CONCEPTOS DE FARMACOLOGA EN ANESTESIOLOGIA

Dr. Oscar Dario Caas Mejia. Profesor Auxiliar. Departamento Anestesiologia. Universidad Del Valle.

INDICE.

TEMA PAGINA.
1. Conceptos de Farmacocintica. 2. Farmacocintica Pediatrica. 3. Farmacocintica Geriatrica. 4. Metabolismo Medicamentos. 5. Interacciones Farmacolgicas. 6. Barbitricos. 7.Propofol. 8.Benzodiacepinas. 9.Ketamina. 3. 11. 17 20. 23. 28. 34. 38. 45.

I. CONCEPTOS DE FARMACOCINETICA

1. DEFINICION El efecto, la intensidad y duracin de cualquier medicamento depende de su concentracin en el sitio de accin. La farmacocintica se encarga del estudio de todas las variables que comprometen la concentracin de la droga en su sitio de accin.

2. ASPECTOS FISIOLOGICOS
Cuando un medicamento llega a la circulacin sistmica, ste se distribuye por todos los rganos pero no lo hace de manera igual ; inicialmente lo har de la manera en que el gasto cardiaco se distribuye en cada rgano de la siguiente manera: RGANO PORCENTAJE

Hgado e intestino 29% Rin 27% Msculo esqueltico, 17% sistema endocrino. Cerebro 15% Corazn 4% Tejido graso 8% De acuerdo con lo anterior se puede hacer la siguiente clasificacin: rganos ricamente perfundidos:lecho esplacnico rganos regularmente perfundidos:musculo,gland.endocrinas

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rganos pobremente perfundidos: Piel, tejido graso, hueso. Los rganos ricamente perfundidos tienen contacto con el medicamento ms rpido. Posteriormente se d la perfusin a los rganos mediana y pobremente perfundidos. Cuando el medicamento pasa de los rganos ricamente perfundidos a los mediana y pobremente perfundidos, se dice que se est distribuyendo y esto constituye la fase distributiva del medicamento ; simultneamente con la distribucin se d la eliminacin de este.(ver Figura 1). La droga administrada en el compartimiento central (rganos ricamente perfundidos) es removida por los rganos encargados de la eliminacin (clearance) y distribuda a los compartimientos perifricos (rganos mediana y pobremente perfundidos) para entrar en los diferentes compartimientos en un estado de equilibrio. (ver Figura 2,3,4). Los datos que se presentan a continuacin tambin sirven para entender los conceptos farmacolgicos. Adulto joven: 100% peso 15% carbohidratos 15% Grasas 70% agua 3.5 lts. Volumen vascular 12.0 lts. Agua extracelular 40.0 lts. Contenido total de agua.

70 Kgr.

3. VARIABLES FARMACODINAMICAS. 3.1 VOLUMEN DE DISTRIBUCION

Este es una de las variables de importancia para discutir el proceso de disponibilidad de los frmacos en sus receptores. El volumen de distribucin relaciona la cantidad de frmaco en el organismo con su concentracin en sangre y/o plasma; tambin la podemos definir diciendo que es el volumen de lquido que se requiere para contener todo el frmaco presente en el organismo con la misma concentracin que en sangre por lo tanto no es un volumen fisiolgico identificable. Volumen de distribucin = cantidad de frmaco en el organismo concentracin de frmaco en sangre Veamos el siguiente ejemplo: Se administran 500 microgrs. de digoxina en un paciente de 70 Kgr. se hace medicin plasmtica teniendo una concentracin de 0.7 nanogr/ml.

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Volumen de distribucin = 500 microgrs/700 nanogrs x ml= volumen de distribucin = 700 lts. Este es un ejemplo donde el volumen de distribucin supera el contenido total de agua, esto se da porque la digoxina es altamente hidrfoba almacenndose en tejido adiposo quedando una pequea cantidad en plasma. El volumen de distribucin puede variar ampliamente con dependencia del Pk del compuesto ;del grado de fijacin a protenas, del coeficiente de particin lipdico del agente; del grado de fijacin a otros tejidos ;cambia en funcin de la edad, del estado patolgico. La utilidad del volumen de distribucin es establecer la dosis de carga. El volumen de distribucin se establece una vez se alcance el estado de equilibrio. (Figura 5).

3.2. DEPURACION
La depuracin es el concepto ms importante que debe tenerse en cuenta cuando se instituye un rgimen para la administracin de frmacos ;usualmente se busca una concentracin uniforme cuando se d el estado de equilibrio entre los diferentes compartimientos, esto se d cuando la velocidad de eliminacin (depuracin) es igual a la velocidad de administracin. Es importante que la depuracin no indica cuanto frmaco se est eliminando sino el volumen de liquido biolgico como sangre y/o plasma se est liberando del frmaco por unidad de tiempo. La depuracin de un agente dado es constante dentro de un intervalo de concentraciones, esto se d porque generalmente los sistemas de eliminacin de los frmacos no se encuentran saturados y en consecuencia la velocidad absoluta de eliminacin del frmaco es una funcin lineal de su concentracin en plasma, en otras palabras la ELIMINACION DE LOS FARMACOS SIGUEN UNA CINETICA DE PRIMER ORDEN es decir que por unidad de tiempo es eliminada una fraccin constante del frmaco; si los mecanismos de eliminacin de un frmaco se saturan la cintica SE HACE DE ORDEN CERO ,es decir que por unidad de tiempo se elimina una cantidad constante de frmaco. Si se conoce la concentracin de frmaco en estado de equilibrio; la velocidad de depuracin del agente determinar la dosificacin del agente. Veamos el siguiente ejemplo: La depuracin plasmtica de la cefalexina es de 4.3ml/kgr/min excretndose el 91% en la orina. En un paciente de 70 kgrs. Diremos que en 1 minutos se elimina la cantidad del agente contenido en 300 ml de plasma.

La depuracin a travs de los diversos rganos de eliminacin es aditiva, la depuracin de un frmaco puede ser el resultado de procesos que se cumplen en el rin ,hgado y otros rganos. El labetalol tiene una depuracin de 1750 ml/kgr/min. Este valor excede la velocidad de flujo plasmtico de hgado que es el rgano encargado de la depuracin de este medicamento, sin embargo dado que el labetalol se une al material proteico de los eritrocitos la cantidad de frmaco que se ofrece al rgano excretor es considerablemente mayor que la estimada a partir de la concentracin plasmtica, as la depuracin puede tomar valores que no son fisiolgicos. Consideremos un compuesto que es eliminado eficientemente de la sangre por procesos hepticos, en este caso la concentracin del frmaco en el lado venoso ser baja y el ndice de extraccin se aproxima a la unidad y la depuracin del frmaco de la sangre estar limitada por el flujo sanguneo heptico, por ejemplo frmacos con depuracin superiores a 6 ml/kg/min como la clorpromazina, diltiazem, imipramina, lidocaina, morfina, propanolol su depuracin esta limitada por el flujo sanguneo del rgano encargado de su eliminacin en este caso el hgado y no por procesos intrahepticos, ( induccin heptica, hepatitis); al igual que la modificacin en la fijacin a protenas debido a patologas o a interaccin competitiva a nivel proteco tiene escaso efecto sobre la depuracin . Por el contrario, las alteracin en la depuracin intrnseca y en la fijacin a protenas afectan la depuracin de frmacos con ndices bajos de extraccin, pero las modificaciones en el flujo sanguneo tiene poco efecto sobre su depuracin.

3.3. VIDA MEDIA

La vida media es el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica o la cantidad de un frmaco presente en el organismo se reduzca en un 50% ;debido a que las concentraciones plasmticas a menudo siguen un patrn de declinacin multiexponencial entonces debe calcularse dos o ms vidas medias. Veamos el siguiente diagrama : concentracin plasmtica tiempo 1 tiempo2 TIEMPO

Si recordamos la relacin geomtrica que define la pendiente de una recta tenemos : Y=MX+b Y/X=M. donde m es la pendiente. Podemos decir con base en la grfica anterior : log c plasmtico- log c plasmtico /2 Tiempo 2-tiempo 1(tiempo ) = K

Por propiedades de logaritmos tenemos : log C plasmtico x 2 = K K = 0.6393/ t1/2 concentrac.plasmtico Rata de eliminacin = constante de eliminacin (k) x cantidad de droga en el organismo. Tambin podemos decir : Rata de eliminacin = clearance x [ ] plasmtica. K x cantidad de droga en el organismo = clearance x [ ] plasmatic cantidad de droga en el organismo =[ ] plasmtica. x vol.distribuc K x [ ] plasma. x vol. distribuc = clearance x [ ] plasmtica. K x vol.distribuc = clearance clearance = 0.693 x vol. distribucin T1/2. T1/2= 0.693 x vol. distribucin clearance. A medida que la depuracin disminuye por ejemplo a causa de un proceso patolgico, es de esperar que la vida media aumente si el volumen de distribucin permanece constante pero en el caso del Diacepam la vida media aumenta con la edad del paciente pero no es la depuracin la que se modifica sino el volumen de distribucin. La vida media proporciona una buena indicacin acerca del tiempo que se requiere para alcanzar el estado de equilibrio; luego de iniciar un rgimen de dosificacin se requiere de 4 vidas medias para lograr niveles teraputicos.(ver Figura 6). 3.4. BIODISPONIBILIDAD Es la cantidad del compuesto que llega a la circulacin sistmica, esto se puede expresar como fraccin de la dosis.

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En la Figura 7 podemos ver como la biodisponibilidad se relaciona con las concentraciones teraputicas del medicamento.

3.5. DOSIS DE MANTENIMIENTO

En la mayora de situaciones clnicas los frmacos se administran en una serie de dosis repetitivas o como una infusin continua con el fin de mantener una concentracin estacionaria en el plasma ;para mantener la concentracin estable o la concentracin deseada. La administracin del frmaco se ajusta de tal manera que el ingreso sea igual a la eliminacin. Dosificacin = nivel deseado x clearance/biodisponibilidad. Por ejemplo se desea una [ ] aminofilina de 15 microgrs/ml, en un paciente de 68 kgrs. Con una depuracin de 0.65 ml/kgr/min. Administracin i.v. 15 microgrs/ml x 0.65 ml/kg/min= microgrs /kg/min= 40 mgrs/hora. 3.6 INTERVALO EN LA DOSIFICACION En general, las fluctuaciones pronunciadas en las concentraciones de los frmacos entre dosis no son convenientes; si la absorcin y distribucin fueran instantneas, las fluctuaciones de la concentracin entre dosis estara gobernada totalmente por la vida media. De acuerdo al ejemplo anterior tenemos : 40 mgr/hora=240 mgrs/ 6 horas =320 mgrs/ 8horas=480 mgrs/12h.pero si administr 480 mgrs se tiene una concentracin plasmtica mxima de 22 mgrs/lt, que es txica y una concentracin plasmtica min de 7.6 mgrs /lt. Que es subterapeutica.con 240 mgrs. Se tiene una concentracin plasmtica mxima de 17 microgrs./ lt y mnima de 10 microgrs/lt que estn en el rango terapetico. 3.7 DOSIS DE CARGA La dosis de carga es una o varias dosis que se pueden administrar al comienzo de la terapia con el propsito de alcanzar rpidamente la concentracin deseada. Dosis de carga [ ] plasmtica deseada x vol.distribucion\biodisponibilidad 3.8 UNION A PROTENAS En plasma, las drogas estn unidas a protenas en una reaccin reversible. Esto determina la fraccin del medicamento que participa en la

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distribucin, la fraccin del medicamento susceptible de metabolismo y el paso a travs de las membranas capaz de producir efecto . En la medida que un medicamento se encuentre ms unido a protenas menor cantidad de la droga abandonar el espacio plasmtico y su volumen de distribucin ser menor ;de otro lado todo incremento en la fraccin libre aumenta el volumen de distribucin . Diversas enfermedades pueden ejercer efectos a nivel de la unin de las drogas a las protenas ;por ejemplo la concentracin de albmina puede estar disminuida en pacientes con enfermedades perdedoras de protenas tales como sndrome nefrtico, quemaduras, enfermedades inflamatorias, insuficiencia cardiaca, postoperatorio, malnutricin, malignidad, embarazo, ancianos. Recientemente se ha reconocido que cambios en la alfa 1 glicoproteina(A.A.G) en ciertas enfermedades puede ser responsable en el aumento de la unin a protenas de drogas principalmente bsicas, este aumento se observa en enfermedad de crohn, transplante renal, dolor crnico, artritis reumatoidea, colitis ulcerativa. Muchos frmacos compiten por un mismo sitio en la unin proteica, por ejemplo las penicilinas e hipoglicemiantes desplazan al Diacepam de su sitio de union con lo cual aumenta la fraccin libre del Diacepam ; la alteracin en la unin a protenas son de importancia para las drogas que se unen altamente a las protenas, por ejemplo un medicamento que usualmente se une a las protenas en un 98% una reduccin en el 2% de su unin a protenas hace que la fraccin libre pase del 2% al 4% con lo cual la fraccin libre se aumento en un 50% ;para una droga que esta unida en un 70 % a las protenas una reduccin similar hace que la fraccin libre pase del 30 % al 32 % esto es un aumento en la fraccin libre del 7%. Para drogas con baja extraccin, la extensin de la unin a protenas limita la rata de excrecin es decir que a mayor droga libre ms excrecin,mientras que para drogas con alta extraccin, la excrecin es independiente de la unin a protenas, la implicacin clnica de esto es que para drogas con alta extraccin como es el propanolol al tener mayor fraccin libre su clearance permanece constante ,con un mayor volumen de distribucin y mayor efecto farmacolgico. 3.9 IONIZACION El paso de medicamento a travs de la membrana depende del grado de ionizacin. El grado de ionizacin depende : -.naturaleza del medicamento (cido - base). -.Pk del medicamento.

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-. Ph del medio. Si recordamos la ecuacin de Handerson - Hasselbach. Ph= Pk+ log [base]/[cido] si trabajamos antilog tenemos : [base]/[cido]=antilog (ph-pk) [base]/[cido]=10 (Ph-Pk) = no ionizado/ionizado=10(Ph-Pk) tambin podemos representar as : cidos fuertes PH bases dbiles 1 cido dbil 14 base fuerte.

A medida que aumenta el ph, aumenta el grado de Podemos hacer la siguiente tabla. PH % ionizacin Pk -2 1% Pk -1 10% Pk -1/2 24% Pk 50% Pk +1/2 76% Pk +1 90% Pk +2 99% Veamos el siguiente ejemplo clnico :

ionizacin.

Medicamento A con un Pk de 2.4 en dos diferentes medios ph as : ph de 1.4 ionizado /no ionizado 10 (ph-pk) ionizado/no ionizado = 0.1 . Por cada unidad de no ionizado hay 0.1 unidad de ionizado ph de 7.4 ionizado/no ionizado =100.000 .Por cada unidad de no ionizado hay 100.000 unidades de ionizado.

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FARMACOCINTICA PEDITRICA

INTRODUCCION

La edad est relacionada con la respuesta desde el punto de vista farmacocintica y farmacodinmica. En ocasiones, la inmadurez est

asociada con el aumento de la sensibilidad y el efecto farmacolgico. Las diferencias farmacocinticas deben ser consideradas cuando se

comparan pacientes peditricos y adultos.

1. CAMBIOS EN LA COMPOSICIN DEL CUERPO DURANTE EL

DESARROLLO.

El agua corporal total que constituye alrededor del 85% en el neonato prematuro y el 78% en el recin nacido a trmino, se reduce a cerca del 60% al ao de edad; para entonces el lquido extracelular disminuye del

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50% en el lactante prematuro y 45% en el de trmino, a 27% al ao de edad. El lquido intracelular que se calcula como la diferencia entre el agua corporal total y extracelular tiende a aumentar de 34% a 43% a los 3 meses de vida. Entre el primero y los tres aos de edad, hay un aumento leve en los tres compartimientos, seguido de una reduccin gradual hasta que se alcanza los valores del adulto al principio de la adolescencia. Junto con los cambios en el contenido de agua dependientes de la edad, se presentan cambios en el contenido de grasa, composicin muscular y peso de los rganos. El contenido de grasa es de 1% a la mitad de la vida fetal, aumenta a 12% al nacimiento, se duplica hacia los 6 meses y alcanza 30% del peso corporal al ao. Durante la pubertad, el contenido de grasa permanece en el hombre entre 10-15% y en las mujeres entre 20-30%.

El promedio de peso de un adulto (63 Kgr) excede el promedio de peso de un recin nacido (3.4 Kgr) en un factor de 19, expresados en trmino de superficie corporal es de 8.5. Adicionalmente en los neonatos el volumen heptico es de 4%, en relacin con el peso corporal, en cambio el hgado representa solo el 2% del peso corporal del adulto.

2. IMPLICACIONES CLINICAS. 2.1 VOLUMEN DE DISTRIBUCIN.

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Los cambios fisiolgicos relacionados con la maduracin constituyen una situacin compleja, en el sentido que los medicamentos se localizan en diferentes regiones corporales y aunque los volumenes de distribucin aparentes que se calculan no son iguales a los compartimientos corporales, si estn relacionados con ellos y es de esperar que estos cambios en la composicin corporal se reflejen en los volumenes de distribucin cuantificados. Casi todos los frmacos se distribuyen por todo el lquido extracelular antes de llegar a sus receptores, por consiguiente el volumen de lquido extracelular influye en la concentracin final del rgano y esto es particularmente importante para los medicamentos que se distribuyen de manera mnima en los tejidos. En consecuencia, como los neonatos tienen mayor cantidad de lquido extracelular, para lograr una concentracin determinada requieren una dosis mayor por Kg/peso que los adultos a fin de que las concentraciones del medicamento en el rgano blanco sean adecuadas, siempre y cuando la sensibilidad del rgano blanco no se modifique con la edad.

2.2 CAMBIOS EN LA CAPACIDAD METABOLICA DURANTE EL DESARROLLO. El metabolismo y la excrecin constituyen los mecanismos por los cuales el organismo elimina los frmacos. La excrecin o la eliminacin se logra principalmente a travs de la bilis y de la orina. Las molculas liposolubles no se excretan eficientemente por ninguna de estas vias y deben transformarse en molculas hidrosolubles. En su mayor parte esto lo

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efecta el sistema heptico de enzimas microsomales o por las esterasas del plasma y de diversos tejidos antes de su eliminacion. Cada vez se obtiene mayor evidencia que los pulmones y riones cumplen una funcin definitiva en la captacin y metabolismo de las sustancias, en particular las que se libera de manera endgena.

Casi todas los frmacos se metabolizan a traves de dos vias principales. Las reacciones de la fase I o degratativas ( oxidacin, reduccin, hidrolisis) y las reacciones de la fase II o sintticas (conjugacin). La mayor parte de las reacciones de la fase I se presentan en la fraccin microsmica del hgado, todas las reacciones de la fase II son reacciones de la conjugacin y dan lugar a compuestos mas hidrosolubles ejemplos de reacciones de conjugacin son: glucoronizacin, metilacion,

acetilacion. Se presentan anormalidades hepticas en diversos transtornos

estructurales y funcionales insuficiencia cardiaca,

como

enfermedades txicas, neoplsicas, inflamatorias. Las reacciones de la fase I suele sufrir la influencia de estas anormalidades al igual que la administracin constante de otros medicamentos, por otra parte la conjugacin es menos afectada por estos factores.

La mayor parte de los sistemas enzimticos que se requieren para la biotransformacin funcionan al nacimiento, sin embargo en relacin con los valores del adulto estn reducidas tanto en la concentracin como en la actividad, a diferencia de las reacciones de la fase II o conjugacin que

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parecen mas afectadas por la inmadurez de estos sistemas comparadas con las reacciones de la fase I, esta incapacidad es mas acentuada en los prematuros. La capacidad para conjugacin alcanza los valores del adulto despus de los tres meses de edad.

Entre las reacciones de la fase I , la N-desmetilacin parece ser el paso mas deficiente, tambin estn reducidas las reacciones de hidroxilacin, y as mismo la actividad de las enzimas plasmticas y sanguneas estn deprimidas en los neonatos. El aumento progresivo en la actividad de las enzimas plasmaticas es paralelo al aumento de las protenas plasmaticas y estas alcanzan los valores del adulto al ao de edad. La actividad de las enzimas metabolicas se deprime aun mas cuando hay otros trastornos como hipoxemia, insuficiencia cardiaca y nutricin deficiente.

En cuanto a los lactantes diversos estudios han mostrado mayor capacidad para depurar o metabolizar frmacos, se han enumerado diversas teoras para explicar esto; se afirma que en los lactantes el volumen heptico es del 4% frente al peso corporal, en los adultos est cifra es del 2%, el lactante tendra un sistema enzimatico que inicia funciones y proporcionalmente un volumen heptico mayor que el adulto, se ha sugerido que este mayor volumen heptico explicara est mayor depuracin, est situacin se presenta con un pico mayor entre los 2-3 aos de vida y luego disminuye gradualmente para alcanzar los valores del adulto despus de la pubertad; como ejemplo de esto tenemos que la

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recuperacin de la relajacin muscular cuando se utiliza vecuronio se logra con mayor rapidez en los nios de 2-10 aos de edad que en los de 11-17 aos de edad.

Frente a la excrecin debe considerarse que si bien muchos frmacos y metabolitos se excretan por la bilis, la principal va de excrecin son los riones tanto para medicamentos intactos como para metabolitos que se producen en otros sitios y debe recordarse que en los recin nacidos los glomerulos y los tubulos son pequeos e inmaduros anatomica-

funcionalmente, la maduracin de la funcin glomerular concluye entre los cinco y seis meses, la implicacin clnica de esto es que los medicamentos o metabolitos que dependen de los riones para su excrecin, se eliminan a tasa muy bajas en comparacin con los del adulto, as pues que durante los primeros meses de vida, aunque la dosis de carga de muchos frmacos se aumenta para compensar su mayor volumen de distribucin es posible que se tenga que espaciar los intervalos de dosificacin para evitar que se acumule el medicamento.

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FARMACOTERAPIA EN EL ANCIANO

Las estadsticas muestran que en el 75% de las personas mayores de 65 aos toman al menos un medicamento y que estos experimentan reacciones a drogas 3 veces mas frecuentemente que personas de otras edades. Las explicaciones que se dan frente a esto muestran causas farmacocineticas como es la capacidad de biotransformacin de las drogas declina con la edad; la otra explicacin es farmacodinamica en la cual se afirma que la sensibilidad de los receptores est incrementada con la edad.

1. CAMBIOS EN LA ABSORCIN

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Frente a la absorcin de los medicamentos se tiene las siguientes situaciones fisiolgicas en el anciano : 1.1 aumento del ph gstrico por mayor no funcionalidad de las clulas parietales.

1.2 disminucin del gasto cardiaco con disminucin del flujo esplacnico. 1.3 disminucin de la motilidad intestinal.

A pesar de estos cambios clnicamente no se ha encontrado que estos tengan impacto mayor frente a la absorcin.

2. CAMBIOS EN LA DISTRIBUCIN

Frente a la distribucin tenemos las siguientes alteraciones fisiolgicas :

1. el contenido de grasa en el anciano es de aproximadamente 36%(en el

adulto joven es de 18%). En las mujeres ancianas se tiene un contenido de grasa del 48%(en la mujer joven es de 33%)

2. tenemos una disminucin del gasto cardiaco, incremento de la

resistencia vascular perifrica, disminucin de flujo al rin e hgado e incremento de la fraccin del gasto cardiaco a circulacin cerebral, coronaria y musculo esqueltico.

Esto origina que las drogas solubles en lpidos tales como el diacepam y lidocaina son mas extensamente distribuidas, con mayor vida media. Mientras que las drogas solubles en agua tienen menor volumen de

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distribucin por reduccin del contenido de agua extracelular con lo cual su concentracin aumenta y por ende su efecto.

3.Biotranformacin de los medicamentos. Las enzimas microsomales hepticas responsables de las reacciones de la fase I estn notablemente disminuida en su actividad, esto resulta en una reduccin en el clearance de la droga; una alta concentracin de la droga en su estado de equilibrio y un incremento de la vida media. Las reacciones de la fase II no se encuentran alteradas y es considerada no influenciada por la edad, pero el flujo sanguneo heptico disminuye entre el 40-45% y se espera que drogas con alto ndice de extraccin su depuracin est notablemente disminuida por este mecanismo.

Frente a la eliminacin renal debe recordarse que la rata de filtracin glomerular decrece en un 35% y drogas que son depuradas por el rin se comprometen.

4. ALTERACIONES FARMACODINAMICAS. En general se afirma que los ancianos son mas sensibles a los efectos de la droga y experimentan con mayor frecuencia reacciones adversas. las explicaciones que se presentan es que los receptores son mas sensibles a los medicamentos. La segunda explicacin es que la menor depuracin hace que mayor cantidad del medicamento este en contacto con el receptor.

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METABOLISMO DE DROGAS

1. INTRODUCCION
Muchas drogas son metabolizadas antes de su eliminacin del organismo, usualmente las drogas son compuestos no polares solubles en lpidos y deben ser metabolizados a compuestos menos liposolubles y ms polares para ser excretados. Un compuesto altamente liposoluble como el Pentotal requerira 100 aos para ser eliminado del organismo si no existiere rganos encargados de transformarlo en un compuesto ms polar y menos liposoluble para reducir su absorcin de los tbulos renales y aumentar su eliminacin. Usualmente los metabolitos tienen menos actividad frmacolgica pero no siempre es as , hay efectos frmacolgicos que se deben a sus metabolitos como es el caso de la Ciclofosfamida, y en ocasiones una droga administrada de manera inactiva con su metabolismo se transforma en una droga activa. En este ltimo caso decimos que se administra un profrmaco.

2. VIAS DE METABOLISMO DE LAS DROGAS

Los sistemas enzimticos responsables de la biotransformacin de muchos frmacos se encuentran en el retculo sarcoplsmico liso del

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higado, tambin se encuentran presentes en rganos tales como rin, pulmn, epitelio de tracto gastrointestinal. Las reacciones qumicas de la biotransformacin enzimtica se clasifican como : Reacciones de fase I . Reacciones de fase II.

2.1. REACCIONES DE FASE I

Las reacciones de la fase I convierten el frmaco original en un metabolito ms polar por reacciones de oxidacin, reduccin, hidrolisis. En el organismo la presencia de sustancias con un protn no apareado hace que la sustancia sea altamente txica; en el organismo existen una serie de enzimas encargadas de equilibrar estas sustancias como son la Citocromo P 450, Hemoperoxidasas, Prostaglandina H sintetasa, Alcohol Anhdrico Deshidrogenasa. La citocromo P 450 es una familia de enzimas que se calculan evolutivamente con una edad de 3.5 billones de aos, encargadas no solamente de la biotransformacin de drogas, sino tambin de constituyentes naturales de los alimentos como flavonas, terpenos y alcaloides. Las enzimas de la citocromo P 450 contienen alto contenido de hierro y estn ubicadas en la bicapa del retculo sarcoplasmico. Para su funcionamiento requieren de una segunda familia de protenas denominada NADPH Citocromo P 450 Reductasa, en una relacin de 10 molculas de Citocromo P 450 por una molcula de Reductasa. El frmaco sustrato se une inicialmente al Citocromo P 450 oxidado (Fe3+), el compuesto resultante es frmaco-citocromo el cual es reducido por la reductasa la que se combina luego con oxigeno molecular, un segundo electrn y dos iones de hidrogeno (estos dos ltimos son cedidos por el sistema dador), siendo los productos finales un metabolito oxidado, agua y la regeneracin del citocromo P 450 oxidado. Las biotransformaciones catalizadas por la citocromo P 450 incluyen NDealquilacin, Hidroxilacin sobre anillos aromticos y cadenas laterales, todas con la finalidad de producir compuestos hidroxilados que son altamente polares. Actualmente se conocen por lo menos veinte familias de genes para el citocromo P 450 que constituye la superfamila de genes P 450, cada grupo poblacional tiene una secuencia gentica especifica que codifica por una cadena especifica de aminocidos. La citocromo P 450 se ha dividido en 3 familias especificas, CYP1,CYP2,CYP3, las cuales se subdividen en varias subfamilias. De stas, la CYP3A4 es la ms efectiva en la transformacin de los medicamentos.

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2.2. REACCIONES DE LA FASE II.
Las reacciones de la fase II, lo que buscan es efectuar conjugacin de las drogas para hacer que sean ms solubles y ms fcilmente excretadas. Las reacciones de conjugacin se presentan cuando los medicamentos contengan grupos tales como Hidroxil(-OH), Carboxil (-COOH), Amina primaria (-NH2), Sulfidril (-SH). Si las drogas no contienen estos grupos, requieren reacciones de la fase I para que la conjugacin pueda realizarse. Las sustancias endgenas empleadas para la conjugacin, son compuestos utilizados para el metabolismo de carbohidratos (cido glucoronido) y aminocidos (Glutation y metionina). La conjugacin con cido glucoronido es la ruta mayor de metabolismo de drogas en reacciones de fase II con gran cantidad de metabolitos excretados en orina y bilis, la enzima glucoronil transferasa es responsable de la transferencia de cido glucoronido del cido Uridinodifosfato-Glucornido (que se obtiene en la via de metabolismo de la glucosa) a la droga produciendo el glucornido de la droga. UDP-Glucoronido cido + droga ---- droga-cido glucoronido La conjugacin hace que la droga sea ms hidrosoluble, menos ionizada a Ph fisiolgico siendo menos su reabsorcin en los tubulos renales siendo excretado en orina y bilis, la ruta biliar es mas importante para las molculas con alto peso molecular ( 400 daltons). Algunos compuestos como la Procainamida, Hidralacina, Isoniacida tienen en la acetilacin una importante va de metabolismo, la poblacin se divide en 2 grupos de acetiladores, los rpidos y los lentos. Esta proporcin esta genticamente determinada comportandose los pacientes respecto al metabolismo de estas drogas, como acetiladores rpidos o lentos, segn los genes que posea. Aunque solamente una pequea proporcin de drogas son conjugadas con el cido Mercaptrico hoy se conoce que esta va tiene importancia suprema en la intoxicacin por Acetaminofen, cuando se presenta intoxicacin por ste, sus metabolitos txicos se unen covalentemente con las protenas hepticas. Sin embargo, los metabolitos txicos pueden reaccionar con el glutation y posteriormente con el cido mercapturico y debe saturarse este sistema para que se presente toxicidad.

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INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

1.DEFINICION
Se define como la combinacin de dos o ms drogas que producen aumento y/o disminucin de la efectividad y/o toxicidad respecto a la utilizacin de las drogas individualmente. Las interacciones pueden clasificarse como :

1. Interacciones Farmacocinticas. 2. Interacciones Farmacodinmicas. 3. Interacciones Fsicas.

1.1 INTERACCIONES FARMACOCINTICAS.

Las interacciones farmacocinticas resultan de la alteracin de algn parmetro farmacocintico sea este alteracin en absorcin, distribucin, metabolismo o excrecin en la droga. Algunas de estas interacciones

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pueden ser beneficiosas mientras que otras pueden ser francamente nocivas. 1.1.1 Interacciones en la absorcin Las interacciones en la absorcin de medicamentos pueden resultar en reduccin de la concentracin de la droga en estado de equilibrio; la absorcin de la droga tiene mltiples determinantes incluyendo propiedades qumicas de la droga, ph de la droga, sitio de absorcin de la droga, flujo sanguneo en el rea de absorcin. Cuando dos o ms drogas son coadministradas, la interaccin en cualquiera de estos factores puede presentarse. Como ejemplo podemos tener que los anticidos y los agentes hipocolesterolemiantes reducen la absorcin de drogas como la digoxina, clorpromazina, propanolol. En ocasiones, sucede lo contrario es decir, un aumento en la absorcin de las drogas tal es el caso del Coumadin suministrado conjuntamente con anticidos que contengan magnesio con lo cual aumenta la absorcin del coumadin. Muchas drogas son secretadas hacia el intestino y luego reabsorbidas en la denominada circulacin enterohepatica, en presencia de materiales que quelen esta droga se disminuye su reabsorcin y se aumenta su eliminacin , esto se emplea en el manejo de toxicidad de ciertas drogas para aumentar su eliminacin como es el caso de drogas como Fenobarbital, Carbamazepina, Teofilina. 1.1.2 Interacciones en distribucin de la droga. La interaccin de los medicamentos tambin puede presentarse por alteracin en la distribucin de las drogas, dentro de estos parmetros tenemos la unin a protenas , por ejemplo tenemos Coumadin que esta unido en un 99% a protenas si es desplazado de su unin a protenas pasando su fraccin libre de 1% al 4% mayor fraccin libre para unirse al receptor, para distribuirse y mayor cantidad de droga para metabolizarse , sin embargo si se presenta interacciones en la eliminacin de la droga mayor cantidad de droga libre con mayor posibilidad de toxicidad farmacologa. La importancia de esta interaccin depende bsicamente de tres factores ;de la concentracin en plasma de la droga, de su porcentaje de unin a protenas y de su volumen de distribucin, si la droga desplazada tiene un volumen de distribucin pequeo ,mayor cantidad de fraccin libre permanece en el plasma y mas efecto farmacologico sin embargo mayor cantidad de droga para metabolizarse siempre y cuando esta tenga una cintica de primer orden. 1.1.3 Interacciones por compromiso metablico. La mayora de interacciones farmacologicas se presentan por alteracin en la eliminacin de drogas por compromiso en el metabolismo.las

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interacciones metablicas pueden presentarse por aumento y/o disminucin de su metabolismo y esta puede presentarse por mltiples mecanismos, incluyendo alteraciones en el flujo sanguneo heptico, inhibicin competitiva en su metabolismo o induccin enzimatica. Realmente la vas de metabolizacion de las drogas son limitadas y las interacciones que comprometen la inhibicin induccin enzimatica son comunes. Muchas drogas son metabolizadas por cintica de primer orden esto es, que la rata de metabolismo es dependiente de la concentracin de la droga, los mecanismos enzimaticos de eliminacin no estn saturados ;en algunas oportunidades las drogas son metabolizadas por cintica de orden cero, donde los sistemas de metabolismo estn saturados y una cantidad especifica de droga es metabolizada por unidad de tiempo, algunas drogas que son metabolizadas por cintica de primer orden pasan a cintica de orden cero cuando grandes cantidades de las drogas son administradas, respecto a la interaccin cuando dos drogas son administradas simultneamente ellas compiten por los sitios metabolicos y menor cantidad de cada una es necesaria para saturar los sistemas enzimaticos, y cuando estos se saturan tenemos una cintica de orden cero para el metabolismo de las drogas.

1.1.3.1 Interacciones

de drogas que ocasionan un aumento del

metabolismo. El fenobarbital es un potente inductor de enzimas microsomales hepticas, causando un aumento en la eliminacin de muchas drogas incluyendo Cloranfenicol, Cimetidina, Fenitoina, Teofilina, Warfarina este aumento en la eliminacin origina una reduccin en las concentraciones plasmaticas de las mismas. Los antibiticos macrolidos es uno de los mas potentes inductores del metabolismo incrementando la eliminacin de drogas tales como Warfarina, Glucocorticoides, Digitoxina. Debemos tambin mencionar que el cigarrillo, uso crnico de etanol origina induccin enzimatica.(a diferencia del uso agudo del etanol que causa inhibicin del metabolismo).

1.1.3.2 Interacciones

de drogas que causan disminucin del metabolismo. Muchas drogas son metabolizadas por iguales sistemas enzimaticos de tal manera que este es un punto critico en las interacciones.por ejemplo la cimetidina inhibe el metabolismo de muchas drogas probablemente por inhibicin de la citocromo P450,esto origina una disminucin en el metabolismo de gran cantidad de drogas. por este mecanismo Cimetidina inhibe el metabolismo de Carbamazepina, Benzodiacepinas, Lidocaina, Meperidina, Piroxicam, Teofilina. La ingesta Aguda de Etanol, inhibe el metabolismo de Pentobarbital, Fenitoina, Diacepam, Propanolol.

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26 1.2 INTERACCIONES A NIVEL FARMACODINAMICO.

Las Interacciones de los medicamentos tambin puede darse por alteraciones a nivel farmacodinamico y estas pueden ser divididas en cuatro clases : 1.2.1 Interacciones a nivel del receptor 1.2.2 Interaccin debido a que los mecanismos celulares de accin de droga son opuestos. 1.2.3 Interaccin por la cual una droga cambia el medio celular y altera la accin de la segunda droga. 1.2.4 Neutralizacin qumica de la droga. Como ejemplos a nivel de interacciones del receptor tenemos que las fenotiazidas, antidepresivos triciclicos y butirofenonas tienen propiedades antagonistas alfa adrenergicas por lo tanto aumentan el efecto de bloqueadores alfa adrenergicos. Las fenotiazidas y antidepresivos triciclicos producen efecto Quinidinelike con disminucin el la velocidad de conduccin a nivel cardiaco por lo tanto potencian el efecto de drogas como verapamilo, digoxina, propanolol que tambin disminuyen la velocidad de conduccin. En general las interacciones a nivel farmacocinetico se dan por unin a nivel del receptor, la mayora de las drogas se unen a un receptor especifico y esto determina su afinidad por el receptor, una vez se une efecta una accin farmacologica y esto determina su actividad, las drogas que tienen una alta afinidad por el receptor y efectan una actividad intrnseca son llamados agonistas puros, drogas que tienen una alta afinidad por el receptor pero no tienen una actividad intrnseca son llamados antagonistas. drogas con grados variables de afinidad y actividad intrnseca son llamados agonistas-antagonistas. Como ejemplo de interacciones a nivel de los mecanismos celulares tenemos que la indometacina inhibe la sntesis de prostaglandinas reduciendo los efectos antihipertensivos del captopril, antagonistas beta adrenergicos y hidralazina. Como interacciones especificas en anestesiologia podemos enumerar las siguientes :

1.3 INTERACCIN OPIODE-BENZODIACEPINA.

Es una interaccin sinergista principalmente para efectos sedacin de las benzodiacepinas, incrementndose los efectos de depresin respiratoria y vasodilatacion de estas. se sabe que las benzodiacepinas acta a nivel del receptor GABA aumentando la condunctancia al cloro, el opiode sin actuar en el receptor GABA aumenta la actividad intrnseca de las benzodiacepina.

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1.4 INTERACCIN BENZODIACEPINA-HIPNOTICO. Las benzodiacepinas y los hipnticos actan de manera similar pero no tienen manera de accin similar, las benzodiacepinas incrementan la condunctancia de cloro en membranas postsinapticas con receptores GABA, mientras que los barbituricos se unen al canal de cloro y producen hiperpolarizacion, esta interaccin es altamente potenciadora de los efectos hipnticos, la implicacin clnica de esta interaccin es que el paciente premedicado con benzodiacepina disminuye la dosis requerida del hipnotico. 1.5 INTERACCION OPIODE-HIPNOTICO

Clnicamente esta demostrado que los opiodes reducen la dosis requerida de los barbituricos, su accin parece ser por la sensibilizacin a nivel de los receptores de cloro del efecto de los barbitricos.

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BARBITURICOS

1.INTRODUCCION El primer agente intravenoso utilizado en la induccin fue el Hexobarbital, el cual fue introducido en Alemania en 1932. Adol Von Bayer en 1895 lograba obtener a partir del cido malonico y urea el cido barbitrico, que junto con otros hallazgos le valieron el premio nobel de qumica en 1905. El tiopental fue estudiado en Estados Unidos por Lundy-Waters y rpidamente alcanzo utilizacin clnica muy amplia como agente inductor de anestesia y aunque un gran numero de drogas no barbitricas han ido apareciendo el tiopoental permanece como el agente inductor de mayor utilizacin. Con esta revisin se mencionan los aspectos bsicos desde el punto de vista farmacologico de los barbitricos. 2. ESTRUCTURA QUIMICA El cido barbirurico se obtiene de la condensacin del cido malonico y la urea para formar cido barbitrico y agua como se observa en la figura#1.(ver final del texto).El carbn de la posicin 2 puede estar en forma ceto o enol ; la mayora de los barbitricos existen en la forma enol y por consiguiente son cidos dbiles y si el hidrogeno del grupo enol se sustituye por una sal, se obtiene un compuesto altamente liposoluble , para ser administrado por va parenteral. 2.1 RELACION ENTRE ACTIVIDAD-ESTRUCTURA El cido barbitrico no es una sustancia depresiva del sistema nervioso central por si misma, y se necesita que los hidrgenos del carbn 5 sean reemplazados por una serie de radicales para tener propiedades hipnticas o anticonvulsivante, si hay un grupo fenil tenemos propiedades anticonvulsivantes (fenobarbital), si tenemos un grupo Metilbutil tenemos propiedad hipntica(tiopental) : as la actividad hipntica y anticonvulsivante son relativamente independientes, el aumento de la

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longitud en las cadenas que reemplazan el hidrogeno del carbn 5, incrementa la potencia hipntica. De acuerdo a la figura # 1, veamos la siguiente tablas :

barbiturico tiopental fenobarbital methohexital

R1 Etil Etil Allil

R2 Methilbutil Fenil Ciclohexil

R3 H H CH3O

tabla # 1.Clasificacion qumica segn radicales.

Grupo qumico (1)R3 I.Oxybarbituricos Barbital Fenobarbital Pentobarbital Amobarbital Secobarbital II.Barbituricos metilados Hexobarbital Methohexital III. Tiobarbituricos Tiopental Tiamilal H H H H H (2)X O O O O O

Posicin Estructural. (5)R1 (5)R2 Etil Etil Etil Etil Allil Etil Fenil Metil-butil Isopentil Metil-butil

CH3 CH3

O O

Metil Allil

Ciclohexenil 1-Metil 2 Fentinil

H H

S S

Etil Allil

Metil-butil Metil-butil

tabla # 2. Clasificacin qumica de los barbitricos. Cuando el oxigeno de la posicin 2 es reemplazado por una sal tenemos los Tiobarbituricos, esta sustitucin hace que el compuesto sea altamente liposoluble resultando en un agente que acta rpidamente y pueda ser utilizado para la induccin. el tiopental es un tianalogo del Pentobarbital, la sustitucin del oxigeno de la posicin 2 por un grupo sulfuro convierte

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un agente relativamente lento como el fenobarbital el un agente relativamente rpido como el pentotal. la introduccin del grupo metil en el nitrgeno de la posicin 1 produce el Methohexital, el cual tiene rpido inicio de accin, pero alta incidencia de fenmenos excitatorios como tremor, hipertonia y movimientos involuntarios. 3. CLASIFICACION DE LOS BARBITURICOS Tradicionalmente los barbitricos han sido clasificados como de larga, mediana y corta accin, adicionalmente tenemos otro grupo que son los de accin ultracorta.

Larga accin. Fenobarbital Accin Media Pentobarbital Accin corta Secobarbital Accin ultracorta Tiopental

Eliminacin(tiempo vida media) 24-96 horas. 21-46 horas 20-28 horas 10-12 horas.

tabla # 3. Clasificacin barbitricos segn accin. El termino ultracorto realmente es inapropiado puesto que su vida media es de 10-12 horas la terminacin del efecto hipntico del pentotal es por redistribucin antes que metabolismo. 4. FARMACOCINETICA La distribucin, metabolismo y eliminacin de los barbitricos especialmente el tiopental ha sido estudiada ampliamente. 4.1 Distribucin. Para que una droga produzca rpida perdida de conciencia esta debe ser capaz de penetrar rpidamente la barrera hematoencefalica y producir altas concentraciones en cerebro, la rpida penetracin al cerebro del tiopental es debido a su alta solubilidad y bajo grado de ionizacin. 4.2 Grado de ionizacin. El grado de ionizacin tiene una influencia importante en el comienzo y duracin del efecto porque solamente la forma no ionizada cruza las membranas y por consiguiente penetra al cerebro, la velocidad a la cual la droga cruza la barrera hematoencefalica depende de la solubilidad en lpidos y del porcentaje de la forma no ionizada, el tiopental tiene un Pk de 7.6 y el 61% esta en forma no ionizada a ph corporal, la acidosis aumenta el porcentaje de la forma no ionizada, favoreciendo el paso a lo largo de la barrera hematoencefalica.

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En el estomago con bajo Ph ,los barbitricos existen principalmente en forma no ionizada y se absorbern de acuerdo a su solubilidad en lpidos. drogas altamente liposolubles son rpidamente absorbidas despus de la administracin oral, el grado de ionizacin afecta la excrecin renal de los barbitricos, cualquier droga no ionizada que se encuentre en el tubulo renal ser reabsorbida reduciendo su excrecin renal, la diuresis alcalina que aumentara la cantidad de fraccin ionizada disminuira su reabsorcin. 4.3 Solubilidad en lpidos. Drogas altamente solubles en lpidos tienen un rpido comienzo de accin, el tiopental el cual es altamente soluble en lpidos cruza rpidamente la barrera hematoencefalica y las concentraciones en cerebro alcanzan rpidamente los valores de la concentracin en plasma, en contraste fenobarbital tiene una solubilidad en lpidos baja y penetra lentamente la barrera hematoencefalica. Unin a protenas la fraccin no unida a protenas es la fraccin en disposicin de cruzar las membranas celulares y de ejercer efecto farmacologico, la unin a protenas del pentotal se encuentran entre 65-86%. Se une bsicamente a la albmina, la unin a protenas se encuentra disminuida en enfermedades tales como uremia y cirrosis heptica. 4.4 Transferencia placentaria. Factores que controlan la transferencia placentaria son iguales a los factores que controlan la transferencia de membranas celulares(solubilidad en lpidos, unin a protenas, grado de ionizacin) tiopental es altamente soluble en lpidos y rpidamente cruza la barrera placentaria, mxima concentracin en feto se alcanza a los 3 minutos. 4.5 Redistribucin. La terminacin de accin del pentotal es debida a redistribucin antes que metabolismo y/o excrecin renal, el metabolismo de este es relativamente lento 10-15% hora, cuando el pentotal se administra de manera i.v. dado que el cerebro recibe 1/6 parte del gasto cardiaco gran cantidad de cerebro se expone a tiopental que penetrara sin problemas la barrera hematoencefalica por su alta liposolubilidad y su alto porcentaje de forma no ionica, de manera igual que llega al cerebro llega a los rganos ricamente perfundidos como lecho esplacnico y rin. Posteriormente llega a los rganos moderadamente perfundidos como tejido muscular, debido a la gran masa muscular la concentracin de tiopental aumenta en este tejido y comienza a disminuir en cerebro, terminando su efecto a nivel central. Aunque el tiopental tiene una alta afinidad por grasa debido a la pobre perfusion de este la distribucin y equilibrio con las concentraciones plasmaticas con este tejido tarda horas. 4.6 Metabolismo. En general los barbitricos son metabolizados en hgado por reacciones de fase I-II en metabolitos inactivos altamente solubles en agua, se calcula que 10-15% del tiopental es metabolizado por hora, poco tiopental es excretado por tiopental sin cambios en la orina.

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En general se puede afirmar que la declinacion del tiopental en plasma sigue un modelo multicopartemental con una fase de distribucin rpida en cerebro que dura aproximadamente entre 3-8 minutos y una fase de distribucin lenta que esta dada por una vida media entre 10-12 horas. El volumen de distribucin en estado de equilibrio es de cerca de 3.5 ml/kgr/min y el tiopental tiene una baja excrecin heptica por lo tanto su extensin en la unin a protenas limita su depuracin y no el flujo sanguneo heptico. As el tiopental tiene un bajo clearance y un volumen de distribucin grande lo cual resulta en un tiempo de vida media alto. Si hay un incremento en la dosis de tiopental (dosis total mayor 300 mgr/kgr) hay un cambio de cintica de primer orden a cintica de orden cero en cuanto a su metabolismo. El volumen de distribucin de drogas altamente solubles en lpidos como el tiopental esta incrementado en el paciente obeso probablemente porque la droga se distribuye en tejido adiposo prolongndose su tiempo de vida media, por este motivo la dosis de pentotal debe calcularse en estos pacientes con su peso ideal, pacientes ancianos requieren dosis mas bajas tanto para induccin como mantenimiento aunque la sensibilidad no cambia con la edad la cantidad de liquido extracelular es mas pequea, resultando en una concentracin plasmatica mayor, de manera similar se explica que los neonatos al tener mayor volumen extracelular requieran dosis mayor de induccin. 5. MECANISMO Y SITIO DE ACCION Los barbitricos atraviesan la B.H.E. y se ha visto una mayor concentracin de estos en la formacin reticular ascendente. En cuanto a su mecanismo de accin se ha visto que con su utilizacin hay un aumento de cloro intracelular se afirma que esto se presenta porque los barbitricos potencian el efecto inhibitorio del neurotransmisor GABA con lo cual se logra un aumento en la conductancia de cloro y un decremento en la condunctancia de sodio, tambin se ha observado que a nivel de medula espinal reduce la despolarizacion inducida por glutamina a nivel neuronal espinal. Altas concentraciones de barbitricos no solamente aumentan la conductancia a iones cloro sino que tambin deprimen el potencial de accin dependiente de la liberacin de calcio de los fenmenos de neurotransmicion. La capacidad de los barbitricos para aumentar la inhibicin GABA es similar a los mecanismos de accin de las benzodiacepinas pero los barbitricos no desplazan a las benzodiacepinas de su sitio de accin, sin embargo incrementan la unin de las benzodiacepinas a los receptores GABA. 6. EFECTOS FISIOLOGICOS 6.1 Sistema nervioso central. Estos agentes no son analgsicos, sin embargo cuando se utilizan con analgsicos estos son potenciados. Los arcos reflejos de proteccin a menudo son exagerados con la utilizacin de dosis teraputicas de barbitricos presentadose con mayor frecuencia tos, laringoespasmo fisiolgicamente esto se puede explicar

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porque las vias polisinapticas mediadas por glutamina estn inhibidas(las cuales normalmente son inhibitorias) con lo cual el arco reflejo no tiene estimulo inhibitorio. La regulacin de la temperatura a nivel hipotalamico se encuentra deprimida, adicionalmente se tiene liberacin de hormona antidiuretica. Adicionalmente los barbitricos disminuyen el consumo metablico basal de oxigeno a nivel neuronal dado el acople metabolismo-flujo hay una disminucin del flujo sanguneo cerebral con disminucin de la presin intracraneana por este motivo en los protocolos de proteccin cerebral se encuentra la utilizacin de los barbitricos. 6.2 Sistema cardiovascular. Concentracin de barbitricos a nivel del centro vasomotor en tallo cerebral se observa tras la administracin de barbitricos. El principal efecto a nivel cardiovascular es la disminucin del tono simptico a nivel venoso presentndose venodilatacion con disminucin de la precarga a nivel cardiaco. tambin se presenta una disminucin del volumen sistolico acompaado de una disminucin de la velocidad de acotamiento de la miofibrilla, respecto al lado arterial hay una disminucin de la resistencia vascular perifrica. 6.3Sistema respiratorio. Se presenta una depresin directa en los centros medulares que controlan la respiracin, observndose disminucin de la frecuencia respiratoria, disminucin del volumen corriente, disminucin de la respuesta ante hipoxia, hipercapnia. La actividad mucociliar se encuentra disminuida. 6.4 Efectos en la unin neuomuscular. La transmisin a lo largo de la unin neuromuscular es inhibida por los barbitricos, la sensibilidad la membrana postsinaptica a la acetilcolina se encuentra disminuida con lo cual se compromete la generacin del potencial de placa. 6.5 Otros efectos. Estimula la enzima mitocondrial Delta-amino-levulinico reductasa exacerbando cuadros de porfiria intermitente aguda en pacientes susceptibles. BIBLIOGRAFIA. 1.Browdle TA, Horita A: THE PHARMACOLOGIC BASIS OF ANESTHESIOLOGY. New York, Churchill Livingstone, 1994. 2.Frangen RJ, Avram M: Barbiturates, in Miller RD (e.d.): Anesthesia, 4th de. New York, Churchill Livingstone,pp229-246, 1994. 3.Reves JG, Berkowitz DE: Pharmacology of intravenous anesthetic drugs, in Kaplan J(e.d): Cardiac Anesthesia, 3d de. Philadelphia, Saunders, pp 512-534, 1993. 4.Stoelting RK: Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, 2th e.d. Philadelphia, Lippincont, 1991.

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5.Tanelian DL, Kosek P:The role of the GABA receptor in Anesthesia. Anesthesiology 78:757-776, 1993.

PROPOFOL
1. INTRODUCCION James R. y Glen JB en 1980 describen la actividad anestsica de los alkilfenoles, en E.U. Desde 1977 Kan y Rolly en Europa describan la actividad anestsica de estas sustancias y los primeros ensayos clnicos se presentan en Blgica y su nombre DIPRIVAN es basado en la secuencia DI-ISOPROPIL-IV-ANAESTHETIC, se revisaran los aspectos farmacologicos del diprivan. 2. PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS Propofol (2,6 Diisopropil fenol) es un anestsico intravenoso rpidamente metabolizado, su peso molecular es de 178 y su pK de 11, es altamente soluble en grasa, as que una forma no acuosa es necesaria, originalmente se disolva en Chremaphor, ahora en una solucin que contiene 10% de aceite de soya, 2.25% de glicerol y 1.2% de fosfatidos, dado que la presentacin con Chremaphor mostraba alta incidencia de reacciones anafilaticas fue retirada del mercado, la presentacin actual es un medio extraordinario de crecimiento bacteriano y no debe dejarse expuesto al medio ambiente, se une extensamente a la albmina plasmatica, el tiempo de vida media alfa es de 2-4 minutos y su tiempo de eliminacin beta es de 1-3 horas, propofol se metaboliza extensamente por vias hepticas para producir glucoronidos y sulfatos de las drogas que es excretado a nivel urinario, el metabolismo es rpido y menos del 5% de la droga se recupera sin cambios despus de los 30 minutos, el volumen de distribucin es de 722 lts dado su gran liposolubilidad, su depuracin es 1.9+/- 0.4 Lt/min, esta depuracin excede el flujo sanguneo heptico y muy probablemente existen sitios de depuracin extrahepatico. 3.EFECTOS DEL PROPOFOL EN SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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Anlogo a las otra drogas inhibitorias propofol produce depresin dosis dependiente de la funcin del sistema nervioso central, propofol parece que ejerce su accin por potenciacion de la transmicion gabaergica, propofol aumenta la union del GABA en su receptor pero por mecanismos diferentes al que lo efectuan las benzodiacepinas y los barbituricos, propofol disminuye el metabolismo cerebral, presion de perfusion cerebral y presion endocraneana, movimientos involuntarios se describen con propofol estos movimientos estan asociados con actividad subcortical y por tal motivo no son epileptiformes. 4.EFECTOS HEMODINAMICOS. Similar a los efectos de las otras drogas inductoras propofol es un depresor cardiovascular, hay una disminucin de 15-30% en la presin arterial media esto se incrementa en pacientes hipovolemicos y en quienes reciben concomitantemente narcticos, propofol reduce la presin arterial media en valores mas bajos cuando se compara con tiopental, los efectos hipotensivos del propofol no producen aumento compensatorio de frecuencia cardiaca (efecto simpatolitico-vagotonico) en contraste con tiopental, propofol es mas efectivo que el tiopental en bloquear la respuesta del stress frente a la intubacion, la adicin de oxido nitroso no altera los efectos cardiovasculares del propofol, estudios en preparaciones de corazn han mostrado que propofol reduce la contractibilidad miocardica. Propofol ha sido estudiada en pacientes con buena funcin ventricular bajo ciruga de bypass coronario se han obtenido reducciones del 15% en el ndice cardiaco pero no hay cambios en la resistencia vascular sistemica ni en frecuencia cardiaca, la adicin de fentanil a dosis de 5 microgr/kgr disminuye el ndice cardiaco en un 35%, cada vez se le da mayor utilizacin a la infusin continua de propofol en ciruga cardiaca. 5.EFECTOS RESPIRATORIOS Induccion de anestesia con propofol causa apnea en cerca del 20% de los pacientes, hay una similar incidencia de apnea con el uso de tiopental, sin embargo la duracin de la apnea es mas larga con propofol, la incidencia de apnea puede ser reducida al disminuir la velocidad de administracin la respuesta a la insercin de la mascara laringea y/o intubacion tal como tos-broncoespasmo esta reducido con el uso de propofol, esta droga no tiene efectos broncodilatadores. PAPEL DEL PROPOFOL EN CIRUGIA AMBULATORIA Como resultado de su farmacocinetica favorable y su perfil dinmico, propofol es un agente ideal para la induccin y mantenimiento de ciruga ambulatoria, propofol esta asociado a un perfil de recuperacion mayor cuando se compara con tiopental, la incidencia de vomito es baja cuando se compara con tcnicas diferentes y esta demostrado que propofol tiene efectos antiemeticos cuando se compara con otros agentes, propofol es el agente de eleccin en la anestesia intravenosa total cuando se compara con tiopental, metohexital y etomidato. 6.VENTAJAS PROPOFOL. 6.1.Rapida recuperacin. 6.2.Reduccion de nausea-vomito postoperatorio.

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6.3.Reduccion hipertensin y/o taquicardia con intubacion. 6.4.Menor irritabilidad via aerea. 7.DESVENTAJAS DEL PROPOFOL. 7.1.Costo. 7.2.Dolor en el momento de inyeccion. 7.3.Incidencia mayor de hipotension. 7.4.Propofol es un excelente medio de cultivo. 7.5.Recuerdos del procedimientro quirurjico. CASOS CLINICOS DONDE PROPOFOL SE HA UTILIZADO EXITOSAMENTE 1.Cirugia ambulatoria. 2.Sedacion durante anestesia regional o U.C.I. 3.Cirugia Via aerea. 4.Hipertermia maligna. 5.Pacientes con porfiria. 6.Pacientes que necesitan proteccion cerebral. APENDICE 1. GUIA DE ADMINISTRACION Dosage: Administration Propofol injection is for intravenous administration only and should only be given by individuals trained in the administration of general anesthetics. Visually inspect parenteral products for particulate matter and discoloration prior to administration whenever solution and container permit. Propofol emulsions are milky white which makes it difficult to detect contaminates. If the emulsion appears to be separated, do not use. Propofol emulsions do not contain preservatives. Discard unused portions and IV lines at the end of the procedure or within 6 hours. If used for ICU sedation, discard after 12 hours if administered directly from the vial or within 6 hours if transferred to a syringe or other container. Dilution: If dilution is desired, use only D5W. The concentration should be no less than 2 mg/ml.Diluted propofol is more stable when in contact with glass than withplastic. Direct IV injection: If used undiluted, shake well before using. Inject IV over 3-5 minutes and titrate to desired level of sedation. Intravenous infusion: Propofol is compatible with the following intravenous fluids when administered through an IV catheter: D5W, lactated Ringers injection, D5LR,D51/2NS, D5 in 0.2% NS. The dose and rate of administration must be individualized (see Dosage).

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For general anesthesia induction: Intravenous dosage: Adults < 55 years and/or ASA I or II patients: 2.0-2.5 mg/kg IV (about 40 mg every 10 seconds until induction onset). Elderly, debilitated and ASA III and IV patients: 1.0-1.5 mg/kg IV (about 20 mg every 10 seconds until induction onset). Children >= 3 years of age and ASA I or II patients: An induction dose of 2.5-3.5 mg/kg IV over 20-30 seconds. Lower doses should be used for ASA IIIor IV patients. NOTE: Fatalities have occurred following its use in pediatric patients for ICU sedation. For general anesthesia maintenance: Intravenous dosage (infusion): Adults < 55 years and/or ASA I or II patients: 150-200 g/kg/minute IV (612 mg/kg/hour). Elderly, debilitated and ASA III and IV patients: 50-100 g/kg/minute IV (3-6 mg/kg/hour). Children >= 3 years of age and ASA I or II patients: 125-300 g/kg/min IV (7.5-18 mg/kg/hr). Intravenous dosage (intermittent bolus): Adults: Increments of 25-50 mg IV as needed. Bolus does should only be used to rapidly increase the depth of sedation where hypotension is unlikely. For monitored sedation induction: NOTE: The dose and rate of administration must be individualized. Intravenous dosage: Adults < 55 years: Slow infusion or slow injection is preferable over rapid bolus administration. Most patients require 100-150 g/kg/minute IV infusion, or 0.5 mg/kg slow IV injection given over 3-5 minutes. Elderly, debilitated and ASA III and IV patients: Injection should be reduced to 80% of the usual adult dosage and should be given by slow infusion or slow injection. For maintenance of monitored sedation: NOTE: The dose and rate should be titrated to the clinical effect. Intravenous dosage: Adults under 55 years: For most patients an IV infusion of 25-75 g/kg/minute (1.5 to 4.5 mg/kg/hour) or bolus doses of 10-20 mg IV (not highly recommended). Elderly, debilitated and ASA III and IV patients: For most patients a 20% reduction of the healthy adult dose is suitable. Single or repeated rapid doses should not be used. For initiation and maintenance of ICU sedation in intubated, mechanically

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ventilated adult patients: NOTE: The dose and rate of administration must be individualized. Intravenous dosage: Adults: 5 g/kg/minute IV infusion for at least 5 minutes. Increments of 5-10 g/kg/minute over 5-10 minutes may be used to achieve the desired level of sedation. Maintenance doses of 5-50 g/kg/minute, or more, may berequired. Regular assessment of CNS function is necessary. Patients with renal impairment: Specific guidelines for dosage adjustments in renal impairment are not available; it appears that no dosage adjustments are needed.

BENZODIACEPINAS

1.INTRODUCCION.
Los compuestos qumicos, a partir de los cuales se originaron las benzodiacepinas fueron sintetizados en 1930 ; sin embargo Randall 30 aos despus es quien les da su utilizacin clnica. Diez derivados han sido utilizados clnicamente Clordiazapoxido, Diacepam y Oxacepam que son especialmente tranquilizantes y con gran efecto anxiolitico mientras que Lorazapam, Midazolam, Fluracepam,Triazolam,Nitracepam y Tenacepam son particularmente tiles como hipnticos, todos estos agentes tienen la caracterstica de inducir hipotonia muscular y disminuir rigidez muscular, se pretende revisar la utilidad clnica de las benzodiacepinas. 2.CARACTERISTICAS FISICOQUIMICAS. Todas las benzodiacepinas consisten en molculas liposolubles por tal motivo el volumen de distribucin es mucho mayor que el contenido de agua corporal total. El Diacepam, Clordiazepoxido, Oxacepam son altamente liposolubles y se unen altamente a protenas (Diacepam se une en un 99% a la albmina plasmatica), dadas estas caractersticas su duracin de accin depende mas de la distribucin de la droga en tejido adiposo y menos de factores de eliminacin, estos medicamentos siguen un comportamiento tricompartamental, compuestos tales como Loracepam, Fluracepam, Nitracepam, Midazolam y Triazolam tiene baja solubilidad en lpidos y alta en agua, su unin a protenas en menor que las altamente liposolubles y su comportamiento farmacocinetico sigue un modelo bicompartamental.

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Tabla # 1 . Clasificacin clnica de las benzodiacepinas segn vida media Vida media >24 horas Diacepam Nitracepam Clordiazepoxido Flunitrazepam Fluracepam Vida media 6-24 Horas Loracepam Oxacepam Temazapam Vida media menor de 5 horas Midazolam Triazolam

3.FARMACOCINETICA
La ruta de absorcin esta relacionado tanto de las propiedades fisicoquimicas de la droga, como del sitio de administracin. Tomadas oralmente estas drogas se disuelven en contenido gstrico y su absorcin depende de las caractersticas de solubilidad, todas las benzodiacepinas varan en su grado de lipofilidad, drogas altamente liposolubles como el Diacepam, Flurazepam, triazolam son rpidamente absorbidas ; Las drogas con baja lipofilidad son mas lentamente absorbidas. Despus de la administracin intramuscular la absorcin de los agentes liposolubles es variable y no predecible, los niveles plasmaticos de drogas como el Diacepam despus de la administracin I.M. se alcanzan mas lentamente respecto de su administracin oral ; el Diacepam administrado I.M. se cristaliza y causa gran dolor. La administracin I.V de Diacepam causa sensacin de quemazn y flebitis, Midazolam tiene baja solubilidad en lpidos, alta solubilidad en agua, es mas rpidamente distribuido y se administra va I.V. sin dolor.

4.BIOTRANSFORMACION.
La mayora de las benzodiacepinas son convertidas a metabolitos inactivos por mecanismos hepticos, las vias envueltas en biotransformacon son por oxidacin bien sea por N Dealquilacion o Hidroxilacion Alifatica para posteriormente ser conjugadas con Glucoronido. La oxidacin microsomal heptica esta afectada por la edad, enfermedades hepticas, malnutricion y coadministracion de otras drogas como cimetidina, estrogenos, isoniacida, la conjugacin es designada como no susceptible. 5.FACTORES QUE COMPROMETEN EL METABOLISMO 5.1 Edad.

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La edad se ha demostrado que tiene efecto de primer orden en el metabolismo oxidativo, el metabolismo se disminuye en un 50% en el paciente anciano, adicionalmente numerosas drogas se han identificado que pueden competir por las vias de metabolismo. 6.CLASIFICACION CLINICA. Una clasificacin basado en la duracin de la accin, eliminacin y tiempo de vida media nos muestra : Diacepam, flurazepam y clordiazepoxido son considerados de larga accin y su tiempo de vida media beta es mayor de 24 horas, estas son metabolizados principalmente por mecanismos oxidativo y sus metabolitos son activos que prolongan su accin, adicionalmente su metabolismo se compromete por enfermedades hepticas. Oxacepam, midazolam, Loracepam son primariamente conjugadas con cido Glucoronido, estas drogas se consideran de corta accin y no son afectadas por enfermedad heptica y se consideran mas seguros que las a anteriores para metabolismo en ancianos. 7.MECANISMOS MOLECULARES DE ACCION. En 1977 Okada y Mohler demuestran un receptor en ciertas reas del sistema nervioso central que se combinan con las benzodiacepinas. El cido Gama-Aminobutirico(GABA) es un mediador natural en estas reas y se ha documentado que la combinacin de las benzodiacepinas con el receptor GABA aumenta la afinidad de GABA por su receptor, GABA normalmente es un neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso central. La densidad del receptor GABA es alta en regiones del cerebro como corteza cerebral, sistema limbico, ncleos subcorticales, tlamo y es baja en regiones como base cerebral, medula espinal y cuerpo calloso es de anotar que la utilizacin simultnea de tiopental y benzodiacepinas hace que la afinidad de unin de la benzodiacepinas al receptor GABA sea mucho mayor. El mecanismo exacto bioqumico del efecto anxiolitico es impreciso, varios efectos neurofisiologicos se han encontrado datos que al utilizar benzodiacepinas la actividad de la sustancia reticular ascendente se encuentra bloqueada, adicionalmente que descargas elctricas provenientes del sistema limbico esta disminuida. La accin de las benzodiacepinas es a travs de la facilitacin del efecto inhibitorio GABA, con los cual se deprimen vidas noradrenergicas y dopaminergicas que son vias involucradas en el sistema de alerta, el principal sitio donde se concentran estas vias noradrenergicas y dopaminergicas es en el Locus Cereleus. Es de aclarar que las benzodiacepinas no actan por bloqueo de algun neurotransmisor, hay un aumento de la accin inhibitoria de GABA, con lo cual se permeabilizan canales al ion cloro, incrementndose la conductancia a este ion con lo cual se hiperpolariza el interior de la clula y se previene la generacin del potencial de accin, con las benzodiacepinas se incrementa la cantidad de canales cloro que se abren, mientras que con los barbitricos se potencian la accin de GABA unido a su receptor principalmente porque mantiene por mayor tiempo abierto los canales de cloro.

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Podemos entender el receptor GABA como una molcula tetramerica localizada en la membrana postsinaptica y dentro de esta molcula tetramerica se encuentran en su interior un canal de cloro, cada monomero contiene tres sitios anatmicos, cada sitio anatmico se denomina dominio y estos son el receptor para GABA (G), el receptor para benzodiacepinas(B) y el canal de cloro(C). cada dominio se une a un ligando especifico .los receptores para benzodiacepinas estn distribuidos principalmente para corteza cerebral, sistema limbico y corteza cerebelar. 8.EFECTOS FISIOLOGICOS. Cinco efectos fisiolgicos se observan principalmente estos son anxiolisis, hipnosis-sedacion, amnesia, relajacin muscular y anticonvulsion. 8.1 Anxiolisis La ansiedad es frecuente en pacientes antes del proceso anestsico y la liberacin del estado de ansiedad provee varias ventajas, la induccin de la anestesia es mas fcil, el requerimiento de la cantidad de anestesia es menor y se presenta reduccin en la respuesta al estress. Loracepam , Diacepam y Midazolam provee buen efecto anxiolitico en el adulto. 8.2 Sedacin Generalmente el efecto de sedacin se encuentra asociado con el efecto anxiolitico, Loracepam a dosis de 2.5 mg, y Dormicum a dosis de 3.0 mg. proveen sueo adecuado en el 90% de los pacientes con efecto muy superior a dosis equivalentes de barbitricos y antihistaminicos, a diferencia de los barbitricos estas drogas no suprimen la fase REM del sueo y estn menos asociadas con efecto Hangnover. 8.3 Amnesia La accin amnsica es significante y superior comparada con la escopolamina, Diacepam a dosis de 10 mg y 20 mg muestra un efecto dosis dependiente, a 10 mg proveen 120 minutos de amnesia, mientras que 20 mg dan hasta 24 horas en orden de potencia frente a esta caracterstica se encuentran Lorazepam, Midazolam, Diacepam. 8.4 Relajacin muscular El efecto en relajacin muscular fue descrito por Randall y es un efecto mediado va central e independiente de la accin periferica. Otras acciones que se describen son disminucin de cortisol plamatico y potenciacion de analgesia narctica. 9.DIFERENCIAS CLINICAS. Todas las benzodiacepinas tienen similar patrn farmacologico, las diferencias se dan en las variables farmacocineticas, todas tienen efecto anxiolitico, sedacin, hipnosis y efecto anticonvulsivo en orden ascendente de dosis y concentracin cerebral. 9.1 MIDAZOLAM Es la benzodiacepinas de mayor utilizacin perioperatoriamente, a diferencia de Diacepam es soluble en agua, qumicamente es un derivado imidazol-benzodiacepinico, el nitrgeno del anillo imidazolico confiere alta solubilidad en agua y esto se presenta cuando el Ph es inferior a 4, de esta manera la solubilidad es Ph dependiente. La preparacin comercial de Midazolam es mantenida en un ph de 3.5. a altos valores de ph y al ph plamatico de 7.4 el anillo se cierra y le confiere propiedades de alta

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solubilidad, este proceso dura entre 5-10 minutos para ser completado, la potencia del Midazolam es cerca de 2 veces la potencia del Diacepam. La administracin oral de benzodiacepinas es particularmente efectiva en la produccin de sueo en infantes y nios a dosis de 0.5-0.75 mg/kgr.se han demostrado que produce efecto de sedacin en 15 minutos, dosis mayores se deben utilizar en pacientes obesos, el extenso metabolismo del primer paso produce una biodisponibilidad de la droga del 50%. Respecto de su administracin intramuscular, dado que la droga es soluble en agua es rpidamente absorbida y se tiene una disponibilidad del 90% se da un inicio de accin a los 15 minutos con una dosis de 0.1 mg/kg. El pico de accin se da entre los 30-45 minutos. Con la administracin intravenosa un retardo en su respuesta farmacodinamica se observa por la conversin del anillo abierto en anillo cerrado, la dosis utilizada para perdida hipnosis es de 0.1-0.2 mg/kg., a diferencia del Diacepam no produce trombosis y sus metabolitos no tienen efecto. 9.1.1 Farmacocinetica. La fase de dilucion y conversin en anillo cerrado requiere cerca de 2 minutos, posteriormente se distribuye a tejidos altamente vascularizados con una vida media alfa de 7.2 minutos, el tiempo de vida media beta tiene un promedio de 2.5 horas (2.1-3.4 horas), la principal va de eliminacin esta relacionado con el metabolismo heptico y excrecin renal, en el paciente de edad el tiempo vida media beta se incrementa a 5.6 horas y en el paciente obeso a 8.4 horas. 9.1.2 Metabolismo. El hgado es el principal sitio de metabolismo, siendo hidrolizada la droga en el grupo metilo para formar 4 hidroximidazolam, el cual rpidamente es conjugado por glucoronidasa sin tener efecto clnico los metabolitos, la eliminacin heptica es flujo dependiente y cambios en el flujo sanguneo heptico pueden alterar la depuracin, el clearance es de 6.4-11.1 ml/hgr/min siendo diez veces mayor que el Diacepam. Todos los metabolitos Glucoronido son detectados en la orina, el principal metabolito alfa hidroximetil Midazolam representa cerca del 45-50% de los metabolitos a nivel renal, menos del 1% del Midazolam es excretado de manera intacta. El Midazolam se encuentra en un 94% unido a protenas ,esta unin principalmente es a albmina, la hipoalbuminemia aumenta la fraccin libre de la droga.Despues de una administracin intravenosa de una dosis de 0.1 mg/kg. de Midazolam, se alcanza un pico de 300 ngr/ml, dado la distribucin a los tejidos ricamente vascularizados se produce una declinacion a 100 ngr/ml aproximadamente en 12 minutos (tiempo de vida media alfa), despus de 2.5 horas (tiempo de vida media beta) se tiene una concentracin de 30 ngr/ml, la dosis de midazoplam requerida para producir sedacin disminuye 15% por dcada de vida, por lo tanto debe administrase con precaucin en ancianos, debido a su valor alto de depuracin existe poca posibilidad de acumulacin cuando se administra en infusin continua. 9.2 DIACEPAM

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El Diacepam se encuentra disponible tanto en forma oral como intravenosa, despus de la administracin I.V. presenta un tiempo de vida media alfa de 1 hora, su tiempo de vida media beta es de 32.9 horas, la droga se encuentra unida en un 99% a albmina y la duracin de accin de la droga depende mas de la distribucin de la droga y captacin por los tejidos perifricos antes que eliminacin. 9.2.1 Farmacocinetica. La absorcin oral de Diacepam es bien absorbida y alcanza valores picos plasmaticos a los 60 minutos, la inyeccin I.M es dolorosa y produce niveles plasmaticos impredecibles. Dado que el Diacepam requiere vias microsomales para su degradacin y metabolismo no debe ser administrado cuando el paciente presente hepatitis aguda, un metabolito mayor del Diacepam es desmetildiacepam es cual es detectado 2 horas depues de la administracin de Diacepam con propiedades farmacologicas similares a las de Diacepam y la larga vida media del Diacepam no solamente es atribuible a su larga vida media sino tambin a la vida media de los metabolitos activos .La inyeccin intramuscular o intravenosa de Diacepam esta asociada con dolor y tromboflebitis, trombosis venosa es mas frecuente en el paciente anciano, el propilenglicol utilizado para promover solubilidad produce tanto dolor como flebitis. Tabla # 2, Comparacin farmacocineticas Diacepam-Midazolam Propiedad Solubilidad Pk Lipofilidad Unin a protenas Volumen de distribucin Tiempo vida media beta Depuracin Diacepam insoluble en agua 3,4 309 97-99% 0,7-1,6 20-70 0,24-0,53 Midazolam Soluble en agua 6,2 34 94-98% 0,8-1,6 1,5-5 6,4-11,1

9.3 Loracepam la potencia del Loracepam es aproximadamente 4 veces la del Diacepam, la ruta oral, I.M. e I.V. estn disponibles para la administracin, al recibir 2.5 mg va oral son equivalentes a 10 mg de Diacepam. Porque la droga es menos liposoluble que el Diacepam su comportamiento farmacocinetico sigue patrn bicompartamental, se une cerca del 90% a la albmina, despus de su administracin I.V. los niveles plasmaticos alcanzan los valores de 30 ngr/ml a los 30 minutos y posteriormente los 90 ngr/ml a los 60 minutos, depues de 6 horas los

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valores disminuyen a 10 ngr/ml que no dan efecto adecuado, el tiempo de vida media beta es de 12-16 horas. A diferencia del Diacepam los metabolitos del Loracepam no son activos su metabolismo en mayor porcentaje se presenta por glucorinizacion. La dosis va oral es de 2.0 mg para pacientes por debajo de 60 kgr y 4.0 mg para pacientes mayores de 80 kgr. Con administracin I.V. de 40 microgr/kgr, el estado hipntico se presenta a los 30-40 minutos por este motivo no se utiliza para la induccin. 9.4 Efectos farmacologicos de las benzodiacepinas. Diacepam es mas estable desde el punto de vista cardiovascular, Midazolam a dosis de 0.3 mg/kgr, equivalen a dosis de 3 mg/kgr de tiopental con igual efecto depresor y venodilatador. La disminucin en la presin arterial con la utilizacin de las benzodiacepinas es del 10 %, en pacientes ancianos con enfermedad cardiaca la disminucin es cerca del 20-35% y esta asociado con apnea, las benzodiacepinas interactuan con barbitricos, narcticos y agentes inhalados para producir mayor disminucin de la presin arterial, perdida del reflejo baroreceptor se presenta pero en menor cuanta que con agentes inhalados. Desde el punto de vista respiratorio las benzodiacepinas deprimen la funcin respiratoria hay disminucin en la respuesta fisiolgica a la hipoxemia e hipercapnia. 10. ANTAGONISTAS DE LAS BENZODIACEPINAS . 10.1 Flumazenil. Estructuralmente el flumazenil es un imidazobenzodiacepina relacionada con el Midazolam, presenta Pk de 1.7 es captado rpidamente y muestra niveles mximos en corteza cerebral entre 5-8 minutos ; tiene un tiempo de vida media alfa de 5 minutos, tiene baja unin a protenas 50%, el flumazenil es metabolizado completamente en hgado por oxidacin microsomal heptica, su tiempo de eliminacin beta es de 0.7-1.3 horas. Flumazenil tiene una toxicidad intrnseca baja , el ndice teraputico es un indicador de toxicidad y este se ha calculado en 3212 que es 10 veces el de Midazolam , pero a dosis mayores de 1.0 mg esta droga se comporta como una benzodiacepinas. BIBLIOGRAFIA. 1.Bowdle TA, Horita A, Kharasch DE : The Pharmacologic Basis of Anesthesiology. New York, Churchill Livingstone, 1994. 2.Franks NP, Lieb WR : Molecular and cellular mechanisms of general anaesthesia. Nature 367 :607-614, 1994. 3.Reves JG, Glass PSA, Lubansky DA : Nonbarbiturate intravenous anesthetic, in Miller RD : Anesthesia, 4th de. New York, Churchill Livigstone, pp 247-290,1994 4.Stoelting RK : Pharmacology and Physiology in anesthetic Practice, 2d Philadelphia, Lippincott, 1991.

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5.Tanelian DL, Kosek P, Mody I, Maciver MB : The role of the GABA receptor/chloride channel complex in anesthesia. Anesthesiology 78 :757-776,1993.

KETAMINA
1. Introduccion. La ketamina es un derivado fenilciclidinico, no barbiturico que usado parenteralmente produce anestesia disociativa, este es un estado cataleptico en el cual los ojos permanecen abiertos, con un lento nistagmus, el paciente se encuentra en un estado de no comunicacin e hipertonia acompaado de amnesia y analgesia intensa, se revisaran los aspectos basicos de la farmacologia de la ketamina. 2. relacion estructura-actividad. La ketamina es una molecula soluble en agua, cuya estructura recuerda la fenilciclidina, la presencia de un atomo de carbono asimetrico origina la existencia de dos formas isomericas, cuando se estudian de manera aislada el isomero positivo tiene predominio analgesico y poco efecto disociativo, respecto al isomero negativo. Tanto el isomero positivo como el negativo son capaces de inhibir la recaptacion de catecolaminas en las terminales nerviosas simpaticas (efecto cocaine-like), el aspecto que los isomeros de ketamina difieran en su aspectos farmacologicos sugieren que la droga interacciona con receptores especificos. 3.mecanismos de accion. Aunque el mecanismo exacto de accion es desconocido, ketamina parece ser un agonista de los receptores de acetilcolina y receptores opiodes en sistema nervioso central. Ketamina deprime las vias tralamocorticales envueltas en la percepcion del dolor y se ha demostrado que suprime las vias de dolor a nivel espinal. Las reacciones adversas de disforia puede ser el resultado de interacciones a nivel del receptor sigma.

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La ketamina se une al receptor fenilciclohexil-piperidinico, estudios han mostrado que este es el mismo receptor sigma previamente clasificado como receptor opiode pero reconocido ahora como receptor no opiode que no responde a la naloxona ; este receptor sigma se encuentra ubicado principalmente a nivel del cerebelo, hipocampo, corteza frontal, su estimulacion produce disforia, alucinaciones, estimulacion respiratoria , estos receptores se encuentran involucrados en la respuesta al stress frente al dolor, tambien la ketamina interacciona con receptores colinergicos muscarinicos y se ha demostrado que el turnover de acetilcolina esta disminuido, a nivel central se postula que antagoniza la transmicion excitatoria mediada por glutamato. 4. farmacocinetica. La farmacocinetica de ketamina recuerda el tiopental en terminos de rapido comienzo de accion, corta duracion de accion y alta solubilidad, la ketamina tiene un pK de 7.5 despues de la administracion I.V. su pico de accion se presenta al minuto, la alta solubilidad de la ketamina (5-10 veces la de pentotal) origina la rapida transferencia de la barrera hematoencefalica, adicionalmente la ketamina incrementa el flujo sanguineo cerebral con lo cual aumenta la transferencia al tejido cerebral, posteriormente la ketamina es redistribuida del cerebro a tejiodos moderadamente perfundidos, la fase alfa de distribucion de ketamina es de 45 minutos con un tiempo de vida media alfa de 10-15 minutos, el metabolismo hepatico determina la depuracion de ketamina, la adminisdtracion de bolos repetidos o la administracion continua contibuye al efecto acumulativo de la droga.

5.metabolismo.
la ketamina es metabolizada extensamente por enzimas microsomales hepaticas, la via metabolica mayor es desmetilcion de ketamina por citocromo p-450, para formar norketamina la cual tiene entre un 20-30% potencia de la ketamina, la norketamina es eventualmente hidroxilado y posteriormente conjugado mediante glucorinizacion, despues de la administracion e. v. menos de 4% de la dosis de ketamina puede ser recuperado sin cambios en la orina , halotano y diacepam disminuyen el metabolismo de la ketamina y prolongan su efecto, la administracion repetida de ketamina estimula la actividad de las enzimas responsables de su metabolismo, esto explica la tolerancia de los efectos analgesicos de ketamina en pacientes que reciben repetidas dosis de ketamina. Cuando es administrada intravenosamente, sensacion de disociacion ocurre y anestesia se presenta dentro de los 30 segundos, el efecto anestesico es terminado por combinacion de redistribucion y biotransformacion hepatica, el tiempo de vida media para la fase beta es cerca de 2-3 horas.Anestesia dura cerca de 5-10 minutos para la administracion I.V. y 12-25 minutos para la administracion I.M.

6.INTERACCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Ketamina esta contraindicada en pacientes con hipertension, enfermedad cardiaca, infarto miocardio, insuficiencia cardiaca, accidente cerebrovascular, hemorragia intracerebral o en pacientes en quienes el aumento de presion arterial esta contraindicado, use ketamina con

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precaucion en pacientes con trauma ocular o ojo abierto porque la ketamina incrementa la presion intraocular. Ketamina esta contraindicada en pacientes con desordenes psiquiatricos, tales como esquizofrenia, psicosis aguda, en pacientes con alcoholismo o intoxicacion etanol aguda. Use ketamina con precaucion en pacientes con tirotoxicosis porque se incrementa el riesgo de desarrollar taquicardi e hipertension. Use con precaucion la ketamina en procedimentos de faringe, laringe o traquea porque la ketamina incrementa las secrecciones saqlivares y usualmente no suprime los reflejos laringeos. 6. efectos en organos 6.1 sistema nervioso central. La ketamina aumenta el flujo sanguineo cerebral cerca de un 60%, con el consiguiente aumento de la presion intracerebral, a nivel de electroencefalograma tenemos una abolicion del ritmo alfa con predominancia de actividad theta, hay depresion de la respuesta auditiva y visual, la ketamina induce actividad excitatoria tanto en el tyalamo como en el sistema limbico sin evidencia de diseminacion de actividad convulsiva a areas corticales, la ketamina no aumenta la capacidad convulsiva en pacientes epilepticos, 6.2 sistema ventilatorio. La ketamina no produce significante depresion de la ventilacion, la respuesta ventilatoria al dioxido de carbono es mantenida durante la anetesia con ketamina, el tono de los reflejos de la via aerea se mantienen de manera intacta, la secreccion salivar y secrecciones traqueobronquiales se incrementan necesitandose el uso de antisialogoco, las propiedades broncodilatadoras de la ketamina estan relacionadas con su efecto simpaticomimetico, por este motivo se utiliza en los pacientes con asma. 6.3 sistema cardiovascular. Dentro del sistema cardiovascular el papel de la ketamina se encuentra en su capacidad de inhibir la recaptacion de norepinefrina, posterior a la administarcion de ketamina existe un aumento plasmatico de norepeinefrina retornando a sus valores basales a los 15 minutos, el aumento de las cifras tensionales es por 15-20 minutos con un incremento mayor de la presion diastolica. Teniendo clinicamente aumento de la presion arterial sistemica pulmonar, frecuencia cardiaca y requerimientos de oxigeno miocardico. Desde los estudios de schwartz and horwitz en 1975 se ha documentado que la ketamina produce efecto depresion miocardica directo, enfatizando la importancia de mantener intacto el sistema nervioso simpatico para que prodimine el efecto de estimulacion cardiaca, pacientes criticamente enfermos presentan disminucion de gasto cardiaco con el uso de ketamina lo cual refleja el estado de deplecion de catecolaminas que compensaria el efecto depresor miocardico de ketamina. Ketamina no aumenta la liberacion de histamina y raramente causa reacciones alergicas.

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INTERACCIONES DROGAS.
La importrancia de funcionamiento normal de sistema nervioso autonomo con el uso de ketamina cobra importancia cuando ketamina se administra en presencia de halotano puede resultar en hipotension, probablemente halotano por depresion del sistema nervioso autonomo hace que predominen los efectos cariodepresores de ketamina. Diacepam a dosis de 0.3-0.5 mgr/kgr. Administrado I.V. prolongan la duracion de la ketamina por retardo en la redistribucion y metaboliosmo de ketamina. La ketamina aumenta el bloqueo de los relajantes musculares no despolarizantes por interferencia de la ketamina en la union de calcio a las proteinas, la duracion de la apnea posterior al uso de quelicin esta prolongada probablemente reflejando la inhibicion de la actividad de la colinesterasa por ketamina. Pacientes asmaticos que reciben aminofilina al utilizar ketamina se aumentan los efectos toxicios de esta. Uso concomitante de ketamina con depresores del sistema nervioso central incrementa el riesgo de depresion respiratoria,estos incluyen el uso de anestesicos locales, antidepresivos, agonistas opiodes, fenotiazidas, barbituricos y benzodiacepinas. DELIRIO DE EMERGENCIA. La emergencia de anestesia de ketamina en el periodo postoperatorio puede estar asociado con ilusiones auditivas, visuales, propioceptivas que pueden progresar a delirio, estas se pueden presentar hasta 24 horas despues del uso de ketamina. El mecanismo que se ha propuesto ocurre probablemente por la depresion inducida por ketamina en el coliculo inferior y nucleo geniculado medial conduciendo a la falsa interpretacion de estimulos visuales y auditivos. La incidencia varia entre el 5-30 % los factores que presentan mayor asociacionj son edad mayor de 16 aos, sexo femeino , transtornos de personalidad previo y dosi de ketamina superiores a 2 mgr/kgr. Una variedad de drogas se han tratado de utilizar para disminuir su incidencia, por ejemplo benzodiacepinas incluyendo diacepam, midazolam 5 minutos antes de la administracion de ketamina parece ser efectiva en prevenir el delirio pero no totalmente, la inclusion de pentotal o anestesicos inhalados puede decrecer la incidencia del delirio, contrariamente la inclusion de atropina o droperidol en la medicacion preoeratoria puede incrementar la incidencia del delirio. DOSIS. La ketamina puede ser administrada I.V. o I.M. la dosis intravenosa para adulto se encuentra entre 1-4.5 mg/kgr, aroximadamente dosis de 2 mgr/kgr producen entre 5-10 minutos de anestesia quirurjica, en nios la dosis oscila entre 0.5-2 mgr/kgr, la dosis intramuscular en adultos oscila entre 6.5-13 mgr/kgr, aproximadamente 10 mgr/kgr producen 12-25 minutos de anestesia quirurjica, en pacientes pediatricos la dosis oscila entre 3-7 mgr/kgr.

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