24 Inmunologa tumoral

(Ver capitulo actualizado en www.inmunologiaenlinea.es) R. Ramrez, C. Pera y J. Pea Malignizacin Accin antitumoral Antgenos tumorales Escape tumoral Diagnostico inmune Inmunoterapia INTRODUCCIN Las clulas de los organismos se diferencian y proliferan siguiendo un programa gentico que esta regulado por estmulos extracelulares. Alteraciones en este sistema de regulacin constituyen la base gentica del cncer, que se entiende como una acumulacin de mutaciones que afectan a las clulas somticas durante la vida de un organismo y hacen que estas proliferen de forma incontrolada. Son necesarios varios pasos para transformar una clula normal en una clula cancerosa. La mayora de ellos, si no todos, incluyen mutaciones genticas. La mayora de los cnceres comienzan de una sola clula, la cual, ha tenido que acumular mutaciones en varios genes diferentes antes de llegar a formar un cncer. El que una determinada clula se convierta en cancerosa en un memento determinado depender de varios factores, tales como ciertos agentes qumicos e ionizantes, errores durante la duplicacin celular del DNA, interaccin de ciertos agentes virales con el genoma de la clula husped o hereditarios, etc. En este capitulo trataremos de las mltiples evidencias indicativas de que el sistema inmune identifica estas clulas tumorales que destruye y evita la aparicin de tumores. Sin embargo en otros casos este proceso falla y consecuentemente se produce la malignizacin celular y el desarrolla tumores. MALIGNIZACION CLULAR Y SISTEMA INMUNE Los genes relacionados con el cncer pueden ser de tipo a) inductor, b)supresores o c) reguladores de la apoptosis. 1. Los genes inductores regulan la proliferacin celular, por lo que generalmente estn presentes y son funcionales en todas las clulas normales en forma de proto-oncogenes pasando a denominarse oncogenes cuando modifican su actividad normal. 2. Los genes supresores, entre los que destaca p54, inducen mutaciones conducentes a la prdida en la capacidad proliferativa celular. A diferencia de los anteriores, los genes supresores de tumores estn normalmente activos (vigilantes) para evitar el crecimiento incontrolado de la clula. La prdida de estos genes (o su falta de expresin) es un evento comn en muchos tumores. 3. Por ultimo los genes reguladores de la apoptosis son importantes por su capacidad para modular la apoptosis celular, mecanismo primordial en la eliminacin de clulas que sufren alteraciones incompatibles con el desarrollo de su actividad normal Considerando la alta incidencia de mutaciones celulares, cabe pensar que el organismo debe poseer algn sistema eficaz que le proteja frente al desarrollo y crecimiento de estas clulas tumorales. Efectivamente estudios realizados por Burnet demostraron que el sistema inmune juega un importante papel defendiendo al individuo frente al crecimiento de clulas neoplsicas. Esto se conoce como teora de inmunovigilancia y postula que las clulas tumorales expresan antgenos, que no estn presentes en las clulas normales, y que hacen que la clula tumoral sea reconocida por el sistema inmune como extraa y por consiguiente sea destruida (Figura 24.1). Esta hiptesis se ha visto confirmada por multiples evidencias entre las que destacan: 1. La existencia de una estrecha relacin entre la aparicin y desarrollo de

cnceres y el estado funcional del sistema inmune. Por ejemplo, la incidencia de cnceres es mayor en inmunodeficiencias. 2. La terapia biolgica veces llamada inmunoterapia, bioterapia o terapia modificadora de la respuesta biolgica ha demostrado ser eficiente enfermos con cncer. 3. Finalmente, se ha descrito infiltracin celular, principalmente linfocitos y macrfagos, en tumores y por ultimo 4. Se ha encontrado en individuos portadores de cncer la presencia de linfocitos CD8 con capacidad citotxica frente al tumor. MECANISMOS EFECTORES ANTITUMORALES Los mecanismos responsables de la accin citosttica y citotxica del sistema inmune son muy heterogneos. Aqu trataremos solo algunos de los aspectos ms esenciales. Accin antitumoral linfocitos T Tanto las clulas CD4 como las clulas CD8 tienen capacidad para inducir resistencia contra el crecimiento tumoral, aunque por mecanismos distintos. Las clulas CD8 ejercen un efecto antitumoral directo, presumiblemente debido a la capacidad citotxica de stas, mientras el efecto mediado por CD4 se debe a la produccin de citocinas. Accin antitumoral de clulas NK Las clulas NK poseen una importante capacidad de lisis de clulas tumorales in vitro e in vivo. As, mediante la reconstitucin de animales irradiados con clulas NK, se ha observado regresin de ciertos tumores. De igual manera, se ha demostrado en humanos, que suelen ser de mejor pronstico aquellos tumores que se encuentran infiltrados con clulas NK. Accin antitumoral de macrfagos Los macrfagos son constituyentes importantes en el infiltrado celular de los tumores y pueden afectar al crecimiento tumoral por varias vas. Pueden influir directamente inhibiendo la proliferacin de clulas tumorales, y promueven tambin la formacin de estroma y angiognesis. Adems, pueden atacar directamente a las clulas tumorales, slo o en cooperacin con otros mecanismos efectores.. Accin antitumoral de mediadores solubles de la respuesta inmune Los factores qumicos de la respuesta inmune cuya accin se ha demostrado ms efectiva frente al desarrollo y crecimiento de la clula tumoral son el interfern g, la interleucina 2 y el factor necrosante tumoral. Junto a estos, la respuesta inflamatoria antitumoral hace que se produzcan otros muchos factores solubles que van a inhibir el crecimiento y desarrollo tumoral. ANTGENOS TUMORALES Al menos alguno de los mecanismos de la oncognesis involucra la alteracin estructural de genes implicados en diferenciacin y/o proliferacin. Esto dara lugar a la aparicin de protenas alteradas que funcionaran como verdaderos antgenos. En general los antgenos tumorales se pueden dividir en: Al menos alguno de los mecanismos de la oncognesis involucra la alteracin estructural de genes implicados en diferenciacin y/o proliferacin. Esto dara lugar a la aparicin de protenas alteradas que funcionaran como verdaderos antgenos. En general los antgenos tumorales se pueden dividir en: Antgenos especficos de tumores (TSA) Son antgenos que solo aparecen en tumores y por tanto son exclusivos para estas clulas. Presentan como el que son de cada tumor, ya que generalmente se asocian a mutaciones. En general, se trata de protenas citoslicas con alteraciones estructurales. La mayora de estos antgenos solo se han encontrado en modelos murinos de tumores inducidos por carcingenos, y son escasos los definidos en tumores humanos.

Antgenos asociados a tumores (TAA). Se trata de componentes celulares sobreexpresados o expresados de forma aberrante. Dentro de estos antgenos se incluyen:

1.

Antgenos de origen viral. Es conocido que un grupo importante de tumores como el papiloma humano presentan una fuerte asociacin con virus y expresan una serie de productos virales. En algunos casos se ha podido demostrar la existencia tanto de anticuerpos como de linfocitos T sensibilizados frente a estos productos. Estos antgenos son siempre especficos del tipo de virus inductor del tumor, independientemente del tipo de clula o tejido en donde se desarrolla el tumor. 2. Antgenos procedentes de reactivacin de genes embrionarios. Son antgenos producidos normalmente por clulas embrionarias o fetales y que por lo tanto no son expresados por las clulas de individuos adultos. Sin embargo, estos antgenos pueden ser expresados por clulas cancerosas en el adulto, quiz por desrepresin del gen regulador de su sntesis. Entre ellos se encuentran el antgeno carcinoembrionario y la a-fetoprotena. 3. Protenas oncognicas .Las mutaciones celulares que conducen a la aparicin de un tumor tienen lugar en tres tipos de genes: protooncogenes, genes supresores de tumores, y genes reparadores de ADN. Estos genes pueden mutar o bien ser expresados de forma anmala dando lugar a un producto modificado que pueden constituir antgenos especficos de tumor. 4. Idiotipos. El idiotipo de las inmunoglobulinas de superficie de las neoplasias de clulas B, as como el idiotipo del TCR en los linfomas T. A ambos se consideran antgenos especficos de tumor frente a los cuales es posible el desarrollo de una estrategia de inmunoterapia MECANISMOS DE ESCAPE DE LA RESPUESTA INMUNOLGICA La aparicin de un tumor implica que las clulas neoplsicas son capaces de crecer a pesar de los mecanismos de control inmunolgico. Por ello se ha postulado que las clulas tumorales podran utilizar diferentes mecanismos para evitar el reconocimiento y destruccin del sistema inmune. Entre ellos destacan:

1.

Ignorancia de los antgenos tumorales. En ciertas ocasiones, los antgenos tumorales no son presentados al sistema inmue y en consecuencia ste no responde. Esto puede ocurrir en tumores cuyos antgenos no llegan a los ganglios linfticos, son endocitados o el tumor se encuentra en lugares donde no llega el sistema inmune, como es el caso del cerebro y ojos. 2. Baja inmunogenicidad. Un descenso de las molculas HLA de la membrana celular puede hacer que el reconocimiento inmunolgico por linfocitos CD8 de las clulas tumorales no sea posible, y por tanto no se genere una respuesta inmune eficaz. Por este motivo el estudio de las molculas HLA en el tumor es importante en el pronostico de los tumores (Figura 24.2). Tambin es importante considerar la falta de molculas de adhesin intercelular en las clulas tumorales. 3. Supresin de la respuesta inmune inducida por el tumror. Las clulas tumorales pueden producir diferentes factores solubles capaces de inhibir la respuesta inmune, entre los que se pueden considerar complejos Ag-Ac preformados y TGF-a Il-10 que como es sabido ejercen una potente accin inmuno inhibidora y por ltimo tambin se ha observado en ciertos casos una

4. Induccin de tolerancia por parte del tumor. Esto puede ocurrir en tumores que carecen de ciertas molculas de coestimulacin (por ejemplo CD28) o por la induccin de clulas de tipo supresor. 5. Sobreesxpresin de FASL por las clulas tumorales. En este caso se a induce apoptosis y muerte de las clulas del sistema inmune que acuden al tumor bloqueando as su accin protectora.

ASPECTOS INMUNOLOGICOS DE LAS METASTASIS La capacidad metastatizante y la heterogeneidad biolgica del cncer son los principales problemas para su erradicacin. Slo una mnima proporcin de clulas son capaces de generar metstasis, aun cuando potencialmente un gran nmero de clulas son capaces de pasar al torrente circulatorio y por ello tienen capacidad de producir metstasis. De esta forma, la invasin y metastatizacin tumoral se considera un proceso multifsico en el que en primer lugar, dentro de la masa tumoral aparecera una clula modificada, con capacidad para penetrar la membrana basal, entrar en el torrente vascular, y migrar para implantarse en un nuevo rgano. No obstante, se pueden considerar varias posibilidades para explicar la aparicin y desarrollo de metstasis. As es posible que la metstasis se desarrolle concomitantemente con una respuesta inadecuada efectora a travs de una insuficiente estimulacin va segunda seal: B7, ICAM-1, LFA-3, VCAM-1 etc. o que las clulas que originan las metstasis poseen caractersticas diferentes a las del tumor del que proceden. INMUNOLOGIA Y DIAGNOSTICO TUMORAL El diagnstico precoz de tumores es de espacial importancia y en ello puede contribuir la inmunologa. Estudio de los productos especficos de tumor Muchas de las sustancias especficas de tumores son liberadas por los mismos y se encuentran en sangre, en donde pueden ser identificadas y medidas incluso desde fases muy tempranas del desarrollo tumoral. Las sustancias comnmente utilizadas en este sentido son: el antgeno carcinoembrionario (CEA), (a-feto-protena) y otros. Por otra parte, hoy se comienza tambin a emplear la deteccin de algunas oncoprotenas en el diagnstico tumoral. Ello es posible al disponer de anticuerpos monoclonales frente a las oncoprotenas codificadas por los oncogenes c-myc, c-ras, cerb-C, c-sys y c-fos. Localizacin anatmica de tumores y metstasis. Cuando se trata de tumores slidos, uno de los problemas ms serios a la hora de evaluar el pronstico de un enfermo oncolgico es determinar la existencia de micrometstasis, dado que en muchos casos stas no son detectables por los mtodos convencionales. Los mtodos ms sofisticados utilizados hasta el momento para este propsito han sido el empleo de la tomografa axial computerizada (TAC) y en la tcnica de inmunoescintografa.

INMUNOTERAPIA Las formas habituales de tratamiento de los enfermos cancerosos con radioterapia, ciruga y quimioterapia no son suficientes en multitud de casos, sobre todo en cnceres con gran invasin de tejidos o con metstasis. Prueba de ello es que, en la actualidad, la segunda causa de muerte es el cncer, lo que ha motivado un gran inters de mdicos e investigadores para encontrar nuevas teraputicas contra esta terrible enfermedad. Este esfuerzo est dirigido al perfeccionamiento de los sistemas tradicionales de tratamiento y a travs de la introduccin de unas nuevas formas teraputicas, para lo cual se tienen grandes esperanzas puestas en el

desarrollo de la inmunoterapia (Figura 24.3). Las nuevas estrategias en la inmunoterapia tienen como objetivo el potenciar la respuesta inmune frente al tumor, e incluyen la 1. Activacin inespecfica del sistema inmune, por ejemplo con BCG. 2. Utilizacin de citocinas, como es el caso de la IL-2 que acta generando clulas LAK y TIL muy eficientes como antitumorales. 3. Utilizacin de anticuerpos monoclonales sin modificar o unidos a toxinas, enzimas o radioistopos poseen capacidad citoltica de las clulas tumorales. 4. Mediante vacunas utilizando virus oncognicos a partir de clulas tumorales modificadas o alteradas genticamente. 5. Mediante terapia gnica introduciendo genes capaces de modular la actividad de la tumoral (supresin o de genes mutados) o genes dirigidos a amplificar la produccin de citocinas molculas coestimuladoras en las clulas tumorales 6. Estimulando clulas dendrticas cargadas con pptidos del propio tumor y administradas de nuevo al individuo (Figura 24.4). En la actualidad sigue siendo muy alta la incidencia de tumores y las muertes causadas por esta enfermedad. Son frecuentes los tumores de mama, colon, prstata, piel, etc (Figura 24.5). Ello hace que nuevos esfuerzos de investigacin interdisciplinaria sean necesarios, al objeto de conocer mejor la maquinaria celular responsable de la malignizacin celular y los mecanismos inmunolgicos responsables de su destruccin.