales se deben principalmente a la liberacin de catecolaminas. La
dexanfetamina y el metilfenidato se utilizan a veces en nios hiper
cinticos. La dexanfetamina y el modafinil pueden ser tiles en la
narcolepsia. Es habitual la dependencia a los frmacos del tipo de la
anfetamina (cap. 31).
La cocana, adems de ser un anestsico local (cap. 5), es un sim
paticomimtico pues inhibe la recaptacin de la norepinefrina por las
terminaciones nerviosas. Tiene un intenso efecto estimulante central
que la ha convertido en una droga de abuso difundida (cap. 31).
Simpaticomimticos de accin directa
El efecto de los frmacos simpaticomimticos en los seres huma
nos depende de su especificidad por el receptor (a o o ambos) y de
los reflejos compensatorios que evocan.
La epinefrina y la norepinefrina son destruidas en el intestino y
poseen una accin de corta duracin cuando se las inyecta debido a su
captacin y metabolismo. La epinefrina aumenta la presin arterial al
estimular la frecuencia y la fuerza del latido cardaco (efectos La
estimulacin de los receptores a vasculares r::O:l..t.:::
(vsceras, piel), pero la estimulacin e ,:,,':'la
(msculo esqueltico) y puede en realidad disc:::..:.r '" =_IlIIoDI1P.
rifrica total.
La norepinefrina tiene poco o ningn efecto s: C'
vasculares y, por consiguiente, la vasoconstricc.r-; ,.,. 1I1111l'
receptores a no halla oposicin. El aumento de L:.
su1tante disminuye por accin refleja la frecuenc.; . 1IIIIIIIIII:l:'
por lo general la accin estimulante directa sot-:e :--o-.l.
La epinefrina inyectable halla un importante us: o::' ='
del shock anafilctico (cap. 11).
Frmacos selectivos sobre los receptores
La isoprenalina estimula todos los receptores :::.-:.:. = lJO-.
menta la frecuencia y la fuerza del latido cardaco y r::.:.-ec
latacin. Estos efectos causan una cada de la presin iI=
diastlica con poco cambio de la presin sistlica.
Los agonistas de los adrenorreceptores son fn:::..:.::" -:-:':'c':'
mente selectivos que producen broncodilatacin con dr s.: :-.e
efectos mnimos sobre el corazn. Son resistentes a la
blemente no son captados por las neuronas. Se usan -z:
el tratamiento del asma (cap. 11).
Bloqueadores a
Los bloqueadores a reducen el tono arteria lar y venosc ;. --',
cen cada de la resistencia perifrica e hipotensin (cap. 1:'_
ten los efectos presores de la epinefrina debido a que sus efectc . '. .:.' :
dilatadores mediados por los receptores no son compensados :.::.:.
vasoconstriccin mediada por los receptores a, y la resistencia
rica cae (reversin de la epinefrina). Los bloqueadores a procuc e;
taquicardia ret1eja, que es mayor con los frmacos no selectivos
tambin bloquean los receptores a
2
presinpticos en el corazr:
que la mayor liberacin de norepinefrina estimula an ms los
tares cardacos. El prazosn, un antagonista al selectivo. =oo
relativamente poca taquicardia.
Bloqueadores
Los bloqueadores varan en su liposolubilidad y car:
dad. No obstante, todos bloquean los receptores y ,
cacia para reducir la presin arterial y prevenir la ang.r.; ::cc -
Los frmacos ms liposolubles se absorben con mayor f':'::- =:: ,
intestino, sufren un mayor metabolismo de primer paso - :.0.:.
se eliminan ms rpidamente. Tambin tienen mayores _
de ingresar en el cerebro y producir efectos centrales :: : _
llas). La cardioselectividad es solo relativa y disrninu. e :: - = ""
altas. Sin embargo, el bloqueo selectivo parece :: r .."--",,
vasoconstriccin perifrica (manos y pies fros) :- :.: __ :
puesta a la hipoglucemia inducida por el ejercicio .; _..:...T .lt
la gluconeognesis en el hgado es mediada por -= :
frmacos cardioselectivos pueden tener suficiente .:.:- ::";';:]. o'
para precipitar un acentuado broncospasmo en ::-,,:C ",--=-z,,;,
quienes deberan evitar los bloqueadores --
tienen actividad simpaticomimtica intrtnseca e, =-:-::- .. -
parciales, cap. 2). La importancia clnica de es: . .. _ ...::"""'0. "
aconsejable remitirse al captulo 16.
10. Farmacologa ocular
Crnea
Crnea
Msculo
Anestsicos locales
Fluorescena
Antibiticos
Frmacos antivirales
Frmacos
antiinflamatorios
MITICOS _,
(contraen la puple)-'
Pilocarpina
Msc
CICLOPLJICOS ' __,',
(paralizan el msculo)
Atropina
Tropicamida
Ciclopentolato
CONTRAEN (espasmo)
Pilocarpina
Carbacol
Ecotiopato
;:
Cmara
anterior

Conducto de
Schlemm--
Vena del humor __
acuoso (receptres a.+

Vena eplescteral>"//
Espoln escleral -<" _'._;'.'.
---- >, " '\. ,.;.. .;.. ':' -:. ";'" ,,":, "- ,,'" - -
La contraccin empuja
el espoln escleral y
abre la malla trabecular
Anlogos de las
prostaglandinas
Latanoprost
Travoprost
El ojo es un globo esfrico cuya capa externa est formada por la
rgida esclertica rica en colgeno. La presin intraocular (PIO) nor
mal es de alrededor de 15 mm Hg y se mantiene merced al equilibrio
entre la formacin de humor acuoso por el cuerpo ciliar (_) y su
drenaje a travs de la malla trabecular hacia el conducto de Schlemm
(",-- ) o la va uveoescleral (_ ... -). En el glaucoma de ngulo abier
to, alteraciones patolgicas de la malla trabecular reducen el drenaje
de humor acuoso. Como a la larga la alta PIO resultante lesiona el
nervio ptico, se procura reducir la presin con frmacos de aplica
cin tpica. Esto se puede lograr aumentando el drenaje del humor
acuoso con anlogos de las prostaglandinas (centro, abajo) o, rara
vez, con agonistas muscarnicos como la pilocarpina (izquierda, aba
jo), o reduciendo la formacin de humor acuoso con diversos agentes
(derecha, medio), pero en especial con el timolol, un bloqueador
En la parte delantera del ojo, la esclertica se contina con la cr
nea (izquierda, arriba), cuya transparencia resulta de la alineacin de
las fibras de colgeno. Muchas manipulaciones superficiales, como la
tonometra (medicin de la presin intraocular) y la extraccin de cuer
pos extraos de la crnea, requieren la instilacin de un anestsico
local. Por lo general se instila en el ojo fluorescena para poner de
Humor
vtreo
,'"
". -: , '<
nstrictor
Cuerpo ciliar
(adrenorreceptore s
.' irlf.----Vasos sanguneos aferentes
(adrenorreceptores 0.)
Msculo ciliar
Formacin de
cataratas
Corticosteroides
Anticolinestersicos
irreversibles
Diabetes
. ' ..C
:
Cuerpo ciliar
BLOQUEADORES
Timolol
""'-,AGONISTAS OQ
Srimonidina
I
.. _
,
INHIBIDORES
DE LA CA
Acetazolamida
Dorzolamida
Retina
RETINOPATA
Cloroquina
Diabetes
Hipertensin
Altatensin de
oxgeno en recin
nacidos
DEGENERACiN
MACULAR
SENIL
Verteporfina
manifiesto reas daadas del epitelio corneano, que se tien de verde
brillante con el colorante. Cuando la crnea se inflama a raz de una
alergia o por la accin custica de sustancias qumicas, se la trata con
agentes antiinflamatorios tpicos (cap. 33). Las infecciones no se tra
tan con antiinflamatorios, salvo que se administren junto con un agen
te quimioteraputico efectivo, dado que los frmacos antiinflamato
rios reducen la resistencia a la invasin de microorganismos.
El iris (izquierda, medio) posee un esfnter muscular que recibe
inervacin parasimptica y un msculo dilatador que es inervado por
fibras simpticas. Por tanto, los antagonistas muscarnicos y los ago
nistas de los adrenorreceptores a dilatan la pupila (midriasis), mien
tras que los agonistas muscarnicos y los antagonistas de los adreno
rreceptores a la contraen (miosis).
La contraccin del msculo ciliar inervado por el sistema para
simptico (izquierda, abajo) permite que el cristalino aumente su cur
vatura y se produzca la acomodacin a la visin cercana. As, los anta
gonistas muscarnicos paralizan el msculo ciliar (cicloplejia) e im
piden la acomodacin para la visin cercana, mientras que los agonis
tas producen acomodacin y prdida de la visin a distancia.
El cristalino (centro, arriba) permite el ajuste del poder refractivo
26
1
&
del ojo. Su opacidad recibe el nombre de catarata. Algunos frmacos, rrera hematorretiniana. La verteporfina es un nuevo frmaco que se
especialmente los corticosteroides, pueden producir catarata. emplea para tratar la degeneracin macular senil. La retina puede su
La retina forma parte del sistema nervioso central, pero parece ser frir dao de vez en cuando por accin de frmacos (derecha, abajo, ej.)
poco afectada por los frmacos, probablemente debido a la eficaz ba- o al ser expuesta a una alta tensin de oxgeno en los recin nacidos.
Cuerpo ciliar
Las prolongaciones del cuerpo ciliar se hallan muy vascularizadas
y son los sitios donde se forma el humor acuoso. Las clulas epitelia
les ciliares, que contienen adenosintrifosfatasa (ATPasa) y anhidrasa
carbnica (CA), absorben Na" en forma selectiva del estroma y lo trans
portan hasta los espacios intercelulares que se abren solo del lado del
humor acuoso. La hiperosmolalidad en los espacios hace fluir el agua
desde el estroma y determina un flujo continuo de humor acuoso. El
epitelio ciliar es poroso, lo que permite una importante filtracin pasi
va; as, hasta un 30% del humor acuoso puede formarse por ultrafiltra
cin.
Malla trabecular
El humor acuoso circula a travs de la pupila y es drenado por el
conducto de Schlemm, que es un canal circular dentro de la superficie
de la esclertica en el limbo. La malla trabecular cribosa forma el te
cho del canal, a travs del cual debe pasar el humor acuoso antes de
desagotar finalmente en las venas epiesclerales. Parte del humor acuo
so drena a travs de la va uveoescleral.
Recibe este nombre un grupo de enfermedades oculares que tienen
en comn una PIO anormalmente alta y que, de no tratarse, conduce
finalmente a la prdida de la visin. Se manifiesta en alrededor del 1%
de las personas mayores de 40 aos. Visto con un oftalmoscopio, el
disco ptico aparece deprimido (excavado) debido a la prdida de fi
bras nerviosas. No est claro el mecanismo responsable de la destruc
cin de las fibras nerviosas en el glaucoma, pero podra involucrar
factores mecnicos e isquemia local. El glaucoma de ngulo abierto
(crnico simple) constituye la forma ms comn de la enfermedad.
Actualmente, su nico tratamiento consiste en reducir la PIO en un 20
a 50% del valor inicial, por lo general con frmacos de aplicacin
tpica o, si fracasan, mediante ciruga.
En el glaucoma de ngulo cerrado, el ngulo entre la crnea y el
iris es anormalmente pequeo. De vez en cuando, el ngulo se cierra
por completo e impide el drenaje del humor acuoso, lo cual eleva rpi
damente la PIO. Como durante estos ataques puede producirse un dao
permanente de la retina, se debe reducir la presin intraocular a la
brevedad mediante la instilacin intensiva de gotas de pilocarpina,
combinadas, si fuera necesario, con acetarolamida intravenosa y ma
nitol hipertnico intravenoso (un agente osmtico), para eliminar el
agua.
Fnnacos que reducen la PIO al aumentar el drenaje
El latanoprost es un profrmaco de la prostaglandina F
2
(PGF
2
)
que atraviesa la crnea y reduce la PIO al aumentar el drenaje uveo
escleral del humor acuoso. Se cree que el mecanismo implica activa
cin de metaloproteinasas de la matriz que promueve un descenso de
la resistencia al flujo de salida. El latanoprost es muy eficaz y redujo
la cantidad de pacientes que requieren ciruga. Posee mnimos efectos
colaterales sistmicos y ha hallado amplio uso.
La pilocarpina reduce la PIO al contraer el msculo ciliar. Esto
empuja el espoln escleral y hace que la malla trabecular se estire y
separe. Al abrirse las vas que conducen el lquido se incrementa el
drenaje de humor acuoso. Todos los parasimpaticomimticos produ
cen miosis, lo que acarrea mala visin nocturna y quejas de "disminu
cin de la visin". El espasmo del msculo ciliar, que aumenta la agu
deza visual cercana con la consiguiente visin borrosa, en general no
constituye un problema en el grupo etario que desarrolla glaucoma,
pero puede causar cefalea y astenopa. A algunos pacientes estos efec
tos les resultan intolerables.
Frmacos que reducen la PIO al disminuir la secrecin
de humor acuoso
Bloqueadores ~ . El timolol bloquea los adrenorreceptores ~ 2 en
las prolongaciones ciliares y reduce as la secrecin de humor acuoso.
Adems, puede bloquear los receptores ~ en los vasos sanguneos afe
rentes que irrigan las prolongaciones ciliares. La vasoconstriccin re
sultante reduce la ultrafiltracin y la formacin de humor acuoso. Los
frmacos suministrados en gotas oftlmicas pueden absorberse en la
mucosa nasal y ocasionar efectos sistmicos. As, los bloqueadores ~
pueden provocar broncospasmo en asmticos o bradicardia en pacien
tes susceptibles. Por consiguiente, los bloqueadores /3 (aun los anta
gonistas ~ l selectivos) deberan evitarse en pacientes que padecen
asma, insuficiencia cardaca, bloqueo cardaco o bradicardia.
La brimonidina y la apraclonidina son agonistas de los adreno
rreceptores a2' Disminuyen la formacin de humor acuoso al estimu
lar los receptores a2 en las terminaciones nerviosas adrenrgicas que
inervan el cuerpo ciliar (y reducir as la liberacin de norepinefrina).
Inhibidores de la anhidrasa carbnica. La acetazolamida acta
sobre el cuerpo ciliar e impide la sntesis de bicarbonato. Esto provoca
disminucin del transporte de sodio y reduce la formacin de humor
acuoso porque el transporte de bicarbonato est vinculado con el de
sodio (cap. 14). La acetazolamida se administra por va oral o intrave
nosa, pero es demasiado txica para usarla durante perodos extensos.
La dorzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbnica (CA-2)
activo tpicamente. Puede usarse como agente nico en pacientes en
quienes estn contraindicados los bloqueadores /3. Es una sulfonamida
y puede causar efectos colaterales sistmicos, como erupciones cut
neas y broncospasmo.
Ciruga trabecular con lser. Puede emplearse como alternativa a
los frmacos en el glaucoma. Bajo anestesia local, el cirujano aplica
lser de argn o de diodo para realizar unas 100 incisiones a espacios
regulares en la superficie interna de la malla trabecular. Las "quema
duras" del lser producen un encogimiento localizado que tracciona el
tejido adyacente intacto y abre espacios en la malla, 10que permite un
mayor drenaje de humor acuoso. En el glaucoma de ngulo cerrado se
puede utilizar lser de itrio-aluminio-granate (YAG) para producir un
orificio en la periferia del iris. Esto impide el desplazamiento del iris
hacia adelante que precipita el glaucoma agudo y que suele deberse al
bloqueo parcial del flujo de humor acuoso a travs de la pupila.
La midriasis (dilatacin de la pupila) es necesaria para la oftalmos
copia. Las gotas de uso ms comn son los antagonistas muscarnicos
de accin relativamente breve tropicamida y ciclopentolato, que pro
ducen tanto midriasis como ciclopleja. La fenilefrina, estimulante de
los adrenorreceptores a, puede utilizarse para producir midriasis sin
afectar el retlejo pupilar a la luz ni la acomodacin.
La midriasis puede precipitar un glaucoma de ngulo cerrado agu
do en pacientes susceptibles, que por lo general tienen ms de 60 aos.
a personas de edad avanzada y es la causa ms frecuente de
ceguera en el Reino Unido. Se forman neovasos bajo la retina y el
escape de lquido y de sangre de los complejos vasculares provoca una
acentuada prdida de la visin a los pocos aos. La verteporfina es un
colorante sensible a la luz que se administra por va intravenosa y es
captado por el endotelio vascular. Se aplica entonces lser sobre la
lesin, que activa el colorante y libera radicales txicos que destruyen
los neovasos (terapia fotodinmica). La eficacia de este interesante
tratamiento an debe corroborarse, pero parece ser ms efectivo\:'@ .
pacientes con neovascularizacin coroidea subfoveal clsica. .;.
/ ' -..-'
~ 21
~ I O - o'1e. e6Sli
I
11. Asma, fiebre del heno yanafilaxia
Alrgenos
Polen
Pelo animal
caros
Frmacos
(p. ej., antibiticos)
Hierro inyectable
Aspirina
Picaduras
Mediadores
ESPASMGENOS
Histamina
Leucotrienos
(LTC
4
, LTD
4
)
Prostaglandinas
(PGD
2
)
Factor de activacin
plaquetaria(PAF)
,----- ..
,
Epinefrina
Antihistamnicos
Esteroides
TRATAMIENTO
Corticosteroides
nasales locales
Cromoglicato
local
i
Nariz y
Estimulantes ~
garganta
Vago
J
!
\
Generalizados
Pulmones

Broncoconstriccin
1
Cromoglicato
Corticosteroides
Broncospasmo
Colapso cardiovascular INHALATORIOS
Erupciones cutneas
I ,1 Beclometasona
Edema en nariz y
1,5' Budesonida
garganta
POR VA ORAL
Vmitos
Prednisolona
Episdica Inflamacin Ibm=""",======='
El asma, la fiebre del heno y la anafilaxia (recuadros sombreados)
son producidas por los mismos procesos bsicos: el anticuerpo IgE se
fija a las clulas cebadas (arriba, izquierda) y, cuando se reitera la ex
posicin al mismo antgeno ( ~ ) , tiene lugar la desgranulacin de las
clulas cebadas con produccin y liberacin de mediadores (izquier
da, medio). Si la liberacin de mediadores es localizada, se presenta
fiebre del heno (arriba, derecha) o asma (abajo), pero una liberacin
generalizada masiva provoca anafilaxia, que es una reaccin poco fre
cuente pero potencialemente letal a las picaduras de abejas, a la peni
cilina y a otros frmacos. Los antgenos que desencadenan estas reac
ciones reciben el nombre de alrgenos (izquierda, arriba).
El asma bronquial es una enfermedad inflamatoria en la que el
calibre de las vas respiratorias se estrecha de forma crnica por el
edema y es inestable. Durante un ataque, el paciente presenta sibilan
cias y dificultad para respirar debido al broncospasmo, el edema de la
mucosa y la formacin de moco (abajo, derecha). Finalmente, la infla
macin crnica produce alteraciones irreversibles en las vas respira
torias (abajo, derecha). Cuando el ataque agudo tiene una base alrgi
ca se emplea con frecuencia el trmino asma extrnseca. Cuando no
tiene una obvia base alrgica, recibe el nombre de asma intrnseca.
En el asma leve a moderada, los frmacos de primera eleccin
son los agonistas de los adrenorreceptores ~ 2 de accin corta inhala
dos (estimulantes ~ 2 ' derecha, medio), que se aplican mediante un
Antihistamnicos
Fexofenadina
Cetirizina
Clorfenamina
Prometazina
Broncodilatadores
ESTIMULANTES ~ 2
Salbutamol
Terbutalina
Salmeterol
XANTINAS
Teofilina
ANTAGONISTAS
MUSCARNICOS
Ipratropio
ANTAGONISTA DE LTD
4
Montelukast
pulverizador cuando se los requiere. Si es necesario administrar ago
nistas ~ ms de una vez por da, se agrega entonces la administracin
regular de un esteroide o cromoglicato inhalatorio (derecha, abajo).
En casos de asma ms grave, se mantienen los agonistas ~ de accin
corta y se agrega la inhalacin de esteroides en dosis altas o bien la
inhalacin regular de un estimulante ~ de accin prolongada (p. ej.,
salmeterol) junto con la inhalacin de esteroides en dosis convencio
nales. De ser necesario se ensaya la asociacin del esteroide inhalado
en dosis altas con salmeterol, ipratropio inhalado (un antagonista
muscarnico) o teofilina de liberacin prolongada por va oral. Algu
nos pacientes son controlados solamente con esteroides orales (por lo
general, prednisolona, cap. 33). El montelukast es un antagonista de
los leucotrienos que se administra por via oral y que reduce los efectos
broncoconstrictores e inflamatorios delleucotrieno D
4
(LTD
4
) . Se usa
en el tratamiento del asma inducida por la aspirina, que se cree que es
causada por un aumento de la sntesis de leucotrienos.
Los ataques agudos graves de asma (estado de mal asmtico) que
no pueden controlarse con los frmacos que el paciente usa habitual
mente son potencialmente mortales y deben tratarse como una urgen
cia que exige internacin hospitalaria.
La anafilaxia (abajo, izquierda) requiere tratamiento inmediato con
epinefrina (adrenalina) (cap. 9), administrada mediante inyeccin in
tramuscular cada 5 minutos hasta que el pulso y la presin arterial
,
28
mejoren. Se administra oxgeno (si se dispone de l), y es til la clor La fiebre del heno es provocada generalmente por alergia al polen.
fenamina (un antihistamnico) por va intravenosa despus de la epi Los antihistamnicos controlan algunos de los sntomas y los corticos
nefrina, En caso de anafilaxia grave o recurrente, se administra hidro teroides nasales son muy eficaces. Las gotas oftlmicas de cromogl
cortisona por va intravenosa o intramuscular. cato pueden ser un valioso adyuvante en la conjuntivitis alrgica.
La IgE es la clase principal de anticuerpo reagnico. En pacientes
alrgicos, los niveles de anticuerpos especficos pueden incrementarse
100 veces por encima de lo normal. La fijacin de la porcin Fe del
anticuerpo a los receptores de las clulas cebadas, seguida del eslabo
namiento de las molculas adyacentes por el antgeno, desencadena la
desgranulacin por un mecanismo que involucra el ingreso de Ca
2
+.
Las clulas cebadas contienen los depsitos corporales de hista
mina y se encuentran en casi todos los tejidos. Dentro de las clulas
cebadas, la histamina est unida con la heparina en los grnulos cito
plasmticos. La liberacin de histamina normalmente involucra un in
greso de iones Ca
2
+ y, puesto que la permeabilidad de la membrana
celular a los iones Ca
2
+ se reduce cuando se elevan los niveles intrace
lulares de adenosinmonofosfato cclico (cAMP), los frmacos que es
timulan la sntesis de cAMP (agonistas de los adrenorreceptores P2)
disminuyen la liberacin de histamina.
Mediadores
La fase inicial de un ataque asmtico se debe principalmente al
espasmo del msculo liso bronquial producido por la liberacin de
espasmgenos (izquierda, medio) por las clulas cebadas. En muchos
asmticos se produce una segunda fase retardada debido a la libera
cin de quimiotaxinas (izquierda, medio, sombreado) que atraen clu
las inflamatorias, especialmente eosinfilos. Estos procesos inflama
torios producen vasodilatacion, edema, secrecin de moco y broncos
pasmo y al principio son reversibles. Sin embargo, el dao permanen
te del epitelio bronquial y la hipertrofia del msculo liso conducen
finalmente a la obstruccin irreversible de las vas respiratorias. Esta
lesin parece ser producida en mayor medida por las sustancias libera
das de los grnulos eosinoflicos (en especial, la protena bsica prin
cipal de los eosinfilos y la peroxidasa granular).
Estimulantes de los adrenorreceptores ~ . El msculo liso de las
vas respiratorias tiene pocas fibras nerviosas adrenrgicas, pero mu
chos receptores pz, cuya estimulacin produce broncodilatacin. La
activacin de los adrenorreceptores P2relaja el msculo liso al incre
mentar el cAMP intracelular, que activa una protena-cinasa (vase
Nitratos, cap. 16). Esto inhibe la contraccin muscular por fosforila
cin e inhibicin de la cinasa de la cadena liviana de la miosina. Los
agonistas pz, como el salbutamol, suelen administrarse por inhala
cin. No son especficos, pero los efectos PI (estimulacin cardaca)
no son comunes con las dosis que producen broncodilatacin. Los
efectos adversos incluyen temblor fino, tensin nerviosa y taquicar
dia, pero no representan un problema cuando el frmaco se administra
por inhalacin. La administracin oral por lo general se limita a nios
y otros pacientes que no pueden utilizar preparados en aerosol. El sal
meterol tiene una accin mucho ms duradera que el salbutamol. A
diferencia de los agonistas ~ 2 de accin breve, el tratamiento regular
con salmeterol inhalatorio tiene efectos beneficiosos en los asmticos.
El ipratropio es un antagonista muscarnico y un broncodilatador
moderadamente eficaz, presuntamente porque reduce la broncocons
triccin vagal refleja resultante de la estimulacin histamnica de los
receptores sensitivos (de irritacin) de las vas respiratorias. El ipra
tropio administrado por inhalacin rara vez causa efectos colaterales
semejantes a los de la atropina.
Xantinas
La teofilina puede beneficiar a los nios que no pueden utilizar
inhalantes y a los adultos que presentan principalmente sntomas noc
tumos. La teofilina a menudo produce efectos adversos, incluso con
los preparados orales de liberacin prolongada que resultan efectivos
hasta durante 12 horas. Aun cuando la concentracin plasmtica se
encuentre dentro de mrgenes teraputicos (10-20 mg L-l), es comn
que se presenten nuseas, cefalea, insomnio y malestar abdominal.
Por encima de los 25 mg L-I, los efectos txicos abarcan arritmias
serias y convulsiones potencialmente mortales. Se desconoce de qu
modo la teofilina produce broncodilatacin en los asmticos. Este fr
maco inhibe la fosfodiesterasa e incrementa los niveles celulares de
cAMP. La concentracin de teofilina que inhibe la mayora de las fos
fodiesterasas es mayor que los niveles teraputicos, pero hay ciertos
indicios de que un subtipo de la enzima en el msculo liso de las vas
respiratorias es ms sensible al frmaco.
Es un profilctico que carece de valor en los ataques agu
dos. Presenta acciones antiinflamatorias en algunos pacientes (espe
cialmente en los nios), pero no es posible predecir a qu pacientes
beneficiar. El cromoglicato debe administrarse en forma regular y la
aparicin de los efectos benficos puede demorar algunas semanas.
No est claro su mecanismo de accin. Es posible que reduzca la sen
sibilidad de los nervios sensitivos bronquiales y anule as los reflejos
locales que estimulan la inflamacin.
Los esteroides incrementan eficazmente el calibre de las vas respi
ratorias en-el asma al reducir las reacciones inflamatorias bronquiales
(p. ej., edema e hipersecrecin de moco) y modificar las reacciones
alrgicas. La administracin oral de corticosteroides se asocia con mu
chos efectos adversos serios (cap. 33), pero, excepto con altas dosis.
pueden evitarse en los asmticos con la administracin de los frma
cos en aerosol (p. ej., beclometasona). Los esteroides inhalados son
en general eficaces al cabo de 3 a 7 das, pero puede resultar necesario
administrar esteroides orales en algunos pacientes en quienes fracasar:
todas las dems terapias. Los pulverizadores nasales de esteroides (p.
ej., beclometasona, budesonida) son muy eficaces para la fiebre de:
heno y especialmente tiles en pacientes con congestin nasal que no
responde a los antihistamnicos.
gcaVB
Se suministra oxgeno (40-60%) junto con agonistas ~ 2 (p. ej., sal
butamol) en nebulizacin o por va intravenosa. A continuacin se
administra hidrocortisona por va intravenosa o prednisolona por
va oral. De ser necesario, tambin se puede utilizar ipratropio en
nebulizacin. Si estos frmacos no producen respuesta, podra resulta'
de ayuda una infusin intravenosa de aminofilina, aunque hay poco'
pruebas de su eficacia. Puede requerirse respiracin artificial.
Los antagonistas que bloquean los receptores histaminrgicos H:
se utilizan en el tratamiento de estados alrgicos como fiebre del hen,:'.
urticaria, erupciones por hipersensibilidad a medicamentos, prurito :
picaduras de insectos. Los antihistamnicos ms antiguos (p. ej .. lo
clorfenamina, la alimemazina, la prometazina) tienen acciones ar
timuscarnicas, atraviesan la barrera hematoenceflica y por lo genera.
producen somnolencia y trastornos psicomotores. Los agentes ms re
cientes (p. ej., la loratadina, la cetirizina, la fexofenadina) no pe
seen acciones similares a las de la atropina y, como no atraviesan lo
barrera hematoenceflica, causan mucho menos somnolencia.
29
------
12. Frmacos que actan sobre el tracto gastrointesinal: 1. lcera pptica
Anticidos
NaHC0
3
CaC0
3
Mg(OH)2
AI(OHh
\':-... -'
- ~ ) R- + H+
!neutralizacin
RH
TRIPLE TERAPIA
Omeprazol
Claritromicina
Amoxicilina
Orneprazol
Amoxicilina
I Metronidazol
Sucralfato
Quelato de bismuto
MisoprostoJ
Protectores o reforzadores
de la mucosa
Cubren la base
de la lcera ,; :,'
.., .... ::..-::.:::::.-:.:.-.::.::,-..
pH 2"
Sc denomina lcera pptica cualquier lcera en el rea donde la
mucosa es baada por el cido clorhdrico y la pepsina del jugo gstri
co (es decir, el estmago y el tramo superior del duodeno). Los frma
cos eficaces para el tratamiento de la lcera pptica o bien reducen la
secrecin cida gstrica (arriba, derecha y centro) o incrementan la
resistencia de la mucosa al ataque de la pepsina y el cido (abajo,
izquierda).
La secrecin de cido por las clulas parietales (.) se reduce
con antagonistas histamnicos H
2
(derecha) o con inhibidores de la
bomba de protones (derecha), que pueden producir una virtual anaci
dez al inhibir la bomba (e) que transporta los iones H+ fuera de las
clulas parietales. Los inhibidores de la bomba de protones son muy
eficaces para promover la cicatrizacin de la lcera, aun en pacientes
resistentes a los antagonistas Hz. Los "protectores de la mucosa"
(abajo, izquierda) promueven la cicatrizacin de la lcera al fijarse a la
base de esta (izquierda, 1iIIIllII). Esto proporciona proteccin tsica y
permite que la secrecin de HC0
3
- restablezca el gradiente de iR nor
mal en la capa mucosa (g) generada por las clulas secretoras de
moco (Q). El misoprostol es un anlogo de las prostaglandinas que
promueve la cicatrizacin de las lceras al estimular los mecanismos
protectores en la mucosa gstrica y al reducir la secrecin de cido. A
veces se usa para prevenir las lceras en pacientes que toman anti
inflamatorios no estero ideos (AlNE, cap. 32).
I Reducen la secrecin
cida
INHIBIDORES DE LA
BOMBA DE PROTONES
Vago
1
Omeprazol
Lansoprazol
Otros
(1
ANTAGONISTAS Hz
Cimetidina
Ranitidina
ACh
+
Hcil
r
Clulas j
parietales
Ctocinas? -->
Las lceras ppticas, aun curadas, a menudo recurren sin la admi
nistracin continua de frmacos. Esto se debe a que un importante
factor etiolgico en la formacin de las lceras es la infeccin crnica
del estmago por Helicobacter pylori (,#). La infeccin por H.
pylori se asocia con e195% de las lceras duodenales y con el 70% de
las gstricas. La infeccin por H. pylori puede producir una hipergas
trinemia crnica que estimula la produccin de cido y genera lceras
(abajo, derecha). Las lceras ppticas no complicadas asociadas con
infeccin por H. pylori se tratan mediante la combinacin de un inhi
bidor de la bomba de protones (p. ej., omeprazol) con antibiticos
para erradicar la bacteria (izquierda, centro). Antes del tratamiento, se
confirma la infeccin por H. pylori mediante la prueba del aliento con
urea, en la que se ingiere urea marcada con l3e. El H. pylori posee
ureasa, enzima que desdobla la urea y produce 13C-bicarbonato, que
puede ser detectado en una muestra del aliento. La prueba del aliento
tambin se emplea despus del tratamiento para verificar la erradica
cin de H. pylori.
Los anticidos (izquierda, arriba) son bases que elevan el pR lumi
nal gstrico al neutralizar el cido gstrico (izquierda). Constituyen
un eficaz tratamiento para muchas dispepsias y proveen alivio sinto
mtico en la lcera pptica y el reflujo gastroesofgico. Hay muchos
preparados patentados disponibles que por lo general contienen sales
de magnesio o de aluminio.
30
Las clulas parietales secretan cido en la luz del estmago. Esto
se logra por la accin de una H+/K+-A'I'Pasa exclusiva (bomba de pro
tones) que cataliza el intercambio de H+ intracelular por K+extracelu
lar. La secrecin de HCl es estimulada por la acetilcolina (ACh) libe
rada por las fibras posganglionares vagales (a la derecha de la figura)
y por la gastrina liberada al torrente sanguneo por las clulas G de la
mucosa antral cuando detectan aminocidos y pptidos (de los ali
mentos) en el estmago, as como por la distensin gstrica por medio
de reflejos locales y a distancia.
Aunque las clulas parietales poseen receptores muscarnicos (MI)
y de gastrina (G), tanto la ACh como la gastrina estimulan la secrecin
cida principalmente en forma indirecta al liberar histamina de las
clulas paracrinas (derecha, l;'Z'iJ) ubicadas cerca de las clulas parie
tales. La histamina ejerce entonces una accin local (<::::::J) sobre las
clulas parietales, ya que la activacin de los receptores histaminrgi
cos Hz (Hz) de estas produce un aumento del adenosinmonofosfato
cclico (cAMP) intracelular y la secrecin de cido. Dado que la ACh
y la gastrina actan de manera indirecta liberando histamina, los efec
tos sobre la secrecin cida tanto de la estimulacin vagal como de la
gastrina son reducidos por los antagonistas de los receptores Hz.
Los agonistas colinrgicos pueden estimular poderosamente la se
crecin cida en presencia de antagonistas Hz, lo cual indica que la
ACh liberada por el vago debe de tener cierto acceso limitado a los
receptores muscarnicos de las clulas parietales. La gastrina que ac
ta de manera directa sobre las clulas parietales posee un efecto dbil
sobre la secrecin cida, pero este resulta potenciado en gran medida
cuando se activan los receptores histamnicos.
Capa de moco
Forma una barrera fsica (de alrededor de 500 11m de espesor) en la
superficie del estmago y del duodeno proximal, consistente en un gel
mucoso dentro del cual se secreta HC0
3
-. Dentro de la matriz del gel,
el HC0
3
- neutraliza el cido que se difunde desde la luz. Esto crea un
gradiente de pH, y la mucosa gstrica se mantiene a pH neutro aun
cuando el contenido estomacal tenga un pH 2. La mucosa gstrica
sintetiza prostaglandinas E
z
e I
z,
que se considera que ejercen una
accin citoprotectora al estimular la secrecin de moco y bicarbonato
y al incrementar el flujo sanguneo en la mucosa.
Frmacos que reducen la secrecin cida
Antagonistas de los receptores histaminrgicos Hz
La cimetidina y la ranitidina se absorben rpidamente por va
oral. Bloquean la accin de la histamina sobre las clulas parietales y
reducen la secrecin cida. Estos frmacos alivian el dolor de la lcera
pptica y aumentan la velocidad de cicatrizacin de la lcera. La inci
dencia de efectos colaterales es baja. La cimetidina tiene leves accio
nes antiandrognicas y en alguna rara ocasin produce ginecomastia.
La cimetidina tambin se une al citocromo P-4S0 y puede reducir el
metabolismo heptico de algunos frmacos (p. ej., warfarina, fenitoi
na y teofilina).
Inhibidores de la bomba de protones
El omeprazol y el lansoprazol son inactivos a pH neutro, pero a
pH cido se reordenan en dos tipos de molculas reactivas que reac
cionan con grupos sulfhidrilo de la H+/K+-ATPasa (bomba de proto
nes) responsable de transportar los iones H+fuera de las clulas parie
tales. Como la enzima resulta inhibida de manera irreversible, la se
crecin cida solo se reanuda despus de la sntesis de nueva enzima.
r
Estos frmacos son particularmente tiles en pacientes con sndrome
de Zollinger-Ellison, una rara dolencia producida por un tumor de las
clulas de los islotes pancreticos que secretan gastrina y que determi
na hipersecrecin cida gstrica acentuada, as como en pacientes con
esofagitis por reflujo, en los que la importante ulceracin suele ser
resistente a otros agentes.
El H. pylori es un bacilo gramnegativo mvil con forma de espiral
que se encuentra en la profundidad de la capa de moco donde el pH
7,0 resulta ptimo para su desarrollo. La bacteria invade hasta cierto
grado la superficie de las clulas epiteliales, y las toxinas y el amona
co producidos por su potente actividad de ureasa pueden daar las
clulas. La gastritis asociada con la infeccin por H. pylori persiste
durante aos o toda la vida y se asocia con un sostenido aumento de la
liberacin de gastrina, lo cual incrementa la liberacin basal de HCI.
La mayor liberacin de gastrina puede deberse a citocinas generadas
como resultado de la inflamacin, la que tambin compromete las de
fensas de la mucosa. Un efecto trfico de la hipergastrinemia aumenta
la masa de clulas parietales y lleva a una desmedida secrecin cida
en respuesta a la gastrina. En el duodeno, el cido induce lesin de la
mucosa y la aparicin de clulas metaplsicas de fenotipo gstrico. La
inflamacin crnica de estas clulas conduce a la ulceracin. La erra
dicacin del H. pylori reduce en forma significativa la secrecin de
HCl y cicatriza por largo tiempo las lceras duodenales y gstricas.
Los ensayos clnicos han demostrado que una combinacin de inhibi
cin cida y antibiticos puede erradicar el H. pylori en ms del 90%
de los pacientes en una semana. La mayora de las combinaciones far
macolgicas recomendadas incluyen la claritromicina; por ejemplo,
claritromicina, omeprazol y metronidazol (o amoxicilina). Si no se
puede usar claritromicina, pueden emplearse amoxicilina, metronida
zol y omeprazol. La resistencia al rnetronidazol es comn.
Protectores de la mucosa
El sucralfato se polimeriza por debajo de pH 4 para generar un gel
muy pegajoso que se adhiere firmemente a la base de los crteres ulce
rosos. El quelato de bismuto (dicitratobismutato tripotsico) puede
actuar de modo similar al sucralfato. Tiene gran afinidad por las glico
protenas de la mucosa, especialmente en el tejido necrosado de los
crteres ulcerosos, que se recubren de una capa protectora constituida
por el complejo formado por el polmero y las glicoprotenas. El bis
muto puede ennegrecer los dientes y las heces. El bismuto y el sucral
fato deben administrarse con el estmago vaco, pues de lo contrario
forman complejos con las protenas de los alimentos.
Los anticidos elevan el pH luminal del estmago. Esto incrementa
la velocidad de vaciamiento, por lo que su efecto es corto. La libera
cin de gastrina asciende y, como ello estimula la liberacin de cido,
se necesita una cantidad de anticidos mayor de la que se pensaba
(rebote cido). Las dosis altas frecuentes de anticidos promueven la
cicatrizacin de la lcera, pero este tratamiento rara vez resulta prc
tico.
El bicarbonato de sodio es el nico anticido hidro soluble til.
Acta con rapidez, pero tiene una accin transitoria y el bicarbonato
absorbido en altas dosis puede producir alcalosis sistmica.
El hidrxido de magnesio y el trisilicato de magnesio son insolu
bles en agua y tienen una accin bastante rpida. El magnesio posee
un efecto laxante y puede producir diarrea.
El hidrxido de aluminio posee una accin relativamente ms len
ta. Los iones A3+ forman complejos con ciertos frmacos (p. ej., las
tetraciclinas) y tienden a producir estreimiento. Se pueden utilizar
compuestos mixtos de magnesio y aluminio para minimizar los efec
tos sobre la motilidad.
31
13. Frmacos que actan sobre el tracto gastrointestinal:
11. Motilidad ysecreciones
,
Frmacos utilizados
en la enfermedad
inflamatoria intestinal
Frmacos
antiinflamatorios
CORTICOSTEROIDES
Hidrocortisona
Prednisolona
(supositorios,
enemas, espuma)
Prednisolona por
va oral
Aminosalicilatos
Sulfasalazina
Mesalazina
Disolventes de los
clculos
CIDOS BILIARES
cido ursodesoxiclico
Luz
intestinal
Suplementos
pancreticos
Pancreatina
-------------.
Laxantes
DE MASA
Salvado
Ispagula
OSMTICOS
MgS0
4
Lactulosa
ESTIMULANTES
.-;/
Sen .-"
Bisacodilo
"
"
f! " Docusato
"
Glicerol (supositorios)
"
"
ABLANDADORES
DE LAS HECES
(Docusato)
Aceite de man (enema)
Estimulantes de la
motilidad
Metoclopramida
Domperidona
Las contracciones musculares del intestino y la secrecin de cido
y enzimas se encuentran bajo control autonmico. La parte entrica
del sistema nervioso autnomo consiste en plexos ganglio nados
(++) con complejas interconexiones que inervan el msculo liso,
la mucosa y los vasos sanguneos. Los ganglios ( ~ J (parasimpticos)
reciben fibras excitatorias extrnsecas del vago y fibras inhibitorias
simpticas. Otros transmisores presentes en el intestino son la 5-hi
droxitriptamina (5HT), el adenosintrifosfato (ATP), el xido ntrico y
el neuropptido Y.
Los frmacos colino mimticos (p. ej., carbacol, neostigmina)
aumentan la motilidad y pueden producir clicos y diarrea. Se usan en
muy pocas ocasiones en el tratamiento del leo paraltico (cap. 8). Otros
estimulantes de la motilidad ms tiles (abajo, centro) facilitan la
liberacin de acetilcolina del plexo mientrico y se emplean en el tra
tamiento del reflujo gastroesofgico y de la estasis gstrica. Los laxan
tes (abajo, izquierda) son frmacos utilizados para aumentar la motili
dad intestinal y promover la evacuacin. Los laxantes de masa ,;.:,,:!j)
estimulan los receptores de estiramiento de la mucosa. Los laxantes
estimulantes estimulan el plexo mientrico, y algunos frmacos ac
32
Antiespasmdicos
ANTAGONISTAS
MUSCARNICOS
Atropina
Propantelina
Dicicloverina
Plexo submucoso
Frmacos que inhiben
Plexo mientrico
la motilidad
AGENTES SIMILARES
A LA MORFINA
Morfina
Codena
Difenoxilato
Loperamida
tan como lubricantes (1 {nU). Los antagonistas muscarnicos (dere
cha, arriba) disminuyen la motilidad gastrointestinal y se utilizan para
reducir el espasmo en el sndrome de colon irritable (antespasmdi
cos). Los frmacos antidiarreicos incluyen agentes que inhiben la
motilidad (derecha, abajo), pero en general ms importante que la
terapia medicamentosa es la reposicin del agua y los electrlitos
perdidos, en especial en lactantes y en casos de diarrea infecciosa.
Los corticosteroides y los aminosalicilatos antiinflamatorios (iz
quierda, arriba) se emplean en la colitis ulcerosa y en la enfermedad
de Crohn. Con el objeto de reducir el requerimiento de corticosteroi
des sistmicos, es comn agregar azatioprina, un inmunosupresor
(cap. 43).
En el duodeno, la bilis del hgado (derecha, arriba) y el jugo pan
cretico (derecha, 1",:'1) ingresan (....) generalmente a travs de una
abertura comn restringida por el esfnter de Oddi. Los cidos billa
res (arriba, centro) se utilizan a veces para disolver los clculos de
colesterol (e). Los suplementos pancreticos (izquierda, medio) se
administran por va oral cuando la secrecin de jugo pancretico est
ausente o resulta insuficiente.
La metocIopramida y la domperidona son antagonistas de la do
pamina que, al bloquear los receptores dopaminrgicos centrales en la
zona quimiorreceptora gatillo, producen una accin antinauseosa/anti
emtica (vase tambin cap. 30). Estos frmacos tambin aumentan
las contracciones del estmago y elevan el tono del esfnter esofgico
inferior, acciones que se combinan para acelerar el trnsito de los con
tenidos fuera del estmago. Las acciones procinticas de la metoc\o
pramida y de la domperidona son bloqueadas por la atropina, lo que
sugiere que se deben a un incremento de la liberacin de acetilcolina
en el plexo mientrico. Se supone que este efecto sobre la liberacin
de acetilcolina es causado por activacin de los receptores 5HT4 en las
neuronas colinrgicas. El tegaserod, un agonista 5HT
4
parcial, pro
mueve una modesta mejora en algunos pacientes con sndrome de
colon irritable con estreimiento predominante. En mujeres con sin
drome de colon irritable acentuado con diarrea predominante, el alo
setrn, un antagonista 5HT 3, puede ser beneficioso. Bloquea los re
ceptores 5HT 3 en las aferencias entricas y suprime la contraccin
refleja del intestino. Lamentablemente, a diferencia del tegaserod, que
es bastante inocuo, el alosetrn puede causar una colitis isqumica
mortal.
El estreimiento se caracteriza por molestias abdominales, prdida
del apetito y malestar como consecuencia de la insuficiente frecuencia
de las evacuaciones. Esto produce deposiciones anormalmente secas y
duras. La frecuencia y volumen de las evacuaciones se regulan mejor
con la dieta, pero puede ser necesaria la administracin de frmacos
para fines especficos (p. ej., antes de una intervencin quirgica de
colon o recto; colonoscopia).
Los laxantes de masa aumentan el volumen del contenido intesti
nal y estimulan la peristalsis. Comprenden polisacridos no digeribles
como la celulosa (salvado) y la ispagula. Los laxantes osmticos au
mentan el volumen del contenido intestinal al retener agua por un efec
to osmtico. Incluyen sales que contienen iones que se absorben poco
(p. ej., MgS0
4
, sales de Epsom) y la lactulosa, que demora 48 horas
en actuar y debe administrarse con regularidad.
Los laxantes estimulantes incrementan la motilidad al actuar so
bre la mucosa o los plexos nerviosos, que pueden resultar daados por
un uso prolongado del frmaco. A veces producen espasmos abdomi
nales (clicos). Las antraquinonas liberadas a partir de glicsidos pre
cursores presentes en el sen estimulan el plexo mientrico. Los supo
sitorios de glicerol estimulan el recto porque el glicerol posee una
leve accin irritante. El bisacodilo y el picosulfato de sodio pueden
actuar al estimular las terminaciones nerviosas sensitivas. Se usan prin
cipalmente para evacuar el intestino antes de una intervencin quirr
gica o endoscopia del colon.
Los ablandadores de las heces promueven la defecacin al ablan
dar (p. ej., docusato) o lubricar (p. ej., aceite de man, parafina l
quida) las heces y facilitar la evacuacin. El uso crnico de parafina
lquida puede alterar la absorcin de las vitaminas liposolubles A y D
Yproducir parafinomas.
La diarrea infecciosa es una causa muy comn de enfermedad y
entraa una alta mortalidad en los pases subdesarrollados. Las formas
ms graves de diarrea infecciosa son provocadas por patgenos bacte
rianos, aunque lo ms comn es que la diarrea se deba a una infeccin
viral.
Los frmacos que inhiben la motilidad se usan ampliamente para
proveer alivio sintomtico en las formas leves a moderadas de diarrea
aguda. Los opioides como la morfina, el difenoxilato y la codena ac
tivan los receptores ~ L en las neuronas mientricas y producen hiperpo
larizacin al aumentar su conductancia al potasio. Esto inhibe la libe
racin de acetilcolina por el plexo mientrico y reduce la motilidad
intestinal. La loperamida es el opioide ms apropiado para lograr efec
tos locales en el intestino ya que no penetra con facilidad en el cere
bro. Por ello, tiene pocas acciones centrales y es improbable que pro
duzca dependencia.
Terapia de rehidratacin. Se administran soluciones orales que
contienen electrlitos y glucosa para corregir la intensa deshidrata
cin que puede ser causada por la infeccin por microorganismos toxi
ngenos.
Los antibiticos solo son tiles en ciertas infecciones especficas,
como el clera y la disentera bacilar grave, que se tratan con tetraci
clina. Las quinolonas (cap. 37) son agentes ms recientes que parecen
resultar eficaces contra los patgenos diarreicos ms importantes.
La enfermedad inflamatoria intestinal se divide en dos tipos:
1. enfermedad de Crohn, que puede afectar todo el intestino, y
2. colitis ulcerosa, que afecta solo el intestino grueso.
Los corticosteroides antiinflamatorios locales o sistmicos, como,
por ejemplo, la prednisolona (cap. 33), son los principales frmacos
utilizados para los ataques agudos, pero sus serios efectos adversos
los hacen inadecuados para el tratamiento de mantenimiento. Sin em
bargo, la budesonida administrada por va oral (de liberacin lenta)
es un corticosteroide de reducida absorcin y puede no causar supre
sin suprarrenal. Los aminosalicilatos reducen los sntomas en la en
fermedad leve y el tratamiento de mantenimiento disminuye la fre
cuencia de recidivas en los pacientes que experimentan remisin. La
sulfasalazina es una combinacin del cido 5-aminosaliclico con una
sulfonamida que transporta el frmaco hasta el colon, donde es desdo
blado por las bacterias, con liberacin de cido 5-aminosaliclico,
que es la parte activa, y sulfapiridina, que se absorbe y puede producir
los efectos adversos caractersticos de las sulfonamidas (p. ej., nu
seas, erupciones, alteraciones hematolgicas; vase cap. 37). Entre los
frmacos ms recientes y menos txicos se encuentran la mesalazina,
que es un preparado de cido 5-aminosaliclico que libera el frmaco
en el colon, y la olsalazina (azodisalicilato), que consiste en dos mo
lculas de cido 5-aminosaliclico unidas por un enlace azo, clivado
por las bacterias en el colon. Se desconoce el mecanismo de accin del
5-aminosalicilato. Los pacientes que no responden a los esteroides ni
a los aminosalicilatos pueden beneficiarse con inmunosupresores (p.
ej., azatioprina, mercaptopurina, metotrexato, cap. 43). El inflixi
mab es un anticuerpo monoclonal contra el factor de necrosis tumoral
a (TNF-a). La inhibicin de esta citocina proinflamatoria puede ser
muy eficaz para tratar la enfermedad de Crohn refractaria grave.
La bilis contiene colesterol y sales biliares; estas ltimas son im
portantes para mantener el colesterol en solucin. Un aumento de la
concentracin de colesterol o una reduccin de las sales biliares puede
provocar la formacin de clculos de colesterol. Si generan sntomas,
el tratamiento de eleccin es la colecistectoma laparoscpica. Sin em
bargo, los clculos pequeos no calcificados se pueden disolver admi
nistrando por va oral durante un tiempo prolongado cido ursodes
oxiclico (un cido biliar), que reduce el contenido de colesterol de la
bilis al inhibir una enzima involucrada en su formacin.
El jugo pancretico contiene importantes enzimas que desdoblan
las protenas (tripsina, quimotripsina), el almidn (amilasa) y las gra
sas (lipasa). En algunas enfermedades (p. ej., la pancreatitis crnica y
la fibrosis qustica), estas enzimas se encuentran reducidas o ausentes.
A los pacientes con insuficiencia pancretica se les da pancreatina,
un extracto de pncreas que contiene proteasa, lipasa y amilasa. Como
las enzimas son inactivadas por el cido gstrico, por lo general se
administra primero un antagonista de los receptores H
2
(p. ej., cimeti
dinai. En la actualidad se dispone de nuevos preparados con cubierta
entrica que liberan la mayor cantidad de enzimas en el duodeno.
33
14. Frmacos que actan sobre el rin: diurticos
Diurticos del asa

Furosemida
Bumetanida
Inhibidores
de la anhidrasa
carbnica
Acetazolamida
Las tiazidas y los
agentes del asa
tienen menor
accin
,

"
u
H
"
"
"
Impiden la
formacin de
Clula tubular
H' y/a
reabsorcin
Ntese que la
de HC0
3

membrana celular
es impermeable al
HC0
3

LUZ
Na+fI(+-ATPasa O Contra- O Cotranspor-
Id Canales
transportadores tadores
Los diurticos son frmacos que actan sobre el rin para incre
mentar la excrecin de agua y cloruro de sodio. Normalmente, la reab
sorcin de sal yagua es controlada, respectivamente, por la aldostero
na y la vasopresina (hormona antidiurtica, ADH). La mayora de los
diurticos reducen la reabsorcin de electrlitos en los tbulos (arri
ba). La mayor excrecin de electrlitos se acompaa de un aumento
de la excrecin de agua, necesario para mantener el equilibrio osmti
co. Los diurticos se utilizan para reducir el edema en la insuficiencia
cardaca congestiva, algunas enfermedades renales y la cirrosis hep
tica. Algunos diurticos, especialmente las tiazidas, son de uso gene
ralizado en el tratamiento de la hipertensin, pero su accin hipoten
sara a largo plazo no solo se relaciona con sus propiedades diurticas.
Las tiazidas y los compuestos emparentados (derecha, arriba) son
diurticos inocuos, activos por va oral, pero relativamente dbiles.
Ms efectivos resultan los diurticos del asa o "de techo elevado"
(izquierda, arriba). Estos frmacos actan con rapidez y la duracin de
su accin es bastante cOlta. Son muy potentes (de all la denominacin
de "techo elevado") y pueden producir serios desequilibrios electrol
ticos y deshidratacin. La metolazona es un frmaco relacionado con
Na+
Inhiben
.>:
Tiazidas
U ;_:.>:s : - t:bulo distal
Bendroflumetiazida
el control de la (Bendrofluazida)
K+ Na+ CI aldosterona
Metolazona
Diurticos
ahorradores de
potasio
Espironolactona
+ } 80 I Amilorida
mV ,.1 Triamtereno
,
,
.'
-.
..f Bloquean los
.::.' canales de Ne:
Membrana
luminal
.
Na+ H+
LUZ
---------- La reabsorcin de Ne: (estimulada
por la aldosterona) negativiza la luz
y aumenta la secrecin de K+y W
""---------=---
las tiazidas cuya accin se encuentra entre la de los diurticos del asa
y los tiazdicos. Tiene una potente accin sinrgica con la furosemida
y la combinacin puede resultar eficaz en casos de edema resistente y
en pacientes con insuficiencia renal seria. Las tiazidas y los diurticos
del asa incrementan la excrecin de potasio; por ende, pueden reque
rirse suplementos de potasio para prevenir la hipocaliemia.
Algunos diurticos son "ahorradores de potasio" (abajo, dere
cha). Son dbiles cuando se los utiliza solos, pero producen retencin
de potasio y a menudo se los administra junto con tiazidas o con diu
rticos del asa para prevenir la hipocaliemia.
Los inhbdores de la anhidrasa carbnica (izquierda, abajo) son
diurticos dbiles y rara vez se los emplea por su accin diurtica. Los
diurticos osmticos (p. ej., manitol) son compuestos que se filtran,
pero no se reabsorben. Se excretan con un equivalente osmtico de
agua y se utilizan en el edema cerebral y, a veces, para mantener la
diuresis durante una intervencin quirrgica.
El rin es una de las principales vas de eliminacin de frmacos
y la declinacin de su funcin con la edad avanzada o en la enferme
dad renal puede reducir significativamente la eliminacin de aquellos.
34
La aldosterona estimula la reabsorcin de Na" en el tbulo distal e
incrementa la secrecin de K+ y H+. Acta sobre receptores citoplas
mticos (cap. 33) e induce la sntesis de la Na+/K+-ATPasa en la mem
brana basolateral y de los canales de Na" en la membrana luminal. Un
aumento ms rpido de la permeabilidad de los canales de Na" puede
ser mediado por los receptores de aldosterona de la superficie celular.
Los diurticos aumentan la carga de Na" en el tbulo distal y, a excep
cin de los agentes ahorradores de potasio, esto produce una mayor
secrecin (y excrecin) de K+. Este efecto es ms acentuado cuando
los niveles plasmticos de aldosterona son altos; por ejemplo, si una
terapia intensa con diurticos ha agotado las reservas corporales de
Na+.
La vasopresina (ADH) es liberada por la hipfisis posterior. Incre
menta el nmero de canales de agua en los tubos colectores, lo que
permite la reabsorcin pasiva de agua. En la diabetes inspida "cra
neal", la ausencia de ADH determina la excrecin de grandes volme
nes de orina hipotnica. Este cuadro se trata con vasopresina o des
rnopresina, un anlogo de accin ms prolongada.
Los inhibidores de la anhidrasa carbnica deprimen la reabsor
cin de bicarbonato en el tbulo proximal al inhibir la catlisis de las
reacciones de hidratacin/deshidratacin del CO
2
Por consiguiente,
aumentan la excrecin de HC0
3
- , Na" y H
20.
La prdida de HC0
3

produce una acidosis metablica, y los efectos farmacolgicos se van

autolimitando a medida que cae el nivel de bicarbonato en la sangre.
La mayor oferta de Na" a la nefrona distal aumenta la secrecin de K+.
La acetazolarnida se emplea en el tratamiento del glaucoma para re
ducir la presin intraocular, lo cual se logra al reducir la secrecin de
HC0
3
- y del H
20
asociada en el humor acuoso (cap. 10). Tambin se
utiliza como agente profilctico del mal de montaa (mal de la altura).
Las tiazidas se desarrollaron a partir de los inhibidores de la anhi
drasa carbnica. Sin embargo, la actividad diurtica de estos frmacos
no guarda relacin con sus efectos sobre esta enzima. Las tiazidas se
utilizan comnmente en el tratamiento de la insuficiencia cardaca leve
(cap. 18) y de la hipertensin (cap. 15), enfermedad en la que se de
mostr que reducen la incidencia de accidentes cerebrovasculares. Hay
muchas tiazidas, pero la nica diferencia fundamental radica en la du
racin de su accin. La bendroflumetiazda es de amplio uso.
Mecanismo de accin
Las tiazidas actan principalmente en los segmentos iniciales del
tbulo distal, donde inhiben la reabsorcin de NaCl al fijarse al co
transportador responsable del cotransporte electroneutro de Na+/CI-.
Aumentan la excrecin de Cl, Na" y el H
20
acompaante. La mayor
carga de Na" en el tbulo distal estimula el intercambio de Na" con K+
y H+, lo cual aumenta su excrecin y produce hipocaliemia y alcalosis
metablica.
Efectos adversos
Los efectos adversos consisten en debilidad, impotencia y, de vez
en cuando, erupciones cutneas. Son raras las reacciones alrgicas
serias (p. ej, trombocitopenia). Son ms comunes los siguientes efec
tos metablicos:
1. Hipocaliernia, que puede precipitar arritmias cardacas, espe
cialmente en pacientes tratados con digital. Se puede prevenir admi
nistrando suplementos de potasio si fuera necesario, o empleando una
terapia combinada con un diurtico ahorrador de potasio.
2. Hiperuricemia. Los niveles de cido rico en sangre a menu
do se incrementan debido a que las tiazidas son secretadas por el siste
ma secretor de cidos orgnicos en los tbulos y compiten con la se
crecin de cido rico. Esto puede precipitar gota.
3. La tolerancia a la glucosa puede verse alterada; por ello, las
tiazidas estn contraindicadas en diabticos no insulinodependientes.
4. Lpidos. Las tiazidas incrementan los niveles de colesterol en el
plasma por lo menos durante los primeros 6 meses de administracin,
pero no resulta clara la importancia de este efecto.
Los diurticos del asa (habitualmente, la furosernida) se emplean
por va oral para reducir el edema perifrico y el edema pulmonar en
la insuficiencia cardaca moderada a grave (cap. 18). Se administran
por va intravenosa en pacientes con edema pulmonar causado por
insuficiencia ventricular aguda. A diferencia de las tiazidas, los diur
ticos del asa son eficaces en pacientes con funcin renal disminuida.
Mecanismo de accin
Los diurticos del asa inhiben la reabsorcin de NaCI en la rama
ascendente gruesa del asa de Henle. Este segmento posee una gran
capacidad para absorber NaC!, de modo que los frmacos que actan
en este sitio producen una diuresis mucho mayor que otros diurticos.
Los diurticos del asa actan en la membrana luminal, donde inhiben
el cotransporte de Na+/K+/2CI-. (El Na" es conducido mediante trans
porte activo fuera de las clulas hacia el intersticio por una bomba
dependiente de la Na+/K+-ATPasa en la membrana basolateral.) La
especificidad de los diurticos del asa obedece a su elevada concentra
cin local en los tbulos renales. Sin embargo, en altas dosis estos
frmacos pueden inducir alteraciones en la composicin electroltica
de la endolinfa y producir sordera.
Efectos adversos
Los diurticos del asa pueden provocar hiponatremia, hipotensin,
hipovolemia e hipocaliemia. La prdida de potasio, al igual que con
las tiazidas, a menudo carece de importancia clnica a menos que exis
tan factores de riesgo adicionales que predispongan a arritmias (p. ej.,
tratamiento con digoxina). La excrecin de calcio y de magnesio est
aumentada y puede sobrevenir hipomagenesemia. El uso excesivo de
diurticos del asa (dosis altas, administracin intravenosa) puede pro
ducir sordera, que puede no ser reversible.
Estos diurticos actan sobre los segmentos que responden a la
aldosterona ubicados en la nefrona distal, donde se controla la ho
meostasis del K+. La aldosterona estimula la reabsorcin de Na", lo
cual genera un potencial negativo en la luz que atrae iones K+ y H+
hacia esta (y promueve por ende su excrecin). Los diurticos ahorra
dores de potasio reducen la reabsorcin de Na" ya sea antagonizando
la aldosterona (espironolactona) o bloqueando los canales de Na"
(arnilorida, triarntereno). Esto provoca la cada del potencial elctri
co a travs del epitelio tubular y hace que se reduzca la fuerza impul
sora para la secrecin de K+. Estos frmacos pueden producir una acen
tuada hipercaliemia, especialmente en pacientes con afecciones rena
les. La hipercaliemia tambin puede presentarse en pacientes medica
dos con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (p.
ej., captopril), ya que estos frmacos reducen la secrecin de aldoste
rona (y por lo tanto la excrecin de K+).
La espironolactona bloquea competitivamente la unin de la aldos
terona con su receptor citoplasmtico y por lo tanto incrementa la ex
crecin de Na" (as como de C!- y H
20)
Yreduce la secrecin de K+
"acoplada elctricamente". Es un diurtico dbil ya que solo el 2% de
la reabsorcin total de sodio se halla bajo el control de la aldosterona.
La espironolactona se emplea principalmente en la enfermedad hep
tica que se acompaa de ascitis, en el sndrome de Conn (hiperaldoste
ronismo primario) y en la insuficiencia cardaca grave.
La arnilorida y el triarntereno reducen la permeabilidad de la
membrana luminal al Na" en la nefrona distal al combinarse con los
canales de Na" y bloquearlos sobre una base 1:1. Esto incrementa la
excrecin de Na" (Cl" y H
20)
y disminuye la excrecin de K+.
35
15. Frmacos utilizados en la hipertensin
De accin central
Clonidina
Metildopa
Bloqueadores
P/P2
Propranolol
P1 SELECTIVOS
Atenolol
Metoprolol
Vasos de capacitancia
venosos
La presin arterial elevada se asocia con una menor expectativa de
vida y con un mayor riesgo de accidentes cerebrovasculares, cardiopa
ta coronaria y otras enfermedades orgnicas (p. ej., retinopata, insu
ficiencia renal). El problema reside en que el riesgo es gradual y, por
lo tanto, no hay una lnea clara que separe a aquellos pacientes que
deben recibir tratamiento de Jos que no. Reducir la presin arterial de
pacientes con una presin diastlica superior a los 90 mm Hg dismi
nuye la mortalidad y la morbilidad, pero eso puede abarcar al 25% de
la poblacin. En el Reino Unido por lo general se acepta que, sin me
diar factores de riesgo adicionales, deben tratarse los pacientes que
tengan una presin diastlica superior a 100 mm Hg o una presin
sistlica mayor de 160 mm Hg. Otros factores que incrementan el ries
go de padecer enfermedades vasculares que pueden ser sinrgicos son
el tabaquismo (debe desaconsejrselo con firmeza), la obesidad, la
hiperlipidemia, la diabetes y la hipertrofia ventricular izquierda. Unos
pocos pacientes sufren de hipertensin secundaria a afecciones rena
les o endocrinas.
,
En algunos pacienes con hipertensin leve, el descenso de peso, si
cabe, el menor consumo de alcohol y una moderada reduccin de la
ingesta de sal pueden ser suficientes, aunque por lo general se requiere
tratamiento farmacolgico. Actualmente, los frmacos de primera elec
cin para el tratamiento de la hipertensin son los antagonistas de los
adrenorreceptores (bloqueadores izquierda, medio) y los diur
ticos tiazdicos (derecha, arriba). En ninguno de ambos casos est
36
Tiazidas
(administracin crOlmCcl)
Vasodilatadores
INHIBIDORES DE LA
ENZIMA CONVERTIDORA
Captopril
Enalapril
Otros

ANTAGONISTAS DE LA
ANGIOTENSINA
Losartn
ANTAGONISTAS DEL
CALCIO
Nfedipina
Amlodipina
.
BLOQUEADORES al
Prazosn
Doxazosin
1---.
ACTIVACiN DE LOS
CANALES DE K> '0' - i
Minoxidilo
r-;;oRMACIN DENO
Nitroprusiato
I --
Diurticos tiazdicos
Bendroflumetiazida
Indapamida
Otros
MECANISMO
DESCONOCIDO
Hidralazina
claro su modo de accin. Existen varios grupos de frmacos que, por
diferentes mecanismos, bajan la presin arterial al reducir el tono va
soconstrictor y por ende la resistencia perifrica. Los ms importantes
son los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
CECA o ACE) (derecha, medio), que reducen la angiotensina JI circu
lante (un vasoconstrictor), los antagonistas de los receptores de ano
giotensina 11 (subtipo AT) Y los antagonistas del calcio (derecha,
medio), que bloquean el ingreso de calcio en las clulas del msculo
liso vascular. El metaanlisis de los ensayos clnicos indica que las
tiazidas, los bloqueadores los inhibidores de la ECA y los antago
nistas del calcio reducen significativamente el riesgo de accidentes
cerebrovasculares, cardiopata coronaria y muerte de origen cardio
vascular. Otros vasodilatadores (derecha, abajo) han sido en gran me
dida desplazados por los inhibidores de la ECA y por los antagonistas
del calcio, aunque hay cierto inters por los antagonistas selectivos
de los adrenorreceptores ah principalmente porque se alega que tie
nen efectos "favorables" sobre los lpidos en sangre. LJS frmacos de
accin central (izquierda, arriba) reducen los impulsos simpticos al
estimular los adrenorrcceptores a2 centrales, pero en la actualidad nc
son muy utilizados debido a sus efectos adversos.
La hipertensin leve a moderada puede controlarse con un nic;
frmaco (en general una tiazida o un bloqueador pero es cada vez
ms evidente que muchos pacientes requieren la combinacin de dos ':
de hasta tres frmacos para el adecuado control de su presin arteria:
Se ignora el mecanismo por el cual los diurticos reducen la pre
sin arterial. Al principio, la presin arterial cae debido a la disminu
cin de la volemia, el retomo venoso y el gasto cardaco. Poco a poco
el gasto cardaco se normaliza, pero el efecto hipotensorperdura debi
do a que, mientras tanto, se ha reducido la resistencia perifrica. Los
diurticos no tienen un efecto directo sobre el msculo liso vascular y
la vasodilatacin que provocan parece estar asociada con una pequea
pero persistente reduccin del Na" corporal. Un mecanismo posible es
que la cada del Na" en el msculo liso produzca una reduccin secun
daria del Ca
2
+ intracelular que provoque una menor respuesta muscu
lar. Los diurticos tiazdicos pueden causar hipocaliemia, diabetes
mellitus y gota y alterar los lpidos sanguneos de manera "atergena"
(vase tambin cap. 14). Se ha informado que efectos adversos como
la impotencia y la prdida de la libido son ms comunes con el uso de
tiazidas que con los bloqueadores ~ , pero ahora se reconoce que las
tiazidas tienen una curva dosis-respuesta plana y que las bajas dosis de
tiazidas que se emplean habitualmente para reducir la presin arterial
producen efectos metablicos insignificantes.
.'0
Al principio, los bloqueadores ~ producen una cada de la presin
arterial al disminuir el gasto cardaco. Con el tratamiento continuo el
gasto cardaco se normaliza, pero la presin permanece baja debido a
que, por un mecanismo desconocido, la resistencia vascular perifrica
se "reajusta" a un nivel inferior (los frmacos individuales se discuten
en el captulo 9). Se sugiri un mecanismo central, pero esto parece
improbable ya que algunos frmacos no atraviesan fcilmente la ba
rrera hematoenceflica. Podra estar implicado el bloqueo de los re
ceptores ~ l de las clulas del aparato yuxtaglomerular renal que secre
tan renina, pero los bloqueadores ~ son igualmente eficaces en pacien
tes con niveles de renina normales o aun bajos. Las desventajas del
bloqueo ~ radican en sus habituales efectos adversos, como manos
fras y fatiga, y los menos comunes, pero serios, como la provocacin
de asma, insuficiencia cardaca o bloqueo de la conductancia. Los
bloqueadores ~ tambin tienden a elevar los niveles sricos de triglic
ridos y a reducir los de colesterol HDL. Todos los bloqueadores ~
bajan la presin arterial, pero al menos algunos de sus efectos adver
sos se pueden atenuar utilizando frmacos hidrfilos cardioselectivos
(es decir, aquellos que no sufren metabolismo heptico o que no in
gresan en el cerebro), como el atenolol.
Inhibidores de la ECA. La angiotensina JI es un potente vaso
constrictor circulante y la inhibicin de su sntesis en pacientes hiper
tensos produce cada de la resistencia perifrica y descenso de la pre
sin arterial. Los inhibidores de la ECA no alteran los reflejos cardio
vasculares y carecen de muchos de los efectos adversos de los diurti
cos y los bloqueadores ~ . Un efecto indeseable habitual de los inhibi
dores de la ECA es una tos seca que puede ser producida por un au
mento de la bradicinina (la ECA tambin metaboliza la bradicinina).
Efectos adversos poco frecuentes, pero serios, de los inhibidores de la
ECA comprenden angioedema, proteinuria y neutropenia. La primera
dosis puede provocar una cada muy aguda de la presin arterial, por
ejemplo, en pacientes tratados con diurticos (dado que presentan de
plecin de Na"). Los inhibidores de la ECA pueden causar insuficien
cia renal en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal debido
a que aparentemente en ese estado se necesita angiotensina JI para
contraer las arteriolas posglomerulares y mantener una adecuada fil
tracin glomerular. La inhibicin de la formacin de angiotensina JI
reduce la secrecin de aldosterona, aunque no la altera seriamente, y
solo se produce excesiva retencin de K+ en pacientes que reciben
suplementos de potasio o diurticos ahorradores de potasio (la aldos
terona aumenta la reabsorcin de Na" y la excrecin de K+, cap. 14).
Antagonistas de los receptores de angiotensina (p. ej., losartn).
Reducen la presin arterial al bloquear los receptores de la angiotensi
na (AT). Tienen propiedades similares a las de los inhibidores de la
ECA, pero no provocan tos, quiz debido a que no impiden la degra
dacin de la bradicinina.
Bloqueadores de los canales de calcio (antagonistas del calcio)
(vanse tambin caps. 16 y 17). El tono del msculo liso vascular es
determinado por la concentracin citoslica de Ca
2
+. Esta se incre
menta con la activacin de los adrenorreceptores al (que resulta del
tono simptico), la cual promueve la liberacin de Ca
2
+ del retculo
sarcoplasmtico por medio del segundo mensajero inositol-l,4,5-tris
fosfato (cap. 1). Tambin hay canales catinicos operados por recep
tores que son importantes porque el ingreso de cationes a travs de
ellos despolariza la clula y abre los canales de Ca
2
+ dependientes de
voltaje (tipo L), lo cual produce un mayor ingreso de Ca
2
+ en la clula.
Los antagonistas del calcio (p. ej., nifedipina, amlodipina) se unen a
los canales tipo L y, al bloquear el ingreso de Ca
2
+ en la clula, produ
cen relajacin del msculo liso arteriolar. Esto reduce la resistencia
perifrica y provoca una cada de la presin arterial. La eficacia de los
antagonistas del calcio es similar a la de las tiazidas, los bloqueadores
~ y los inhibidores de la ECA. Sus efectos colaterales ms comunes se
deben a una excesiva vasodilatacin e incluyen vrtigo, hipotensin,
rubor y edema de tobillos.
Antagonistas de los adrenorreceptores al' El prazosn y el doxa
zosn, de accin ms prolongada, producen vasodilatacin al bloquear
en forma selectiva los adrenorreceptores al vasculares. A diferencia
de los bloqueadores a no selectivos, es improbable que estos frmacos
provoquen taquicardia, pero pueden producir hipotensin postural.
Puede aparecer una acentuada hipotensin despus de la primera do
sis. El prazosn y el doxazosn alivian los sntomas de la hiperplasia
prosttica y, por ende, pueden estar indicados eh pacientes hipertensos
que presenten esta afeccin.
La hidralazina se utiliza en combinacin con un bloqueador ~ y
un diurtico. Los efectos colaterales estriban en taquicardia refleja,
que puede ocasionar angina, dolores de cabeza y retencin de lquido
(debido a un hiperaldosteronismo secundario). En los acetiladores len
tos en particular, la hidralazina puede inducir un sindrome similar al
lupus consistente en fiebre, artralgia, malestar y hepatitis.
El minoxidilo es un potente vasodilatador que produce una acen
tuada retencin de lquido y edema. Sin embargo, cuando se lo admi
nistra junto con un bloqueador ~ y un diurtico del asa, resulta eficaz
en casos de hipertensin importante resistente a otras combinaciones
de frmacos. El minoxidilo relaja el msculo liso vascular al abrir los
canales de K+ sensibles al adenosintrifosfato (ATP), lo que produce
hiperpolarizacin y cierre de los canales de Ca
2
+ sensibles al voltaje.
Estos canales de K+ normalmente son mantenidos cerrados por el ATP
intracelular que, segn parece, es antagonizado por el sulfato de mi
noxidilo (vase Frmacos antidiabticos orales, cap. 36).
La metildopa se convierte en las terminaciones nerviosas adrenr
gicas en el falso transmisor n-metilnorepmefrina, que estimula los re
ceptores a2 en el bulbo raqudeo y reduce las descargas simpticas. Es
comn que se presente somnolencia y en el 20% de los pacientes pro
duce una prueba de antiglobulina (prueba de Coombs) positiva. En
raras ocasiones provoca anemia hemoltica (cap. 45). La clonidna
produce hipertensin de rebote si se la suspende de manera repentina.
En las crisis hipertensivas, los frmacos pueden administrarse me
diante infusin intravenosa (p. ej., hidralazina en la hipertensin aso
ciada con eclampsia del embarazo; nitroprusiato en la hipertensin
maligna con encefalopata). Sin embargo, este tipo de administracin
rara vez es necesario y la tendencia es a utilizar agentes orales siempre
que sea posible (p. ej., atenolol, amlodipina). El nitroprusiato se des
compone en la sangre y libera xido ntrico (NO), un compuesto ines
table que produce vasodilatacin (vase cap. 16 para la descripcin de
su mecanismo).
37
- - --- -- -


16. Frmacos utilizados en la angina de pecho
----
Bloqueadores 13
....."., ..... ...
capacitancia
Dilatan,'

Zona
squmica
Retorno venoso
reducido
Demanda
de oxgeno
Propranolol
Bloqueadores de los
Otros
canales de calcio
?,
!
I -,
I '{;,
1 \\
"

(caps. 9 y 15)
Circulacin
Nifedipina
I . l+
slstmlca
Diltiazem
Frecuencia
1 (Ca2+ Cinasa
Verapamilo
Dilatan
Contractilidad Amlodipina
!' fijado 1
Vasos de
resistencia
I Cadena +
arterolares
: liviana de -+- MLC-
miosina
: (MLC)
,
I
Aetina
Nitratos
Trinitrato de cGMP GTP
Dinitrato de
Guanilato-
Mononitrato de
ce/asa
isosorbida
+
,
Vasos de

,
Antlplaquetarios
I
venosos
I
Las arterias coronarias proveen de sangre al corazn. Con la edad,
placas ateromatosas van angostando poco a poco las arterias y la obs
truccin del flujo sanguneo puede volverse finalmente tan acentuada
que, cuando el ejercicio aumenta el consumo de oxgeno del corazn,
no puede circular suficiente sangre por las arterias para irrigar/o. El
msculo isqumico produce entonces los sntomas caractersticos de
la angina de pecho, probablemente debido a que los productos de
desecho liberados durante la contraccin muscular se acumulan en los
tejidos mal perfundidos.
El objetivo bsico del tratamiento farmacolgico de la angina es
reducir el trabajo del corazn y, por ende, su demanda de oxgeno. Los
nitratos (centro) son los frmacos de primera eleccin. Su principal
efecto estriba en producir vasodilatacin perifrica, especialmente en
las venas, mediante una accin sobre el msculo liso vascular que in
volucra la formacin de xido ntrico (NO) y el aumento del cGMP
intracelular (esquema de la derecha). El estancamiento resultante de la
sangre en los vasos de capacitancia (venas) reduce el retomo venoso,
y disminuye as el volumen ventricular. La menor distensin de las
paredes cardacas reduce la demanda de oxgeno y el dolor se alivia
rpidamente. El trinitrato de glicerilo administrado por va sublin
gual para evitar el metabolismo de primer paso se utiliza para tratar los
ataques de angina agudos. De no resultar efectivo, es necesario aplicar
entonces una terapia combinada en la que se administran bloqueado
res de los adrenorreceptores (izquierda, arriba) o bloqueadores
de los canales de calcio (centro, arriba) adems del trinitrato de glice
rilo, que se reserva para los ataques agudos.
Los bloqueadores de los adrenorreceptores deprimen la con
tractilidad miocrdica y reducen la frecuencia cardaca. Adems de
38
Clula del
msculo liso
vascular
I
Aspirina
Clopidogrel
Tirofibn
Eptifibatida
estos efectos, que disminuyen la demanda de oxgeno, los bloqueado
res tambin pueden incrementar la perfusin del rea isqumica de
bido a que la menor frecuencia cardaca aumenta la duracin de la
distole y, por ende, el tiempo disponible para el flujo sanguneo coro
nario. De ser necesario, se agrega un nitrato de accin prolongada (cen
tro).
Los bloqueadores son los frmacos convencionales en la angina,
pero poseen muchas contraindicaciones y efectos colaterales (cap. 15).
Si no se puede utilizar bloqueadores por ejemplo, en pacientes con
asma, se puede recurrir a un bloqueador de los canales de calcio para
agregarlo a los nitratos de accin corta. Los antagonistas del calcio
tienen acciones sobre el corazn, pero alivian la angina principalmen
te al producir dilatacin arteriolar perifrica y reducir la poscarga. Son
tiles en especial si existe cierto grado de espasmo arterial coronario
(angina variante). Datos recientes sugieren que los antagonistas del
calcio de accin corta (p. ej., nifedipina y diltiazem) pueden aumentar
la mortalidad en pacientes que padecen angina (y quizs hipertensin).
En la actualidad se dispone de preparados de accin prolongada de
estos frmacos, pero la eleccin ms segura parece ser el verapamilo o
la amlodipina. Dado que el diltiazem disminuye la frecuencia del n
dulo sinusal, es especialmente til en pacientes que no pueden recibir
bloqueadores
En la angina inestable existe un elevado riesgo de infarto de mio
cardio (1M). Adems de bloqueadores estos pacientes son tratados
con antiplaquetarios (centro, abajo) y heparina (cap. 19) a fin de redu
cir la agregacin plaquetaria y la trombosis. Cuando no es posible
controlar los sntomas, se debe considerar la revascularizacin ur
gente.
La angina de pecho es la descripcin de un conjunto tpico de
sntomas relacionados con la isquemia miocrdica y por lo general
causados por el angostamiento ateromatoso subyacente de las arterias
coronarias. Estos sntomas comprenden una sensacin de opresin en
el pecho, en general retroestemal y que a menudo se irradia a los bra
zos, precipitada por el ejercicio y aliviada con el reposo y los nitratos.
Angina estable e inestable. En la angina "estable", hay un patrn
predecible del dolor y la frecuencia de los ataques. Sin embargo, cuan
do los sntomas son sbitos o de comienzo reciente, o se vuelven ms
intensos o frecuentes, o se presentan con un menor grado de ejercicio
o en reposo, se puede aplicar el calificativo de angina "inestable". La
angina inestable tiene una patologa diferente y es consecuencia de la
fisura o erosin de una placa ateromatosa con la consiguiente agrega
cin plaquetaria (cap. 19). En estos pacientes, el tratamiento antipla
quetario (por lo general con aspirina) reduce la probabilidad de sufrir
un infarto de miocardio aproximadamente en un 50%.
Tabaquismo. El hbito de fumar es protrombtico y atergeno,
reduce el flujo coronario, y el aumento de la frecuencia cardaca y de
la presin arterial inducido por la nicotina eleva la demanda de oxge
no del corazn. Adems, la formacin de carboxihemoglobina dismi
nuye la capacidad de transporte de oxgeno de la sangre. Algunos pa
cientes mejoran de manera notable cuando dejan de fumar.
Nitratos de accin breve. El trinitrato de glicerilo (tabletas sub
linguales o aerosol) acta durante unos 30 minutos. Es ms til para
prevenir ataques que para detenerlos una vez que han comenzado. Los
parches que contienen trinitrato de glicerilo (administracin transdr
mica) tienen una duracin de accin prolongada (de hasta 24 horas).
Nitratos de accin prolongada. Son ms estables y pueden ser
eficaces durante varias horas, segn el frmaco y el preparado utiliza
dos (sublingual, oral, oral de liberacin prolongada). El dinitrato de
isosorbida es ampliamente utilizado, pero se metaboliza con rapidez
en el hgado. El uso del mononitrato de isosorbida, que es el princi
pal metabolito activo del dinitrato, evita la variable absorcin y el im
predecible metabolismo de primer paso del dinitrato.
Efectos adversos. La dilatacin arterial producida por los nitratos
provoca dolores de cabeza, que con frecuencia limitan la dosis. Efec
tos colaterales ms serios son hipotensin y desvanecimiento. La ta
quicardia refleja es comn, pero se previene con una terapia combina
da con bloqueadores ~ . Dosis altas prolongadas pueden producir me
tahemoglobinemia debido a la oxidacin de la hemoglobina.
Mecanismo de accin. Al metabolizarse, los frmacos liberan pri
mero iones nitrito (N0
2
- ) , proceso que requiere tioles tisulares. Den
tro de la clula, el N0
2
- se convierte en xido ntrico (NO), que activa
a continuacin la guanilato-ciclasa y produce aumento de la concen
tracin intracelular de guanosinmonofosfato cclico (cGMP) en las c
lulas del msculo liso vascular. No est claro el mecanismo preciso
por el cual el cGMP causa relajacin, pero culmina en la desfosforila
cin de la cadena liviana de miosina (MLC), quizs al reducir la con
centracin de iones Ca
2
+ libres en el citosol. (La fosforilacin de la
MLC inicia la interaccin de la miosina con la actina y la contraccin
muscular.)
Puede producirse tolerancia a los nitratos. Por ejemplo, se demos
tr que el tetranitrato de pentaeritritol administrado en forma crnica
origina tolerancia al trinitrato de glicerilo sublingual, y dosis modera
das de dinitrato de isosorbida oral cuatro veces por da producen tole
rancia con prdida del efecto antianginoso. Empero, la administracin
de dinitrato de isosorbida dos veces al da, a las 8 y a las 13 horas, no
produce tolerancia, presuntamente porque el descanso nocturno per
mite que los tejidos recuperen la sensibilidad al da siguiente. No se
comprende bien la causa de la tolerancia a los nitratos, pero podra
implicar deplecin de dadores de grupos sulfhidrilo, ya que la toleran
cia a los nitratos in vitro a veces puede revertirse con N-acetilcistena.
Otra posibilidad es que el peroxinitrito formado a partir del NO inhiba
la formacin de cGMP a partir del guanosintrifosfato (GTP).
P
Los bloqueadores ~ se utilizan en la profilaxis de la angina. Puede
ser importante la eleccin del frmaco. La actividad intrnseca puede
representar una desventaja en la angina, y los frmacos de eleccin
probablemente sean los bloqueadores ~ cardioselectivos como el ate
nolol y el metoprolol. Todos los bloqueadores ~ deben evitarse en
pacientes asmticos ya que pueden precipitar broncospasmo. Se de
ben tener en cuenta los efectos adversos y las contraindicaciones de
los bloqueadores ~ (caps. 9 y 15).
Estos frmacos se usan ampliamente en el tratamiento de la angina
y tienen menos efectos colaterales serios que los bloqueadores ~ . Los
antagonistas del calcio bloquean los canales de calcio tipo L sensibles
al voltaje en el msculo liso arterial y provocan relajacin y vasodi
latacin (cap. 15). La precarga no resulta afectada significativamente.
Los canales de calcio del miocardio y los tejidos de conduccin del
corazn tambin son afectados por los antagonistas de calcio, que pro
ducen un efecto inotrpico negativo al reducir el ingreso de calcio
durante la fase de meseta del potencial de accin. Sin embargo, las
dihidropiridinas (p. ej., nifedipina, amlodipina) tienen relativamente
escaso efecto sobre el corazn dado que poseen mucho mayor afini
dad por los canales en estado inactivado. Estos canales son ms fre
cuentes en el msculo vascular debido a que este se halla relativamen
te ms despolarizado que el msculo cardaco (potencial de membra
na de 50 mV contra 80 mV). Adems, en dosis de uso clnico, la vaso
dilatacin genera un aumento reflejo del tono simptico que ocasiona
una leve taquicardia y contrarresta el leve efecto inotrpico negativo.
La amlodipina, que tiene una duracin de accin prolongada, produ
ce menos taquicardia que la nifedipina. El verapamlo y, en menor
medida, el diltiazem deprimen el ndulo sinusal y producen una bra
dicardia leve en reposo. El verapamilo se une preferentemente a los
canales abiertos y es menos afectado por el potencial de membrana.
La conduccin en el ndulo auriculoveutricular se lentifica y, como el
efecto del verapamilo (a diferencia de la nifedipina) depende de la
frecuencia, es eficaz para reducir la frecuencia ventricular en las arrit
mias auriculares (cap. 17). Los efectos inotrpicos negativos del vera
pamilo y del diltiazem son compensados en parte por el aumento re
flejo del tono adrenrgico y la reduccin de la poscarga. El diltiazem
tiene acciones intermedias entre las del verapamilo y las de la nifedi
pina y es utilizado a menudo en el tratamiento de la angina porque no
produce taquicardia.
Puede estar indicada la ciruga de revascularizacin miocrdica
o la angioplastia coronaria transluminal percutnea (ACTP) en
pacientes que no responden al tratamiento farmacolgico. En las in
tervenciones quirrgicas de revascularizacin, se inserta un segmento
de vena safena o de arteria mamaria interna entre la aorta y un punto
distal a la estenosis de la arteria coronaria afectada (puente aortocoro
nario). La angina se alivia o mejora en el 90% de los pacientes. pero
recidiva en el 50% dentro de los 7 aos. La mortalidad se reduce en
algunas condiciones patolgicas (p. ej., enfermedad de la arteria coro
naria izquierda). Originalmente, en la ACTP se utilizaba un catter
con baln para romper y comprimir la placa ateromatosa, pero en la
actualidad la dilatacin es seguida de la insercin de una malla de
alambre metlico tubular (prtesis endovascular o stent) que sirve de
andamiaje al segmento vascular. Lamentablemente, esto daa el vaso
y genera a menudo proliferacin del msculo liso y reestenosis en el
20 a 30% de los casos. Este problema se reduce significativamente con
el uso de stents que llevan a cabo la elucin de sirolims o paclitaxel a
partir de una matriz de polmero-frmaco unida a la prtesis (ndice de
reestenosis menor del J0%). Es esencial la terapia antiplaquetaria pro
longada y continua con los stents eluyentes de frmacos pues la endo
telizacin del stent (que previene la trombosis) se ve retrasada por los
agentes antiproliferantes.
39
17. Frmacos antiarrtmicos
Bradicardia
sinusal
Atropina IV
Arritmias ventriculares
y supraventriculares
f - - - - ~ - - - - - - - - - l I
CLASE 111
Amiodarona
Sotalol
CLASE lA
Quinidina
Disopiramida
CLASE IC
Flecainida
Potencial de accin cardaco (PA)
(Los potenciales de marcapaso del
diagrama solo tienen lugar en el NSA
yen el NAV)
Normalmente, el ritmo cardaco es determinado por las clulas
marcapaso situadas en el ndulo sinusal o sinoauricular (NSA, arri
ba), pero puede alterarse de diversas maneras y producir desde un ma
lestar ocasional hasta sntomas de insuficiencia cardaca o, incluso,
muerte sbita. Las arritmias pueden presentarse en un corazn aparen
temente sano, pero las arritmias serias (por ejemplo, la taquicardia
ventricular) por lo comn se asocian con enfermedad cardaca (p. ej.,
infarto de miocardio) y con mal pronstico. El ritmo cardaco es afec
tado tanto por la acetilcolina (ACh) como por la norepinefrina eNE),
liberadas por los nervios parasimpticos y simpticos, respectivamen
te (parte superior de la figura).
Las arritmias supraventriculares se originan en el miocardio auri
cular o en el ndulo auriculoventricular (NAV), mientras que las arrit
mias ventriculares surgen en los ventrculos. Las arritmias pueden ser
producidas por un foco ectpico, que comienza a descargar a un ritmo
mayor que el del marcapaso normal (NSA). Lo ms habitual es que se
encuentre involucrado un mecanismo de reentrada en el que los po
tenciales de accin, retrasados por alguna razn patolgica, vuelven a
invadir las fibras musculares adyacentes que, al no ser ya refractarias.
se despolarizan nuevamente, lo que establece un circuito de despo
larizacin (movimiento circular).
Muchos frmacos antiarrtmicos tienen actividad anestsica local
(es decir, bloquean los canales de Na" dependientes de voltaje) o son
antagonistas del calcio. Estas acciones reducen la automaticidad de
las clulas marcapaso y aumentan el perodo refractario efectivo de las
fibras auriculares, ventriculares y de Purkinje.
Arritmias
Fibras simpticas
supraventriculares
CLa::axc
Arritmias inducidas por I
estrs '
f---.-.--------j
CLASE 11
Bloqueadores ~
Propranolol
Atenolol
Sotalol
Incrementan el perodo refractario!
la duracin del potencial de accin
Los agentes antiarrtmicos pueden clasificarse en:
1. aquellos que resultan eficaces en las arritmias supraventricu
lares (derecha, arriba);
2. aquellos que resultan eficaces en las arritmias ventriculares (iz
quierda, abajo);
3. aquellos que resultan eficaces en ambos tipos de arritmias (iz
quierda, medio).
Las arritmias asociadas con situaciones de estrs, en que hay un
aumento de la actividad adrenrgica (emocin, excitacin, tirotoxico
siso infarto de miocardio), pueden tratarse con bloqueadores ~ (dere
cha, abajo). Una arritmia comn despus de un infarto agudo de mio
cardio es la bradicardia sinusal, que puede tratarse con atropina intra
venosa si se ha reducido el gasto cardaco (izquierda. arriba). Los anti
arrtmicos tambin pueden clasificarse segn sus efectos electrofisio
lgicos sobre la fibras de Purkinje (nmeros romanos). Los efectos de
los frmacos antiarrtmicos sobre el potencial de accin cardaco se
muestran en el grfico inferior, aunque en general se ignora la relacin
que estas acciones guardan con sus "efectos teraputicos". Muchos
frmacos antiarrtmicos pueden en realidad inducir arritmias letales,
en especial en pacientes con cardiopata isqumica. A excepcin de
los bloqueadores ~ y tal vez la amiodarona en el infarto de miocardio,
no hay indicios de que los antiarrtmicos reduzcan la mortalidad en
ningn caso. En vista de las limitaciones y los riesgos de los antiarrt
micos, se recurre cada vez ms a procedimientos y dispositivos invasi
vos como alternativa a la medicacin en las arritmias graves.
40
La mayora de las clulas cardacas tienen dos corrientes despolari
zantes, una corriente rpida de Na" y una corriente ms lenta de Ca
2
+.
Sin embargo, en el NSA y en el NAV solo hay una corriente de Ca
2
+ y,
debido a que las "espigas de Ca
2
+ " puras se conducen muy lentamen
te, hay una demora entre la contraccin auricular y la ventricular. El
largo perodo refractario de las fibras cardacas normalmente las pro
tege de una nueva excitacin durante un latido cardaco.
En el NSA y en el NAV no hay canales rpidos de Na" y el ascenso
(en esencia, la fase O) del potencial de accin es lento, pues la despo
larizacin se debe a la entrada de Ca
2
+ por canales de activacin lenta.
El potencial de marcapaso depende de varias corrientes: una corriente
hacia afuera de K+que disminuye gradualmente y dos corrientes hacia
adentro de Na" (If e lb) que aumentan gradualmente con el tiempo.
Cuando la despolarizacin resultante alcanza el umbral, se inicia un
potencial de accin. La pendiente de los potenciales de marcapaso en
el NSA es mayor que en el NAV Ypor ello el ritmo cardaco es deter
minado normalmente por el NSA (ritmo sinusal). Las clulas marca
paso y las clulas conductoras reciben inervacin autonmica.
Acetilcolina
Las fibras vagales liberan acetilcolina sobre receptores muscarni
cos M
2
que abren un canal de K+ (K
ACh
) por acoplamiento con una
protena G. El aumento de la conductancia al K+provoca una corriente
hiperpolarizante y reduce la pendiente del potencial de marcapaso.
As, el umbral de descarga se alcanza ms tarde y el latido cardaco se
retrasa. La ACh tambin inhibe la conduccin auriculoventricular.
Norepinefrina
Las fibras simpticas liberan norepinefrina sobre los receptores ~ l
de los tejidos del marcapaso y del miocardio. La norepinefrina aumen
ta la corriente hacia adentro de Na" (Ir), de modo que el umbral se
alcanza antes y la frecuencia cardaca se acelera. La norepinefrina tam
bin eleva la fuerza de la contraccin al aumentar el ingreso de calcio
durante la fase de meseta (efecto inotrpico positivo).
La adenosina estimula los receptores de adenosina Al y abre los
canales de K+ sensibles a la ACh. Esto hiperpolariza la membrana ce
lular en el NAV y, al inhibir los canales de calcio, retrasa la conduc
cin en este. La adenosina se inactiva rpidamente (tl/2 =8-10 s), por
lo que los efectos colaterales (p. ej., disnea, broncospasmo) tienen corta
duracin. La adenosina administrada por va intravenosa se utiliza para
yugular la taquicardia supraventricular paroxstica.
La digoxina estimula la actividad vagal (cap. 18) ya que produce la
liberacin de ACh, lo cual demora la conduccin y prolonga el pero
do refractario en el NAV Yen el haz de His. La administracin oral de
digoxina se utiliza en la fibrilacin auricular, en la que las aurculas se
contraen a velocidades tan altas que los ventrculos solo pueden se
guirlas de manera irregular. Al retrasar la conductancia auriculoventri
cular, la digoxina aumenta el grado de bloqueo y lentifica y refuerza el
latido ventricular. La digoxina se emplea por va intravenosa para tra
tar la fibrilacin auricular y el aleteo auricular rpido no controlado.
El verapamilo acta bloqueando los canales de calcio tipo L (agen
tes de clase IV) (vanse tambin caps. 15 y 16) y tiene efectos parti
cularmente potentes sobre el NAV, donde la conduccin depende por
entero de las espigas de calcio. Tambin inhibe el ingreso de Ca
2
+
durante la fase de meseta del potencial de accin y, por lo tanto, tiene
una accin inotrpica negativa. La adenosina ha reemplazado en gran
.nedida al verapamilo intravenoso para el tratamiento de las taquicar
dias supraventriculares debido a que es ms inocua, especialmente si
el paciente tiene en realidad una taquicardia ventricular, caso en el
cual el efecto inotrpico negativo del verapamilo puede ser desastro
so. El verapamilo por va oral todava se utiliza en la profilaxis de la
.aquicardia supraventricular. No debe usarse junto con bloqueadores ~
:' quinidina pues sus efectos inotrpicos negativos se adicionan.
en
y U"" n Y,;"lf" 11 iI $lFCli oQ
Los agentes de clase lA actan bloqueando los canales de Na"
dependientes de voltaje (abiertos). Lentifican la fase O y alargan el
perodo refractario efectivo. Los agentes de clase lA producen un blo
queo dependiente de la frecuencia (el uso). Durante la distole, cuan
do los canales de Na" se cierran, los agentes de clase lA se disocian
con relativa lentitud 5 s), de modo que si la frecuencia es alta, el
frmaco todava est unido al canal, el cual por lo tanto no puede con
tribuir al potencial de accin. La disopiramida se administra princi
palmente por va oral para prevenir las arritmias ventriculares recu
rrentes. Tiene una accin inotrpica negativa y puede causar hipoten
sin (especialmente cuando se la administra por va intravenosa) y
agravar la insuficiencia cardaca. Otros efectos colaterales incluyen
nuseas, vmitos y marcados efectos anticolinrgicos, que pueden li
mitar su uso en los varones (retencin urinaria). La quinidina es efi
caz en el tratamiento tanto de las arritmias supraventriculares como de
las ventriculares, pero su uso se ve limitado por sus efectos colaterales
potencialmente peligrosos para el corazn y otros efectos frecuentes
no cardacos. Los efectos adversos consisten en acciones anticolinr
gicas, nuseas, vmitos, diarrea y arritmias.
Los agentes de clase IC se disocian muy lentamente de los canales
de Na" (l0-20 s) y deprimen fuertemente la conduccin en el miocar
dio. La flecainida se emplea principalmente en la profilaxis de la fi
brilacin auricular paroxstica, pero posee una accin inotrpica ne
gativa y puede causar arritmias ventriculares graves.
Los agentes de clase III hacen ms lenta la repolarizacin (fase 3)
y prolongan el potencial de accin y el perodo refractario en todos los
tejidos cardacos. La amiodarona ejerce acciones de bloqueo sobre
varios canales (p. ej., los canales de Na" inactivados y los canales de
K+) y sobre los adrenorreceptores ~ . La amiodarona es a menudo efi
caz cuando han fracasado otros frmacos, pero su uso se restringe a
pacientes en quienes otros frmacos no resultan efecti vos debido a que
puede provocar efectos adversos serios, como fotosensibilidad, tras
tornos tiroideos, neuropata y alveolitis pulmonar. El sotalol tiene ac
ciones de clase III as como de clase 11 (bloqueo (3). Carece de los
efectos colaterales de la amiodarona, pero presenta los efectos adver
sos habituales de los bloqueadores ~ .
en
Los agentes de clase lB bloquean los canales de Na" dependientes
de voltaje (inactivados). La lidocana administrada por va intraveno
sa se utiliza en el tratamiento de las arritmias ventriculares, por lo
general despus de un infarto agudo de miocardio. A diferencia de los
agentes de clase lA, que bloquean los canales de Na" abiertos, la lido
cana bloquea principalmente los canales de Na" inactivados. La lido
cana tiene poco efecto en el tejido cardaco normal debido a que se
disocia con rapidez 0,5 s) de los canales de Na", los que por ende se
recuperan durante la distole. Sin embargo, en reas isqumicas, don
de la anoxia produce despolarizacin y actividad arritmgena, hay mu
chos canales de Na" inactivados y, por consiguiente, susceptibles a la
lidocana.
a.
Se necesitan marca pasos para corregir el bloqueo cardaco comple
to y a veces se los utiliza en las taquiarritmias. Cuando el tamao de la
aurcula izquierda es normal, un choque de corriente directa produce
la reversin al ritmo sinusal en la mayora de los pacientes con fibri
lacin auricular, aunque en cerca del 60% de los casos se observa reci
diva dentro del primer ao a pesar del tratamiento de mantenimiento
con disopiramida. La ablacin quirrgica del foco ectpico o del haz
de His es un mtodo que permite controlar con xito las arritmias su
praventriculares. Un procedimiento mucho menos incruento es la abla
cin del foco o del haz por medio de electrodos insertos en un catter
intracardaco (ablacin endocavitaria). Como se produce un bloqueo
auriculoventricular, se requiere un marcapaso permanente. En los pa
cientes con riesgo de taquiarritmias potencialmente letales, puede in
sertarse un desfibrilador cardioversor automtico implantable.
41
18. Frmacos utilizados en la insuficiencia cardaca
Agent
inotrpi
~ ' : : : : ' : ~ " ~ " ' >
2K+<\
'.,J
3Na+
Intercambiador
Na+/Ca
2+
3Na+ Ca
2+
Diurticos
TIAZIDA8
Bendroflumetiazida
DELA8A
Bumetanida
Furosemida
(Reducen la precarga
y la poscarga)
Captopril
Enalapril
Digoxina
Dobutamina
Bloqueadores
Carvedilol
Bisoprolol
Metoprolol
Ca
2
+- - - - - - +1J1 i
Efectos
inotrpicos
positivos
'-...ldOOd-r"K ' ~ ~
Potencial de
accin acortado
y
Perodo refractario I
acortado I
nsucencla cardaca
congestiva con
contractilidad disminuida
...
Sntomas congestivos
Presin de fin de distole-----+ Disnea
del ventrculo izquierdo
Sobreviene insuficiencia cardaca cuando el gasto cardaco es in
suficiente para irrigar adecuadamente los tejidos a pesar de existir un
llenado cardaco normal. Esto conduce a la aparicin de diversos sn
tomas, como fatiga, edema, sensacin de falta de aire y menor toleran
cia al ejercicio. La insuficiencia cardaca congestiva por lo general
significa insuficiencia combinada del lado derecho e izquierdo del
corazn que produce tanto congestin pulmonar como edema perifri
co. Las causas de insuficiencia cardaca comprenden hipertensin, en
fermedad valvular, miocardiopatfa y, ms comnmente, enfermedad
coronaria. El bajo gasto cardaco en la insuficiencia cardaca produce
un aumento de la actividad nerviosa simptica, que estimula la fre
cuencia y la fuerza del latido cardaco y mantiene la presin arterial al
incrementar la resistencia vascular. En el corazn que falla, el incre
mento resultante de la resistencia contra la cual debe bombear (pos
carga) deprime an ms el gasto cardaco. El menor flujo sanguneo
renal genera secrecin de renina y elevacin de los niveles plasmti
cos de angiotensina y aldosterona. La retencin de agua y sodio au
menta la volemia, lo cual incrementa la presin venosa central (pre
carga) y la probabilidad de que se desarrolle edema. Estos cambios
compensatorios ayudan al principio a mantener el gasto cardaco, pero
a largo plazo llevan a alteraciones (p. ej., dilatacin ventricular anor
mal) que aumentan la morbimortalidad. Solo los frmacos que inhi
ben las neurohormonas implicadas en estos cambios compensatorios
mejoran la supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardaca
crnica (esto es, inhibidores de la ECA, bloqueadores ~ ) .
El tratamiento de la insuficiencia cardaca leve habitualmente co
mienza con un inhibidor de la enzima convertidora de la angioten
sina (ECA) (arriba, derecha). Los inhibidores de la ECA (p. ej., el
captopril) disminuyen la carga del corazn (flecha diagonal, grfico
de la derecha), y los ensayos clnicos han demostrado que reducen los
sntomas, atenan la progresin de la enfermedad y prolongan la vida
de los pacientes con insuficiencia cardaca crnica. Si la insuficiencia
es ms grave se aade un diurtico (cap. 14), que incrementa la excre
cin de sodio yagua y, al reducir el volumen circulatorio, disminuye
la precarga y el edema (flecha curva, grfico de la derecha). Puede ser
suficiente una tiazida (p. ej., bendroflumetiazida), pero a menudo se
necesita un diurtico del asa (p. ej., furosernida). Si la insuficiencia es
tan acentuada que la combinacin del diurtico y el inhibidor de la
ECA no logra una respuesta adecuada, puede agregarse digoxina, un
frmaco inotrpico (izquierda, arriba). Los inotrpicos incrementan
la fuerza de la contraccin del msculo cardaco (flecha vertical, gr
fico de la derecha) al elevar el aumento del calcio citoslico que se
produce con cada potencial de accin (figura de la izquierda). La di
goxina aumenta de manera indirecta el calcio intracelular al inhibir la
Na+IK+-ATPasade la membrana (O). Todos los frmacos inotrpicos
tienden a provocar arritmias debido a que el exceso de calcio citosli
ca puede promover corrientes de membrana arritmgenas.
Estudios recientes demostraron que, en la insuficiencia cardaca
leve/moderada y acentuada, el agregado de un bloqueador ~ (izquier
da, medio) disminuye an ms la mortalidad de los pacientes que to
man inhibidores de la ECA y diurticos (con digoxina o sin ella). En
los pacientes con insuficiencia cardaca acentuada y con sntomas no
controlados con el tratamiento convencional, el agregado de espiro
nolactona (cap. 14) reduce la mortalidad (a 2 aos) del 46% al 35%.
42
La dilatacin venosa reduce la presin de llenado (precarga) y la
dilatacin arterialar reduce la poscarga. La reduccin del tono vascu
lar disminuye el trabajo y la demanda de oxgeno del corazn insufi
ciente. Los inhibidores de la ECA (p. ej., captopril, enalapril) (vase
tambin cap. 15) son los vasodilatadores ms apropiados en la insufi
ciencia cardaca porque reducen tanto la resistencia arterial como la
venosa al impedir el ascenso de la angiotensina II (un vasoconstrictor)
que a menudo se observa en la insuficiencia cardaca. El gasto carda
co aumenta y, como la resistencia renovascular cae, se produce un
incremento del flujo sanguneo renal. Este ltimo efecto, junto con la
menor liberacin de aldosterona (la angiotensina II es un estmulo para
la liberacin de aldosterona), aumenta la excrecin de Na" y H
20,
contrae el volumen sanguneo y reduce el retorno venoso al corazn.
Los inhibidores de la ECA tambin disminuyen la accin directa que
ejerce la angiotensina como factor de crecimiento sobre el corazn.
Los antagonistas de la angiotensina (p. ej., losartn) pueden tener o
no los mismos efectos beneficiosos que los inhibidores de la ECA.
Otros vasodilatadores (p. ej., mononitrato de isosorbida con hidralazi
na) solo se utilizan actualmente en pacientes que no toleran los inhibi
dores de la ECA.

Los agentes bloqueadores pueden disminuir inicialmente la con
tractilidad miocrdica y empeorar la insuficiencia cardaca. No obs
tante, la administracin a largo plazo ha demostrado de manera con
vincente que mejora la supervivencia de los pacientes con insuficien
cia cardaca estable, presuntamente al bloquear los efectos nocivos de
la actividad simptica exagerada. Para evitar los efectos adversos, el
tratamiento debe comenzarse con una dosis baja que se incrementa de
manera gradual durante un perodo de semanas o meses. Los ensayos
clnicos demostraron que el carvedilol, el bisoprolol y el metoprolol,
administrados junto con un inhibidor de la ECA y un diurtico duran
te aproximadamente un ao, reducen la mortalidad del 11-17% al 7
12%.
La digoxina, un glucsido extrado de las hojas de la digital o de
dalera (varias especies de Digitalis), es el frmaco inotrpico ms im
portante.
Efectos mecnicos y beneficios teraputicos
La digoxina aumenta la fuerza de la contraccin miocrdica en el
corazn insuficiente. A veces se ha dudado de este efecto benfico en
pacientes con insuficiencia cardaca crnica con ritmo sinusal, pero
ensayos clnicos recientes han demostrado que la digoxina puede re
ducir los sntomas de la insuficiencia cardaca en pacientes que ya
estn siendo tratados con diurticos e inhibidores de la ECA. La di
goxina est indicada particularmente en la insuficiencia debida a fibri
lacin auricular (cap. 17).
Mecanismo de accin
La digoxina inhibe la Na+/K+-ATPasa de la membrana (O), que es
responsable del intercambio de Na" y K+a travs de la membrana de la
clula muscular. Esto aumenta el Na" intracelular y produce un ascen
so secundario del Ca
2+
intracelular que incrementa la fuerza de la con
traccin miocrdica. El aumento del Ca
2+
intracelular se debe a que el
menor gradiente de Na" a travs de la membrana reduce la salida de
Ca
2+
por el intercambiador Na+/Ca
2+
(O) que tiene lugar durante la
distole.
La digoxina y los iones K+ compiten por un "receptor" (Na+/K+
A'I'Pasa) en el exterior de la membrana de la clula muscular, de modo
que los efectos de la digoxina pueden aumentar peligrosamente en la
hipocaliemia provocada, por ejemplo, por la administracin de diur
ticos.
Efectos elctricos
Se deben a una compleja mezcla de acciones directas e indirectas.
Efectos directos (abajo, O)
En las clulas auriculares y ventriculares, el potencial de accin y
el perodo refractario estn acortados porque el Ca
2+
intracelular au
mentado estimula los canales de K+. Las concentraciones txicas (arri
ba, Iillll) producen despolarizacin (debido a la inhibicin de la bomba
de Na") y aparecen pospotenciales despolarizantes oscilatorios des
pus de los potenciales de accin normales (causados por el aumento
del Ca
2+
intracelular). Si estos pospotenciales retrasados alcanzan el
umbral, se generan potenciales de accin y se producen "latidos ect
picos". A medida que aumenta la intoxicacin, el latido ectpico mis
mo provoca ms latidos y se genera una arritmia autosostenida (taqui
cardia ventricular) que puede desembocar en fibrilacin ventricular.
Efectos indirectos
La digoxina aumenta la actividad vagal central y facilita la transmi
sin muscarnica en el corazn. Esto: 1) lentifica la frecuencia carda
ca; 2) retarda la conductancia auriculoventricular, y 3) prolonga el pe
rodo refractario del ndulo auriculoventricular. Se utiliza este efecto
en lafibrilacion auricular (cap. 17), pero a niveles txicos sobreviene
bloqueo cardaco.
Efectos sobre otros rganos
La digoxina afecta todos los tejidos excitables y su cardioselectivi
dad es consecuencia de la mayor dependencia de la funcin miocrdi
ca respecto de la velocidad de salida del sodio. La accin extracarda
ca ms comn se registra en el tubo digestivo; as, la digoxina puede
causar anorexia, nuseas, vmitos o diarrea. Estos efectos se deben en
parte a las acciones sobre el msculo liso del tubo digestivo y en parte
a la estimulacin vagal central y de la zona quimiorreceptora gatillo.
Efectos menos comunes consisten en confusin y hasta psicosis.
Toxicidad
La intoxicacin con digoxina es bastante comn, pues pueden so
brevenir arritmias con niveles apenas dos o tres veces superiores a la
concentracin teraputica ptima. De acuerdo con su gravedad, puede
ser necesario suspender el frmaco, agregar suplementos de potasio,
antiarrtmicos (fenitona, lidocana) o, en la intoxicacin muy acen
tuada, fragmentos de anticuerpos (Fab) especficos contra la digoxina.

Activan los receptores cardacos y estimulan la adenilato-ciclasa,
efecto mediado por una protena G llamada G, (izquierda). El aumen
to resultante del adenosinmonofosfato cclico (cAMP) activa la pro
tena-cinasa dependiente de cAMP, lo que lleva a la fosforilacin de
los canales de Ca
2+
tipo L y aumenta la probabilidad de su apertura.
Esto eleva el ingreso de Ca
2+
y, por ende, la fuerza de la contraccin
miocrdica. A diferencia de la digoxina, que posee un efecto neutro
sobre la supervivencia, los otros agentes inotrpicos positivos elevan
la mortalidad. Por esta razn, los inotrpicos no glucsidos solo se
usan durante perodos breves en pacientes refractarios o en aquellos
que aguardan un trasplante cardaco. La dobutamina se administra en
infusin intravenosa en casos de insuficiencia cardaca aguda grave.
Estimula los adrenorreceptores del corazn y aumenta la contrac
tilidad con poco efecto sobre la frecuencia cardaca. Adems, una ac
cin sobre los receptores provoca vasodilatacin, La dopamina
administrada en infusin intravenosa a dosis bajas a voluntarios sanos
aument la perfusin renal al estimular los receptores dopaminrgicos
en el rbol vascular renal. Este hallazgo alent durante largo tiempo el
uso de dosis bajas de dopamina (junto con dobutamina) en el shock
cardiognico, en el que es comn el deterioro de la funcin renal. Sin
embargo, un estudio reciente no encontr ningn beneficio en pacien
tes en estado crtico que recibieron dopamina en dosis bajas.
43
19. Frmacos utilizados para modificar la coagulacin sangunea
AnticoaguJantes
IATAGONISTAS DE LA
IVITAMINA K
. Warfarina
Heparina (sin
fraccionar o estndar)
Heparinas de bajo peso
molecular (LMWH)
...,,\
Dalteparina
Enoxaparina
, '
.: \,
.. v, ~
Antitrombinarll .
Complejo trombina-antitrombina.
Vitamina K
epxido
~
"
"
.:.-- Xa +-- Cascada de la
coagulacin
Trombina J
Fibringeno --. Fibrin?
(monomero)
Frmacos
antiplaquetarios
-Aspirina
- Clopidogrel
Tirofibn . - _ _ _
Eptifibatida - - - -
Abciximab - - - - -
Dipiridamol - - -
Receptor
GPllb/lllA
inactivo
: _=.= _ = _ - ~
-
l
I
I
l

F
7
,
F
.'
Receptor
activo
\
,
\
,
ADP/
Fragmentos
solubles
El centro de la figura muestra los pasos finales de la cascada que
lleva a la formacin de un cogulo (trombo). En el lado venoso de la
circulacin, de movimiento ms lento, el trombo (O) consiste en una
red de fibrina entremezclada con plaquetas y glbulos rojos. Los fr
macos anticoagulantes (arriba, izquierda), en particular la heparina y
la warfarina, son usados ampliamente para la prevencin y el trata
miento de la trombosis venosa y la embolia (p. ej., trombosis de venas
profundas, prevencin de la trombosis posoperatoria, fibrilacin au
ricular, pacientes con vlvulas cardacas artificiales). El principal efecto
adverso de los anticoagulantes es la hemorragia.
La heparina tiene una accin corta y debe administrarse mediante
inyeccin. Su efecto anticoagulante requiere la presencia de la anti
trombina lI1, un inhibidor de la proteasa en la sangre que forma un
complejo 1:1 con la trombina (q). La heparina aumenta 1.000 veces
la velocidad de formacin del complejo y produce una inactivacin
casi instantnea de la trombina. El complejo heparina-antitrombina III
tambin inhibe el factor Xa y algunos otros factores. El complejo he
parina de bajo peso molecular (LMWH)-antitrombina inhibe solo el
factor Xa. La heparina acta tanto in vitro como in vivo.
La warfarina es activa por va oral. Es un derivado de la cumarina
con una estructura similar a la de la vitamina K. La warfarina bloquea
la carboxilacin 'Y de los residuos de glutamato dependiente de la vita
mina K (arriba, sombreado), lo cual determina la produccin de facto
res VII, IX, X Y protrombina (II) modificados. Estos son inactivos
para promover la coagulacin porque la carboxilacin 'Y confiere pro
piedades de unin del Ca
2
+ que son esenciales para que las protenas
se ensamblen y formen un complejo cataltico eficiente. Los anticoa
gulantes orales solo son activos in vivo y tardan al menos dos o tres
das en desarrollar un efecto anticoagulante completo. Por lo tanto, si
se requiere un efecto inmediato, se debe administrar adems heparina.
Los anticoagulantes son menos tiles para prevenir la trombosis
arterial porque en los vasos de flujo ms veloz los trombos se compo
nen principalmente de plaquetas con poca fibrina. Los frmacos
antiplaquetarios (derecha) reducen la agregacin plaquetaria y la
trombosis arterial. En las arterias ateromatosas, las placas con mayor
propensin a romperse poseen un gran ncleo rico en lpidos cubierto
por una delgada capa fibrosa. La rotura de esta ltima expone el col
geno subendotelial, que activa las plaquetas y provoca su agregacin.
Esto determina la liberacin de tromboxano A
2
(TXA
2
) , adenosin
difosfato (ADP) y 5-hidroxitriptamina (5HT) (figura de la derecha), lo
que promueve mayor agregacin plaquetaria, vasoconstriccin y acti
vacin de la cascada de la coagulacin. Los antiplaquetarios, en espe
cial la aspirina, reducen el riesgo de infarto de miocardio en los pa
cientes con angina inestable, aumentan la supervivencia de los pacien
tes que han sufrido un infarto y disminuyen el riesgo de accidente
cerebrovascular en quienes presentan ataques isqumicos transitorios.
Los frmacos flbrinolticos (abajo, izquierda) se administran por
va intravenosa. Son agentes que pueden lisar los trombos rpidamen
te al activar el plasmingeno para formar plasmina (1), una enzima
proteoltica que degrada la fibrina y, por ende, disuelve los trombos.
Los frmacos trombolticos, especialmente la estreptocinasa, son uti
lizados ampliamente junto con la aspirina por va oral en el tratamien
to del infarto de miocardio, y se ha demostrado que todos ellos redu
cen la mortalidad. Los efectos benficos aumentan si los frmacos se
administran dentro de los 90 minutos de producido el infarto de mio
cardio. El beneficio disminuye progresivamente pasadas las 24 horas.
La rpida administracin de un agente tromboltico despus del infar
to es ms importante que la eleccin del agente.
44
El trombo es un cogulo indeseable dentro de un vaso sanguneo.
Es muy probable que se produzca trombosis all donde el flujo de
sangre es lento, debido a que permite que se acumulen los factores de
coagulacin activados en vez de ser arrastrados. Un problema habitual
es la trombosis posoperatoria en las venas de las piernas. A veces se
desprenden partculas de trombo (mbolos) que son arrastradas a si
tios distantes donde ocasionan serios daos, por ejemplo, embolia pul
monar. En la fibrilacin auricular, la prdida de la contraccin auricu
lar predispone a la estasis de la sangre e incentiva la formacin de
trombos. Estos pueden desprenderse y producir una embolia cerebral
(accidente cerebrovascular).
La heparina es un glicosarninoglicano de origen natural muy ci
do de peso molecular variable (5.000-15.000). Administrado en in
yeccin subcutnea o infusin intravenosa continua, reduce la inci
dencia de trombosis venosa profunda en los pacientes sometidos a
ciruga general y en aquellos que se recuperan de un accidente cere
brovascular o de un infarto de miocardio.
El principal efecto colateral de la heparina es la hemorragia. Por lo
general se puede controlar suspendiendo la administracin del frma
co, ya que este tiene una accin de breve duracin (4-6 horas). Si fuera
necesario, se puede neutralizar la heparina mediante la inyeccin in
travenosa de protamina, un pptido bsico que se combina con la he
parina cida. De vez en cuando, la heparina produce reacciones alrgi
cas y trombocitopenia.
Las heparinas de bajo peso molecular (LMWH) tienen una vida
media ms larga que la heparina estndar. Presentan las ventajas de
que solo se requiere una nica dosis diaria por inyeccin subcutnea y
que las dosis profilcticas no necesitan monitoreo.
La warfarina se absorbe bien al ser administrada por va oral, pero
el comienzo de su efecto anticoagulante pleno demora 2 a 3 das, mien
tras los factores de coagulacin inactivos inducidos por el frmaco
reemplazan en forma gradual a los presentes originalmente. La warfa
rina tiene una vida media prolongada (aproximadamente 40 horas) y
el tiempo de protrombina puede tardar hasta 5 das en retornar a la
normalidad despus de la suspensin del tratamiento. Se metaboliza
en el hgado a 7-hidroxiwarfarina inactiva. Los frmacos que inducen
las enzimas microsmicas hepticas (p. ej., los barbitricos, la carba
mazepina) antagonizan la accin anticoagulante de la warfarina, y si
se los suspende pueden sobrevenir hemorragias. Los frmacos que in
hiben las enzimas hepticas reducen el catabolismo de la warfarina y
potencian su accin (p. ej., la cimetidina, el etanol, el metronidazolv.
La warfarina puede revertirse administrando un concentrado de facto
res de coagulacin (o plasma fresco congelado que los contenga); este
es el tratamiento de eleccin para una rpida reversin. En sobredosis
acentuadas, se puede administrar vitamina K (fitomenadiona) median
te inyeccin intravenosa, pero tarda 6 a 12 horas en actuar.
El acontecimiento clave en la activacin y agregacin plaquetarias
es el aumento del calcio citoplasmtico. Esto provoca un cambio de
conformacin de los receptores GPIIb/llla inactivos de la membrana
plasmtica, que se convierten en receptores con elevada afinidad por
el fibringeno, el cual forma enlaces cruzados entre las plaquetas y
por ende su agregacin. El TXA
z,
la trombina y la 5HT activan la
fosfolipasa C, y el inositol-I,4,5-trisfosfato (lP
3
) resultante estimula
la liberacin de calcio por el retculo endoplasmtico. El ADP inhibe
la adenilato-ciclasa, y la reduccin del adenosinmonofosfato cclico
(cAMP) tambin incrementa el calcio citoplasmtico. Todos los fr
macos antiplaquetarios actan de una forma u otra para inhibir estas
vas de activacin plaquetaria dependientes del calcio.
La aspirina reduce el riesgo de infarto de miocardio en pacientes
con angina inestable y aumenta la supervivencia en pacientes que han
padecido un infarto agudo de miocardio. Tambin reduce el riesgo de
accidentes cerebrovasculares en pacientes con ataques isqumicos tran
sitorios. Los efectos benficos de la aspirina en la enfermedad trom
boemblica se deben a la inhibicin de la sntesis plaquetaria de TXA
z.
El TXA
z
es un potente inductor de la agregacin plaquetaria. Las c
lulas endoteliales de la pared vascular producen una prostaglandina, la
PGl
z
(prostaciclina), que puede ser el antagonista fisiolgico del TXA
z.
La PGl
z
estimula diferentes receptores en la plaqueta y activa la adeni
lato-ciclasa. El aumento resultante del cAMP se asocia con una cada
del calcio intracelular e inhibicin de la agregacin plaquetaria. La
aspirina previene la formacin de TXA
z
al inhibir de modo irreversi
ble la ciclooxigenasa (cap. 32). Las plaquetas no pueden sintetizar
enzima nueva, pero las clulas endoteliales vasculares s, y la aspirina
administrada en bajas dosis diarias (75-300 mg) produce una inhibi
cin selectiva de la ciclooxigenasa durante la mayor parte del interva
lo entre las dosis. As, el equilibrio entre los efectos antiagregantes de
la PGl
z
y los efectos proagregantes del TXA
z
se desplaza en una di
reccin beneficiosa. El clopidogrel reduce la agregacin al bloquear
de modo irreversible los efectos del ADP en las plaquetas. Tiene una
accin sinrgica cuando se administra con aspirina (esta ltima posee
una accin antiplaquetaria relativamente dbil por s misma). El clopi
dogrel tambin se emplea en pacientes en quienes la aspirina est con
traindicada. La eptibatida, el tirofibn y el abciximab (un anti
cuerpo monoclonal) inhiben la agregacin plaquetaria al unirse a los
receptores GPlIblIlIa. Se administran por infusin intravenosa junto
con aspirina y heparina para prevenir el infarto de miocardio en pa
cientes de alto riesgo con angina inestable que aguardan una angio
plastia coronaria transluminal percutnea (ACTP). El dipiramidol se
utilizajunto con la warfarina para prevenir la formacin de trombos en
las vlvulas cardacas protsicas, aunque se duda de su eficacia. Se
piensa que reduce la agregacin plaquetaria al aumentar los niveles de
cAMPo (Es un inhibidor de la fosfodiesterasa, pero puede estimular la
adenilato-ciclasa, )
Los frmacos fibrinolticos se utilizan en forma extensa en el infar
to de miocardio para lisar los trombos que bloquean las arterias coro
narias. Se administran por infusin intravenosa y probablemente pro
duzcan reperfusin en aproximadamente 50% de las arterias si se los
suministra dentro de las 3 horas. Los efectos benficos de la aspirina
en el infarto de miocardio se suman a los de los trombo lticos. Los
principales efectos colaterales de los trombolticos son nuseas, vmi
tos, hemorragias y, en el caso de la estreptocinasa, reacciones alrgi
cas. El sangrado habitualmente se limita al sitio de la inyeccin, pero
en ocasiones se produce una hemorragia cerebral. La estreptocinasa
no es una enzima; se fija al plasmingeno circulante para formar un
complejo activador que convierte ms plasmingeno en plasmina.
Corno hay un gran exceso de inhibidores de la plasmina en la sangre
que pueden neutralizar la plasmina circulante, por lo general el san
grado no representa un problema. Dentro del trombo la concentracin
de inhibidores de la plasmina es baja, por lo que la estreptocinasa tie
ne cierta selectividad por los cogulos.
La alteplasa es el activador del piasmin geno de tipo tisular huma
no (rt-PA) producido mediante tecnologa de DNA recombinante. No
desencadena reacciones alrgicas y puede utilizarse en pacientes en
quienes una infeccin estreptoccica reciente o el uso reciente de es
treptocinasa contraindican el empleo de esta (es decir., pacientes en
los que la reperfusin puede fracasar debido a la accin de anticuerpos
neutralizantes y que presentan cierto riesgo de anafilaxia). A diferen
cia de la estreptocinasa, la administracin conjunta de heparina y alte
plasa produce un beneficio aadido, pero eleva el riesgo de accidente
cerebrovascular.
r
f
45
I
20. Frmacos que reducen los Ipidos
Resinas de intercambio
aninico
Intestino
Excrecin
fA'\AB1---- de cido t
LDL
biliar
Los Ipidos como los triglicridos y los steres de colesterol son
insolubles en agua y son transportados en el plasma en el interior de
partculas (lipoprotenas) que tienen una cubierta hidrfila de fosfo
Ipidos y colesterol libre. Esta capa superficial es estabilizada por una
o ms apolipoprotenas que tambin actan como Iigandos para los
receptores de la superficie celular. Aproximadamente dos tercios de
las Iipoprotenas plasmticas se sintetizan en el hgado (centro, som
breado). Los triglicridos (TG) son segregados hacia la sangre como
lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL) (e). En el tejido adipo
so y el msculo, los capilares (derecha) poseen una enzima, la lipo
proteinlipasa que hidroliza los triglicridos en cidos grasos,
los cuales ingresan a continuacin en las clulas musculares (para la
provisin de energa) y en los adipocitos (para su almacenamiento).
Las partculas residuales que contienen un ncleo rico en colesterol
esterificado (CE) se denominan lipoprotenas de baja densidad (LDL).
El hgado y otras clulas poseen receptores de LDL (A) que ex
traen las LDL del plasma por endocitosis (figura superior). La extrac
cin heptica de LDL mediada por el receptor es el principal meca
nismo para controlar los niveles plasmticos de LDL.
Los cidos grasos y el colesterol provenientes de las grasas ingeri
das con la dieta son reesterificados en las clulas de la mucosa intesti
nal y forman el ncleo de los quilomicrones que ingresan en el plasma
a travs del conducto torcico. Los cidos grasos son hidrolizados de
Inhibidores de la .
HMG-CoA-reductasa !
Simvastatina-.--------1
Pravastatina
Otros
cido nicotinico

Bezafibrato
Fenofibrato
Otros
:: Activan
, ,
.f "
','
Lipoproteinlipasa
(en capilares musculares
y del tejido adiposo)
cidos grasos
LDL
los quilomicrones por la Iipoproteinlipasa y los remanentes residuales
tras la extraccin de los triglicridos son eliminados por el hgado.
Hay una fuerte correlacin positiva entre la concentracin plasm
tica de colesterol LDL y el desarrollo de aterosclerosis en las media
nas y grandes arterias. Se demostr que la terapia que reduce las LDL
y eleva las lipoprotenas de alta densidad (HDL) disminuye el avance
de la atercsclerosis coronaria. Los frmacos que reducen los lpidos
estn indicados con ms justificacin en pacientes que padecen enfer
medad coronaria o propensos a contraerla debido a mltiples factores
de riesgo, as como en aquellos con hipercolesterolemia familiar. Las
resinas de intercambio aninico (izquierda, arriba, 0) se fijan a los
cidos biliares y, como no se absorben, aumentan la excrecin
de colesterol. Las estatinas o inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil
glutarilcoenzima A (HMG-CoA)-reductasa (derecha, arriba) redu
cen la sntesis heptica de colesterol. La cada del colesterol en el he
patocito causada por las resinas y por las estatinas induce un aumento
compensatorio de los receptores de LDL hepticos (figura superior) y,
por ende, una cada del colesterol plasmtico. El cido nicotnco (de
recha, medio) reduce la liberacin de VLDL por el hgado, mientras
que los bratos (derecha, abajo), que principalmente disminuyen los
niveles de triglicridos, probablemente acten estimulando la lipopro
teinlipasa. La ezetimiba es el primero de una nueva clase de frmacos
que inhiben selectivamente la absorcin intestinal de colesterol.
46
Las lipoprotenas se clasifican de acuerdo con su densidad en la
ultracentrifugacin de equilibrio. Las partculas ms grandes (quilo
micrones, remanentes y VLDL) son las menos densas y no son ater
genas porque su mayor tamao (30-500 nm de dimetro) les impide
pasar al interior de las paredes de los vasos sanguneos. Las partculas
de LDL (18-25 nm de dimetro) pueden penetrar con facilidad en las
arterias daadas y son las principales responsables del desarrollo de
aterosclerosis, Las partculas de HDL son las ms pequeas (5-12 nm
de dimetro), y estudios epidemiolgicos han revelado que los altos
niveles de HDL se asocian con menor incidencia de ateromas. La HDL
acepta el exceso de colesterol (no esterificado) de las clulas y tam
bin de las lipoprotenas que han perdido sus triglicridos y tienen por
ende un exceso de componentes superficiales, entre ellos colesterol.
El colesterol se vuelve menos polar por reesterificacin, y esto hace
que se desplace hacia el ncleo hidrfobo y deje la superficie disponi
ble para aceptar ms colesterol. Los steres de colesterol son devuel
tos entonces al hgado. Se cree que la eliminacin de colesterol de las
paredes arteriales por la HDL es la base de su accin antiatergena.
Hiperlipidemias. Las alteraciones lipoproteicas primarias pueden
involucrar al colesterol, los triglicridos o ambos. Las hiperlipidemias
secundarias son el resultado de otra afeccin, como diabetes mellitus
o hipotiroidismo. La hipercolesterolemia es el trastorno ms comn.
Alrededor del 5% de los casos tienen origen familiar, aunque la mayo
ra de las veces se ignora la causa. La principal terapia para las hiper
Epidemias, a excepcin de los tipos graves y hereditarios, es la modi
ficacin de la dieta (es decir, una dieta moderada y con restriccin de
grasas a fin de alcanzar el peso corporal ideal).
Ateroscierosis. No est del todo claro cmo se desarrollan las pla
cas ateromatosas en las arterias, pero se cree que el proceso se inicia
con un flujo turbulento que produce lesin focal de la ntima. Las
placas, que sobresalen en la luz del vaso, son ricas en colesterol y
tienen un ncleo Iipdico recubierto por una cpsula fibrosa. Si la cp
sula se rompe, la subntima acta como foco para la trombosis, y la
oclusin de la arteria puede generar angina inestable, infarto de mio
cardio o un accidente cerebrovascular. Estudios epidemiolgicos han
demostrado que existe una fuerte correlacin positiva entre la concen
tracin plasmtica de colesterol (LDL) y la aterosclerosis coronaria,
cuya incidencia y gravedad resultan mucho mayores en caso de co
existir otros factores de riesgo, como tabaquismo, hipertensin, diabe
tes, antecedentes familiares o personales de enfermedad cardaca pre
matura e hipertrofia ventricular izquierda.
Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (estatinas). Son los hi
polipemiantes ms importantes. Son muy eficaces para reducir el co
lesterol total y el colesterol LDL y se ha demostrado que disminuyen
los episodios coronarios y la mortalidad global. Tienen pocos efectos
colaterales y en la actualidad suelen ser los frmacos de primera elec
cin. Los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa bloquean la sntesis
de colesterol en el hgado (rgano que capta la mayor parte del frma
co). Esto estimula la expresin de ms enzima a fin de restablecer la
sntesis de colesterol a su nivel normal aun en presencia del frmaco.
Sin embargo, este efecto compensatorio es incompleto, y la reduccin
del colesterol en los hepatocitos lleva a una mayor expresin de los
receptores de LDL, lo cual incrementa la depuracin de colesterol del
plasma. La prueba clara de que las estatinas reducen el colesterol plas
mtico principalmente al aumentar el nmero de receptores de LDL
reside en el hecho de que no actan en pacientes con hipercolesterole
mio. familiar homocigtica (que carecen de receptores de LDL).
Los efectos adversos son poco frecuentes. El principal es la mio
pata, cuya incidencia aumenta en pacientes a los que se les administra
terapia combinada con cido nicotnico o fibratos. Las estatinas no
deben suministrarse durante el embarazo, puesto que el colesterol es
esencial para el normal desarrollo del feto.
Resinas de intercambio annico, La colestiramina y el colesti
poi son polvos que se administran con lquido. Aumentan la excrecin
de cidos biliares, lo que determina una mayor conversin heptica de
colesterol en cidos biliares. La cada de la concentracin de coleste
rol en los hepatocitos produce aumentos compensatorios de la activi
dad de la HMG-CoA-reductasa y del nmero de receptores de LDL.
Como las resinas de intercambio aninico no actan en pacientes con
hipercolesterolemia familiar homocigtica, parece que el principal
mecanismo por el cual reducen el colesterol plasmtico es una mayor
expresin de los receptores de LDL hepticos.
Los efectos adversos se limitan al intestino, ya que las resinas no se
absorben. Comprenden hinchazn, malestar abdominal, diarrea y es
treimiento.
cido nicotnico, Reduce la liberacin de VLDL y, por lo tanto,
desciende los triglicridos plasmticos (en un 30-50%). Tambin baja
el colesterol (en un 10-20%) e incrementa las HDL. El cido nicotni
ca fue el primer frmaco hipolipemiante que logr disminuir la morta
lidad global en pacientes con enfermedad arterial coronaria, pero su
uso es limitado debido a sus efectos indeseables, tales como rubor
mediado por las prostaglandinas, vrtigo y palpitaciones. El cido ni
cotnico casi nunca se usa en la actualidad.
Fibratos (p. ej., gembrozl, bezafibrato). Producen una modesta
disminucin de las LDL (aproximadamente del 10%) y aumento de
las HDL (de alrededor del 10%). En cambio, provocan una marcada
cada de los triglicridos plasmticos (cerca del 30%). Actan como
ligandos de! receptor de transcripcin nuclear, el receptor alfa activa
do por el proliferador peroxismico (PPAR-a), y estimulan la activi
dad de la lipoproteinlipasa. Los fibratos son los frmacos de primera
eleccin en pacientes con niveles de triglicridos plasmticos muy al
tos que corren riesgo de padecer pancreatitis.
Efectos adversos. Todos los fibratos pueden producir un sndrome
similar a la miositis. La incidencia de miositis se incrementa con el
uso concomitante de inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, por lo
que tal combinacin debe administrarse con cautela.
Inhibdores de la absorcin intestinal de colesterol. La ezetm
ba reduce la absorcin de colesterol (y de fitosterol) y disminuye el
colesterol LDL en aproximadamente el 18% con escasa modificacin
del colesterol HDL. Puede actuar sinrgicamente con las estatinas, por
lo que constituye una buena opcin para la terapia combinada.
Combinaciones farmacolgicas
No siempre puede controlarse una hiperJipidemia importante con
un solo medicamento, por \0 que se recurre cada vez ms a la terapia
combinada para obtener los niveles lipdicos deseados. Las combina
ciones deberan abarcar frmacos con diferentes mecanismos de ac
cin, por ejemplo, una estatina con un fibrato. Aunque la combinacin
de estatinas y fibratos (y cido nicotnico) puede elevar la incidencia
de mlopata, se tiende a considerar que el beneficio de bajar el coleste
rol LDL en estos pacientes vale ms que el pequeo aumento del ries
go de efectos adversos. El inters por los fibratos creci tras un estu
dio reciente que demostr que el gemfibrozil reduce la incidencia de
infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y la mortalidad global
en varones con enfermedad coronaria asociada con colesterol HDL
bajo. El gemfibrozi! aument el colesterol HDL sin disminuir el LDL.
47
21. Agentes utilizados en las anemias
Preparados de hierro
ORALES
Sulfato ferroso
Gluconato ferroso
Fumarato ferroso
PARENTERALES
Hierro dextrano
Hierro suerosa
Metilmalonil-CoA-mutasa
.... ~ ,
' ~ ~ ~ ~ ~ ~ . 5-CH
3-H 4-Folato-homocistena-
Membranas de las clulas del SNC ---+.. Degeneracin combinada subaguda
-:
cidos grasos anormales
Hidroxocobalamina
, ,metiltransferasa i
5-CH3-H4-Folato H4-Folato-:+---+ Cofactores de folato
/
Forma diettica
(Esencial para la sntesis de DNA)
de folato
. ,--_-'-----, r-
Metionina Homocistena cido dihidroflico
La eritropoyesis normal requiere hierro, vitamina B
l2
y cido fli
ca. La deficiencia de alguno de ellos produce anemia. La actividad
eritropoytica es regulada por la eritropoyetina, una hormona libera
da principalmente por los riones. En la insuficiencia renal crnica, la
anemia se debe a menudo a una cada de la produccin de eritropoye
tina.
El hierro es necesario para la produccin de hemoglobina, y la
deficiencia de este mineral lleva a la generacin de glbulos rojos pe
queos con insuficiente hemoglobina (anemia microctica hipocrmi
ca). Se deben administrar preparados de hierro (arriba, derecha) cuan
do hay una deficiencia de hierro, la que puede deberse a una prdida
de sangre crnica (p. ej., menorragia), el embarazo (el feto toma el
hierro de la madre), varias alteraciones intestinales (la absorcin de
hierro puede estar disminuida) o la prematurez (los bebs prematuros
nacen con muy pocas reservas de hierro).
El principal problema de las preparaciones orales de hierro es que
con frecuencia producen trastornos gastrointestinales. La terapia oral
se prosigue hasta que la hemoglobina se normalice y las reservas cor
porales de hierro se restablezcan despus de administrar durante va
rios meses hierro en dosis bajas. Los nios son muy sensibles a la
toxicidad del hierro y una dosis de tan solo 1 g de sulfato ferroso
puede resultar mortal. La sobredosis de hierro se trata con desferroxa
mina por va oral y parenteral, un potente agente quelante del hierro.
La vitamina Bu Yel cido flico son esenciales para varias reac
ciones necesarias para la sntesis normal de DNA. La deficiencia de
alguna de estas vitaminas causa una produccin defectuosa y una ma
duracin anormal de las clulas precursoras eritroides (anemia mega
i Dihidrofolato-reductasa (DR)
Icidoflicol. ' , ".. .
"" -.... : . ~ -- ----_-:..--- : . ~ - - - : . ~ - "
Joblstica). Adems de la anemia, la carencia de vitamina B
l2
provoca
degeneracin del sistema nervioso central (degeneracin combinada
subaguda), que puede entraar sntomas psiquitricos o fsicos. La ane
mia se debe a un bloqueo de la sntesis de Hi-folato (parte inferior de
la figura, mientras que la degeneracin nerviosa es causada por
la acumulacin de metilmalonil-CoA (parte superior de la figura, l-j).
La deficiencia de vitamina B
12
se presenta cuando hay malabsor
cin debida a la falta del factor intrnseco (anemia perniciosa), des
pus de una gastrectoma (no hay factor intrnseco) o en varias enfer
medades del intestino delgado, en que la absorcin es defectuosa.
Como la enfermedad se debe casi siempre a la malabsorcin, la admi
nistracin oral de la vitamina reviste poco valor y la terapia de reposi
cin, generalmente de por vida, consiste en inyecciones de vitamina
B
12
(izquierda). La hidroxocobalamina es la forma de eleccin para
esta terapia debido a que es retenida en el organismo durante ms tiem
po que la cianocobalamina (la cianocobalamina se une menos a las
protenas plasmticas y se excreta ms rpidamente por la orina).
La deficiencia de cido flico, que determina una anemia megalo
blstica y requiere la administracin oral de cido flico (abajo, dere
cha), puede aparecer en el embarazo (durante el cual aumenta el re
querimiento de folato) y en sndromes de malabsorcin (p. ej., estea
torrea y esprue).
La neutropenia causada por los agentes antineoplsicos puede ser
acortada en su duracin mediante el tratamiento con factor estimulan
te de colonias de granulo citos recombinante humano (lenograstim).
Aunque puede reducir la incidencia de sepsis, no hay pruebas de que
el frmaco mejore la supervivencia global.
48
El ncleo del hem est formado por hierro, el cual, en combinacin
con las cadenas de globina apropiadas, forma la protena hemoglobi
na. Ms del 90% del hierro que no est almacenado en el organismo se
encuentra en la hemoglobina (alrededor de 2,3 g). Parte del hierro
(aproximadamente 1 g) se almacena como ferritina y hemosiderina en
los macrfagos del bazo, el hgado y la mdula sea.
Absorcin
Normalmente, el hierro se absorbe en el duodeno y el yeyuno proxi
mal. Comnmente se absorbe el S al 10% del hierro aportado por la
dieta (aproximadamente O,S-l mg por da), pero esta cantidad puede
incrementarse si las reservas de hierro son bajas. El hierro debe encon
trarse en la forma ferrosa para su absorcin, que se cumple mediante
transporte activo. En el plasma, el hierro es transportado unido a la
transferrina, una No hay ningn mecanismo para excre
tar el hierro y la regulacin de su equilibrio se logra por medio de los
cambios adecuados de su absorcin.
Para la terapia oral, los preparados de hierro contienen sales ferro
sas dado que se absorben mejor. En pacientes con deficiencia de hie
rro, se puede incorporar a la hemoglobina alrededor de SOa 100 mg de
hierro por da. Como solo se puede absorber alrededor del 2S% de las
sales ferrosas orales, deben administrarse diariamente 100 a 200 mg
de hierro para lograr la correccin de la deficiencia lo ms pronto po
sible. Si esto produce una irritacin gastrointestinal intolerable (nu
seas, dolor epigstrico, diarrea, estreimiento), pueden reducirse las
dosis, las cuales corregirn la deficiencia por completo, aunque en
forma ms lenta.
El hierro parenteral no acelera la respuesta de la hemoglobina y
solo debera administrarse cuando la terapia oral fracasa como resulta
do de una prdida importante y continua de sangre, malabsorcin o
falta de cooperacin del paciente.
El hierro dextrano es un complejo de hidrxido frrico con dex
tranos. El hierro suerosa es un complejo de hidrxido frrico con
suerosa, Estos frmacos se administran mediante inyeccin o infusin
intravenosa. Pueden sobrevenir reacciones graves, por lo que es nece
sario contar con medicacin para la reanimacin y para tratar la anafi
laxia.
Toxicidad del hierro
La intoxicacin aguda se presenta con mayor frecuencia en nios
pequeos que han ingerido tabletas de hierro. Esto produce gastro
enteritis necrosante con dolor abdominal, vmitos, diarrea sanguino
lenta y, ms tarde, shock. Puede derivar, aun despus de una aparente
mejora, en acidosis, coma y la muerte.
En las anemias megaloblsticas, el defecto subyacente es la altera
cin de la sntesis del DNA. Disminuye la divisin celular, pero conti
na la sntesis de RNA y de protenas. Esto produce glbulos rojos
grandes (macrocticos) y frgiles. El tomo de cobalto en el centro de
la molcula de la vitamina B
12
se une de modo covalente con diferen
tes ligandos y forma varias cobalaminas. La metilcobalamina y la des
oxiadenosilcobalamina son las formas activas de la vitamina y otras
cobalaminas deben convertirse en estas formas activas.
La vitamina B
12
(factor extrnseco) se absorbe solo cuando forma
un complejo con el factor intrnseco, una glicoprotena secretada por
las clulas parietales de la mucosa gstrica. La absorcin se produce
en el leon distal por un proceso de transporte muy especfico y a con
tinuacin la vitamina es transportada unida a la transcobalamina II
(una glicoprotena plasmtica). La anemia perniciosa es consecuencia
de la deficiencia de factor intrnseco producida por autoanticuerpos,
ya sea contra el factor mismo o contra las clulas parietales gstricas
(gastritis atrfica).
Metilmalonil-CoA-mutasa
Esta enzima necesita desoxiadenosilcobalamina para convertir la
metilmalonil-CoA en succinil-CoA. En ausencia de vitamina B
12
, esta
reaccin no puede tener lugar y se acumula metilmalonil-CoA. Esto
deriva en la sntesis de cidos grasos anormales, que se incorporan a
las membranas neuronales y pueden provocar los defectos neurolgi
cos observados en la deficiencia de vitamina B
12
. Sin embargo, tam
bin es posible que en el dao neuronal est involucrada la interrup
cin de la sntesis de metionina.
La 5-CH
rH4-folato-homocistena-metiltransferasa
convierte el
S-CH
rH4-folato
y la homocistena en Hj-folato y metionina. En esta
reaccin, la cobalamina se convierte en metilcobalamina. Cuando la
deficiencia de vitamina B
12
impide esta reaccin, no puede producirse
la conversin de la mayor parte del folato proveniente de la dieta y
almacenado (S-CH
rH4-folato)
en el precursor de los cofactores del
folato (Hi-folato) y sobreviene una deficiencia de los cofactores del
folato necesarios para la sntesis del DNA. Esta reaccin vincula el
metabolismo del cido flico y de la vitamina B
12
y explica por qu la
administracin de grandes dosis de cido flico puede mejorar la ane
mia, pero no la degeneracin nerviosa, producida por la deficiencia de
vitamina B
12
.
Las reservas corporales de folato son relativamente bajas (S-20 mg)
y, como los requerimientos diarios son altos, puede desarrollarse una
deficiencia de cido flico y anemia megaloblstica con rapidez (uno
a seis meses) si se suspende la ingesta de cido flico. El cido flico
mismo se absorbe completamente en el yeyuno proximal, pero los fo
latos de la dieta son principalmente poliglutamatos de S-CH
3-H4-fola
too Todos los residuos glutamilo, menos uno, son hidrolizados antes
de la absorcin del monoglutamato de S-CH
rH4-folato.
A diferencia
de la deficiencia de vitamina B
12
, la deficiencia de cido flico a me
nudo se debe a una inadecuada ingesta de folato en la dieta. Algunos
frmacos (p. ej.,jenitona, anticonceptivos orales, isoniazida) pueden
provocar deficiencia de cido flico al reducir su absorcin.
El cido flico y la vitamina B
12
no tienen efectos txicos conoci
dos. Sin embargo, es importante no administrar cido flico como
medicacin nica en estados de deficiencia de vitamina B
12
ya que, si
bien puede mejorar la anemia, la degeneracin neurolgica avanza y
puede tomarse irreversible.
La hipoxia o la prdida de sangre producen un aumento de la snte
sis de hemoglobina y la liberacin de eritrocitos. Estos cambios son
mediados por una elevacin de la eritropoyetina circulante (una glico
protena que contiene 166 residuos aminoacdicos). La eritropoyetina
se une a los receptores en los precursores de las clulas eritroides de la
mdula sea e incrementa la transcripcin de las enzimas involucradas
en la sntesis del hem. Se dispone de eritropoyetina humana recombi
nante bajo la forma de epoetina alfa y epoetina beta, que son indis
tinguibles desde el punto de vista clnico. La darbepoetina alfa es un
derivado glicosilado de la epoetina alfa y, como tiene una vida media
ms prolongada, puede darse en dosis ms espaciadas. Se administran
mediante inyeccin intravenosa o subcutnea para corregir la anemia
en la insuficiencia renal crnica, la cual es causada principalmente por
una deficiencia de la hormona. La epoetina tambin se emplea para
tratar la anemia provocada por antineoplsicos que contienen platino.
49
22. Neurotransmisores centrales
Sealizacin rpida
punto a punto
Acetilcolina
(efectos nicotnicos)
AMINOCIDOS
Glutamato
Terminacin nerviosa
Aspartato
excitatoria
Glicina
GABA
:','::;'>
\ ,
\ \ I
"
"
", ,
, ,
, ,
, ;
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
I
Terminacin nerviosa
inhibitoria
I
I
I

Potencial postsinptico
inhibitorio (PPSI)
Los frmacos que actan sobre el sistema nervioso central son ms
utilizados que ningn otro tipo de agentes. Adems de sus usos tera
puticos, sustancias como la cafena, el alcohol y la nicotina se utili
zan socialmente para proporcionar una sensacin de bienestar. Las sus
tancias de accin central a menudo producen dependencia con el uso
continuo (cap. 31) y muchas estn sujetas a un estricto control legal.
Por lo general se ignoran los mecanismos por los cuales los frma
cos de accin central producen sus efectos teraputicos, lo cual refleja
la escasa comprensin que poseemos sobre las enfermedades neurol
gicas y psiquitricas. El conocimiento de las sustancias transmisoras
centrales es importante porque virtualmente todos los frmacos que
actan sobre el cerebro producen sus efectos al modificar la transmi
sin sinptica.
Los transmisores utilizados en los circuitos neuronales rpidos pun
to a punto son aminocidos (izquierda), a excepcin de un puado de
sinapsis colinrgicas con receptores nicotnicos. El glutamato es el
principal transmisor excitatorio central. Despolariza las neuronas al
provocar un aumento de la conductancia de la membrana al Na". El
cido y-aminobutrico (GABA) es el principal transmisor inhibito
rio, y quiz sea liberado en un tercio de todas las sinapsis centrales.
Hiperpolariza las neuronas al aumentar la conductancia de la membra
50
Potencial
postsinptico
excitatorio (PPSE)

Pipeta de
registro
Sealizacin lenta
regulatoria
NEUROPPTIDOS
Sustancia P
Metencefalina
Leuencefalina
Angiotensina
Somatostatina
Hormona liberadora
de hormona
luteinizante
(LHRH)
Pptido relacionado
con el gen de la
calcitonina (CGRP)
Otros
MONOAMINAS
.._:",_ Dopamina
Norepinefrina
:</ ./ Epinefrina
- -' /' Serotonina (5HT)
, :' Acetilcolina
,;::- (efectos
.... ' .. ,"'_... -;. __ muscarnicos)
. . .... --:: ,." ."
xido ntrico
"Nube" de
. .- ... : '. transmisor
....
Axn
Varicosidad
monoaminrgico
na al Cl: y estabiliza el potencial de membrana de reposo cerca del
potencial de equilibrio del Cl. La glicina es otro transmisor inhibito
rio, principalmente en la mdula espinal.
Adems de la sealizacin rpida punto a punto, el cerebro posee
sistemas regulatorios ms difusos que utilizan monoaminas como
transmisores (derecha, abajo). Los cuerpos celulares de estos axones
ramificados emiten proyecciones a varias zonas del cerebro. La libera
cin del transmisor se produce de manera difusa desde varios puntos a
lo largo de redes de terminaciones varicosas de las neuronas monoami
nrgicas, que afectan a una gran cantidad de clulas efectoras. Las
funciones de las vas monoaminrgicas centrales no se conocen del
todo, pero estn implicadas en muchos trastornos, como la enferme
dad de Parkinson, la depresin, la migraa y la esquizofrenia.
Se han descubierto ms de 40 pptdos (derecha, arriba) en las
neuronas centrales y en las terminaciones nerviosas. Las pruebas de
su papel como sustancias transmisoras por lo general son muy incom
pletas. Constituyen otro grupo de transmisores regulatorios de accin
difusa, pero por ahora se desconocen los papeles fisiolgicos de mu
chos de ellos.
Hace poco tiempo se sugiri que el xido ntrico (NO) acta como
transmisor en el cerebro.
El cido y-aminobutrico est presente en todas las reas del siste
ma nervioso central, principalmente en las interneuronas inhibitorias
locales. Inhibe rpidamente las neuronas centrales y la respuesta es
mediada por los receptores GABA
A
postsinpticos, que son bloquea
dos por el frmaco convulsivante bicuculina. Algunos receptores de
GABA (GABA
B
) no son bloqueados por la bicuculina, pero se activan
selectivamente por la accin del baclofeno (p-clorofenil-GABA). Mu
chos receptores GABA
B
se localizan en las terminaciones nerviosas
presinpticas y su activacin determina una menor liberacin del trans
misor (p. ej., de glutamato y del GABA mismo). El baclofeno reduce
la liberacin de glutamato en la mdula espinal y produce un efecto
antiespstico, que es til para controlar los espasmos musculares que
se observan en enfermedades como la esclerosis mltiple.
Despus de ser liberados por las terminaciones nerviosas presinp
ticas, los transmisores aminoacdicos son inactivados mediante siste
mas de recaptacin.
Los frmacos que se cree que actan modificando la transmisin
sinptica gabargica incluyen las benzodiazepinas, los barbitricos
(cap. 24) y los anticonvulsivantes vigabatrina y quizs el valproato
(cap. 25).
La glicina es un transmisor inhibitorio en las interneuronas de la
mdula espinal. Es antagonizada por la estricnina y su liberacin es
impedida por la toxina tetnica; ambas sustancias producen convul
siones.
El glutamato excita virtualmente todas las neuronas centrales al
activar varios tipos de receptores aminoacdicos excitatorios. Estos
receptores (activados por ligando) se clasifican como receptores de
kainato, AMPA (cido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropi
nico) y NMDA (N-metil-D-aspartato), segn sean activados selectiva
mente o no por estos anlogos del glutamato. Tambin existe una fa
milia de receptores metabotrpicos (acoplados a la protena G). Se
demostr que los antagonistas del receptor NMDA (p. ej., eI2-amino
fosfonovalerato) tienen actividad anticonvulsivante en muchos mode
los experimentales de epilepsia en animales, y es posible que resulten
beneficiosos en los accidentes cerebrovasculares, ya que se piensa que
al menos parte del dao neuronal se debe a una excesiva liberacin de
glutamato. La lamotrigina es un frmaco antiepilptico (cap. 25) que
se cree que acta en parte al reducir la liberacin presinptica de glu
tamato.
La acetilcolina tiene en el cerebro una accin principalmente exci
tatoria. Es el transmisor liberado por las terminaciones nerviosas de
las motoneuronas en la unin neuromuscular y en las sinapsis entre
los colaterales axnicos y las clulas de Renshaw en la mdula espi
nal. Los efectos excitatorios de la acetilcolina sobre las neuronas cen
trales son mediados en general por receptores muscarnicos, predomi
nantemente del subtipo M i- Tambin hay receptores nicotnicos en el
cerebro. Poseen una estructura de subunidades diferente (p. ej .. a 4 ~ 2 )
de la de los receptores perifricos y distinta farmacologa. La mayora
de los receptores nicotnicos centrales son presinpticos y aumentan
la liberacin de muchos otros transmisores. Empero, su nica utilidad
clnica conocida es en la dependencia a la nicotina (cap. 31).
Las neuronas colinrgicas son particularmente abundantes en los
ganglios basales y otras parecen estar involucradas en las respuestas
corticales de despertar y en la memoria. Los frmacos atropinosmi
les pueden afectar la memoria, y la accin amnsica de la hioscina se
emplea en la premedicacin anestsica (cap. 23). Tambin se utilizan
por sus acciones centrales en la cinetosis y en la enfermedad de Par
kinson (cap. 26). La prdida de las neuronas colinrgicas y de la me
moria son rasgos predominantes de la enfermedad de Atzheimer, una
forma comn de demencia senil para la cual no existe tratamiento efi
r
caz hasta el presente. El donepezil y la rivastigmina son anticolines
tersicos de beneficios moderados hasta en el 50% de los pacientes
que padecen esta afeccin.
La dopamina por lo general inhibe las neuronas centrales al abrir
los canales de K+. Las vas dopaminrgicas se proyectan desde la sus
tancia negra en el mesencfalo hasta los ganglios basales, y desde el
mesencfalo hasta la corteza lmbica y otras estructuras lmbicas. Una
tercera va (tuberoinfundibular) est relacionada con la regulacin de
la liberacin de prolactina. La va nigroestriatal est vinculada con la
modulacin del control del movimiento voluntario y su degeneracin
produce la enfermedad de Parkinson. La va mesolmbica es "hiperac
tiva" en la esquizofrenia, aunque se ignora la causa. Los agonistas
dopaminrgicos se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Par
kinson (cap. 26), mientras que los antagonistas (neurolpticos) se usan
en la esquizofrenia (cap. 27). La zona quimiorreceptora gatillo (ZQG)
tiene receptores dopaminrgicos, y los antagonistas de la dopamina
poseen efectos antiemticos (cap. 30).
La norepinefrina inhibe y excita las neuronas centrales al activar
los receptores a2 Ya l / ~ ' respectivamente. Los cuerpos celulares de las
neuronas que contienen norepinefrina se localizan en varios grupos
del tronco cerebral. El mayor de estos ncleos es ellocus coeruleus en
la protuberancia, que se proyecta a todo el prosencfalo dorsal, espe
cialmente la corteza cerebral y el hipocampo. El hipotlamo tambin
posee una elevada densidad de fibras noradrenrgicas. La norepinefri
na y la dopamina en las estructuras lmbicas del prosencfalo (en par
ticular, el ncleo accumbensi pueden participar en un sistema de "re
compensa" ascendente que ha sido implicado en la dependencia a las
drogas (cap. 31). Las vas noradrenrgicas ascendentes tambin inter
vienen en el despertar, en especial en respuesta a estmulos no familia
res o amenazadores. Los pacientes con depresin a menudo no res
ponden a los estmulos externos (escaso despertar), y la alteracin de
la funcin noradrenrgica puede asociarse con depresin (cap. 28). En
el bulbo raqudeo, la norepinefrina est relacionada con la regulacin
de la presin arterial (cap. 15).
La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5HT) se localiza en los cuer
pos celulares del ncleo del rafe del tronco cerebral, que se proyectan
a muchas reas del prosencfalo y a las astas ventral y dorsal de la
mdula espinal. Esta ltima proyeccin descendente modula las afe
rencias del dolor (cap. 29). Las vas serotoninrgicas intervienen en la
conducta alimentaria, el sueo y el estado de nimo. La 5HT puede
estar vinculada, como la norepinefrina, con la depresin. En la ZQG
se encuentran receptores 5HT
3
, y los antagonistas tienen efectos anti
emticos. En los vasos sanguneos craneales hay receptores 5HT ID, Y
el agonista sumatriptn alivia la migraa al contraer los vasos que
estn anormalmente dilatados durante el ataque. La 5HT est relacio
nada con el control de la transmisin sensorial, y los agonistas 5HT2
(p. ej., LSD) provocan alucinaciones (cap. 31).
La histamina es un transmisor relativamente menor en el cerebro,
pero los antagonistas H producen sedacin y poseen acciones anti
emticas (cap. 30).
Los neuropptidos forman el grupo ms numeroso de posibles
transmisores centrales, pero an se sabe poco sobre sus funciones. La
sustancia P y las encefalinas estn involucradas en las vas del dolor
(cap. 29).
xido ntrico (NO). La xido ntrico-sintasa (NOS) est presente
en alrededor del 1-2% de las neuronas de muchas reas del cerebro,
como la corteza cerebral, el hipocampo, el cuerpo estriado. Se demos
tr que el NO tiene numerosas acciones en el cerebro y se cree que
ejerce un papel modulador. Afecta la liberacin de otros transmisores
y hay pruebas de que puede estar involucrado en la plasticidad sinp
tica, por ejemplo, la potenciacin a largo plazo (LTP).
51
23. Anestsicos generales
10
Tiempo (minutos)
( ) = Coeficiente sangre/gas
Las cifras mayores indican mayor
Premedicacin
ALIVIO DE LA ANSIEDAD
Benzodiazepinas
Ncleos
SECRECIONES Y
REDUCCiN DE
talmicos
REFLEJOS VAGALES
Antimuscarnicos
ANTIEMESIS
POSOPERATORIA
Antiemticos
ALIVIO DEL DOLOR
Analgsicos opioides
AINE
20
solubilidad en la sangre y estn asociadas
con una induccin y un tiempo de
I
recuperacin ms largos Mdula espinal
La anestesia general es la ausencia de sensaciones asociada con
una prdida reversible de la conciencia. Numerosos agentes, desde
gases inertes a esteroides, producen anestesia en los animales, pero
solo unos pocos tienen uso clnico (derecha). Los anestsicos histri
cos incluyen el ter, el cloroformo, el ciclopropano, el cloruro de etilo
y el tricloroetileno.
Los anestsicos deprimen todos los tejidos excitables, como las neu
ronas centrales, el msculo cardaco y el msculo liso y estriado. Sin
embargo, estos tejidos tienen diferentes sensibilidades a los anestsi
cos, y las reas del cerebro responsables de la conciencia (centro, n)
se encuentran entre las ms sensibles. Por ello es posible administrar
agentes anestsicos en concentraciones que producen inconsciencia
sin deprimir indebidamente los centros cardiovascular y respiratorio o
el miocardio. Sin embargo, para la mayora de los anestsicos, el mar
gen de seguridad es estrecho.
La anestesia general habitualmente implica la administracin de
diferentes frmacos para:
premedicacin (izquierda, arriba),
induccin de la anestesia (derecha, abajo) y
mantenimiento de la anestesia (derecha, arriba).
La premedicacin tiene dos objetivos principales:
1. La prevencin de los efectos parasimpaticomimticos de la anes
tesia (bradicardia, secrecin bronquial).
2. La reduccin de la ansiedad y el dolor.
La redistribucin acorta la
duracin de la
Sistema
activador
reticular
(SAR)
Anestsicos
inhalatorios
Il------------
xido nitroso
Halotano
Isoflurano
Enflurano
I
Desflurano
Sevoflurano
1
A g e n ~ n"a..n ~ 1
BARBITURICOS
Tiopental
NO BARBITRICOS
Propofol
Etomidato
Ketamina
i 0,12 1 15 30
Tiempo (minutos)
Inyeccin
intravenosa
La premedicacin a menudo se omite en las intervenciones meno
res. Si es necesario, se administran en la induccin los frmacos ade
cuados (p. ej., hioscina) por va intravenosa.
La induccin se logra ms comnmente con una inyeccin intrave
nosa de tiopental o propofol. La inconsciencia sobreviene a los pocos
segundos y se mantiene con la administracin de un anestsico por
inhalacin. El halotano fue el primer anestsico voltil fluorado y
hall amplio uso en el Reino Unido. No obstante, se asocia con una
muy baja incidencia de hepatotoxicidad que puede causar la muerte y
se lo reemplaz en gran medida por nuevos agentes menos txicos,
como el desflurano y el isoflurano. El xido nitroso en concentra
ciones de hasta 70% en oxgeno es el agente anestsico ms amplia
mente utilizado. Se lo emplea junto con oxgeno como gas transporta
dor para los agentes voltiles, o junto con analgsicos opioides (p. ej.,
fentanilo). El xido nitroso produce sedacin y analgesia, pero no es
suficiente como agente nico para mantener la anestesia.
Durante la induccin de la anestesia, se registran diferentes "esta
dios" con algunos agentes, especialmente el ter. Primero se produce
analgesia (estadio 1), seguida por excitacin (estadio JI) causada por la
inhibicin de las neuronas reticulares inhibitorias (0-<). A continua
cin sobreviene la anestesia quirrgica (estadio III), cuya profundidad
depende de la cantidad de frmaco que se haya administrado. Estos
estadios no son evidentes con los anestsicos que se emplean en la
actualidad.
52
Sistema activador reticular (SAR)
Es una va polisinptica compleja en la formacin reticular del tron
co cerebral que se proyecta en forma difusa a la corteza. La actividad
del SAR es responsable de mantener la conciencia y, debido a que es
especialmente sensible a la accin depresora de los anestsicos, se cree
que es su principal sitio de accin.
Mecanismo de accin de los anestsicos
Se ignora cmo producen los anestsicos sus efectos. La potencia
anestsica se correlaciona con la liposolubilidad; los anestsicos pue
den disolverse en la bicapa lipdica de la membrana celular, lo cual
expande la membrana y aumenta su fluidez. La alteracin resultante
de la membrana puede modificar los flujos inicos (reducir el ingreso
de sodio o aumentar la salida de potasio) y producir anestesia. Una
hiptesis ms reciente sugiere que los anestsicos podran unirse a un
rea hidrofbica de una protena (p. ej., un canal inico) e inhibir su
funcin normal. En respaldo de esta idea, se demostr que los anest
sicos inhiben la funcin de los receptores de glutamato y aumentan la
transmisin gabargica.
Alivio de la ansiedad (cap. 24)
Los agentes ms eficaces son las benzodiazepinas por va oral,
como el diazepam o el lorazepam.
Reduccin de las secreciones y de los reflejos vagales
Se utilizan antimuscarnicos, por lo general la hioscina, para evi
tar la salivacin y las secreciones bronquiales y, an ms importante,
para proteger el corazn de las arritmias, en particular de la bradicar
dia producida por el halotano, el propofol, el suxametonio y la neos
tigmina. La hioscina tambin es antiemtica y produce cierta amnesia.
Analgsicos
Los analgsicos opioides, como la morfina (cap. 29), rara vez se
administran antes de una intervencin quirrgica a menos que el pa
ciente sufra dolor. El fentanilo y los frmacos emparentados (p. ej.,
alfentanilo) se utilizan por va intravenosa para complementar la anes
tesia con xido nitroso. Estos opioides son muy liposolubles y tienen
un rpido comienzo de accin. La duracin de su accin es breve debi
do a la redistribucin. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
(p. ej., el diclofenac) pueden proporcionar una analgesia posoperatoria
suficiente y no causan depresin respiratoria. Se los puede administrar
por va oral o por inyeccin.
Antiemesis posoperatoria
Es muy comn que sobrevengan nuseas y vmitos despus de la
anestesia. A menudo esto es atribuible a los opioides que se adminis
tran durante y despus de la intervencin quirrgica. A veces se sumi
nistran frmacos antiemticos junto con la premedicacin, pero son
ms eficaces si se los administra por va intravenosa durante la aneste
sia. El antagonista de la dopamina droperidol se usa ampliamente con
este fin y es eficaz contra la emesis inducida por los opioides.
Pueden utilizarse solos para intervenciones quirrgicas breves, pero
principalmente se emplean para la induccin de la anestesia.
Barbitricos
El tiopental inyectado por va intravenosa induce anestesia en
menos de 30 segundos porque es un frmaco muy liposoluble y se
disuelve con celeridad en el cerebro prontamente perfundido. La recu
peracin del tiopental es rpida debido a la redistribucin en los teji
dos menos irrigados (grfico de la derecha). A continuacin, el tiopen
tal es metabolizado en el hgado. Dosis de tiopental apenas por encima
de la "dosis de sueo" deprimen el miocardio y el centro respiratorio.
Muy de vez en cuando puede desarrollarse anafilaxia.
No barbitricos
Se han presentado muchos agentes con ventajas potenciales sobre
los barbitricos (p. ej., producen menos depresin miocrdica, se eli
minan con mayor rapidez), pero pocos han gozado de aceptacin du
rante mucho tiempo. El propofol (2,6-diisopropilfenol) presenta una
rpida recuperacin sin nuseas ni sensacin de resaca, y por esta ra
zn es ampliamente utilizado. Sin embargo, en ciertas ocasiones pue
de producir convulsiones y muy rara vez anafilaxia. La ketamina pue
de administrarse por inyeccin intramuscular o intravenosa. Es anal
gsica en dosis subanestsicas, pero a menudo produce alucinaciones.
Se utiliza principalmente en la anestesia peditrica.
Captacin y distribucin (grfico de la izquierda)
La velocidad a la cual se produce la induccin de la anestesia de
pende principalmente de la solubilidad en la sangre y de la concentra
cin inhalada del gas. Cuando los agentes de baja solubilidad (xido
nitroso) se difunden de los pulmones a la sangre arterial, se necesita
una cantidad relativamente pequea para saturar la sangre y, por lo
tanto, la tensin arterial (y por ende la tensin en el cerebro) aumenta
con rapidez. Los agentes ms solubles (halotano) requieren que se di
suelva una cantidad mucho mayor de anestsico antes que la tensin
arterial de este se acerque al nivel de la del gas inspirado, de modo que
la induccin es ms lenta. La recuperacin de la anestesia tambin es
ms lenta cuanto mayor es la solubilidad del anestsico.
Agentes
El xido nitroso no es suficientemente potente para ser utilizado
como agente anestsico nico, pero por lo general se lo emplea como
gas no inflamable transportador de agentes voltiles, lo que permite
reducir la concentracin de estos en grado significativo. Es un buen
analgsico y se lo usa en una mezcla al 50% en oxgeno (Entonox)
cuando se necesita analgesia (p. ej., en el parto o en accidentes de
trnsito). El xido nitroso tiene poco efecto sobre los sistemas cardio
vascular y respiratorio.
El halotano es un agente potente, y, como el vapor no es irritante,
la induccin es suave y placentera. Produce una hipotensin depen
diente de la concentracin, en gran medida por depresin miocrdica.
El halotano con frecuencia provoca arritmias y, debido a que el mio
cardio se vuelve sensible a las catecolaminas, la infiltracin de epi
nefrina (adrenalina) puede producir paro cardaco. Como la mayora
de los anestsicos voltiles, el halotano deprime el centro respiratorio.
Ms del 20% del halotano administrado es biotransformado por el h
gado en metabolitos (p. ej .. cido trifluoroactico) que pueden causar
hepatotoxicidad grave con una elevada mortalidad. Es ms probable
que se presente hepatotoxicidad despus de exposiciones repetidas al
halotano, las que deben evitarse.
El enflurano es similar en su accin al halotano. Sufre mucho me
nos metabolismo (2%) que el halotano y es improbable que produzca
hepatotoxicidad. La desventaja del enflurano es que puede provocar
actividad convulsivante y, de vez en cuando, contracciones muscula
res espasmdicas.
El isoflurano tiene acciones similares a las del halotano, pero es
menos cardiodepresor y no sensibiliza el corazn a la epinefrina. Pro
duce hipotensin dependiente de la dosis al reducir la resistencia vas
cular sistmica. Solo se metaboliza el 0,2% de la dosis absorbida, por
lo cual es muy improbable que produzca hepatotoxicidad.
El desflurano es semejante al isoflurano, pero menos potente. Co
mo deben inhalarse concentraciones ms elevadas, puede causar irri
tacin de las vas respiratorias (tos, retencin de la respiracin). El
desflurano tiene una baja solubilidad en la sangre (sangre:gas = 0,4),
por lo que la recuperacin es rpida.
El sevoflurano es ms potente que el desflurano. Tambin posee
un bajo coeficiente sangre:gas (0,6), y la aparicin y la recuperacin
de la anestesia son rpidas. Esto puede requerir alivio temprano del
dolor posoperatorio.
53
24. Ansiolticos ehipnticos
Terminacin nerviosa
gabargica
BDZ

I
I
I
Zopiclona
I
aproximada (horas)
No tiene metabolitos
activos
ANTIDEPRESIVOS
Amitriptilina
Buspirona
1---------------1
BLOQUEADOR
Propranolol
...........
nco Q"'1. <
o>
"1,,)-
\
/Aumentan
.:' la afinidad
por el GABA
OTROS FRMACOS
Hidrato de cloral
Clometiazol
(Barbitricos)
.._..-
Hipnticos
.._..._....-
Temazepam* (6)
Lormetazepam (10)
Nitrazepam (24)
( ) = vida media de eliminacin
Las BDZ aumentan la
probabilidad de apertura
del canal
El tratamiento farmacolgico de los trastornos del sueo (hipnti
cos) y de los estados de ansiedad agudos (ansiolticos) est dominado
por las benzodiazepinas (BDZ). En general, estos frmacos inducen
sueo cuando se administran en dosis altas por la noche, y proporcio
nan sedacin y reducen la ansiedad cuando se administran en dosis
bajas y divididas durante el da.
Las BDZ tienen efectos ansialticos, hipnticos, miorrelajantes y
anticonvulsivantes y acciones amnsicas (cap. 25), que se considera
que son causadas principalmente por el aumento de la inhibicin me
diada por el cido y-aminobutrico (GABA) en el sistema nervioso
central. El GABA (e) liberado por las terminaciones nerviosas (arri
ba, centro) se une a los receptores GABA
A
cuya activacin
eleva la conductancia al Cl de la neurona (abajo, derecha). El com
plejo GABAKcanal de Cl: tambin tiene un sitio receptor modulato
rio para BDZ ( ). La ocupacin de los sitios BDZ por los agonistas
de los receptores de BDZ (11) produce un cambio en la conformacin
del receptor de GABA. Esto incrementa la afinidad de la unin al
GABA y aumenta las acciones del GABA sobre la conductancia al Cl"
de la membrana neuronal (abajo, izquierda). Los barbitricos actan
en otro sitio de unin y aumentan de manera similar la accin del
GABA (no ilustrado). En ausencia de GABA, las BDZ y bajas dosis
de barbitricos no afectan la conductancia al Cl",
La popularidad de las BDZ se bas en su baja toxicidad aparente,
pero hoy se sabe que el tratamiento crnico puede acarrear deterioro
cognitivo, tolerancia y dependencia. Por estos motivos, las BDZ de
ben utilizarse solamente durante 2 a 4 semanas para tratar casos de
ansiedad grave o insomnio.
Muchos antidepresivos (p. ej., amitriptilina) tambin son anso
lticos y no producen dependencia. La buspirona es un ansioltico no
sedante que acta en las sinapsis de 5-hidroxitriptamina (5HT). Los
bloqueadores \3 pueden ser tiles en la ansiedad cuando predominan
los sntomas autonmicos (p. ej., temblor, taquicardia, sudacin).
Diferentes benzodiazepinas se comercializan como hipnticos (iz
quierda, arriba) y ansiolticos (derecha, arriba). La eleccin del frma
co se determina principalmente por la duracin de la accin. Muchas
BDZ se metabolizan en el hgado en metabolitos activos, que pueden
tener una vida media de eliminacin (t
1
/2) ms larga que la del frmaco
original. Por ejemplo, el diazepam (tl/2 '" 20-80 horas) tiene un meta
bolito activo N-desmetilado que posee una vida media de eliminacin
de hasta 200 horas.
Las BDZ utilizadas como hipnticos (izquierda, arriba) pueden di
vidirse en dos categoras: de accin corta y de accin prolongada. Ge
neralmente se prefiere un frmaco de eliminacin rpida (p. ej., tema
zepam) para evitar la sedacin diurna. Un frmaco de accin ms pro
longada (p. ej., ntrazepam) puede ser el preferido cuando existe el
problema del despertar prematuro matinal y cuando se necesita un efec
to ansioltico diurno. La zopclona acta sobre los receptores benzo
diazepnicos, pero es una ciclopirrolona. Este frmaco ms reciente
tiene una corta duracin de accin, pero no demostr ventajas sobre el
temazepam en lo que respecta a la dependencia.
54
Los receptores del GABA (cap. 22) del tipo GABA
A
intervienen
en las acciones de los hipnticos/ansiolticos. El receptor GABA
A
per
tenece a la superfamilia de canales inicos operados por ligando (otros
ejemplos son los receptores nicotnico, de glicina y 5HT
3
) . El receptor
GABA
A
consta de cinco subunidades (parte inferior de la figura). Se
han clonado variantes de cada una de estas subunidades (seis a, cuatro
~ , tres y y una o). Existen varias otras subunidades, pero al parecer la
mayora de los receptores GABA
A
comprenden dos subunidades a,
dos ~ y una y. Un tipo principal probablemente sea 2a], 2 ~ 2 , Y2, por
que los rnRNA que codifican estas subunidades se encuentran a menu
do colocalizados en el cerebro. Experimentos electrofisiolgicos en
ovocitos de sapo que poseen varias combinaciones de subunidades de
GABA
A
(producidas al inyectar sus rnRNA en el ovocito) han revela..
do que los receptores formados por subunidades a y ~ responden al
GABA (es decir, aumenta la conductancia al Cl'), pero para que un
receptor responda completamente a las BOZ es necesaria una subuni
dad Y2' En los ratones, parece que la subunidad al est involucrada en
particular en la accin sedante de las BOZ, porque una mutacin pun
tual de esta subunidad (en la que la arginina reemplaza a la histidina
en la posicin 101) origina ratones transgnicos resistentes a la accin
sedante (y amnsica) del diazepam sin afectar su accin ansialtica.
En cambio, mutaciones similares de la subunidad a2 de los receptores
de GABA generan ratones resistentes al efecto ansioltico de las BOZ.
Estos estudios sugieren que los receptores GABA
A
que contienen la
subunidad a2 intervienen en la accin ansioltica de las BOZ, mientras
que los que contienen la subunidad a participan en la accin sedante.
No obstante, an queda por establecer si un frmaco no sedante con
selectividad por subunidad reduce la ansiedad en los seres humanos.
Algunos frmacos que se unen al receptor de BOZ de hecho incre
mentan la ansiedad, por lo que reciben el nombre de agonistas inver
sos. En ausencia de ligando, se cree que la mayora de los receptores
se encuentran en estado de reposo (cap. 2), pero los receptores de BOZ
se hallan activados de modo apreciable aun cuando no est presente
ningn ligando. Los agonistas inversos son ansigenos porque hacen
que los receptores de BOZ activados se conviertan al estado de reposo.
Los antagonistas hacen lo mismo, y esto explica por qu los antago
nistas de las BOZ (p. ej.,f/umazenif) a veces son ansigenos y en muy
raras ocasiones provocan convulsiones, sobre todo en epilpticos.
El flumazenil es un antagonista competitivo de las BOZ que tiene
una breve duracin de accin y que se administra por va intravenosa.
Se puede utilizar para revertir los efectos sedantes de las BOZ en anes
tesia, terapia intensiva. procedimientos diagnsticos y sobredosis.
Receptor de barbitricos
Los barbitricos son mucho ms depresores que las BOZ debido a
que a dosis altas aumentan la conductancia al Cl de manera directa y
reducen la sensibilidad de la membrana neuronal postsinptica a los
transmisores excitatorios.
Los barbitricos fueron muy utilizados, pero hoy da cayeron en
desuso como hipnticos y ansiolticos debido a que generan rpida
mente dependencia fsica y psquica, inducen las enzimas microsmi
cas y sobredosis relativamente pequeas pueden ser letales. Por el con
trario, se han ingerido enormes sobredosis de HOZ sin que se presen
taran efectos serios a largo plazo. Los barbitricos (p. ej., tiopental,
cap. 23) siguen siendo importantes en la anestesia y an se los utiliza
como anticonvulsivantes (p. ej., fenobarbital, cap. 25).
Son activas cuando se las administra por va oral y, aunque la ma
yora se metabolizan por oxidacin en el hgado, no inducen los siste
mas enzimticos hepticos. Son depresoras centrales, pero, a diferen
cia de otros hipnticos y ansiolticos, su efecto mximo cuando se las
suministra por va oral normalmente no produce una depresin res
piratoria letal, ni siquiera grave. Sin embargo, puede sobrevenir de
presin respiratoria en pacientes con enfermedad broncopulmonar o
cuando se las administra por va intravenosa. Los efectos adversos
consisten en somnolencia, deterioro del estado de alerta, agitacin y
ataxia, especialmente en ancianos.
Dependencia. Puede aparecer un sndrome de abstinencia fsica en
pacientes medicados con BDZ incluso durante perodos breves. Los
sntomas, que pueden persistir semanas o meses, incluyen ansiedad,
insomnio, depresin, nuseas y alteraciones de la percepcin.
Interacciones medicamentosas. Las BDZ tienen efectos sinrgi
cos o aditivos con otros depresores centrales, como el alcohol, los bar
bitricos y los antihistamnicos.
BDZ intravenosas (p. ej., diazepam, lorazepam). Se utilizan en
el estado de mal epilptico (cap. 25) y muy de vez en cuando en crisis
de angustia (sin embargo, el alprazolam por va oral probablemente
sea ms eficaz para esta ltima finalidad y es ms inocuo). El midazo
lam, a diferencia de otras BOZ, forma sales hidrosolubles y se utiliza
como sedante intravenoso durante procedimientos endoscpicos y
odontolgicos. Cuando se administran por va intravenosa, las BOZ
tienen una accin amnsica notable y es posible que los pacientes no
recuerden ningn detalle de los procedimientos desagradables sufri
dos. Las BOZ intravenosas pueden causar depresin respiratoria que
puede requerir ventilacin asistida.
Los antidepresivos tricclicos (p. ej., amitriptilina) tienen efectos
ansiolticos. Se usan en pacientes con depresin y ansiedad y en aque
llos que requieren un tratamiento ansioltico a largo plazo, circunstan
cia en la cual las BOZ podran generar dependencia. Los inhibidores
de la monoaminooxidasa (p. ej., moclobemida) pueden resultar espe
cialmente tiles en los trastornos de ansiedad fbica (cap. 28). Los
inhibidores especficos de la recaptacin de serotonina (p. ej., citalo
pram) pueden ser eficaces en los trastornos de angustia (cap. 28).
Los cuerpos celulares 5HT se localizan en los ncleos del rafe del
mesencfalo y emiten proyecciones a muchas reas cerebrales, entre
las cuales se encuentran aquellas que se cree que revisten importancia
en la ansiedad (el hipocampo, la amgdala, la corteza frontal). En las
ratas, las lesiones de los ncleos del rafe producen efectos ansiolti
cos, y las BOZ microinyectadas en el ncleo dorsal del rafe reducen la
velocidad de descarga neuronal y producen un efecto ansioltico. Es
tos experimentos indican que los antagonistas 5HT podran ser frma
cos ansiolticos tiles. La buspirona, un agonista parcial5HT
1A,
tiene
acciones ansiolticas en los seres humanos, quizs al actuar como an
tagonista en los sitios 5HTA postsinpticos en el hipocampo (donde
hay poca reserva de receptores). La buspirona no es sedante y no pro
duce dependencia. Lamentablemente, su accin ansioltica solo se ma
nifiesta despus de dos semanas de administracin y no estn claras
sus indicaciones.
El hidrato de cloral se convierte en el organismo en tricloroetanol,
que es un eficaz hipntico. Puede causar tolerancia y dependencia. El
hidrato de cloral puede producir irritacin gstrica, pero es menos pro
bable que se acumule en comparacin con las BOZ. Se usa poco en la
actualidad.
El clometiazol no presenta ventajas sobre las BOZ de accin corta,
excepto en los ancianos, en quienes puede producir menor efecto de
resaca. Se administra mediante infusin intravenosa en casos de absti
nencia alcohlica aguda y en el estado de mal epilptico. El clometia
zol produce dependencia y debe administrarse nicamente durante un
perodo limitado.
r
55
25. Frmacos antiepilpticos
Foco
.. '.' Frmacos l.v, usados . \\
i,\.
Frmacos utilizados en
las crisis generalizadas
(tnico-clnicas) y
parciales
Carbamazepina
o ce. .., ':''''''._ Valproato
Fenilona
Lamotrigina
Topiramato
Vigabatrina
Fenobarbilal
Gabapentina
Tiagabina
Espig. de Ca
2
+
de bajo JNL
(neuronas <,
Ca
2
+
.J'f

l
I
en el estado de mal \
! . / / .
" epllptlc..0. ..... .
Lorazepam .,' './
Diazepam ...
Fenilona
Propolol
Tiopental
La epilepsia es una enfermedad crnica en la que los ataques son
consecuencia de una descarga anormal de las neuronas cerebrales. Las
crisis se clasifican empricamente.
Las crisis epilpticas parciales (focales) se inician en un sitio es
pecfico del cerebro (derecha, arriba) y pueden limitarse a sacudidas
clnicas de un miembro. Sin embargo, la descarga puede propagarse
(e:;) y tomarse generalizada (crisis generalizada secundaria). Las
crisis generalizadas primarias son aquellas en las que no hay indi
cios de un inicio localizado, al estar implicados ambos hemisferios
desde el comienzo. Incluyen ataques tnico-clnicos (gran mal: pe
rodos de rigidez tnica seguidos de convulsiones masivas del cuerpo)
y ausencias (pequeo mal: alteraciones de la conciencia que por lo
general duran menos de 10 segundos).
Los ataques tnico-clnicos y las crisis parciales se tratan princi
palmente por va oral con carbamazepina (arriba, centro), valproa
to, lamotrigina o fenitona. Estos frmacos tienen una eficacia simi
lar y un nico agente puede controlar los accesos en el 70-80% de los
pacientes con crisis tnico-clnicas, pero solo en el 30-40% de los que
padecen crisis parciales. En estos pacientes en los que no se logra un
control pleno, la combinacin de los frmacos citados o el agregado
de topiramato, vigabatrina o gabapentina puede reducir la inciden
cia de los ataques, pero solo el 7% de estos pacientes refractarios se
vuelven totalmente libres de los accesos. El fenobarbital, la primido
na y el clonazepam son frmacos alternativos, pero ms sedantes.
Las crisis de ausencia se tratan con etosuximida (abajo, derecha) o
valproato. Las ausencias solo en ocasiones continan durante la vida
adulta, pero al menos el 10% de los nios desarrollarn ms tarde
crisis tnico-clnicas.
El estado de mal epilptico se define por ataques continuos que
duran por lo menos 30 minutos o por un estado en el que los accesos
se continan uno tras otro sin recuperacin completa de la conciencia.
Es necesario aplicar un tratamiento urgente con agentes intravenosos
(abajo, izquierda) hasta detenerlos, ya que si no se logra controlarlos
producen agotamiento y dao cerebral. Se administra inicialmente 10
razepam o diazepam, seguido de fenitona si es preciso. Si los acce
sos no se controlan con esta medicacin, el paciente es anestesiado
con propofol o tiopental.
Los frmacos antiepilpticos yugulan los ataques por mecanismos
no siempre claros, pero que suelen implicar o bien aumento de la inhi
bicin mediada por cido y-aminobutrico (GABA) (benzodiazepinas,
vigabatrina, fenobarbital, valproato) (izquierda) o reduccin de los flu
jos de Na" (fenitona, carbamazepina, valproato, lamotrigina) (dere
cha). La etosuximida y el valproato pueden inhibir la corriente de Ca
2
+
generadora de espigas en las neuronas talmicas (abajo, derecha).
56
En el 60-70% de los casos se ignora la causa, pero el factor heredi
tario es importante. Daos cerebrales (p. ej., tumores, asfixia, infec
ciones o lesiones de la cabeza) pueden producir epilepsia con ulterio
ridad. Las convulsiones pueden ser precipitadas en los epilpticos por
varios grupos de frmacos, como fenotiazinas, antidepresivos tricicli
cos y muchos antihistamnicos.
El agente ms estudiado es la fenitona, que en concentraciones
teraputicas no tiene efecto sobre la liberacin de transmisores o sobre
las respuestas neuronales al glutamato o al GABA. Su accin anti
convulsivante probablemente se deba a su capacidad para impedir la
actividad repetitiva de alta frecuencia. El mecanismo de esta accin
de la fenitona no est claro, pero experimentos de clampeo de voltaje
en neuronas cultivadas demostraron que aumenta la proporcin de ca
nales de Na" inactivados para cualquier potencial de membrana dado.
La fenitona se une preferentemente a los canales de Na" inactivados
(cerrados), los estabiliza en su estado de inactivacin e impide que
retornen a su estado de reposo (cerrados) al cual deben regresar antes
de poder abrirse nuevamente (vase cap. S). La despolarizacin repe
titiva de alta frecuencia aumenta la proporcin de canales de Na" en
estado inactivado y, como estos son susceptibles a ser bloqueados por
la fenitona, la corriente de Na" se reduce cada vez ms hasta que
finalmente resulta insuficiente para evocar un potencial de accin. A
frecuencias normales, la fenitona no afecta mayormente la transmi
sin neuronal debido a que hay una proporcin mucho menor de cana
les de Nar en estado inactivado. La carbamazepina, la lamotrigina,
el valproato y probablemente el topiramato ejercen acciones simila
res sobre los canales de Na" neuronales. Parece que el valproato tam
bin incrementa la inhibicin central gabargica por mecanismos que
pueden involucrar estimulacin de la actividad de la cido glutmico
descarboxilasa o inhibicin de la actividad de la GABA-T. La vigaba
trina es un inhibidor irreversible de la GABA-T, que aumenta los ni
veles cerebrales de GABA y la liberacin central de GABA. Las ben
zodiazepinas (p. ej., clonazepam) y el fenobarbital tambin aumen
tan la inhibicin central, pero por incremento de la accin del GABA
liberado por las terminaciones sinpticas en el complejo receptor
GABAA-canal de Cl- (cap. 24). El fenobarbital tambin puede reducir
los efectos del glutamato en las sinapsis excitatorias.
Las crisis de ausencia implican una actividad neuronal oscilatoria
entre el tlamo y la corteza cerebral. Esta oscilacin involucra los ca
nales de Ca
2
+ (tipo T) en las neuronas talmicas, que producen espigas
de umbral bajo y permiten que las clulas descarguen en forma explo
siva. Los frmacos que controlan las ausencias (etosuximida y val
proato) reducen esta corriente de Ca
2
+ y yugulan las oscilaciones tala
mocorticales, que son cruciales para generar las crisis de ausencia.
Se prefiere el tratamiento con un solo frmaco porque se atenan
as los efectos adversos y las interacciones medicamentosas. Adems,
la mayora de los pacientes no extraen beneficio adicional de los reg
menes con mltiples frmacos. La carbamazepina y el valproato son
los agentes de primera eleccin en la epilepsia porque causan relativa
mente pocos efectos adversos y parecen tener menos efectos lesivos
sobre la funcin cognitiva y la conducta. Algunos anticonvulsivantes,
en especial la fenito na, el fenobarbital y la carbamazepina, son poten
tes inductores de las enzimas hepticas y estimulan el metabolismo de
muchos frmacos, como anticonceptivos orales, warfarina, teofilina.
La carbamazepina es metabolizada en el hgado a carbamazepina
10, ll-epxido, un metabolito activo que contribuye en parte tanto a
su accin anticonvulsivante como a su neurotoxicidad. A diferencia de
la fenitona, se registra un incremento lineal de la concentracin srica
con la dosis. Son comunes los efectos neurotxicos leves (nuseas,
vrtigo, somnolencia, visin borrosa y ataxia), que a veces determinan
el lmite de la dosis. La agranulocitosis es una reaccin idiosincrtica
poco frecuente a la carbamazepina.
La fenitona es hidroxilada en el hgado por un sistema enzimtico
saturable. La velocidad de metabolismo vara mucho de un paciente a
otro, y la estabilizacin del nivel srico puede demorar hasta 20 das
tras modificarse la dosis. Por esta razn, la dosis se puede aumentar de
forma gradual hasta que se prevengan los accesos o aparezcan signos
de alteracin cerebelosa (nistagmo, ataxia, movimientos involunta
rios). La medicin de los niveles sricos del frmaco es en extremo
valiosa porque, una vez que las enzimas metabolizadoras se saturan,
un pequeo incremento de la dosis puede producir niveles sanguneos
txicos. Otros efectos adversos son hipertrofia de las encas, acn, piel
oleosa, aspereza de los rasgos faciales e hirsutismo.
La lamotrigina, que puede usarse sola, parece tener propiedades
similares a las de la fenitona, pero menos efectos colaterales. Estos
consisten en visin borrosa, vrtigo y somnolencia. Pueden aparecer
reacciones cutneas serias, sobre todo en los nios.
El topiramato bloquea los canales de Na" en neuronas cultivadas.
Tambin potencia los efectos del GABA y bloquea los receptores de
cido a-amino-3-hidroxi-S-metil-4-isoxazolpropinico (AMPA). Los
efectos adversos estriban en nuseas, dolor abdominal y anorexia, y se
lo asoci con miopa aguda y glaucoma de ngulo cerrado secundario.
El fenobarbital quiz sea tan eficaz como la carbamazepina y la
fenitona en el tratamiento de los ataques tnico-clnicos y las crisis
parciales, pero es mucho ms sedante. Con el uso prolongado se desa
rrolla tolerancia y la supresin brusca puede desencadenar un estado
de mal epilptico. Los efectos colaterales incluyen sntomas cerebe
losos (p. ej., sedacin, ataxia, nistagmo), somnolencia en los adultos e
hipercinesia en los nios. La primidona es metabolizada a metaboli
tos activos anticonvulsivantes, uno de los cuales es el fenobarbital.
La vigabatrina, la gabapentina y la tiagabina se administran
como frmacos "adicionales" en pacientes en los que no se puede con
trolar la epilepsia de manera satisfactoria con otros agentes. La viga
batrina se usa menos porque reduce el campo visual hasta en un tercio
de los pacientes. La gabapentina (y la carbamazepina) tambin se em
plea para aliviar el dolor neuroptico lancinante y penetrante que res
ponde mal a los analgsicos convencionales. La gabapentina es un
anlogo del GABA, pero no acta en los receptores de este. Su meca
nismo de accin consistira en inhibicin de la recaptacin del GABA.
}J3Ja
La etosuximida solo resulta eficaz en el tratamiento de las ausen
cias y de las crisis mioclnicas (movimientos convulsivos breves sin
prdida del conocimiento). Se usa ampliamente como agente contra
las ausencias porque sus efectos adversos son relativamente leves (p.
ej., nuseas, vmitos) y carece de la hepatotoxicidad idiosincrtica del
valproato, el nico frmaco alternativo.
Valproato. Presenta como ventajas falta relativa de efectos sedan
tes, amplio espectro de accin y levedad de la mayora de sus efectos
adversos (nuseas, aumento de peso, tendencia al sangrado y prdida
transitoria del cabello). La principal desventaja es que una respuesta
idiosincrtica ocasional acarrea toxicidad heptica grave o mortal.
Benzodiazepinas. El clonazepam es un potente anticonvulsivante
eficaz en ausencias y en crisis tnico-clnicas y mioclnicas. Es muy
sedante y genera tolerancia con la administracin oral prolongada.
La supresin abrupta de la medicacin antiepilptica puede causar
crisis de rebote, sobre todo con las benzodiazepinas y los barbitricos.
No obstante, la suspensin de otros frmacos en pacientes no epilpti
cos no provoca accesos. Es difcil saber cundo suspender los anti
epilpticos, pero si el paciente ha estado libre de crisis durante tres o
cuatro aos, puede ensayarse la supresin gradual.
57
26. Frmacos utilizados en la enfermedad de Parkinson
Etiologa
- .. m,uu".. , .", .. ... .....
:::,:, --.

i Desconocida en su
I mayor parte
neuronas
nigroestriatales
IINDUCIDA POR TOXINAS
! MPTP
Monxido de carbono
Manganeso
INDUCIDA POR FRMACOS
Neurolpticos
(Antagonistas de DA)

MUSCARINICOS

I Benzatropina
I Prociclidina
Orienadrina
La enfermedad de Parkinson es una afeccin de los ganglios basa
les que se caracteriza por pobreza de movimientos, rigidez muscular y
temblor. Es progresiva y lleva a una creciente discapacidad a menos
que se administre un tratamiento eficaz.
A principios de la dcada de 1960, el anlisis de cerebros de pa
cientes que haban fallecido con enfermedad de Parkinson revel ni
veles muy bajos de dopamina (DA) en los ganglios basales (ncleo
caudado, putamen, globo plido). La enfermedad de Parkinson se con
virti entonces en la primera afeccin asociada con la alteracin de un
transmisor especfico en el cerebro. La principal alteracin anatorno
patolgica en la enfermedad de Parkinson es una extensa degenera
cin del tracto nigroestriatal dopaminrgico, aunque la causa de tal
degeneracin por lo general se desconoce (arriba, izquierda). Los cuer
pos celulares de este tracto se localizan en la sustancia negra mesence
flica, y al parecer los sntomas francos de la enfermedad se manifies
tan solo cuando ms del 80% de estas neuronas han degenerado. Cerca
de un tercio de los pacientes con enfermedad de Parkinson finalmente
desarrollan demencia.
No es posible aplicar terapia de reposicin con dopamina misma en
la enfermedad de Parkinson pues la dopamina no atraviesa la barrera
hematoenceflica. Sin embargo, su precursor, la levodopa (t-dopa),
penetra en el cerebro, donde es descarboxilada a dopamina (derecha).
Cuando se suministra levodopa por va oral, es metabolizada en gran
parte fuera del cerebro, por lo cual se la administra junto con un inhi
58
a
or de la MAO
B
::ielElqilina
nhibidor de la COMT
Entacapona
Frmacos
dopaminrgicos
PRECURSOR DE LA
DOPAMINA
Levodopa
(+ Carbidopa o
benserazida)
LIBERA DOPAMINA
Amantadina
AGONISTAS DE LA
DOPAMINA
DERIVADOS DEL COR
NEZUELO DE CENTENO
Bromocriptina
Cabergolina
Pergolida
NO DERIVADOS DEL
CORNEZUELO DE
CENTENO
Ropirinol
Pramipexol
bidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral (carbidopa o ben
serazida). Esto permite disminuir en gran medida la dosis eficaz al
reducir los metabolitos perifricos y atena los efectos adversos peri
fricos (nuseas, hipotensin postura/). La levodopa administradajun
to con un inhibidor de la descarboxilasa perifrica es la piedra angular
del tratamiento. Otros frmacos dopaminrgicos utilizados en la en
fermedad de Parkinson (derecha, abajo) son los agonistas dopami
nrgicos de accin directa y la amantadina, que produce liberacin
de dopamina. Algunos de los efectos colaterales perifricos de los fr
macos dopaminrgicos se pueden reducir con domperidona, un anta
gonista de la dopamina que no penetra en el cerebro. La inhibicin de
la moncaminooxidasa B (MAO
B
) con selegilina (derecha, arriba) po
tencia las acciones de la levodopa. La entacapona inhibe la catecol
O-metiltransferasa (COMT) y evita la conversin perifrica de la le
vodopa en 3-0-metildopa (inactiva), de modo que aumenta la vida
media plasmtica de la levodopa e incrementa su accin.
Como las neuronas nigroestriatales degeneran progresivamente en
la enfermedad de Parkinson, la liberacin de dopamina (inhibitoria)
declina y las intemeuronas colinrgicas excitatorias del cuerpo estria
do se vuelven relativamente "hiperactivas" (izquierda, U). Esta idea
simple justifica el tratamiento con agentes antmuscarncos (izquier
da, abajo), los cuales resultan ms tiles para controlar el temblor, que
suele ser el rasgo con que se presenta la enfermedad de Parkinson. La
suspensin de los antimuscarnicos puede empeorar los sntomas.
Se ignoran las causas de la enfermedad de Parkinson y no se han
descubierto neurotoxinas endgenas o ambientales. Sin embargo, la
posibilidad de que tal sustancia qumica exista fue sugerida dramti
camente por el hallazgo en drogadictos californianos (que estaban tra
tando de elaborar petidina) de que la l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro
piridina (MPTP) causa degeneracin del tracto nigroestriatal y enfer
medad de Parkinson. La MPTP acta de manera indirecta por medio
de un metabolito, la l-metil-4-fenilpiridina (MPP+), que se forma por
la accin de la MAO
B
. No se sabe con certeza cmo la MPP+ destruye
las clulas nerviosas dopaminrgicas, pero los radicales libres genera
dos durante su formacin por la MAO
B
pueden corromper las mito
condrias o daar la membrana celular por peroxidacin.
Los frmacos antipsicticos (cap. 27) bloquean los receptores de
dopamina y a menudo producen un sndrome semejante a la enferme
dad de Parkinson.
La levodopa administrada con un inhibidor selectivo de la
descarboxilasa extracerebral es el tratamiento ms eficaz para la ma
yora de los pacientes con enfermedad de Parkinson.
Mecanismo de accin
La levodopa es el precursor inmediato de la dopamina y puede in
gresar en el cerebro, donde es convertida en dopamina. No se conoce
con exactitud el sitio de esta descarboxilacin en el cerebro parkinso
niano, pero como la dopa-descarboxilasa no es limitante de la veloci
dad de la reaccin, puede haber suficiente enzima en las restantes ter
minaciones nerviosas dopaminrgicas. Otra posibilidad es que la con
versin tenga lugar en las terminaciones noradrenrgicas o serotoni
nrgicas, porque la actividad de descarboxilasa en estas neuronas no
es especfica. En cualquier caso, la liberacin de la dopamina repuesta
en el cerebro por la terapia con levodopa debe de ser muy anormal, y
es notable que la mayora de los pacientes con enfermedad de Parkin
son se beneficien, a veces de manera espectacular, con su administra
cin.
Efectos adversos
Son frecuentes y por lo comn derivan de la estimulacin generali
zada de los receptores de dopamina. Las nuseas y los vmitos son
provocados por la estimulacin de la zona quimiorreceptora gatillo
(ZQG) en el rea postrema, que se encuentra fuera de la barrera herna
toenceflica. Este efecto puede reducirse con la domperidona, un an
tagonista de la dopamina que acta en la periferia. El factor limitante
ms comn en el tratamiento con levodopa son los efectos colaterales
psiquitricos, que comprenden sueos vvidos, alucinaciones, estados
psicticos y confusin. Estos efectos probablemente se deban a la es
timulacin de los receptores de dopa mina mesolmbicos o mesocorti
cales (recurdese que la hiperactividad de estos sistemas se asocia con
esquizofrenia). Es comn la hipotensin postural, aunque a menudo
es asintomtica. Las discinesias son un importante efecto adverso que,
en los primeros estadios de la enfermedad de Parkinson, por lo comn
reflejan un exceso de medicacin y responden a la simple reduccin
de la dosis (o a su fraccionamiento).
Problemas con el tratamiento a largo plazo
Despus de cinco aos de tratamiento, alrededor del 50% de los
pacientes habrn experimentado un retroceso. En algunos hay una re
currencia gradual de la acinesia parkinsoniana. Una segunda forma de
deterioro es el acortamiento de la duracin de la accin de cada dosis
de levodopa ("deterioro de fin de la dosis"). Pueden aparecer discine
sias variadas y, con el tiempo, muchos pacientes comienzan a experi
mentar oscilaciones cada vez ms rpidas y acentuadas de la movili
dad y de las discinesias: el efecto on-off. Estas fluctuaciones de la
respuesta se relacionan con los picos y valles de los niveles plasmti
cos de levodopa.
Comprenden derivados del cornezuelo del centeno, como la bro
mocriptina, y nuevos frmacos no emparentados con ellos, como el
ropirinol. Los derivados del cornezuelo del centeno pueden causar
alteraciones fibrticas que llevan a una cardiopata valvular restricti
va. Se pens que esto era raro, pero un estudio reciente de la pergolida
revel efectos valvulares en el 30% de los pacientes. Los agonistas de
la dopamina no presentan ventajas sobre la levodopa y sus efectos
adversos son similares (nuseas, sntomas psiquitricos, hipotensin
postural). La mayora de los pacientes se benefician inicialmente con
la terapia con levodopa, pero existen diferentes opiniones sobre el de
sarrollo tardo de discinesias y efectos on-off impredecibles, pues al
gunos lo atribuyen a la dosis acumulativa de levodopa y segn otros
meramente refleja progresin de la enfermedad. Por esta razn, a los
pacientes ms jvenes en particular a menudo se les administra un
agonista de la dopamina como tratamiento inicial (a veces junto con
selegilina). Esta estrategia puede retrasar el desarrollo de discinesias,
pero solo el 50% de los pacientes aproximadamente muestran alguna
respuesta benfica a la monoterapia con agonistas dopaminrgicos.
Cuando los pacientes tratados con levodopa comienzan a mostrar
deterioro, con frecuencia se aaden agonistas de la dopamina para ate
nuar y acortar los perodos off. En la enfermedad tarda, parece que la
degeneracin neuronal progresiva reduce la capacidad del cuerpo es
triado para amortiguar los niveles fluctuantes de levodopa, pues la es
timulacin dopaminrgica continua producida por la infusin intra
venosa de levodopa o por la infusin subcutnea de apomorfina con
trola las discinesias. Por desgracia, esta forma de tratamiento no suele
ser prctica, pero una estrategia ms simple que combina levodopa por
va oral con inyecciones nicas de apomorfina suministradas durante
los perodos off ayuda a muchos pacientes parkinsonianos con enfer
medad fluctuante avanzada a tener un da ms estable.
La amantadina tiene acciones bloqueadoras muscarnicas y pro
bablemente aumente la liberacin de dopamina. Posee modestos efec
tos antiparkinsonianos en unos pocos pacientes, pero desarrolla tole
rancia con rapidez.
La selegilina inhibe selectivamente la MAO
B
presente en el cere
bro, enzima que tiene como sustrato la dopamina, pero no la norepi
nefrina ni la serotonina. Reduce el metabolismo de la dopamina en el
cerebro y potencia las acciones de la levodopa, cuya dosis puede redu
cirse hasta en un tercio. Como la selegilina protege a los animales de
los efectos de la MPTP, se abrig la esperanza de que pudiera retrasar
el avance de la enfermedad de Parkinson en los pacientes. Sin embar
go, parece que la selegilina puede en realidad incrementar la mortali
dad. La selegilina tiene una leve accin antiparkinsoniana cuando se
administra sola y puede demorar la necesidad de levodopa. Tambin
se la emplea en la enfermedad tarda como adyuvante de la levodopa.
La entacapona inhibe la COMT. Retarda la eliminacin de la levo
dopa y prolonga la duracin de una dosis nica. No tiene accin anti
parkinsoniana si se administra sola, pero los primeros estudios sugie
ren que aumenta la accin de la levodopa y reduce el perodo off en la
enfermedad tarda.
Los antagonistas muscarnicos producen una modesta mejora en
los estadios iniciales de la enfermedad de Parkinson, pero la acinesia,
que es responsable de la mayor parte de la discapacidad funcional, no
responde tan bien. Adems, es comn que aparezcan efectos adversos,
como boca seca, retencin urinaria y estreimiento. Lo que es ms
grave, los anticolinrgicos pueden afectar la memoria y la concentra
cin y precipitar un estado confusional orgnico con alucinaciones
visuales, especialmente en pacientes ancianos o con demencia.
r
59
27. Frmacos antipsicticos (neurolpticos)
CLASIFICACiN QUMICA I BLOQUEO DE RECEPTORES I BLOQUEO DE RECEPTORES
DOPAMINRGICOS O
2
Fenotiazinas
Antipsictico
S I laDca seca
Deterioro del rendimiento
v...s Sedacin .... .....I......./.:o'n. borrosa
R
1
.:: ::.' I r Dificultadpara la miccin
1
.--:,>, I Estreimiento
R
2 '
I
",','----
,- , I
Propilamina Piperidina Piperazina
f---
--
Clorpromazina Tioridazina Flufenazina
Muy sedante Moderadamente Menos sedante
sedante
Moderada Muy Menos
1
accin anticolinrgica anticolinrgica
anticolinrgica i
Moderados Menos efectos Efectos
efectos extrapiramidales extrapiramidales
extrapiramidales ms
pronunciados
Frmacos atpicos
Clozapina
Risperidona
Olanzaplna
Quetiapina
Amisulprida
I
I
I
I

I
I
r
TIOXANTENOS
Flupentixol
BUTI ROFENONAS
Haloperidol
BENZAMIDAS
SUSTITUIDAS
Sulpirida
La esquizofrenia es un sndrome caracterizado por manifestaciones
psicolgicas especficas, que incluyen alucinaciones auditivas, deli
rios, alteraciones del pensamiento y perturbaciones conductuales. Prue
bas recientes indican que la esquizofrenia es producida por anomalas
del desarrollo que afectan el lbulo temporal medial (circunvolucin
parahipocmpica, hipocampo y cuerpo amigdalino) y la corteza de los
lbulos temporal y frontal. La esquizofrenia puede ser una enferme
dad de origen gentico, pero tambin hay pruebas que implican episo
dios intrauterinos y complicaciones obsttricas. Los frmacos neuro
lpticos controlan muchos de los sntomas de la esquizofrenia. Logran
mayor efecto sobre los sntomas positivos, como las alucinaciones y
los delirios. Los sntomas negativos, como el retraimiento social y la
apata emocional, son menos afectados por estos frmacos. Cerca del
30% de los pacientes manifiestan solo una leve mejora y el 7% no
muestran mejora alguna, ni siquiera con tratamiento prolongado. Los
neurolpticos son todos antagonistas de los receptores dopamnrg
cos, lo cual sugiere que la esquizofrenia est asociada con un aumento
de la actividad de la va dopaminrgica mesolmbica o mesocortical
(derecha, arriba). En consonancia con esta idea, la anfetamina (que
produce la liberacin de dopamina) puede generar un estado de psico
sis en personas normales. Experimentos recientes con tomografa com
putarizada con emisin de fotones nicos (SPECT) mostraron que en
los esquizofrnicos hay una mayor ocupacin de los receptores D
2
, lo
que implica una mayor estimulacin dopaminrgica,
I
I
I
I
I
I
I
Bloqueo de I
receptores
de histamina I
y de I
serotonina I
Ginecomastia
I
Galactorrea
I Irregularidades menstruales
I Impotencia
Aumentode peso
I
Parkinsonismo
Acatisia
Distona
Discinesia
Discinesia tarda
Los frmacos neurolpticos tardan varias semanas en controlar los
sntomas de la esquizofrenia y la mayora de los pacientes necesitan
terapia de mantenimiento durante muchos aos. Son habituales las
recidivas, aun en pacientes mantenidos bajo medicacin, y ms de dos
tercios de los enfermos sufren recadas dentro del primer ao si sus
penden el tratamiento farmacolgico. Por desgracia, los neurolpticos
tambin bloquean los receptores dopaminrgicos en los ganglios ba
sales y esto con frecuencia produce alteraciones del movimiento
penosas y discapacitantes (efectos extrapiramidales, derecha). Tales
efectos incluyen parkinsonismo, reacciones distnicas agudas (que
pueden requerir tratamiento con frmacos antimuscarnicos), acatisia
(agitacin motora) y discinesia tarda (movimientos del tronco y oro
faciales), que pueden ser irreversibles. Se ignora qu es lo que produ
ce la discinesia tarda, pero, como puede empeorar si se suspende el
frmaco, se ha sugerido que los receptores dopaminrgicos del cuerpo
estriado se vuelven hipersensibles. Algunos frmacos "atpicos" (aba
jo. izquierda) se encuentran libres o relativamente libres de los efectos
colaterales extrapiramidales si se administran en dosis bajas.
En la glndula hipfisis, la dopamina, que acta sobre los recepto
res dopaminrgicos D
2
, inhibe la liberacin de prolactina. Este efecto
es bloqueado por los neurolpticos y el aumento de la liberacin de
prolactina resultante a menudo produce efectos colaterales endocri
nos (derecha, abajo).
Muchos neurolpticos tienen acciones bloqueadoras de los recep
60
tares muscarnicos y de los adrenorreceptores a y producen efectos los receptores autonmicos, y en consecuencia sus efectos colaterales
colaterales autonmicos (centro), tales como hipotensin postural, perifricos predominantes, depende de la clase qumica a la que per
boca seca y estreimiento. La potencia de cada frmaco para bloquear tenece (izquierda).
Los receptores de dopamina se subdividieron originalmente en dos
tipos (DI y D
2
) . Existen en la actualidad cinco receptores dopaminr
gicos clonados que se hallan comprendidos dentro de estas dos clases.
Los receptores tipo DI incluyen los subtipos D YD
s,
mientras que el
tipo D
2
abarca los subtipos D
2
, D
3
YD
4
. Todos los receptores dopami
nrgicos presentan los siete dominios transmembranales caractersti
cos de los receptores acoplados a la protena G y estn vinculados con
la estimulacin (DI) o la inhibicin (D
2
) de la adenilato-ciclasa.
Los receptores dopaminergicos tipo DI (subtipos DI y D
s)
inter
vienen principalmente en la inhibicin postsinptica. La mayora de
los frmacos neurolpticos bloquean los receptores DIo pero esta ac
cin no se correlaciona con su actividad antipsictica. En particular,
las butirofenonas son neurolpticos potentes, pero antagonistas dbi
les de los receptores DI'
Los receptores dopaminrgicos tipo D
2
(subtipos D
2
, D
3
y D
4
)
participan en la inhibicin presinptica y postsinptica. El receptor D
2
es el subtipo predominante en el cerebro y est involucrado en la ma
yora de las funciones conocidas de la dopamina. Los receptores D
2
se
localizan en el sistema lmbico, que est relacionado con los estados
de nimo y la estabilidad emocional, y tambin se hallan en los gan
glios basales, donde intervienen en el control del movimiento. Hay
muchos menos receptores D
3
y D
4
en el cerebro y se localizan princi
palmente en las reas Imbicas, donde podran estar implicados en la
cognicin y las emociones.
Mecanismo de accin de los neurolpticos. La afinidad de los
neurolpticos por el receptor D
2
se correlaciona estrechamente con su
potencia antipsictica, por lo cual se cree que el bloqueo de los recep
tores D
2
en el prosencfalo subyace a sus acciones teraputicas. La
mentablemente, el bloqueo de los receptores D
2
en los ganglios basa
les suele acarrear trastornos del movimiento. Varios neurolpticos, ade
ms de bloquear los receptores D
2
, son antagonistas de los receptores
5HT2, Yalgunos consideran que esto podra reducir de una manera u
otra los trastornos del movimiento causados por el antagonismo D
2

Los frmacos que tienen actividad antipsictica presentan una am
plia variedad de estructuras, pero todos poseen en comn la facultad
de bloquear los receptores dopaminrgicos.
Fenotiazinas
Las fenotiazinas se subdividen de acuerdo con el tipo de cadena
lateral unida al tomo de N del anillo de fenotiazina.
1. Cadena lateral de propilamina. Las fenotiazinas con una ca
dena lateral aliftica tienen una potencia relativamente baja y produ
cen casi todos los efectos colaterales que se muestran en la figura. La
clorpromazina fue la primera fenotiazina utilizada en la esquizofre
nia y es de uso generalizado, aunque produce ms efectos adversos
que otros frmacos ms recientes. Es muy sedante y resulta particular
mente til para tratar pacientes violentos. Los efectos adversos inclu
yen reacciones de hipersensibilidad como agranulocitosis, anemia he
moltica, erupciones, ictericia colesttsica y fotosensibilidad.
2. Cadena lateral de piperidina. El principal frmaco de este gru
po es la tioridazina. La ventaja de este agente es que relativamente
rara vez se asocia con alteraciones del movimiento y no produce som
nolencia residual problemtica. La actividad anticolinrgica es nota
ble y puede causar disfuncin sexual, incluida la eyaculacin retrgra
da. En raras ocasiones, dosis altas pueden provocar degeneracin de la
retina. La tioridazina puede causar arritmias ventriculares y es actual
mente un frmaco de segunda eleccin.
3. Cadena lateral de piperazina. Los frmacos de este grupo in
cluyen la flufenazina, la perfenazina y la trifluoperazina. Son me
nos sedantes y menos anticolinrgicos que la clorpromazina, pero es
particularmente probable que produzcan alteraciones del movimiento,
especialmente en los ancianos.
Otras clases de sustancias qumicas
Butirofenonas. El haloperidol tiene poca accin anticolinrgica y
es menos sedante e hipotensor que la clorpromazina. Sin embargo,
conlleva una alta incidencia de alteraciones del movimiento.
Frmacos atpicos. Se denominan as porque se asocian con una
menor incidencia de alteraciones del movimiento y son mejor tolera
dos que otros antipsicticos.
Algunos consideran a la clozapina como el nico neurolptico ver
daderamente atpico debido a que a veces resulta ser eficaz en pacien
tes refractarios a otros agentes neurolpticos. La clozapina se limita a
este grupo de pacientes refractarios ya que causa neutropenia en cerca
del 3% de los pacientes y agranulocitosis potencialmente letal en alre
dedor del 1% (es necesario realizar anlisis de sangre con regularidad
para controlar los glbulos blancos). La clozapina puede resultar at
pica debido a que en dosis clnicas eficaces bloquea los receptores D
4
(que se encuentran principalmente en las reas lmbicas) y produce
relativamente poco efecto sobre los receptores D
2
del cuerpo estriado.
Sin embargo, un antagonista D
4
especfico carece por completo de
actividad antipsictica. La clozapina bloquea muchos otros receptores
(centro), entre ellos los receptores muscarnicos y los 5HT
2
Como los
frmacos antimuscarnicos abortan las alteraciones del movimiento in
ducidas por los neurolpticos, es posible que el bloqueo de los recep
tores muscarnicos explique la accin atpica de la clozapina. Sin em
bargo, la tioridazina, que tambin tiene una gran afinidad por los re
ceptores muscarnicos, puede producir efectos extrapiramidales con
dosis altas. Otra posibilidad es que la accin atpica de la clozapina se
deba a su potente bloqueo de los receptores 5HT
2
. Esta idea es respal
dada por un ensayo clnico inicial en el que la ritanserina (un antago
nista 5HT
2
) redujo aparentemente los trastornos del movimiento cau
sados por los neurolpticos clsicos.
La risperidona es un frmaco ms reciente, no sedante y sin accio
nes anticolinrgicas ni bloqueadoras a. Bloquea los receptores 5HT
2
,
pero es un antagonista ms potente que la clozapina de los receptores
D
2
En dosis bajas, no produce efectos extrapiramidales, aunque esta
ventaja se pierde con dosis ms altas.
La sulpirida es un bloqueador D
2
muy especfico que se usa am
pliamente debido a su escaso riesgo de efectos extrapiramidales y por
que, a pesar de ser bastante sedante, puede ser bien tolerada. Se ha
sugerido que la sulpirida tiene mayor afinidad por los receptores D
2
mesolmbicos que por los receptores D
2
del estriado.
Los pacientes esquizofrnicos estn "reintegrados a la co
munidad" cada vez ms. Esto ha llevado al uso creciente de inyeccio
nes de depsito de accin prolongada para la terapia de mantenimien
to. Las inyecciones oleosas de los derivados decanoato de flupentixol,
haloperidol, risperidona y flufenazina pueden administrarse median
te inyeccin intramuscular profunda con intervalos de una a cuatro
semanas, pero estos preparados aumentan la incidencia de alteraciones
del movimiento.
-
61
28. Frmacos utilizados en los trastornos afectivos: antidepresivos
Inhibidores de la
I
I
recaptacin de
I norepinefrina o 5HT
TRICCLlCOS
Amitriptilina*
Imipramina }" , ,
Dosulepina*
"
"
"
"
'-,
"
"
"
,
.'
.
.'
"
,
Lofepramina
}<'l
OTROS '.
-'.

Nefazodona
.
Venlafaxina
! Inhibidores especficos
de la recaptacin de
serotonina
Fluoxetina
Citalopram
Antidepresivos
atpicos
(no bloquean
la recaptacin
de aminas)
Mirtazapina* .. " o:
Trazodona*
Propiedades sedantes
"


"
Inhibidores de la
monoaminooxidasa
(IMAO)
IRREVERSIBLES
Fenelzina
Isocarboxazida
SELECTIVOS
REVERSIBLES
DE LAMAO
A
Moclobemida
J


.</ Metabolitos::
!. 1,
"
"
"
'" .'"
'" -: ;:
"
"
'.
\
NE
Terminacin
noradrenrgica
Mitocondria -----',
-":,,, \\ 1 31: U2 + de la
Recaptacin Ilberac!on por,.
'--Liberacin \ retroalimentacin
\\ \
, ,
...
..... .... 1 -
1 ''"
", Regulacin
" \ Mximo de receptores?
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Muscarnicos-------. Eiectos atroptna <= =:::::............ ::
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""
Los trastornos afectivos se caracterizan por perturbaciones anmi
cas asociadas con alteraciones de la conducta, la energa, el apetito, el
sueo y el peso, Los extremos van desde el estado de intensa excita
cin y elacin (mana) hasta los estados depresivos profundos. En la
depresin, que es mucho ms comn que la mana, la persona experi
menta una tristeza e infelicidad persistentes. La depresin es frecuente
y, aunque puede llevar a las personas al suicidio, en general el prons
tico es bueno.
La mayora de los frmacos utilizados en el tratamiento de la de
presin inhiben la recaptacin de la norepinefrina (NE) o de la seroto
nina (5HT) (izquierda, arriba). Los tricclicos son los frmacos de ms
larga data con probada eficacia, pero a menudo son sedantes y tienen
efectos colaterales autonmicos (ffiKq'f[iJ) que pueden limitar su uso. Los
tricclicos son los ms peligrosos en casos de sobredosis, principal
mente porque son cardiotxicos, aunque tambin son habituales las
convulsiones. Los inhibidores selectivos de la recaptacin de sero
tonina (ISRS) son frmacos ms recientes que tienen un amplio mar
gen de seguridad y un espectro diferente de efectos colaterales (prin
cipalmente gastrointestinales). Los inhibidores de la monoamino
oxidasa (IMAO, derecha, arriba) se utilizan con menos frecuencia que
otros antidepresivos debido a que presentan peligrosas interacciones
con algunos alimentos y frmacos. Sin embargo, la reciente aparicin
de inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa tipo A (IRMA o
RIMA) (derecha, arriba) ha determinado cierto aumento del uso de
este tipo de frmacos. Algunos antidepresivos "atpicos" no son
IMAO y no inhiben la recaptacin de aminas (izquierda, abajo).
Todos los antidepresivos pueden provocar convulsiones y ningn
frmaco en particular es inocuo para los pacientes epilpticos depresi
vos. Una notable caracterstica del tratamiento farmacolgico antide
presivo es que el beneficio no se manifiesta hasta despus de transcu
rridas 2 a 3 semanas. Se desconoce la causa de esto, pero es posible
que est relacionada con cambios graduales de la sensibilidad de los
receptores 5HT o de los adrenorreceptores centrales (['r71). Cerca del
700 de los pacientes responden satisfactoriamente al tratamiento con
frmacos antidepresivos, pero en casos de depresin profunda o re
fractaria puede ser necesario agregar terapia electroconvulsiva (TEC).
En pacientes que no responden a un nico frmaco o a la TEC, algu
nos mdicos combinan tricclicos con IMAO o litio, pero pueden pre
sentarse interacciones peligrosas con estas combinaciones. Despus
de obtener respuesta, los frmacos antidepresivos deben administrarse
en forma continua durante 4 a 6 meses porque esto reduce la inciden
cia de recidivas. La suspensin abrupta de la medicacin antidepresiva,
especialmente con IMAO, puede producir nuseas, vmitos, angustia,
ansiedad y agitacin motora.
Se desconocen la causa de la depresin y los mecanismos de accin
de los antidepresivos. La teora de las monoaminas se bas en la idea
de que la depresin es resultado de una disminucin de la actividad de
los sistemas noradrenrgico o serotoninrgico centrales. Hay varios
problemas con esta teora, pero no ha sido reemplazada por otra mejor.
Ms recientemente, el inters se ha centrado en el mecanismo de ac
cin de los antidepresivos.
En la mana y en los trastornos afectivos bipolares (en los que la
mana alterna con depresin), el litio tiene una accin estabilizante del
nimo. Las sales de litio poseen un bajo cociente entre la dosis tera
putica y la txica y son habituales los efectos adversos. La carbama
zepina y el valproato tambin tienen propiedades estabilizantes del
nimo y pueden utilizarse en pacientes que no responden al litio o que
presentan intolerancia a l.
62
Teora monoaminrgica de la depresin
La reserpina, que causa deplecin de la norepinefrina y la seroto
nina cerebrales, a menudo provoca depresin. Por el contrario, los tri
cclicos y los agentes emparentados bloquean la recaptacin de nor
epinefrina o serotonina, y los IMAO aumentan su concentracin en el
cerebro. Ambas acciones aumentan la cantidad de norepinefrina o se
rotonina disponible en el espacio sinptico. Estos efectos farmacol
gicos indican que la depresin puede estar asociada con una cada de
la funcin serotoninrgica o noradrenrgica cerebral, pero ha resulta
do difcil hallar los defectos esperados en los sistemas noradrenrgico
y serotoninrgico en pacientes depresivos. Hay varios interrogantes
no resueltos en la teora monoaminrgica de la depresin. En particu
lar, es difcil entender por qu, si los frmacos tricclicos bloquean la
recaptacin de norepinefrina/serotonina con rapidez, se requieren va
rias semanas de administracin para lograr un efecto antidepresivo.
Adems, algunos frmacos son antidepresivos pero no afectan la cap
tacin de aminas (p. ej., la trazodona), mientras que la cocana blo
quea la captacin pero no es un antidepresivo.
Mecanismo de accin de los antidepresivos
Se sabe poco sobre los mecanismos implicados en la accin anti
depresiva. Se cree que los ISRS producen un aumento de la serotonina
extracelular que activa inicialmente autorreceptores, accin que inhi
be la liberacin de serotonina y reduce su nivel extracelular a los valo
res previos. Empero, con el tratamiento crnico los autorreceptores
inhibitorios se desensibilizan y se registra entonces un aumento soste
nido de la liberacin de serotonina en el pros encfalo que da lugar a
los efectos teraputicos. Los frmacos que inhiben la recaptacin de
norepinefrina quizs acten de modo indirecto, ya sea estimulando las
neuronas serotoninrgicas (que reciben una aferencia noradrenrgica
excitatoria) o desensibilizando los receptores (XZ presinpticos inhibi
torios en el prosencfalo. Adems de los adrenorreceptores (Xl> la ad
ministracin crnica de antidepresivos a roedores tambin disminuye
gradualmente la sensibilidad de los receptores 5HT
z
y adrenrgicos ~ 1
centrales, pero el significado de estos cambios se desconoce. Tampoco
se sabe si los cambios de la sensibilidad de los receptores intervienen
en la accin antidepresiva de los frmacos en los seres humanos, pero
el tratamiento antidepresivo crnico ha demostrado disminuir la sensi
bilidad a la clonidina (agonista de los adrenorreceptores (Xz).
Los antidepresivos "tricclicos" son compuestos basados en las es
tructuras anulares de la dibenzazepina (p. ej., la imipramina) y del
dibenzocicloheptadieno (p. ej., la amitriptilina). Ningn frmaco tri
cclico en particular tiene una actividad antidepresiva superior a la de
los otros, y la eleccin del frmaco se determina por sus efectos cola
terales ms aceptables o deseables. As, frmacos con acciones sedan
tes como la amitriptilina y la dosulepina son ms apropiados para
pacientes agitados y ansiosos, y, si se los administra a la hora de acos
tarse, tambin ejercern un efecto hipntico. Los antidepresivos tric
clicos tienen una estructura semejante a la de las fenotiazinas y similar
accin bloqueadora de los receptores colinrgicos muscarinicos, de
los adrenorreceptores ex y de los receptores de histamina. Estas accio
nes con frecuencia producen sequedad bucal, visin borrosa, estrei
miento, retencin urinaria, taquicardia e hipotensin postural. En ca
sos de sobredosis, la actividad anticolinrgica de los tricclicos y su
accin similar a la de la quinidina sobre el corazn pueden producir
arritmias y muerte sbita. Estn contraindicados en pacientes con
enfermedad cardaca.
Los ISRS no tienen los efectos colaterales autonmicos problem
ticos ni los efectos estimulantes del apetito de los tricclicos, pero po
seen otros, como nuseas, vmitos, diarrea y estreimiento, entre los
ms comunes. Tambin pueden causar disfuncin sexual. Ahora se
aceptan en forma generalizada como frmacos de primera eleccin, en
especial en pacientes con problemas cardiovasculares o en aquellos en
que debe evitarse la sedacin o que no pueden tolerar los efectos anti
colinrgicos de los tricclicos. Los ISRS no deben administrarse a pa
cientes menores de 18 aos dado que pueden aumentar el riesgo de
conducta suicida. La venIafaxina y la nefazodona son frmacos nue
vos que inhiben la recaptacin de 5HT y de norepinefrina, pero care
cen de las acciones bloqueadoras de los receptores propias de los tric
clicos, Sus efectos adversos son similares a los de los ISRS, aunque la
nefazodona rara vez causa disfuncin sexual.
Estos frmacos tienen poca o nula actividad sobre la recaptacin de
aminas. Por lo general producen menos efectos colaterales autonmi
cos y, como son menos cardiotxicos, son menos peligrosos en caso
de sobredosis. La mirtazapina y la trazodona son antidepresivos se
dantes. La mirtazapina tiene una actividad bloqueadora de los adreno
rreceptores (XZ y, al bloquear los autorreceptores (XZ inhibitorios en las
terminaciones nerviosas noradrenrgicas centrales, puede aumentar la
cantidad de norepinefrina en el espacio sinptico.
Los IMAO ms antiguos (p. ej., la fenelzina) son inhibidores no
selectivos irreversibles de la monoaminooxidasa. Se usan rara vez en
la actualidad a causa de sus efectos adversos (hipotensin postural,
vrtigo, efectos anticolinrgicos y dao heptico) y sus interacciones
con las aminas simpaticomimticas (p. ej., efedrina, a menudo presen
te en preparados antitusivos y descongestivos) o con alimentos que
contienen tiramina (p. ej., queso, embutidos, bebidas alcohlicas), que
pueden producir hipertensin grave. La tiramina ingerida es metaboli
zada normalmente por la monoaminooxidasa en la pared intestinal y
el hgado, pero cuando la enzima es inhibida, la tiramina llega a la
circulacin y produce la liberacin de norepinefrina de las terminacio
nes nerviosas simpticas (accin simpaticomimtica indirecta). Los
IMAO no son especficos y reducen el metabolismo de los barbitri
cos, los analgsicos opioides y el alcohol. La petidina es especialmen
te peligrosa en pacientes medicados con IMAO ya que causa, por un
mecanismo desconocido, hiperpirexia, hipotensin y coma. La moclo
bemida es un inhibidor reversible que inhibe de manera selectiva la
monoaminooxidasa A (cf. selegilina, cap. 26). Es bien tolerada y sus
efectos colaterales principales consisten en vrtigo, insomnio y nu
seas. La moclobemida interacta con los mismos frmacos que otros
IMAO, pero, como es reversible, los efectos de la interaccin dismi
nuyen con rapidez cuando se la suspende. La moclobemida es un fr
maco de segunda lnea utilizado en la depresin despus de los tric
clicos y los ISRS.
El litio se utiliza para la profilaxis de la enfermedad maniacodepre
siva. Tambin se lo emplea en el tratamiento de la mana aguda, pero
como el efecto antimanaco puede demorar varios das en manifestar
se, habitualmente se prefiere un frmaco antipsictico para pacientes
con trastornos agudos. El litio se utiliza como antidepresivo en com
binacin con tricclicos en pacientes refractarios. Se absorbe rpida
mente en el intestino. Las dosis teraputica y txica son similares, por
lo que las concentraciones sricas de litio deben medirse con regulari
dad (margen teraputico 0,4-1,0 mmollL). Los efectos adversos com
prenden nuseas, vmitos, anorexia, diarrea, temblor de manos, poli
dipsia y poliuria (algunos pacientes desarrollan diabetes inspida ne
frgena), hipotiroidismo y aumento de peso. Los signos de intoxica
cin con litio consisten en somnolencia, ataxia y confusin, y con
niveles plasmticos superiores a 2-3 mmollL pueden sobrevenir con
vulsiones potencialmente letales y coma.
Mecanismo de accin. Se desconoce, pero probablemente impli
que interacciones con los sistemas de segundos mensajeros. En parti
cular, el litio en concentraciones inferiores a I mmollL bloquea la va
del fosfatidilinositol (PI) en el punto donde el inositol-l-fosfato es
hidrolizado a inositol. Esto produce deplecin del PIP
z
en la membra
na (vase cap. 1) y puede reducir las acciones de los transmisores que
actan sobre los receptores que utilizan inositol-l A,5-trisfosfato/di
acilglicerol (IPiDG) como segundos mensajeros.
63
29. Analgsicos opioides
~ _ _ . ~ ...
Pptidos Analgsicos
endgenos opioides
Endorfinas
FUERTES
Morfina
Sustancia gris
Diamorfina (herona)
periacueductal
Fenazocina
Dextromoramida
Receptores
Metadona
de opioides
Petidina
Ncleo magno
Buprenorfina*
del rafe
Fentanilo
MODERADOS/DBILES
Codena
Locus
Dihidrocodena
coeruleUS--
Dextropropoxifeno
* Agonista parcial
Proyeccin a neuronas
de relevo principalmente
en el tlamo
OPIOIDES,

~
Dinorfinas
Encefalinas
~
Asta dorsal de la
mdula espinal
Nociceptores C poli modales
Mecanorreceptores A
El dao de los tejidos provoca la liberacin de sustancias qumicas
(p. ej., bradicinina, prostaglandinas, adenosintrifosfato [ATP], proto
nes) que estimulan los receptores del dolor (abajo, derecha) e inician
una descarga nerviosa en las fibras aferentes primarias que hacen si
napsis en las lminas 1 y II del asta dorsal de la mdula espinal. Las
neuronas de relevo del asta dorsal transmiten la informacin do
lorosa a la corteza sensitiva a travs de las neuronas talmicas. Poco se
sabe sobre las sustancias transmisoras utilizadas en las vas ascenden
tes del dolor, pero las fibras aferentes primarias liberan glutamato y
pptidos (p. ej., sustancia P, pptido relacionado con el gen de la calci
tonina) (parte inferior de la figura). El dolor neuroptico (lancinante,
quemante) es causado por el dao de las neuronas de la va del dolor y
a menudo no responde a los opioides.
La actividad de las neuronas de relevo del asta dorsal es modulada
por varias aferencias inhibitorias. Estas incluyen intemeuronas loca
les que liberan pptidos opioides (principalmente dinorfina) y fibras
descendentes encefalinrgicas, noradrenrgicas y serotoninrgicas,
que se originan en el tronco cerebral (arriba, izquierda) y que son ellas
mismas activadas por los pptidos opioides. De ese modo, la libera
cin de pptidos opioides tanto en el tronco cerebral como en la mdu
la espinal puede reducir la actividad de las neuronas de relevo del asta
dorsal y producir analgesia. Los efectos de los pptidos opioides son
mediados por receptores de opioides especficos.
Los analgsicos opioides (derecha) son frmacos que remedan a
los pptidos opioides endgenos al producir una prolongada activa
cin de los receptores de opioides (generalmente receptores 11). Esto
provoca analgesia, depresin respiratoria, euforia y sedacin. El dolor
acta como antagonista de la depresin respiratoria, la que puede tor
narse en un problema cuando se lo suprime, por ejemplo, con un anes
tsico local. Los opioides a menudo causan nuseas y vmitos y puede
ser necesario administrar antiemticos. Los efectos sobre los plexos
nerviosos del intestino, que tambin poseen pptidos opioides y sus
receptores, determinan estreimiento, por lo que suelen requerirse
laxantes (cap. 13). El tratamiento continuo con analgsicos opioides
genera tolerancia y dependencia en adictos. Empero, en pacientes
terminales, el constante aumento de la dosis de morfina no es autom
tico y, cuando se produce, es ms probable que se deba al progresivo
aumento del dolor que a la tolerancia. De modo similar, en el contexto
clnico, la dependencia carece de importancia. Por desgracia, la exce
siva precaucin con el uso de analgsicos opioides a menudo lleva a
un control innecesariamente insuficiente del dolor de los pacientes.
Algunos analgsicos, como la codena y la dihidrocodena, son
menos potentes que la morfina y no pueden administrarse en dosis
equianalgsicas debido a que se presentan efectos adversos. Como con
secuencia de esta restriccin en la dosis, es menos probable que en la
prctica produzcan depresin respiratoria y dependencia. Son tiles
para controlar el dolor leve a moderado.
La naloxona es un antagonista especfico de los receptores de opioi
des y revierte la depresin respiratoria causada por los agentes del tipo
de la morfina. Tambin precipita un sndrome de abstinencia cuando
se ha desarrollado dependencia. Puede bloquear a veces parcialmente
la analgesia por electroacupuntura, la analgesia inducida por estimu
lacin nerviosa transcutnea y los efectos placebo, lo cual sugiere la
participacin de pptidos opioides endgenos.
64
Los opioides se definen como compuestos cuyos efectos son
antagonizados por la naloxona. Hay tres familias de pptidos opio
des, que derivan de grandes molculas precursoras, codificadas por
genes separados. La proopiomelanocortina (POMC) da lugar al ppti
do opioide y a una cantidad de otros pptidos no opioides,
entre ellos la hormona adrenocorticotrfica (ACTH). La proencefali
na da lugar a la leuencefalina y a la metencefalina. La prodinorfina da
origen a varios pptidos opioides que contienen leuencefalina en su
terminal amino (p. ej., dinorfina A). Los pptidos derivados de estas
tres molculas precursoras muestran una distribucin anatmica dife
rente en el sistema nervioso central y una afinidad variable por los
distintos tipos de receptores de opioides. No est clara la funcin pre
cisa de estos pptidos opioides en el cerebro ni en otros lugares.
Los receptores de opioides se distribuyen ampliamente en todo el
sistema nervioso central y han sido clasificados en tres tipos principa
les. Los receptores se concentran principalmente en las reas cere
brales relacionadas con la nocicepcin y son los receptores con los
cuales interactan la mayora de los analgsicos opioides para produ
cir analgesia (los ratones transgnicos que carecen de receptores no
responden a la morfina). Los receptores 8 y K manifiestan selectividad
por las encefalinas y por las dinorfinas, respectivamente. La activa
cin de los receptores K tambin produce analgesia, pero, a diferencia
de los agonistas (p. ej., morfina), que producen euforia, los agonis
tas K (p. ej., pentazocina, nalbufina) se asocian con disforia. Algunos
analgsicos opioides (p. ej., pentazocina producen efectos estimulan
tes y psicotomimticos al actuar sobre los receptores (J (la fenciclidina,
un frmaco psicotomimtico, se une a estos receptores). Como estos
efectos no son bloqueados por la naloxona, los receptores (J no son
receptores de opioides. Los pptidos opioides ejercen acciones inhibi
torias sobre las sinapsis del sistema nervioso central y del intestino.
Los receptores de opioides estn acoplados a protenas G que abren
los canales de K+ (\0 que produce hiperpolarizacin) y cierran los ca
nales de Ca
2
+ (\0 cual inhibe la liberacin de transmisores). Los efec
tos excitatorios de los opioides, por ejemplo, a nivel de protuberancia/
mesencfalo, son indirectos y resultan de la inhibicin de la liberacin
de cido y-aminobutrico (GABA).
Se utilizan particularmente en el tratamiento del dolor difuso, sin
localizacin precisa (visceral). El dolor somtico est bien definido y
puede aliviarse con un analgsico opioide dbil o con un antiinflama
torio no estero ideo (AINE) (cap. 32). La morfina por va parenteral
es de uso generalizado para el tratamiento del dolor intenso, y la mor
fina por va oral es el frmaco de eleccin en la atencin de los pa
cientes terminales.
La morfina y otros analgsicos opioides producen una variedad de
efectos centrales que abarcan analgesia, euforia, sedacin, depresin
respiratoria, depresin del centro vasomotor (que causa hipotensin
postural), miosis debida a la estimulacin del ncleo del III par (ex
cepto la petidina, que tiene una dbil actividad atropinosmil) y nu
seas y vmitos por estimulacin de la zona quimiorreceptora gatillo.
Tambin producen supresin de la tos, pero esto no se relaciona con su
actividad opioide. Pueden presentarse efectos perifricos tales como
estreimiento, espasmo biliar y constriccin del esfnter de Oddi. La
morfina puede producir liberacin de histamina con vasodilatacin y
prurito. La morfina se metaboliza en el hgado por conjugacin con el
cido glucurnico a la forma morfina-3-g1ucurnido, que es inactiva,
y morfina-6-g1ucurnido, que es un analgsico ms potente que la mor
fina misma, especialmente cuando se administra por va intratecal.
Con la administracin continua sobreviene tolerancia (es decir, una
menor respuesta) a muchos de los efectos de los analgsicos opioides.
La miosis y el estreimiento son efectos para los que se desarrolla
poca tolerancia.
La dependencia tanto fsica como psicolgica de los analgsicos
opioides se desarrolla gradualmente, y la repentina suspensin del tra
tamiento precipita un sndrome de abstinencia (cap. 31).
La diamorfina (herona, diacetilmorfina) es ms liposoluble que la
morfina y por lo tanto tiene un comienzo de accin ms rpido cuando
se administra por inyeccin. Los mayores niveles pico producen ms
sedacin que los causados por la morfina. Es cada vez ms frecuente
el uso de pequeas dosis epidurales de diamorfina para controlar el
dolor intenso.
La fenazocina es un frmaco muy potente que se usa en el dolor
intenso.
La dextromoramida posee una accin de breve duracin (2-4 ho
ras) y puede administrarse por va oral o sublingual antes de realizar
un procedimiento doloroso.
El fentanilo (cap. 23) puede administrarse por va transdrmica en
pacientes con dolor estabilizado crnico, en especial si los opioides
orales causan nuseas o vmitos intratables. Los parches no son apro
piados para tratar el dolor agudo.
La metadona tiene una accin prolongada y es menos sedante que
la morfina. Se la utiliza por va oral para el tratamiento de manteni
miento de adictos a la herona o a la morfina, en quienes evita el "via
je" de los frmacos intravenosos (vase tambin cap. 31).
La petidina tiene un rpido comienzo de accin, pero la corta du
racin de esta (3 horas) la hace inapropiada para el control del dolor
prolongado. Se metaboliza en el hgado y en altas dosis puede acumu
larse un metabolito txico (norpetidina) que provoca convulsiones. La
petidina interacta seriamente con los inhibidores de la monoamino
oxidasa (IMAO, cap. 28) y produce delirio, hiperpirexia y convulsio
nes o depresin respiratoria.
La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores u. Tiene
un comienzo de accin lento, pero es un analgsico eficaz cuando se
administra por va sublingual. La duracin de su accin es mucho ms
larga (6-8 horas) que la de la morfina, pero puede provocar vmitos
prolongados. La depresin respiratoria es rara, pero, si se presenta, es
difcil de revertir con naloxona debido a que la buprenorfina se disocia
muy lentamente de los receptores.
Los analgsicos opioides dbiles se utilizan en el dolor "leve a
moderado". Pueden producir dependencia y ser objeto de abuso. Sin
embargo, son menos atractivos para los adictos porque no ofrecen un
buen "viaje".
La codena (metilmorfina) se absorbe bien por va oral, pero tiene
una muy baja afinidad por los receptores de opioides. Cerca del 10%
del frmaco es desmetilado en el hgado a morfina, la cual es respon
sable de los efectos analgsicos de la codena. Los efectos colaterales
(estreimiento, vmitos, sedacin) limitan la dosis posible a niveles
que producen mucho menos analgesia que la morfina. La codena tam
bin se emplea como agente antitusivo y antidiarreico.
El dextropropoxifeno tiene aproximadamente la mitad de la po
tencia de la codena, pero acciones similares en dosis equianalgsicas.
A menudo se lo administra en combinaciones fijas con aspirina o pa
racetamol (p. ej., coproxamol), pero hay pocas pruebas de que tales
combinaciones sean ms eficaces que los AINE solos. Las combina
ciones con paracetamol son peligrosas en casos de sobredosis porque
el dextropropoxifeno produce depresin respiratoria, mientras que el
paracetamol es hepatotxico.
r
i;
65
30. Frmacos utilizados en las nuseas yel vrtigo (antiemticos)
Antagonistas de la
dopamina
Proclorperazina
Metoclopramida
Domperidona
Antagonistas
5HT
3
Ondansetrn
Gransetrn
Frmacos
antimuscarnicos
Hioscina
x"Antihistamnicos
Cinarizina
Prometazina
Ciclzina
"
.,
"
Las nuseas y los vmitos tienen muchas causas, entre ellas, fr
macos (p. ej., agentes citotxicos, opioides, anestsicos, digoxina), la
enfermedad vestibular, movimientos provocadores (p. ej., mareo), la
migraa y el embarazo. Es mucho ms fcil prevenir el vmito que
detenerlo una vez iniciado. Por lo tanto, en lo posible, los antiemti
cos deben administrarse mucho antes de que se produzca el estmulo
emtico. Los antiemticos no deben administrarse antes de tener un
diagnstico claro, debido a que pueden postergar la identificacin de
la causa subyacente.
La emesis es coordinada por el centro del vmito en el bulbo ra
qudeo (0) (parte superior de la figura). Una importante fuente de
estimulacin del centro del vmito es la zona quimiorreceptora gat
llo (ZQG, T) en el rea postrema. Como la ZQG no est protegida por
la barrera hematoenceflica (forma parte del sistema circunventricu
lar), puede ser estimulada por toxinas o frmacos circulantes (arriba).
La ZQG posee abundantes receptores de dopamina (D
2
) , lo que expli
ca por qu los frmacos dopaminrgicos usados en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson a menudo producen nuseas y vmitos. Por
otra parte, los antagonistas de los receptores dopaminrgicos son
antiemticos (izquierda, arriba) y se utilizan para reducir las nuseas
y los vmitos asociados con la administracin de frmacos emetge
nos (p. ej., muchos agentes antineoplsicos citotxicos).
Agentes emticos circulantes
p. ej., toxinas, opioides, apomorfina
..' : : . - - : , : : ' : . : . : , : , : , : - ~ :.:.-:::
JI
"
I
-;
--------
O'''' :--,----, --::'.
Centro del vmito '.,' (
(receptores M, H)
La ZQG tambin posee receptores 5HT
3
, y los antagonistas 5HT
3
(p. ej., ondansetrn, izquierda) son antiemticos eficaces. Como tie
nen menos efectos indeseables, se estn utilizando cada vez ms para
prevenir o reducir las nuseas y los vmitos asociados con la quimio
terapia anticancerosa y la anestesia general. En algunos casos no se
sabe con certeza cmo producen sus efectos antiemticos los antago
nistas 5RT
3
. Existe una alta concentracin de receptores 5RT
3
en la
ZQG, pero tambin puede ser importante una accin perifrica. Mu
chos frmacos citotxicos (y la radiacin X) determinan la liberacin
de 5RT por las clulas enterocromafines (O) del intestino, y esto acti
va los receptores 5HT 3 en las fibras sensitivas vagales (<] (parte infe
rior de la figura). La estimulacin de las fibras sensitivas del estmago
por sustancias irritantes (p. ej., ipecacuana, toxinas bacterianas) pro
duce nuseas y vmitos "reflejos".
Los antagonistas de la dopamina y los antagonistas 5HT
3
resultan
ineficaces para reducir las nuseas y los vmitos provocados por la
cinetosis. Los frmacos antimuscarnicos o los antihistamnicos
(derecha), que actan directamente sobre el centro del vmito, pueden
ser eficaces, aunque son frecuentes los efectos colaterales. El vrtigo
y los vmitos asociados con la enfermedad vestibular se tratan con
antihistamnicos (p. ej., prometazina, cinarizina), fenotiazinas o be
tahistina.
66
El centro del vmito se encuentra en la formacin reticular lateral
del bulbo raqudeo a nivel de los ncleos olivares. Recibe aferencias
de:
1. La corteza limbica. Se presume que estas aferencias son res
ponsables de las nuseas asociadas con los olores y las imgenes des
agradables. Las aferencias corticales tambin participan en el reflejo
de vmito condicionado que puede presentarse cuando los pacientes
ven o huelen los frmacos citotxicos que estn por recibir.
2. La ZQG.
3. El ncleo del tracto solitario. Estas aferencias completan el arco
del reflejo nauseoso (es decir. el reflejo producido al introducir los
dedos en la boca).
4. La mdula espinal (fibras espinorreticulares). Intervienen en las
nuseas que acompaan a las lesiones fsicas.
5. El sistema vestibular. Estas aferencias participan en las nuseas
y los vmitos asociados con la enfermedad vestibular y la cinetosis.
No se conocen plenamente los transmisores involucrados en las
vas que se relacionan con la emesis. Sin embargo. la ZQG es rica en
receptores dopaminrgicos D
2
y en receptores 5HT3' Las sinapsis co
linrgicas e histaminrgicas participan en la transmisin desde el apa
rato vestibular hasta el centro del vmito.
El centro del vmito emite proyecciones hacia el nervio vago y las
motoneuronas espinales que inervan los msculos abdominales. Es
responsable de coordinar los complejos sucesos que subyacen a la eme
siso La peristalsis invertida transfiere los contenidos del intestino su
perior al estmago. La glotis se cierra, se contiene la respiracin, el
esfago y sus esfnteres se relajan y, finalmente, los msculos abdomi
nales se contraen y expulsan el contenido del estmago.
Los frmacos citotxicos varan en su potencial emtico, pero al
gunos, como el cisplatino, producen vmitos intensos en la mayora
de los pacientes. La accin emtica de estos frmacos parece involu
crar la ZQG, y los antagonistas dopaminrgicos con frecuencia resul
tan antiemticos eficaces. La proclorperazina es una fenotiazina que
ha sido ampliamente utilizada como tal. Es menos sedante que la clor
promazina, pero puede producir reacciones distnicas acentuadas (co
mo todos los neurolpticos tpicos, cap. 27). La metoclopramida es
un antagonista D2> pero tambin ejerce una accin procintica sobre el
intestino y aumenta la absorcin de muchos frmacos (cap. 13). Esto
puede representar una ventaja. por ejemplo, en la migraa, ya que se
incrementa la absorcin de los analgsicos. Los efectos adversos son
por lo general leves, pero pueden aparecer reacciones distnicas inten
sas (ms comunes en los jvenes y las mujeres). La domperidona es
similar a la metoclopramida, pero no atraviesa la barrera hematoence
flica y rara vez produce sedacin o efectos extrapiramidales. Los an
tagonistas 5HT
3
, como por ejemplo el ondansetrn, carecen de los
efectos adversos de los antagonistas de la dopamina, pero pueden pro
ducir estreimiento o cefalea. Se ha demostrado en ensayos clnicos
que los vmitos intensos provocados por frmacos citotxicos de alto
poder emtico se controlan mejor con combinaciones de antiemticos
por va intravenosa, por ejemplo, metoclopramida y dexametasona.
La combinacin de ondansetrn y dexametasona evita la emesis pro
ducida por el cisplatino en la mayora de los pacientes. Se desconoce
por qu la dexametasona acta como antiemtico.
La cinetosis es muy comn y abarca los mareos provocados por
viajes en barco, avin o automvil. Se caracteriza por palidez, sudor
fro, nuseas y vmitos. Los sntomas y signos se manifiestan de modo
relativamente gradual, aunque a la larga culminan en vmitos o arca
das, despus de lo cual suele haber una atenuacin temporaria del ma
lestar. La exposicin continua al movimiento provocador (p. ej., de un
barco) lleva a una adaptacin protectora cada vez mayor, y al cabo de
cuatro das los sntomas desaparecen en la mayora de las personas. Se
cree que la cinetosis es una respuesta a informacin sensorial contra
dictoria (falta de concordancia entre las seales provenientes de los
ojos y las del sistema vestibular). Poco se sabe sobre los mecanismos
neurolgicos implicados en la cinetosis, pero esta no se presenta des
pus de la laberintectoma o la ablacin del cerebelo vestibular.
Los procedimientos que reducen el conflicto entre la informacin
visual/vestibular pueden resultar de ayuda. Por ejemplo, evitar los mo
vimientos de la cabeza; si una persona se halla en la cubierta de un
barco, debe fijar la vista en el horizonte, pero si se encuentra dentro de
una cabina es mejor cerrar los ojos. La hioscina es uno de los agentes
ms eficaces para reducir la incidencia de la cinetosis. Es un antago
nista de los receptores muscarnicos y con frecuencia produce somno
lencia, boca seca y visin borrosa. La cinarizina es un antihistamni
co. Tiene una eficacia similar a la de la hioscina, pero produce menos
efectos colaterales. Debe administrarse dos horas antes de exponerse a
la estimulacin provocadora.
El laberinto genera informacin aferente constante hacia el tronco
cerebral. Cualquier proceso patolgico que altere el equilibrio de este
tono puede producir mareo (de cualquier grado desde la sensacin de
liviandad de la cabeza hasta la imposibilidad de caminar o permanecer
de pie). El sntoma principal es el vrtigo, que es una falsa sensacin
de movimiento rotatorio, asociada con hiperactividad simptica, nu
seas y vmitos.
La laberintitis aguda con frecuencia se presenta de manera abrupta
bajo la forma de vrtigo acompaado de nuseas y vmitos. A menu
do se la considera un sndrome viral o posviral. La enfermedad de
Meniere es consecuencia de un aumento de la presin en el laberinto
membranoso. El paciente sufre varios ataques de vrtigo intenso aso
ciado con nuseas, vmitos, sordera y tinnitus, seguidos de largos pe
rodos de remisin. Entre los ataques, la sordera y el tinnitus persisten
y empeoran en forma gradual. Los antiemticos que se utilizan en la
enfermedad del laberinto incluyen antihistamnicos (cinarizina, ci
clizina) y fenotiazinas (prornetazna, proclorperazina). La beta
histina es un frmaco que se emplea especficamente en la enferme
dad de Meniere debido a que se supone que reduce la presin endo
linftica.
Los antiemticos solo deberan utilizarse para los vmitos intrata
bles dado que pueden entraar posible riesgo para el feto (aunque no
se lo ha definido con precisin). Algunos datos limitados sugieren que
la prometazina es inocua.
r
~ .
r:;
67
31. Abuso de frmacos ydependencia de drogas
Estimulantes
Cocana ...
Anfetamina
Dexanfetamina
Metilendioximet
anfetamina
("xtasis")
. -...:. '..
Alucingenos
ion
.
..
s de los
..... -, v-,
es 5HT
2
" LSD
Psilocina
Mescalina
Dimetiltriptamina
(DMT)
Otras drogas
Nicotina
Cannabis
Regulac
en meno
receptor
Segundo
mensajero
[f\UJ ~ Agotan el
I .. transmisor
Terminacin liberable
C 2+ nerviosa -, 00 oc
- . : . _ : . : : ~ - - . ~ .. ' .,:,' .'

Canales de Ca
2
+ t
Aumento de
actividad de la
adenilato-ciclasa
.........'_.,. o' -r-s-,".,. ; : . ~ .... ~
Aumento de
agonista inverso
endgeno?
Alcohol
Barbitricos
Hidratode cloral
Clometiazol
Herona
(diamorfina)
Morfina
Petidina
Otros
I ~ - - Depresores
I generales
La relacin entre la sociedad y las sustancias que actan sobre la
mente denota una coexistencia problemtica y cambiante. Por ejem
plo, en la actualidad existe gran preocupacin popular por el uso ilci
to de los opioides, pero en el siglo XIX el ludano, una solucin alco
hlica de opio, era una medicacin domstica de uso comn y de fcil
acceso. La sociedad solo acepta hoy da el alcohol y la nicotina (el
tabaco) como drogas psicoactivas legales, aunque su abuso es respon
sable de una considerable morbilidad y mortalidad. El tabaquismo es,
con mucho, la drogodependencia ms comn en el Reino Unido y
produce 120.000 muertes por ao en Gran Bretaa; es la principal
causa de muerte prematura evitable.
La expresin abuso de drogas se aplica a cualquier consumo de
drogas que dae o amenace con daar la salud fsica o mental de un
individuo o de otros individuos, o que sea ilegal. Por tanto, el abuso de
drogas incluye el alcohol y la nicotina y la sobreprescripcin delet
rea de frmacos (p. ej., benzodiazepinas, estimulantes), as como el
ms obvio consumo de drogas ilcitas.
Drogodependencia es un trmino que se emplea cuando una per
sona tiene compulsin por consumir una droga para experimentar sus
efectos psquicos y a veces para evitar el malestar de los sntomas de
abstinencia.
La probabilidad de que el abuso de drogas conduzca a dependencia
depende de varios factores, tales como el tipo de droga, la va de ad
ministracin, el esquema de consumo de la droga y el individuo. Los
sistemas de administracin rpida (inyeccin intravenosa, inhalacin
de cocana o herona) aumentan el potencial de dependencia. Las in
yecciones intravenosas encierran peligros concomitantes de infeccin
(sida, hepatitis, septicemia, etc.).
La drogodependencia a menudo se asocia con tolerancia, un fen
meno que puede aparecer con la administracin crnica de una droga.
Se caracteriza por la necesidad de aumentar progresivamente la dosis
para producir el efecto original. La tolerancia puede deberse en parte a
un mayor metabolismo de la droga (tolerancia farmacocintica), pero
se genera principalmente por cambios neuroadaptativos del cerebro.
:\0 existe una clara comprensin de los mecanismos que subyacen
a la dependencia y la tolerancia a las drogas. En general, la adminis
tracin crnica induce cambios adaptativos homeostticos en el cere
bro que operan oponindose a la accin de la droga. La abstinencia
produce un rebote de la excitabilidad central. Por consiguiente, la sus
pensin de los depresores (p. ej., alcohol, barbitricos) puede derivar
en convulsiones, mientras que la suspensin de drogas excitantes (p.
ej.. anfetaminas) puede provocar depresin.
Se han descrito muchos cambios neuroadaptativos en el cerebro
despus de la administracin crnica de una droga. Comprenden au
mento de los canales de Ca
2
+ (arriba, izquierda), deplecin del trans
misor (arriba, derecha), regulacin en menos de los receptores (al me
dio. derecha), cambios de los segundos mensajeros (abajo, izquierda)
y sntesis de un agonista inverso (al medio, izquierda).
Se desconocen los circuitos cerebrales que estn involucrados en la
dependencia a las drogas. Sin embargo, pruebas experimentales reali
zadas en animales demuestran que un circuito importante es la va
dopaminrgica desde el rea tegmental ventral que se proyecta al n
cleo accumbens y a la corteza prefrontal. Con el uso de tcnicas de
microdilisis, que permiten medir la liberacin de transmisores en reas
del cerebro definidas, se ha demostrado que muchas drogas que gene
ran dependencia (p. ej., estimulantes, opioides, nicotina, alcohol) au
mentan la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens o en la
corteza frontal. Algunas (p. ej., anfetamina, cocana) actan sobre las
terminaciones nerviosas, mientras que los opioides incrementan la li
beracin de dopamina al inhibir aferencias gabargicas sobre las neu
ronas dopaminrgicas. Los animales se autoadministran cocana y
opioides en el ncleo accumbens, y el "placer" que esto les causa re
fuerza la autoadministracin. Un sistema de recompensa similar po
dra estar involucrado en la dependencia a las drogas en los seres hu
manos. Existen algunos indicios, a partir de experimentos con tomo
grafa de emisin de positrones (PET), de que el abuso de drogas po
dra estar asociado con una disminucin de los receptores dopaminr
gicos D
2
en el cerebro.
68
Las drogas del tipo de la anfetamina administradas por va oral
reducen el apetito, proporcionan una sensacin de mayor energa y
bienestar y mejoran el rendimiento fsico. Tambin tienen efectos sim
paticomimticos perifricos (p. ej., hipertensin, taquicardia) y gene
ran insomnio. Estas drogas producen liberacin de dopamina y nor
epinefrina de las terminaciones nerviosas, aunque sus efectos sobre el
comportamiento son causados principalmente por la liberacin de do
pamina. La cocana bloquea la recaptacin de dopamina por las termi
naciones nerviosas y tiene efectos muy similares a los de la anfetami
na. El clorhidrato de cocana habitualmente se "aspira" por la nariz,
pero la base libre ("crack"), que es ms voltil, se puede fumar, por lo
cual se absorbe con mayor rapidez a travs de los pulmones y produce
una repentina y breve sensacin de euforia ("pico orgsmico"). Un
pico orgsmico similar se logra con anfetaminas administradas por va
intravenosa, y los adictos no pueden diferenciarlas. Los estimulantes
son muy adictivos y psicotxicos. La administracin reiterada puede
producir un estado que semeja un ataque agudo de esquizofrenia.
La metilendioximetanfetamina (MDMA, "xtasis") tiene propie
dades mixtas estimulantes y alucingenas; esta ltima accin quiz se
deba a la liberacin de 5-hidroxitriptamina (5HT). La MDMA es de
abuso generalizado como droga "recreativa", pero en ocasiones pro
dujo hipertermia aguda letal. Existen indicios crecientes de que el uso
a largo plazo de MDMA destruye las terminaciones nerviosas 5HT y
aumenta el riesgo de trastornos psiquitricos.
La diamorfina (herona) y otros opioides tienen un alto potencial
de abuso y dependencia debido a la intensa sensacin de euforia que
producen cuando se los inyecta por va intravenosa. La tolerancia se
desarrolla con rapidez en los adictos y la abrupta suspensin de los
opioides provoca un ansia urgente por consumir la droga, junto con un
sndrome de abstinencia que se caracteriza por bostezos, sudacin,
piel de gallina, temblor, irritabilidad, anorexia, nuseas y vmitos. La
sustitucin por drogas de mayor duracin de accin por va oral (me
tadona o buprenorfina) reduce los perjuicios de la adiccin a la he
rona (p. ej., infeccin, criminalidad) y puede servir como etapa de
desintoxicacin mediante una gradual disminucin de la dosis. El m
todo de desintoxicacin no sustitutivo usual consiste en la administra
cin de lofexidina, un agonista a2 de accin central que puede supri
mir algunos componentes del sndrome de abstinencia, en especial las
nuseas, los vmitos y la diarrea. La naltrexona, un antagonista de
los opioides activo por va oral, impide la accin eufrica de estos y es
suministrada diariamente a ex adictos con el objeto de prevenir las
reincidencias.
Se desconocen los mecanismos que subyacen a la dependencia y la
tolerancia a los opioides. La administracin crnica no afecta los re
ceptores de opioides, pero pueden ser importantes los cambios en los
segundos mensajeros; por ejemplo, en el locus coeruleus, la activa
cin de los receptores u inhibe la actividad de la adenilato-ciclasa,
pero con la administracin crnica de los opioides la actividad de la
enzima aumenta. La suspensin de los opioides inhibitorios produce
entonces una excesiva generacin de adenosinmonofosfato cclico
(cAMP) que quiz contribuya al rebote (aumento) de la excitabilidad
neuronal.
A
' ; ,n;i'e"""""V n,' (pslcodlic s)
;y;k,(J;,; . ,,Ln,.di h)!:l':,' hJ?;s . P:;;!{,J?%J?
La dietilamida del cido lisrgico (LSD) y los frmacos emparen
tados inducen estados lmite de percepcin alterada, experiencias sen
soriales vvidas e inusuales y sensaciones de xtasis. En ocasiones, el
LSD produce efectos no deseados, como angustia, delirios aterradores
y alucinaciones. Por lo general, el "mal viaje" se desvanece, pero a
veces retorna ms tarde (recurrencia espontnea o flashback).
Los sistemas serotoninrgicos pueden ser importantes en las accio
nes del LSD, el cual inhibe la descarga de las neuronas que contienen
5HT en los ncleos del rafe, probablemente al estimular los autorre
ceptores inhibitorios 5HT
2
en esas clulas. El LSD y sus derivados
generan tolerancia, que se asocia con regulacin en menos de los re
ceptores 5HT2. Empero, no se presenta sndrome de abstinencia.
Cannabis (marihuana, hachs). El principal componente activo
del cannabis es el i/-tetrahidrocannabinol (THC). El cannabis tiene
tanto acciones alucingenas como depresoras. Produce sensacin de
euforia, relajacin y bienestar. No es peligrosamente adictivo, pero
pueden desarrollarse por lo menos grados leves de dependencia. El
cannabis puede producir agudos efectos psicotxicos que en algunos
aspectos se parecen a los de un "mal viaje" del LSD.
Las benzodiazepinas son frmacos de ms fcil acceso, y el tema
zepam es una sustancia de abuso popular, sobre todo en los adictos a
los opiceos, que lo usan para sobrellevar la abstinencia.
El alcohol tiene efectos similares a los de los anestsicos genera
les. Inhibe la entrada presinptica de Ca
2
+ (y por lo tanto la liberacin
del transmisor) y potencia la inhibicin mediada por el GABA. Se
desarrolla una considerable tolerancia al alcohol, pero no existe cono
cimiento cabal de los mecanismos implicados. Los canales de Ca
2
+
presinpticos pueden aumentar su nmero, de modo que cuando se
suspende la ingesta de alcohol la liberacin del transmisor es anormal
mente alta y esto puede contribuir al sndrome de abstinencia.
El hbito crnico de beber en exceso genera dependencia fsica. En
el Reino Unido se internan aproximadamente 14.800 pacientes por
ao en hospitales psiquitricos a causa de la dependencia y la psicosis
alcohlica; tambin son comunes el dao cerebral y la enfermedad
heptica que culmina en cirrosis.
Los sndromes de abstinencia fsica en los seres humanos van des
de "resaca" hasta accesos epilpticos y episodios de delirium tre
mens, en los cuales el sujeto est agitado y confundido y puede tener
graves alucinaciones. En la abstinencia alcohlica puede ser necesario
administrar diazepam o, rara vez, clometiazol, para prevenir las con
vulsiones. La clonidina puede resultar til, pero no protege contra los
accesos. El mantenimiento de la abstinencia puede verse reforzado
con la administracin diaria de acamprosato (mecanismo desconoci
do) o disulfiram, frmaco que torna muy displacentero el consumo de
alcohol porque provoca la acumulacin de acetaldehdo.
El tabaco (la nicotina) es una droga muy adictiva, responsable de
ms daos a la salud en el Reino Unido que todas las dems drogas
combinadas (incluido el alcohol). La nicotina aumenta el estado de
alerta, disminuye la irritabilidad y reduce el tono del msculo esquel
tico (debido a que estimula las clulas de Renshaw). Tambin se desa
rrolla tolerancia a ciertos efectos de la nicotina, en especial, a las nu
seas y vmitos que se observan en sujetos no tolerantes. La toxicidad
del tabaco se debe a las numerosas sustancias qumicas que se en
cuentran en el humo, algunas de las cuales son conocidos carcinge
nos. Serias enfermedades asociadas con el tabaquismo crnico son el
cncer de pulmn, la cardiopata coronaria y la enfermedad vascular
perifrica. Fumar durante el embarazo reduce de manera significativa
el peso del recin nacido y aumenta la mortalidad perinatal.
La suspensin del tabaco produce un sndrome (que persiste por
dos a tres semanas) consistente en "deseo incontenible" de fumar, irri
tabilidad, hambre y, a menudo, aumento de peso. Estos sntomas pue
den reducirse mediante asesoramiento asociado con terapia de reem
plazo de la nicotina (TRN) (p. ej., goma de mascar, aerosoles nasales
y parches drmicos) o con bupropin (anfebutamona), frmaco origi
nalmente desarrollado como antidepresivo. Al cabo de un ao, el 20 a
30% de los pacientes que recibieron TRN o bupropin no fuman, con
tra solo el 10% de los testigos que recibieron un placebo.
69
32. Antiin'flamatorios no esteroideos (AINE)
AINE
DERIVADOS DEL CIDO
SALICLICO
Aspirina
DERIVADOS DEL CIDO
PROPINICO
Ibuprofeno
Naproxeno
OTROS
Diclofenac
Indometacina
Nabumetona
Fenilbutazona
INHIBIDORES SELEC
TIVOS DE LA COX-2
Etoricoxib
Celecoxib
Valdecoxib
SOLO ANALGSICOS
Paracetamol
Esteroides .__.; ......,

(cap. 33)
. _,'.'r-: Lipocortina t ,<':':,
<:-.
, . Fosfolipasa
-',
, ,
, ,
Lipooxigenasa
----..., cidos grasos __-i leucotrienos
"<',\ Icido araquidncoI
hidroxilados e (lTD
4
Yl TC
4
=SRS-A)
hidroperoxidados

. Endoperxdos
I:,omoo",,,
.... sintasa
Prostaglandinas
Tromboxano
PGE
2
IP
3
plaque/ario t
PGD
2
Agregacin t
Hiperalgesia
Vasocons/riccin
Prostaolclna (PGI
2
)
cAMP plaque/ario t
Desagregacint
Vasodila/aci6n
Estos frmacos tienen accin analgsica, antipirtica y, en dosis
ms elevadas, antiinflamatoria. Se utilizan en forma amplia, y en el
Reino Unido casi una cuarta parte de los pacientes que consultan a su
mdico general sufre de algn tipo de molestia "reumtica". A estos
pacientes con frecuencia se les prescriben AlNE, y otros millones de
comprimidos de aspirina, paracetamol e ibuprofeno se compran sin
prescripcin mdica para la automedicacin de dolores de cabeza, de
muelas, diversos trastornos musculoesquelticos, etc. No son eficaces
para el tratamiento del dolor visceral (p. ej., infarto de miocardio, c
lico renal, abdomen agudo), que requiere analgsicos opioides. Sin
embargo, los AINE son efectivos para ciertos tipos de dolor intenso
(p. ej., el cncer seo). La aspirina tiene una importante actividad an
tiplaquetaria (cap. 19).
Los AlNE constituyen un grupo de sustancias de estructura qumi
ca variada (izquierda), pero todos tienen la facultad de inhibir la ci
clooxigenasa (COX, c:::4, y la inhibicin resultante de la sntesis de
prostaglandinas es en gran medida responsable de sus efectos terapu
ticos. Desgraciadamente, la inhibicin de la sntesis de prostaglandi
nas en la mucosa gstrica con frecuencia produce trastornos gastro
intestinales (dispepsia, nuseas y gastritis). Efectos adversos ms se
rios son la hemorragia y la perforacin gastrointestinales. La COX
est presente en el tejido como una isoforma constitutiva (COX-l),
pero en los sitios de inflamacin las citocinas estimulan la induccin
de una segunda isoforma (COX-2). La inhibicin de la COX-2 es pro
bablemente responsable de las acciones antiinflamatorias de los AlNE,
en tanto que la inhibicin de la COX-l sera responsable de su toxici
dad gastrointestinal. La mayora de los AlNE de uso actual son de
algn modo selectivos para la COX-l, pero no hace mucho se lanza
ron al mercado inhibidores selectivos de la COX-2. El celecoxib, el
etoricoxib y el valdecoxib son inhibidores selectivos de la COX-2
que poseen eficacia similar a la de los inhibidores no selectivos de la
COX, pero la incidencia de perforacin, obstruccin y sangrado gs
tricos se reduce por lo menos a la mitad. No obstante, estos nuevos
frmacos no proveen cardioproteccin y se asocian con aumento de la
incidencia de infarto de miocardio. Uno de ellos, el rofecoxib, fue
retirado del mercado hace poco.
La aspirina (cido acetilsaliclico) es el AlNE que se ha mantenido
vigente por ms tiempo y es un eficaz analgsico, con una duracin de
accin de aproximadamente 4 horas. Se absorbe bien por va oral.
Como es un cido dbil (pK
a
= 3,5), el pH cido del estmago mantie
ne una fraccin importante de la aspirina en forma no ionizada y por
ende promueve su absorcin en el estmago, aunque una buena canti
dad se absorbe en la amplia superficie del tramo superior del intestino
delgado. La aspirina absorbida es hidrolizada por esterasas en la san
gre y los tejidos a salicilato (que es activo) y cido actico. La mayor
parte del salicilato se convierte en el hgado en conjugados hidrosolu
bles que se excretan rpidamente por el rin. La alcalinizacin de la
orina ioniza el salicilato y, como esto reduce su reabsorcin tubular,
aumenta la excrecin.
La aspirina se us ampliamente para el tratamiento de las enferme
dades articulares inflamatorias, pero hasta el 50% de los pacientes no
toleran los efectos adversos (nuseas, vmitos, dolor epigstrico, tin
nitus) provocados por las altas dosis de aspirina soluble necesarias
para lograr un efecto antiinflamatorio. Por esta razn, por lo general
se prefieren nuevos AlNE para tratar los sntomas de la enfermedad
articular inflamatoria (dolor, rigidez y tumefaccin). Todos los AINE
parecen tener similar eficacia. Empero, hay una considerable varia
cin de la respuesta de un paciente a otro, por lo que es imposible
saber qu frmaco resultar eficaz en un individuo en particular, aun
que el 60% de los pacientes responder a cualquier agente. Como los
derivados del cido propinico (p. ej., ibuprofeno, naproxeno) se
asocian con menos efectos adversos serios, a menudo se ensaya pri
mero con ellos.
El paracetamol no posee una accin antiinflamatoria significativa,
pero halla amplio uso como analgsico leve cuando el dolor no tiene
un componente inflamatorio. Se absorbe bien por va oral y no produ
ce irritacin gstrica. Presenta la desventaja de que, en casos de sobre
dosis, puede desarrollar hepatotoxicidad seria (caps. 4 y 44).
70
Accin analgsica. La accin analgsica de los AINE se ejerce
tanto a nivel central como perifrico, aunque predominan las acciones
perifricas. Su accin analgsica suele asociarse con su accin anti
inflamatoria y es resultado de la inhibicin de la sntesis de prosta
glandinas en los tejidos inflamados. Las prostaglandinas producen
poco dolor por s mismas, pero potencian el dolor originado por otros
mediadores de la inflamacin (p. ej., histamina, bradicinina).
Accin antiinflamatoria. El papel de las prostaglandinas en la in
flamacin estriba en producir vasodilatacin y aumentar la permeabi
lidad vascular. Sin embargo, la inhibicin de la sntesis de prostaglan
dinas por los AlNE atena la inflamacin en vez de abolirla, pues
estos frmacos no inhiben otros mediadores de la inflamacin. No
obstante, las acciones antiinflamatorias relativamente modestas de los
AINE proporcionan a la mayora de los pacientes que sufren de artritis
reumatoidea cierto alivio del dolor, la rigidez y la tumefaccin, aun
que no alteran el curso de la enfermedad.
Accin antipirtica. Los AlNE no reducen la temperatura corpo
ral normal ni las elevadas temperaturas del golpe de calor, que se de
ben a disfuncin hipotalmica. Durante el estado febril se libera un
pirgeno endgeno (la interleucina 1) de los leucocitos, que acta di
rectamente sobre el centro termorregulador del hipotlamo para elevar
la temperatura corporal. El efecto se asocia con un aumento de las
prostaglandinas cerebrales (que son pirgenas). La aspirina previene
los efectos de aumento de la temperatura que produce la interleucina 1
al impedir que se eleven los niveles de prostaglandinas en el cerebro.
Mecanismo de accin sobre la ciclooxigenasa. La COX-l y la
COX-2 poseen un largo canal, que es ms ancho en la enzima COX-2.
Los AINE no selectivos ingresan en los canales de ambas enzimas y,
salvo la aspirina, los bloquean al unirse mediante puentes de hidr
geno a una arginina situada a mitad de camino. Esto inhibe de modo
reversible las enzimas al impedir el acceso del cido araquidnico. La
aspirina presenta la caracterstica singular de que acetila las enzimas
(en la serina 530) y ejerce as una accin irreversible. Los inhibidores
selectivos de la COX-2 suelen ser molculas ms voluminosas que
pueden ingresar en el canal de la COX-2 y bloquearlo, pero no en el
canal ms estrecho de la COX-l. El paracetamol acta al menos en
parte reduciendo el tono de perxido citoplasmtico; el perxido es
necesario para activar la hemoenzima a la forma ferrilo. En reas de
inflamacin aguda, el paracetamol no es muy eficaz porque los neu
trfilos y los monocitos producen altos niveles de H
2
0
2
y lipoperxi
dos, que superan las acciones del frmaco. Sin embargo, el paraceta
mol es un analgsico eficaz en aquellas afecciones en que la infiltra
cin leucocitaria es escasa o nula.
Efectos adversos. Los efectos adversos de los AINE son comunes,
en parte debido a que los frmacos pueden administrarse en altas dosis
durante mucho tiempo y en parte debido a que son de uso general en
ancianos, ms susceptibles a sus efectos colaterales.
Tracto gastrointestinal. En el estmago, la COX-l produce prosta
glandinas (PGE
2
y PGI
2
) que estimulan la secrecin de moco y bicar
bonato y causan vasodilatacin, acciones que protegen la mucosa gs
trica (cap. 12). Los AINE no selectivos inhiben la COX-l y, como
reducen los efectos citoprotectores de las prostaglandinas, provocan
con frecuencia serios efectos colaterales en el tracto gastrointestinal
superior, como sangrado y ulceracin. Los AINE ms recientes con
selectividad por la COX-2, como el celecoxib, se asocian con mucho
menor incidencia de toxicidad gastrointestinal. No obstante, los inhi
bidores de la COX-2 pueden vincularse con una mayor incidencia de
infarto de miocardio y ataque cerebral que los frmacos no selectivos,
prsuntamente porque no inhiben la agregacin de las plaquetas (que
contienen COX-l). Por este motivo, no deberan usarse inhibidores de
la COX-2 en pacientes con enfermedad cardiovascular. El misopros
tol es un derivado de la PGE eficaz para prevenir la toxicidad gastro
intestinal de los AlNE. Su principal indicacin es en pacientes con
antecedente de lcera pptica cuya necesidad de AlNE es tal que no
pueden suspenderlos.
Nefrotoxicidad. Las prostaglandinas PGE
2
y PGI
2
son potentes
vasodilatadores sintetizados en la mdula y los glomrulos del rin,
respectivamente, y participan en el control del flujo sanguneo renal y
la excrecin de sal yagua. La inhibicin de la sntesis renal de
prostaglandinas puede producir retencin de sodio, cada del flujo san
guneo renal e insuficiencia renal, especialmente en pacientes con afec
ciones asociadas con la liberacin de catecolaminas vasoconstrictoras
y de angiotensina II (p. ej., insuficiencia cardaca congestiva, cirro
sis). Adems, los AlNE pueden producir nefritis intersticial e hiperca
liemia. El abuso prolongado de analgsicos durante un perodo de aos
se asocia con necrosis papilar e insuficiencia renal crnica.
Otros efectos adversos incluyen broncospasmo, sobre todo en as
mticos, erupciones cutneas y otras alergias.
Los cidos propinicos, como el ibuprofeno, el fenbufeno y el
naproxeno, son considerados ampliamente como frmacos de prime
ra eleccin para el tratamiento de la enfermedad articular inflamatoria,
ya que presentan la menor incidencia de efectos colaterales. Sin em
bargo, los inhibidores selectivos de la COX-2 celecoxib, etoricoxib y
valdecoxib presentan la incidencia ms baja de toxicidad gastrointes
tinal y, hasta hace muy poco, muchos crean que eran los frmacos
preferidos en la artropata int1amatoria.
La indometacina es uno de los agentes ms eficaces, aunque tiene
una incidencia ms elevada de efectos adversos. como ulceracin, san
grado gstrico, dolor de cabeza y vrtigo. Tambin puede producir
discrasias sanguneas.
El piroxicam tiene una prolongada vida media y solo requiere una
nica dosis diaria. Puede asociarse con una incidencia particularmen
te elevada de hemorragia gastrointestinal en los ancianos.
La azapropazona no provoca supresin de la mdula sea, pero es
el AINE asociado con la mayor incidencia de efectos adversos. Se
limita al tratamiento de pacientes en quienes han fracasado otros fr
macos.
La gota se caracteriza por el depsito de cristales de urato de sodio
en las articulaciones, lo que produce artritis dolorosa. Los ataques
agudos se tratan con indometacina, naproxeno u otros AlNE, pero
no con aspirina, porque en dosis bajas eleva los niveles plasmticos
de urato al inhibir la secrecin de cido rico en los tbulos renales.
La colchicina es eficaz en la gota. Se une a la tubulina en los leucoci
tos e impide su polimerizacin en microtbulos. Esto inhibe la activi
dad fagocitaria y la migracin de los leucocitos a las reas de depsito
de cido rico y, por lo tanto, reduce las respuestas int1amatorias. Sin
embargo, la colchicina provoca nuseas, vmitos, diarrea y dolor ab
dominal.
Tratamiento profilctico de la gota
El alopurinol reduce los niveles plasmticos de urato al inhibir la
xantinooxidasa, enzima responsable de convertir la xantina en cido
rico. Es til en pacientes con ataques recurrentes de gota.
Los frmacos uricosricos, como la sulfinpirazona y el probene
cid, inhiben la reabsorcin tubular renal de cido rico y aumentan su
excrecin. Debe beberse mucha agua para evitar la cristalizacin del
urato en la orina. Estos frmacos son menos eficaces y ms txicos
que el alopurinol. Por lo general se utilizan en pacientes que no pue
den tolerar el alopurinol.
71
33. Corticosteroides
Hipotlamo
Corticotrofina

Glucocorticoides
I Mineralocorticoides
Hidrocortisona (cortisol)
Aldosterona
HORMONAS
(cortisona)
Fludrocortisona
SINTTICOS
Prednisolona "'j in vivo
Prednsona v->'
(ACTH)
Metilprednisolona
l
Betametasona
Jf,<.<' Dexametasona
Corteza
suprarrenal
Triamcinolona
Hormonas -'-''-'''''
Corticosteroides
exqenas o "':'-0.::, ACTH , , - - - - , ..
(hidrocortisona,
farmacos
aldosterona)
/ .. Respuestas inflamatorias
, .. Respuestas inmunolgicas - - - - , - - - - - -
" " " Depsito de glucgeno en el hgado t
l
,t
l
) ; ' / ,.Gluconeognes\s t
" '. Liberacin de glucosa por el __ - -,.
',." hgado t >
,./::...... ' - JI Emaciacin muscular
- g ,: .:. - - Utilizacin de la gucosa ,
Supresin del crecimiento
"'-...... rJ)_
W \ ",' ", '. Catabolismo proteico t: ,- - - - - - - ' g en los nios
, -, " C bol . o
'\ " .. ata o Ismo oseo , '- - - - , .E" .,.
Osteoporosis
, w
Psicosis
lcera pptica
rumo - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- ..
' .. cido gstrico y pepsina t ,- - - - - - - - - - .
Retencin de Na+ y H
20
Clula blanco
Efectos " JReabsorcln de Na- t .. "
Hipocaliemia
mmeraiocorticoidecs LExcrecin de K-!H- t - - - - - - - ..
Hipertensin
Debilidad muscular
La corteza suprarrenal libera varias hormonas esteroideas a la cir
cuacin. Por sus acciones se dividen en dos clases:
1. Mineralocorticoides, principalmente la aldosterona en los se
res humanos, que retienen sales y son sintetizados en las clulas de la
zona glomerular.
2. Glucocorticodes, principalmente el cortisol (hidrocortisona)
en los seres humanos, que afectan el metabolismo de los hidratos de
carbono y de las protenas, aunque tambin tienen una significativa
actividad mineralocorticoidea. Se sintetizan en las clulas de la zona
fasciculada y la zona reticular.
La liberacin de cortisol es controlada por un mecanismo de retro
accin negativa en el que participan el hipotlamo y la hipfisis ante
rior (parte superior de la figura, Los bajos niveles plasmticos
de cortisol producen liberacin de corticotrofina (hormona adrenocor
ticotrfica, ACTH), que estimula la sntesis y la liberacin de cortisol
al activar la adenilato-ciclasa. El adenosinmonofosfato cclico (cAMP)
activa a continuacin la protena-cinasa A, que fosforila y aumenta la
actividad de la colesterilster-hidrolasa, el paso limitante de la veloci
dad de sntesis de esteroides. La liberacin de aldosterona es afectada
por la ACTH, aunque son ms importantes otros factores (p. ej., el
sistema renina-angiotensina, el potasio plasmtico).
Los esteroides son ejemplos de hormonas activas sobre los genes
Se difunden dentro de las clulas (parte inferior de la figura, @), don
de se unen a los receptores citoplasmticos de glucocorticoides
En ausencia de cortisol, el receptor es inactivado por una protena de
estrs trmico hsp901). El cortisol promueve el "desenganche" de la
hsp90. y el receptor activado (Cill}) ingresa en el ncleo, donde esti
mula (o inhibe) la sntesis de protenas, las que entonces producen las
acciones caractersticas de la hormona (centro, abajo).
Las hormonas esteroideas (hidrocortisona o cortisona) se admi
nistran junto con un mineralocorticoide sinttico, por lo general
fludrocortisona (arriba, derecha), corno terapia de reposicin en pa
cientes con insuficiencia suprarrenal (p. ej., en la enfermedad de Addi
son). Para la mayora de los usos teraputicos, los glucocorticoides
sintticos (arriba, centro) han reemplazado a las hormonas naturales,
principalmente debido a que tienen poca o nula actividad de retencin
salina.
Los glucocorticoides (con frecuencia la prednisolona) se utilizan
para suprimir la inflamacin, la alergia y las respuestas inmunitarias.
La terapia antiinflamatoria se emplea en muchas dolencias (p. ej., ar
tritis reumatoidea, colitis ulcerosa, asma bronquial, afecciones infla
matorias intensas de los ojos y de la piel). La supresin del sistema
inmunitario es valiosa para prevenir el rechazo despus de un tras
plante de tejidos. Los corticosteroides tambin se utilizan para supri
mir la linfopoyesis en pacientes que padecen ciertas leucemias y lin
famas.
Los esteroides pueden producir una notable mejora en ciertas en
fermedades, pero las altas dosis y el uso prolongado pueden provocar
efectos adversos graves (derecha, _,_.J). Estos por lo general se pue
den predecir a la luz de las acciones conocidas de los frmacos.
72
La hormona liberadora de corticotrofina (CRH) es un polipp
tido de 41 aminocidos cuya accin es reforzada por la arginina-vaso
presina (ADH). Se produce en el hipotlamo y llega a la adenohipfi
sis por el sistema portal hipotalamohipofisario, donde estimula la libe
racin de corticotrofina.
La corticotrofina (ACTH) es procesada a partir de un precursor de
alto peso molecular, la proopiomelanocortina (POMC), que se encuen
tra en las clulas cortictrofas de la adenohipfisis; su accin princi
pal es estimular la sntesis y la liberacin de cortisol (hidrocortisona).
La POMC tambin contiene las secuencias de la f3-lipotropina ( ~ - LPH)
Yde la f3-endorfina, que son liberadas al torrente sanguneo en forma
conjunta. Se cree que la corticotrofina tambin sensibiliza la zona glo
merular a otros estmulos, que producen liberacin de aldosterona (es
decir, Na" plasmtico bajo, K+ plasmtico alto, angiotensina II).
Mecanismos de accin. El cortisol (y los glucocorticoides sintti
cos) se difunde dentro de las clulas blanco y se une al receptor cito
plasmtico de glucocorticoides que pertenece a la superfamilia de los
receptores de esteroides, hormonas tiroideas (cap. 35) y retinoides. El
complejo glucocorticoide-receptor activado ingresa en el ncleo y se
fija a elementos de respuesta a los esteroides en las molculas de DNA
blanco. Esto induce la sntesis de mRNA especfico o bien reprime los
genes al inhibir factores de transcripcin, por ejemplo, NFKB. Para la
mayora de los usos clnicos se utilizan los glucocorticoides sintticos
dado que tienen mayor afinidad por el receptor, no se inactivan con
tanta rapidez y presentan poca o nula propiedad de retencin salina.
La hidrocortisona se utiliza: 1) por va oral para el tratamiento de
reposicin; 2) por va intravenosa en el shock y en el estado de mal
asmtico, y 3) como tpico (p. ej., en ungentos para el eccema, en
enemas para la colitis ulcerosa).
La prednisolona es el frmaco ms difundido que se administra
por va oral en enfermedades inflamatorias y alrgicas.
La betametasona y la dexametasona son muy potentes y no retie
nen sal. Esto las vuelve especialmente tiles para terapias con altas
dosis en situaciones en que la retencin de agua constituira una des
ventaja, como por ejemplo en el edema cerebral.
El dipropionato de beclometasona y la budesonida no atraviesan
fcilmente las membranas y son ms activos en administracin tpica
que por va oral. Se emplean en el asma (en aerosoles) y en forma
tpica para tratar el eccema intenso a fin de proveer una accin anti
inflamatoria local con mnimos efectos sistmicos.
La triamcinolona se utiliza en el asma grave y, mediante inyeccin
intraarticular, en la inflamacin local de las articulaciones.
Efectos
Los glucocorticoides influyen sobre la mayora de las clulas del
organismo.
Efectos metablicos. Los glucocorticoides son esenciales para la
vida y su accin ms importante estriba en facilitar la conversin de
las protenas en glucgeno. Los glucocorticoides inhiben la sntesis de
protenas y estimulan el catabolismo de estas en aminocidos. Estimu
lan la gluconeognesis, el depsito de glucgeno y la liberacin de
glucosa por el hgado, pero inhiben la captacin perifrica de glucosa.
Durante el ayuno, los glucocorticoides son esenciales para prevenir la
hipoglucemia (potencialmente letal).
Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. Los corticosteroi
des tienen profundos efectos antiinflamatorios y se utilizan amplia
mente con este fin. Suprimen todas las fases de la respuesta inflamato
ria, incluidos la tumefaccin, el rubor y el dolor tempranos y las alte
raciones proliferativas tardas que se observan en la inflamacin cr
nica. La inflamacin se suprime por varios mecanismos. Las clulas
inmunocompetentes circulantes y los macrfagos disminuyen y se in
hibe la formacin de mediadores proinflamatorios, como las
prostaglandinas, los leucotrienos y el factor de activacin plaquetaria
(PAF). Los esteroides producen estos ltimos efectos al estimular la
sntesis en los leucocitos de una protena (la "lipocortina") que inhibe
la fosfolipasa A
z
. Esta enzima, localizada en la membrana celular, se
activa en las clulas daadas y es responsable de la formacin de cido
araquidnico, precursor de muchos mediadores inflamatorios (cap. 32).
Los corticosteroides tambin suprimen los genes que codifican la fos
folipasa A
z
, la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y el receptor de interleucina
2 (IL-2). Estos genes son activados normalmente por el NFKB, pero
los esteroides inducen la sntesis de IKB, que se une al NFKB y lo
inhibe al impedir su entrada en el ncleo.
Los glucocorticoides deprimen la funcin monocito/macrofgica y
reducen los linfocitos circulantes derivados del timo (clulas T), en
especial los linfocitos T
4
cooperadores. Se inhibe la liberacin de las
interleucinas IL-l e IL-2 (necesarias para activar y estimular la proli
feracin linfocitaria). El transporte de linfocitos al sitio de estimula
cin antignica y la produccin de anticuerpos tambin se inhiben.
Efectos adversos
Los glucocorticoides producen muchos efectos adversos, especial
mente con las altas dosis necesarias para su actividad antiinflamatoria.
(Efectos similares se observan con el exceso de corticosteroides secre
tados en el sndrome de Cushing.)
Efectos metablicos. En dosis altas, los glucocorticoides producen
rpidamente un rostro pletrico, redondeado (cara de luna llena), y la
grasa se redistribuye de las extremidades al tronco y la cara. Se desa
rrollan estras moradas y hay tendencia a la formacin de hematomas.
La alteracin del metabolismo de los hidratos de carbono lleva a hi
perglucemia y en ocasiones a diabetes. La prdida de protenas de los
msculos esquelticos genera emaciacin y debilidad. Esto no puede
remediarse con las protenas de la dieta porque se encuentra inhibida
la sntesis proteica. Un aumento del catabolismo seo puede provocar
osteoporosis. Los bisfosfonatos (p. ej., etidronato, alendronato) se
unen a los cristales de hidroxiapatita y reducen la resorcin sea. Pue
den usarse para la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis indu
cida por los corticosteroides y para tratar la osteoporosis en mujeres
posmenopusicas (cap. 34).
Retencin de lquidos, hipocaliemia e hipertensin pueden apare
cer con compuestos que tienen una importante actividad mineralocor
ticoidea. Por lo tanto, la hidrocortisona (y la cortisona) por lo general
se utilizan solo para el tratamiento de reposicin en la insuficiencia
suprarrenal.
Supresin suprarrenal. La terapia esteroidea suprime la secrecin
de corticotrofina y lleva finalmente a la atrofia suprarrenal. Una vez
suspendido el tratamiento, puede tomar de 6 a 12 meses recuperar la
funcin suprarrenal normal. Como se suprime la respuesta del pacien
te al estrs, deben administrarse esteroides adicionales en momentos
de estrs importante (p. ej., intervenciones quirrgicas, infecciones).
La terapia con esteroides debe suspenderse de manera muy gradual ya
que la suspensin brusca provoca insuficiencia suprarrenal.
Infecciones. Hay una mayor susceptibilidad a las infecciones, las
que pueden pasar desapercibidas debido a que los indicadores natura
les de la infeccin se encuentran inhibidos.
Otras complicaciones consisten en psicosis, catarata, glaucoma, l
cera pptica y reactivacin de infecciones incipientes (p. ej., tubercu
losis).
La fludrocortisona se administra junto con la hidrocortisona en la
insuficiencia suprarrenal (p. ej., enfermedad de Addison o despus de
la suprarrenalectoma) puesto que este ltimo frmaco no posee sufi
ciente actividad de retencin salina.
73
34. Hormonas sexuales yfrmacos relacionados
Progestgenos
Progesterona
Desogestrel
Levonorgestrel
Noretisterona
Otros
Estrgenos
Estradiol
Etinilestradiol
Mestranol
Dietilestilbestrol
' ..,' I \,a ovulacin
Z LH,,/ I "
-------... p!0\. "... ---_h
L====::r:::::===-,_Lm ' I
7 14 21
Tiempo (das)
Los ovarios y los testculos, adems de producir gametos, secretan
hormonas (principalmente estrgenos y andrgenos, en forma res
pectiva). La secrecin de estrgenos (mayormente estradiol) y andr
genos (principalmente testosterona) requiere de gonadotrofinas (hor
mona luteinizante [LB] y hormona foliculoestimulante [FSB]), que
son liberadas por la hipfisis anterior (centro, arriba). La liberacin de
LB y FSB es controlada a su vez por el hipotlamo (arriba, D), que
libera pulsos de hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRB).
En los testculos (derecha, O), los espermatozoides son produci
dos en los tbulos seminferos por un proceso que requiere tanto FSB
como testosterona, esta ltima hormona sintetizada en las clulas in
tersticiales en respuesta a la LB. La testosterona genera los cambios
que tienen lugar en el varn normal en la pubertad (abajo, derecha,
sombreado). Los andrgenos (derecha, medio) se utilizan principal
mente para tratamiento de reposicin en varones castrados o en aque
llos que sufren hipogonadismo debido a una enfermedad hipofisaria o
testicular. La testosterona es inactivada rpidamente por el hgado des
pus de su administracin por va oral, pero los andrgenos sintticos
(p. ej. la mesterolona) son activos por esa va. Los esteroides anab-
Infertilidad
" Nandrolona
Estanozolol*
Andrgenos
Esteroides anablicos
Testosterona
steres de testosterona
(p. ej., propionato)
Mesterolona
* Los derivados de la17'0'
alquiltestosterona pueden
causarictericia colestsica
. GONADOTROFINAS
Menotrofina
(LH + F5H humanas)
Urofolitropina (F5H)
HCG (gonadotrofina
corinica humana),
principalmente LH
ANTI ESTRGENOS
Clomifeno
__'------r- Tamoxifeno
Hipfisis anterior
'. r
,'.
,.'
.1. .'
T -,'
Testosterona" ,';:
1
,,';.'
,>,'
, '
.
Dihi.d
Retroaccin negativa ,
(fases folicular y ltea) ,,;,'
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"/ "
/",,/

.: ',:-:'
,;: JI'
folculo Fase ltea \': ..
A :: BCD E

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en !.' I
o Ir 1
.. ' { (r I
J,produce el pico de
positiva \; /. \,Ia LHqLie induce
..
_
28
licos (derecha, abajo) poseen una actividad andrognica relativamente
escasa y se utilizan para procurar e incrementar la sntesis de protenas
despus de una intervencin quirrgica mayor y en enfermedades de
bilitantes crnicas. Los principales efectos adversos de los andrge
nos y, en menor medida, de los esteroides anablicos son la masculini
zacin en las mujeres y en los nios prepberes y la supresin de la
FSB y la LB.
En el ovario, la FSB (y la LB) estimulan el desarrollo folicular
(centro, izquierda, A-B) y la sntesis de estradiol por las clulas de la
granulosa del folculo. En la etapa folicular temprana, el bajo nivel de
estradiol en sangre (grfico superior) ejerce un efecto de retroaccin
negativa sobre la FSB, lo cual asegura que solo madure el folculo
dominante. En la mitad del ciclo, los niveles de estradiol son altos y
esto tiene un efecto de retroaccin positiva sobre la secrecin de LB,
10 cual lleva al "pico" de LB (grfico inferior) que produce la ovula
cin. Estos efectos retroalimentadores del estradiol se ejercen sobre el
hipotlamo (cambiando la cantidad de GnRH secretada) y la glndula
hipfisis (alterando su respuesta a la GnRH). El folculo roto (D) se
convierte en cuerpo lteo (E), que secreta estrgeno y progesterona
74
(grfico superior) hasta que finaliza el ciclo. Durante la fase folicular (TRH) en el hipogonadismo primario y en las mujeres posmenopusi
del ciclo, el estrgeno estimula la proliferacin endornetrial. En la fase cas para prevenir los sofocos, la vaginitis atrfica y la osteoporosis.
ltea, la mayor liberacin de progesterona estimula la maduracin y el Tambin se utilizan en varios trastornos menstruales (p. ej., dismeno
desarrollo glandular del endornetrio, que ms tarde se desprende du rrea espasmdica) y, en combinacin con progestgenos, como anti
rante el proceso de la menstruacin. conceptivos. Los progestgenos (izquierda, arriba) se emplean prin
Los estrgenos (izquierda. medio) tienen muchos efectos (izquier cipalmente para la anticoncepcin hormonal. Las hormonas sexuales
da, abajo, sombreado). Se usan para la terapia de reposicin hormonal y sus antagonistas se usan para tratar ciertos tipos de cncer (cap. 43).
La GnRH (gonadorrelina) es un decapptido que estimula la libe
racin de FSH y LH por la hipfisis anterior. Se emplean infusiones
pulstiles de GnRH para tratar el hipogonadismo hipotalmico.
La LH y la FSH son hormonas glicoproteicas producidas por la
hipfisis anterior. Regulan la funcin gonadal.
En las mujeres anovulatorias puede superarse la infertilidad siem
pre que el ovario sea capaz de producir vulos maduros y los esteroi
des apropiados.
El clomifeno y el tamoxifeno son antiestrgenos. Actan inhibien
do la retroaccin inhibitoria que ejercen los estrgenos sobre el hipo
tlamo y de este modo aumentan la liberacin de FSH y LH.
Las gonadotrofinas se utilizan en las mujeres que carecen de fun
cin hipofisaria adecuada o que no responden a la terapia con clomife
no. El tratamiento comienza con inyecciones diarias de menotrofina
(LH y FSH en cantidades iguales) o urofolitropina (FSH), seguidas
de una o dos grandes dosis de gonadotrofina corinica (principal
mente LH) para inducir la ovulacin. Se producen nacimientos mlti
ples en el 20 a 30% de los embarazos despus del tratamiento. En los
varones con hipogonadismo hipogonadotrfico se administran a veces
ambas gonadotrofinas para estimular la espermatognesis y la libera
cin de andrgenos.
El andrgeno ms importante en los seres humanos es la testostero
na. Aproximadamente el 2% de la testosterona plasmtica se encuen
tra libre y se convierte en dihidrotestosterona en la piel, la prstata, las
vesculas seminales y el epiddimo. La deficiencia de andrgenos por
lo general se trata con inyecciones intramusculares de depsito de pro
pionato de testosterona.
Efectos. En la pubertad, los andrgenos promueven el desarrollo
de los caracteres sexuales secundarios en el varn. En el varn adulto,
las dosis altas suprimen la liberacin de gonadotrofinas y generan cier
ta atrofia del tejido intersticial y de los tbulos testiculares. En las
mujeres, los andrgenos producen cambios, muchos de los cuales son
similares a los que se observan en el varn prepber.
El estradiol es el principal estrgeno liberado por el ovario huma
no. Los estrgenos sintticos son ms eficaces cuando se los adminis
tra por va oral.
Efectos adversos (vase Anticonceptivos orales). La administra
cin continua de estrgenos durante un tiempo prolongado puede pro
ducir hiperplasia endometrial anormal e irregularidades menstruales y
se asocia con aumento de la incidencia de carcinoma endometrial.
Cuando se administra un progestgeno junto con el estrgeno se re
gistra una menor incidencia de cncer de ovario o de endometrio. Por
tanto, las mujeres a las que se prescribe TRH deben recibir adems un
progestgeno a menos que se les haya practicado una histerectoma.
Los progestgenos se utilizan como anticonceptivos hormonales y
para producir supresin ovrica a largo plazo con otros fines (p. ej., en
la dismenorrea, la endometriosis, el hirsutismo y los trastornos mens
truales) cuando los estrgenos estn contraindicados.
Las pldoras combinadas contienen un estrgeno, por lo general
etinilestradiol, y un progestgeno. Se toman durante 20-21 das y se
suspenden los 6-7 das siguientes para dar lugar a la menstruacin.
Las pldoras de progestgeno solo contienen una baja dosis de
progestgeno (p. ej., noretisterona) y se toman en forma continua.
Los frmacos inductores de enzimas, como el fenobarbital, la car
bamazepina, la fenitona y especialmente la rifampicina, pueden hacer
que la anticoncepcin fracase.
Mecanismo de accin. Las pldoras combinadas actan por retro
accin inhibitoria sobre el hipotlamo para suprimir la secrecin de
GnRH y, por consiguiente, de gonadotrofinas plasmticas y bloquear
as la ovulacin. Estos frmacos tambin hacen que el endomctrio se
vuelva refractario a la implantacin, alteran la motilidad de las trom
pas de Falopio y modifican la composicin del moco cervical. Estos
ltimos efectos tambin son producidos por las pldoras de progest
geno solo y parecen ser la base de sus acciones anticonceptivas, ya
que nicamente bloquean la ovulacin en alrededor del 25% de las
mujeres. A menudo, la menstruacin cesa con los progestgenos al
principio, pero suele reanudarse con la administracin prolongada. Sin
embargo, la duracin y la extensin del sangrado son muy variables.
Efectos adversos. Se presentan efectos adversos que no ponen en
riesgo la vida tanto con las pldoras combinadas como con los proges
tgenos solos, consistentes en sangrados sbitos, aumento de peso,
cambios de la libido, dolorimiento mamario, dolor de cabeza y nu
seas. Las pldoras combinadas tambin pueden provocar hirsutismo,
infecciones vaginales por hongos levaduriformes y depresin. Cerca
del 20-30% de las mujeres experimentan alguno de estos efectos y el
10-15% dejan de tomar la pldora a causa de ellos. La incidencia gene
ral de efectos adversos es ms baja con las pldoras de progestgeno
solo, pero los principales problemas de estos frmacos son el sangra
do sbito profuso y las menstruaciones irregulares.
Los efectos colaterales serios son raros. Estriban en ictericia coles
tsica y una incidencia levemente mayor de enfermedad tromboernb
lica, atribuible aparentemente a los estrgenos. Las pldoras combina
das que contienen gestodeno y desogestrel se asocian con una inci
dencia algo mayor de tromboernbolismo. Sin embargo, el riesgo abso
luto de tromboembolismo es muy pequeo (alrededor de 25 inciden
tes cada 10.000 mujeres por ao). El antecedente de tromboembolia,
tabaquismo, hipertensin y diabetes aumenta el riesgo trornboemb
lico de los anticonceptivos orales.
Anticoncepcin de urgencia. Puede lograrse la anticoncepcin
hasta 3 das despus de una relacin sexual sin proteccin tomando
una nica dosis elevada de levonorgestrel.
Interrupcin teraputica del embarazo. La progesterona susten
ta la nidacin endometrial del vulo fertilizado, razn por la cual el
antagonista de la progesterona mifepristona es muy eficaz para inte
rrumpir el embarazo en etapa inicial (hasta los 63 das de gestacin)
cuando se lo utiliza junto con un agente de maduracin cervical pros
taglandnico (p. ej., vulos de gemeprost). Los principales efectos ad
versos consisten en dolor y sangrado.
r
75
35. Tiroides yfrmacos antitiroideos
Frmacos antitiroideos
Hipotlamo
TIONAMIDAS
Carbimazol
Metimazol (EEUU)
Propiltiouracilo
YODURO Y YODO
Solucin de Lugol
(Solucin 5% 1
2
"'"
+ 10% KI)
"
"

Yodo radiactivo (
1311)
"
"
Cirugia
"
"
..
"
"
,
",
"
"
"
"
"
Membrana plasmtica
La glndula tiroides secreta dos hormonas yodadas denominadas
triyodotironina (T3) Ytiroxina (levotiroxina, tetrayodotironina, T4)'
responsables del ptimo crecimiento, desarrollo, funcionamieno y con
servacin de los tejidos del organismo. Otra hormona, la calcitonina,
es producida por las clulas parafoliculares y participa en la regula
cin del metabolismo del calcio.
La sntesis de T
3
y T
4
requiere yodo, normalmente ingerido (como
yoduro) con la dieta. Una bomba activa, dependiente de la tirotrofina
(Q), concentra el yoduro (I-) en las clulas foliculares (centro de la
figura), donde rpidamente es oxidado por la peroxidasa en la zona
apical a yodo (I"), ms reactivo. El yodo reacciona con los residuos
tirosina presentes en la tiroglobulina (0) (proceso de organificacin)
y se forman unidades de T3 (O) YT4 (.). La tiroglobulina que contie
ne estas yodotironinas es almacenada en los folculos como coloide.
La liberacin de T
3
y T
4
es controlada por un sistema de retroac
cin negativa (parte superior de la figura). Cuando los niveles circu
lantes de T3 Y T4 caen, se libera tirotrofina (T8H) de la glndula
hipfisis anterior, que estimula el transporte de coloide (por endocito
sis) al interior de las clulas foliculares. A continuacin, las gotitas de
coloide se fusionan con lisosomas y las enzimas proteolticas degra
dan la tiroglobulina y liberan T
3
(O) y T
4
(+) a la circulacin. Ambas
Hipotiroidismo
Levotiroxina (T4)
Liotironina (T
3
)
/,;>-"/
.,
, ,
",,/
.'
,;"
/
\
!
de T:/T4l
t Utilizacin de oxgeno I
t Produccin de calor
t Metabolismo basal
t Captacin de amino !
cidos y glucosa I
t Tamao y nmero de
las mitocondrias
t Actividad mitocondrial I
t Actividad de la RNA ,
polimerasa I
t mRNA I
t Actividad enzimtica
t Sntesis de protenas
(incluidos los
adrenorreceptores)
t Efectos simpticos
hormonas tiroideas actan sobre receptores (R) en la membrana plas
mtica y sobre receptores intracelulares (parte inferior de la figura)
para producir una variedad de acciones (derecha).
Cerca del 2% de la poblacin padece de hiperfuncin o hipofun
cin tiroidea que, junto con la diabetes mellitus (2-3% de la pobla
cin), son las enfermedades endocrinas ms comunes. En la enferme
dad de Graves, el hipertiroidismo es producido por un anticuerpo
IgG que genera una prolongada activacin de los receptores de TSH y
causa una excesiva secrecin de T
3
y T
4
La actividad tiroidea puede
reducirse con frmacos que disminuyen la sntesis hormonal (izquier
da) o mediante la destruccin de la glndula con radiacin (emplean
do
131
1) o ciruga. El hipertiroidismo a menudo produce un aumento
de los efectos simpticos, que pueden bloquearse con antagonistas de
los adrenorreceptores (p. ej., propranolol). La enfermedad de Gra
ves con frecuencia se asocia con oftalmopata, a veces difcil de con
trolar, la que puede ser una enfermedad autoinmune organoespecfica
diferenciada.
El hipotiroidismo primario (mixedema) quiz sea consecuencia en
la mayora de los casos de una respuesta inmune mediada por clulas
dirigida contra las clulas foliculares tiroideas. La levotiroxina es el
frmaco de eleccin para la terapia de reposicin (derecha, arriba).
76
La hormona liberadora de tirotrofina (TRH) es un tripptido
sintetizado en el hipotlamo y transportado por los capilares del siste
ma venoso portal hipofisario a la glndula hipfisis, donde estimula la
sntesis y la liberacin de TSH.
La tirotrofina (TSH) es una hormona glicoproteica liberada por la
glndula hipfisis (adenohipfisis). Activa receptores en las clulas
foliculares e incrementa el adenosinmonofosfato cclico (cAMP), que
estimula la sntesis y liberacin de hormonas de la glndula tiroides.
En el hipotiroidismo o, rara vez, en casos de deficiencia de yodo, nive
les anormalmente altos de TSH producen un aumento del tamao de la
glndula tiroides (bocio).
T
3
YT
4
La triyodotironina y la tiroxina (tetrayodotironina) ingre
san en la circulacin, donde son transportadas en gran parte unidas a
protenas plasmticas (99,5% y 99,95%, respectivamente). La tiroides
solamente contribuye con cerca del 20% de la T
3
que circula libre; el
resto es producido por la conversin perifrica de T
4
en T
3
La T
4
tambin puede ser desyodada a T3 reversa (rT3) inactiva, de acuerdo
con las necesidades de los tejidos. La T
4
parece ser principalmente
una prohormona de T3'
Acciones. No se posee una comprensin cabal de los mecanismos
de accin de las hormonas tiroideas, pero se cree que en ellos partici
pan sitios de unin (receptores) de alta afinidad que estn localizados
en la membrana plasmtica, las mitocondrias y el ncleo. Estas inter
acciones hormona-receptor producen varios efectos que incluyen un
aumento de la sntesis de protenas y del metabolismo energtico. La
mayora de los receptores son intracelulares. Los receptores nuclea
res de T3 (as como los de esteroides y los de vitamina D) son codifica
dos por una superfamilia de genes vinculados con los cis-oncogenes.
La T3rr4 libre ingresa en la clula por un mecanismo que involucra un
transportador y la mayor parte de la T
4
se convierte en T
3
(o rT
3
) , la
cual se fija al extremo C terminal del receptor e induce un cambio de
conformacin en su sitio de unin al DNA. Esto le permite al receptor
activado interactuar con un elemento regulador de respuesta a la hor
mona tiroidea en las molculas de DNA efectoras. En consecuencia,
se estimulan o se reprimen la transcripcin gnica y la sntesis de pro
tenas.
Est aumentada la tasa del metabolismo basal, lo que produce into
lerancia al calor, arritmias y aumento del apetito. La piel se toma ca
liente y hmeda. Se observa un mayor nerviosismo e hipercinesia. La
hiperactividad simptica provoca taquicardia, sudacin y temblor. Pue
den presentarse angina de pecho e insuficiencia cardaca por gasto
elevado. Los prpados superiores se retraen, lo que otorga un aspecto
de ojos saltones.
Tradicionalmente, los pacientes jvenes eran tratados con frma
cos antitiroideos y si la afeccin recurra se realizaba una tiroidecto
ma subtotal. A los pacientes mayores de 40 aos se les administraba
terapia con yodo radiactivo. Hoy da, a los pacientes jvenes se los
puede tratar con
131
1 y carbimazol por largo plazo.
Las tionamidas poseen un grupo tiocarbamida (S=C-N) que es
esencial para su actividad. Impiden la sntesis de hormonas tiroideas
al inhibir de manera competitiva las reacciones catalizadas por la pe
roxidasa necesarias para la organificacin del yodo. Tambin bloquean
el acoplamiento de la yodotirosina, especialmente la formacin de di
yodotironina. Las tionamidas pueden ser inmunosupresoras, aunque
este punto es motivo de controversia. Todos los frmacos antitiroideos
se administran por va oral y se acumulan en la glndula tiroides. El
inicio de su accin se demora hasta que se agotan las hormonas prefor
madas, un proceso que puede tardar 3 a 4 semanas.
El carbimazoI se convierte rpidamente en metimazol in vivo. El
objetivo es volver al paciente eutiroideo y darle entonces una dosis de
mantenimiento reducida. A veces es posible cesar el tratamiento al
cabo de uno o dos aos. Los efectos colaterales consisten en erupcio
nes y, raras veces, agranulocitosis (se debe advertir a los pacientes que
deben informar cualquier dolor de garganta).
El propiltiouracilo por lo general se reserva para pacientes que no
toleran el carbimazol. Se asocia con una mayor incidencia de agranu
locitosis (0,4%) que el carbimazol (0,1%). Adems de inhibir la snte
sis hormonal, el propiltiouracilo inhibe la desyodacin perifrica de
T4 Yquiz tenga una accin inmunosupresora.
Los yoduros ejercen varias acciones sobre la tiroides no del todo
bien comprendidas. Inhiben la organificacin y la liberacin de hor
mona. Adems, el yoduro reduce el tamao y la vascularizacin de la
glndula hiperplsica, efectos tiles en la preparacin del paciente para
una tiroidectoma. En dosis "farmacolgicas", el principal efecto de
los yoduros estriba en inhibir la liberacin de hormona (posiblemente
al inhibir la protelisis de la tiroglobulina) y, como se reducen los
sntomas tirotxicos con relativa rapidez (2-7 das), el yodo es valioso
para el tratamiento de la crisis tirotxica ("tormenta tiroidea", una
exacerbacin aguda de todos los sntomas de tirotoxicosis que puede
conducir a la muerte). El yodo no puede utilizarse en tratamientos a
largo plazo del hipertiroidismo debido a que su accin antitiroidea
tiende a disminuir.
El propranolol o el atenolol pueden reducir la frecuencia cardaca
y otras manifestaciones simpticas del hipertiroidismo y proporcio
nan un alivio parcial de los sntomas hasta lograr un control total con
el carbimazol. Son tiles en la preparacin preoperatoria de pacientes
que han de ser tiroidectomizados. El propranolol tambin es til admi
nistrado junto con hidro cortisona, yodo y carbimazol en la "tormenta
tiroidea".
El cansancio y el letargo son los sntomas ms comunes. Otros efec
tos estriban en depresin de la tasa de metabolismo basal, del apetito y
del gasto cardaco. Puede haber insuficiencia cardaca con gasto bajo.
La piel se torna seca. La falta de hormona tiroidea a edad temprana
produce retardo mental irreversible y enanismo (cretinismo); para pre
venirla, se debe controlar a todos los recin nacidos y administrar tra
tamiento de reposicin desde el nacimiento.
La levotiroxina administrada por va oral es el tratamiento de elec
cin. La T
4
sinttica es la sal sdica de la levotiroxina (i.-troxina). Sus
efectos se demoran hasta que estn ocupados los sitios de unin en las
protenas plasmticas y en los tejidos. El tratamiento se puede evaluar
monitorizando los niveles plasmticos de TSH, que se normalizan
cuando se alcanza la dosis ptima.
La liotironina es la sal sdica de la T3 y, debido a que se fija menos
a las protenas, acta con mayor rapidez que la T
4
Se usa principal
mente en el coma hipotiroideo, en el que se administra (junto con
hidrocortisona) mediante inyeccin intravenosa.
77
36. Agentes antidiabticos
Transportador
Glu-2
......
?

' .',.,.,'::.:.:- e,," ... , :

Membrana
celular
Aumentan los
efectos de la
al a insulina

w



'Actividad tirosina-cinasa t
.....---I Deficiencia de insulina 1-----,.
Hiperglucemia Liplisis t
Frmacos
antidiabticos orales
Repaglinida
, SULFONILUREAS
Glibenclamida
Tolbutamida
Glipizida
Glicazida
BIGUANIDAS
Metformina

INHIBIDORES DELA
GLUCOSIDASA
Acarbosa
GLlTAZONAS
Rosiglitazona
Pioglitazona
...
cidos grasos libres t
+
Cetonemia"
...
Acidosis
' .....
Cetonuria
.,
Coma y muerte
tipo 1 o insulinodependiente se asocia con antgenos leucocitarios
humanos y con la destruccin inmunolgica selectiva de las clulas
En estos pacientes es comn la cetosis y se requiere la administracin
de insulina. Se utilizan varios preparados de insulina (izquierda, arri
ba) con diferentes regmenes. Hay pruebas de que el control metab
lico temprano de la enfermedad puede prevenir o demorar la aparicin
de las complicaciones diabticas (izquierda, abajo, sombreado). La
etiologa de la diabetes tipo 11 o no insulinodependiente se ignora,
pero hay un fuerte componente gentico. Se desarrolla resistencia a la
insulina circulante, la cual, sin embargo, protege al paciente de la ce
tosis. Hay reduccin del nmero de receptores insuInicos y esto a
veces se asocia con obesidad. La prdida de peso (con dieta y ejerci
cio) reduce la "resistencia" a la insulina y controla aproximadamente a
un tercio de los pacientes con diabetes tipo n. Otro tercio de estos
diabticos son controlados con dieta y frmacos antidiabticos ora
les (derecha, arriba). Las sulfonilureas (.) y la repaglinida cierran
los canales K
ATP
(centro, arriba) y producen despolarizacin de las
clulas lo cual aumenta la liberacin de insulina. La acarbosa de
mora la absorcin de la glucosa despus de las comidas. Las glitazo-
Preparados de
insulina
DE ACCiN CORTA
Insulina soluble
Insulina lispro
Insulina aspart
DE ACCiN INTERMEDIA
Insulina cinc,
suspensin de
(semilenta =amorfa)
Insulina isofnica
Insulina cinc,
suspensin de
(lenta = amorfa y cristales)
DE ACCiN PROLONGADA
Insulina cinc,
suspensin cristalina de
(ultra/enta = cristales)
Insulina glargina
Catarata
Retinopata
Neuropata
Nefropata

1 Ateromas prematuros Glucosuria
Poliuria

...
I,!
en la sangre)
...
Sed y polidipsia
La insulina es una hormona secretada por las clulas de los islo
tes de Langerhans del pncreas (arriba). Diversos estmulos liberan
insulina (e) desde los grnulos de almacenamiento (.) en las clulas
pero el ms potente de ellos es el incremento de la glucosa plasm
tica (hiperglucemia). La insulina se une a receptores especficos en
las membranas celulares (centro de la figura), lo que da inicio a una
serie de acciones (derecha, abajo, sombreado) que comprenden au
mento de la captacin de glucosa por los msculos, el hgado y el
tejido adiposo.
En la diabetes mellitus hay ausencia relativa o total de insulina, lo
que produce una menor captacin de glucosa por los tejidos sensibles
a la hormona y acarrea serias consecuencias (centro, abajo). La lip
lisis y la protelisis muscular determinan prdida de peso y debilidad.
Se elevan los niveles sanguneos de cidos grasos libres y de glicerol.
El exceso de acetil-CoA producido en el hgado se convierte en cido
acetoactico, que se reduce a cido [3-hidroxibutrico o se descarboxi
la a acetona. Estos "cuerpos cetnicos" se acumulan en la sangre y
provocan acidosis (cetoacidosis). Cerca del 25% de los pacientes dia
bticos sufren una acentuada deficiencia de insulina. Esta diabetes
78
nas mejoran la sensibilidad a la insulina. Los diabticos tipo II que no
son controlados con la dieta y con los frmacos antidiabticos orales
La insulina es un polipptido de 51 aminocidos dispuestos en dos
cadenas (A y B) ligadas por puentes disulfuro. Un precursor, denomi
nado proinsulina, es hidrolizado en los grnulos de almacenamiento
para formar insulina y un pptido C residual. Los grnulos almacenan
insulina en forma de cristales que contienen cinc e insulina.
Liberacin de insulina. El estmulo ms potente para la liberacin
de insulina por las clulas ~ de los islotes es la glucosa. Hay una secre
cin basal continua que aumenta en los momentos de la alimentacin.
Las clulas ~ poseen canales de K+ que son regulados por el adenosin
trifosfato (ATP) intracelular (canales K
ATP
) . Cuando los niveles san
guneos de glucosa aumentan, ingresa ms glucosa en las clulas ~ y
su metabolismo produce un aumento del ATP intracelular, lo cual cie
rra los canales K
ATp
. La despolarizacin resultante de las clulas ~
inicia un ingreso de iones Ca
2
+ a travs de canales de Ca
2
+ sensibles al
voltaje y esto desencadena la liberacin de insulina.
Receptores de insulina. Los receptores de insulina son glicopro
tenas que atraviesan la membrana que constan de dos subunidades a
y dos ~ ligadas de modo covalente por uniones disulfuro. Despus que
la insulina se fija a la subunidad a, el complejo insulina-receptor entra
en las clulas, donde la insulina es destruida por enzimas lisosmicas.
La intemalizacin del complejo insulina-receptor subyace a la regula
cin en menos de los receptores que es producida por los altos niveles
de insulina (p. ej., en personas obesas). La unin de la insulina a los
receptores activa la tirosina-cinasa de la subunidad ~ e inicia una com
pleja cadena de reacciones que conducen a los efectos de la hormona.
mayora de los diabticos del Reino Unido se tratan ahora con
insulina humana. La insulina se administra por inyeccin subcutnea
y su velocidad de absorcin puede prolongarse aumentando el tama
o de las partculas (los cristales son ms lentos que las partculas
amorfas) o formando complejos de insulina con cinc o protamina.
Insulinas de accin corta. La insulina soluble es una solucin
simple de insulina (inicio de la accin: 30 minutos, pico de actividad:
2-4 horas, duracin: hasta 8 horas). Puede administrarse por va intra
venosa en crisis hiperglucmicas, pero sus efectos duran solo 30 mi
nutos por esta va. La insulina Iispro y la insulina aspart son anlo
gos de la insulina con una accin de comienzo ms rpido y ms corta
que la de la insulina soluble. Ello se debe a que, a diferencia de la
insulina regular, no se asocian consigo mismas para formar dmeros.
Insulinas de accin intermedia y prolongada. Estas insulinas
poseen una accin que dura entre 16 y 35 horas. La semilenta es una
suspensin de insulina cinc amorfa. La lenta es una mezcla de insuli
na cinc amorfa (30%) y cristales de insulina cinc (70%); estos ltimos
prolongan la duracin de la preparacin.
La insulina isofnica (NPH) es un complejo de protamina e insu
lina. La mezcla es tal que no quedan sitios de unin libres en la prota
mina. Despus de la inyeccin, las enzimas proteo lticas degradan la
protamina, y la insulina se absorbe. La duracin de la NPH es similar
a la de la insulina lenta (unas 20 horas).
Las mezclas fijas bifsicas contienen varias proporciones de insu
lina soluble e isofnica (p. ej., 30% soluble y 70% isofnica). El com
ponente soluble proporciona un rpido comienzo de accin y la insu
lina isofnica prolonga la duracin.
La ultralenta es una suspensin de cristales de insulina cinc poco
solubles y tiene una accin que dura hasta 35 horas. La larga duracin
de la ultra lenta puede llevar a la acumulacin de insulina y a una hipo
glucemia peligrosa.
La insulina glargina es soluble a pH cido, pero precipita al pH
tisular ms neutro. Tiene una prolongada actividad "sin picos" (11-12
horas) y se administra una vez por da.
Efectos adversos
La hipoglucemia por sobredosis de insulina o por ingesta calrica
inadecuada es la complicacin ms seria y ms comn del tratamiento
necesitan inyecciones de insulina. Estos tienden a ser los pacientes
ms delgados que carecen de la primera fase de la respuesta insulnica.
insulnico. Cuando es grave, sobrevienen coma y la muerte si el pa
ciente no es tratado con glucosa (por va intravenosa si est incons
ciente).
Anticuerpos antiinsulnicos. Todas las insulinas son inmungenas
en cierto grado (la msnmungena es la bovina), pero la resistencia
inmunolgica a la insulina es rara.
Es comn la lipohipertrofia con todos los preparados de insulina,
pero las reacciones alrgicas locales en el sitio de inyeccin son muy
poco frecuentes en la actualidad.
Regmenes de insulina
La mayora de los pacientes diabticos tipo 1 adoptan un rgimen
que involucra una insulina de accin corta mezclada con una insulina
de accin intermedia inyectadas por va subcutnea dos veces por da,
antes del desayuno y de la cena. Regmenes de control intensivo ms
exigentes, ideados para producir estados cercanos a la normogluce
mia, reducen las complicaciones de la diabetes (izquierda, sombrea
do). Uno de estos regmenes consiste en una inyeccin de insulina de
accin intermedia, para proveer un nivel basal de insulina, e insulina
soluble tres veces al da antes de las comidas.
Las sulfonilureas estn indicadas en pacientes (especialmente aque
llos que tienen un peso cercano al ideal) en los que no se puede con
trolar la hiperglucemia con la dieta, aunque en un 30% de los casos
tampoco se consigue su control con estos frmacos. Estos agentes es
timulan la liberacin de insulina por los islotes pancreticos, por lo
cual el paciente debe tener clulas f3 parcialmente funcionales para
poder utilizarlos. La glipizida y la glicazida tienen vidas medias rela
tivamente cortas y suelen ensayarse primero. La glibenclamida posee
una accin de duracin ms larga y puede administrarse una vez por
da. Sin embargo, entraa ms probabilidad de hipoglucemia y debe
ra evitarse en pacientes con riesgo de hipoglucemia (p. ej., ancianos),
los que pueden tratarse de manera ms segura con tolbutamda, cuya
accin es la de ms breve duracin.
Efectos adversos
Se presentan trastornos gastrointestinales y erupciones cutneas,
aunque en pocas ocasiones. Los frmacos de accin prolongada pue
den inducir hipoglucemia y coma hipoglucmico, especialmente en
los ancianos. Las sulfonilureas estn contraindicadas en la hiper
glucemia grave (sobre todo en la que provoca cetoacidosis), en la ciru
ga y en las afecciones importantes, en las que debera administrarse
insulina.
La repaglinida es un derivado benzamdico que tiene una accin
de rpido comienzo y breve duracin. Se administra al principio de las
comidas para proveer un pico de liberacin de insulina durante la di
gestin con escaso riesgo de hipoglucemia interprandial.
Biguanidas. La metformina acta a nivel perifrico para incre
mentar la captacin de glucosa por un mecanismo desconocido. Como
no aumenta la liberacin de insulina, rara vez produce hipoglucemia.
Los efectos adversos incluyen nuseas, vmitos, diarrea y, muy de vez
en cuando, acidosis lctica mortal.
La acarbosa inhibe las a-glicosidasas intestinales y retarda la di
gestin del almidn y la sacarosa. Se ingiere con las comidas y reduce
el aumento posprandial de la glucosa sangunea. Su principal efecto
adverso es la flatulencia.
Glitazonas (tiazolidindionas). Estos nuevos frmacos aumentan
la sensibilidad a la insulina al unirse al receptor y nuclear activado por
el proliferador de peroxisomas (PPAR-y) y, por desrepresin, incre
mentar la transcripcin de ciertos genes sensibles a la insulina. Se ad
ministran solas o en combinacin con metformina o sulfonilureas en
pacientes que no pueden tolerar las combinaciones de metformina y
sulfonilurea. Las glitazonas no presentan ventajas comprobadas sobre
las terapias ms antiguas y su inocuidad a largo plazo se desconoce.
f'
r
..
79
37. Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis de cidos nucleicos:
sulfonamidas, trimetoprima, quinolonas ynitroimidazoles
COOH
Q
NH
2
.-.
rEI cotrimoxazol es
, una combinacin
de trimetoprima y
sulfametoxazol
Trimetoprima
A
NHA
Pteridina
+
cido p-aminobenzoico
cido dihidropteroico
V
NH
2
o


. 1
1
, ......-..-.."""" .1
-
Acido dihidroflico N...... / /.' I
I Nitroimidazoles
'A .: '. . O'h'd f I e
",:,:::,' ::i:. I I rooato-
// Metronidazol ---"1
- reductasa
1
i:' Tinidazol
cido tetrahidroflico
ONA
girasa
" r
ONA superenrollado
Purinas
Pirimidinas
Las sulfonarnidas fueron los primeros frmacos que resultaron efi
caces para el tratamiento de las infecciones sistmicas. Sin embargo,
hoy tienen poca importancia debido al desarrollo de agentes ms efec
tivos y menos txicos. Adems, muchos microorganismos han desa
rrollado resistencia a las sulfonarnidas. Su principal uso como frma
co nico es en el tratamiento de las infecciones urinarias producidas
por microorganismos grarnpositivos o gramnegativos sensibles. *
Hay muchas sulfonamidas, por lo que solo se dar aqu un par de
ejemplos junto con su estructura general (arriba, derecha). Su estruc
tura es anloga a la del cido p-aminobenzoico (arriba, izquierda), que
es esencial para la sntesis del cido flico en las bacterias. La toxici
dad selectiva de las sulfonamidas depende del hecho de que las clu
las de los mamferos utilizan el folato provisto por la dieta, pero las
bacterias susceptibles carecen de esta capacidad y deben sintetizarlo.
Las sulfonamidas inhiben de manera competitiva la enzima dihidro
pteroato-sintetasa (iiif,Hj) e impiden la produccin del folato necesario
para la sntesis de DNA. Las sulfonamidas son agentes bacteriostti
coso Sus efectos colaterales ms serios son erupciones cutneas (co
munes), insuficiencia renal y discrasias sanguneas.
La trimetoprima (izquierda, abajo) acta sobre las mismas vas
metablicas que las sulfonamidas, pero es un inhibdor de la dihidro
folato-reductasa 0;1). Tiene una toxicidad selectiva debido a que su
afinidad por la enzima bacteriana es 50.000 veces mayor que su afini
* Las bacteriasse clasifican segn su forma (los cocos son esfricos, los
bacilos tienenformade bastn) y muchas de ellas segnpermanezcan teidas
con violeta de metilodespus del lavadocon acetona (grampositivas: teidas,
gramnegativas, pierden la tincin). La retencin del violeta de metilo refleja
importantes diferencias en la pared celular bacteriana.

!
Sulfadiazina
Sulfametoxazol
Quinolonas
cido nalidxico
Norfloxacina
Ciprofloxacina
ONA relajado
dad por la enzima humana. La trimetoprima halla amplio uso en infec
ciones del tracto urinario. Una combinacin de trimetoprima con sul
fametoxazol (cotrimoxazol) (izquierda) puede producir una accin
sinrgica y aumentar la actividad contra ciertas bacterias. El cotrimoxa
zol se utiliza principalmente en el tratamiento de las infecciones respi
ratorias.
Las quinolonas (derecha, medio) inhiben la DNA-girasa, enzima
que comprime el DNA bacteriano para formar superhlices (q). Para
acomodar el DNA de doble cadena comparativamente largo en la clu
la bacteriana, este se dispone en asas (DNA relajado; abajo, derecha)
que se acortan a continuacin por superenrollamiento. Las quino lonas
son bactericidas porque inhiben el sellado de las cadenas de DNA abier
tas en el proceso de superenrollamiento. Las clulas eucariticas no
contienen DNA-girasa. La ciprofloxacina es un agente antibacteriano
de amplio espectro. Importantes propiedades de las quinolonas son su
buena penetracin en los tejidos y las clulas (comprese con las peni
cilinas), su eficacia por va oral y su relativamente baja toxicidad.
Los 5-nitroimidazoles, como por ejemplo el metronidazol (dere
cha, abajo), tienen un espectro muy amplio y son activos contra las
bacterias anaerobias y algunos protozoos (cap. 42). El frmaco se di
funde dentro del microorganismo, donde el grupo nitro se reduce. Du
rante este proceso de reduccin se forman intermediarios qumicamen
te reactivos que inhiben la sntesis de DNA o lo daan y alteran su
funcin.
La rifampicina impide la transcripcin del RNA en muchas bacte
rias al inhibir la RNA-polimerasa dependiente de DNA (derecha, aba
jo). Se desarrolla con rapidez resistencia a la rifampicina, pero este
frmaco, combinado con otros agentes, es importante en el tratamien
to de la tuberculosis (cap. 39).
80
El uso de sustancias qumicas para atacar y erradicar los parsitos,
las bacterias, los virus o las clulas cancerosas del cuerpo recibe el
nombre de quimioterapia. Depende de los frmacos el hecho de que
tengan toxicidad selectiva, es decir, que sean txicos para las clulas
del parsito, pero no (demasiado) para el husped humano. Las clu
las bacterianas presentan muchas diferencias bioqumicas con respec
to a las clulas humanas, y algunos frmacos antibacterianos son lla
mativamente atxicos para los seres humanos. Por el contrario, debido
a que las clulas cancerosas son muy parecidas a las normales, la ma
yora de los frmacos antineoplsicos tienen poca toxicidad selectiva
y, en consecuencia, producen serios efectos adversos (cap. 43).
Los agentes bacteriostticos inhiben el crecimiento bacteriano,
mientras que los agentes bactericidas matan el microorganismo. Por
lo general, la diferencia no reviste importancia clnica ya que intervie
nen mecanismos de defensa del husped que llevan a la eliminacin
final de los patgenos bacterianos. Una excepcin es el tratamiento de
las infecciones en pacientes inmunocomprometidos (aquellos que pa
decen sida o que reciben corticosteroides, antineoplsicos o inmuno
supresores), en quienes debe utilizarse un agente bactericida.
La resistencia a los frmacos antimicrobianos se puede adquirir o
ser innata. En el ltimo caso, toda una especie bacteriana puede ser
resistente al frmaco antes de su lanzamiento al mercado. Por ejem
plo, Pseudomonas aeruginosa siempre fue resistente a la fluc1oxacili
na. La resistencia adquirida es clnicamente ms seria; en este caso,
bacterias que alguna vez fueron sensibles al frmaco se vuelven resis
tentes a l. Los mecanismos responsables de la resistencia a los frma
cos antimicrobianos son los siguientes:
1. Enzimas inactivadoras que destruyen el frmaco. Por ejem
plo, las ~ - I a c t a m a s a s producidas por muchos estafilococos inactivan
la mayora de las penicilinas y muchas cefalosporinas.
2. Menor acumulacin del frmaco. La resistencia a las tetraci
clinas se presenta cuando la membrana celular bacteriana se vuelve
impermeable al frmaco o cuando aumenta su salida de la clula.
3. Alteracin de los sitios de unin. Los aminoglucsidos y la
eritromicina se fijan a los ribosomas bacterianos e inhiben la sntesis
proteica. En microorganismos resistentes, los sitios de unin del fr
maco pueden modificarse de modo que pierden su afinidad por l.
4. Desarrollo de vas metablicas alternativas. Las bacterias se
pueden hacer resistentes a las sulfonamidas y a la trimetoprima al pro
ducir dihidropteroato-sintetasa y dihidrofolato-reductasa modificadas,
respectivamente, que tienen poca o nula afinidad por los frmacos.
Existen varias maneras de que aparezcan poblaciones bacterianas
resistentes a los antibiticos:
1. Seleccin. Dentro de una poblacin hay algunas bacterias con
resistencia adquirida. El frmaco elimina entonces los microorganis
mos sensibles y proliferan las formas resistentes.
2. Transferencia de resistencia. En este caso, el gen que codifica
el mecanismo de resistencia es transferido de un microorganismo a
otro. Los genes de resistencia al antibitico pueden ser transportados
en plsmidos, que son pequeas piezas extracromosmicas de DNA
que se replican de manera autnoma dentro de la bacteria. Los plsmi
dos (y por ende la resistencia al antibitico) pueden transferirse de un
microorganismo a otro por conjugacin (formacin de un tubo entre
los microorganismos). Muchas bacterias gramnegativas y algunas
grampositivas pueden conjugarse. En la transduccin, el DNA del pls
mido es englobado por un virus bacteriano (bacterifago) que lo trans
fiere a otro microorganismo de la misma especie. Este es un mtodo
relativamente ineficaz de transferencia, pero es clnicamente impor
tante en la transferencia de genes de resistencia entre cepas de estafilo
cocos y estreptococos.
La sulfadiazina se absorbe bien tras ser administrada por va oral.
Las sulfonamidas se utilizaban para tratar infecciones "simples" del
tracto urinario, pero muchas cepas de Escherichia coli* son resisten
tes a ellas y se dispone ahora de frmacos mucho menos txicos. La
sulfadiazina combinada con pirimetamina se usa en infecciones por
Toxoplasma gondii.
Efectos adversos
Los efectos colaterales ms frecuentes consisten en reacciones alr
gicas tales como erupciones cutneas (morbiliformes o de tipo urtica
riano), a veces con fiebre. Mucho menos comunes son las reacciones
ms serias, como por ejemplo el sndrome de Stevens-Johnson, que es
una forma de eritema multiforme que entraa un elevado ndice de
mortalidad. En raros casos pueden presentarse diversas discrasias san
guneas, como agranulocitosis, anemia aplsica y anemia hemoltica
(especialmente en pacientes con deficiencia de glucosa--fosfato-des
hidrogenasa).
La trimetoprima se absorbe bien por va oral y es eficaz en la
mayora de los pacientes con infecciones simples del tracto urinario
inferior. A veces se la utiliza para tratar infecciones del tracto respira
torio, pero su accin es relativamente pobre contra Streptococcus pneu
moniae y Streptococcus pyogenes.
Cotrimoxazol (trimetoprima combinada con sulfametoxazol).
Como los efectos colaterales del cotrimoxazol son en gran medida los
mismos que los de las sulfonamidas, su uso se halla en la actualidad
mayormente limitado al tratamiento de pacientes con neumona por
Pneumocystis carinii, nocardiasis y toxoplasmosis.
El cido nalidxico fue la primera quinolona que demostr poseer
actividad antibacteriana, pero no alcanza niveles antibacterianos sist
micos y ha sido utilizada solamente para tratar infecciones del tracto
urinario. La ciprofloxacina tiene un sustituyente 6-fluorado que le
confiere una potencia antibacteriana mucho mayor contra microorga
nismos grampositivos y especialmente gramnegativos, como E. coli,
Pseudomonas aeruginosa, Salmonella y Campylobacter. Hasta ahora,
la resistencia es poco comn. La ciprofloxacina se absorbe bien por
va oral y se puede administrar por va intravenosa. Se elimina, en
gran medida sin alteraciones, por el rin. No son frecuentes los efec
tos colaterales, que consisten en nuseas, vmitos, erupciones, vrti
go, cefalea y, rara vez, lesin tendinosa. Pueden aparecer convulsio
nes debido a que las quinolonas son antagonistas del cido y-amino
butrico (GABA). La norfloxacina no tiene actividad sistmica. Se
concentra en la orina y es un frmaco de segunda eleccin en infeccio
nes del tracto urinario.
El metronidazol se absorbe bien por va oral y se puede adminis
trar por va intravenosa. Es activo contra la mayora de las bacterias
anaerobias, incluidas las especies de Bacteroides. El metronidazol es
el frmaco de eleccin en ciertas infecciones por protozoos, esto es,
por Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis
(cap. 42). Los efectos colaterales estriban en trastornos gastrointesti
nales. El tinidazol tiene acciones similares a las del metronidazol, pero
posee una accin ms duradera. Es til en la giardiasis cuando no se
toleran las altas dosis de metronidazol.
* Escherichia coli es un bacilo gramnegativo y es la causa ms comn de
infecciones del tracto urinario.
81
38. Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis de la pared celular:
penicilinas, cefalosporinas yvancomicina
Penicilinas
Bencilpenicilina
Fenoximelilpenicilina
RESISTENTES A LA
PENICILlNASA
(Meticilina)
Flucloxacilina
DE AMPLIO ESPECTRO
Amoxicilina
Ampicilina
ANTIPSEUDOMONAS
Piperacilina
Ticarcilina
Otros
CARBAPENMICOS
Meropenem
MONOBACTMICOS
Aztreonam
Las estructuras de las penicilinas (arriba, izquierda) y las cfalos
porinas (arriba, derecha) comparten la misma caracterstica: poseen
un anillo (B) cuya integridad es esencial para su actividad
antimicrobiana. La modificacin de los grupos R y R
z
dio como re
sultado muchos antibiticos semisintticos. algunos de los cuales son
acidorresistentes (y activos por va oral), tienen un amplio espectro
antimicrobiano o son resistentes a las bacterianas. Se han
desarrollado otros que son resistentes a las
Las penicilinas (izquierda) son los antibiticos ms importantes;* las
cefalosporinas (derecha) tienen unas cuantas indicaciones especficas.
Los antibiticos son bactericidas. Su accin antimicro
biana estriba en impedir los enlaces cruzados entre las cadenas de po
lmeros lineales de peptidoglicano que forman la pared celular. por
ejemplo, mediante un puente pentaglicnico (e). Esta accin se debe
a que parte de su estructura (_) es semejante a la de la o-alanil-n
alanina de las cadenas peptdicas de la pared celular bacteriana.
* Los antibiticos son agentes quimioteraputicos producidos por micro
organismos vivos antes que por sntesis qumica.
Cefalosporinas
ACTIVAS POR VA ORAL
Cefadroxilo
AGENTES
PARENTERALES DE
PRIMERA GENERACiN
Cefuroxima
RECIENTES DE
ESPECTRO AMPLIADO
Ceftazidima
Ceftriaxona
Muchas otras
Vancomicina
Teicoplanina
La bencilpenicilina fue la primera penicilina y conserva su impor
tancia, pero es destruida en gran medida por el cido gstrico y debe
administrarse por inyeccin. La fenoximetilpenicilina tiene un espec
tro antimicrobiano similar, pero es activa por va oral. Muchas bacte
rias (incluida la mayora de los estafilococos) son resistentes a la ben
cilpenicilina debido a que producen enzimas penicili
nasa) que abren el anillo El control gentico de las
lactamasas a menudo reside en plsmidos transmisibles (cap. 37). Al
gunas penicilinas, por ejemplo, la flucloxacilina, son eficaces contra
los estafilococos que producen Las bacterias gramnega
tivas, pero no las grampositivas, poseen una membrana exterior fosfo
lipdica que les puede conferir resistencia a las penicilinas al impedir
el acceso del frmaco a la pared celular. Las penicilinas de amplio
espectro, como la amoxicilina y la ampcilina, son ms hidrfilas
que la bencilpenicilina y son activas contra algunas bacterias gram
negativas porque pueden atravesar los poros de la membrana exterior
fosfolipdica. Los microorganismos que producen penicilinasa son re
sistentes a la amoxicilina y a la ampicilina. Las penicilinas anti
pseudomonas (izquierda, abajo) se utilizan principalmente para el tra
82
tamiento de infecciones serias causadas por Pseudomonas aerugi producir encefalopata, que puede resultar mortal. La hipersensibili
nosa. * dad es el efecto colateral ms importante de las penicilinas y puede
Las penicilinas tienen una toxicidad muy baja, pero en altas con provocar erupciones y, rara vez, reacciones anafilcticas que son le
centraciones (insuficiencia renal, administracin intratecal) pueden tales en aproximadamente el 10% de los casos.
La bencilpenicilina sigue siendo un antibitico til, pero tiene un
"limitado espectro" de actividad, principalmente contra microorganis
mos grampositivos. La bencilpenicilina es eficaz para tratar infeccio
nes por neumococos, estreptococos, meningococos y leptospiras. Tam
bin es valiosa en la profilaxis de la gangrena gaseosa por clostridios.
La mayora de las cepas de Staphylococcus aureus** producen ahora
penicilinasa. La bencilpenicilina es lbil a los cidos y por lo tanto no
se absorbe bien por va oral. Se suministra por inyeccin intramuscu
lar, pero las grandes dosis son dolorosas y se administran por va in
travenosa. La penicilina se difunde ampliamente por los tejidos del
organismo, pero atraviesa poco la barrera hematoenceflica, salvo
cuando las meninges estn inflamadas. Despus de la inyeccin intra
muscular, se alcanzan niveles plasmticos pico al cabo de 15-30 minu
tos y el frmaco se excreta rpidamente (en gran medida sin cambios)
por los riones. La vida media de eliminacin (tl/2) por lo general es
de 30 minutos, pero se prolonga hasta 10 horas en caso de anuria. La
secrecin tubular renal de la penicilina puede ser inhibida por los ci
dos orgnicos como el probenecid y esto produce concentraciones
plasmticas ms altas y prolongadas.
La fenoximetilpenicilina tiene el mismo espectro que la bencil
penicilina, pero es menos activa. Es estable ante los cidos y se admi
nistra por va oral. Sin embargo, su absorcin es variable y solo es til
contra microorganismos muy sensibles, en que no se requiere una ac
cin rpida (tonsilitis estreptoccica). La fenoximetilpenicilina es til
en la profilaxis de la fiebre reumtica.
Penicilinas resistentes a la penicilinasa: flucloxacilina
La flucloxacilina est indicada en infecciones por estafilococos re
sistentes a la penicilina que producen penicilinasa. Es una penicilina
semisinttica resistente a la penicilinasa ya que un grupo isoxazolilo
en la posicin R
I
obstaculiza de modo estrico el acceso de la enzima
al anillo La flucloxacilina es menos eficaz que la bencil
penicilina y solo debe utilizarse en infecciones causadas por estafilo
cocos productores de penicilinasa (que comprenden la mayora de las
infecciones por estafilococos adquiridas en el hospital). La flucloxaci
lina se absorbe bien por va oral, pero en infecciones graves debe ad
ministrarse nicamente por inyeccin y no debe utilizarse sola. Las
cepas epidmicas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina
(MRSA), a la flucloxacilina y a otros antibiticos son un problema
creciente, especialmente en los hospitales. Estas infecciones pueden
responder a la vancomicina o a la teicoplanina intravenosas.
Penicilinas de amplio espectro
La ampicilina y la amoxicilina son activas contra las bacterias
grampositivas que no producen y, dado que se difunden
dentro de las bacterias gramnegativas con mayor facilidad que la ben
cilpenicilina, tambin son activas contra muchas cepas de Escherichia
coli, Haemophilus influenzae y Salmonella. La amoxicilina es el fr
maco de eleccin para administracin oral, ya que se absorbe mejor
que la ampicilina, que debe darse por va parenteral. La amoxicilina y
la ampicilina son inactivadas por las bacterias productoras de penicili
nasa. Los microorganismos resistentes a la amoxicilina comprenden
la mayora de las cepas de Staphylococcus aureus, el 50% de las cepas
* Pseudomonas aeruginosa es un bacilo gramnegativo resistente a mu
chos antibiticos. Puede producir serias infecciones oportunistas, como neu
mona y septicemia.
** Staphylococcus aureus es un coco grampositivo. Es una causa comn
de furnculos, infecciones de heridas, neumona, endocarditis y septicemia.
de Escherichia coli y hasta el 15% de las de Haemophilus influenzae.
Muchas bacterianas son inhibidas por el cido clavu
lnico, y la combinacin de este inhibidor con amoxicilina (coamoxi
ciav) hace que el antibitico sea eficaz contra los microorganismos
que producen penicilinasa. El coamoxiclav est indicado en infeccio
nes del tracto respiratorio y del tracto urinario con confirmada resis
tencia a la amoxicilina.
Penicilinas antipseudomonas
La piperacilina y la ticarcilina se administran mediante inyeccin
para tratar infecciones serias por bacterias gramnegativas, especial
mente Pseudomonas aeruginosa. Pueden combinarse con amnoglu
csidos para el tratamiento inicial de infecciones serias (p. ej., septice
mia, endocarditis) cuando no se ha identificado el agente bacteriano.
Los antibiticos cefalospornicos se utilizan en el tratamiento de la
meningitis, la neumona y la septicemia. Las cefalosporinas tienen el
mismo mecanismo de accin que las penicilinas y una farmacologa
similar. Pueden producir reacciones alrgicas y puede aparecer hiper
sensibilidad cruzada con la penicilina. Se excretan principalmente por
los riones y sus acciones pueden prolongarse con el probenecid. To
das tienen un similar amplio espectro de actividad antibacteriana, aun
que cada una posee diferente actividad contra ciertas bacterias. El ce
fadroxilo se administra por va oral y se usa en infecciones del tracto
urinario cuando los microorganismos son resistentes a otros antibiti
cos. La cefuroxima se administra mediante inyeccin, a menudo para
la profilaxis en la ciruga (por lo general junto con metronidazol para
proporcionar cobertura contra los anaerobios). La cefuroxima es re
sistente a la inactivacin por bacterianas y se utiliza en
infecciones serias cuando otros antibiticos resultan ineficaces. La cef
tazidima tiene un mayor espectro de actividad contra bacterias grarn
negativas, entre ellas Pseudomonas aeruginosa, pero es menos activa
que la cefuroxima contra los microorganismos grampositivos (p. ej.,
Staphylococcus aurells). Llega al sistema nervioso central y se utiliza
en el tratamiento de la meningitis causada por microorganismos grarn
negativos. La ceftriaxona tiene una vida media ms larga que otras
cefalosporinas y solo necesita darse una vez por da.
El meropenem es un carbapenmico (de estructura similar a la de
la penicilina), pero muy resistente a las Posee un amplio
espectro de actividad, aunque es inactivo contra algunas cepas de Pseu
domonas y contra MRSA. Se administra por inyeccin intravenosa.
La vancomicina es un antibitico bactericida que no se absorbe por
va oral. Inhibe la formacin del peptidoglicano y es activa contra la
mayora de los microorganismos grampositivos. La vancomicina in
travenosa es importante para el tratamiento de pacientes con septice
mia o endocarditis causadas por cepas de Staphylococcus aureus re
sistentes a la meticilina. Es el frmaco de eleccin (por va oral) para
tratar la colitis seudomembranosa asociada con antibiticos (una seria
complicacin de la terapia con antibiticos a raz de la superinfeccin
del intestino por Clostridium dijficile, que genera una toxina lesiva
para la mucosa colnica). Rara vez, la vancomicina puede provocar
insuficiencia renal o prdida de la audicin.
La teicoplanina es un glicopptido cuyas diferencias de estructura
qumica respecto de la vancomicina le confieren una mayor liposolu
bilidad y, por ende, mejor penetracin en los tejidos. (N. del E.)
-".
83
39. Frmacos antibacterianos que inhiben la sntesis de protenas:
aminoglucsidos, tetraciclinas, macrlidos ycloranfenicol
5'
Bloquean la
unin del tRNA

Llegada del
aminoacil-tRNA
Producen una lectura
errnea del mRNA
::;: '_::-_:
Cloranfenicol
Eritromicina
Claritromicina
Azitromicina
Quinupristina
Dalfopristina
--------J
Estreptograminas I
j
SitioA vaco
3'
..
Translocacin --
--
Transpeptidacin -
Tetraciclinas
Tetraciclina
Minociclina
I Doxiciclina
Sitio P
r-------.--
Aminoglucsidos i,>
Gentamicina
Netilmicina
Tobramicina
Amikacina
Estreptomicina
Neomicina
Este grupo de antibiticos acta inhibiendo la sntesis de las prote
nas bacterianas. Poseen toxicidad selectiva en virtud de que los ribo
somas bacterianos (los sitios donde tiene lugar la sntesis proteica)
constan de una subunidad 50S y una 30S, mientras que los ribosomas
de los mamferos tienen subunidades 60S y 40S.
Las protenas se forman a partir de aminocidos en los ribosomas
(O) quc se desplazan a lo largo de cadenas de cido
ribonucleico mensajero (rnRNA, [J), de modo que los codones sucesi
vos (L....LJ) atraviesan un aceptar (sitio aminoacilo o sitio A,
para las molculas especficas de RNA de transferencia (tRNA) que
llevan el siguiente aminocido (arriba, derecha.js) necesario para elon
gar la cadena peptdica. Las tetraciclinas (izquierda, arriba) y los ami
noglucsidos (izquierda, abajo) se unen a la subunidad 30S e inhiben
la unin del aminoacil-tRNA. Adems, los aminoglucsidos producen
una lectura errnea del rnRNA, lo que hace que se sinteticen prote
nas no funcionales. El paso siguiente en la sntesis peptdica es la trans
peptidacin (2), en que la cadena peptdica creciente (-DO) unida al
sitio P (peptidilo, O es transferida al aminocido (.) fijado al amino
acil-tRc'l"A en el sitio A. El cloranfenicol (derecha, medio) inhibe la
actividad peptidiltransferasa de la subunidad ribosmica 50S. Des
pus de la transpeptidacin, la cadena peptdica es translocada del si
tio A al P (3) Yel sitio A queda listo para aceptar el siguiente arnino
acil-tRNA. Los macrlidos y las estreptograminas (derecha, abajo) se
fijan a la subunidad 50S e inhiben la translocacin. Las estreptogra
minas quinupristina y dalfopristina son frmacos nuevos, activos
contra muchas bacterias grampositivas. Se reservan para infecciones
serias resistentes a otros agentes, como por ejemplo las causadas por
Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA).
Los aminoglucsidos, como por ejemplo la gentamicina, deben
administrarse mediante inyeccin. Son frmacos valiosos para el tra
tamiento de infecciones graves, pero es probable que produzcan efec
tos nefrotxicos y ototxicos. Las tetraciclinas son antibiticos acti
vos por va oral y de amplio espectro de accin, aunque la creciente
resistencia bacteriana ha reducido su utilidad. Los macrlidos (p. ej.,
eritromicina) tienen un espectro antibacteriano similar al de la bencil
penicilina. Las bacterias grampositivas son ms sensibles a la eritro
micina que las gramnegativas porque acumulan alrededor de 100 ve
ces ms frmaco. El cloranfenicol es eficaz contra una amplia gama
de microorganismos, pero sus serios efectos adversos (p. ej., anemia
aplsica) limitan su uso.
84
Los aminoglucsidos no se absorben por va oral y deben admi
nistrarse por inyeccin. Son bactericidas y activos contra muchos mi
croorganismos gramnegativos y algunos grampositivos. Tienen un es
trecho ndice teraputico y son todos potencialmente txicos. Se ex
cretan por el rin y el mal funcionamiento renal produce su acumula
cin y mayor riesgo de efectos colaterales txicos. Los principales
efectos colaterales de los aminoglucsidos son la lesin del VIII ner
vio craneal (oto toxicidad) y el dao renal. Estos efectos dependen de
la dosis, por lo que deben realizarse anlisis de sangre peridicos para
controlar los niveles de aminoglucsidos en los pacientes que los reci
ben. Estos antibiticos pueden producir trastornos de la transmisin
neuromuscular, por lo que estn contraindicados en pacientes con mias
tenia gravis.
La resistencia a los aminoglucsidos obedece a varios mecanis
mos. El ms importante es la produccin de enzimas (controlada por
plsmidos) que inactivan el frmaco mediante acetilacin, fosforila
cin o adenilacin. Otros mecanismos son las alteraciones de la envol
tura para impedir el acceso del frmaco y la alteracin del sitio de
unin en la subunidad 30S de modo que el frmaco no pueda fijarse
(solo en el caso de la estreptomicina).
La gentamicina es el aminoglucsido ms importante y se utiliza
principalmente en el tratamiento "emprico" de las infecciones intra
hospitalarias agudas potencialmente letales por gramnegativos (p. ej.,
Pseudomonas aeruginosa) hasta que se determine la sensibilidad a los
antibiticos. La gentamicina puede tener una accin antimicrobiana
sinrgica con la penicilina y la vancomicina, y las combinaciones con
alguno de estos agentes se usan en el tratamiento de la endocarditis
estreptoccica. La amikacina resulta menos afectada por las enzimas
que inactivan a los aminoglucsidos y se utiliza en infecciones serias
por gramnegativos resistentes a la gentamicina. Se alega que la netil
micina es menos txica que la gentamicina. La neomicina es dema
siado txica para ser administrada por va parenteral. Se usa como
tpico en infecciones cutneas y por va oral para esterilizar el intesti
no antes de una intervencin quirrgica.
La estreptomicina es activa contra Mycobacterium tuberculosis.
Sin embargo, debido a que causa ototoxicidad dependiente de la do
sis, sobre todo en tratamientos prolongados o intensivos, ha sido re
emplazada en gran medida por la rifampicina (cap. 37). La rifampici
na sola da lugar a un rpido desarrollo de resistencia; por ello, para el
tratamiento de la tuberculosis se la combina con isoniazida, etam
butol y pirazinamida durante los primeros dos meses. A continua
cin, el tratamiento prosigue otros cuatro meses, por lo general con
rifampicina e isoniazida. El etambutol, la isoniazida y la pirazinamida
nicamente son activos contra M. tuberculosis, pero se desconocen
sus mecanismos de accin.
Los macrlidos* se administran por lo general por va oral, pero si
es necesario la eritromicina y la c1aritromicina pueden suministrar
se por va intravenosa. Tienen un espectro antimicrobiano similar al
de la bencilpenicilina (es decir, estrecho, principalmente activos con
tra microorganismos grampositivos) y pueden utilizarse como agentes
alternativos en pacientes con hipersensibilidad a la penicilina, en es
pecial en infecciones producidas por estreptococos, estafilococos, neu
mococos y clostridios. Sin embargo, resultan ineficaces para combatir
la meningitis dado que no poseen adecuada penetracin en el sistema
nervioso central. A diferencia de la penicilina, los macrlidos son efi
caces contra varios microorganismos atpicos y estn indicados espe
cficamente en infecciones por Mycoplasma pneumoniae y en la en
fermedad de los legionarios. Puede desarrollarse resistencia a los ma
crlidos como resultado de la alteracin de su receptor -controlada
* Macrlido: un anillolactonade variosmiembros que tiene unidos uno o
ms desoxiazcares.
por plsmidos- en la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos (lo
que reduce su unin a l).
La eritromicina se metaboliza en el hgado y no es necesario redu
cir la dosis en caso de insuficiencia renal a menos que esta sea impor
tante. Los macrlidos son frmacos bastante inocuos. La eritromicina
en altas dosis puede producir nuseas y vmitos, pero estos efectos
son menos comunes con la azitromicina y la claritromicina. La azitro
micina tiene una prolongadsima vida media (40-60 horas) y una sola
dosis es tan eficaz para tratar la uretritis inespecfica por clamidias
como una tetraciclina administrada durante 7 das. Los macrlidos in
hiben el citocromo P-450 y producen acumulacin de warfarina.
Las tetracic1inas se administran por lo general por va oral, pero
tambin pueden suministrarse mediante inyeccin. La absorcin in
testinal es variable y es reducida por los iones calcio (leche) y magne
sio (p. ej., anticidos), por los alimentos y por los preparados de hie
rro. Las tetraciclinas son antibiticos de amplio espectro, pero hay
agentes ms apropiados para la mayora de las infecciones. Sin embar
go, debido a que penetran bien en los macrfagos, son los frmacos de
eleccin para tratar algunas infecciones causadas por microorganis
mos intracelulares, como Chlamydia (uretritis inespecfica, tracoma,
psitacosis), rickettsias (fiebre Q) y Borrelia burgdorferi (enfermedad
de Lyme). Los microorganismos sensibles a las tetraciclinas acumulan
el frmaco en parte por difusin pasiva y en parte por transporte acti
vo. Los microorganismos resistentes generan una bomba expelente y
no acumulan el antibitico. La seleccin de las poblaciones microbia
nas ulterior al uso generalizado de tetraciclinas en el pasado produjo
muchas cepas resistentes de estreptococos, estafilococos, neumococos
y coliformes. Los genes de resistencia a las tetraciclinas se transmiten
por medio de plsmidos y guardan estrecha relacin con los de la re
sistencia a otros frmacos a los cuales el microorganismo tambin se
volver resistente (p. ej., sulfonamidas, aminoglucsidos, cloranfeni
col). Las tetraciclinas se fijan al calcio en los huesos y dientes en cre
cimiento, lo que origina alteracin de la coloracin dental en los jve
nes; por ello, deben evitarse en nios menores de 8 aos yen mujeres
embarazadas o en etapa de lactancia. Las tetraciclinas pueden provo
car diarrea y nuseas. Un crecimiento excesivo de Candida albicans
en la boca o el intestino a veces lleva a la aparicin de muguet.
El cloranfenicol se administra por va oral o mediante inyeccin
intravenosa. Es eficaz contra un amplio espectro de microorganismos.
Por desgracia, su uso se ve restringido por sus serios efectos colatera
les tales como aplasia de la mdula sea (incidencia de 1 en 40.000,
por lo general mortal), supresin reversible de los glbulos rojos y
blancos (dependiente de la dosis), encefalopata y neuritis ptica. El
cloranfenicol est indicado en la fiebre tifoidea y en la meningitis por
Haemophilus influenzae. Se metaboliza principalmente en el hgado y
tiene una amplia penetracin, incluso en el cerebro. El cloranfenicol
inhibe el metabolismo de otros frmacos y puede potenciar las accio
nes de la fcnitona, las sulfonilureas y la warfarina. Es necesario efec
tuar recuentos globulares peridicos, especialmente cuando el frma
co se administra en altas dosis, durante un largo perodo, en pacientes
que sufren insuficiencia renal o en recin nacidos. Estos ltimos no
pueden metabolizar el frmaco con rapidez y la acumulacin produce
el "sndrome gris" del neonato, con palidez, distensin abdominal,
vmitos y colapso.
La quinupristina y la dalfopristina son pptidos cclicos que ac
tan de manera similar a la de los macrlidos. Se administran en com
binacin porque individualmente son menos eficaces. La combinacin
de quinupristina/dalfopristina se da en infusin intravenosa y es activa
contra numerosos microorganismos grampositivos. Los efectos adver
sos consisten en nuseas, vmitos, diarrea, mialgia y artralgia.
85
--
-
40. Frmacos antimicticos yantivirales
DNA
-11
Sntesis de
protenas no
estructurales
1
Sntesis de RNA o DNA
l
Sntesis de protenas
estructurales
Frmacos antivirales
INHIBEN LA
PENETRACiN
Amantadina i
Inmunoglobulinas ;1
LA SNTESIS
NUCLEICOS
Aciclovir
Ganciclovir
Las infecciones por hongos (micosis) pueden ser superficiales o
sistmicas; estas ltimas se presentan en su mayor parte en pacientes
con compromiso inmunolgico (pacientes con sida o que reciben cor
ticosteroides o antineoplsicos). No hay muchos frmacos antimicti
cos eficaces (izquierda), y el agente de primera eleccin en el trata
miento de las micosis sistmicas graves y potencialmente letales, la
anfotericina, presenta una elevada toxicidad. La anfotericina es un
antibitico polinico que interacta (izquierda, _) con el ergosterol
(E) en la membrana celular del hongo y forma poros a travs de los
cuales se pierden componentes esenciales de la clula fngica (..._).
El frmaco posee toxicidad selectiva debido a que el principal esterol
de las clulas humanas es el colesterol en vez del ergosterol. La fluc
tosina (izquierda, medio) es mucho menos txica que la anfotericina,
pero su uso es limitado debido a su estrecho espectro de accin y a que
puede desarrollarse resistencia con rapidez durante el tratamiento. La
f1ucitosina es convertida en las clulas fngicas --pero no en las clu
las humanas- en f1uorouracilo (Q), que inhibe la sntesis de DNA
(cap. 43). Los imidazoles (izquierda, I ,(m 1), que tienen un extendido
uso en administracin tpica, son frmacos antimicticos de amplio
espectro que actan inhibiendo la sntesis del ergosterol. Los triazo
les (izquierda, 1(::11[:1) son frmacos ms recientes que poseen una es
tructura similar a la de los imidazoles, pero con un espectro de accin
antifngica ms amplio. Presentan menor incidencia de efectos adver
sos dado que son inhibidores mucho ms especficos de la lanosterol
a-desmetilasa (LD, centro, izquierda), lo cual determina la inhibicin
de la sntesis de ergosterol. La griseofulvina se administra por va
oral y es til para tratar algunas infecciones por dermatfitos, en par
ticular la tia del cuero cabelludo. Las infecciones dennatofticas con
firmadas de las uas o de la piel se tratan con terbnafina, frmaco
que inhibe el epxido de escualeno (SE) y determina la acumulacin
de niveles txicos de escualeno en las clulas fngicas (centro, iz
quierda).
86
Los virus son parsitos intracelulares que carecen de metabolismo
independiente y que solo pueden replicarse dentro de clulas husped
vivas. Como su ciclo de replicacin est tan ntimamente ligado a los
procesos metablicos de la clula husped, ha sido muy difcil produ
cir frmacos con toxicidad selectiva para los virus. Por esta razn, el
principal mtodo para controlar las infecciones virales (p. ej .. polio
mielitis, rabia, fiebre amarilla, sarampin, paperas, rubola) han sido
las vacunas. Se han producido algunos frmacos antivirales eficaces
(derecha) y, aunque hallan uso limitado, han transformado el trata
miento de varias enfermedades, en especial las causadas por herpes
virus. La replicacin viral implica varias etapas (parte derecha de la
figura). La amantadina y las inmunoglobulinas (derecha, arriba) im
piden que el virus penetre en la clula r pero la mayora de los
frmacos antivirales (derecha, medio) son anlogos de los nuclesi
dos que obstaculizan la sntesis de cidos nucleicos virales (y a menu
do humanos). Frmacos ms recientes, en particular el aciclovir, son
antivirales ms selectivos debido a que se mantienen inactivos hasta
que son fosforilados por enzimas sintetizadas preferentemente por el
virus. Los frmacos antirretrovirales (derecha, medio, sombreado)
se usan para suprimir la replicacin del virus de la inmunodeficiencia
humana (HIV) en pacientes con sida. Se desarrolla con rapidez resis
tencia a los agentes nicos, pero el uso de combinaciones farmacol
gicas -p. ej., dos inhibidores nucleosdicos de la transcriptasa inver
sa (INTI) junto con un inhibidor no nucleosdico de la transcriptasa
inversa (INNTI) o un inhibidor de la proteasa- ha posibilitado una
espectacular disminucin de la morbimortalidad asociada al sida. Son
comunes los efectos adversos desagradables, pero es vital que los fr
macos contra el HIV sean tomados de manera continua para evitar el
desarrollo de resistencia. El nterfern alfa es una protena antiviral
normalmente producida por los leucocitos. Se administra interfern
alfa recombinante por inyeccin para tratar la hepatitis B crnica per
sistente y, en combinacin con ribavirina, en la hepatitis C crnica.
Hay tres grupos principales de hongos que producen enfermedades
en los seres humanos:
1. Mohos (hongos filamentosos). Crecen como largos filamentos
que se entrelazan para formar un micelio. Ejemplos de ellos son los
dermatfitos, as llamados por su capacidad para digerir la queratina y
que producen infecciones de la piel, las uas y el cuero cabelludo, y
Aspergillus [umigatus, que puede causar aspergilosis pulmonar o di
seminada.
2. Levaduras verdaderas. Son hongos unicelulares redondeados
u ovalados, como, por ejemplo, Cryptococcus neoformans, que puede
producir meningitis criptoccica o infecciones pulmonares, por lo ge
neral solo en pacientes con compromiso inmunolgico.
3. Hongos similares a las levaduras. Se parecen a las levaduras,
pero tambin pueden formar filamentos largos sin ramificaciones. Un
ejemplo importante es Candida albicans, que es un microorganismo
comensal comn en el intestino, la boca y la vagina. Produce una am
plia variedad de enfermedades tales como candidiasis oral (muguet),
vaginitis, endocarditis y septicemia (a menudo mortal).
anfotericina es un frmaco antimictico de amplio espectro que
se usa para tratar infecciones sistmicas potencialmente letales causa
das por Aspergillus, Candida o Cryptococcus. No se absorbe bien por
va oral y se administra en infusin intravenosa, o por va intratecal
cuando hay compromiso del sistema nervioso central. Son muy comu
nes los efectos adversos y la mayora de los pacientes desarrollan fie
bre, escalofros y nuseas. La terapia a largo plazo casi inevitablemen
te produce dao renal, que solo puede revertirse si se lo detecta en sus
comienzos. La anfotericina formulada en liposornas es algo menos
txica. La nistatina es demasiado txica para ser administrada por va
parenteral. Se la utiliza principalmente para tratar las infecciones por
Candida albicans de la piel (cremas o ungentos) y de las membranas
mucosas (tabletas de disolucin oral, vulos vaginales). La candidia
sis orofarngea (muguet) es una de las manifestaciones ms comunes
del sida y a veces es una secuela del uso de antibiticos de amplio
espectro, frmacos antineoplsicos o corticosteroides.
La flucitosina se administra mediante infusin intravenosa y se uti
liza principalmente para tratar la candidiasis sistmica o las infeccio
nes criptoccicas. Como a menudo se desarrolla resistencia con rapi
dez, la flucitosina suele administrarse en combinacin con anfoterici
na. Los frmacos actan en forma sinrgica y la combinacin es eficaz
en la meningitis criptoccica.
Los imidazoles son frmacos antimicticos de amplio espectro que
rara vez generan resistencia. Con excepcin del ketoconazol, los imi
dazoles no se absorben bien por va oral. El clotrimazol, el econazol
y el miconazol se usan ampliamente en administracin tpica para el
tratamiento de infecciones por dermatfitos y por Candida albicans.
El ketoconazol se absorbe bien por va oral y se lo ha utilizado para el
tratamiento de micosis locales y sistmicas. El entusiasmo por el keto
conazol ha declinado debido a que puede producir necrosis heptica y
supresin suprarrenal.
El fluconazol puede administrarse por va oral o intravenosa y ha
sido utilizado con xito en una amplia variedad de micosis superficia
les y sistmicas (no por Aspergillus). A diferencia del ketoconazol, no
es hepatotxico y no inhibe la sntesis suprarrenal de esteroides. El
itraconazol se absorbe por va oral y, a diferencia de los imidazoles y
del fluconazol, es activo contra Aspergillus. El voriconazol es un nue
vo agente de amplio espectro que se usa en infecciones que ponen en
riesgo la vida.
Las equinocandinas son frmacos nuevos que inhiben la sntesis de
componente esencial de la pared fngica. La caspo
fungina (intravenosa) se emplea en la aspergilosis invasiva que no
responde a la anfotericina o al itraconazol.
Frmacos que impiden que el virus ingrese
en las clulas husped o salga de ellas
La amantadina interfiere en la replicacin del virus de la influen
za A al inhibir la protena transmembranal M2 que es esencial para
quitar la envoltura del virus. Tiene un estrecho espectro de accin, por
lo que a menudo es preferible la vacuna antigripal.
El zanamavir es un nuevo frmaco que inhibe especficamente la
neuraminidasa tanto del virus de la influenza A como del B, enzima
que es necesaria para la liberacin del virus desde las clulas infecta
das. El frmaco reduce la duracin de los sntomas si se lo administra
dentro de las 48 horas del comienzo de estos. Tambin es eficaz para
prevenir la influenza en adultos sanos.
Inmunoglobulinas, La inmunoglobulina humana contiene anti
cuerpos especficos contra antgenos superficiales de los virus y puede
obstaculizar su ingreso en las clulas husped. Se aplican inyecciones
de inmunoglobulina normal para proporcionar proteccin temporaria
contra la hepatitis A, el sarampin y la rubola.
Frmacos que nhiben la sntesis de cidos nucleicos
Aciclovir (acicloguanosina). Los herpesvirus, como el virus del
herpes simple (HSV) y el virus de la varicela-zoster (VZV), contie
nen una timidina-cinasa que convierte el aciclovir en un monofosfato.
El monofosfato es fosforilado a continuacin por enzimas de la clula
husped a acicloguanosintrifosfato, que inhibe la DNA-polimerasa vi
ral y la sntesis del DNA viral. El aciclovir tiene toxicidad selectiva
porque la timidina-cinasa de las clulas husped no infectadas activa
solo una pequea parte del frmaco y la DNA-polimerasa de los her
pes virus tiene mucho mayor afinidad por el frmaco activado que la
DNA-polimerasa celular. El aciclovir es activo contra los herpesvirus,
pero no los erradica. Es eficaz en administracin tpica y por va oral
y parenteral; la ruta apropiada depende de la localizacin e intensidad
de la infeccin. El aciclovir halla uso generalizado en el tratamiento
de las infecciones genitales por HSV y es eficaz en altas dosis por va
oral para tratar el herpes zoster, afeccin dolorosa producida por la
reactivacin de una infeccin previa por el VZV (esto es, la varicela).
El ganciclovir debe administrarse por va intravenosa y, debido a
su toxicidad (neutropenia), se lo utiliza nicamente para tratar infec
ciones graves por citomegalovirus (CMV) en pacientes con compro
miso inmunitario. El CMV es resistente al aciclovir debido a que no
codifica una timidina-cinasa.
La zidovudina inhibe la transcriptasa inversa del HIV y se admi
nistra por va oral para tratar el sida. El frmaco es activado por triple
fosforilacin y se une entonces a la transcriptasa inversa, por la cual
tiene 100 veces ms afinidad que por las DNA-polimerasas celulares.
El frmaco se incorpora a la cadena de DNA y, como carece de un
hidroxilo 3', no se puede formar una unin fosfodister 3'-5' con otro
nucletido, de modo que la cadena de DNA se termina. Algunos pa
cientes no pueden tolerar sus potentes efectos colaterales (anemia, neu
tropenia, mialgia, nuseas y cefaleas). Otros INTI son la estavudina,
la didanosina y la zalcitabina. Nuevos INNTI que actan desnatura
lizando la transcriptasa inversa son la nevirapna y el efavirenz.
lnhibidores de la proteasa
En el HIV, los mRNA se traducen en poliprotenas inertes. Estas
son convertidas a continuacin en protenas maduras esenciales (como,
p. ej .. la transcriptasa inversa) por una proteasa especfica del virus.
Los inhibidores de la "proteasa del HIV", que se usan en combinacin
con otros frmacos, incluyen el saqunavr y el ritonavir. Los efectos
adversos consisten en nuseas, vmitos, diabetes y lipodistrofia.
87
41. Frmacos que actan sobre los parsitos: 1. Helmintos (gusanos)
Nematodos
intestinales
scaris
Uncinarias
Tricocfalos
Oxiuros
",':::- -
Mebendazol -"
Tiabendazol
-.... _- ....
Levamisol ........ "=.""-
Piperazina
------.-.
Nematodos
tisulares
Fi/arias
Ivermectina
1
Dietilcarbamazina
1
ACh

Impide la
polinerizacin
t
"
"
=::: ..
-':::y
.:=--::::_-.-----
Platelmintos
TREMA TODOS
(duelas, distomas)
Esquistosomas
.
" ". Praziquantel
CESTODOS
(gusanos acintados)
Praziquantel
Niclosamida
Receptor
nicotnico
Membrana
muscular
del gusano
Canal de CI-
El parasitismo es una relacin en la que una especie biolgica vive
a expensas de otra y en asociacin de dependencia con ella. A pesar de
que microorganismos como las bacterias pueden estar comprendidos
en esta definicin, el trmino parsito se usa por lo general para refe
rirse solo a los protozoos y los helmintos. Son tpicamente organis
mos eucariticos y tienen ciclos vitales complejos. En Gran Bretaa
solo son comunes unas pocas enfermedades parasitarias (p. ej., oxiu
riasis, giardiasis; cap. 42), pero en las reas tropicales y subtropicales
del mundo, donde el agua abundante y las altas temperaturas ofrecen
un medio ptimo para las larvas y los huspedes vectores intermedia
rios (p. ej., mosquitos), las enfermedades parasitarias son habituales y
muy difundidas. La superpoblacin, la malnutricin y la falta de ser
vicios sanitarios facilitan la difusin de las enfermedades, y cerca de
1.000 millones de personas pueden resultar infestadas por parsitos.
Los frmacos desempean un importante papel en el tratamiento y
control de las enfermedades parasitarias, aunque tambin son impor
tantes otros mtodos, como por ejemplo el control de los vectores con
insecticidas y el saneamiento de los terrenos.
Los helmintos son gusanos cilndricos (nematodos) (izquierda) o
planos (platelmintos) (derecha). Los gusanos planos se dividen en
tenias o gusanos acintados (cestodos, derecha, abajo) y distomas (tre
matodos, derecha, arriba). El sistema nervioso de los helmintos pre
senta importantes diferencias con el de los vertebrados, las cuales cons
tituyen la base de la toxicidad selectiva de la mayora de los frmacos
utilizados para tratar las infestaciones por parsitos (antihelmnticos).
Los msculos de los nematodos tienen uniones neuromusculares tanto
inhibitorias como excitatorias; los transmisores son la acetilcolina (re
ceptores nicotnicos de tipo ganglionar) y el cido y-aminobutrico
(GABA), respectivamente. Ellevamisol (izquierda, medio) estimula
los receptores nicotnicos en la unin neuromuscular y produce una
parlisis espstica que permite que los parsitos sean expulsados. La
ivermectina (izquierda, abajo), un frmaco ms reciente eficaz contra
la mayora de los nematodos, puede aumentar la inhibicin mediada
por el GABA en la unin neuromuscular, mientras que la piperazina
(izquierda, medio) puede actuar como agonista del GABA. Ambos fr
macos producen una parlisis flcida en los parsitos. Los frmacos
gabargicos son ineficaces contra los trematodos y los cestodos dado
que estos no poseen nervios gabargicos perifricos. El praziquantel
(derecha), un agente muy eficaz, induce la contraccin muscular y una
parlisis espstica en estos parsitos al aumentar los flujos de calcio.
Algunos antihelmnticos tienen acciones bioqumicas bastante bien ca
racterizadas. En particular, los derivados del benzimidazol, como el
mebendazol (izquierda, medio), se fijan a la en las clulas
del nematodo con mucho mayor afinidad que la que poseen por la
tubulina humana y bloquean el transporte de los grnulos secretorios
y de otros orgnulos. El mecanismo de accin de algunos antihelmn
ticos se ignora; por ejemplo, el de la dietilcarbamazina, un frmaco
utilizado en el tratamiento de la filariasis linftica. Es posible que la
dieti1carbamazina produzca en el parsito una alteracin que lo haga
susceptible al sistema inmunitario del husped.
88
Ascaris lumbricoides (el gusano cilndrico tpico) infesta la luz
intestinal de aproximadamente el 25% de la poblacin mundial. Los
gusanos, que tienen entre 10 Y 30 cm de largo, son comunes en las
zonas subtropicales, especialmente en reas con deficiencias sanita
rias. La infestacin se trata con mebendazol o levamisol por va oral.
La piperazina tambin es eficaz, pero puede provocar vmitos y dia
rrea.
La uncinariasis es la infestacin del intestino por Ancylostoma duo
denale o Necator americanus. Estos gusanillos (de alrededor de 1 cm
de longitud) se aferran a la mucosa y toman a diario una pequea por
cin de sangre del husped. Las uncinarias son una causa comn de
anemia por deficiencia de hierro en los pases tropicales y subtropica
les. El mebendazol es eficaz para su tratamiento.
La estrongiloidiasis (Strongyloides stercoralis) afecta el intestino,
pero muchas personas infestadas con estos diminutos gusanos (2 mm
de largo) son asintomticas. Se trata con tiabendazoI, albendazol o
ivermectina.
Oxiuros (gusanos filiformes). La infestacin por Enterobius vermi
cularis (de aproximadamente 1 cm de largo) es muy comn, especial
mente en los nios. El prurito anal es el sntoma principal. Los gusa
nos hembra depositan los huevos en la piel perianal y esto produce
irritacin. Las larvas a menudo se vuelven a ingerir al llevarse los de
dos a la boca y esto mantiene el ciclo de autoinfestacin. Por lo gene
ral, toda la familia debe ser tratada con mebendazol.
Trcocfalos. Trichuris trichiura produce infestacin de la luz in
testinal, a menudo junto con Ascaris y uncinarias. Es comn la infes
tacin leve asintomtica. Resulta eficaz el mebendazol.
Infestaciones por filaras. En los seres humanos se presentan tan
to las formas adultas como las larvales (microfilarias). Se transmiten
por la picadura de insectos que chupan sangre. Los gusanos adultos
son muy longevos y desprenden microfilarias durante muchos aos.
La gravedad de la enfermedad depende de la carga de parsitos adul
tos presente en el husped.
La fllariasis linftica es una infestacin, comnmente por Wuche
reria bancrofti, Brugia malayi o B. timori, causada por la picadura de
mosquitos vectores. Los gusanos adultos, que viven en los vasos linf
ticos, generan alteraciones histopatolgicas que pueden llevar a un
linfedema obstructivo. Se encuentran infestadas alrededor de 90 mi
llones de personas, dos tercios de las cuales viven en China, la India e
Indonesia. La oncocerciasis es la infestacin por Onchocerca volvu
lus y se presenta principalmente en el frica tropical y en Amrica
Central. Es transmitida por un jejn del gnero Simulium. La mayora
de las infestaciones humanas tienen lugar en las cercanas de ros pues
es all donde se desarrolla el vector. La muerte de las microfilarias en
la piel genera prurito crnico, y en la crnea forma con el tiempo una
cicatriz que produce ceguera (ceguera de ro).
Para tratar las infestaciones por filarias se utilizan dietilcarbamazi
na e ivermectina. Durante muchos aos se trat la oncocerciasis con
dietilcarbamazina, que mata las microfilarias (por un mecanismo des
conocido), pero no los gusanos adultos. Por desgracia, la muerte de
las microfilarias exacerba la enfermedad, a menudo con graves reac
ciones, como las lesiones oculares. La ivermectina produce mucha
menos exacerbacin de la enfermedad y es el tratamiento de eleccin
en la actualidad.
La toxocariasis es causada por la infestacin por formas larvales
de Toxocara canis o T. cati. Los huevos depositados en las heces de
perros y gatos son ingeridos (con mayor frecuencia por los nios) y
liberan larvas, que se diseminan y afectan numerosos rganos, entre
ellos los ojos. Los gusanos muertos provocan la formacin de granu
lomas y pueden producir ceguera. Para el tratamiento se emplea dietil
carbamazina, que mata los gusanos migrantes, pero no cura las lesio
nes fibrticas ya existentes.
La esquistosomiasis (bilharziasis) es la infestacin por parsitos
del gnero Schistosoma; estos trematodos afectan la vejiga y el tracto
urinario (S. haematobium) o el intestino (S. mansoni, S. japonicum).
El huped secundario es un caracol acutico que libera las cercarias en
el agua. Los nios se infestan a edad temprana al jugar en el agua
contaminada. Se trata con praziquantel, que es eficaz para todas las
infestaciones por trematodos (a excepcin de la duela heptica, Fas
ciola hepatica).
(g1JBanOS
Las infestaciones por Taenia saginata y T. solium tienen lugar tras
la ingesta de carne vacuna o porcina contaminada mal cocida, respec
tivamente. El esclex se evagina del cisticerco ingerido (estadio lar
val) y se fija a la pared intestinal. A continuacin se desarrollan pro
gltides autofrtiles. El gusano puede medir de 5 a 10 metros, pero a
menudo no provoca sntomas. La infestacin por la tenia de los peces
(Diphyllobothrium latum) se produce al ingerir pescado crudo conta
minado. Estas infestaciones se tratan con praziquantel.
El mebendazol, el tiabendazoI y el albendazoI son benzimidazo
les que se administran por va oral. Tienen un amplio espectro de ac
cin, especialmente contra los nematodos intestinales. El mebendazol
y el albendazol presentan pocos efectos colaterales, probablemente
debido a que poseen una baja biodisponibilidad sistmica.
El Ievamisol es muy eficaz para el tratamiento de las infestaciones
por nematodos. Se administra por va oral y paraliza los vermes, que
son expulsados entonces con las heces. Muy rara vez causa nuseas o
vmitos.
La ivermectina se une a los receptores gabargicos de los inverte
brados con una afinidad 100 veces mayor que por los receptores de los
vertebrados y puede paralizar los parsitos al aumentar la inhibicin
mediada por el GABA. Sin embargo, estudios ms recientes sugieren
que la ivermectina activa un canal de cloro operado por el glutamato
que solo se encuentra en los invertebrados. Los cestodos y los trema
todos carecen de sitios de unin de alta afinidad para la ivermectina y
por consecuencia el frmaco no resulta efectivo contra estos helmin
tos. La ivermectina es activa contra las microfilarias de O. volvulus,
pero no contra el gusano adulto. Tambin es muy eficaz contra la asea
riasis, la enterobiasis, la tricuriasis y la estrongiloidiasis. La invermec
tina se administra por va oral y tiene pocos efectos colaterales. Una
nica dosis del frmaco cada 6 a 12 meses controla la oncocerciasis,
aunque no la cura.
El praziquanteI se administra por va oral y no tiene serios efectos
indeseables. Es muy eficaz contra muchos trematodos y cestodos (pero
no contra los nematodos). Los helmintos susceptibles captan el frma
co, que aumenta la permeabilidad de la membrana al calcio. Esto pro
duce una parlisis espstica y el desprendimiento de los gusanos. Qui
z ms importante sea que el praziquantellesiona el tegumento, lo que
activa los mecanismos de defensa del husped y lleva a la destruccin
de los helmintos.
89
----------
_____________________
42. Frmacos que actan sobre los parsitos: 11. Protozoos
Hgado
Estadios preeritrocticos
o tisulares
La malaria o paludismo es la enfermedad por protozoos ms seria
y, a pesar de que no es endmica en Europa ni en Norteamrica, los
viajeros que se dirigen a zonas donde lo es corren el riesgo de infectar
se. Este riesgo puede reducirse en gran medida mediante la adminis
tracin preventiva de frmacos (profilaxis, arriba, derecha), pero la
resistencia de Plasmodiumfalcparum a diversos frmacos es un pro
blema cada vez mayor en muchas partes del mundo que ha obligado al
empleo de regmenes antipaldicos de combinacin. No hay tratamien
to farmacolgico preventivo para otras infecciones por protozoos (de
recha, abajo) y algunas, como la giardiasis, son bastante comunes.
El paludismo es producido por cuatro especies de protozoos (arri
ba, izquierda) que desarrollan parte de su ciclo vital en la hembra del
mosquito Anopheles. Cuando un mosquito pica a un ser humano, in
yecta esporozotos en un capilar (arriba, izquierda) y estos son
transportados por la sangre hasta el hgado, donde se multiplican y
forman esquizontes tisulares. Este es el estadio preeritroctico o tisular
primario de la enfermedad (mitad izquierda de la figura). Despus de
5-16 das, los esquizontes se rompen y liberan (e: miles de mero
5-16 das
Meses-ao
[f
-
I
I
I
--1...
Mosquito'
\!)
(
Esquizontes
tisulares
'!
"
"
"
"
Se
previene
con
Recada
Esquizonticida
tisular
Malaria (paludismo)
Especies de plasmodios
P. falciparum
P. vivax
P.malariae
P. ovale(pocofrecuente)
Primaquina
(deficiencia de G6PD?)
""""'__""T""""""""""""""",.,l e:

[, DE ACCiN LENTA
,.,::.,.", Proguanil
. .' Pirimetamina
DE ACCiN RPIDA
Cloroquina .',
Mefloquina .. , '\
Atovaquona '- "
Quinina .. , -, '. :
Artesunato ;;., " I I
......... -, 1I
r-"@
Trofozotos '\
Acceso clnico
.,.r--------------,

Disentera amebiana
Metronidazol
.\0'.l/J',' ,
Diloxanida
.:t, ..) .
Giardiasis
Metronidazol
. ... Tricomoniasis

Metronidazol
Merozotos
Neumocistosis
Cotrimoxazol
Pentamidina
Leishmaniasis
Estibogluconato
5a
Tripanosomiasis
Estadios Suramina
_
zotos (e) que infectan los glbulos rojos de la sangre (O), lo que da
comienzo al estadio eritroctico de la enfermedad (mitad derecha de la
figura). En el caso de P. vivax y P. ovale (pero no en el de P. falcpa
mm), algunos de los esquizontes permanecen en estado latente en el
hgado (1:-:' .:::1) y pueden romperse meses o aos despus y producir
una recada de la enfermedad (c:4.
La mayora de los frmacos antipaldicos son txicos para los es
quizontes eritrocticos (esquizonticidas sanguneos, derecha, arriba) y
los de accin rpida (cloroquina, quinina, mefloquna, Malarone
[atovaquona+proguanil] y Riamet [artemter+lumefantrina]) se usan
para tratar los ataques clnicos de paludismo. El proguanil tiene una
accin demasiado lenta para este fin y se emplea para la profilaxis. La
mefloquina, Malarone y la cloroquina se utilizan tanto para la profi
laxis como para el tratamiento. Sin embargo, la mayora de los P.fal
ciparum son resistentes a la cloroquina en la actualidad. La quinina es
demasiado txica para la profilaxis. La primaquina (izquierda) es un
esquizonticida tisular usado para eliminar los esquizontes en el hgado
(cura radical) una vez que se han controlado los accesos clnicos.
90
El proguanil y la pirimetamina son esquizonticidas eficaces, pero
su accin es demasiado lenta para tratar los accesos agudos. El pro
guanil se utiliza, por lo general con cloroquina, para la profilaxis del
paludismo. El proguanil combinado con atovaquona (Malarone) se
emplea para tratar las infecciones por P. falciparum resistentes y es
usado cada vez ms por los viajeros para la quimioprofilaxis. La piri
metamina se administra en combinacin con sulfadoxina (Fansidar)
despus de utilizar quinina para tratar la infeccin por P. falciparum.
A veces se emplea Maloprim, combinacin de pirimetamina con dap
sona, junto con cloroquina para la profilaxis cuando hay alto riesgo de
infeccin por P. falciparum resistente a la cloroquina. La sulfadoxina
y la dapsona actan sobre la misma va metablica que la pirimetamina,
pero en un punto diferente (cap. 37).
Mecanismo de accin. La pirimetamina y el metabolito activo del
proguanil (cicloguanil) son antagonistas del folato. Inhiben la dihidro
folato-reductasa y, al impedir la regeneracin de tetrahidrofolato, in
hiben la sntesis del DNA y la divisin celular. Los frmacos poseen
toxicidad selectiva pues tienen 1.000 veces ms afinidad por la enzima
del plasmodio que por la enzima humana (comprese con el meto
trexato [cap. 43], que tiene elevada afinidad por la enzima humana).
La cloroquina se utiliza para tratar las infecciones por P. vivax y P.
ovale, pero no acta sobre los esquizontes hepticos y debe ser segui
da por la administracin de una serie de primaquina. En la mayor parte
del mundo, P.falciparum se ha vuelto resistente al frmaco, por lo que
este no debe utilizarse para el tratamiento. La cloroquina se administra
por lo general por va oral, pero tambin se la puede suministrar por
infusin intravenosa a pacientes muy enfermos.
Mecanismo de accin. Los plasmodios digieren la hemoglobina
dentro de los eritrocitos parasitados y producen hem (ferriprotoporfi
rina IX), que es txico. La hemopolimerasa plasmdica convierte el
hem en hemazona inocua. La cloro quina (y la quinina) se concentra
en los plasmodios sensibles e inhibe la hemopolimerasa. Se cree que
la acumulacin resultante de hem mata los parsitos por una accin
membranoltica.
Efectos adversos. Son inusuales con las bajas dosis empleadas para
la profilaxis. Las dosis ms altas utilizadas para el tratamiento pueden
producir nuseas, vmitos, diarrea, erupciones, prurito y, rara vez, psi
cosis. La administracin prolongada de altas dosis puede provocar
dao irreversible de la retina.
La quinina, la mefloquina , el Malarone y el Riamet se utilizan
por va oral para tratar las infecciones por P. falciparum (paludismo
terciano maligno). La quinina puede administrarse en infusin intra
venosa si fuera necesario (p. ej., en estado de inconsciencia). Se la
suministra durante 7 das. Si se sabe o se sospecha resistencia a la
quinina, se contina con Fansidar (o doxiciclina si hay resistencia al
Fansidar). No es necesario aplicar terapia combinada con mefloquina
o Malarone, que son ms potentes y menos txicos que la quinina. Se
desconocen los mecanismos de accin de la quinina y de la mefloqui
na. El Malarone o la doxiciclina se usan cada vez ms para la profi
laxis en zonas de P. falciparum resistente a la cloro quina. El principal
componente del Malarone es la atovaquona, una hidroxinaftoquino
na que inhibe el transporte de electrones mitocondrial en el parsito.
La artemisinina y sus derivados, como por ejemplo el artemter, son
los antipaldicos ms potentes y de accin ms rpida. En combina
cin con la Iumefantrina, son eficaces contra el P. falciparum resis
tente a la quinina. La combinacin de artesunato con mefloquina se
usa ampliamente en zonas del mundo donde hay P. falciparum resis
tente a mltiples frmacos, como Tailandia.
Efectos adversos. Los efectos adversos de la quinina incluyen do
lor abdominal, nuseas, tinnitus, cefalea, ceguera y reacciones de hi
persensibilidad. La mefloquina puede provocar reacciones neuropsi
quitricas.
La primaquina es un frmaco importante porque es el nico anti
paldico que mata los esquizontes de P. vivax y P. ovale que permane
cen latentes en el hgado. Sin embargo, carece de valor para tratar los
accesos clnicos porque posee poco efecto sobre los esquizontes eri
trocticos. El mecanismo de accin de la primaquina se desconoce.
Parece ser que el dao oxidativo a los parsitos es producido por me
tabolitos activos que tambin pueden provocar hemlisis de los eritro
citos en personas con deficiencia hereditaria de glucosa--fosfato-des
hidrogenasa (G6PD). Por esta razn, deben realizarse anlisis de san
gre en los pacientes para evaluar la actividad de G6PD antes de iniciar
el tratamiento con primaquina.
Los efectos adversos comprenden nuseas, vmitos, depresin de
la mdula sea y anemia hemoltica.
Disentera amebiana
La amebiasis es producida por la infeccin por Entamoeba histo
Iytica. El metronidazol (cap. 37) se utiliza en las infecciones agudas,
pero en las asintomticas, en las que hay quistes, es necesario admi
nistrar tambin furo ato de dloxanda,
Giardiasis
Giardia lamblia es un protozoo flagelado con forma de pera. Es un
patgeno intestinal habitual que produce flatulencia y diarrea. Se trata
con metronidazoI.
Tricomoniass
Trichomonas vaginalis es una causa frecuente de flujo vaginal y de
vez en cuando provoca uretritis en ambos sexos. El metronidazol es
por lo general muy eficaz.
Neumocistosis
Pneumocystis carinii es un microorganismo comn que probable
mente se inhala a edad temprana y permanece latente en los pulmones.
En pacientes inmunodeprimidos (que reciben esteroides, inmunosu
presores o padecen sida), puede provocar neumonitis intersticial. La
neumona por P. carinii es la manifestacin ms comn del sida en los
pases occidentales. Se trata con cotrimoxazol (cap. 37), atovaquona
o pentamidina por va parenteral o por inhalacin. Se desconoce el
mecanismo de accin de la pentamidina. Posee muchos efectos colate
rales, que a veces resultan letales.
Leishmaniasis
Las leishmanias son protozoos intracelulares que se transmiten a
los seres humanos por la picadura de flebtomos (moscas de la arena)
infectados. Tanto la leishmaniasis cutnea como la visceral (kala-azar)
se tratan con estbogluconato, un compuesto de antimonio pentava
lente orgnico que reacciona con los grupos tiol y reduce la produc
cin de adenosintrifosfato (ATP) en el parsito. La pentamidina y la
anfotericina (cap. 40) son los frmacos de segunda eleccin.
Tripanosomiass
La tripanosomiasis africana (enfermedad del sueo) es transmiti
da por la mosca tsets y es provocada por la infeccin por Trypanoso
ma gambiense o T. rhodesiense. La suramina mata el parsito en la
sangre y en los ganglios linfticos por un mecanismo desconocido y
cura la afeccin en los estadios tempranos. No atraviesa la barrera
hematoenceflica y no resulta eficaz cuando existe compromiso neuro
lgico.
La tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas-Mazza) es
causada por Trypanosoma cruzi, cuyos vectores son chinches aladas
(vinchuca, barbeiro). En su fase aguda (as como en la fase crnica
indeterminada), la infeccin se trata con nifurtimox (un nitrofurano)
o benznidazol (un derivado nitroimidazlico, cap. 37). (N. del E.)
91
____
43. Frmacos usados en el cncer
Inhiben la sntesis
de DNA
ALCALOIDES
DE LA VINCA
Vinblastina
Vincristina
J TAXANOS - - - - , - -
" Paclitaxel
';,
S


'"
L- <,, ""_'J- - - - - - - - - - ..
Agentes alquilantes
C/ormetina
Ciclofosfamida
Clorambucilo
Busulfn
Cisplatino
Antibiticos
Doxorrubicina
Dactinomicina
- - Bleomicina
n,":.:.' c''
Degrada el DNA
Forman uniones
covalentes cruzadas
Se intercalan entre los
pares de bases
Bloquean la produccin
deRNA

Bloquea la sntesis del
Purinas
Pirimidinas
I - Citarabina
: I Tioguanina
{
,
1
,
; Mercaptopurina
t
1
RNA
(de transferencia,
ribosmico, mensajero)
/' .....
1,
, """ mitosis;;
Estadio de
prerreplicacin
::'::<-::>
Intervalo ',:'" ""/
premttnco j
anillo purnico

'1 Especficosde la fase MI
__ __ --.J < __
<: Se une a la tubulina y
r _ ,destruye los husos
/ ' "
Se une a la tubulina, , ,......
de la I " " \, "
',1 \ I
, .. ,.,. /
- <>':_-:
Protena
(enzimas, hormonas)
Losfrmacos tienen poco
efecto (especficosde I
ciclo) o ninguno i
(especficosde fase) sobre I
las clulas en reposo
por formacin de
radicales libres
_
" " ..
\
?
Inactivan el DNA
Hormonas I

Estrgenos I
Antiestrgenos I
Andrgenos I
Muchos frmacos
(arriba)son especficos
de ciclo, es decir, noson
especficosde fase
Anticuerpos
monoclonales
Trastuzumab
Rituximab
El objetivo del tratamiento de los pacientes que padecen cncer es
la cura o, si ello no es posible, lograr una paliacin eficaz. Muchos
tipos de cncer se presentan como masas tumorales localizadas, pero a
veces la ciruga o la radioterapia no consiguen erradicar la enferme
dad, que finalmente se disemina. Por esta razn, hay tendencia a in
corporar un tratamiento sistmico junto con el tratamiento local en el
momento del diagnstico,
Los frmacos utilizados para tratar el cncer inhiben los mecanis
mos de proliferacin celular. Por consiguiente, son txicos tanto para
las clulas tumorales como para las clulas normales en proliferacin,
especialmente de la mdula sea, el epitelio gastrointestinal y los fo
lculos pilosos. La selectividad de los frmacos citotxicos se debe a
que hay una mayor proporcin de clulas que experimentan divisin
en los tumores malignos que en los tejidos normales en proliferacin.
Los frmacos antineoplsicos se clasifican de acuerdo con sus si
tios de accin a lo largo de la va de sntesis de las macromolculas
celulares (arriba). Algunos frmacos solo son eficaces durante parte
del ciclo celular (frmacos especficos de fase, izquierda), mientras
que otros (frmacos especficos de ciclo, derecha) son citotxicos du
rante todo el ciclo celular (parte inferior de la figura).
Los agentes alquilantes (derecha, arriba) forman uniones cova
lentes con facilidad. Reaccionan con las bases del DNA e impiden la
divisin celular al formar enlaces cruzados entre las dos cadenas de la
doble hlice. Varios antibiticos (derecha, medio) aislados de diver
sas especies de Streptomyces tambin interactan con el DNA y se
utilizan en forma generalizada como antineoplsicos. Algunos frma
cos citotxicos actan interfiriendo la sntesis del DNA (izquierda,
arriba). Estos agentes son antmetaboltos e inhiben la sntesis de las
purinas o las pirimidinas. Uno de ellos es antagonista del cido flico
(metotrexato). Los alcaloides de la vinca y los taxanos (izquierda,
abajo) inhiben la mitosis al unirse a las protenas microtubulares nece
sarias para la formacin del huso mittico. Los anticuerpos mono
clonales (derecha, abajo) son frmacos nuevos que reaccionan con
antgenos que se expresan especficamente en las clulas cancerosas.
Queda expuesta la porcin Fe del anticuerpo y ello activa los mecanis
mos inmunitarios del husped para destruirlas. A menudo se usan hor
monas esteroideas y antagonistas hormonales (derecha, medio) para
tratar el cncer. Las combinaciones de frmacos citotxicos pueden
dar resultados notablemente ms exitosos que un solo agente en el
tratamiento de algunos cnceres (p. ej., la enfermedad de Hodgkin).
92
La administracin de frmacos citotxicos puede asociarse con de la mdula sea, que puede disminuir la produccin de alguno o de
efectos adversos desagradables y que hasta pueden llegar a ocasionar todos los elementos figurados de la sangre. La leucopenia se asocia
la muerte. Los frmacos individuales a veces presentan efectos txi con aumento del riesgo de infecciones oportunistas; la trombocitope
cos especficos, pero los efectos adversos generales comunes a mu nia conduce a hemorragias, y la menor formacin de glbulos rojos
chos agentes consisten en nuseas y vmitos (que pueden atenuarse produce anemia. La vincristina y la bleomicina son excepciones debi
con antiemticos como la metoclopramida, la dexametasona y el gra do a que no provocan mielosupresin. La mayora de los frmacos
nisetrn), lceras bucales e intestinales, diarrea, alopecia y supresin citotxicos son teratgenos.
La administracin de combinaciones de frmacos que se suminis
tran de manera intermitente a menudo produce mejores resultados que
un tratamiento continuado con un solo agente. Ello se explica por el
hecho de que una combinacin de frmacos con diferentes efectos txi
cos y que afectan diferentes vas bioqumicas tiene una mayor activi
dad antitumoral sin toxicidad aditiva. Por ejemplo, la combinacin de
clormetina (mustina), vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP)
induce la remisin en el 80% de los pacientes que padecen enferme
dad de Hodgkin, mientras que los frmacos utilizados en forma indi
vidual inducen la remisin en menos del 40% de los pacientes.
La selectividad de los frmacos antitumorales es, en el mejor de los
casos, marginal. Sus efectos benficos dependen de que las clulas de
la mdula sea se recuperen ms rpidamente que las clulas tumora
les despus de la administracin del frmaco. Tras la recuperacin de
la mdula se puede administrar ms frmaco y, como con cada perodo
de administracin se mata una proporcin fija de clulas tumorales, el
tumor puede finalmente erradicarse. El lenograstim (factor estimu
lante de colonias de granulo citos recombinante) puede reducir la du
racin de la neutropenia inducida por el tratamiento. En la prctica, la
respuesta de los tumores a la quimioterapia va desde la "cura", por
ejemplo, de la leucemia linfoblstica aguda en los nios, hasta la total
refractariedad, por ejemplo, del melanoma maligno.
r
,
Estos frmacos son de uso generalizado en la quimioterapia anti
neoplsica. El uso prolongado a menudo afecta seriamente la gameto
gnesis; la mayora de los varones se vuelven estriles de manera per
manente. Los frmacos se asocian con una mayor incidencia de leuce
mia no linfoctica aguda. La ciclofosfamida es metabolizada en el h
gado y forma varios metabolitos activos. Uno de ellos, la acrolena,
puede producir en ocasiones cistitis hemorrgica, una complicacin
seria. La administracin intravenosa de 2-mercaptoetanosulfonato s
dico (Na) (mesna) protege la vejiga al combinarse con la acrolena en
el rin.
La doxorrubicina es utilizada ampliamente en leucemias agudas,
linfomas y varios tumores slidos. Es una antraciclina que puede in
tercalarse entre pares de bases vecinas en el DNA (intercalacin). In
hibe la sntesis del DNA Ydel RNA, probablemente al actuar sobre la
topoisomerasa Il. Las altas dosis acumulables son cardiotxicas, pro
bablemente debido a que se forman radicales libres de oxgeno, los
cuales no son inactivados en el corazn pues este carece de catalasa.
y
La vincristina se utiliza en la leucemia linfoblstica aguda, los lin
fomas y algunos tumores slidos. Tiene efectos txicos sobre los ner
vios perifricos y autonmicos. La vinblastina se emplea en el trata
miento de !infomas y de teratomas testiculares. Produce ms mielo
supresin que la vincristina, pero es menos neurotxica. Los taxanos
son nuevos frmacos derivados de la corteza del tejo. El paclitaxel
combinado con cisplatino o carboplatino es el tratamiento de eleccin
para el cncer de ovario. Se requiere terapia previa con dexametasona
y antihistamnicos para prevenir reacciones de hipersensibilidad.
Antagonistas del cido flico. El metotrexato inhibe de manera
competitiva la dihidrofolato-reductasa e impide la regeneracin del
cido tetrahidroflico y de la coenzima, metilentetrahidrofolato, que
es esencial para la conversin del cido desoxiuridlico eu cido timi
dlico. Como las clulas en divisin rpida requieren una abundante
provisin de desoxitimidilato para la sntesis de DNA, el metotrexato
impide la divisin celular. Se utiliza' en casos de leucemia linftica
aguda, !infomas y varios tumores slidos.
Antipirimidinas. El fluorouracilo se convierte en cido fluoro
desoxiuridlico, que inhibe la timidilato-sintetasa, enzima responsable
de convertir el desoxiuridilato en cido timidlico. Esto altera la snte
sis de DNA al reducir la disponibilidad de cido timidlico. Se lo uti
liza en el tratamiento de tumores slidos.
El trastuzumab ataca el factor de crecimiento epidrmico humano
(HER2/neu) y se emplea para tratar el cncer de mama metastsico. El
rituximab lisa los linfocitos ~ al fijarse a una protena de superficie
(CD20). Se usa en el tratamiento de los linfomas de clulas ~ . Estos
frmacos se administran mediante inyeccin intravenosa y son muy
txicos.
Los glucocorticoides (p. ej., prednisolona) inhiben la divisin ce
lular al obstaculizar la sntesis del DNA. Se utilizan en forma genera
lizada en el tratamiento de las leucemias, los linfomas y el cncer de
mama.
Hormonas sexuales y antagonistas hormonales. El crecimiento
de algunos tumores, especialmente el carcinoma de mama y de prsta
ta, es en parte hormonodependiente. La extirpacin de la glndula que
produce la hormona (p. ej., la orquiectoma en el cncer de prstata) o
la administracin de hormonas de accin contraria o de un antagonista
puede inducir la regresin del tumor. El tamoxifeno, un antagonista
de los estrgenos, halla amplio uso en la terapia coadyuvante despus
de la ciruga del cncer de mama y en el tratamiento del cncer de
mama metastsico posmenopusico. En el cncer prosttico, el dietil
estilbestrol ha sido reemplazado por anlogos de la gonadorrelina (hor
mona liberadora de gonadotrofinas [GnRI-1J sinttica) (p. ej., busere
Iina), que tienen menos efectos adversos. Cuando se los administra en
forma continuada, los anlogos de la GnRH inicialmente estimulan,
pero despus inhiben la secrecin de hormona luteinizante (LH) y, por
lo tanto, suprimen la liberacin de testosterona. El incremento inicial
de la LH puede determinar el crecimiento del tumor. Este "ascenso"
puede evitarse con antiandrgenos, como por ejemplo la flutamida.
Por desgracia, los efectos de las hormonas son habitualmente tempo
rarios debido a que a la larga predominan las clulas hormonoinde
pendientes.
Los inmunosupresores se utilizan para prevenir el rechazo de los
tejidos despus de un trasplante de rganos y para tratar enfermedades
autoinmunes y del colgeno. Se usa ampliamente la prednisolona a
menudo en combinacin con azatioprina o, en caso de rechazo agu
do, con micofenolato mofetilo. La ciclosporina y el tacrolims son
inhibidores de la calcineurina y potentes inmunosupresores que se uti
lizan junto con la prednisolona. Los inmunosupresores provocan se
rios efectos adversos y, al igual que los frmacos citotxicos, aumen
tan la vulnerabilidad a la rpida diseminacin de las infecciones.
93
44. Intoxicacin
Antdotos
MONXIDO DE CARBONO
O
2/02
hiperbrico
PARACETAMOL
Acetilcistena i.v,
Metionina p.o.
OPIOIDES
Naloxona
HIERRO
Desferrioxamina
METANOL
ETILENGLlCOL
Etanol
Fomepizol
(inhibe la alcohol
deshidrogenasa)
INSECTICIDAS
ORGANOFOSFORADOS
Atropina/pralidoxima
PLOMO/MERCURIO
Agentes quelantes
Salicilatos
Qu frmaco(s)?
Qu cantidad?
Cunto tiempo
transcurri desde la
ingestin?
+----------------
Temperatura
corporal
Prevencin de
absorcin ulterior
Lavado gstrico
Antdotos
especficos
i+- - - - (infusin i.v, de
Fenobarbital
Carbn -
Hemoperfusin
NaHC0
3
)
Diuresis alcalina
Aumento de la
eliminacin
Nivel de conciencia
Respiracin
Presin arterial
Anlisis de toxinas
Paracetamol
Hierro
Litio
Salicilatos
Metanol
Etilenglicol
Teofilina
Carbn activado
Digoxina
Salicilatos
(controvertido)
Dosis repetidas de
carbn activado Salicilatos
(dilisis
Litio
gastrointestinal)
Metanol
..
.' i \ . . . ~ ......-'
I
I
I
I
I
I
Teofilina
HemodilisisI
Barbitricos
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - ~
Los frmacos que ms comnmente producen la muerte por auto
envenenamiento son el coproxamol,* el paracetamol solo y los anti
depresivos tricclicos. Empero, la causa ms comn de autoenvene
namicnto mortal, especialmente en los varones, es el monxido de
carbono proveniente del escape de los automviles. La autointoxica
cin con dos o ms frmacos tampoco es infrecuente; en alrededor del
50% de los incidentes se agrega la ingesta de alcohol. La mayora de
los casos de autointoxicacin intencional representan pedidos de auxi
lio (parasuicidios), pero ms de 3.000 personas por ao logran quitar
se la vida por envenenamiento. Despus de ingresar en el hospital, la
mortalidad de los autointoxicados es inferior al 1%. La autointoxica
cin accidental se observa principalmente en nios de corta edad (me
nores de 5 aos) y por lo general se debe a medicamentos o productos
qumicos de uso domstico (p. ej., blanqueadores) dejados a su alcan
ce. Los pacientes con intoxicacin deben ser objeto de una evaluacin
inicial (arriba) que incluya un rpido pero cuidadoso examen clnico.
Es importante excluir otras causas de coma y de conducta anormal (p.
ej., lesin de la cabeza, epilepsia, diabetes). La mayora de los pacien
tes que ingresan en el hospital por autointoxicacin solo requieren
medidas generales de sostn. Rara vez se necesita solicitar al labora
torio un anlisis farmacolgico de urgencia, pero en el caso de algunas
sustancias (derecha, arriba) el estado clnico del paciente puede no
reflejar la magnitud de la sobredosis y la medicin de la concentracin
* Paracetamol + dextropropoxifeno.
plasmtica del frmaco puede indicar la necesidad de aplicar tcnicas
para salvar la vida (centro, abajo) o antdotos especficos (izquierda).
Tradicionalmente se hacan intentos de rutina para reducir la absor
cin ulterior del frmaco ya sea provocando la emesis con jarabe de
ipecacuana o por medio de aspiracin o lavado gstrico. Estos tra
tamientos consagrados por el tiempo se emplean cada vez menos pues
no hay prueba de que mejoren la evolucin de los pacientes intoxica
dos. Se recurre cada vez ms a la administracin de carbn activado
por va oral para reducir la absorcin del frmaco. En estudios con
voluntarios, el carbn revel que disminuye la absorcin de muchos
frmacos, sobre todo en las primeras horas despus de la ingestin.
Lamentablemente, los estudios clnicos no lograron demostrar que el
carbn modifique la evolucin de la intoxicacin. Sin embargo, es
comn dar carbn a pacientes que han ingerido una cantidad poten
cialmente txica de una sustancia dentro de la ltima hora. Las tcni
cas utilizadas para aumentar la eliminacin del frmaco (abajo) tie
nen un papel limitado, pero son importantes en un puado de pacien
tes que presentan intoxicacin importante.
Emesis
El jarabe de ipecacuana induce la emesis en ms del 90% de los
pacientes. Solo puede administrarse a pacientes conscientes. No hay
indicios de que la ipecacuana reduzca la magnitud de la intoxicacin,
por lo que su uso se ha abandonado.
94
Aspiracin y lavado gstricos
Se introduce una sonda orogstrica hasta el estmago, que se lava a
continuacin con 300-600 mL de agua (tres o cuatro veces o hasta que
el efluente aparezca lmpido). Si el paciente est inconsciente, debe
protegerse la va area con un tubo endotraqueal con baln. Despus
de transcurrida una hora de la ingestin, el lavado elimina solo una
minscula proporcin del txico y no hay indicios de que resulte be
neficioso. El lavado precoz (dentro de los 60 minutos de la ingestin)
puede beneficiar a los pacientes que han tomado una cantidad de txi
co potencialmente mortal. El lavado gstrico est contraindicado en el
envenenamiento con sustancias corrosivas o con derivados del petrleo.
Carbn activado
El carbn activado es un polvo negro muy fino y poroso con una
enorme rea superficial en relacin a su peso (1.000 m? g-I). Fija mu
chos frmacos y lOgramos de carbn absorben alrededor de I g de
sustancia. El carbn activado no absorbe hierro, litio, agentes corrosi
vos ni solventes orgnicos. Est contraindicado en pacientes con va
area no protegida (p. ej., adormecidos o comatosos) pues existe el
riesgo de aspiracin pulmonar.
La promocin de la eliminacin puede reducir el tiempo de recupe
racin, pero hay pocas pruebas de que modifique la morbilidad, ex
cepto en pacientes en estado comatoso grave (coma grado IV).
Dosis reiteradas de carbn activado. Dosis reiteradas de carbn
activado por va oral pueden aumentar la eliminacin mediante dili
sis gastrointestinal. Tiene la ventaja de ser un mtodo relativamente
inocuo (a menos que se aspire el carbn).
Diuresis alcalina. La orina se alcaliniza (pH 7,5-8,5) por medio de
la administracin de NaHC0
3
(por infusin intravenosa). Esto ioniza
los cidos dbiles, como la aspirina, en los tbulos renales y reduce su
reabsorcin. De modo similar, la diuresis cida puede resultar til en
casos de intoxicacin con drogas bsicas como las anfetaminas y el
"xtasis". La diuresis alcalina forzada realizada con grandes volme
nes de agua que contiene NaHC0
3
inyectados por va intravenosa es
peligrosa y ya no se recomienda.
Hemodilisis y hemoperfusion. Son tcnicas invasivas que requie
ren la canalizacin de una arteria y de una vena (por lo general del
brazo) para establecer una circulacin extracorprea temporaria. En la
hemodilisis, el frmaco pasa a travs de la membrana de dilisis si
guiendo su gradiente de concentracin y se elimina con el lquido de
dilisis. En la hemoperfusin, la sangre atraviesa una columna de car
bn activado o de resina que absorbe el frmaco. Estas tcnicas pre
sentan serios riesgos (hemorragia, embolia gaseosa, infeccin, prdi
da de una arteria perifrica), y el acortamiento de la vida media de
eliminacin no se correlaciona necesariamente con un mejor estado
clnico (es decir, reduccin de la morbilidad o de la mortalidad). En
algunos casos, por ejemplo, en la intoxicacin con carbamazepina,
dosis mltiples de carbn activado son tan eficaces como la hemoper
fusin.
Los sntomas de intoxicacin con salicilatos consisten en tinnitus,
hiperventilacin y sudacin. Rara vez se presenta coma y este es un
indicador de intoxicacin muy grave. Las alteraciones del equilibrio
acidobsico son complejas debido a que la aspirina estimula el centro
respiratorio y provoca alcalosis respiratoria, pero tambin desacopla
la fosforilacin oxidativa, lo que puede producir acidosis metablica.
El tratamiento inmediato incluye la medicin de la concentracin plas
mtica de salicilato (a las 4-6 horas de la ingestin), electrlitos y
gases en sangre. El lavado gstrico (hasta una hora despus de la in
gestin) es seguido por la administracin de carbn activado. La in
toxicacin importante (concentracin plasmtica superior a 500 mg
L-I) requiere alcalinizacin urinaria. En caso de intoxicacin muy im
portante, el tratamiento de eleccin es la hemodilisis.
Los pacientes pueden estar asintomticos o presentar solo nuseas
y vmitos, pero, despus de un lapso de 48-72 horas, cantidades rela
tivamente pequeas (ms de 10 g, 20-30 tabletas) pueden producir una
necrosis hepatocelular mortal. Normalmente, el paracetamol se meta
boliza, en gran medida mediante reacciones de conjugacin en el h
gado, pero las altas dosis saturan estas vas y el frmaco se oxida y
forma un intermediario reactivo (txico) de la quinona (N-acetilbenzo
quinonimina). La quinona puede inactivarse por combinacin con glu
tatin, pero dosis altas de paracetamol agotan las reservas hepticas de
glutatin y la quinona reactiva se fija mediante uniones covalentes a
los grupos tiol de las protenas celulares y mata las clulas. La acetil
cistena (administrada por va intravenosa u oral) y la metionina (por
va oral) son antdotos potencialmente salvadores en casos de intoxi
cacin con paracetamol debido a que aumentan la sntesis heptica de
glutatin. En pacientes que han ingerido una sobredosis de paraceta
mol, se debe obtener una muestra de sangre a las cuatro horas de la
ingestin (o ms tarde) a fin de determinar a la brevedad la concentra
cin plasmtica del frmaco y administrar el antdoto. Si ha transcu
rrido menos de una hora de la ingestin, debe darse una dosis de car
bn activado. La decisin de continuar el tratamiento con el antdoto
se toma tras cotejar la concentracin plasmtica de paracetamol con
un nomograma que muestra una curva en diagrama semilogartmico
que une 200 mg L-I a las 4 horas con 30 mg L-I a las 15 horas. Este
nomograma se basa en estudios de evolucin de pacientes en muchos
casos de intoxicacin letal y no letal realizados antes de disponer de
tratamiento eficaz. Si la concentracin del frmaco supera la "lnea de
200", hay que continuar el tratamiento con el antdoto. Los pacientes
que estn tomando frmacos inductores de enzimas (incluido el alco
hol) y aquellos que presentan deplecin de glutatin (p. ej., que pade
cen trastornos de la alimentacin) corren mayor riesgo y deben recibir
el antdoto si la concentracin de paracetamol supera la "lnea de 100"
(aquella que une 100 mg L-1 a las 4 horas y 15 mg L-1 a las 15 horas).
Si el tiempo desde la ingestin es inferior a cuatro horas, la concentra
cin plasmtica no es confiable dado que la absorcin de paracetamol
contina. El antdoto ms eficaz es la acetilcistena administrada por
va intravenosa dentro de las 8 horas siguientes a la ingestin de para
cetamol. En alrededor del 5% de los pacientes se presentan efectos
adversos, entre ellos reacciones anafilactoides.
Los opodes producen coma, pupilas miticas y depresin respira
toria. Son antagonizados de manera especfica por la naloxona, que se
administra por va intravenosa en dosis reiteradas hasta que la ventila
cin sea adecuada. La naloxona tiene una vida media ms corta que la
mayora de los opioides y puede reaparecer la toxicidad, para lo cual
se necesitan dosis adicionales. La naloxona puede causar un sndrome
agudo de abstinencia en adictos a los opioides.
La intoxicacin despus de una sobredosis se debe principalmente
a los efectos anticolinrgicos centrales (depresin respiratoria, aluci
naciones, convulsiones) y a la cardiotoxicidad. La mayora de los pa
cientes solo deben ser mantenidos en observacin o recibir simples
medidas de sostn, como oxgeno para normalizar la hipoxia y carbn
activado (dentro de la primera hora). La arritmia ms comn es la ta
quicardia sinusal, a raz de un efecto de tipo atropnico. El ensancha
miento del complejo QRS (un efecto similar al de la quinidina) es un
signo ominoso y puede presagiar convulsiones, controlables con dia
zepam o c1ometiazol por va intravenosa. El ensanchamiento del QRS
o las arritmias se tratan con bicarbonato de sodio por va intravenosa.
El uso del lavado gstrico en la intoxicacin por tricclicos es contro
vertido porque el contenido del estmago puede ser impulsado a tra
vs del ploro e incrementar la cantidad de frmaco absorbido. El es
fuerzo al que el paciente se ve sometido durante el lavado puede cau
sar hipoxia y provocar arritmias que pueden ocasionar la muerte.
95
45. Reacciones adversas alos frmacos
..,-----------,
Tipo IV
Mediadas por clulas
Penicilinas
Cefalosporinas
Anestsicos locales
Fenitona
Tipo I
Anafilaxia
Penicilinas
Cefalosporinas
Sulfonamidas
Medios de contraste
Tipo 11
Citotxicas
ANEMIA HEMOLTICA
Sulfonamidas
Penicilina
Ouinidina
Metildopa
AGRANULOCITOSIS
Carbimazol
Clozapina
TROMBOCITOPENIA
Ouinidina
Heparina
Hipotensin
Dao
Urticaria
Vgo Rin:iSDiSnealASma
I Angioedemal
.. Edema larngeo
Tipo 11I
Mediadas por
complejos inmunes
Penicilinas
Sulfonamidas
Tiazidas
La incidencia de reacciones adversas (nocivas) a los frmacos es
difcil de establecer, pero hasta el 5% de las internaciones agudas en
los hospitales se deben a una reaccin adversa a frmacos prescritos
en la prctica mdica. En los hospitales, hasta el 20% de los pacientes
experimentan alguna reaccin adversa a los frmacos y, aunque rara
vez ponen en riesgo su vida, estas reacciones son responsables del
0,5-1 % de las muertes de los pacientes internados. Un estudio reciente
estim que las reacciones adversas a los medicamentos causan ms de
100.000 muertes por ao en los Estados Unidos, lo que las convierte
en la cuarta causa ms comn de muerte. La mayora de las reacciones
adversas pueden dividirse entre aquellas que estn relacionadas con
la dosis y las que no estn relacionadas con la dosis; estas ltimas,
que se registran con menos frecuencia, a menudo tienen una base in
munolgica. Un puado de frmacos se asocian con una mayor inci
dencia de defectos de nacimiento (teratgenos) o de tumores (carci
ngenos). Algunos frmacos, cuando se administran en forma conti
nua, inducen cambios adaptativos y su suspensin puede producir
sntomas de abstinencia indeseables (p. ej., insomnio y ansiedad con
las benzodiazepinas; insuficiencia suprarrenal aguda con los corticos
teroides).
Las reacciones adversas a los frmacos relacionadas con la dosis
(tipo A) son predecibles y se producen por un exceso del efecto fanna
ca lgico deseado (p. ej., hipoglucemia con la insulina, hemorragia
con la heparina) o, a veces, por una accin colateral no deseada del
frmaco (p. ej., depresin respiratoria con la morfina). Las reacciones
adversas a los frmacos relacionadas con la dosis se observan ms a
menudo con medicamentos que presentan una curva dosis-respuesta
empinada o en los que la diferencia entre la dosis teraputica y la dosis
txica es muy pequea (es decir, que poseen un bajo ndice terapu
tico =dosis txica/dosis teraputica). Los frmacos de uso habitual
de bajo ndice teraputico comprenden los anticoagulantes, los hipo
glucemiantes, la digoxina, los antiarritmicos, los aminoglucsidos,
las xantinas y los frmacos citotxicos e inmunosupresores. Las reac
ciones adversas a los medicamentos relacionadas con la dosis se de
ben por lo general a dosificacin incorrecta (dosis demasiado altas) o
a alteraciones de la farmacocintica, habitualmente por fallas en la
eliminacin del frmaco (p. ej., insuficiencia renal). Las interaccio
nes medicamentosas estn implicadas en ellO a 20% de las reaccio
nes adversas a los frmacos y son especialmente comunes en los an
cianos, que tienen mayores probabilidades de recibir varios medica
mentos para tratar mltiples dolencias.
Las reacciones a los frmacos no relacionadas con la dosis
(idiosincrsicas, de tipo B) son relativamente raras, pero impredeci
bles. A diferencia de las anteriores, provocan una considerable morta
lidad. La alergia a los medicamentos puede implicar reacciones de
hipersensibilidad (tipos 1 a IV; figura), pero otras no son fciles de
clasificar. La anafilaxia es la alergia seria a los frmacos ms frecuente
y puede ocasionar la muerte.
96
(tipo ;, ~ .<" '-',
Variaciones farmacocinticas
La eliminacin de los frmacos es muy variable en las personas
normales y los factores genticos pueden reducirla y producir reaccio
nes adversas (p. ej., la succinilcolina causa una prolongada apnea en
pacientes con seudocolinesterasa defectuosa, cap. 4). La enfermedad
renal puede llevar a acumulacin del frmaco e intoxicacin si este se
excreta por filtracin glomerular o por secrecin tubular (p. ej., genta
micina y otros aminoglucsidos, digoxina, anfotericina, captopril).
Interacciones medicamentosas
La interaccin medicamentosa es la modificacin de la accin de
un frmaco por otro e implica mecanismos farmacodinmicos o
farmacocinticos. Es probable que los frmacos con curvas dosis
respuesta empinadas y que producen intoxicaciones serias relaciona
das con la dosis estn implicados en interacciones medicamentosas
adversas (es decir, aquellos con un bajo ndice teraputico).
Interacciones farmacodinmicas
Las interacciones farmacodinmicas son las ms comunes y su
mecanismo suele ser simple. As, frmacos con acciones similares
como las benzodiazepinas y el alcohol producen efectos aditivos y
pueden causar intensa depresin del sistema nervioso central. En cam
bio, hay frmacos que pueden tener acciones opuestas; por ejemplo,
en pacientes asmticos los bloqueadores ~ se oponen a los agonistas ~
(y a la teofilina) y pueden precipitar asma acentuada o aun mortal.
Interacciones farmacocinticas
Absorcin. Los frmacos que aumentan (p. ej., la rnetocloprami
da) o reducen (p. ej., la atropina) la velocidad de vaciamiento del est
mago pueden afectar la absorcin. La recirculacin enteroheptica de
los anticonceptivos orales (especialmente los estrgenos en dosis ba
jas) puede verse reducida por los antibiticos y posibilitar un embara
zo (los antibiticos matan las bacterias intestinales que normalmente
liberan el esteroide de la forma conjugada que se excreta con la bilis).
Distribucin. Muchos frmacos estn unidos a la albmina plas
mtica y pueden ser desplazados por un segundo frmaco. A excep
cin de unos pocos (p. ej., warfarina, fenitona, tolbutamida), que cir
culan fijados en ms del 90%, el desplazamiento de los frmacos por
este mecanismo por lo general entraa pocas consecuencias prcticas
ya que la concentracin plasmtica del frmaco libre vuelve rpida
mente a su valor original como consecuencia de la mayor eliminacin.
Metabolismo. La induccin de las enzimas hepticas por un se
gundo frmaco (p. ej., fenitona, fenobarbital, carbamazepina, rifarn
picina) puede reducir la eficacia de los frmacos metabolizados por
las mismas enzimas (p. ej., warfarina). Los inhibidores de las enzimas
(p. ej., la cimetidina) potencian los efectos de la warfarina y pueden
provocar intoxicacin por fenitona o teofilina. Otros ejemplos se dis
cuten en el captulo 4.
Excrecin. Los frmacos pueden compartir el mismo sistema de
transporte en los tbulos proximales. As, el probenecid reduce en for
ma competitiva la excrecin de penicilina. Los diurticos tiazdicos y
del asa disminuyen la reabsorcin de sodio y producen aumento com
pensatorio de la reabsorcin de iones monovalentes en el tbulo proxi
mal. Este proceso puede determinar acumulacin de litio y grave in
toxicacin en pacientes tratados con l. Los diurticos ahorradores de
potasio combinados con suplementos de potasio o con inhibidores de
la enzima convertidora de la angiotensina producen hipercaliemia.
tipo
Las reacciones de hipersensibilidad a los frmacos (alergia a los
medicamentos) implican reacciones inmunolgicas. Las molculas
grandes, como las vacunas, la insulina, los dextranos, pueden por s
mismas ser inmungenas, pero la mayora de los frmacos son mol
culas pequeas y no son antignicos de por s. En algunos pacientes
(no se sabe cules), el frmaco o un metabolito acta como hapteno y
se combina con protenas tisulares para formar un conjugado antigni
co. Los antgenos inducen la sntesis de anticuerpos, y la ulterior ex
posicin al frmaco desencadena una reaccin inmunolgica (p. ej.,
erupcin, anafilaxia). Aunque la alergia a los frmacos es impredeci
ble, es ms probable que se presente en pacientes con antecedentes de
enfermedades atpicas (fiebre del heno, asma, eccema).
La anafilaxia es una reaccin de tipo I en la que el frmaco (O)
interacta con la IgE fijada a las clulas cebadas (CC) y a los basfilos
y desencadena la liberacin de histamina y otros mediadores (cap. 11).
Entre los frmacos con probabilidad de producir esta reaccin poten
cialmente mortal (derecha, arriba) se encuentra la penicilina, que es
responsable del 75% de las muertes por anafilaxia. Algunos frmacos
(p. ej., algunos medios de contraste) pueden provocar una reaccin
semejante a la anafilaxia (anafilactoide) en la primera exposicin.
Discrasias sanguneas. Las reacciones alrgicas a los frmacos que
producen discrasias sanguneas (izquierda, abajo) comprenden reac
ciones citotxicas de tipo II. El anticuerpo circulante de tipo IgM o
IgG interacta con un frmaco (hapteno) combinado con la membrana
de la clula sangunea (CS) para formar un complejo antignico (-< ).
Se activa el complemento (@), que produce la lisis celular. Ciertos
frmacos causan discrasias sanguneas de manera predecible. Por ejem
plo, la mayora de los agentes antineoplsicos citotxicos (cap. 43)
inhiben la divisin celular en la mdula sea, y los pacientes con defi
ciencia de glucosa--fosfato-deshidrogenasa corren alto riesgo de su
frir anemia hemoltica si se les da primaquina (cap. 42).
La enfermedad del suero es una reaccin de tipo III desencade
nada por algunos frmacos (derecha, abajo), en la cual el anticuerpo
(IgG) se combina con el complejo hapteno-protena-antlgeno en la
circulacin. El complejo resultante, en vez de ser eliminado normal
mente por las clulas fagocticas, permanece en los tejidos o en la
circulacin. Las clulas fagocticas y el complemento (@) se activan,
lo que provoca inflamacin y dao del endotelio capilar. Eso es en
especial grave cuando los complejos se adhieren a las paredes de va
sos sanguneos vitales (p. ej., los glomrulos renales). Los sntomas
consisten en fiebre, artritis, urticaria y linfadenopata.
Erupciones. Ciertos frmacos (izquierda, arriba) producen una am
plia variedad de erupciones, algunas de las cuales son potencialmente
letales, pero por suerte raras, como la necrlisis epidrmica txica
(mortalidad del 35%). Intervienen en ellas reacciones de tipo IV me
diadas por clulas, en las que los linfocitos T () son sensibilizados
por un complejo hapteno-protena. Cuando los linfocitos entran en
contacto con la clula presentadora de antgeno (CPA), se produce una
respuesta inflamatoria. Si el antgeno (e) ingresa a travs de la piel
(p. ej., crema antibitica), la hipersensibilidad por contacto puede pro
ducir una erupcin eccematosa con edema en el sitio de la aplicacin.
La teratogenia es la aparicin de anomalas del desarrollo fetal por
accin de frmacos consumidos durante el primer trimestre del emba
razo. La mayora de los frmacos atraviesan en alguna medida la ba
rrera placentaria, y en lo posible debe evitarse la ingestin de medica
mentos durante el embarazo. Entre los teratgenos conocidos se en
cuentran el alcohol (sndrome alcohlico fetal), los frmacos anti
neoplsicos, la warfarina (defectos congnitos mltiples), el valproa
to, la carbamazepina (defectos del tubo neura!) y otros anticonvulsi
vantes, y las tetraciclinas (inhibicin del crecimiento seo).
Los tumores inducidos por frmacos son probablemente muy raros
debido a que la industria farmacutica realiza grandes esfuerzos para
evitar el lanzamiento al mercado de agentes carcingenos. Los meca
nismos que participan en la carcinogenia qumica por lo general se
desconocen, aunque la inmunosupresin (p. ej., azatioprina con pred
nisolona) se asocia con un riesgo muy aumentado de linfomas. Se cree
que los agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida) presentan "toxici
dad gnica" y pueden causar leucemias no linfocticas.
97
,
Indice alfabtico
Los nmeros de pgina en bastardilla corres
ponden a las figuras.
abciximab, 44, 45
absorcin de frmacos, 12,' 12, 97
abstinencia de drogas, 68, 69
abuso y dependencia de drogas, 68, 68-69
analgsicos opioides, 64, 65
benzodiazepinas, 54, 55
acamprosato, 69
acarbosa, 79
ACE. Vase ECA
acebutolol, 24
aceite de man, 33
acetazolamida, 27, 35
acetilcistena, 95
acetilcolina (ACh), 8, 18-19,20,21,31,51
acciones, 21
centrales, 51
colinomimticos, 22, 23, 32
frmacos que inhiben la liberacin de, 19
liberacin, 21
receptores (colinoceptores), 19, 21
ritmo cardaco y arritmias, 40, 41
Y secrecin cida gstrica, 31
acetilcolinesterasa, 21
inhibicin. Vase anticolinestersicos
aciclovir, 86, 87
cido(s)
acetilsaliclico. Vase aspirina
5-aminosaliclico, 33
biliares, 32, 33
flico, 48, 49
antagonistas, 93
deficiencia, 48
y-aminobutrico (GABA), 50, 51
benzodiazepinas y, 54
papel en la epilepsia, 56, 57
receptores, 51, 54, 55, 57
lisrgico, dietilamida de, 51, 69
nalidxico, 81
nicotnico, 46, 47
ursodesoxiclico, 33
acidosis (cetoacidosis), 78
ACTH, 72, 73
ACTP,39
Addison, enfermedad de, 72, 73
adenilato-ciclasa, 9
adenosina, 41
adenosinmonofosfato cclico (cAMP), 9, 25, 29,
31,43, 72
administracin
oral, 12, 13, 14, 15
rectal, 13
sublingual, 13
tpica, 13
vas de, 12-13
adrenalina. Vase epinefrina
adrenorreceptores, 21, 25
agonistas, 24-25
antagonistas, 24, 25
a, 20, 21, 25
agonistas, 24, 24, 27
antagonistas (bloqueadores a), 24, 25, 36,
37
21, 25
agonistas 24, 25, 28, 29
antagonistas. Vase bloqueadores
afinidad farmacolgica, 8, 11
constante de (KA)' II
agonista(s), 8
eficacia intrnseca, 10, II
inverso, 55
muscarnicos, 22, 23, 26
nicotnicos, 22
parcial, 10, 11
AlNE, 53, 70, 70-71
efectos adversos, 71
nefrotoxicidad, 71
alarma, reaccin de, 21
albendazol. 89
albmina plasmtica, 12
alcaloides de la vinca, 92, 93
alcohol, 50
abuso y dependencia, 68, 69
aldosterona, 34, 35, 37, 42, 72
alendronato, 73
alrgenos, 28, 28
alergia a los frmacos, 97
alfentanilo, 53
alimemazina, 29
alopurinol, 71
alosetrn, 33
alprazolam, 55
alquilantes, agentes, 92, 93
alteplasa, 45
alucingenos (psicodlicos), 68. 69
aluminio, hidrxido de, 31
Alzheimer, enfermedad de. 51
arnantadina, 58, 59, 86. 87
amikacina, 85
amilorida, 35
aminocidos, 50, 51
2-aminofosfonovalerato, 51
aminoglucsidos, 19, 84, 84-85
aminosalicilatos, 32. 33
amiodarona, 41
arnisulprida, 60
arnitriptilina, 54, 55, 63
amlodipina, 37, 38, 39
amoxicilina, 82, 83
AMPA, receptores, 51
ampicilina, 82, 83
anablicos, 74
anafilaxia, 25, 28, 28-29, 83, 97
analgsicos
AINE, 53, 70-71
opioides, 53, 64-65. 95
en la premedicacin, 53
ancianos, metabolismo de los frmacos en los, 15
andrgenos, 74-75
anemias, 48, 48-49
anestesia
epidural, 17
infiltrativa, 17
raqudea, 17
superficial, 16, 17
anestsicos
generales, 52, 52-53
inhalatorios, 52, 52, 53
intravenosos, 52, 52, 53
locales, 9,16,16-17
duracin de la accin. 17
efectos indeseables, 17
mecanismo de accin, 16-17
vas de administracin, 17
anfebutamona (bupropin), 69
anfetaminas, 14, 24, 25, 60
frmacos similares a las, 69
anfotericina, 86, 87, 91
angina de pecho, 38-39
estable, 38, 39
inestable, 38, 39, 45
revascularizacin, 38, 39
angioplastia coronaria transluminal percutnea
(ACTP), 39, 45
angiotensina, 42
enzima convertidora de la. Vase enzima con
vertidora de la angiotensina
receptores de, antagonistas, 36, 37, 43
angustia, trastornos de, 55
anhidrasa carbnica, inhibidores, 9, 27, 34, 35
ansiolticos, 54, 54-55
antagonistas, 8, 11
competitivos, 10, 11, 18
fisiolgicos, 11
irreversibles, 10, 11
muscarnicos. Vase antimuscarnicos
no competitivos, 11
qumicos, 11
anticidos, 30, 31
antiarrftmicos, 40, 40-41
antibacterianos
aminoglucsidos, 19, 84, 84-45
cefalosporinas, 82, 82, 83
cloranfenicol, 84, 84
estreptograminas, 84, 85
macrlidos, 84, 84-85
nitroimidazoles, 80, 80-81
penicilinas, 82, 82-83
quinolonas, 80, 80-81
resistencia a los, 81, 83
sulfonarnidas, 80, 80-81
tetraciclinas, 84, 84-85
trimetoprima, 80, 80-81
vancomicina. 82. 82-83
antibiticos, 82-83, 84-85. Vase tambin antibac
terianos
y anticonceptivos orales, 97
antidiarreicos, 33
citotxicos, 92, 93
para la erradicacin de H. pylori, 30, 31
anticoagulantes, 44-45
anticolinrgicos, 9, 58, 59, 66
en la cinetosis, 66
anticolinestersicos, 9, 22, 23
anticonceptivos orales, 75
anticonvulsivantes, 56, 56-57
anticuerpos monoclonales en el cncer, 92, 93
antidepresivos, 54, 55, 62, 62-63
mecanismo de accin, 62, 63
tricclicos, 9, 62, 63
toxicidad, 94, 95
antidiabticos, 78-79
antidiarreicos, 32, 33
antiemticos, 66-67
en el posoperatorio, 52, 53
antiepilpticos, 56, 56-57
antiespasmdicos, 32, 32
antiestrgenos, 74, 75, 93
antifngicos, 86, 86-87
antihelmnticos, 88, 88-89
antihipertensivos, 36-37
antihistamnicos, 28, 29
antiemticos, 66, 67
antiinflamarorios, 70-71
corticosteroideos, 72, 73
no esteroideos. Vase AlNE
antimetabolitos, 92, 93
antimicticos, 86, 86-87
98
f
antimuscarnicos, 22, 23
broncodilatacin, 29
efectos gastrointestinales, 32
efectos oculares, 26
en la enfermedad de Parkinson, 59
en la premedicacin, 53
antineoplsicos, 92, 92-93
antipaldicos (antimalricos), 90, 90-91
antiparasitarios, 88-91
antipirticos, 70-71
antipirimidnicos, 93
antip1aquetarios, 44, 45
en la angina, 38-39
antipseudomonas, penicilinas, 82, 83
antipsicticos, 60, 60-61
antipurnicos, 93
antirretrovirales, 86
antitiroideos, 76, 77
antitrornbina III, 44
antituberculosos, 85
antivirales, 86, 86-87
antraquinonas, 33
aparato cardiovascu1ar, efectos de los anestsicos
locales, 17
apolipoprotenas, 46
apraclonidina, 27
arritmias, 40
por sobredosis de antidepresivos tricclicos, 95
supra ventriculares, 40, 41
tratamiento farmacolgico, 40-41
ventriculares, 40, 41
artemter, 91
artemisinina, 91
arterias coronarias, 38
ciruga de revascularizacin, 39
enfermedad, 46
artesunato, 91
artritis, 70
Ascaris lumbricoides, 88
asma, 28, 28-29, 97
aspiracin y lavado gstricos, 94, 95
aspirina, 14, 70
actividad antiplaquetaria, 45
en la angina inestable, 39
e Infarto de miocardio, 45
intoxicacin por, 95
atenolol, 39, 77
aterosclerosis, 46, 47
atovaquona, 90, 91
atracurio, 18, 19
Atropa belladonna, 23
atropina, 22, 23
atropinosmiles, frmacos, 51
ausencias (pequeo mal), 56, 57
autacoides, 9
autoenvenenamiento, 94-95
azapropazona, 71
azatioprina, 19, 32, 33, 93
azitromicina, 84
azodisalicilato, 33
aztreonam, 82
BmX' 11
baclofeno, 51
bactericidas, 81
bacteriostticos, 81
barbitricos, 51, 53, 54
en la anestesia, 53
dependencia, 68
en la epilepsia, 56, 57
BDZ. Vase benzodiazepinas
beclometasona, 29, 73
bencilpenicilina, 82, 83
bendroflumetiazida, 35, 42
benserazida, 58
benznidazol, 91
benzocana, 16
benzodiazepinas (BDZ), 51, 54, 55, 57
como ansiolticos e hipnticos, 54, 55
antagonistas de las, 55
dependencia y abuso, 69
en la epilepsia, 57
mecanismo de accin, 54, 55
en la premedicacin, 53
reacciones adversas, 54, 55, 96
receptores, 54, 55
betahistina, 66, 67
82, 83
betametasona, 73
betanecol, 22, 23
bezafibrato, 47
bicarbonato de sodio, 31
bicuculina, 51
biguanidas, 78, 79
biodisponibilidad, 13
bioensayos, io, 11
bisacodilo, 33
bisfosfonatos, 73
bismuto, quelato de, 31
bisoprolol, 43
bleomicina, 92, 93
bloqueadores
a (antagonistas de los adrenorreceptores a), 24,
25
en la hipertensin, 36, 37
(antagonistas de los adrenorreceptores 24,
25,40
en la angina, 38, 39
en la ansiedad, 54, 55
en las arritmias, 40
cardioselectividad, 25
contraindicaciones y efectos adversos, 37,
39
en el glaucoma, 27
en la hipertensin, 36, 36, 37
en el hipertiroidismo, 77
en la insuficiencia cardaca, 42, 43
interacciones farmacolgicas, 97
de los canales de calcio, 9
en la angina, 38, 39
en la hipertensin, 36, 37
ganglionares, 22, 23
neuromusculares despolarizantes, 18
bloqueo
cardaco, 41
nervioso, 17
neuromuscular, 18
bomba
de protones, inhibidores de la, 30, 30, 31
de sodio, 9
Borrelia burgdorferi, 85
bradicardia sinusal, 40
brimonidina, 27
bromocriptina, 59
broncodilatadores, 28, 29
budesonida, 29, 33, 73
bumetanida, 34
bupivacana, 16
buprenorfina, 65, 69
bupropin, 69
buserelina, 93
buspirona, 54, 55
busulfn, 92
butirofenonas, 61
cabergolina, 58
cafena, 50
calcio
antagonistas del. Vase bloqueadores de los ca
nales de calcio
canales de. Vase canales de calcio
iones, como segundos mensajeros, 9
calcitonina, 76
clculos biliares, disolucin, 32, 33
canales '!"..,
de calcio, 39
en el cerebro, 68
en el corazn, 39, 41, 43
en el msculo liso vascular, 37, 39
tipo L, 39, 41, 43
inicos, 9
de Na+, 16, 17
anestsicos locales y, 16, 17
antiarrtmicos y, 41
anticonvulsivantes y, 57
y despolarizacin, 17
inhibicin, 16
operados por agonista (ligando), 9
operados por voltaje, 9
cncer, 92, 92-93
Candida albicans, 87
cannabis (marihuana), 69
capecitobina, 92
captopril, 42, 43
carbacol, 22, 23, 32
carbamazepina, 15, 45, 56, 57, 62
carbidopa, 58
carbimazol, 77
carbn activado, 94, 95
carcingenos, 96, 97
carvedilol, 43
caspofungina, 87
catarata, 26, 27
catecol-O-metiltransferasa (COMT), 25
inhibicin, 58, 59
cefadroxilo, 83
cefalosporinas, 82, 82, 83
ceftazidima, 82, 83
ceftriazona, 83
cefuroxima, 83
celecoxib, 70, 71
clulas
cebadas, 28, 29
marcapaso, 40, 41
cestodos, 88, 89
cetirizina, 29
cetoacidosis, 78
Chlamydia, 85
ciclizina, 67
ciclofosfamida, 93, 97
ciclooxigenasa (COX), 70, 71
ciclopentolato, 26, 27
ciclopleja, 26
ciclosporina, 93
cimetidina, 15, 31, 45, 97
cinarizina, 67
cintica de eliminacin
de orden cero, 12
de primer orden, 12
cinetosis, 23, 51, 66, 67
ciprofloxacina, 80, 81
ciruga de revascularizacin coronaria, 39
cisplatino, 92
citalopram, 55
citarabina, 92
citocromo PASO, 14, 15
citotxicos, 92, 92-93
claritromicina, 85
clometiazol, 55, 69, 95
clomifeno. 75
clonazepam, 57
clonidina, 24, 37, 69
clopidogrel, 38, 45
clorambucilo, 92
cloranfenicol, 84, 84-85
clorfenamina, 29
clormetina, 92
cloroquina, 90, 91
clorpromazina, 61
metabolismo, 15
Clostridium botulinum, 19
99
Clostridium difficile, 83
clotrimazol, 87
clozapina, 61
coagulacin sangunea, frmacos que modifican
la, 44, 44-45
coamoxiclav, 83
cocana, 16, 25, 68, 69
codena, 33, 64, 65
colchicina, 71
colesterol, 46, 47
colestipol, 47
colestiramina. 47
colina, 18
steres de, 23
colinrgicos
agonistas, 22, 31
antagonistas, 23, 32
colinorreceptores (receptores de acetilcolina), 19,
21, 23
colinomimticos, 22, 22-23, 32
colitis
seudomembranosa, 83
ulcerosa, 32, 33
colon irritable, 23
complejo frmaco-receptor, concentracin, 10
COMT. Vase cateco1-0-meti1transferasa
concentracin plasmtica de los frmacos, 12, 13
concentracin-respuesta, curvas, 10
conjugacin, reacciones, 14
constante
de afinidad (KA)' 11
de disociacin en equilibrio (K
D
) , 11
de eliminacin (1Ce1)' 13
coproxamol, 65, 94
corazn
angina, 38-39, 47
arritmias, 40, 40-41, 95
efectos de los anestsicos locales, 17
insuficiencia, 42, 42-43
crnea, inflamacin, 26
corticosteroides, 29, 33, 72-73. Vase tambin glu
cocorticoides
en la enfermedad inflamatoria intestinal, 32,
33
inhalatorios (asma), 28, 29
corticotrofina (ACTH), 72, 73
cortisol (hidrocortisona), 72, 73
cortisona, 72
cotrimoxazol, 80, 81, 91
COX-1, 70, 71
COX-2, 70, 71
cretinismo, 77
crisis
colinrgica, 18
epilpticas
parciales, 56, 57
tnico-clnicas (gran mal), 56, 57
tirotx ica, 77
cromoglicato, 28, 29
Crohn, enfermedad de, 33
cuerpo ciliar, 26, 27
dactinomicina, 92
dalfopristina, 85
dalteparina, 44
darbepoetina alfa, 49
debrisoquina, hidroxilacin, 15
degeneracin macular senil, 27
delirium tremens, 69
dependencia, 51, 68
alcohol, 69
analgsicos opioides, 64, 65
benzodiazepinas, 55
depresin, 51, 62-63
depresores generales, 69
depurac in de frmacos, 13
desensibilizacin, 11
desferrioxamina, 48
desflurano, 52, 53
desmopresina, 35
desogestrel, 74
desoxiadenosilcobalamina, 49
despolarizacin, canales de sodio y, 17
dexametasona, 67, 73, 93
dexanfetamina, 25
dextromoramida, 65
dextropropoxifeno, 65
diabetes mellitus, 78-79
diacilglicerol (DG), 9
diamorfina, 65, 69
diazepam, 54, 55, 69, 95
dicicloverina, 32
diclofenac, 53
didanosina, 87
dietilcarbamazina, 88, 89
dietilestilbestrol, 93
difenoxilato, 32, 33
digoxina, 15, 41, 42, 43
mecanismo de accin, 43
toxicidad, 43
dihidrocodena, 64
dihidropiridinas, 39
diloxanida, furoato de, 91
diltiazem, 39
dimetiltriptamina, 68
dipiridamol, 45
discinesia, 59
discrasias sanguneas, 97
disentera amebiana, 91
disfuncin erctil. 21
disociacin en equilibrio, constante de (K
D
) , 11
disopiramida, 41
distigmina, 22
distomas (trematodos), 88. 89
distribucin de los frmacos. l l . 13. 97
disulfiram, 69
diuresis alcalina, 94, 95
diurticos, 34-35, 97
ahorradores de potasio, 34. 35
del asa, 34, 35, 97
en la hipotensin, 37
en la insuficiencia cardaca. 42
osmticos, 34
tiazdicos. Vase tiazidas
dobutamina, 24, 43
docusato, 32, 33
domperidona, 33, 58, 59, 67
donepezil, 51
dopamina, 43, 51, 58
agonistas, 51, 58, 58, 59
antagonistas, 51
antiemticos, 66
domperidona, 33, 58, 59, 67
metoclopramida, 33, 53, 67
neurolpticos, 59, 60-61
liberacin, y abuso de drogas, 51, 68
papel en la enfermedad de Parkinson, 58, 59
papel en la esquizofrenia, 60
receptores de, 61
dopaminrgicos, agentes, 58, 59
dorzolamida, 27
dosificacin de frmacos, 13
dosulepina, 63
doxazosn, 37
doxiciclina, 91
doxorrubicina, 93
drogodependencia, 68-69
droperidol, 53
duelas (trematodos), 88, 89
ECA. Vase enzima convertidora de la angioten
sina
econazol, 87
ecotiopato, 23, 26
edad, degeneracin macular relacionada con la.
Vase degeneracin macular senil
y metabolismo de los frmacos, 15
edrofonio, 18, 23
efectos colaterales. Vase reacciones adversas a
los frmacos
efedrina, 24, 28
efevirenz, 87
eficacia intrnseca, 10, 11
eliminacin de frmacos, 12
cintica de orden cero, 12
constante de (K
el
) , 13
en las intoxicaciones, 94, 95
velocidad de, 13
embarazo
antiemticos en el, 67
interrupcin teraputica, 75
embolia, 44, 45
emesis, en las intoxicaciones, 94-95
vase tambin antiemticos
enalapril, 43
encefalinas, 65
enfermedad
de Addison, 72, 73
de A1zheimer, 51
arterial coronaria, 38, 46
articular inflamatoria, 70, 71
de Chagas-Mazza, 91
de Crohn, 33
de Graves, 76, 77
inflamatoria intestinal, 32, 33
de los legionarios, 85
de Meniere, 67
de Parkinson, 23, 51, 58, 58-59
del sueo, 91
del suero, 97
vestibular, 66, 67
enflurano, 53
enoxaparina, 44
ensayos de unin, 10, 11
entacapona, 58, 59
Entonox, 53
enzima(s), 9
acetiladoras de frmacos, 15
convertidora de la angiotensina (ECA), inhi
bidores de la, 42
y diurticos, 97
en la hipertensin, 36, 37
en la insuficiencia cardaca, 42, 43
induccin, 14, 15
inhibicin, 8, 9, 15
epilepsia, tratamiento, 56, 56-57
epinefrina (adrenalina), 20, 21, 24, 25
en el tratamiento de la anafilaxia, 28, 29
epoetina
alfa, 49
beta, 49
Epsom, sales de, 33
eptifibatida, 45
equinocandinas, 87
ereccin peniana, 21
eritromicina, 15, 84, 85
eritropoyetina, 48, 49
erupciones, frmacos que provocan, 97
Escherichia coli, 81, 83
escopolamina, 22
eserina. Vase fisostigmina
esofagitis por reflujo, 31
espasmgenos, 28, 29
especificidad farmacolgica, 8-9
espironolactona, 35, 42
esquistosomiasis, 89
esquizofrenia, 51, 60-61
estado
de mal asmtico, 28
de mal epilptico, 56, 57
estanozolol, 74
100
estatinas (inhibidores de la HMG-CoA-reductasa),
46,47
estavudina, 86, 87
esteroides, 72, 73. Vase tambin corticosteroides
anablicos, 74
en el asma, 28
en el cncer, 92
en la enfermedad inflamatoria intestinal, 32,
33
estibogluconato, 91
estimulantes
centrales, abuso de drogas, 68-69
ganglionares, 22, 23
estradiol, 74, 75
estreptocinasa, 45
estreptograminas, 85
estreptomicina, 85
estrgenos, 74-75
antagonistas, 75, 93
estrongiloidiasis, 88
etambutol, 85
etidronato, 73
etinilestradiol, 75
etomidato, 52
etoricoxib, 70
etosuximida, 56, 57
excrecin de frmacos, 12, 13, 97
biliar, 13
renal. 13
exocitosis en las terminaciones nerviosas, 18, 19
xtasis, 69
ezetimiba, 46
factor(es)
que afectan el metabolismo de los frmacos,
15
intrnseco, 49
Fansidar, 91
farmacocintica, 8, 96, 97
farmacodinamia, 8, 96, 97
farmacogentica, 15
farmacologa ocular, 26, 26-27
fenazocina, 65
fenbufeno, 71
fenelzina, 63
fenilbutazona, 70
fenilefrina, 24, 27
fenitona, 14, 15, 56, 57
fenobarbital, 14, 55, 56, 57
fenofibrato, 46
fenotiazinas, 61, 66
en la esquizofrenia, 61
en las nuseas y el vrtigo, 66, 67
fenoxibenzamina, 11, 25
fenoximetilpenicilina, 82, 83
fentanilo, 52, 53, 65
fentolamina, 21
feocromocitorna, 11, 25
fexofenadina, 29
fibras amielnicas posganglionares, 20
fibratos, 46, 47
fibrilacin auricular, 45
fibrinolticos (trombolticos), 44-45
fiebre, 71
del heno, 28, 28-29
filariasis, 89
fisostigmina, 23
flecainida, 41
flucitosina, 86, 87
flucloxacilina, 81, 82, 83
fluconazol, 87
fludrocortisona, 72, 73
Ilufenazina. 61
flumazenil, 55
fluorescena, 26
fluorouracilo, 86, 93
flupentixol, 61
flutamida, 93
5-CH3- H
4
- folato-homocistena-metiltransferasa,
49
fomepizol, 94
fosfocinasa, 9
fuerzas
intermoleculares frmaco-receptor, 10, 11
de van del' Waals, 10
furosemida, 35, 42
GABA. Vase cido y-aminobutrico
gabapcntina, 56, 57
galamina, 15, 18, 19
gammaglobulina, 86, 87
ganciclovir, 87
gastrina, 31
gernfibrozil, 47
gentamicina, 84, 85
giardiasis, 91
glaucoma, 26, 27
glibenclamida, 79
glicazida, 79
glicerol. supositorios, 33
glicina, 50, 51
glipizida, 79
glitazonas, 78, 79
glucocorticoides, 72, 73. Vase tambin corticoi
des
efectos y mecanismo de accin, 73
sintticos, 72
en la terapia antineoplsica, 93
glucogenlisis, 21
glucosa, deterioro de la tolerancia a la, 35
glucosidasa, inhibidores de la, 78
glucsidos cardacos, 9
glutamato, 50, 51
glutatin, 15
gonadorrelina (GnRH) , 75
anlogos de la, en el tratamiento del cncer,
93
gonadotrofina(s), 74, 75
corinica, 75
gota, 71
gran mal, accesos de, 56, 57
granisetrn, 66, 93
Graves, enfermedad de, 76
griseofulvina, 86
GTP, protenas de unin a (protenas G), 9
guanetidina, 24
guanosinmonofosfato cclico (cGMP), 21, 38, 39
guanosintrifosfato, protenas de unin a (prote
nas G), 9
gusanos
cilndricos (nematodos), 88-89
filiformes, 89
planos o acintados (cestodos), 88, 89
hachs (cannabis), 69
Haemophilus influenzae, 83
haloperidol, 61
halotano, 52, 53
heces, ablandadores de las, 33
Helicobacter pylori, erradicacin, 30, 31
helmintos (vermes), 88-89
hemicolinio, 18
hemodilisis, 94, 95
hemoperfusin, 95
heparina, 44, 45
de bajo peso molecular (LMWH), 44, 45
hepatitis B y C, 86
herona (diamorfina), 65, 69
herpesvirus, 87
hexametonio, 21
hidralazina, 37
hidrato de cloral, 55
hidrocortisona, 29, 72, 73
hidrlisis de los frmacos, 14
hidrxido
de aluminio, 31
de magnesio, 31
3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A-reductasa
(HMG-CoA-reductasa), inhibidores
de la, 46, 47
5-hidroxitriptamina (5HT). Vase serotonina
hidroxocobalamina, 48
hierro, 48, 49
dextrano, 49
preparados, 49
suerosa, 49
toxicidad, 49
hgado, metabolismo de frmacos, 14, 14. 15
hioscina, 22, 23
en la cinetosis, 67
en la premedicacin, 51, 53
hipergastrinemia, 30
hiperlipidemias, 46-47
hipersensibilidad. reacciones de, 16, 97
a las penicilinas, 83
tipos I-IV, 96, 97
hipertensin, 36, 36-57
aguda grave, 37
hipertiroidismo (tirotoxicosis), 76, 77
hiperuricemia, 35
hipnticos, 54, 54-55
hipocaliemia, 35
hipoglucemia, 79
hipolipemiantes, 46, 46-47
hipotiroidismo, 77
histamina, 31, 51
antagonistas de los receptores H10 51
antagonistas de los receptores Hz, 30, 31
HIV, infeccin por, 86, 87
HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la, 46, 47
hongos, infecciones por, 86, 87
hormona(s), 8, 9
activas sobre genes, 72
adrenocorticotrfica (ACTH), 72, 73
antidiurtica (vasopresina), 34, 35
esteroideas. Vase corticosteroides; esteroides
foliculoestimulante (FSH), 74. 75
liberadora de corticotrofina (CRH), 73
liberadora de gonadotrofinas (GnRH), 74, 75
anlogos de la, 93
liberadora de tirotrofina (TRH), 77
locales. 9
luteinizante (LH), 74, 75, 93
sexuales, 74-75
antagonistas, 93
en el cncer, 93
en la terapia del cncer, 92, 93
tiroideas, 76-77
5HT. Vase serotonina
5HT
1A
(receptores), 55
5HT
lD
(receptores), 51
5HT
z
(receptores). 61, 63, 69
5HT
3
(receptores), antagonistas de los, 33, 51, 66
5HT
4
(receptores), 33
ibuprofeno, 70, 71
imidazoles, 86, 87
imipramina, 63
indapamida, 36
ndice
de filtracin glomerular (IFG), 12
cambios relacionados con la edad, 15
teraputico, 96
indornetacina, 71
infarto de miocardio, 47
aspirina, 45
trombo lticos, 45
infecciones
bacterianas. Vase antibacterianos
micticas, 86-87
virales, 86, 87
101
infertilidad, 75
inflamacin, mediadores, 28, 29
infliximab, 33
inhalacin de frmacos, 13
anestsicos generales, 52, 53
en el asma, 28, 29
inmunoglobulinas, 87
inrnunosupresores, 93
corticosteroideos, 72, 73
inositol-l,4,5-trisfosfato (lP
3
) , 9, 23, 63
inotrpicos, 42, 43
insulina, 78, 78-79
isofnica (NPH), 79
lenta, 79
liberacin y receptores, 79
mezclas fijas bifsicas, 79
semilenta, 79
ultralenta, 79
interacciones farmacolgicas, 14, 96, 97
reacciones adversas relacionadas con la dosis,
96-97
interfern alfa, 86
intoxicacin, 94, 94-95
inyecciones
intramusculares, 13
intravenosas, 12, 13
en anestesia regional, 17
de anestsicos generales, 52, 53
subcutneas, 13
ipecacuana, jarabe de, 94
ipratropio, 28, 29
socarboxazida, 62
isoflurano, 52, 53
isoniazida, 15, 85
isoprenalina, 25
isosorbida
dinitrato de, 39
mononitrato de, 39
ispagula, 32
itraconazol, 87
ivermectina, 88, 89
KA (constante de afinidad), 11
K
D
(constante de disociacin en equilibrio), 11
1(", (constante de eliminacin), 13
ketamina, 53
ketoconazol, 87
laberintitis aguda, 67
lactulosa, 32, 33
lamotrigina, 51, 56, 57
lansoprazol, 31
lser
ciruga trabecular con, 27
de itrio-aluminio-granate (YAG), 27
latanoprost, 27
ludano, 68
lavado gstrico, 94, 95
laxantes, 32, 33
leishmaniasis, 91
lenograstim, 48, 93
levaduras, 87
levamisol, 88, 89
levodopa (i-dopa), 58, 59
levonorgestrel, 75
levotiroxina, 76, 77
liberacin cuntica, 19
lidocana (lignocama), 14 16, 41
liotironina, 77
lipoprotenas de baja densidad (LDL), 46, 47
liposolubilidad de los frmacos, 12, 25
litio, 63
lofepramina, 62
lofexidina, 69
loperamida, 33
loratadina, 29
lorazepam, 53, 55, 56
lormetazepam, 54
losartn, 37, 43
LSD (dietilamida de cido lisrgico), 51, 69
lumefantrina, 91
lupus, sndrome similar al, 37
macrlidos, 84, 84, 85
magnesio, hidrxido de, 31
malaria, 90, 90-91
Malarone, 90, 91
MaJoprim, 91
mana, 62, 63
manitol,34
en el glaucoma, 27
MAO. Vase monoaminooxidasa
marcapaso
artificial, 41
clulas, 40, 41
marihuana, 69
MDMA. Vase rnetilendioximetanfetamina
rnebendazol, 88, 89
mefloquina, 90, 91
Meniere, enfermedad de, 67
rnenotrofina, 75
mercaptopurina, 33, 92
rneropenem, 83
mesalazina, 33
mesna,93
mesterolona, 74
metabolismo de los frmacos. 14, 14-15, 97
e intoxicacin, 15
polimorfismos genticos. 15
de primer paso, 14, 15
reacciones de fase 1, 14, 15
reacciones de fase Il, 14. 15
metabolitos, 14
metadona, 14, 65, 69
rnetanol, 94
metaraminol, 24
metformina, 79
meticilina, 83
metilcobalamina, 49
metildopa, 24, 37
metilendioximetanfetamina (:\ID:\l,,-; xtasis), 69
metilfenidato, 25
l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidrupiridina ('vfPTP),
59
metilmalonil-CoA-mutasa, 48. -1-9
metionina, 95
metoclopramida, 33, 67, 93
metolazona, 34
metoprolol, 15, 39, 43
metotrexato, 92, 93
metronidazol, 80, 81, 91
miastenia gravis, 18, 19, 22
micofenolato mofetilo, 93
miconazol, 87
midazolam, 55
midriasis y rnidriticos, 26, 27
mifepristona, 75
migraa, 51
mineralocorticoides, 72
minoxidilo, 37
miosis, 26
mirtazapina, 63
misoprostol, 30, 71
mixedema, 77
moclobcmida, 55, 63
modafinil, 25
mohos, 87
monoaminas, 50
y teora de la depresin, 62, 63
monoaminooxidasa (MAO), 25
inhibidores de la (IMAO), 9, 58, 59, 62, 63
tipo A, inhibidores reversibles de la (RIMA),
62
tipo B (MAO
B
) , inhibidores, 59
monxido de carbono, 94
montelukast, 28
morfina, 33, 64, 65
motilidad intestinal, inhibidores de la, 32, 33
movimiento, trastornos del, 60
MPTP, 59
MRSA, 83, 85
Mycobacterium tuberculosis, 85
Mycoplasma pneumoniae, 85
nabumetona, 70
nadolol,24
NADPH,15
nalbufina, 65
naloxona, 14, 65, 95
naltrexona, 69
naproxeno, 70, 71
nuseas, antiemticos en las, 66-67
nefazodona, 63
nematodos (gusanos cilndricos), 88-89
neomicina, 85
neostigmina, 18, 23, 32
netilmicina, 85
neumocistosis, 91
neurolpticos (antipsicticos), 60, 60-61
neuropptidos, 51, 65
neurotransmisores centrales, 50, 50-51
neutropenia, 48
nevirapina, 87
niclosamida, 88
nicotina, 21, 22, 50, 68
terapia de reemplazo, 69
nifedipina, 37, 38, 39
nifurtimox, 91
nistatina, 87
nitratos, en la angina, 38, 39
tolerancia, 39
nitrazepam, 54
5-nitroimidazoles, 80, 80-81
nitroprusiato, 37
NMDA, receptores, 51
ndulo sinoauricular, 40, 41
norepinefrina (noradrenalina), 20, 24, 25, 51
acciones cardacas, 40, 41
acciones centrales, 51
y arritmias, 40, 41
Y depresin, 51, 63
recaptacin, 24, 25
transporte, 9
noretisterona, 74
nort1oxacina, 81
nuclesidos, anlogos de los, 86
ojo. farmacologa, 26, 26-27
olsalazina, 33
omeprazol, 30, 31
oncocerciasis. 89
ondansetrn, 66, 67
opioides, 64, 64-65
abuso y dependencia, 68, 69
dbiles, 65
efectos sobre el tracto gastrointestinal, 33
fuertes, 65
en la premedicacin, 53
sobredosis, 95
tolerancia, 64, 65
orfenadrina, 58
ototoxicidad de los antibacterianos, 85
oxibuprocana, 16
oxidasas de funcin mixta, 14, 15
xido
ntrico (NO), 23, 38, 39
en los nervios cavernosos, 21
como neurotransmisor, 50, 51
ntrico-sintasa (NOS), 51
nitroso, 52, 53
oxigenoterapia, 29
102
paclitaxel, 93
paludismo, 90, 90-91
pncreas, suplementos, 32, 33
pancreatina, 33
pancuronio, 18, 19
paracetamol, 70, 71
intoxicacin, 94, 95
toxicidad, 15
parafina lquida, 33
parsitos
helmintos (gusanos), 88-89
protozoos, 90-91
Parkinson, enfermedad de, 23, 51, 58, SS-S;
pene, ereccin, 21
penicilinas, 82, 82-83
hipersensibilidad, 83
pentamidina, 91
pentazocina, 65
pptidos
opioides, 64, 65
transmisores, 50, 51
pequeo mal, 57
perfenazina, 61
pergolida, 58
petidina, 65
pilocarpina, 22, 23, 26, 27
pindolol, 24
piperacilina, 83
piperazina, 88
pirazinamida, 85
pirenzepina, 21
piridostigmina, 18, 23
pirimetamina, 90
piroxicam, 71
plsmidos, 81
Plasmodium falciparum. 90. 9:
platelmintos, 88
Pneumocystis carinii, 81. 9l
polinicos, 87
potencial(es)
de accin, 15, 16, 17
cardaco, 40, 41
de placa terminal (EPP '. :'
pralidoxima, 23
pramipexol, 58
pravastatina, 46
praziquantel, 88, 89
prazosn, 25, 37
prednisolona, 19,28,29,33. -:.
en el cncer, 93
premedicacin anestsica. 52. S:
presin
arterial, reduccin, 36-3
intraocular (PIO), 26
reduccin, 27
prilocana, 16
primaquina, 90, 9]
primidona, 57
probenecid, 71, 83
procana, 14
proclorperazina, 67
prodinorfina, 65
prodroga, 14
proencefalina, 65
progestgenos, 74, 75
proguanil, 90, 91
prometazina, 29, 67
proopiomelanocortina l. c<
propantelina, 32
propiltiouracilo, 77
propofol, 52, 53, 56
propranolol, 14, 15, 21
en el hipertiroidismo, T
prostaciclina (PGI
2
) , 45
prostaglandinas, 31, 45, 71
anlogos de las, 26
proteasa, inhibidores de la.
J
protectores de la mucosa, 30, 3]
protenas G. 9
90-91
16
P.''''':'C!'1C'I!QS aeruginosa, 81. 83. 85
.. ->='':li,:os. 69
pS:cci:E. 6'
quetiap.ri.
quirniotax.r.as.
quimioterap: .
quinidina, -+1
quinina, 90
quinolonas, 80, 80- 81
quinupristina, 85
raltitrexed, 92
ranitidina, 31
reaccin(es)
adversas a los frmacos, 96, 96-97
AlNE,71
aminoglucsidos, 84, 85
analgsicos opioides, 65
anests icos locales, 17
anticoagulantes, 44, 45
anticonceptivos orales, 75
antidepresivos, 63
antidiabticos, 79
antiepilpticos, 57
antihipertensivos, 37
antipaldicos, 91
antipsicticos, 61
antivirales, 87
benzodiazepinas, 54, 55, 96
bloqueadores 37, 39
citotxicos, 93
corticosteroides, 72, 73, 96
dependientes de la dosis, 96, 97
digoxina, 43
diurticos, 35, 37
esquizonticidas, 91
estatinas, 47
hipolipemiantes, 47
inhibidores de la ECA, 39
insulina, 79
levodopa, 59
litio, 63
nitratos. 39
no relacionadas con la dosis, 96, 97
sulfonamidas, 81
suplementos de hierro, 49
de alarma o de huida, 21
de fase 1 y fase Il, en el hgado, ]4, 15
de hipersensibilidad, 16, 97
inmunolgicas a los frmacos, 97
de oxidacin, 14
de reduccin, 14
receptor(es), 8, 9
de acetilcolina (colinoceptoresl, 19. 21
acoplados a protena G, 9
adrenrgicos. Vase adrenorreceptores
AMPA,51
de angiotensina, antagonistas. 36, 37, 43
de benzodiazepinas, 54, 55
colinrgicos, ]9, 21
antagonistas, 23
dopaminrgicos, 60, 61
Yactivado por el proliferador de peroxisomas
(PPAR-y),79
gabargicos, 51, 54,55, 57
de insulina, 79
interacciones frmaco-receptor, 10-11
localizacin, 11
muscarnicos, 20, 21, 22
nicotnicos, ] 9, 21
en el SNC. 51
NMDA,51
nucleares. 9
de opicides, 64, 65
reserva de, 11
de serotonina. Vase serotonina, receptores
tipos, 9
unidos a cinasa, 9
unin de los frmacos a los, 10, 10-11
afinidad, 11
fuerzas intermoleculares, 10-11
rehidratacin, terapia de, 33
renina. secrecin de, 42
repaglinida, 78, 79
reserpina, 62
resinas de intercambio aninico, 46, 47
resistencia a los frmacos, 11
reteplasa, 44
Riamet, 90, 9]
rickettsias, 85
rifampicina, 80, 85
rin, frmacos que actan sobre el, 34, 34-35
risperidona, 61
ritonavir, 87
rituximab, 93
rivastigmina, 51
rocuronio, 18, 19
rofecoxib, 70
ropirinol, 58, 59
rosiglitazona, 78
salbutamol, 29
sales de Epsom, 33
salmeterol, 28, 29
Salmonella, 83
salvado, 33
saquinavir, 87
secrecin gstrica de cido, 31
disminucin, 30
segundos mensajeros, 8, 9
cAMP, 9, 29, 31
DO, 9
IPj , 9, 25, 45
selegilina, 58, 59
sen, 32, 33
serotonina (5-hidroxitriptamina; 5HT), 51
Y accin del LSD, 69
y ansiedad. 55
y depresin, 63
inhibidores selectivos de la recaptacin de
(ISRS), 62, 63
Y nuseas y vmitos, 66
receptores, 51
5HT
1A,55
5HT
lD
, 51
5HT
2
, 61, 63, 69
5HT
j
, antagonistas de los, 33, 51, 66
5HT
4,33
seudocolinesterasa plasmtica, 15
sevoflurano, 53
sida, 86, 87
sildenafil. 21
simpaticomimticos, 24-25
de accin directa, 25
de accin indirecta, 25
actividad intrnseca, 25
en la insuficiencia cardaca, 43
simvastatina, 46
sinapsina, ] 9
sinapsis colinrgicas, frmacos autonmicos que
actan en las, 22, 22-23
sndrome
de colon irritable, 23
similar al lupus, 37
de Stevens-Johnson, 81
de Zollinger-Ellison, 31
sistema
activador reticular (SAR), 53 .--
microsmico de oxtdasasdeev-r:"
sistema (cont.)
nervioso autnomo, 20-21. Vanse tambin sis
tema parasimptico; simptico
frmacos autonmicos que actan en las si
napsis colinrgicas, 22, 22-23
nervioso central, efectos de los anestsicos lo
cales, 17
parasimptico, 20, 21, 22
simptico, 20-21, 22
frmacos que actan sobre el, 24, 24-25
sodio
bicarbonato de, 31
bomba de, 9
canales de. Vase canales de Na+
picosulfato de, 33
sotalol, 41
Staphylococcus aureus, 83
Streptococcus pneumoniae, 81
Streptococcus pyogenes, 81
succinilcolina, 18, 18, 19
sucralfato, 30, 31
sueo, trastornos del, 54-55
sulfadiazina, 81
sulfametoxazol, 81
sulfapiridina, 33
sulfasalazina, 33
sulfinpirazona, 71
sulfonarnidas, 80, 80-81
sulfonilureas, 78, 79
sulpirida, 61
sumatriptn, 51
suplementos pancreticos, 32, 33
supresin suprarrenal, 73
suramina, 91
suxametonio, 18,18, 19
t
l /Z
(vida media), 13
tabaquismo, 50, 68, 69
Y angina, 39
suspensin, 69
tacrolirns, 93
Taenia spp., 89
tamoxfeno, 74, 75, 93
taquicardia refleja, 39
taquifilaxia, II
taxanos, 92, 93
tegaserod, 33
teicoplanina, 82
temazepam, 54, 69
teofilina, 15, 28, 29
terapia
electroconvulsiva (TEC), 18, 62
fotodinmica, 27
de reemplazo de nicotina (TRN). 69
de rehidratacin oral, 33
de reposicin tiroidea. 77
teratgenos, 96, 97
terbinafina, 86
testosterona, 74, 75
tetracana, 16
tetraciclinas, 84, 84-85
tiabendazol, 88, 89
tiagabina, 57
tiazidas, 34, 35, 36-37, 42
interacciones farmacolgicas, 97
tiazolidindionas, 78, 79
ticarcilina, 83
timolol, 26, 27
tinidazol, 81
tioguanina, 92
tionamidas, 77
tiopental, 52, 53, 55, 56
tioridazina, 61
tiramina, 63
tirofibn, 38, 45
tiroides y frmacos antitiroideos, 76-77
tirotoxicosis, 77
tirotrofina (TSH), 76, 77
tiroxina (levotiroxina), 76, 77
tobramicina, 84
tolbutamida, 79
tolerancia a los frmacos, 11, 68
tomografa
computarizada con emisin de fotones nicos
(SPECT),60
de emisin de positrones (PET), II
topiramato, 56, 57
tormenta tiroidea, 77
toxicidad de los frmacos. 94
metabolismo y, 15
toxina botulnica, 19
toxocariasis, 89
Toxoplasma gondii, 81
tracto gastrointestinal, 30-33
efectos adversos de los AINE, 71
factores protectores, 30, 31
frmacos para curar las lceras, 30, 30-31
motilidad y secreciones, 32, 32-33
transcriptasa inversa, inhibidores de la
no nucleosdicos (INNTI), 86, 87
nucleosdicos (INTI) , 86, 87
transductores, Il
transmisores, 8, 9
centrales, 50, 50-51
transporte, sistemas de, 8, 9
inhibicin farmacolgica, 8, 9
trastornos
afectivos, 62, 62-63
bipolares, 62
de angustia, 55
del movimiento, 60
trastuzumab, 93
trazodona, 63
trematodos (duelas, distomas), 88, 89
triamcinolona, 73
triarntereno, 35
triazoles, 86, 87
tricocfalos, 88, 89
tricomoniasis, 91
trifl uoperazina, 61
trirnetafn, 23
tr.rnetoprirna, 80, 80-81
.rinitrero de glicerilo, 38. 39
__ _
triyodotironina, 76, 77
trombolticos (fibrinolticos), 44, 45
trombosis, 44, 45, 75
tromboxano A
z
(TXA
z
), 45
tropicarnida, 27
tuberculosis, 85
tubocurarina, 18, 19
TXA
z
(tromboxano A
z
), 45
lcera pptica, 30, 30-31
uncinarias, 88
unin neuromuscular, 18, 18-19
bloqueadores, 18
competitivos, 19
despolarizantes, 19
uricosricos, 71
urofolitropina, 75
VD (volumen de distribucin), 13
valdecoxib, 70
valproato, 51, 56, 57, 62
vancomicina, 82, 82-83
van der Waals, fuerzas de, lO
varicela-zoster, virus de la (VZV), 87
vasodilatadores, en la hipertensin, 36, 37
vasopresina (hormona antidiurtica), 34, 35
vecuronio, 18, 19
venlafaxina, 63
verapamilo, 38, 39, 41
Yermes, 88-89
verteporfina, 27
vrtigo, antiemticos en el, 66, 67
vida media (t1IZ), 13
vigabatrina, 51, 56, 57
vinblastina, 93
vinca, alcaloides de la, 92, 93
vincristina, 93
virus, infecciones por, 86, 87
vitamina
E 1Z' 48, 49
K, antagonistas de la, 45
volumen de distribucin (VD)' 13
vmitos
antiemticos en los, 53, 66-67
inducidos por frmacos, 67
voriconazol, 87
warfarina, 14, 15, 44, 45, 97
interacciones farmacolgicas, 45
Wuchereria bancrofti, 89
xantinas, 29
yodo y yoduros, 76, 77
zalcitabina, 87
zanamavir, 87
zidovudina, 87
Zollinger-Ellison, sndrome de, 31
zona quimiorreceptora gatillo (ZQG). 59, 66, 67
zopiclona, 54
e 2007,
3,
p