You are on page 1of 274

1

Orvosi gygyszertan







Brassai Attila (szerkeszt)

Bn Erika-Gyngyi
Dczi K. Zoltn




2008
2


Orvosi gygyszertan
Tartalomjegyzk

1. ltalnos gygyszertan ................................................................................................................ 7
1.1. A gygyszertan trgya s gai ............................................................................................ 7
1.2. A gygyszer fogalma, farmakogrfia ................................................................................... 8
2. Farmakokinetika ......................................................................................................................... 12
2.1. A gygyszerek felszvdsa ................................................................................................... 12
2.2. A gygyszerek eloszlsa ..................................................................................................... 18
2.3. A gygyszerek metabolizmusa ............................................................................................ 22
2.4. A gygyszerek kirlse ..................................................................................................... 24
2.5. Farmakokinetikai paramterek ................................................................................................ 26
3. Farmakodinmia ........................................................................................................................ 30
3.1. Receptorok ........................................................................................................................ 30
3.2. Msodlagos hrvvk ......................................................................................................... 34
3.3. Adag-hats sszefggsek ............................................................................................... 35
3.4. A gygyszerek nemkvnatos hatsai ............................................................................... 40
3.5. A gygyszerhatst befolysol tnyezk .......................................................................... 47
4. A farmakogenomika alapjai ........................................................................................................ 51
5. A vegetatv idegrendszer gygyszertana ................................................................................... 54
5.1. A vegetatv idegrendszer lettana s neurokmija .......................................................... 54
5.2. A vegetatv idegrendszer transzmitterei ............................................................................ 54
5.3. A kolinerg ingerlettvitel s a paraszimpatikus idegrendszer gygyszertana .................. 56
5.4. A kolinerg idegrendszer gygyszees befolysolsa .......................................................... 59
5.4.1. Paraszimpatomimetikumok .............................................................................................. 59
5.4.2. Paraszimpatolitikumok ................................................................................................ 63
5.4.3. Ganglionris hats szerek ........................................................................................ 67
5.4.4. Kurarizl szerek ........................................................................................................ 70
5.5. A szimpatikus idegredszer gygyszertana ........................................................................ 73
5.6. A szimpatikus idegrendszer gygyszeres befolysolsa .................................................. 76
3
5.6.1. Szimpatomimetikumok ..................................................................................................... 77
5.6.2. Szimpatolitikumok ....................................................................................................... 84
6. A szv-rrendszer mkdsnek gygyszeres szablyozsa .................................................... 97
6.1. A hipertnia gygyszeres kezelse ............................................................................................ 97
6.1.1. Diuretikumok ........................................................................................................................ 98
6.1.1.1. Tiazidok s tiazidszer diuretikumok ........................................................................... 100
6.1.1.2. Karboanhidrz-bnt diuretikumok ............................................................................ 101
6.1.1.3. Cscshats kacsdiuretikumok ................................................................................... 101
6.1.1.4. K
+
megtart diuretikumok ............................................................................................ 102
6.1.2. A szimpatikus rendszert gtl szerek ................................................................................ 104
6.1.3. A renin-angiotenzin rendszer (RAS) aktivitsnak gtli .................................................. 105
6.1.3.1. Angitenzinkonvertl enzim gtlk (ACEI) .................................................................. 106
6.1.3.2. Angiotenzin II-receptor antagonistk (ARB) ................................................................ 110
6.1.4. Kalciumcsatorna-gtlk (CaChB) ....................................................................................... 111
6.1.5. Direkt hat rtgtk a hipertnia kezelsben .................................................................. 117
6.2. Az ismis szvbetegsg gygyszeres kezelse ...................................................................... 119
6.2.1. Nitritek s nitrtok .............................................................................................................. 120
6.2.2. A nitrtokhoz hasonl szerkezet ksztmnyek ............................................................... 123
6.2.3. Anyagcsere-modultorok ................................................................................................... 123
6.2.4. j irnyzatok az ismis szvbetegsg kezelsben ......................................................... 124
6.3. A szvelgtelensg kezelse .................................................................................................... 124
6.3.1. Pozitv inotrop hats szerek ............................................................................................. 126
6.3.1.1. Szvglikozidok vagy digitlisz szrmazkok ................................................................ 126
6.3.1.2. Szimpatomimetikumok s cAMP-szintet nvel pozitv inotrop szerek ....................... 132
6.3.2. Nem pozitv inotrop hats szerek ................................................................................. 136
6.4. A ritmuszavarok gygyszeres kezelse ................................................................................. 137
6.4.1. Az aritmik keletkezsnek mechanizmusai...................................................................... 137
6.4.2. Farmakolgiai vonatkozsok a ritmuszavarok kezelsben ........................................... 138
6.4.3. Az antiaritmis gygyszerek hatsmechanizmus szerinti osztlyozsa .......................... 138
6.4.4. I. Osztly Depolarizcigtlk ...................................................................................... 141
6.4.4.1. I/A csoport: ............................................................................................................... 141
6.4.4.2. I/B csoport ................................................................................................................ 143
6.4.4.3. I/C csoport ................................................................................................................ 145
4
6.4.5. II. Osztly Antiadrenerg szerek .................................................................................... 146
6.4.6. III. Osztly Repolarizcit gtl szerek ........................................................................ 146
6.4.7. IV. Osztly Kalcium-csatorna gtlk .............................................................................. 149
6.4.8. Egyb antiaritmis szerek ............................................................................................... 149
6.4.9. Az antiaritmis kezels ltalnos szempontjai ................................................................ 149
6.5. A vr lipidszintjt cskkent szerek ....................................................................................... 152
6.5.1. Lipidszintcskkent gygyszerek ....................................................................................... 156
6.5.2. Fibrtok ........................................................................................................................... 156
6.5.3. Sztatinok ......................................................................................................................... 158
6.5.4. Ioncserl gyantk .......................................................................................................... 161
6.5.5. Nikotinsav (niacin) ........................................................................................................... 161
6.5.6. A koleszterin felszvdst cskkent szerek ................................................................. 162
6.5.7. Egyb hatsmechanizmus lipidcskkentk ................................................................... 162
7. A vgtagi verrszkletek kezelse ....................................................................................... 164
7.1. Gygyszeres rtgts .................................................................................................... 165
7.2. Neurotrp szerek (alfa-blokkolk) ................................................................................... 165
7.3. Sima izomra hat (muszkulotrp) szerek ........................................................................ 165
8. A vralvadst befolysol szerek ............................................................................................. 173
8.1. Trombocitagtlk (Trombocita Aggregci Gtlk) ......................................................... 174
8.1.1. A tromboxn A
2
szintzist gtl vegyletek .................................................................. 174
8.1.2. A trombocita membrn P2Y
12
receptornak antagonisti .............................................. 176
8.1.3. Glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptor antagonistk ................................................... 177
8.1.4. Egyb trombocitagtlk .................................................................................................. 178
8.2. Antikoagulnsok .............................................................................................................. 179
8.2.1. A faktorokat inaktivl antikoagulnsok .......................................................................... 179
8.2.2. Orlis antikoagulnsok ............................................................................................. 185
8.3. Fibrinolitikumok (trombolitikumok) ................................................................................... 190
8.4. Vrzscsillaptk ............................................................................................................. 193
8.4.1. Loklisan alkalmazott vrzscsillaptk .................................................................... 193
8.4.2. Szisztmsan alkalmazott vrzscsillaptk ............................................................. 194
9. A vrkpzsre hat szerek ....................................................................................................... 198
9.1. Az anmik gygyszeres kezelse ........................................................................................ 198
9.1.1. A vashinyos anmia kezelse ....................................................................................... 198
5
9.1.1.1. A vas s vastartalm ksztmnyek.......................................................................... 199
9.1.2. A megaloblasztos anmik kezelse .............................................................................. 202
9.1.3. Neutropnikban hasznlt gygyszerek: Nvekedsi faktorok ....................................... 205
9.1.4. Trombocitopniban hasznlt gygyszerek: oprelvekin s trombopoietin ...................... 206
9.1.5. Plazma ptszerek: a dextrnok ....................................................................................... 207
10. A lgzrendszert befolysol gygyszerek ............................................................................ 208
10.1. Az asthma bronchiale gygyszertana ................................................................................. 208
10.1.1. Bevezet fogalmak .......................................................................................................... 208
10.1.2. A krkp patogenzise ................................................................................................ 208
10.1.3. Az asthma kezelsre alkalmas gygyszerek csoportostsa ..................................... 209
10.1.4. Bronchustgtk ........................................................................................................... 210
10.1.4.1. Bta
2
-receptor-agonistk ........................................................................................ 210
10.1.4.2. Muszkarinantagonistk ........................................................................................... 212
10.1.4.3. Xantinszrmazkok ................................................................................................. 213
10.1.5. Gyulladscskkentk s antiallergikumok ................................................................... 216
10.1.5.1. Glukokortikoidok ..................................................................................................... 216
10.1.5.2. Masztocita degranulcit gtlk .............................................................................. 218
10.1.5.3. Leukotrienek hatsnak gtlsa ............................................................................. 219
10.1.5.4. H
1
-receptor-antagonistk ........................................................................................ 219
10.1.5.5. Ms gyulladscskkentk ....................................................................................... 220
10.1.5.6. Az allergn elkerlse s a hipo- vagy deszenzibilizls ........................................ 220
10.1.6. Tovbbi lehetsgek az asthma gygyszeres kezelsre ........................................... 221
10.1.7. Oxign ......................................................................................................................... 221
10.2. Khgscsillaptk .......................................................................................................... 224
10.2.1. Centrlis tmadspont szerek ................................................................................ 225
10.2.2. Perifris tmadspont szerek ............................................................................... 226
10.3. Kptetk .......................................................................................................................... 227
10.3.1. Szekrcit fokoz szerek (secretolyticumok) ............................................................ 227
10.3.2. Nykoldk (mucolytikumok) ......................................................................................... 230
10.3.2. Szekretomotorikumok ............................................................................................... 231
10.3.3. Surfactant anyagok ................................................................................................... 231
11. Az emsztrendszer gygyszertana ...................................................................................... 232
11.1. A gyomor- s nyomblfekly gygyszerei ....................................................................... 232
6
11.2. A gyomorsav szekrci mechanizmusa .......................................................................... 233
11.3. A gyomorsav szekrci gtlsa ....................................................................................... 235
11.3.1. Hisztamin H
2
-receptor gtlk .................................................................................... 235
11.3.2. Muszkarinreceptor antagonistk ............................................................................... 236
11.3.3. Protonpumpagtlk................................................................................................... 237
11.3.4. Egyb szekrcigtl vegyletek ............................................................................. 238
11.4. Az elvlasztott gyomorssav kzmbstse .................................................................. 238
11.5. A gyomornylkahrtya-rezisztencia nvelse ................................................................. 240
11.5.1. Sucralfat ................................................................................................................... 240
11.5.2. Kolloidlis bizmutvegyletek ..................................................................................... 241
11.5.3. Prosztaglandinok ...................................................................................................... 241
11.6. A HP eradiklsa ............................................................................................................ 242
11.7. Az emszts farmakolgija, mj s epemkdsre hat szerek ................................... 243
11.7.1. A gyomorsav-elvlaszts fokozsa illetve hinynak ptlsa ................................... 243
11.7.2. Az emsztenzimek ptlsa ..................................................................................... 244
11.8. Mj- s epemkdsre hat szerk .................................................................................. 244
11.8.1. Epesavak .................................................................................................................. 245
11.8.2. Mjmkdsre hat szerek ....................................................................................... 247
11.9. Hashajtk s hasmenst gtl szerek ............................................................................. 249
11.9.1. Hashajtk .................................................................................................................. 249
11.9.2. Hasmenst gtl szerek (obstipnsok) ..................................................................... 255
11.10. Hnytatk s hnyscsillaptk .................................................................................... 259
11.10.1. Hnytatk ................................................................................................................. 261
11.10.2. Hnyscsillaptk ..................................................................................................... 261
11.11. A gyomor- s blmotilitst fokoz (prokinetikus) s cskkent (grcsold) szerek ..... 266
11.11.1. Prokinetikus szerek .................................................................................................. 266
11.11.2. Grcsoldk ............................................................................................................... 269
11.12. A gyulladsos blbetegsgekben alkalmazott gygyszerek ........................................ 271





7

1. ltalnos gygyszertan
1.1. A gygyszertan trgya s gai

A gygyszertan (farmakolgia) az l szervezetek s az l szervezetek mkdst befolysol
anyagok (farmaconok) kztt fellp klcsnhatsokat tanulmnyoz tudomnyg.
Legfontosabb ga az orvosi gygyszertan, amelynek trgya az ember, s a betegsgek megelzsre
(prevenci), felismersre (diagnosztizls), gygytsra (szanls), hasznlt anyagokkal foglalkozik.
A pharmacon (gr.) gygyszert, mrget, kbtszert egyarnt jelent, ezrt hasznlata nem azonos a
magyar gygyszer szval.
A gygyszertan szertegaz tudomny, magban foglalja az albbi gakat:
o Farmakodinmia: a gygyszerek hatsait, hatsmechanizmusait elemzi, vagyis azokat a
folyamatokat, amelyeket a gygyszer indt meg a szervezetben.
o Farmakokinetika: Kveti a gygyszerek sorst az emberi szervezeten bell.
o Ksrletes gygyszertan: a laboratriumi krlmnyek kztt vgzett ksrletek sszessgt leli
fel.
o Klinikai farmakolgia: a gygyszertani ismeretek emberre val alkalmazsval foglalkozik.
o Toxikolgia (mregtan): a farmakonok ltal az emberi szervezetre gyakorolt kros hatsokkal
foglalkozik. Az orvosi toxikolgia feladata a gygyszerek kros mellkhatsainak a
tanulmnyozsa.
o A gygyszerszet (farmcia) a gygyszertantl (farmakolgia) eltren, nem a gygyszerek s az
l szervezet klcsnhatsaival, hanem a gygyszerek anyagi (fizikai, kmiai) tulajdonsgaival
foglalkoz tudomny.

A gygyszertan s a gygyszeres terpia kialakulsnak rvid trtnete
Mr az sember megismert bizonyos olyan anyagokat, amelyek hasznlata sorn bdt, rszegt,
izgat, hnytat, hashajt, fjdalomcsillapt hatst rt el. De az els kvetkezetesen hasznlt,
farmakolgiai hatst kivlt szer a nylmreg volt.
Az egyik legrgebbi, gygyszerknt hasznlt szer, amelyrl rsos bizonytk maradt fenn a ricinusolaj,
amelyet az egyiptomi, un. Ebers papiruszok emltenek, mint hashajtt. Afrikban, zsiban, Dl-
8
Amerikban mindmig fennmaradt a hagyomnyos orvosls szjhagyomnyon alapul formja. m,
pldul Indiban ezeknek a tradicionlis orvoslsi formknak ltezik egy rott oktatsi vltozata is.
Eurpban a tapasztalatbl szrmaz ismeretek rendszerezse a Hippokratsz nevhez kapcsoldik,
akitl a primum nil nocere (elszr is ne rts) kijelents is szrmazik. A tovbbiakban, egszen a XV-
XVI. szzadig a Galenus ltal a Galenica-ban sszefoglalt irnyelvek alapjn folyt a gygyts. Ennek
a Paracelsus-i felfogs vetett rszben vget. Paracelsus ugyanis a tapasztalati t fontossgt hirdette.
A XVIII. szzadban az n. alloptia irnyzat jelent meg, majd tannak ellenhatsaknt a XIX.
szzadban kvetkezett Hahnemann tantsa, az n. homeoptia, mely az utbbi idben jra divatba
jtt.
A gygyszeres terpia tudomnyos alapjnak megteremtse a Claude Bernard nevhez kapcsoldik,
aki a kurr vizsglata sorn elvgezte az els pontos farmakolgiai analzist, s ezzel lefektette az
experimentlis farmakolgia alapkveit. Ettl kezdve a farmakolgia egyenes irny fejldse
figyelhet meg: a XIX. szzadban a Dorpat-i (ma Tartu, sztorszg, akkor nmet nyelv oroszorszgi
univerzits volt) egyetemen Buchheim vezetsvel megalaptottk az els nll gygyszertani
tanszket. Tantvnyt, a lett szrmazs Schmiedeberget, tekintik a modern gygyszertani oktats
megalaptjnak.
Az experimentlis farmakolgiai irnyzat eredmnyei csak a XX. szzadban kezdtek megmutatkozni.
A kemoterpia alapjainak leraksa (Ehrlich) s az antibakterilis terpia kibontakozsa (Domagk,
Fleming, Waksman), az endokrinolgia nagy felfedezsei (Banting s Best, Minot s Murphy)
mrfldkveknek szmtanak. Rendkvli jelentsge volt a gygyszer receptorok felismersnek,
melynek nyomn egyre tbbet tudunk a gygyszerhats molekulris mechanizmusairl. Az utbbi
vekben a termszetes, nvnyi vagy llati eredet szerek helyt egyre inkbb elfoglaljk a
biotechnolgiai vagy gntechnolgiai eljrsokkal ellltott n. humn eredet szerek.

A magyar gygyszertan kiemelked alakjai meg kell emlteni Hgyes Endre s Bkay rpd nevt,
majd az k tantvnyai kzl Issekutz Blt, Knoll Jzsefet s a MTA volt elnkt Vizi Szilvesztert.

1.2. A gygyszer fogalma, farmakogrfia

A gygyszer olyan anyag, amelyet betegsgek megelzsre, gygytsra vagy diagnosztizlsra
hasznlhatunk. A gygyszerek lehetnek mestersgesen ellltott vegyi anyagok vagy termszetes
eredet (ltalban nvnyi) anyagok.
9
A gygyszerek elrsnak mdszereit a farmakogrfia foglalja magban. Gygyszerelsnek a
gygyszer szedsnek elrst nevezzk. A legtbb gygyszer kizrlag orvosi rendelvny (recept,
vny) alapjn szedhet. Az elrt szer lehet gyri vagy magisztrlis ksztmny.
A magisztrlis gygyszer felrsa az orvos feladata. A magisztrlis recept megrsakor meg kell adni a
hatanyag s a vivszer megnevezst, ezek adagjait, az adagols mdjt s idtartamt. A gyri
gygyszerek trzsknyvezett, ipari mennyisgben, ellenrztt krlmnyek kztt gyrtott
ksztmnyek.

A gygyhats szerek osztlyozsa
A gygyszereket szmos szempont figyelembevtelvel klnbz csoportokba sorolhatjuk, gy
figyelembe vehetjk az elfordulst, eredetet, a hatsmechanizmus helyt, a hats irnyt,
intenzitst, idejt s clpontjt (1.1 Tblzat).

1.1 Tblzat: A gygyszerek osztlyozsa
Szempont Csoport Megjegyzsek, pldk
Elforduls szerint a. fiziolgis

b. xenobiotikus anyagok
A szervezetben is termeldnek (kortizol, inzulin,
adrenalin)
A szervezetben nem termeldnek (penicillin)
Eredet szerint a. termszetes
b. szemiszintetikus
c. szintetikus
pld. Extractum Belladonnae siccum
pld. penicillinum
pld. ranitidin
Hatsmechanizmus
helye
a. helyi hats
b. szisztems hats
pld. kencsk, szemcseppek
pld. fjdalomcsillaptk
Hatsmechanizmus
mdja
a. direkt
b. indirekt
pld. adrenalin
pld. guanethidin
A hats irnya a. serkent (stimull)
b. gtl (depriml)
pld. acetilkolin
pld. atropin
A hats intenzitsa a. ers
b. kzepe
c. gyenge
pld. noradrenalin
pld. efedrin
pld. fenilefrin
A hats ideje a. azonnali hats
b. ksi hats
pld. nitroglycerin
pld. pentaerythril tetranitrat
10
c. irreverzibilis hats pld. phenoxybenzamin
Gygyszer-hats a. fhats
b. mellkhats
pld. a vrnyomscskkent szer ritmuszavart
okoz
A hats clpontja a. organotrop
b. parazitotrop
Az emberi szervezetre hat
Az emberi szervezet valamely lskdjre hat
A magisztrlis s gyri ksztmnyeket gygyszerformk szerint is osztlyozhatjuk:
I. Szilrd ksztmnyek:
1) Osztatlan porok: kanllal adagolhatak, ers hats szert nem tartalmazhatnak. Lteznek
klsleges s belsleges alkalmazs ksztmnyek.
2) Osztott porok: pontos adagolsuk lehetsges.
3) Granultum: nagyobb porszemcst jelent. ltalban kanllal adagoljk, de ltezik tasakban
kiszerelt formban is.
4) Pellet: szablyos gmb alak szemcskbl ll ksztmny.
5) Tabletta: a porok prselse sorn nyert ksztmnyek. A tablettk lteznek orlis, sublingulis,
vaginlis vagy implantcis bejuttatsi formkban.
6) Drazs: bevont fellet tabletta. A bevonat ltalban cukor tartalm, z javt szereppel
rendelkezik, de a modern ksztmnyek esetben a felszvds szablyozsban, ksleltetsben
is szerepe van.
7) Pilula: galenikai laborokban elllthat gygyszerforma.
8) Kapszulk: gygyszertokban tallhat (ltalban rossz z) porok, granulk vagy folyadkok.
II. Flszilrd ksztmnyek
9) Kpok: vgblkp s hvelygoly formjban lteznek. Vivanyaguk testhmrskleten olvad
(ltalban kakavaj vagy Adeps solidus).
10) Kencsk, krmek: brfelletek vagy nylkahrtyk kezelsre hasznlhatak. A krm vzzel
lemoshat, olaj/vz tpus, mg a kencs zsrosabb, vz/olaj tpus. A szemkencsket aszeptikus
krlmnyek kztt ksztik.
III. Folykony ksztmnyek
11) Oldatok: alapkvetelmny, hogy a hatanyagoknak tkletesen kell olddniuk, s lls kzben
sem vlhatnak ki. Ha ennek a felttelnek nem felelnek meg, segdanyag hozzadssal
szuszpenzi vagy emulzi kszthet. Ilyenkor figyelni kell, hogy alkalmazs eltt fel kell rzni. Az
oldatok kzl a cseppek jelentik a legpontosabb adagolst. Ltezik szemcsepp, flcsepp s
orrcsepp.
IV. Gzhalmazllapot ksztmnyek
11
12) Aerosolok: porlaszt segtsgvel bellegezhet porok vagy folyadkok.
V. Egyb
13) Injekci: steril por vagy folyadk llag ampullba/fiolba zrt anyag. Pontos adagolst, gyors
hats elrst biztostja. Fontos az aszepszis-antiszepszis szablyainak a betartsa.
14) Gygyszerterpis rendszerek: programozott hatanyag-leadst biztostanak. Lehetnek
szisztms vagy helyi hats szerek. Lteznek transzdermlis tapaszok (TTS), infzis rendszerek
s per os rendszerek.
15) Tovbbi ksztmnyek a fzet (decoctum), forrzat (infusum), tinktra (alkoholos nvnyi kivonat),
torokblgetk (gargarismata), mossok (lotiones), blgetsek (irrigationes).
Az egyes gygyszerformk klnbz utakon juttathatk be a szervezetbe (1.2 Tblzat).

1.2 Tblzat: A gygyszerbejuttats lehetsgei
Alkalmazs helye Alkalmazs mdja Gygyszerforma Pldk
Nem invazv
Emsztrendszer nylkahrtya per os




per lingualis
sublingualis
rectalis
oldat (solutio)
szirup
keverk
tabletta
kapszula
tabletta
tabletta
kp
opiumoldat
Ambroxol szirup
Maalox, Panadol
Aspirin
Ampicilin
Fenosept
Nitroglycerin
Indometacin
Egyb nylkahrtya orr

hrgk, td


kthrtya (szem)
hvely


hgycs
spray
csepp
spray
csepp
inhalcis por
csepp
kencs
kp
goly
oldat
Bixtonim xylo
Rinofug
Ventolin
Bromhexin
Intal
chloramphenicol
Aciclovir
Ketoconazol
Poligynax
Clotrimazol
12
plca, oldat Alprostadil
Br fellet kencs
krm
rzkeverk
Fluocinolon
Fenilbutazon
Mixtura agitanda
Invazv
Kzvetlenl a vrplyba: intravns, intraarterilis, intracardilis
A vrplyn kvl: subcutan, intramuscularis, intratecalis, intraperitonealis, intraarticularis,
intrapleuralis
Implantcis: br alatti ktszvet

2. Farmakokinetika

Farmakokinetika a gygyszertannak azon ga, amely lerja a gygyszerek sorst a szervezetben,
azaz a szervezet hatst a gygyszerre. A gygyszermolekula mozgsnak trvnyszersgeit rja le,
szervezeti felttelek kztt. A farmakokinetika foglalkozik teht a gygyszerek felszvdsval,
eloszlsval, anyagcserjvel s kirlsvel. (2.1 bra)

2.1. A gygyszerek felszvdsa

Ahhoz, hogy a gygyszerek kifejthessk a szervezeten bell a kvnt hatst, el kell jutniuk a
clszervhez. Az alkalmazs helyrl a vrbe juts folyamatt nevezzk felszvdsnak, a vrbl a
hats helyre, azaz a szvetekbe jutst pedig eloszlsnak. A felszvds s az eloszls (ksbb pedig
az eliminci) sorn a gygyszermolekulknak t kell jutniuk a biolgiai membrnokon.
A biolgiai membrnok mozaikfelpts, inkbb folykony, mintsem szilrd szerkezetek, amelyek
bimolekulris lipoidrtegbl llnak. Szerkezetknl fogva megengedik a vzoldkony s a zsroldkony
anyagok tjutst is. A sejtmembrnok lipidszerkezetknl fogva nem jelentenek akadlyt a
zsroldkony molekulk szmra, a vzoldkonyak kzl a kisebbek a prusokon, a nagyobb
molekulk pedig a csatornkon keresztl jutnak t. Ugyanakkor a membrnok vzat is kpeznek,
amelyben receptormolekulk s enzimek helyezkednek el.

A felszvdst befolysol tnyezk
13
A gygyszerek felszvdst tekintve a legfontosabb befolysol tnyez a lipoid-vz kztti
megoszlsi hnyados. Ez azt jelenti, hogy a molekula milyen mrtkben oszlik meg a szerves s a
vizes fzis kztt: a vizes fzis ebben az esetben a puffer hats plazmt, az organikus fzis pedig a
membrnt jelenti. Tovbb fontos tnyez a disszocicis konstans (K
d
), amely azt mutatja meg, hogy
egy adott gygyszermennyisg milyen hnyada ionizlt illetve nem ionizlt az old kzeg pH-jn.
Az elbbiekbl mr kvetkezik, hogy a felszvdst befolysolja a gygyszerek pH-ja is. A
disszocicis konstans s a pH kztti sszefggseket a Henderson-Hasselbach fle egyenletek
mutatjk (2.2 bra).

pK
d
a disszocicis konstans negatv logaritmusa
[C] koncentrci

Ugyanakkor a gygyszerek felszvdst befolysoljk a fizikokmiai tulajdonsgok, a bevitt
gygyszerforma s a gygyszer felptsben megtallhat egyb anyagok.

A gygyszermolekulk transzportjnak a trvnyszersgei
A gygyszerhats kivltsnak elfelttele, hogy a gygyszer az alkalmazs helyrl bejusson a
szisztms keringsbe (kivve intravaszkulris adagols). A gygyszernek csak az a rsze hasznosul,
amelyik bejut a keringsbe. A gygyszermolekulk szlltsban a kvetkez folyamatok vesznek
rszt:
1. Passzv diffzi: a gygyszermolekulk koncentrcigrdiens irnyba trtn vndorlsa. A
folyamat addig tart, ameddig a membrn kt oldaln a koncentrci kiegyenltdik. Ez a
gygyszerek membrnokon val tjutsnak leggyakoribb s legfontosabb tja. A folyamat
intenzitst elssorban a molekulk lipoid-vz megoszlsi hnyadosa befolysolja, ugyanis
legknnyebben a magas megoszlsi hnyadossal rendelkez szerek vndorolnak. A passzv
diffzi szablyait a Fick-trvny rja le (2.3 bra)

ahol: v a transzport sebessge; D a diffzis koefficiens; L a membrn vastagsga; A a membrn terlete; K a
megoszlsi hnyados

2. Filtrci: fgg a membrn kt oldaln lev nyomstl, a gygyszermolekula nagysgtl valamint
a membrn prusainak a nagysgtl. A filtrcis nyoms a vrnyomsbl addik.
14
3. Tmeges szllts (bulk flow) a vrrammal: ebben az esetben a szlltst a molekula mrete, zsr-
vagy vzoldkonysga egyltaln nem befolysolja. A vrkerings rvid id alatt a szervezet
brmely pontjra eljuttatja az anyagokat, s a kapillrisfalon val tjuts gyorsabb, mint a
penetrci brmilyen ms membrnon. A tmeges szlltst kizrlag a kerings s a perctrfogat
befolysolja.
4. Aktv transzport: ebben az esetben a molekulk a koncentrcigrdiens ellenben vndorolnak, s
ehhez a folyamathoz energia szksges. A transzporthoz elengedhetetlenl szksges egy
hordoz molekula, az n. carrier-fehrje vagy pumpa jelenlte, amellyel a gygyszer komplexet
kpez. Az aktv transzport szelektv folyamat, a hordozfehrjk anyagspecifikusak. Ezenkvl
jellemz r, hogy a folyamat telthet s hmrskletfgg. Az aktv transzport ismerete ketts
jelentsggel br: egyrszt nhny gygyszer felszvdst, elimincijt biztostja, msrszt
szmos gygyszer ppen azltal hat, hogy gtolja a szervezetben valamely endogn molekula
aktv felszvdst (pld. a triciklikus antidepressznsok). Az aktv transzport folyamatban
rsztvev transzporter molekulk sokflk, de alapveten ngy csald klnbztethet meg: az
organikus kation transzporterek (OCT), organikus anion transzporterek (OALT, OATP), a
multidrug resistance protein (MDR) s a multi resistance associated protein (MRP).
5. Facilitlt transzport (diffzi): az aktv transzporthoz hasonl folyamat, csak annyiban tr el attl,
hogy koncentrcigrdiens irnyba szllt, ezrt nem energiaignyes.
6. Ionprtranszport: lnyege az, hogy az ersen ionizlt molekulk ionprt kpeznek a tpcsatorna
mucinjval, s gy polaritsukat rnykoljk, ezt kveten pedig passzv diffzival
felszvdhatnak.
7. Endocitzis: az a folyamat, amikor a sejt membrnja krlfogja s bekebelezi a
gygyszermolekult. Kt formja van a fagocitzis, amikor a sejt felsznre adszorbelt rszecskk
(baktriumok, vrusok, gygyszermolekulk) felvtele s a pinocitzis, amikor folykony anyagok
felvtele megy vgbe. A fordtott irny folyamatot exocitzisnak nevezzk.
Az endocitzis folyamata napjaink kutatsaink egyik f terlete, ugyanis a sejt endocitzis kpessge
felhasznlhat arra, hogy a gygyszert szelektven halmozzuk fel bizonyos sejtekben pld.
tumorsejtek , s gy a mellkhatsaik jelentsen lecskkenthetek.
Az tjuts mindig jobban megy a zsroldkony, nem ionizlt formknak, mg a vzoldkony, ionizlt
vltozatok nehezebben jutnak t.
A felszvds kinetikjt tekintve megklnbztetnk 1 rend folyamatot (ez jellemz a gygyszerek
tbbsgre), amikoris a sebessg koncentrcifgg, illetve 0 rend, amikor a felszvds sebessge
lland. (2.4 bra)
15


A gygyszerek felszvdsa a klnbz helyekrl

A gygyszerek felszvdsa a szjregbl
A gygyszereket leggyakrabban szjon keresztl adagoljuk, ez a per os adagols. A szjreg
alkalmas a gygyszerek felszvdsra, mert b a vrelltsa s vkony a nylkahrtyja (epithelium).
Kedveztlen a kis felszvfellet, de ezt kompenzlja az elbb emltett kt jellemz. A pH kzel
semleges (pH 6). Ilyen krlmnyek kztt a molekulk nagy rsze disszocilatlan, gy lipoid-vz
megoszlsi hnyadosuk alapjn jl felszvdhatnak. A nikotin pldul gyenge bzis (pH 8,5) a
szjregbl ngyszer gyorsabban szvdik fel, mint a gyomor-blhuzambl, ppen amiatt, hogy a
szjregben a molekulk nagyrsze nem ionizlt. Ezt hasznljk ki a nikotinos rgtablettk
ellltsnl. A szilrd gygyszerformk viszonylag rvid ideig tartzkodnak a szjregben, ezrt
innen arnylag kis mennyisgben szvdnak fel. De pldul sublingulis adagols esetn (pld.
nitroglicerin) a felszvds teljess tehet. A szjregbl felszvd, direkt a szisztms vrkeringsbe
jut szerek ugyanis elkerlik az n. first pass effektust, azaz nem metabolizldnak a mjban id eltt.

A gygyszerek felszvdsa a gyomorbl
A gyomorbl a felszvdst elsegti a gyomor nagy felszne s a b vrellts. A gyomornedv
alacsony pH-ja (pH 1-2) miatt a bzikus gygyszerek ionizldnak (a gygyszerek zme bzikus), s
nem szvdnak fel. A bzikus gygyszereknek el kell jutniuk a blhuzamba, ahhoz, hogy
felszvdhassanak. A gyomor rlsi sebessge hatrozza meg, hogy a bzikus gygyszerek mennyi
id mlva szvdnak fel. A savas jelleg gygyszerek jl felszvdnak a gyomorbl. A gyomor
motilitst (sszehzdsok, rls) tbb tnyez befolysolja. Ezek kzl meg kell emlteni a
kvetkezket: a fogyasztott tpllk mennyisge, viszkozitsa, a testhelyzet, a pszichs llapot. A
gyomor legintenzvebb sszehzdsai hsg alatt vannak. A motilitst cskkenti a jllakottsg, a
fekv helyzet s az antikolinerg szerek. Egyltaln nem mindegy, hogy az egyes gygyszereket evs
eltt vagy tkezs utn adagoljuk. Figyelembe kell venni, hogy hesen a gyomorsav tmnyebb, mint
amikor a gyomor telt. Ezrt a savra rzkeny gygyszereket, valamint azokat, amelyek a gyomor falt
krosthatjk, tkezs utn ajnlatos bevenni.
A gyomor az egyetlen szerv az emberi szervezetben, ahol a gyomor lumene (rege) pH 1 s a
gyomor falt ellt vrplya pH 7,4 kztt a biolgia membrn ilyen pH klnbsget hatrol el
egymstl. Ennek a tnyeznek a kvetkezmnye az, hogy a vrbl a nem ionizlt, zsroldkony
16
molekulk bejutnak a gyomor lumenbe, ahol ionizldnak, s gy szmukra a membrn
tjrhatatlann vlik. s ez a folyamat addig tart, ameddig a membrn kt oldaln azonos
koncentrci alakul ki. rdekes, hogy azok a szerek, amelyeket intravnsan adagolunk, de gy a
gyomorba jutnak, a belekbl gy szvdnak fel, mintha szjon keresztl adagoltuk volna.
A savas jelleg vegyletek disszocicija visszaszorul a gyomor lumenben, ezrt ezek tjutnak a
biolgiai membrnon, s bekerlnek a keringsbe. Mivel a vr pH-ja 7,4 ezek a molekulk
ionizldnak s a folyamat mindaddig tart, ameddig a gygyszer teljes mennyisge felszvdik.

A gygyszerek felszvdsa a belekbl
A vkonyblbl duodenum, ileum, jejunum val felszvdst elsegti a specilis felszv
hengerhm, a nagyon nagy felszv fellet (a nylkahrtya fellett a blbolyhok megsokszorozzk), a
bsges vr- s nyirokkerings s a pH amely 5-6 kztt van. A gygyszerek felszvdsa ltalban
befejezdik a jejunum fels szakaszn. Felszvdsi mechanizmusokat tekintve, a belek szintjn
valamennyi elfordul, gy a passzv diffzi, facilitlt diffzi, aktv transzport, endocitzis, filtrci. A
belekbl val felszvdst befolysolja az thalads sebessge: a lass thalads elsegti, a gyors
thalads hasmenses llapot cskkenti a felszvds mrtkt.
A vastagblnek (colon) fknt a gyors perisztaltikval jr llapotok esetben van szerepe a
felszvdsban, mert klnben a felszvds mr korbban befejezdik.
A vgbl (rectum) klnsen fontos adagolsi lehetsg minden olyan esetben, amikor a beteg nem
mkdik egytt: kisgyerek, eszmletlen beteg, illetve, ha a gygyszer slyos gyomornylkahrtya-
izgalmat okoz (hnyingert, hnyst). A vgblbl felszvd szerek szintn elkerlik a first pass
effektust (mert a v. cava inferiorba jutnak).

A gyomor-bltraktusbl val felszvdst befolysol egyb tnyezk
A korbbiakban mr felsorolt befolysol tnyezk mellett fontos nhny, a gyomor-blrendszerre
specifikus tnyezt is megemlteni, gy pldul a gyomor rlsi sebessgt, a belek motilitst is.
A gyomor rlsi sebessgt bizonyos tnyezk fokozzk (folyadkok bevitele, duodenumfekly,
hasnylmirigy-gyullads, kolinerg-vegyletek), mg msok cskkentik (szilrd tpllkok, zsrok,
savak, hasi trauma, fjdalom, szls, diabetes mellitus, fjdalomcsillaptk) azt. A belek motilitst
tekintve tudni kell, hogy a kevermozgsok elnysen befolysoljk a felszvdst, mg a hasmens
cskkenti.

A gygyszerek felszvdsa a tdbl
17
A tdbl val felszvdst elsegti a nagy alveolris fellet (50-100 m
2
), a vkony membrn, a j
vrellts, hiszen a td az egyetlen szerv, amelyen a perctrfogat 100%-a thalad. A vr s a leveg
kztti megoszlsi hnyados szintn jelentsen befolysolja a tdbl val felszvdst. A td
klnbz terletei a leveg-tramlsuk fggvnyben klnbzkppen vesznek rszt a
felszvdsban.
A td szintjn szmos vegylet alkalmazhat, gy gzok, voletbilis anesztetikumok, aerosolok.
adagolhatk itt. A felszvdsi lehetsgek kzl kiemelked jelentsg a passzv s facilitlt diffzi
valamint a fagocitzis.
Legjobbak az 1 s 5 mikron kztti tmrvel rendelkez rszecskk. Az ennl nagyobb tmrjek
elakadnak a fels lgutakban, mg az ennl kissebek legtbbje pedig hats nlkl, azonnal tvozik a
killegzett levegvel.



A gygyszerek felszvdsa a br felletrl
A br felletrl val felszvdst elsegti a nagy felszn, a j vr- s nyirokellts, ugyanakkor gtolja
az elszarusod laphm. A krmek s kencsk ltalban nem szvdnak fel, hanem helyi hatst
idznek el. A nagy lipoid-vz megoszlsi hnyados molekulk felszvdsa jelents lehet a brn
keresztl. A felszvdst fokozni lehet drzslssel (helyi vrbsg), prolgsgtl anyagok
alkalmazsval, mint pld. zrtapasz felhasznlsval. Zrtapasz hatsra akr 50%-al megnhet a
hmsejtek vztartalma, a duzzads a sejtek fellazulst eredmnyezi. A brfelszvds a tapaszok
megjelensvel vlt terpis rtkv
A tapaszok elnyei kz tartzik, hogy nem egyttmkd betegek esetben is lehet hasznlni,
knyelmesen alkalmazhat, a felszvds jl szablyozhat, tladagolsnl a tapaszt el lehet
tvoltani. Lteznek programozott kiolds gygyszerek ez gy rhet el, ha a hatanyagot
gyanthoz, abszorbenshez ktik. A tapaszok alkalmazsval elkerlhet a vltoz vrkoncentrci. A
brn keresztl liposzmkhoz kttt gygyszereket is be lehet juttatni. Ebben az esetben a szer
gyorsan felszvdik, s a brben kpez raktrakat. Htrnya, hogy tladagols esetn nem lehet
megszntetni a tovbbi beramlst.

A gygyszerek parenterlis felszvdsa
Leggyakoribb az izomba (im.) s a br alatti ktszvetbe (sc.) trtn adagols.
18
Mindkt esetben gyors felszvds tapasztalhat, de intramuscularisan gyorsabb. A felszvdst
befolysolja a helyi vrellts s a ktszvet denzitsa. rszkt-, rtgt szerek prhuzamos
adagolsa jelentsen befolysolja az adagolst, fleg a helyi rzstelentket szoks rszktkkel
egytt adni. Lteznek olyan parenterlis ksztmnyek, amelyek raktrt (dept) kpeznek a beads
helyn, s napokig, hetekig megfelel vrszintet biztostanak.
Intravns (iv.) adagols esetn nem beszlhetnk felszvdsrl, mert a szer kzvetlenl a vrbe jut,
f veszlye a tladagols. Elnye, hogy nagy mennyisg is bevihet (perfzi, infzi), s lehet
kevsb semleges pH-j is.

A felszvds lasstsa
A felszvds lasstsa bizonyos esetekben elnys lehet. Ezltal megvalsthat a tarts s
egyenletes ltalnos hats biztostsa, ritkbb bevitel mellett; a helyi hats megnyjtsa, valamint az
ltalnos mrgez hatsok cskkentse. A lass felszvds, retard ksztmnyek bevihetk
intramuscularisan, amikor oldat helyett szuszpenzit fecskendeznek be, s gy elszr olddnia kell az
anyagnak. Ilyen ksztmnyek pl. a Moldamin, egyes szterek, makromolekulris vivanyagok. De
bejuttathatk brn keresztl, transzdermlis terpis szisztmk (TTS) segtsgvel vagy steril
tablettk br al val ltetsvel, pl. a disulfiram, egyes hormonok. Ugyanakkor retard ksztmnyek
adagolhatk a tpcsatornn keresztl is: pldul a drazsk bevonsval gy, hogy a hatanyagok kt
rtegben helyezkednek el, a klst knnyebben oldd, a belst ellenllbb vdrteg bortja.
Programozott gygyszerleads ksztmnyek hasznlatosak a szemszetben is.

2.2. A gygyszerek eloszlsa
A gygyszerek eloszlsa (disztribci) az a folyamat, amelynek sorn a gygyszer a szisztms
keringsbl a szvetekbe jut (2.5 bra)
Az eloszlst befolysol tnyezk:
a kapillrisok permeabilitsa
a szvetek vrelltsa, a perfzi sebessge
a gygyszerek plazma- s szveti-fehrje ktdse
a helyi pH eltrsek
a transzportmechanizmusok fajti
a klnbz szveti membrnok permeabilitsa

19


Az eloszlsra jellemz, hogy a kapillrisokbl a sejtkztti trbe juts gyors folyamat, mivel a
kapillrisfal membrnja, az endotlium laza szerkezet, kivve a kzponti idegrendszer szintjn.
A gygyszermolekulk az endotelilis fenesztrcikon keresztl a vrnyoms erejvel filtrldnak az
interstitialis trbe, klnsen a mj- s a vesekapillrisok teresztkpessge nagy. A vrramlsnak
ksznheten a szervezet valamennyi szvethez egyszerre jut a gygyszerknlat, ezek utn pedig
az, hogy egy bizonyos szerv mennyit vesz fel a gygyszerbl, a bizonyos szerv szveti
tulajdonsgaitl fgg. A gygyszerek az eloszls sorn a szervezet vzterbe (kompartment) jutnak. A
vztr tbb rszbl ll ssze (2.6 bra)


A szervezet vzterei:
a. sszvztr: a testtmeg mintegy 60%-a (70 kg-s egyn esetn kb. 42 l) nk esetben kisebb
b. vr: az sszvztr kb. 12%-a (42 l esetn kb. 5 l)
c. intersticilis tr: az sszvztr kb. 25%-a (42 l esetn kb. 10 l)
d. intracellulris tr: az sszvztr kb. 50%-a (42 l esetn kb. 20 l)
e. zsrszvet: mennyisge nagyon vltoz, ltalban a fennmarad mennyisg nagy rszt teszi ki
(az sszvztr kb. 12%-a)
f. transzcellulris tr: a megmaradt kb 1%. A cerebrospinlis, a peritonelis, a pleurlis, a
synovilis folyadk, a szem csarnokvize valamint az emsztnedvek tartznak ebbe a
kategriba.

Ltszlagos eloszlsi trfogat (V
d
)
Az a trfogat, amelyben ha a beadott gygyszermennyisg eloszlana, koncentrcija megegyezne a
mrsi idpontban tapasztalt koncentrcival. gy szmthat ki, ha az iv.-n beadott gygyszer
mennyisgt elosszuk a plazmaszinttel egy olyan idpontban, amikor az eloszlsi egyensly bellt.

V
d
= Q/ Co
ahol: V
d
a ltszlagos eloszlsi trfogat (liter), Q az adag (mg), Co a koncentrci (mg/l))

Virtulis, nem relis jellemz, kiszmtsnl az felttelezzk, hogy a beadott szer nem
metabolizldik, nem rl, s a koncentrci meghatrozsnak pillanatban bellt az egyensly. A
20
feltteleknek gy lehet a legjobban megfelelni, ha a szert iv. bolusban adjuk be s a koncentrcit a
beadst kvet nhny msodpercen bell hatrozzuk meg. A V
d
rtkbl klnbz
kvetkeztetseket lehet levonni. gy pldul, ha az rtk kisebb, mint 5 l, a szer csak a vrben oszlott
el, aminek oka valsznleg az ers ktds a vr fehrjemolekulihoz, ha az rtk 12 l, a szer
bejutott az extracellulris trbe is, ha nagyobb, mint 12 l, akkor az intracellulris trbe is bejutott.
Amikor a V
d
nagyobb, mint a szervezet sszvztere, ez arra utal, hogy a szer valahol (pl. a
zsrszvetben) felgylemlett.

A gygyszerek szelektv akkumulcija
A gygyszerek nem egyenletesen oszlanak el a szervezetben, hanem az egyes szvetekben szelektv
felhalmozds tapasztalhat. A szelektv felhalmozds fgg attl, hogy a szv perctrfogatnak hny
szzalka ramlik t a szveten, fgg a liter/perc vrtramlstl, fgg a szvet nagysgtl (a
szervezet ssztmegnek hny szzalkt teszi ki) s fgg a szvet perfzis llandjtl, vagyis,
hogy 100 g szveten 1 perc alatt hny ml vr ramlik t.
A vese a perctrfogat kb. 25%-t kapja s perfzis arnya 350, ami azt jelenti, hogy a vesben a
gygyszer felhalmozds jelents. Ez a kivlasztsnak egyik fontos tnyezje.
A szvbl jv vr teljes mennyisge tramlik a tdn, ez az egyetlen szerv, amelyen a perctrfogat
100%-a tramlik, s perfzis arnya is magas (400), st fellete alkalmas a gygyszerek
megktsre, emiatt a gygyszerek felhalmozdsa (fleg a bzikus jelleg vegyletek esetben) a
tdben jelents, pldul az amfetamin a vrszintnek akr 200-szorost is elrheti a tdben.
A zsrszvet mindssze a perctrfogat 10%-t kapja s perfzis arnya 5. De a nagy lipoid-vz
megoszls molekulk fokozott affinitssal ktdnek a zsrszvetben, pldul az intravns altatknt
hasznlt thiopentlnak 70%-a a beadst kvet 2-3 rn bell a zsrszvetben halmozdik fel.
Lteznek olyan szerek, amelyek esetben kihasznljk a zsrszvetben val felhalmozdst, s azt,
hogy onnan hossz ideig hatkony adagban szabadulnak fel. Az hezs cskkenti a zsrszvet
mennyisgt, ilyenkor onnan nagy mennyisg gygyszer szabadulhat fel.
A csontszvet viszonylag kisebb jelentsg a gygyszerfelhalmozds szempontjbl, mgis vannak
bizonyos szerek, amelyek fokozottabban halmozdhatnak fel a csontokban, s gyermekekben
csontkpzdsi zavarokat okozhatnak. Ilyenek pldul a tetraciklinek s a nehzfm sk. Nhny
gygyszer nagy affinitssal ktdik a retina melanin nev pigmentjhez s slyos ltsi zavarokat
okozhat. Ilyenek pldul a fenotiazin-szrmazkok s az antimalris chloroquin.

Biolgiai barrierek a szervezetben
21
A szervezetbe jutott gygyszerek bizonyos szervekbe nehezebben jutnak be. Az idegrendszer, a
mhlepny s a herk szintjn ez bizonyos mdosult szerkezet endothel rszeknek ksznhet.
A kzponti idegrendszer szintjn az endothelium tmttebb, visszatart funkcival rendelkezik. Ezt
nevezzk vr-agy gtnak. A vr-agy gtnak ksznheten, a vzoldkony vegyletek sokkal
nehezebben jutnak be a KIR-be, mint ms szvetekbe. Itt a gygyszerek nem filtrldhatnak a
prusokon, hanem az endothel-membrnon kell tdiffundlniuk ahhoz, hogy bejussanak az
idegszvetbe. Gyullads- vagy bakterilis fertzs kvetkeztben gyenglhet a vr-agy gt visszatart
funkcija, emiatt olyan gygyszerek is tjuthatnak, amelyeket az egszsges barrier visszatart.
Figyelembe kell venni azt is, hogy jszltt- s kisgyermekkorban olyan gygyszerek is bejuthatnak az
agyba, amelyek felnttkorban mr nem tudnak thatolni.
A rszben anyai rszben magzati vrrel elltott mhlepny klnbz eredet ereit komplex biolgiai
membrn vlasztja el egymstl, ezt nevezzk placentabarriernek. A placenta barrierfunkcija
azonban nem abszolt, ugyanis a lipoidoldkony molekulk jl tjutnak rajta, mg a lipofb molekulkat
megakadlyozza az tjutsban. Az tjuts ugyanakkor a molekula nagysgtl is fgg: a 600 dalton
alattiak knnyen, a 600-1000 dalton kzttiek gyengn, mg az 1000 daltonnl nagyobb molekulk
nem jutnak t a magzati keringsbe. A placenta vrtramlsa jelents, gy a magzatban magas
gygyszer koncentrci jhet ltre. Az alkohol s a drogok knnyen tjutnak a barrieren, s a
dohnyz anyk vrnek karboxihemoglobin-tartalma a magzat oxigenizcijt is rontja.
Frfiak esetben a here-vr barriert kell megemlteni, amelynek szelektivitsa hasonl a placenthoz,
s clja a hmivarsejtek vdelme.

A gygyszerek fehrjektdse
A gygyszerek az rplyban reverzibilisen ktdnek a vr makromolekulihoz, legfkppen az
albuminhoz, de kapcsoldhatnak globulinokhoz, transzferrinhez, cruloplazminhoz, a gliko- s a
lipoproteinekhez is. A ktds befolysolja az eloszlst, a metabolizcit s a kirlst. A kttt
molekulk nem vesznek rszt a farmakolgiai hatsban. A kttt s a nem-kttt (plazmban oldott)
molekulk kztt dinamikus egyensly van. A ktdsi kapacits telthet, ennek egyik
kvetkezmnye, hogy a fehrjektds elnyjthatja a gygyszerhatst. A gygyszeradag nvelsvel
a teltsi dzis elrse utn a hats ugrsszer nvekedse figyelhet meg. A kthelyek nem
teljesen specifikusak, emiatt bizonyos esetekben tbb szer egyttes adsa esetn kompetici
figyelhet meg.
A redisztribuci az a folyamat, amelynek sorn egy szer az elsdleges felhalmozds helyrl a
msodlagos eloszlsi helyre jut. A msodlagos raktrozsi hely a hats kialakulsnak szempontjbl
22
tekintve semleges. Pldul a narkotikumok elsdlegesen a KIR-ben halmozdnak fel (a j vrellts
kvetkezmnyeknt), majd a br alatti zsrszvetbe jutnak.

2.3. A gygyszerek metabolizmusa
A gygyszerek metabolizmusa (biotranszformci) a vegylet kmiai szerkezett s fizikokmiai
tulajdonsgai megvltoztat folyamat.
A gygyszerek (tbbsgkben) a szervezet szmra testidegen anyagok, nem plnek be a
szerkezeti elemekbe s nem hasznosthatak energiaforrsknt. Testidegen jellegknl fogva a
gygyszereknek ki kell rlnik a szervezetbl. A metabolizmus az a folyamat amely inaktivlhatja a
gygyszert, de van, amikor a metabolit hatkonyabb, mint az eredeti molekula, ilyenkor az eredeti
gygyszer a prodrug, a termk pedig az aktv metabolit. A metabolizmus azonban minden esetben
fokozza a szer polaritst, s ezltal elsegti annak kirlst. A gygyszerhats megsznsrt teht
a kirls mellett a metabolizmus is felels. A gygyszerek metabolikus talakulst is
enzimrendszerek vltjk ki.
A mjsejtek klnsen gazdagok gygyszer-metabolizl-enzimekben. Emiatt s a szerv nagy tmege
miatt ez a gygyszer-metabolizci alapszerve. Msodlagos szereppel rendelkez szervek a
gygyszer metabolizmusban a td, a vese, a placenta, a blnylkahrtya s a br. Az anyagcsert
befolysol tnyezk kztt meg kell emlteni a kvetkezket: kor, nem, genetikai- s endokrinolgiai
httr.
Az emberi szervezetben a metabolizci kt fzisban megy vgbe. Az els fzis reakcik nha
hatkonyabb, toxikusabb, adott esetekben karcinogn termkeket eredmnyezhetnek. Ezen reakcik
sorn elsdleges fontossg a P- P450 oxigenz szerepe. A citokrm - P450 induklsa nveli a mj
metabolizl kpessgt.
A msodik fzis alatt a konjugcis reakcik mennek vgbe. A folyamat vgn ltalban inaktv,
vzoldkony metabolitok keletkeznek. Egyes konjuglt termkek bekerlhetnek az enterohepatikus
krforgsba, s gy ismtelten felszvdhatnak. Ltezik egy preszisztms metabolizmus, amely
cskkenti a per os adott gygyszerek biohasznosulst (first pass effect). Az els s a msodik
fzisba tartoz talakulsi utakat az albbi tblzatban foglaltuk ssze (2.1 tblzat).

2.1 Tblzat: A gygyszermetabolizci fzisai:
I. fzis reakcik
Tpus Altpusok, enzimek
23
1. Microsomlis P450-fgg oxidci
- ez a leggyakoribb
- az endoplazmatikus retikulumban megy vgbe
- enzimei kevss specifikusak
- gyakori a monooxigenz enzim elnevezs, ami arra utal,
hogy egy oxignatom kapcsoldik a szubsztrthoz
- a monooxigenz mkdsnek felttele az O
2
s a
NADPH (nikotinadenin dinukleotid-foszft) jelenlte
Aroms oxidci
Alifs oxidci
Alkoholoxidci
Dezaminls
Dehalognezs
Epoxidkpzs
2. Nem microsomlis oxidci Aldehid- s amin-oxidz
Alkohol-dehidrogenz
Aromatz
3. Redukci Azo-, nitro-, epoxidredukci
4. Hidrolzis Amid-, szterhidrolzis
5. Hidratci
6. Izomerizci
7. Vegyes reakcik Gyrzrs/-nyits,
Transzaminls
Dekarboxilezs
II. fzis reakcik (konjugcis reakcik)
1. Glukuronidkonjugci
- a legfontosabb s leggyakoribb a konjugcis reakcik kzl
UDP-glukuronil-transzferz
2. Szulfonls Szulfotranszferz
3. Metilezs Metil-transzferz
4. Acetilezs Acetil-transzferz
5. Aminosav-konjugci
6. Glutation-konjugci Glutation-transzferz
7. Zsrsav-konjugci
8. Kondenzci


Az enzimindukci az a folyamat, amelynek sorn egyes anyagok tbbszrsre nvelik a
microsomalis monooxigenz (P- P450) enzimek aktivitst, s ezltal gyorstjk nmaguk s ms
24
szerek inaktivcijt, metabolizmust. A jelensg rsze annak a vdekez mechanizmusnak, amely
megakadlyozza a potencilisan toxikus anyagok felhalmozdst a szervezetben. Gyakorlati
alkalmazsa ma mr szleskr. Az enzimindukciban fontos szerepe van a xenobiotikus
szenzoroknak, ezek kzl a hrom legfontosabb a pregnn X, a konstitutv androsztn s az aroms
hidrogn receptor (2.2 tblzat).

2.2 Tblzat: Az enziminduktorok osztlyozsa:
Fenobarbitl-tpus - 3-4 napos adagols utn nveli a mj slyt, a P- P450 mennyisgt,
fokozza a prolifercit
- szmos vegylet metabolizcija gyorsult
Policiklusos-aroms-
tpus
- kpvisel: benzpirn
- hatsra n a mj slya, fokozdik egyes szerek metabolizcija
Etanol-tpus - az alkohol fokozza szmos vegylet s nmaga metabolizcijt
Glukokortikoid-tpus - gyakori induktorok

Az enzimindukci (ilyen szerek mg pl. a fenitoin, a fenobarbitl, a rifampicin) felismersnek
gyakorlati jelentsge van a terpis adagok megfelel megvlasztsban illetve szmos toxikolgia
vonatkozsban.
Forditott jelensg is elfordulhat: ha kt gygyszer ugyanazon lebont enzimrt verseng, a vesztes
ksbb bomlik le, hatsideje meghosszabbodik, vagyis klinikailag egy szer fokozza a msik hatst a
metabolizmusnak akadlyozsval.

2.4. A gygyszerek kirlse
A gygyszerek kirlse (eliminci) az a folyamat, amelynek sorn a gygyszerek teljes mrtkben
tvoznak a szervezetbl, s ezltal hatsuk vglegesen megsznik.
A kirls sorn a gygyszernek ugyangy biolgiai membrnokon kell thaladniuk, mint a felszvds
sorn, de itt a legfontosabb az aktv transzport folyamata.
A gygyszerek elimincija klnbz szerveken keresztl valsul meg. A vese a legjelentsebb szerv
a gygyszerkivlaszts szempontjbl. A vesn val rlst hrom tnyez hatrozza meg.
A glomerulusfiltrci (GFR) sorn a glomeruluskapillrisok a vizet s a benne oldott kis molekulkat a
vesetubulusokba filtrljk. A glomerulusfolyadkban a gygyszerek koncentrcija megegyezik a
plazma gygyszer-szintjvel. A polarits gtolja a filtrcit, fleg a fix negatv tltssel rendelkez
25
anionok filtrldnak nehezebben. Mivel percenknt 130 ml plazmafolyadk filtrldik a vesn
keresztl, ez a nagy mennyisg ultrafiltrtum lehetsget teremt a szabad gygyszermolekulk
kivlasztsra.
Az aktv tubulris szekrci szmos gygyszer szmra biztostja a kivlasztst. Az aktv szekrci
ATP-fgg. Jellemz, hogy a szubsztrtok vetlkednek egymssal a kirls sorn, emiatt gtoljk
egyms aktv szekrcijt. Egyttes adagols esetn fontos ismerni ezen kompetici jellemzit, mert
fggvnyben kell vltoztatni a gygyszerek adagjt. Az aktv szekrci nagy intenzitsnl fogva
nullra cskkenti a vr szabad-gygyszerszintjt.
A passzv reabszorbci vagy passzv tubulris redisztribuci sorn a lipoidoldkony, nem ionizlt
gygyszerek a passzv diffuzi szablyai szerint a vrbe visszadiffundlhatnak.
Az aktv tubulris reabszorbci a kivlasztst befolysol negyedik tnyeznek is tekinthet, de
ritkbban fordul el. Fknt az endogn anyagok (cukrok, aminosavak, hgysav, ionok)
visszaszvsra jellemz (2.7 bra).


A vesn kvl a gygyszerek rlhetnek az epn, a tpcsatornn keresztl is. Naponta kb. 1 liter epe
rl a patkblbe. Mivel az epe rlse a mjsejtekbl aktv folyamat s loklisan ozmotikus
szvhatst fejt ki, elsegti ms anyagok beramlst is. A gygyszerek nagy rsze a vena portae
rendszeren keresztl bejut a mjba, majd carrier-medilt transzport illetve passzv diffzi rvn
bejutnak a mjsejtekbe, ahol metabolizldnak. A mjsejtekbl az 1000 daltonnl kisebb molekulk az
epvel egytt a duodnumba juthatnak. A duodnum tartalma vgighalad a tpcsatornban. Ekzben
nhny, a szervezet szmra fontos anyag (epesavak, D
3
-, B
12
-vitamin, folsav, szteroidok)
visszaszvdik, az egyb vegyletek pedig a szklettel rlnek. Olyan gygyszerek, amelyek serkentik
az epe rlst (Spironolacton, Fenobarbital), gyorstjk a gygyszerek rlst is.

A tdn keresztl is vgbemehet a gygyszerek, fknt a gzok s ms illkony anyagok, valamint az
alkohol kivlasztdsa. A tdben nem rvnyeslnek fajlagos transzportmechanizmusok, mindssze
az alveolris levegben lev parcilis nyoms hatrozza meg, hogy egy anyag a levegbl a vrbe
vagy a vrbl a levegbe jut. Teht a folyamat a passzv diffzi szablyait kvetve megy vgbe.
A tdn keresztli eliminci sajtossgai kz tartzik, hogy a gzok vltozatlan llapotban rlnek,
az eliminci arnyos a lgzsi frekvencival s a tdkerings erssgvel. Ha egy gz rosszul
olddik a vrben (pld: nitrognoxidul), a tdn keresztl tfoly vr teljesen megtisztul tle. Ha egy
26
anyag jl olddik a vrben, a tdn keresztl val rlse lass s elhzd, mint pl. az alkohol
esetben.

Egyes gygyszerek vagy metabolitjaik kivlasztdhatnak az izzadtsg s a nylmirigyek exkrtumai
ltal. A kivlasztds mdja passzv diffzi. A kivlaszts szempontjbl fontos a vr s az exkrtum
kztti pH klnbsg. A nylmirigyeken keresztl kivlasztd anyagok nem minden esetben rlnek
ki, mert a nylat a beteg lenyeli. De kivlasztdsuk sorn a gygyszerekre jellemz zrzetet
idzhetik el. Az izzadsgmirigyeken keresztl kivlasztd gygyszerek mennyisge elhanyagolhat.
Jelentsgk olyan szempontbl van, hogy amennyiben toxikusak (pl. brmsk), a mirigyek krnykn
allergis reakcit vlthatnak ki.

Egy msik, igen fontos kivlasztdsi t az anyatej, ugyanis ebben megjelennek az anya
szervezetben jelenlev egyes gygyszerek. A lipoidoldkony, nem ionizlt szerek passzv diffzija a
tejbe nagyon intenzv. Ebbl kvetkezik, hogy a mezgazdasgban hasznlt szerek egy rsze a
tehntejjel bejuthat az emberi szervezetbe is.
A gygyszerek gyakran hasznljk ugyanazon kivlasztsi mechanizmusokat (pl. a vesben). Ilyenkor
versengs alakul ki, s a vesztes gygyszer hatsa meghosszabbodik.
2.5. Farmakokinetikai paramterek
A farmakokinetika trgya a gygyszerek felszvdsnak, eloszlsnak, metabolizcijnak s
kirlsnek szmszer lersa azzal a cllal, hogy az gy nyert matematikai modellek
felhasznlhatak legyenek a gygyszeres terpia optimizlsra. A cl rdekben megvalsul
gygyszerhats erssgt s idtartamt meghatroz sszefggsek feltrsa, a racionlis
gygyszeradagols ismertetse, valamint az adagok s az adagok kztti idtartamok hozzigaztsa
a pciens letkorhoz, nemhez, esetleg mdosult mj- s vesefunkcijhoz.
A gygyszerek farmakokinetikai viselkedsnek lersra tbb mdszer alkalmazhat. A
kompartment-analzis sebessgi llandkkal s felttelezett eloszlsi terek segtsgvel rja le a
gygyszertranszport trvnyszersgeit. Alapjt kpezi az sszes tbbi modellnek, s meghatrozza
az alkalmazott terminolgit. A statisztikus farmakokinetika alapja, hogy a mdszer az tlagos
tartzkodsi idn (MRT) alapul. Az MRT azt a hipotetikus idtartamot jelenti, amennyit egy gygyszer
tlagosan egy kompartmentben eltlt. Htrnya, hogy bizonyos klinikailag fontos jellemzkrl nem ad
felvilgostst. A populcis farmakokinetika azon alapul, hogy nem egynenknt vizsglja minden
egyn plazmaszint-grbjt, hanem az sszes adatra illeszt modellt. Elnyei kztt meg kell emlteni,
27
hogy figyelembe veszi az egyni klnbsgeket, tartalmazza a veseclearence s a kirls kztti
sszefggseket, valamint a kor s az eloszlsi trfogat kztti sszefggseket. Ugyanakkor rvilgt
az egyes paramterek tlaga kztti sszefggsekre, s alkalmas rutin klinikai adatok elemzsre.
Integrns rszt kpezi a trzsknyvezsre benyjtott adatoknak s a humn fzis III vagy IV
rsznek tekinthet. A fiziolgis farmakokinetika az egyes gygyszerek viselkedst a szervek s
szvetek szintjn jellemzi, mg a klinikai farmakokinetika egyszer gyakorlati szablyokat ad a
racionlis gygyszeradagolshoz.
A farmakokinetikai analzis szksgess teszi bizonyos fogalmak hasznlatt.

Ltszlagos eloszlsi trfogat (Vd) az adag/plazmaszint sszefggst fejezi ki (sd elbb). Ez egy
virtulis paramter; azon szerek esetben, amelyek ersen ktdnek a plazmafehrjkhez vagy
ersen bekoncentrldnak a szvetekben, a Vd nagyon nagy lehet. A plazmaszintet clszer olyan
kezdeti idpontban meghatrozni, amikor a gygyszer mg nem metabolizldott s mg nem rlt.
Vd = adag/plazmaszint

Elimincis felezsi id (t
1/2
): az idtartam, amely alatt a maximlis plazmaszint a felre cskken. A
gygyszerkirls jellemzsre a legmegfelelbb paramter. Amennyiben jabb adagot nem juttatunk
be, a felezsi id ngyszerese allatt a kirls 93%-os, mg htszerese allatt 99%-os lesz (2.8 bra).


A felezsi id egyenesen arnyos az eloszlsi trfogattal s fordtottan arnyos a clearence-szel. Az
eliminci esetben is beszlhetnk 0 rend s 1 rend kinetikrl. A 0 rend kinetika esetn (pl.
etilalkohol) a felezsi id adagfgg, mg az 1 rend kinetikval rendelkez gygyszereknl (a
farmakonok nagy tbbsge) adagtl fggetlen, koncentrcifgg. Lteznek specilis esetek is,
pldul az aszpirin esetben a terpis adagok 1 rend, mg a toxikus adagok (a lebont rendszerek
teltdse miatt) mr 0 rend kinetikval rlnek.

Teljes test clearence (Cl) a gygyszer elimincis sebessgt jellemz konstans. A kirlsi sebessg
a legtbb gygyszer esetben egyenesen arnyos a plazmaszinttel.
Kt jelents kivtel az etanol s a fenilhydantoin amikor a kirls nem a plazmaszinttl, hanem az
idtl fgg. Az alkohol ugyanis (a szerek nagy tbbsgvel ellenttben) nem 1 rend, hanem 0 rend
kinetika alapjn rl (vagyis idegysg allatt nem a bevitt mennyisg egy bizonyos szzalka, hanem
egy meghatrozott adag tvozik). Ez teszi lehetv az alkoholfogyaszts mennyisgnek a
28
meghatrozst, ha ismerjk egy adott idpontban a vr alkoholszintjt s az alkoholfogyaszts
hozzvetleges idpontjt.
Cl = Vd x log(2) / t
1/2


Biolgiai rtkesthetsg vagy biodiszponibilits (F) a beadott anyagnak az a hnyada, amely
parenterlis adagols esetn bejut a keringsbe. Kiszmtshoz szksges adatok: Cl, Vd, t
1/2
. A
gygyszergyrtk ltalban megadjk ezt a paramtert.

A Cl s a VD segtsgvel mr jellemezhet a plazmakoncentrci adagolsa (2.9 bra)

(a.- iv. adagols, egykompartmentes-modell; b.- az a grbe logaritmusa; c.- iv. adagols, ktkompartmentes-modell; d.-
po. adagols)

Adott populciban az egyni vlaszkszsg klnbz. Ezrt ugyanazon gygyszerre adott
vlaszreakci jellemzsre a Gauss f. grbe a legmegfelelbb (2.10 bra).



Grbe alatti terlet (AUC) a plazmaszint idgrbe alatti terletre utal, s a felszvdott gygyszer
mennyisget jelenti. Alkalmazhat a biodiszponibilts meghatrozshoz, mgpedig gy, hogy a per
os adagols sorn kapott rtket elosztjuk az iv. adagols sorn kapott rtkkel.
F = AUC
po.
/ AUC
iv.

A farmakokinetika egyik clja a gygyszeradagok helyes megvlasztsnak a biztostsa. Ennek
rdekben hasznlatos nhny, az adagokra vonatkoz alapfogalom. A maximlis plazmaszint (C
max
)
a plazmaszint-idgrbe legmagasabb pontjn mrt rtk. A mellkhatsok mrtke ilyenkor a
legnagyobb. Ezrt a maximlis terpis adag nem haladhatja meg ezt a szintet. Mg a minimlis
plazmaszint (C
min
) ismtelt adagols esetn kzvetlenl a kvetkez adagols eltt mrt plazmaszint.
Amikor a plazmaszint ennl alacsonyabb, a terpia hatstalan. Az egyenslyi plazmaszint (Steady
State - C
ss
) infzis adagols esetn az infzi sebessgtl fgg lland, ismtelt adagols esetn
az tlagos gygyszerszintnek kell megfelelnie (2.11 bra).


29
Orlis adagols sorn a vrszintgrbe jellegzetes, egy nvekv s egy cskken szakaszbl ll.
ltalban a felszvds gyorsabb, mint az eliminci, ezrt a grbe felszll ga meredekebb, mint a
leszll g. A koncentrcigrbe teht annak is a fggvnye, hogy a gygyszert hogyan juttattuk be a
szervezetbe (2.12 bra).



Mivel a farmakoterpiban ltalban tbbszri gygyszerbevitelre van szksg fontos a megfelel
dzisok megvlasztsa s az adagok kztti idtartamok meghatrozsa. A C
ss
ltalban t felezsi
id utn ll be (2.13 bra). Ezt lehet gyorstani kezdeti, n. tmad adagok alkalmazsval. Tmad
adagot addig szoktunk adni, mg bell a steady state llapot, ugyanis a tmad adagok sszesge
adja a telt adagot. Ezt kveten (a megfelel plazmaszint fenntartsra) mr csak napi fenntart
adagokat visznk be, ennek mennyisge egyenl a naponta kirl gygyszermennyisggel. A
terpis sv a fenntart gygyszeradagols clja, vagyis, hogy a plazmaszint nagyobb legyen, mint a
C
min
de ne legyen magasabb, mint a C
max
.


A C
ss
llapot ltalban a felezsi id ngyszerese alatt ll be.
A plat magassga egyenesen arnyos az adagok nagysgval s a biodiszponibilitssal, s
fordtottan arnyos a clearence-el s az adagok kztti tvolsggal.
A fluktucik nagysga az adagokkal s a kztk lev tvolsggal ll egyenes, mg a felezsi idvel
fordtott arnyban. A gyakorlatban persze a minl kisebb fluktucik a jk.
A krnikus adagols a gygyszerek szervezetben trtn felhalmozdshoz vezethet. Ezrt fontos a
dzis s az adagolsi gyakorisg helyes, farmakokinetikn alapul megvlasztsa.

Lineris s nem lineris farmakokinetika
A kinetikai elvek, paramterek alapjn kvetkezik, hogy ha a dzist megduplzzk, akkor az
tlagkoncentrci, AUC, C
max
a dupljra n, de a T
max
nem vltozik, a koncentrci linerisan
arnyos a dzissal. Ez szmos gygyszer esetben igaz, s megfelel, mert megknnyti a helyes
adagolst. Bizonyos gygyszerek esetn azonban a Cl s a V
d
nem a gygyszerre jellemz llandk,
hanem a gygyszer dzistl fgg paramterek, s a koncentrci nem vltozik arnyosan a
dzissal. Elfordulhat, hogy a koncentrci kevsb n mint a dzis, illetve megemltend az
ellenkez eset, amikor a dzis duplzsa nem megktszerezi, hanem megngyszerezi a
30
koncentrcit. Mindkt folyamatnak szmos oka lehet. A legismertebb s igen nehezen adagolhat,
nem lineris kinetikj vegylet az antiepileptikumok kz tartoz phenytoin, amelynek vrszintjt
gyakran terpis monitorozs segtsgvel kell belltani. A nem lineris kinetika specilis vltozata a
nullarend kinetika. A nullarend elimincis kinetika esetn a kirls sebessge fggetlen a
vrszinttl, azaz konstans, amire j plda az elbbiekben mr emltett etilalkohol.

3. Farmakodinmia
Farmakodinmia a gygyszertannak azon ga, amely azt tanulmnyozza, hogy a gygyszer milyen
hatsokat fejt ki szervezetre. rtelemszeren teht a f- s a mellkhatsok is a farmakodinmia
trgyt kpezik.
A szervezet szintjn szmos vegylet vlthat ki bizonyos reakcikat. De farmakolgiai hatsrl akkor
beszlnk, ha a ligandum s a szervezet kztti klcsnhats kmiai kapcsolatot jelent, s a ltrejtt
klcsnhats a szerkezeti-energetikai-kmiai megfelels eredmnye, amely egyedi, megismtelhet
biolgiai vlaszreakci. A biolgiai vlaszhoz a ligandum-kthely klcsnhats a hats helyn alakul
ki. A hats helye pedig lehet receptor, enzim, fehrje, sejtmembrn-alkot stb.

3.1. Receptorok
A receptorok fajlagos szerkezet fehrje-makromolekulk, amelyek a sejtmembrnban vagy ritkn a
citoszolban vagy a sejtmagban helyezkednek el. Szerepket tekintve elsdleges jeltvivk, a kmiai
tpus kommunikci makromolekulris szerkezet tkapcsolhelyei.
A receptorok mkdsre jellemz, hogy felismerik a specifikus egyedi trszerkezettel rendelkez
ligandumot, majd ezt kveten a ligandum-receptor kapcsolat megismtelhet, jellegzetes reakcit
eredmnyez. A folyamat sorn a receptor nem vltoztatja meg a ligandum szerkezett, de a ligandum
megvltoztatja a receptor tulajdonsgait s ezen keresztl a sejt letfolyamatait. A reakci
eredmnyekppen a receptor extracellulris informcit fordt intracellulris folyamatokra. Ugyanakkor
kpes felersteni a klvilgbl szrmaz jeleket az n. kaszkdfolyamat ltal.

A ligand s a receptor kztt teht kmiai kapcsolat jn ltre. Ebben t fle kmiai ktstpus jtszhat
szerepet (3.1 Tblzat).


31




3.1 Tblzat: Farmakolgiai ktstpusok
A kts tpusa A kts jellemzi
Kovalens Nagy energiatartalm, nehezen felbonthat, irreverzibilis kapcsolat. Egy biolgiai
funkci teljes mrtk aktivlsa vagy gtlsa ltalban nem vlasztand megolds.
Ezrt a farmakoterpiban a kovalens ktst kialakt farmakonok csak ritkn
hasznlatosak.
Ionos Kevsb nagy energit hordoz, mint a kovalens kts, de a reverzibilis s ers
ktsek kz tartzik.
Hidrogn-hd

Gyenge kapcsolat, ha egyetlen ionprrl van sz, de a kapcsolatok szmnak a
nvekedse a kapcsolat erssgt is fokozza.
Van der Waals A szomszdos elektronplyk torzulsbl szrmazik, kis energij kts.
Hidrofb A hidrofil vzmolekulk segtik a hidrofb molekulk kztti klcsnhats ltrejttt. A
vzmolekulk mintegy ketrecbe (clathrat) zrjk a hidrofb anyagot.
Fontos a farmakolgiai hats ltrejttben, mert meghatrozza egy vegylet
vzoldkonysgt, membrnpermeabilitst, megoszlst s esetleges feldsulst.


A receptorok osztlyozsa
A receptorok osztlyozsa igen bonyolult feladat, mivel szmuk rohamosan n. Farmakolgiai
szempontbl a receptorokat nagycsaldokra (superfamily), csaldokra, majd ezen bell tpusokra s
altpusokra osztjuk. (3.1 bra)

a: ionotrop, b: G-proteinhez kapcsolt, c: enzimkapcsolt, d: sejtmagreceptorok

Receptor-nagycsaldok
A nagycsaldba sorols genetikai s funkcionlis meghatrozk alapjn trtnik, a kzs jeltviteli
md s/vagy az azonos lokalizci figyelembevtelvel. Hrom a plazmamembrnban elhelyezked
nagycsaldot klntnk el, ezek a kvetkezk:
32
1.) Az ionotrop receptorok esetben az ioncsatorna a receptor szerves rszt kpezi. Ilyen jelleg a
nikotinos acetilkolin-receptor, a GABA-receptor, a glutamt, az aszpartt, a glicin s az 5-HT
3

szerotonerg receptorok. A ngy transzmembrn alegysgbl felpl receptorokban a csatornanyitsi
mechanizmus gyors jeltovbbtst biztost.
2.) A G-fehrje kapcsolt receptorok ht transzmembrn hlixszel jellemzett ligandkt egysgbl s
egy heterotrimerikus egysgbl llnak. A G-proteinek az o-alegysg alapjn o
s
, o
q
, o
12,13
, o
i/o
s o
sens

csoportba sorolhatk. A jeltovbbts mechanizmusa is ktfle lehet. Abban az esetben, ha a
folyamatban az o-alegysg vesz rszt, msodlagos kmiai jelhordozkra (second messengerek) van
szksg, mint amilyen a cAMP, az IP
3
, a DAG. A jeltvitelben az enzim effektorok az adenilil-ciklz
vagy a foszfolipz A
2
s C lehetnek. Ha a jeltovbbts a |-alegysg rvn trtnik, a
jeltovbbtsban csatornamodulci jtszik szerepet. G-proteinhez kapcsoltak pldul az o s a
|adrenerg receptorok, a muszkarin jelleg acetilkolin-receptor, a biogn amin receptorok (kivve az
5-HT
3
szerotonerg receptorokat), valamint a glutamt, az aszpartt, a glicin metabotrop receptorai.
3.) Az enzimkapcsolt receptorok enzimaktivitssal is rendelkeznek. ltalban tirozin-kinz aktivitssal,
ritkbban guanilil-ciklz aktivitssal rendelkeznek. Ilyenek pldul a nvekedsi faktor, az inzulin, a
citokinek s a peptidreceptorok. Mg a membrnreceptorok tbbsge vagy a membrnban, vagy
annak felsznn helyezkedik el, vannak transzmemrn receptorok is, rismolekulk, melyek kls
rsze kilg a sejtbl, mg bels felk belelg a citoplazmba (pl. az inzulinreceptor).
Az elbbiekben bemutatott plazmamembrn receptorokon kvl meg kell emlteni a citoszolban
elhelyezked nagycsaldokat is. A valdi citoszol-receptorok (intracellulris) aktivlsukhoz a
ligandnak t kell haladnia a sejtmembrnon, mg a sejtmagreceptorok esetben a ligandnak el kell
rnie a nukleoluszt, hogy a DNS-trdst befolysolhassa. A szteroidreceptorok ugyan a citoszolban
tallhatk, de a receptor-ligand komplex a sejtmagban fejti ki hatst. Az intracellulris-receptorok
nagycsaldjba tartzik pldul az IP3-receptor, a progeszteron- s a pajzsmirigyhormonok receptorai
pedig sejtmagreceptorok. (3.2 Tblzat)

3.2 Tblzat: A receptor-nagycsaldok jellemzi
Receptor Lokalizci Effektor Kapcsolat Pldk
Ionotrop sejtmembrn ioncsatorna kzvetlen nAChR, GABA
A

G-protein-kapcsolt sejtmembrn ioncsatorna/enzim G-protein, egyb mAChR, adrenerg
Enzimkapcsolt sejtmembrn enzim kzvetlen inzulin-receptor
Sejtmagreceptorok sejtmag gntranszkripci DNS-medilt progeszteron-
33
receptor

A nagycsaldokba sorolt receptorok tovbbi csoportostsa csaldokba az endogn ligand alapjn
trtnik. gy megklnbztethetnk acetilkolin, dopamin, adrenerg, szerotonin, tachykinin, opioid,
prosztanoid receptor-csaldokat. A tpusokba, altpusokba trtn sorols alapja a jeltviteli mdban,
a szerkezeti vagy lokalizcis klnbsgek.

A receptorokon kvl a hats helyt kpezhetik bizonyos enzimek is. Az enzimek olyan katalitikus
fehrjk, amelyek a szervezetben lezajl kmiai reakcikat befolysoljk. ltalban fajlagosan hatnak,
s az enzimhatsra a ligandban szerkezeti vltozs kvetkezik be. Az enzim szerepe teht a hozz
kapcsold vegylet talaktsa. Az enzimek szintjn legfkppen a gtl funkcik fontosak
gygyszertani szempontbl. Azonban az enzimek aktivitsa nem felttlenl jelent mkds specifikus
informcit egy biolgiai rendszer szmra. Szmos gygyszer hat enzimgtls rvn, s ezltal az
lettani anyagok szintzise, elbomlsa mdosul vagy az ionok aktv transzportja vltozik. A
hatshelyet kpez enzim eredet szerint lehet emberi vagy parazitotrop. Az antibiotikumok pldul
egyes esetekben a bakterilis enzimre fejtik kihatsukat, vagy fordtva, a bakterilis enzim hat a
gygyszerre. Az ACE, a COX, a karboanhidrz, a kolinszterz, a MAO csak nhny a
farmakolgiban kiemelt fontossggal br enzimek kzl.
Az ioncsatornknak is szerepe van a gygyszertani hats ltrejttben, hiszen a farmakodinmis
hats kialakulsban szerepet jtsz makromolekulris struktrk, a membrnban lv fehrjk,
melyen keresztl ionramls trtnik, miltal nagymrtkben befolysoljk a membrnpotencilt.
Az ioncsatornk osztlyozsakor megklnbztetnk kt nagycsaldot a ligandfgg s a
feszltsgfgg csatorna-nagycsaldokat. A ligandfgg ioncsatornk az ionotrop receptorokhoz
kapcsoldnak. Jellemzjk a gyors jeltovbbts. Elssorban a neuronok s a harntcskolt izmok
szintjn helyezkednek el. Amikor a receptor ltal alkotott ioncsatorna kthelyhez agonista tpus
ligand kapcsoldik, ez a csatorna aktivldst, vagyis konformcivltozst eredmnyez. A
feszltsgfgg ioncsatornk jellemz kpviseli a ntrium- s a klciumcsatornk, de ide tartznak a
feszltsgfgg kliumcsatornk is.

A transzportproteinek olyan membrnfehrjk, amelyek sajtos szllt transzporter mkdst fejtenek
ki. A legfontosabb transzporterek kz tartzik a kolintranszporter, a neuronlis noradrenalin re-uptake
transzporter, a vesetubulusban tallhat transzporter valamint a ntrium-klium-klr-kotranszporter a
Henle-kacsban, a Na
+
/K
+
pumpa s a gyomornylkahrtyban tallhat protonpumpa.
34
A G-proteinhez kapcsolt receptorok bemutatsa sorn megemltsre kerlt, hogy bizonyos esetekben
msodlagos hrvv (second messanger) rendszerekre van szksg a jeltovbbtshoz (mivel
elsleges jeltvvknek magukat a receptorokat tekintjk). Ezek kzl legfontosabbak a cAMP, a
cGMP, a foszfoinozitol-rendszer, a kalcium s a NO.

3.2. Msodlagos hrvvk
A cAMP szmos receptor mkdsben jtszik szerepet, hatsra proteinkinzok aktivldnak. A
cAMP kpzdsben az adenilt ciklznak, lebomlsban pedig a foszfodiszterznak van szerepe. A
kpzdtt proteinkinzok hatsra klnbz fehrjk foszforilldnak, gy megvltozik a mkdsk.
A receptorok hatsa cAMP-n keresztl ltrejhet azltal, hogy n vagy cskken a messenger szintje. A
cAMP-t fokozzk a |
1
-adrenoreceptorok, a |
2
-adrenoreceptorok, a D
1
, s D
5
dopaminreceptorok, a H
2
hisztaminreceptorok valamint az 5-HT
6
szerotoninreceptorok. Az o
2
-adrenoreceptorok, a
melatoninreceptor valamint a opioid receptorok a cAMP szintjt cskkentik. A szvizomban pldul a

1
-adrenerg receptorok vannak tlslyban, melyeknek a stimulcija cAMP felhalmozdshoz vezet,
ez pedig a calciductinra hatva Ca
2+
felszabadulst s kontrakcit okoz.

A cGMP guanilt-ciklz hatsra kpzdik GTP-bl, majd a Ca
2+
ATP-zt s a foszfatzt aktivlja. Az
els fokozza a sejtekbl a Ca
2+
kirlst, illetve megktst az endoplazmatikus retikulumban s az
ellazulshoz jrul hozz. A foszfatz pedig az rtgulsban jtszik szerepet.

A foszfolipz-C a foszfatidil-inozitol-difoszftbl (PIP
2
) kt msodlagos hrvvt szabadt fel: az inozitol-
-trifoszftot (IP
3
) s a diacilglicerolt (DAG). Az IP
3
nak szerepe van a sejtek Ca
2+
koncentcijnak a
megnvelsben, ugyanis a sejt Ca
2+
raktrt kpez endoplazmatikus retikulumbl Ca
2+
ot tesz
szabadd. A DAG a membrnon bell aktivlja a protein-kinz C enzimet, amely a membrnba
vndorol, s ott aktivldik, megnyitva a Ca
2+
csatornkat, ami kls klcium-ion bevndorlst
eredmnyez. (3.2 bra)



Kt msik, szintn az intracellulris kalcium-szint nvelst ltrehoz msodlagos messenger
rendszer, a ciklikus ADP-ribz s a nikotin s adenin dinukleotid foszft (NAADP). Ezek a nemrg
felfedezett rendszerek mechanizmusnak minden eleme mg nem tisztzott, de valsznleg
35
fggetlenek az endoplazms retikulumtl, s az utbbi az n. savas lerakatokban (acidic store)
tallhat kalcium-ionokkal fgg ssze.

A Ca
2+
-ion nll messengernek tekinthet. A harntcskolt izomban a klciumnak az
elektromechanikus kapcsolsban van szerepe, az excitcit sszekapcsolja a kontrakcival a troponin
rvn. A simaizomban kalmodulinhoz kapcsoldva relaxcihoz vezet. A mirigysejtekben a Ca
2+

tbblet szekrcit illetve exocitzist idz el. Az idegvgzdsekben a neurotranszmitter anyagok
kiramlsa valsul meg.

A nitrogn-monoxid transzmitter szerepe a XX. szzad utols kt vtizedben vlt ismertt. Az NO
fontos transzmitter szerepet tlt be gy az agyban, mint a perifrin. Az endogn NO felszabadulst
a NO-szintz katalizlja, majd a keletkezett transzmitter szmos reakciban vesz rszt, miltal tbb
folyamatot is szablyoz.
A farmakodinmia elemzi teht a kvnt s a nem kvnt hatsok szervezdsi mdjt s ezek
mennyisgi mutatit. Az adag-hats sszefggsek ismerete s alkalmazsa egyarnt kpezi a
ksrleti s az alkalmazott farmakolgia rszt is.

3.3. Adag-hats sszefggsek
A dzis-hats sszefggs szerint a tmeghats trvnye alapjn az egyenslyra vezet reakcik
esetn a kiindulsi anyagbk kpzd vgtermkek kialakulsa s a vgtermkek visszaalakulsnak
sebessge idben lland. A gygyszerek dzis-hats sszefggsre ltalban jellemz, hogy az
adag nvelsvel arnyosan nvekszik a vegylet terpis hatsa. A maximlis hats elrse utn
azonban az adagot hiba emeljk, mert a terpis hats nem fokozhat csak, esetleg a
mellkhatsok. A dzis-hats sszefggs matematikailag leggyakrabban hiperbolikus grbvel rhat
le. Fontos, hogy a hats mrhet, vagy szmmrtkben kifejezhet legyen. Egy gygyszer hatst kt
mutat jellemzi, ezek a hatserssg (potencia, potency) s a hatkonysg (effektivits, efficacy).
A hatserssg megadja, hogy a gygyszer az adott biolgiai hatst milyen adagban vagy
koncentrciban kpes ltrehozni. A hatkonysg kifejezi, hogy az anyag milyen mrtkben kpes
ltrehozni egy biolgiai vlaszt. A hatkonysg rszben a ligandum affinitstl rszben az aktivitstl
fgg. Kt gygyszer kzl az a hatkonyabb, amely ugyanazt a hatst kisebb adagban fejti ki. Ha a
hatkonysgot a receptorra kifejtett hatsra vonatkoztatjuk, az intrinszik hatkonysgrl beszlnk.

36
A farmakodinmiai elemzs sorn szksg van bizonyos alapfogalmak ismeretre. A hatanyagok a
szervezetben biolgiai vlaszt eredmnyeznek, ez az effektus. Az effektus fgg a szer adagjtl s a
beads utn eltelt idtl. A biolgiai vlasz lehet kvantlis (minden vagy semmi alapon, pl. epilepszia
ellenes szerek) vagy fokozatosan nvekv, gradlt (ide tartzik a gygyszerek nagy tbbsge). Abban
az esetben, ha a vlasz kvantlis, nem egy szmmal, hanem egy kritriumszeren vlasztott
esemnnyel jellemezhet. A fokozatosan nvekv vagy paramtere vlasz esetben azt egy
mrszmmal jellemezhetjk, s meghatrozhat az a lehetsges maximum, ameddig a hats
fokozhat.

Az adag-hats sszefggsek alapjn meghatrozhat nhny klasszikus gygyszeradag s a
kzttk ltrejv sszefggsek (3.3 Tblzat).

3.3 Tblzat: Klasszikus adagok s azok hatsai
Adag Hats
Dosis efficacs maximalis (DE
99
) a legtbb egyedre hat
Dosis efficacs minimalis (DE
1
) nhny egyedre hat
Dosis efficacs media (DE
5o
) az tlagpopulcira hat
Dosis letalis maximalis (DL
99
) a legtbb egyed esetben hallos
Dosis letalis minimalis (DL
1
) nhny egyed esetben hallos
Mutat Jellemz
Terpis zna a DL
1
s a DE
1
kztti zna
Terpis index a DL
5o
s a DE
5o
arnya.
Ha alacsony, a gygyszer veszlyes, knnyen okozhat mrgezst.
Biztonsgi zna a DL
1
s a DE
99
arnya

Ahhoz, hogy egy adott gygyszer hatst hozzon ltre a szervezetben elszr is kapcsoldnia kell a
clpont makromolekulhoz. Ez a ktds ltrejhet a clpont primer vagy az alloszterikus kthelyn.
A primer vagy ortoszterikus kthely az endogn ligand, az allotp kthely pedig a tbbi ligand
szmra ltrejtt specifikus kthelyeket jelenti. A ktds jellemzi a szelektivits s az affinits.
Ez utbbi azt mutatja, hogy egy ligandum mennyire ersen ktdik a receptorhoz. A ligand-clpont
kztti reverzibilis klcsnhatst a Langmuir-Hill egyenlettel rjuk le. (3.3 bra)

3.3 bra: Langmuir-Hill egyenlet
37
ahol k
1
a ligand-receptor kialakulsnak llandja
k
-1
a disszocicis lland
k
-1
/

k
1
= K
d
, amely megfelel a ligandum azon mennyisgnek, aminek a jelenltben a receptorok
teltettsge 50%

(3.4 bra)


A lineris grbe matematikailag a legegyszerbb, a hats erssge mindig arnyosan vltozik az
adag-vltozssal (a gyakorlatban ez nem nagyon fordul el). A logaritmusos grbe esetben a kis
adagtartomnyokban kismrtk vltozs nagy effektus-vltozst eredmnyez, viszont a nagyobb
adagtartomnyban a nagyfok emels is csak kismrtk hatsvltozst okoz (a grbe plafonldik).
A szigmoid grbe esetben a kis- s nagy adagtartomnyokban komolyabb adagvltoztats is csak
kismrtk effektusvlasszal jr. De a kzps adagtartomny igen rzkeny: kis adagemels
nagyfok vlaszt okoz (ennek elnye, hogy a kzps, a legtbb pciens szmra n. terpis znt
jelent adagtartomnyban knnyen tudjuk vltoztatni a hatst).

A clmolekulhoz val ktds s a biolgiai hats kztt szmos sszefggs tanulmnyozhat. A
receptor primer kthelyhez kapcsold ligand hrom reakcit eredmnyezhet, melyek
fggvnyben a ligandot osztlyozni lehet.
Az agonista a receptorra jellemz jeltovbbtsi lncot induklja. Annak alapjn, hogy ez a reakci
teljes vagy tmeneti konformert eredmnyez, a ligand lehet teljes (full) vagy rszleges (parcilis)
agonista.
A neutrlis antagonista (tiszta, kompetitv antagonista) a primer kthelyhez kapcsoldik, de
konformcivltozst nem eredmnyez, gy jeltovbbtsi lncot sem indukl.
Az inverz agonistk az agonista hatsval ellenkez hatst eredmnyeznek, megakadlyozva a
receptor spontn aktivcijt. (3.5 bra).


Az aktivits (potency) a szmbeli kifejezse annak, hogy klnbz agonistk eltr vlaszt vltanak
ki ugyanazon a receptoron. A ligand-receptor klcsnhats tanulmnyozsban kln kell vlasztani a
receptorhoz val ktdst s a hats kialakulst, ugyanis a kapcsolds mg nem jelent biolgiai
38
hatst is. A hatkonysg s az aktivits egyarnt a ligand-receptor ktst jellemzi, de a hatkonysg a
hats koncentrci fggsgt, az aktivits pedig a maximlis hats nagysgt mutatja meg.
A hatanyagok farmakolgiai klcsnhatsai
Az egyes hatanyagok farmakolgia klcsnhatsait tanulmnyozhatjuk annak fggvnyben, hogy a
receptorhoz ktdve milyen vlaszt eredmnyeznek, de annak fggvnyben is, hogy egyttes
adagols esetn egyms hatst hogyan befolysoljk. Az agonista-antagonista hats annak
fggvnyben jn ltre, hogy a ligand hogyan hat a receptorra. Az agonista a receptorra jellemz
vlaszt hozza ltre, kisebb, hasonl vagy nagyobb erssggel. Lehet rszleges agy teljes agonista. Az
antagonista cskkenti vagy gtolja az endogn ligandum hatst a receptoron, az antagonizmus lehet
kompetitv reverzibilis, irreverzibilis vagy nem kompetitv tpus. Az agonista a receptorral szemben
intrinszik aktivitssal s affinitssal is rendelkezik, mg az antagonistnak nincs intrinszik aktivitst
kivlt kpessge (de van affinitsa).

Az antagonizmus formi
Az antagonizmus lehet farmakolgiai, farmakokinetikai, vegyi vagy biolgiai. A farmakolgiai
antagonizmusnak szintn tbb formja ltezik.
Tiszta farmakolgiai antagonista az a vegylet, amely ugyanahhoz a receptorhoz ktdik, mint az
endogn ligand s cskkenti vagy gtolja annak hatst. A farmakolgiai antagonizmus tovbb lehet
kompetitv s irreverzibilis.
A kompetitv reverzibilis antagonizmus azt jelenti, hogy az endogn ligand s az antagonista
ugyanahhoz a receptorhoz ktdik, de egymssal ellenttes hatst hoz ltre. Ebben az esetben a kt
vegylet egymssal versenyez ugyanazrt a kthelyrt. A kt anyag kzl az fog a receptorhoz
ktdni, amelyiknek nagyobb az affinitsa. Jellemz, hogy a kapcsolds reverzibilis, teht a kisebb
affinits anyag koncentrcijt tbbszrsre nvelve ez leszortja a nagyobb affinitst a
receptorrl. Kompetitv, reverzibilis antagonistk alkalmazsval lehetsges a maximlis hatst
kifejtse, de ehhez sokkal nagyobb adagra van szksg. Grafikusan brzolva a jobbra tolt grbe
kpt kapjuk (3.6 bra).


Az irreverzibilis antagonista ers kmiai ktssel kapcsoldik olyan ersen, hogy az agonistk
tmnysgnek a nvelsvel sem szorthat le. Az antagonista hatsa csak akkor sznik meg, ha a
receptor-ligand komplex a sejtben lebomlik. A farmakolgiban az irreverzibilisen ktd vegyleteket
csak ritka esetekben alkalmazzuk.
39
A nem kompetitv antagonizmus esetn az antagonista nem az agonista ktdsi helyhez
kapcsoldik, hanem a receptor vagy a msodlagos hrviv rendszerek egy bizonyos rszhez, s
ezltal a normlis mkdst teljesen vagy rszlegesen gtoljk. A terpiban gyakran alkalmazott
mechanizmus, annak ellenre, hogy agonista adagolssal vagy tmnysgnek a fokozsval nem
mindig llthat vissza a mkds.
A farmakokinetikai antagonizmus szintn gyakori jelensg, s azt jelenti, hogy egyik vegylet a msik
hatst a farmakokinetikai folyamatok befolysa ltal cskkenti, azaz cskkenhet egyik gygyszer
felszvdsa, versengs van a transzportfehrjkrt, vagy fokozdhat egyik gygyszer metabolizmusa
vagy elimincija.
A vegyi antagonizmus oka az eltr kmiai jelleg. Szmos vegylet esetben tallkozhatunk ezzel a
jelensggel. A biolgiai antagonizmus egy lantagonizmus, mivel a kt, egymssal ellenttes hatst
ltrehoz vegylet ms-ms mechanizmust hasznl (pl. egy neurotrp rszkt s egy muszkulotrp
rtgt). (3.4 tblzat)

3.4 tblzat: Az antagonizmus formi
Antagonizmus tpus Plda
Kompetitv reverzibilis antagonizmus atropin-acetilkolin
Irreverzibilis antagonizmus phenoxybenzamin
Nem kompetitv antagonizmus bizonyos toxinok
Farmakokinetikai antagonizmus tetraciklin-calcium
Vegyi antagonizmus sav-lg
Biolgiai antagonizmus nifedipin-adrenalin

Receptor-krforgs (turnover) azt jelenti, hogy a receptorok folytonos megjulson esnek t, gy a
ligandumok rendelkezsre ll receptorszm nem mindig lland. Ha a ligandum folyamatosan nagy
tmnysgben jelen van, kvetkezskppen a receptorok szma cskken (down regulation), ezltal
vdekezik a szervezet a tlmkds ellen. Ha a ligandum az ltalban jellemz szintnl kisebb
mrtkben van jelen, a receptorok szma megn (up regulation). A receptor-krforgssal
magyarzhat, hogy egy exogn antagonista hossz tv adagolsakor ltalban megn az endogn
agonista receptorok szma, ezrt e gygyszer hirtelen elhagysakor az agonista hats fokozottan
rvnyesl.

40
Az agonista s antagonista hats mellett tbb gygyszer egyttes adagolsa sorn oltrejhetnek az
gynevezett potencroz gygyszerhatsok (szinergizmusok) is. A szinergizmusoknak tbb formja
ismeretes.
Az addci sszeadd szinergizmust jelent, azaz kt vagy tbb vegylet egyttes adsakor ezek
hatsa matematikailag sszeaddik.
A szupraadditv szinergizmus sorn kt vagy tbb szer hatsa nem egyszeren sszegzdik, hanem a
kialakul hats nagyobb a matematikailag vrhatnl. Specilis formja, amikor az anyag egy olyan
hatst potencroz, amivel nmaga nem rendelkezik.

3.4. A gygyszerek nemkvnatos hatsai
A farmakodinmia trgyt nem csak a gygyszerek kvnt, fhatsai kpezik, hanem a mellkhatsok
is. A nem kvnt hatsok sszegyjtsvel, feldolgozsval s kzlsval a gygyszerbiztonsgi
rendszer (farmakovigilencia) foglalkozik, ami az utbbi vekben nnll tudomnygg fejldtt. A
gygyszermellkhatsok a kvnt terpis hats mellett fellp nem kvnt hatsok (3.5 Tblzat).

3.5 Tblzat: A gygyszerek nemkvnatos hatsai
Toxikus mellkhatsok ltalban adagfggk
a farmako-toxikolgia trgyt kpezik
Teratogn s mutagn hatsok a sejtek genetikai llomnyt krostjk
Idioszinkrzia s intolerancia egyes gygyszerekkel szembeni fokozott
rzkenysg genetikai httrrel vagy anlkl
Allergis reakcik elzetes szenzibilizlst kveten fellp
immunreakcik
Gygyszer tolerancia, tahifilaxia a gygyszerrzkenysg cskkense
Gygyszer dependencia a gygyszerrel szembeni fggsg

A mellkhatsok fellptnek magyarzata az, hogy a receptorok, amelyekre hatnak a szervezet tbb
szvetben megtallhatak. Ha a gygyszer receptorspecificitsa nem nagy, hatst fejthet ki ms
receptorokon is. Ugyanakkor lehet a receptortl fggetlen, pld. sejtkrost hatsa is.
a.) Toxikus mellkhatsok
Paracelsus mg a XVI. szzadban megllaptotta, hogy minden anyag mreg csak az adag az,
amely nem teszi mrgezv. A gygyszerekre jellemz, hogy bizonyos adagban terpis hatst
41
fejtenek ki, ennl nagyobb adagok esetben azonban toxikusak is lehetnek. Egy szer alkalmazsa
esetn meghatrozhat a veszlyessg s a biztonsgossg. Ezek hrom tnyeztl fggnek: a
toxicits mrtktl, az expozci mrtktl s az ellenanyag elrhetsgtl. Gygyszerek esetben
a veszlyessg s a biztonsgossg a terpis s a toxikus adagok viszonytl fgg, s a biztonsgi
indexszel (BI) fejezhet ki, amely a minimlis toxikus (TD
1
) vagy letlis (LD
1
) s a maximlis terpis
(ED
99
) dzis hnyadosa.
b.) Teratogn hatsok
A gygyszer mellkhatsoknak egy specilis formja a teratogenits, vagyis a magzatkrost hats.
A veleszletett fejldsi rendellenessgek egy rszt sajnos a gygyszerek okozzk.
A Contergan-katasztrfa a hatvanas vek elejn a thalidomid hatanyag nyugtat s
hnyingercsillapt bevezetsvel vette kezdett. A szer terhes nkn val alkalmazst tbb mint
8000 vgtaghinyos gyermek szletse kvette. Ennek kvetkeztben kezddtek el a humn
farmakolgiban a teratogenitsi (teratos grgl szrnyet jelent) vizsglatok.
Szintn a thalidomid kapcsn derlt fny a teratogn tulajdonsgok fajspecificitsra is, mivel a
thalidomid patknyban s egrben nem okozott semmifle rendellenessget, ugyanakkor erre
ellenpldaknt az aszpirin s a kortikoszteroidok ksrleti llatokban teratognek, emberben viszont
nem.
ldott llapotban lev nknek a gygyszerels sorn ppen ezrt specilis szempontokat kell
figyelembe venni.
Terhessg alatt gygyszert csak abszolt indokolt esetben alkalmazzunk, mivel egyetlen gygyszerrl
sem lehet biztosan lltani, hogy bizonyos krlmnyek kztt nem okozhat magzati krosodst.
Bizonytottan teratogn gygyszerek alkalmazsa termkeny korban csak fogamzsgtls mellett
javallt. A gygyszer hatsa a magzatra nem felttlenl ugyanaz, mint az anyra, s a gygyszer
metabolizmus terhessgben lassbb, ezt mindenkppen figyelembe kell venni az adagolskor. j
gygyszerek s sszetett ksztmnyek alkalmazsa terhessgben ellenjavallt, s minden esetben
mrlegelni kell a kezelend betegsg slyossgt s annak potencilis veszlyt a magzatra.
Statisztikk szerint az egszsges magzatot vilgra hoz anyknak csak mintegy 7,8%-a nem kapott
gygyszereket a visels idszaka alatt.
ldott llapotban a farmakoterpia klnsen nagy figyelmet ignyel, mivel egyes gygyszerek
krosthatjk az erre fogkony brnyt, magzatot, majd jszlttet. Az egyes gygyszerek hatsa s
teratogenitsa eltrst mutat a terhessg klnbz szakaszaiban (3.6 Tblzat).

3.6 Tblzat: Teratogn szerek
42
Humn teratogn gygyszerek s lehetsges hatsuk az els trimeszterben
Ksztmny, hatanyag Hats
1.Thalidomid vgtagredukci, fl- s hallsi rendellenessgek, facilis
hemangioma, vese- s szv rendellenessgek
2.Andrognek a lenymagzat maszkulinizcija
3.Cytostatikumok (alkilez
mitosisgtlk)
multiplex rendellenessgek, intrauterin retardci,
szvrremdszeri rendellenessgek
4.Folsavantagonista cytostaticumok intrauterin retardci, microcephalus, hydrocephalus,
meningochele
A methotrexat hasznlt a mhen kvli terhessgek konzervatv kezelsre, de az esetleg szimultn
ltrejtt intrauterin terhessgre nincs hatssal
Antiepileptikumok
Hydantoin-szrmazkok

Trimethadion szrmazkok
Valprotok

-hydantoin-tnetegyttes: mentlis retardci, microcephlia,
facilis diszmorfizmus
-jellegzetes facilis diszmorfizmus
-facilis diszmorfizmus, velcszrdsi rendellenessgek
Szintetikus sztrognek

vaginlis adenocarcinoma, lenymagzat masculinizcija
(folsavval trstva kisebb a veszly).
Orlis antikoagulnsok orr-, szem-, kz-, nyak-anomlia, cerebrlis hypoplzia,
hydrocephalus
Lithium szv- s nagyrfejldsi rendellenessgek, de a belltott
alacsony szrumszintek minimlis kockzatot jelentenek
A-vitamin Isoretinoin (nagy
adagban)
szv- s nagyr fejldsi rendellenessgek, KIR
rendellenessgek
Kbtszerek KIR rendellenessgek, koraszls, vetls, halvaszls
Az 1-4 csoportba sorolt gygyszerek tertogenitsa 25-100%
Az 5-10 csoportba sorolt gygyszerek tertaogenitsa 10-25%
Humn teratogn gygyszerek s lehetsges hatsuk a msodik s a harmadik trimeszterben
Kumarinszrmazkok magzati hemorrhgia
Nem-szteroid gyulladsgtlk
(szaliciltok, indomethacin)
vrzsek, a ductus Botalli korai zrdsa, pulmonlis
hypertensio
Sulfonamidok hyperbilirubinmia
43
Tetracyclinek a fogazat elsznezdse, a csontkpzds zavara
Aminoglycosidok sketsg, egyenslyzavarok
Bta-receptor-blokkolk intrauterin retardci, hypoglycaemia, bradycardia
Lithium hypotonia, hyporeflexia
Narkotikumok lgzsdepresszi, megvonsi tnetek
Benzodiazepinek a thermoregulci zavara
Jdszrmazkok hypothyreosis

A terhessg els hnapjban az anyk lltalban mg nem tudnak errl, gy nyugodtan fogyasztanak
gygyszereket. Az ekkor kialakul zygoopthia vagy blastopthia legtbbszr a minden vagy semmi
trvnyt kveti: teljes gygyuls vagy vetls. A kvetkez kt hnap tekinthet a legkritikusabb
idszaknak a gygyszerteratogenits szempontjbl, ugyanis a foetopthia az organogenzis
idszaka. A negyedik hnaptl embripthirl beszlnk, ilyenkor fleg az idegrendszer kialakulst
s fejldst befolysol gygyszerek lehetnek veszlyesek.
A ksrletes s a klinikai farmakolgiai tanulmnyok sorn nyert eredmnyek alapjn a gygyszerek a
teratogn/diszmorfogn hats alapjn t kategriba sorolhatk be:
1./ X-kategria: ebbe a csoportba azok a gygyszerek tartznak, amelyek humn megfigyelsek
alapjn bizonytottan teratogn/diszmorfogn hatssal rendelkeznek (I. trimeszter), vagyis a
terhessggel sszefrhetetlenek. Ilyenek pldul bizonyos rk ellenes ksztmnyek).
2./ D-kategria: ezek a gygyszerek llat-tanulmnyokban teratognnek bizonyultak, a humn
alkalmazst illeten azonban hinyoznak a kiterjedt tanulmnyok. Terpis hasznuk bizonyos
esetekben meghaladja a kockzatot, mint pldul bizonyos antiepileptikumok esetben.
3./ C-kategria: ez a kategria tartalmazza a legtbb gygyszert. Jellemzjk, hogy a teratogn hats
altmasztsra nem ll elegend adat a rendelkezsnkre, viszont felttelezhet, hogy a kockzat
meghaladja a terpis hasznot.
4./ B-kategria: azok a szerek tartznak ebbe a csoportba, amelyeknek a teratogn hatst vagy
annak hinyt sem bizonytottk, de a gyakori alkalmazs nem mutatott ki ilyen jelleg hatsokat. Ide
tartznak pldul a penicillinek.
5./ A-kategria: nagy betegszm humn vizsglatok bizonytjk, hogy ebbe a csoportba olyan
gygyszerek tartznak, amelyek nem rendelkeznek teratogn hatssal. Ilyenek pldul a prenatlis
vitaminok, a folsav.
44
A drogabzus s a terhessg a modern kor egy igen fontos problmjt kpezi. A erhessg alatti
hypertnia, akut tddma, hirtelen hall, vetls s koraszls gyakori szvdmnyek, de az egyes
szerek jellegzetes szvdmnyeket is okozhatnak.
Az opitok hasznlata magzati toxikus hatsokban, facilis dysmorphismusban nyilvnul meg.
Szlets utni elvonsi tnetek jelentkezhetnek, mg csecsemkorban gyakran tapasztalhat
hallskrosods, irritabilits, csecsmhall-szindrma. A heroin 50%-ban slyos mentlis retardcit
s a szletst kveten elvonsi tneteket (tremor, srs, hasmens, hnys, etetsi nehzsg, lz)
okoz. A methadon szedse kvetkeztben megvonsi tnetek jelentkeznek szlets utn,
leggyakrabban grcsrohamok lpnek fel. A kokain retardcit, fejldsi rendellenessgeket okoz, de a
megvonsi tnetek jelentkezse ritka. A nikotin hatsra kialakul tnetek az intrauterin nvekedsi-
s mentlis retardci s a hasmens, mg az alkohol sszetett, minden szervet rint
rendellenessgeket okozhat.
c.) Idioszinkrzia s intolerancia
Egyes emberek az tlagos npessggel szemben eltr vlaszt adnak bizonyos gygyszerekre. Ez a
reakci megnyilvnulhat hipo- illetve hiperreaktivits formjban. A hiperreaktivits (idioszinkrzis
reakci) nem sszekeverend a hiperszenzitivitssal, amely allergis reakcit jell. Idioszinkrzinak
azt a jelensget nevezzk, amikor a gygyszer a szoksostl minsgileg eltr reakcit vlt ki. Ha a
reakci htterben genetikai tnyez mutathat ki, valdi idioszinkrzis reakcirl beszlnk,
amennyiben nem, a folyamatot intolerancinak nevezzk.
d.) Allergis reakcik
Az allergis reakcik egyes gygyszerek ismtelt adagolsa esetn jhetnek ltre. Azonban
elfordulhat allergis reakci az els adagolsnl is, ilyenkor a szervezet hasonl jelleg allergnnel
mr tallkozott, s keresztezett allergia alakult ki. Az allergia oka az, hogy a szervezet antitesteket
termel a gygyszerrel, vagy a plazmafehrjhez kttt gygyszerrel szemben. Fontos
megklnbztetni, hogy a szenzibilizl hats fleg a brrel val rintkezs, a lgutakba juts kapcsn
vagy a szisztms keringsbe kerlve rvnyesl. A gygyszerek okozta allergis reakcik is ngy
tpusba sorolhatk (3.7 Tblzat).

3.7 Tblzat: Allergis reakcik
Reakci tpusa A reakci jellemzi
I. Anafilaxis - IgE ellenanyaggal valsulnak meg
- Hisztamin, leukotrin, prosztaglandin felszabadulst eredmnyez
45
- Tnetei az rtgulat, dma, gyulladsos reakcik
- Az allergn eltvoltsval a reakci gyorsan megsznik
II. Citolitikus - IgG s IgM ellenanyaggal valsulnak meg
- A komplement-rendszer aktivldik
- ltalban a vrsejteket krostjk
- Az allergn eltvoltsval a reakci nem sznik meg
III. Arthus - IgG ellenanyaggal valsulnak meg
- Antitest-antign komplex keletkezik
- A komplexek az rfalban lerakdva a szrumbetegsget
eredmnyezik
- A tnetek urtikria, lz, zleti fjdalom
- Az allergn eltvoltsval a reakci gyorsan megsznik
IV. Ksi - A T-limfocitk s a makrofgok kzvettik
- A szenzibilizlt sejtek az allergnnel tallkozva gyulladsos
reakcit okoznak

Allergis tnetek megjelensekor antihisztaminikumokat vagy slyosabb esetben kortikoszteroidokat
alkalmazhatunk.
e.) Tolerancia
Bizonyos gygyszerekkel szemben hosszabb ideig trtn adagolst kveten tolerancia alakul ki, ez
azt jelenti, hogy a gygyszer hatsa idben cskken, ugyanazt a hatst egyre nagyobb adagokkal
lehet csak elrni. Lehet farmakokinetikai (pl. enzimindukci), farmakodinmiai (pl. receptor up- s
down regulation) vagy fiziolgiai (minden rtgt a vrnyomscskkens miatt reflexes tahikardit vt
ki).
A deszenzitizci (tachyphylaxia) a tolerancinak egy specilis esete, amikor a gygyszer
hatkonysga percek alatt cskken, azaz rgtn kialakul tolerancirl van sz. Ugyancsak specilis
forma a baktriumok antibitikumokkal szembeni, legtbbszr fokozatosan kialakul rezisztencija.
f.) Dependencia
A dependencia valamely, a szervezetbe bejuttatott anyaggal szemben kialakul fggsget jelent. A
dependencia kialakulsra klnbz fokozatok jellemzek, illetve bizonyos gygyszerek csak egyes
stdiumok ltrejttt eredmnyezhetik.
A gygyszermegszoks (habituci) egyik klasszikus pldja a hashajtk szedse. A pciens a
gygyszernek hinyt rzi, de ez nem okoz megvonsi tneteket.
46
Az addikci gygyszerhozzszokst jelent, amikor a beteg lekzdhetetlen knyszert rez a gygyszer
bevtelre. Ez a pszichs dependencia. Ksbb a szer megvonsa (vagy antagonista beadsa)
esetn slyos elvonsi tnetek jelentkeznek, vagyis megnyilvnul a fizikai dependencia. A krnikus
mrgezs llapotban az illet mr trsadalmi veszlyt jelent.
Az eufomnia a leggyakoribb oka a narkomninak, a kbtszerek abzusnak. E veszlyes
folyamatnak rsze a kbtszer, a (gyakran prediszponlt) egyn s ennek trsadalmi krnyezete is.
Az EVSZ (WHO) szerint dependencit okoz szerek:
- Morfinszrmazkok (opitok)
- Kokain
- Amfetamin
- Hallucinognek: szintetikusak (lizergsavamid: LSD), termszetesek (Cannabis Sativa indiai
kender kivonatai: hasis, marihuana)
- Alkohol
- Egyes altatszerek (barbiturtok, benzodiazepinek)
- Szerves oldszerek
Fontos megllaptani, hogy az gynevezett enyhe kbtszerek (a hallucinognek) is majdnem akkora
gygyszertani, toxikolgiai s trsadalmi veszlyt jelentenek, mint az un. kemny drogok, ezrt
hasznlatuk szigoran tiltand.
A placebohats a hatanyagot nem tartalmaz tablettra adott vlaszreakci, amely a bizonyos
felttelezett hatanyag hatsra jellemz. A placebohats kialakulsnak htterben elssorban
pszichikai folyamatok llnak, de a pontos hatsmechanizmus nem teljesen ismert (e tmban sok az
erdekes, nehezen megmagyarzhat eredmny).

A gygyszerek egyttes adagolsa a farmakolgia egy kln trgykrt kpezi, hiszen ebben az
esetben nagyon gyakran gygyszer interakcik jelentkezhetnek. Az interakcik kt vagy tbb
gygyszer egyttes adsakor fellp elre nem kiszmthat hatsok. Bizonyos szerek egyms
farmakokinetikjt megvltoztatva fokozhatjk vagy cskkenthetik egyms hatst. Sokszor elegend
egyetlen gygyszer is, ha a szervezetben olyan metabolikus folyamatokat indt be, amelyek bizonyos
felttelek mellett veszlyesek lehetnek. Lteznek olyan llapotok veleszletett vagy szerzett -,
amikor egyes enzimek hinyoznak vagy elgtelenl mkdnek. Pldul azoknl, akiknl az alkohol-
dehidrogenz hinyzik, mr egszen kis mennyisg alkohol fogyasztsa utn slyos rszegsg vagy
mrgezsi tnetek jelennek meg.

47
3.5. A gygyszerhatst befolysol tnyezk
A gygyszerek terpis alkalmazsa sorn szmos egyni klnbsg tapasztalhat a kivltott hatsok
tern. ppen ezrt egyre nagyobb jelentsge van az egynre szabott, individualizlt
gygyszeradagolsnak. A gygyszerek szervezetre kifejtett hatst szmos kls s bels tnyez
befolysolja, ezek kzl a legfontosabbakat mutatjuk be (3.8 Tblzat).

3.8 Tblzat: A gygyszerhatst befolysol tnyezk
Bels tnyezk Kls tnyezk
1. letkor (jszltt, csecsem, gyermek,
felntt, ids)
2. nem (frfi, n)
3. testsly
4. specilis lettani llapotok (pl. terhessg)
5. rassz, genetikai polimorfizmus
6. betegsgek
7. idioszinkrzia, gygyszerallergia (l. elbb)
8. tolerancia (l. elbb)
9. placebo-hats (l. elbb)
1. krnyezeti (foglalkozs, tpllkozs,
dohnyzs, alkoholfogyaszts)
2. gygyszeres interakcik (l. elbb)
3. compliance


Az letkorbeli eltrsek fknt arra vonatkoznak, hogy a gygyszerek adagja s terpis bevizsglsa
ltalban kzpkor felnttekre (20-60 v kzttiek) vonatkozik. Ehhez kpest a fiatalabb s idsebb
pciensek esetben farmakokinetikai s farmakodinmis eltrsek figyelhetk meg. jszltt-,
csecsem- s gyermekkorban (leginkbb az els kettben) farmakokinetikai eltrseket figyelhetnk
meg, gy a felszvdsra, mint az eloszlsra, a metabolizmusra s a kivlasztsra vonatkozan. A
felszvdst az befolysolja, hogy gyerekeknl a felszvhmok mg kevsb fejlettek, mint
felntteknl. Az eloszlsbeli klnbsgek abbl addnak, hogy egyrszt az albumin koncentrcija
kisebb, msrszt pedig a vzterek megoszlsa sem azonos. A metabolizci sem azonos a felnttben
vgbemen lebont folyamatokkal, hiszen a mj s a szksge enzimkszlet is egyarnt fejletlenebb,
ugyanez jellemz a kivlasztsra is. A 65 v feletti populci gygyszerelse (gerontfarmakolgia)
azrt jelent klnsen fontos krdskrt, mivel k azok, akik a legnagyobb mennyisg gygyszert
fogyasztjk. Az idskori farmakokinetikt az jellemzi, hogy minden fzisban lassbb s kevsb
hatkony, mint felnttkorban, s n a zsirszvet mennyisge is. Ezrt fknt a toxicits, a tladagols
jelentenek komoly veszlyt ebben a korosztlyban.
48

A gygyszervlaszts s dozrozs specilis szempontjai gyerekkorban
A gygyszerhats kialakulst az let sorn a nvekeds, fejlds s regeds befolysolja,
klnsen gyerek- s idskorban, amikor a testsszetevk s a funkcionlis mkds minsgi- s
mennyisgi vltozsokon megy keresztl.
Az let idbeni lefolyst tekintve az albbi szakaszokra oszthat:
1.) hrom hnapos intrauterin korig
2.) perinatlis idszak
3.) jszltt (2 hnapos korig)
4.) csecsem (2 hnap 1 v)
5.) gyermek (1 12 v)
6.) serdl (12 18 v)
7.) felntt
8.) ids (65 v felett)

Neonatlis s csecsem farmakokinetika
A gygyszerek hasznlati elrsa gyakran gyermekgygyszati ajnls nlkl jelenik meg, mert
nincsen a biztonsgos adagolshoz elegend adat. Ebben az esetben az adagolt gygyszer nem vrt
mellkhatsokat okozhat, mint pldul a chloramphenicol, amely nagyobb gyerekek esetben
50mg/kg-s adagban jl tolerlt, de 2-3 hnapos csecsemknl a szrke baba szindrmt okozza.
Hasonlan a fenobarbital esetben is eltrsek szlelhetk, ugyanis nvelni kell a terpis adagot a
40mg/l-s szrumszint elrsig, mert az agy/plazma megoszlsi hnyados az letkorral n.
a. Felszvds. A gyomor-blhuzambl a felszvdst szmos tnyez befolysolja. Ezek kzl
nhny eltrst mutat a felnttkorhoz viszonytva. gy pldul a gyomor pH-ja, amely az jszltt
esetben semleges vegyhats, csak a 3-4. hnapra ri el a felntthz hasonl rtket. A
kisgyermekkori perisztaltika gyakran irregulris a megnvekedett perisztaltika (hasmens esetn)
cskkenti a felszvd gygyszer mennyisgt, mg a lelassult perisztaltika miatt bekvetkez lelassult
gyomorrls kvetkeztben a felszvd gygyszer mennyisge megjsolhatatlan, esetenknt
intoxikcit okozhat. A gastrointestinlis enzimek aktivitsa jszlttben gyengbb. Az amilz s ms
hasnyl-enzimek aktivitsa 4 hnapos korig cskkent, ugyanakkor alacsonyabb az epesavak s a
lipz szintje, ami tovbb cskkenti a zsroldkony szerek felszvdst.
A tdbl val felszvds is eltrseket mutat a felnttkorhoz kpest. A gzhalmazllapot szerek
felszvdsa gyorsabb, mint felnttekben, a magasabb szvfrekvencinak ksznheten. 30 perccel az
49
adagols utn a gzhalmazllapot Halothan liquor s szrumszintje 20%-al magasabb, mint
felnttekben.
Parenterlis intramuscularis adagols esetn a felszvds nagymrtkben fgg a terlet
vrelltstl. Beteg gyerek esetben ez jelentsen cskkenhet, ugyanakkor az izomtmeg is jval
kisebb, mint felntteknl. Figyelni kell arra, hogy az izomszvet gygyszerraktrt kpez, s a kerings
javulsval hirtelen jelents gygyszermennyisg kerlhet be a keringsbe.
b. Eloszls A gygyszer-megoszls fgg a teljes test vztartalmtl, a zsrszvet mennyisgtl, a
szrumban jelenlev gygyszerkt fehrjk mennyisgtl, a vrtramlstl, a test mreteitl s a
membrnpermeabilitstl. De mg a felntt testslynak 50%-a a teljes vztartalom, jszltt esetben
ez 70-75%-t tesz ki, s a felntt extracellulris vztere a testsly 20%-a, mg ehhez kpest jszlttnl
40%. Ugyanakkor a fehrjkhez val ktds a plazmban jszlttek esetben kisebb, ennek
kvetkezben a szabad gygyszerszint megn, s toxikus hats alakulhat ki. Ez igazolhat pld. xilin,
diazepam, ampicillin esetben is. Az jszlttek esetben a vr-agy gt retlen, ezrt bizonyos
gygyszerek (pldul a biseptol) magicterust okozhatnak, mert kivltjk a bilirubin agyba val
bejutst, st jszltt- s kisgyermekkorban olyan gygyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyek
felnttkorban mr nem tudnak thatolni a barrieren.
c. Metabolizmus Itt a legfontosabb szerepe a mjnak van, de emellett meg kell emlteni a td, a br
s a vese szerept is. Az enzimmkds jszlttkorban elgtelen, ezrt az egyes gygyszerek
felezsi ideje jelentsen megnylik.
d. Kivlaszts (eliminci): A gygyszerek fknt az epvel s a vesn keresztl vlasztdnak ki, de a
vesn keresztl trtn kivlasztst jelentsen befolysolja, hogy a vese mkdse 12 hnapos korra
ri el a felnttkori rtket, ez mginkbb megnyjthatja jszlttben a gygyszer hatsnak az idejt.
Megllapthat teht, hogy helytelen a gygyszerels sorn a gyermekeket miniatrizlt felnttknt
kezelni, mert nem csak mennyisgi, hanem jelents minsgi klnbsg is van kztk s a felnttek
kztt. ppen ezrt a gygyszeres kezels sorn a gygyszeradagokat individualizlni kell.
Gyermekek esetben a szksges terpis adagok a kvetkez egyenletek segtsgvel szmthatk
ki (3.9 Tblzat).

3.9 Tblzat: Gyermekadagok
Young-kplet
(az letkort veszi alapul)
gyermekadag = felntt adag x v / v + 12
A testtmeg alapjn
gyermekadag = felntt adag x kg / 70
50
Lnrt-kplet
(kros helyzetekben alkalmazand)
gyermekadag = 2 x letkor + testsly / 100
x felntt adag

A nemi klnbsgek fiatal felnttkorban jelentkeznek, s jellemz, hogy nk esetben lassbb a
gasztrointesztinalis felszvds s az eliminci is, ugyanakkor a CYP3A enzimcsald cskkent
mennyisge kvetkeztben lassulnak a mikroszomlis oxidcis reakcik is. Ennek kvetkeztben
lassbb pldul az alkohol, a -blokkolk, a szaliciltok valamint az sztrognek lebontsa, mint
frfiak esetben. A menstruci idszaka is befolysolhat gygyszerhatsokat. Nk esetben egy
specilis esetet jelent a terhessgi gygyszerels (lsd elbb).

A testsly fknt azltal befolysolja a gygyszerek hatsait, hogy pldul tlslyos s sovny
egynek esetben a vzterek ms-ms arnyban fordulnak el. Ez fontos lehet egyes zsroldkony
vegyletek (pld. narkotikumok) esetben, mivel ezek felhalmozdnak a zsrszvetben. A testfelsznre
szmtva esetenknt pontosabb adagols biztosthat, mint kilogrammra vonatkoztatva, fknt
gyermekkorban, amikor a relatv testfelszn a testtmeghez viszonytva nagyobb.
A genetikai polimorfizmus fknt a gygyszermetabolizmus folyamataiban nyilvnul meg. Erre
klasszikus plda az N-acetiltranszferz mennyisgi illetve aktivitsbeli jellegzetes klnbsgi, minek
alapjn a populci lass s gyors acetillkra oszthat fel. Az eszkimk gyakorlatilag 100%-ban, a
japnok 85-90%-ban gyors acetillk; az eurpaiak, amerikaiak fele lass acetill, a msik fele a
gyors acetill csoportba tartozik.
Az egyes betegsgek tbbflekppen befolysolhatjk a gygyszerek hatst.
A paracetamol pl. a krosan magas testhmrsletet (lzat) cskkenti, de (terpis adagban) a
normlis testhmrskletet nem. A mj akut vagy krnikus betegsgei sok gygyszer metabolizmust
befolysolhatjk. gy pldul az alkoholos hepatitisz, a cirrzis, az akut virlis vagy gygyszer-
induklta hepatitis esetn a hepatikus gygyszermetabolizl enzimek, fleg a mikroszomlis
oxidzok funkcija krosodik; cskken a gygyszerek elimincis sebessge, flletidejk megn.
Kvetkezskppen a szoksos adagok mellett tladagolsi tnetek jelentkezhetnek. Ha a mj
vrtramlsa romlik (egyes szvrrendszeri betegsgekben), kvetkezetesen cskken egyes
vegyletek hepatikus elimincija. A gyomor-blrendszer betegsgei is befolysolhatjk a
gygyszerek kinetikjt. A gyomorsav hinya gtolja a savas jelleg szerek felszvdst, az intrinszik
faktor hinyban pedig a B
12
vitamin nem tud felszvdni. Blcsonkt mttek utn krosodik a
felszvds. Amikor a vese elimincis kpessge cskken, a vizelettel kivlasztd gygyszerek
51
toxikus szintet rhetnek el a plazmban, ezrt vesebetegsgben sok gygyszerek adagjt cskkenteni
kell. Az endokrin szervek kzl a pajzsmirigy befolysolja leginkbb a gygyszerek kinetikjt, a
metabolizmusra kifejtett serkent vagy gtl hatsa rvn. Egyes fertz betegsgek is befolyssal
lehetnek a farmakokinetikai tnyezkre. A gygyszerek plazmaszintjnek monitorozsa jelenti a
legjobb megoldst arra, hogy megelzzk a toxikus gygyszer-koncentrcik miatt ltrejv slyos
mellkhatsokat.
A kls tnyezk kzl a tpllkozs tbb szempontbl is befolysolja a gygyszerek hatsnak a
ltrejttt. Egyrszt a gyomor teltettsge, msrszt az elfogyasztott tel kmiai jellege hat
klnbzkppen az egyes szerek felszvdsra. A gyomor teltettsgnek klns jelentsge a
gyomorfeklyt okoz szerek esetben van.
A gygyszerhats idszakos ingadozsaival a chronofarmakolgia foglalkozik. Noha elszr
llatksrletekben vettk szre a jelensget, emberben is bizonytott, hogy az vszakok s a
napszakok befolysoljk egyes gygyszerek hatst. Erre klasszikus plda a kortikoszteroidok kora
reggeli rkban javallt adagolsa, vagy az a tapasztalati tny, hogy nyron (az izzads miatt) a
vrnyomscskkentk hatkonyabbak, adagjukat ilyenkor cskkenteni kell.
A beteg egyttmkdse (compliance) is befolysolja a gygyszer hatst, elssorban krnikus
kezels sorn. Az orvos-beteg kapcsolat nagyban befolysolhatja a pciens viselkedst, hiszen
klnsen rossz a compliance azokban az esetekben, ahol a beteg nem rzi fontosnak a gygyszer
szedst, vagy ha srn illetve nagy mennyisgben kell a gygyszert szednie. ltalban rosszabb a
compliance ids korban s pszichitriai betegsgekben. A gygyszerszedsnek igazodnia kell a beteg
letmdjhoz, letritmushoz, gy legindokoltabb napi egyszeri (reggel) vagy ktszeri (reggel s este)
adagot elrni.

4. A farmakogenomika alapjai

A farmakogenetika a gygyszertannak azon ga, amely a gygyszerhatsok rklhet
variabilitsval foglalkozik, mg a farmakogenomika trgya a teljes gnllomny, illetve a gnek ltal
kdolt termkek s a gygyszerek kztti klcsnhatsok rendszeres vizsglata. A genomika, azaz a
teljes genom lptk biolgia nemcsak az ember, hanem minden l organizmus
nukleotidsorrendjnek a feltrsval foglalkozik.
A farmakogenomika fejldst a genomprogramok elrehaladsa, a nagyteljestmny microarray
eljrsok megjelense valamint a bioinformatika ltrejtte tette lehetv.
52
A farmakogenomika fogalma a hatvanas vek elejtl ltezik, s Werner Kalow nevhez fzdik. Ezt
kveten szmtalan olyan mutci kerlt felismersre, amelyek sszefggsben vannak a
gygyszerekre adott egyedi reakcikkal.
Az emberi genom szekvencijnak teljes feltrsa, az j nagy teljestkpessg genomikai
technolgik bevezetse s szleskr elterjedse valamint a vilghln rendelkezsre ll naponta
bvl adatbzisok egyttesen mra j helyzetet teremtett a gygyszerbiolgiban is. A
gygyszerbiolgia genomikai vizsglata mostantl fogva a teljes genom szintjn bioinformatikai
elemzs segtsgvel trtnik.
A farmakogenomika kt f terlett ma a gygyszerhats-gygyszermellkhats predikci valamint a
genomikn alapul gygyszerfejleszts kpezi. A genomikus gygyszertervezs ma mr jelents
mrtkben szmtgpes molekulatervezssel, in silico trtnik. A potencilis gygyszermolekula
hatkonysgnak megtlse genomikai predikcival igen szmottev mrtkben gyorsthat. A
kutats llomsai pl. antimikrobilis szerek esetn a pathogn genom feltrkpezse, kzs gnek
azonostsa; genetikai eltrsek keresse a nem-pathogn trzsektl, az antibiotikumok
hatsmechanizmusnak feltrsa, a hatsok optimalizlsa, a gygyszertargetek kivlasztsa, in vitro
vizsglatok. A farmakogenomika teljesen jszer eszkzrendszert hasznl, amelynek taln
legkritikusabb pontja a bioinformatika, mivel a vizsglatokbl hatalmas mennyisg adat szrmazik.
Annak ellenre, hogy a farmakogenomika viszonylag j tudomnyg, mgis szmos, eddig ismeretlen
tnyezre dertett fnyt, gy pldul felismersre kerlt nhny gygyszerrel szembeni megvltozott
reakcikszsg oka (4.1 Tblzat).

4.1 Tblzat: A gygyszerek genetikailag megvltozott reakcikszsge
Betegsg Tnet Patogenzis Hatanyag Genetika
Kumarin-rezisztencia hatstalan
vralvadsgtls
emelkedett K-vitamin
affinits
warfarin AD
Hemoglobin H hemolzis instabil hemoglobin szulfonamid AD
Fokozott isoniazid
rzkenysg
polyneuritis cskkent isoniazid
acetilz aktivits
isoniazid AR
Malignus hyperthermia csillapthatatlan lz ryanodine-receptor
mutci
halothan AD
AD: autoszomlis dominns, AR: autoszomlis recesszv

53
A farmakogenomika mr most fontos szerepet jtszik a gygyszerelsi stratgik kidolgozsban.
Noha a jelenlegi gygyszerelsi stratgit, a farmakolgiai meggondolsok mellett csaldi, rassz
illetve etnikai meggondolsok hatrozzk meg, a modern farmakolgiai gyakorlat a genetikai markerek
s ezek kombincii alapjn szemlyreszabott lesz s sokkal prediktvebb. Amint majd egyre inkbb
eltrbe fog kerlni az individualizlt, genomikai alapokon felptett farmakoterpia, vrhatan
jelentsen le fog cskkeni vilgszerte a gygyszermellkhatsokkal sszefggsbe hozhat
hallesetek szma. Valsznstheten a farmakogenomika kpezi a prediktv s szemlyestett
orvosbiolgia egyik legfontosabb alapkvt.





IRODALOM

1) Frst Zs.: Gygyszertan, Medicina Knyvkiad, Budapest, 1999, pp. 32-119
2) Gyres K, Frst Zs.: Farmakolgia, Medicina Knyvkiad, Budapest, 2007, pp. 19-94
3) Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK : Pharmacology Fifth Edition, 2003
4) Katzung, BG Basic and Clinical Pharmacology Ninth Edition, 2004
5) Ross EM., Kenakin T.P.: Pharmacodynamics. Mechanisms of drug action and the relationship
between drug concentration and effect, ed. Goodman Gilman A., McGraw-Hill, New York, 10th
edition, 2001
6) Vizi E.Sz.: Humn farmakolgia, Medicina Knyvkiad, Budapest 2002, pp. 25-152








54
5. A vegetatv idegrendszer gygyszertana

Thomas Willis (1664) nevhez fzdik az els szrevtel, miszerint klnbsg van az
akaratlagos s a szomatikus, vagyis akarattl fggetlen funkcik kztt. A magyar nyelvben a
vegetatv, mg az angolban az autonm megnevezs terjedt el. Az utbbi megnevezs utal leginkbb
ezen idegrendszer akarattl fggetlen mkdsi sajtossgra (senki nem kpes pldul
akaratlagosan befolysolni a vrnyomst, vagy a gyomorsav elvlasztst).
1900-ban Angliban Gascel s Langley megklnbzteti az autonm idegrendszer kt f
tpust, a szimpatikus s a paraszimpatikus idegrendszert. E kt rendszer prhuzamos (s
leggyakrabban ellenttes) hats mkdse biztostja a szervezet szmra azt az egyenslyt, amely
az letbenmaradshoz szksges.
A vegetatv idegrendszer (VIR) valamennyi gerinces fajban nagyon hasonl felpts. Ez tette
lehetv a vegetatv idegrendszer megismerst s pontos lerst llatksrletek segtsgvel. A VIR
manapsg egyike a legpontosabban ismert mkdsi egysgeknek az emberi szervezetben.

5.1. A vegetatv idegrendszer lettana s neurokmija

A vegetatv vagy autonm idegrendszer anatmiai szempontbl szimpatikus s
paraszimpatikus rszre oszthat, funkcionlisan fontos szervi mkdseket befolysol, gy
morfolgiai, mint farmakolgiai szempontbl arnylag jl meghatrozhat mechanizmusok ltal. A
vegetatv idegrendszer az n. transzmitterek vagy meditorok ltal fejti ki hatsait. A szimpatikus s
paraszimpatikus rszt alapveten a meditorok tpusa klnbzteti meg.
A VIR jellegzetessge, hogy a paraszimpatikus idegrendszer esetben, a perifris ganglionok
klnbz szervekben helyezkednek el. Emiatt a posztganglionris rost nagyon rvid. A szimpatikus
rendszer esetben a ganglionok a gerincoszloppal prhuzamosan helyezkednek el, teht a
posztganglionris rostok igen hosszak (5.1 bra). jabban a bl kolinerg rendszert enterlis
idegrendszer nven is szoks emlteni. A vegetatv integrci legfels szintjt a limbikus rendszer
kpezi.

5.2. A vegetatv idegrendszer transzmitterei

55
1901-ben Langley kivonta a mellkvese velllomnybl az adrenalint s rvilgtott arra,
hogy az adrenalin ltal kivltott hats nagyon hasonlt ahhoz a hatshoz, amit a szimpatikus idegek
ingerlse vlt ki. Ezt kveten, 1905-ben egy cambridge-i orvostanhallgat, Elliot rta le azt a
gondolatot, hogy az adrenalin egy olyan anyag, amely a szimpatikus idegek ingerlse sorn szabadul
fel.
A szimpatikus posztganglionris rostokbl noradrenalin szabadul fel s ez kzvetti az
ingerletet az (alfa) s (bta) receptorok ltal, a szimpatikus preganglionris rostokbl viszont
acetilkolin szabadul fel s N
N
(nikotin-nodulus) tpus receptorokat ingerel. A paraszimpatikus pre- s
posztganglionris rostokban az acetilkolin az ingerlettviv transzmitter, preganglionrisan N
N
tpus,
posztganglionrisan pedig M (muszkarin) tpus receptorokat ingerelve. (5.1 bra).


gy a szimpatikus, mint a paraszimpatikus vegetatv ganglionokban az acetilkolin az ingerlettviv
transzmitter, belertve a mellkvese velllomnyt is, amely tulajdonkppen egy modifikldott
ganglion s a N
N
receptorok acetilkolin ltali ingerlse rvn adrenalint s noradrenalint szabadt fel. A
harntcskolt izmok motoros vglemezn a N
M
(nikotin-musculus) receptorok rzkelik az acetilkolin
ltal kzvettett ingereket. (lsd 5.1 bra)
A szimpatikus s paraszimpatikus hats eltr vltozsokat eredmnyez a klnbz szervek
s szvetek szintjn (5.1 tblzat).

5.1 Tblzat: A vegetatv idegrendszer hatsai egyes szervek szintjn

Szerv Paraszimpatikus Szimpatikus
pupilla
csarnokvz elfolys
szemnyoms
szklet (miosis)
nvekszik
cskken
tgulat (mydriasis)
cskken
nvekszik
hrg, hrgmirigyek
szklet, szekrci-
fokozds
tgulat, szekrci gtls
gyomor, bltraktus
motilits- szekrci- s
tnusfokozds**
ssavtermels|
gtls
mh klnbz terhessgben s terhessgen kvl
hgyhlyag, epehlyag
sphincter
hgyhlyag detrusor
tnusfokozds
tnusfokozds
tnuscskkens
vrednyek tgulat*** szklet*
szv negatv chronotrop pozitv chronotrop
56



(bradikardia)
refrakter id cskken
negatv dromotrop
nem befolysolja az
sszehzdsok erejt
(tahikardia)

pozitv dromotrop
pozitv inotrop****,
aritmit okozhat
nylmirigyek b, hg nyl kevs, sr nyl
izzadsgmirigyek ltalnos szekrci
loklis szekrci
(pl.tenyr)
hasnylmirigy szekrci gtls
frfi nemiszerv erekci ejakulci
* A noradrenalinnal ellenttben az adrenalin kis koncentrciban tgtja az artrikat. A szimpatikus aktivci
a coronarik s a vzizomerek esetben vazodilatcit okoz.
** A zrizmok tnust cskkentheti
*** A hatsok rszben endotlkzvettssel valsulnak meg
**** inotrop= sszehzds ereje, chronotrop= frekvencia, dromotrop= ingerletvezets

5.3. A kolinerg ingerlettvitel s a paraszimpatikus idegrendszer gygyszertana

A kolinerg ingerlettvitel szintjn kt fontos receptortpus tallhat: a muszkarin s a nikotin. A
muszkarin receptorok nevket az Amanita Muscaria (lgyl galca) gomba muszkarin nev toxikus
alkaloidjrl kapta, amely stimullja a M receptorokat, paraszimpatikus vegetatv tneteket okozva,
viszont nem hat a N receptorokra. A N receptor a Nicotiana tabacum (dohny) nikotin nev
alkaloidjrl kapta a nevt (5.2 bra).

A paraszimpatikus idegrendszer szintjn mindkt receptortpusnak kzs a meditora: az acetilkolin.
Az acetilkolin szintzise az u.n. kolinerg neuronok idegvgzdseiben zajlik, acetilkolintranszferz
hatsra, amelynek sorn az ecetsav s kolin kztt szterkts alakul ki. Az gy ltrejtt acetilkolin
vezikulkban troldik preszinaptikusan. A posztszinaptikus depolarizcit az acetilkolin szinaptikus
rsbe val kiramlsa okozza. A kiramlott acetilkolin hamar elbomlik egy specifikus -
acetilkolinszterz, s egy kevsb specifikus - pszeudo-kolinszterz enzim hatsra. Az
acetilkolinszterz nemcsak specifikus, de gyors is: egy molekula acetilkolint 150 mikroszekundum
alatt kpes hidrolizlni. Az acetilkolinszterz a kolinerg neuronok szintjn tallhat a szinapszisok
krl, a pszeudokolinszterz pedig fleg a vrben s a mjban fordul el nagyobb mennyisgben. Az
elbomls sorn keletkezett kolin rekaptcival gyorsan visszakerl a preszinaptikus citoplazmba, az
ecetsav pedig metabolizldik. Nem elhanyagolhat az acetilkolin
57
extraszinaptikus diffzija sem. A szinapszisokon kvl nem ltezik kolinszterz, legfeljebb
pszeudokolinszterz, amely lass hats.
Ezrt sikerlt 1921ben Otto Loewi-nek egy elzleg vagus-stimullt bka-szvbl nyert
perfuztummal egy msik bkn vagus hatst elrni.
A M receptorok 4 tpust klnbztetjk meg:
M
1
tpus receptor tallhat a gyomorban s a kzponti idegrendszerben stimull jelleg
M
2
a pre- s posztszinaptikus vglemezen, a szvben gtl jelleg
M
3
egyes viszcerlis simaizmokban (pl. bl, hgyhlyag, urter, trachea), exokrin mirigyekben
stimull jelleg, az endotheliumban tnuscskkent
M
4
a cskolt testben (KIR), a td, mh simaizomzatban gtl jelleg (bronchussszehz)
A muszkarin receptorok G proteinhez csatoltak. Szerkezetileg a muszkarin receptor
tulajdonkppen egy polipeptid lnc, amely 7 transzmembrn alegysgbl ll s ezeket 3 intracellulris,
illetve 3 extracellulris szegmens kti ssze. A lnc extracellulrisan egy amino-, illetve
intracellulrisan egy carboxi-vgzdssel egszl ki. Mkdsi szempontbl a leglnyegesebb a
harmadik intracellulris szegmens, ugyanis ide kapcsoldik a G protein. A harmadik egysg
szerkezetileg klnbsget mutat az egyes M receptor tpusok esetben (ellenttben pl. a
transzmembrn egysgekkel, amelyek azonos szerkezetek minden M receptornl) ezltal a M
1
s M
3

receptorok G
s
(stimull) proteinhez, a M
2
s M
4
receptorok pedig G
i
(inhibitor) proteinhez
kapcsoldnak, ezltal rthetv vlik a hatsok klnbzsge is. Ugyanakkor bebizonyosodott, hogy
egyes receptorok tbb G proteinhez is kapcsoldhatnak s elfordul a G
q
proteinhez val kapcsolds
is (lsd ltalnos farmakolgia). A G
s
proteinhez csatolt M receptorok acetilkolin-ingerlse
adeniltciklz rvn intracellulris cAMP fokozdst, a G
i
cAMP cskkenst, a G
q
pedig DAG
(diacilglicerol) s IP3 (inozitol trifoszft) kpzds fokozdst vlt ki, nvelve ezltal az intracellulris
Ca
2+
koncentrcijt. Ezen kvl a G
i
a K beramlst is fokozza, hozzjrulva ezltal a gtl
mechanizmusokhoz. (5.3 bra)

* AChE acetilkolinszterz, ACh acetilkolin

Nikotin tpus receptorok tallhatk mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus vegetatv
ganglionokban, a mellkvese velllomnyban, a neuromuszkulris vglemezen, a glomus
caroticumban s a kzponti idegrendszerben. A N receptorok (gy a N
N
mint a N
M
) endogn ligandja
szintn az acetilkolin, de lteznek olyan vegyletek amelyek kln-kln kpesek stimullni a kt N
receptor tpust. Ilyen a hexamethonium (6 sznatombl ll lnc) amely a N
N
tpus receptorokat
58
ingerli, s a decamethonium (10 sznatombl ll lnc) amely a N
M
tpus receptorokat ingerli.
Mindkt vegylet rendelkezik kt-kt kationos vggel, amelyek segsgvel kapcsoldik majd a N
receptor megfelel anionos kthelyhez. A N
N
receptor esetben az anionos kthelyek kzti
tvolsg megfelel 6 sznatomnyi tvolsgnak, mg a N
M
receptor kthelyek kzti tvolsga 10
sznatomnak felel meg. Ezek alapjn rthetv vlik a kt vegylet szelektivitsa az egyes N tpus
receptorok irnt. Az acetilkolinnak egyetlen kationos vge van, teht kt molekula kapcsoldsa
szksges a N receptor ingerlshez, gy mindkt tpust egyarnt kpes ingerelni. A muszkarinnal
ellenttben a nikotin receptor tulajdonkppen egy Na
+
csatorna. Szerkezetileg 5 polipeptid alegysgbl
ll, amelyek szintn feloszlanak M
1-4
el jellt szegmensekre. A szegmenseket intra s extracellulris
lncok ktik ssze. Az 5 polipeptid alegysg (,,,,) kls vge nagyobb terjedelm mint a bels,
ezrt egy 5 szirm virghoz hasonlthat ( 5.4 bra).


Az alegysgen tallhat az acetilkolin kthelye s ebbl az alegysgbl mindig kett vesz rszt a N
receptor szerkezeti felptsben, teht a N receptoron mindig kt acetilkolin kthely van. A N
receptorok kzti klnbsg a ,,, alegysgek jelenltnek vagy hinynak fggvnye. A KIR-ben
lertak preszinaptikus N receptorokat s Ca
2+
csatornt kpez N receptorokat is, teht lteznek mg a
kt klasszikus N
N
s N
M
receptoron kvl ms tpusak is. Kt acetilkolin molekula egyidej ktdse
a N receptorhoz megnyitja az ioncsatornt s Na
+
beramlst hoz ltre, ami depolarizcit vlt ki az
illet sejtmembrnon. A Na
+
beramls magas intenzits, aminek kvetkeztben posztszinaptikus
akcis potencil jn ltre s ha elg magas szm Na
+
csatorna nylik meg, az akcis potencil
tovaterjed. Mindez a szinaptikus rsbe felszabadult acetilkolin mennyisgnek s a N receptor
srsgnek fggvnye. A motoros vglemezen pldul nagyszm, 10 000 receptor/m
2
tallhat.
A paraszimpatikus idegrendszerre hat gygyszereket felosztjuk stimull
(paraszimpatomimetikus) s gtl (paraszimpatolitikus) vegyletekre. Ezen szerek a M receptorokkal
fggnek ssze. Kln trgyaljuk a ganglionokra s a motoros vglemezre hat, N receptorokat
befolysol szereket.
Ezek a farmakonok ltalban posztszinaptikusan, a kolinerg receptorokra vagy a kolinszterz
enzimre hatnak. Termszetesen a kolinerg ingerlettvitel preszinaptikusan is befolysolhat (fleg
az acetilkolin felszabadulsa), de az gy hat szerek inkbb a mrgek kz tartoznak. gy egyes,
Japnban nyencsgnek szmt halfajtkban megtallhat a preszinaptikus Na
+
csatornkat (s gy a
depolarizcit) gtl, a ksrletes farmakolgiban hasznlatos tetrodotoxin (TTX). A Ca
2+

59
csatornkat (az acetilkolin felszabadulsnak kzvetlen kivltja a Ca
2+
ionok beramlsa a
preszinaptikus rgiba) az aminoglikozid antibiotikumok blokkolni kpesek nagy adagban. A ma
ismert legersebb emberi mreg, a botulinusz-toxin is az acetilkolin felszabadulst akadlyozza
meg bizonyos, e folyamatban szerepet jtsz fehrjk gtlsa rvn. Ezen mreg nagyon kis adagjait
bizonyos izomkontraktrk (pl. torticollis) kezelsre hasznljk. Ugyanezen fehrjket ppen fordtott
irnyban befolysolja a fekete zvegy nev, veszlyes mrges pk toxinja, amely nagymrtk, az
egsz szervezetre kiterjed acetilkolin felszabadulst okoz. A hemicolinium a kolin preszinaptikus
visszavtelt (uptake-jt) gtolja, a vesamicol pedig a preszinaptikus citoplazmban szabadon lv
acetilkolin vezikulkba trtn bejtst, gy mindkt szer kirti a preszinaptikus acetilkolin raktrakat.
A paraszimpatikus idegrendszer f feladatai:
- az egyensly helyrelltsa,
- az energival val takarkossg,
- a szervek mkdsnek minimlis terhelsre val belltsa,
- emszts, pihens, regenerci

5.4. A kolinerg idegrendszer gygyszees befolysolsa

1. PARASZIMPATOMIMETIKUMOK (M receptor izgatk s kolinszterz bntk)
2. PARASZIMPATOLITIKUMOK (M receptor gtlk)
3. GANGLIONRIS SZEREK (N
N
receptor izgatk s bntk)
4. KURARIZLK (N
M
receptor gtlk)

5.4.1. Paraszimpatomimetikumok

Azok a vegyletek tartoznak ide, amelyek szelektven serkenteni kpesek az ingerlettvitelt a
paraszimpatikus vgkszlken. A paraszimpatomimetikumok teht acetilkolin agonistk a muszkarin
receptorokon, vagy a szinaptikus rsben gtoljk a fiziolgisan felszabadul acetilkolin lebomlst.
A klnbz szervek szintjn kifejtett hatsok (5.1 tblzat):
- Exokrin mirigyek: fokozzk a vladktermelst: nyl- s a gyomornedv termelst, knny-, verejtk-
s lgutak mirigyeinek a tevkenysgt.
60
- Simaizmok: sszehzdnak, fokozdik a perisztaltika a gyomor-blrendszerben, a hgyutakban,
cskken a szfinkterek tnusa, az iris krkrs izmai sszehzdnak, ezltal mizist, valamint
akkomodcis szpazmust (az illet szemly nem lt tvolra) okoznak, a Schlemm csatornk
kitgulnak, ezltal a csarnokvz elfolysa fokozdik, cskken a szemnyoms. A bronchusok
szklnek.
- Szvizom: cskken az sszehzds ereje (- inotrop), cskken a frekvencia (- chronotrop), cskken
az ingerletvezets (- dromotrop), a szvstopp diasztolban kvetkezik be.
- Erek: rtgulatot eredmnyeznek, az ERDF-n (endothelium derived releasing factor, a NO)
keresztl. A szvmkds gtlsval egytt mindez vrnyomsesshez vezet.
- Kzponti idegrendszer: remegs, hnyinger, hnys, pszichs zavarok, deprimls.
A paraszimpatomimetikus hatst direkt s indirekt mdon lehet kivltani. Direkt mdon hatnak
az acetilkolin s a kolinszer anyagok, mint amilyenek a kolinszterek s egyes termszetben
elfordul alkaloidk (muszkarin, pilokarpin, arecolin). Ezek az anyagok az acetilkolinhoz hasonlan
izgatjk a muszkarin receptorokat. Indirekt mechanizmus ltal hatnak azok az anyagok, amelyek az
acetilkolin bontst katalizl enzimet, a kolinszterzt bntjk, s ezltal a meditor
koncentrcijt nvelik, s hatst idben meghosszabtjk. gy hat a phisostigmin, a neostigmin s
szmos alkilfoszft. Szintn indirekt a hatsmechanizmusa azoknak az anyagoknak is, amelyek a
posztganglionris neuron sejttestjn vagy dendritjn lv nikotin receptorokat izgatjk, mint pldul
egyes nem szelektv ganglionizgatk.

Ksztmnyek, termszetes hatanyagok:

1. Direkt hats paraszimpatomimetikumok:
Ma mr nagyon keveset hasznlnak kzlk a mindennapi terpiban. A paraszimpatomimetikumok
javallatai kz tartoznak a glaucoma, gastrointestinlis motilitszavarok, paralitikus ileus,
ellenjavallatok kzl pedig az asthma bronchiale, a feklybetegsg, a mechanikus ileus s a
szvelgtelensg a legfontosabbak. Ma mr gyakorlatilag csak a glaucoma kezelsre hasznljk ket
szemcsepp formjban, de a szelektv s centrlis M1 receptor stimullk perspektivikusan hasznosak
lehetnek a kognitv funkcik javtsban.
Az acetilkolin mint gygyszer nem alkalmazhat, mivel egyrszt nehezen hatol t a biolgiai
membrnokon polros szerkezete miatt, msrszt knnyen elbomlik a kering pszeudokolinszterz,
valamint a szinaptikus rsben tallhat kolinszterz hatsra.
A carbacholt s a metacolint ma mr alig hasznljk.
61
A pilokarpin a Pilocarpus nev Dl Amerikai cserje alkaloidja, ahol az slakossg rgta ismerte s
hasznlta a leveleit nylelvlaszts-fokozs cljbl. Csekly nikotinszer hatssal rendelkezik, fleg
a mirigyekre hat, a szekrci fokozst vltja ki s jelents hatsa van a szem szintjn. Glaucoma
kezelsre hasznljk 2-4 %-os szemcsepp formjban (Pilocarpinum hidrochloridum). Ilyen
formban alkalmazva a felszvds elenysz, teht nem okoz mellkhatsokat sem. Szisztmsan
alkalmazhat atropin mrgezsben is.
A muszkarin toxikolgiai s trtneti szempontbl fontos. A szelektivitsbl addan fedeztk fel a
kolinerg receptorok muszkarin altpust, innen a neve is. Az Amanita Muscaria (Lgyl galca)
gombban tallhat kis mennyisgben. A gomba toxicitsa szempontjbl a muszkarinnak csekly a
jelentsge, mivel jval kisebb mennyisgben tallhat benne mint a jval toxikusabb muscimol vagy
ibotnsav, amelyek a KIR re kifejtett hatsuk rvn, hallucincit s delriumot okoznak. Ezt a hatst
nem mindenki tekinti toxikusnak, a gombbl ksztett fzetet hallucinogn hatsa miatt
kbtszerknt is fogyasztjk. Az Amanita phalloides (Gyilkos galca), amely a krnyknkn
megtallhat egyik legmrgezbb gombafajta, csak nagyon kis mennyisgben tartalmaz muszkarint, a
sokszor hallos kimenetel mrgezst a benne nagyobb mennyisgben tallhat amatoxinok vltjk
ki, sejthallt okozva a gyomor-bltraktus, a mj s a vese szintjn. Lteznek viszont olyan gombk
(Inocybe, Clitocybe), amelyek toxikus mennyisgben tartalmaznak muszkarint. Az ltaluk kivltott
mrgezs jellemz paraszimpatikus izgalmi tnetekkel jr nyladzs, knnyezs, hnyinger, hnys
(ez utbbi szerencss esemny gombamrgezs esetn, ugyanis a mreg nagyrszt kirti mg
mieltt felszvdhatna, de a legmrgezbb gombk sajnos nem okoznak hnyst), ltszavar, hasi
grcsk, hasmens, bronchospasmus, bradicardia, vrnyomsess, shock. Mindezek a tnetek
hatkonyan gtolhatk atropinnal, mivel a muszkarin receptorokon keresztl jnnek ltre.
Az arecolin: fleg Indiban, de zsia valamennyi trpusi tartomnyban term Areca catechu
(arkaplma) magvaiban tallhat vegylet. A nvnynek a leveleit s termsnek, a bteldinak a
port egyarnt fogyasztjk. A Btel-rgs igen elterjedt zsia keleti s dli rszein, ahol tbb mint 200
milli ember fogyasztja. A bteldit evk maguktl rjttek, hogyha a dit kevs msszel egytt
rgjk, akkor ze, illata kellemesebb lesz. A mlt szzad elejn vgzett kmiai vizsglatok kidertettk,
hogy msz, teht alklia jelenltben egyrszt gyorsabban szabadul fel az arekolin, msrszt a
hatst erteljesebb teszi. A leveleket (sir) oltott msszel megnedvestik, gymbrt, catechu port s
egy szelet arka-dit takarnak bele (pinang) s gy elksztve folytonosan magukkal hordjk. Rgsa
sorn kellemesnek mondhat enyhe stimull-nyugtat hats s fokozott tvgy jelentkezik, ezen
kvl persze a paraszimpatikus izgalmi tnetek: szkl a pupilla, fokozdik a hrg s gyomor-
bltraktus simaizomtnusa, gtolt a szvmkds. Emellett knnyezst, nylfolyst idz el s fokozza
62
a gyomornedv-elvlasztst. A btelrgnak (akit elsznezdtt fogairl, kpetrl knny felismerni)
kedlye, kzrzete j, nyugodtabb, s csak kismrtkben cskken a munkakpessge. A visszals
azonban nem veszlytelen, a fogak meglazulnak, majd kihullanak. Az egsz szjnylkahrtya s a
nyelv sttkken elsznezdik, s e terleten s a nyelcsben rosszindulat daganatok
kpzdhetnek.

2. Indirekt hats paraszimpatomimetikumok:
A kolinszterz enzim gtlsa rvn az acetilkolin felhalmozdik s hatsa tbb ideig fennmarad a
szinaptikus rsben. Ez a hats minden olyan szinapszisban rvnyesl, ahol acetilkolin a meditor.
Hatsuk azokon a szveteken lesz ersebb, ahol a kolinerg tnus fokozott legfontosabbak a
harntcskolt izmok (N receptorok rvn), simaizmok (gyomor-bltraktus, hgyhlyag). Hatstani
szempontbl kt fontos csoportot klnbztetnk meg: a reverzibilis valamint az irreverzibilis
kolinszterz bntkat. Az irreverzibilis csoportba tartoz vegyletek toxicitsa jval magasabb mint a
tbbi.
Reverzibilis hats kolinszterz bntk:
A physostigmin (Ezerin) reverzibilis kolinszterz bnt, liposzolubilis, teht bejut a kzponti
idegrendszerbe. Szmos mellkhatssal rendelkezik ezrt nem hasznljk szisztms kezels
formjban. 20-50 mg-os adag mr letlis, Nyugat Afrikban hallbntets vgrehajtsra hasznltk.
Ma mr inkbb a glaucoma kezelsre hasznljk 0,25-0,5%-os szemcsepp formjban.
A neostigmin (Miostin) a legkevsb toxikus kolinszterz bnt, physostigminhez hasonl
reverzibilis hats szintetikus vegylet, amely nem jut be a kzponti idegrendszerbe.
Javallatok: myasthenia gravis (a N
M
tpus receptorok szmnak cskkensvel jr autoimmun
betegsg), bl- s hlyaghds (parzis), paralitikus ileus, glaucoma. A myasthenia gravis
kezelsben a neostigmin nlklzhetetlen gygyszer. Hosszabb alkalmazs esetn mellkhatsknt
megjelenhet a hasmens (fokozza a blmozgsokat), a gyomorfekly (fokozza a savtermelst),
bronchospasmus, bradikardia, atrio-ventrikulris vezetsi zavarok. Ezrt asthmban, A-V blokkban s
mechanikus ileusban ellenjavallt.
Amint emltettk, a harntcskolt izmok szintjn N
M
tpus receptorok kzvettsvel, a gyomor-
bltraktus, szvizom, bronchusok szintjn pedig fleg M receptorok kzvettsvel valsul meg az
ingerlettvitel. Az atropin nev paraszimpatolitikum a M receptorokat blokkolja, gy ha neostigminnel
trstjuk myasthenia gravis kezelsben, jelentsen cskkennek a mellkhatsok, ugyanakkor
megmarad a hats a harntcskolt izmokon.
Adag: parenterlisan 0,5-1 mg, per os 15-30 mg
63
Az edrophonium (Tensilon): a myasthenia gravis diagnosztikjban hasznlt szer, ezen kvl a
szupraventrikulris paroxizmlis tahikardia kezelsben is hasznlhat trskezelsknt.
Az irreverzibilis hats kolinszterz bntkat szerves foszforvegyleteknek is nevezik s fleg
toxikolgiai szempontbl jelentsek. A szerves foszforvegyletek kovalens ktssel ktdnek az
enzimhez, amely kts feloldsra olyan hossz idre volna szksg, hogy ezalatt j acetilkolin
molekula szintzisre is van id. A szerves foszforvegyleteknek ugyanakkor igen magas a
liposzolubilitsa, olyannyira, hogy a brn keresztl is kpesek felszvdni. gy a rovarirtknt is
alkalmazott szerves foszforvegyletek (paration s a malation) knnyen bekerlhetnek a szervezetbe,
slyos mrgezst okozva. Az els vilghbor idejn vegyifegyverknt is bevetettk (ideggz), aztn
az ENSZ ltal tmegpusztt fegyverknt besorolt szerves foszforvegyletek gyrtst s
felhalmozst trvnyen kvl helyeztk. Saddam Hussein iraki dikttor hadserege elszr az Irn
elleni hborban, majd a sajt orszgban vetett be ilyen vegyletet (1988 mrciusban Halabja,
kurdok lakta vros ellen, ekkor a tmads 5 000 hallos s tbb mint 10 000 slyos sebeslt ldozatot
kvetelt).
A fluostigmint nha a glaucoma kezelsre hasznljk, szemcsepp formjban, heti egyszeri
adagban.
A szerves foszforvegylettel trtn mrgezs esetn kolinerg krzis kvetkezik be, amely jellegzetes
tnetekkel trsul: mizis, izzads, knny- s nylfolys, bradikardia, alacsony vrnyoms, hasmens,
szklet- s vizeletvisszatartsi zavarok. Ugyanakkor jelents az izomrngs, grcss
izomsszehzdsok amelyet paralzis kvethet. Kezelse: intravns atropin (1-2 mg 5-10
percenknt), ezen kvl lteznek kolinszterz reaktivlk mint pl. az obidoxim (Toxogonin) vagy
pralidoxim, amelyek csak korai alkalmazs (els pr ra) esetn hatkonyak iv. bevitelben.

5.4.2. Paraszimpatolitikumok

Azok a termszetes, flszintetikus vagy szintetikusan ellltott vegyletek tartoznak ide,
amelyek a muszkarin receptorokon szelektven gtoljk az acetilkolin hatst. A muszkarin receptorok
gygyszeres blokkolsa alapjban vve a szervezet paraszimpatikus tnusnak megsznsvel
egyenrtk. Hatkonysguk annl nagyobb minl ersebb a paraszimpatikus (kolinerg) tnus a
szervezetben. Ezek alapjn pl. a fiatal felnttek esetn a hats ersebb mint a gyerekeknl vagy
idseknl. A szervek s szvetek szintjn pedig a gygyszerhats annl magasabb lesz, minl
ersebb az illet szervben a paraszimpatikus tnus, pl. az erek szintjn a paraszimpatolitikumok nem
64
okoznak rszkletet, mivel nincs kolinerg beidegzsk, st, nagy adagban rtgulatot vltanak ki a
brerek szintjn. Ennek a mechanizmusa nem ismert, valsznleg egy kompenzatorikus esemny az
izzadsgmirigyek cskkent mkdsnek ellenslyozsra. A szvmkdsre kifejtett hatsuk attl
fgg, hogy milyen mrtk a vagustnus befolysa a szvre: ha ers vagushats alatt llt, akkor
jelents tahikardia jn ltre, de ha amgy is ers szimpatikus tlsly hatrozta meg a
szvtevkenysget, akkor a paraszimpatolitikumok hatsa csekly lesz.
Hatsaik:
- Szem: ers pupillatgulatot, ugyanakkor akkomodcis paralzist okoznak, a szem nem kpes
alkalmazkodni a kzelltshoz, gtoljk a csarnokvz elfolyst, fokozva ezltal a nyomst,
glaucoms rohamot vlthatnak ki,
- Kzponti idegrendszer: a lgzkzpont izgatsa, pszichomotoros nyugtalansg
- Simaizmok: cskkentik a tnust, cskkentik a fokozott perisztaltikt
- Szv-rrendszer: megszntetik a vagushatst, s ezltal szimpatikus tlslyt hoznak ltre,
tahikardit okozva. Kzvetlen toxikus hatst fejtenek ki a szvre s az erekre, a brerekben nagy
adagok tgulatot eredmnyeznek.
- Gyomor-blrendszer: cskkentik a szekrcit, perisztaltikt, cskkentik a hnyingert, hnyst. Az
epehlyagot elernyesztik, az epeklikt oldjk.

Termszetes vegyletek:
1. atropin (Atropinum sulphuricum)
A maszlagos nadragulya (Atropa belladonna), a belndek (Hyosciamus niger), a maszlagos
redszirom (Datura stramonium) termszetes alkaloidja, Meinl izollta elszr 1831-ben. Szelektv
hats a muszkarin receptorok szintjn, terpis adagban csak a paraszimpatikus vgkszlken
gtolja az acetilkolin hatst, s nem befolysolja a vegetatv ganglionokat valamint a motoros
vglemezt, ugyanis itt az acetilkolin nikotin-receptorokon keresztl hat.
Az egyes szervek s szvetek szintjn adagfgg hatst eredmnyez:
- Szem: ers s tarts pupillatgulatot okoz. Rontja az akkomodcit, a kzelltshoz val
alkalmazkods megsznst eredmnyezve, fotofbit okoz, s mivel megnehezti a csarnokvz
elfolyst, glaucoms rohamot vlthat ki. Az alkalmazkods bnulsa 3-5 nap mlva sznik meg
teljesen.
- A kzponti idegrendszer szintjn ers hatst fejt ki, ugyanis az atropin nem polros, liposzolubilis
molekula, amely knnyen tjut a biolgiai membrnokon. Nyugtalansgot, fokozott motoros
izgalmat okoz. Az extrapiramidlis rendszerre gtl mdon hat, ezrt mrskeli vagy megsznteti a
65
Parkinson-kr tneteit. Hasznljk Parkinson-kr tneti kezelsre, valamint egyes
neuroleptikumok ltal kivltott extrapiramidlis tnetek kezelsre is. Gtolja a kolinszterz-
bntk toxikus hatsainak a muszkarinerg rszt.
- Szv-rrendszer: a dominns vagushatst megsznteti, relatv szimpatikus tlslyt hoz ltre. Ha a
szven szimpatikus hats rvnyesl, az atropin nem fejt ki hatst.
- Lgutak: a hrgk simaizmai elernyednek, cskken a szekrci
- Gyomor-blrendszer: cskkenti a vagotnit, a szekrcit s a perisztaltikt, oldja a pilorusgrcst,
cskkenti a hnyingert s a hnyst. Elernyeszti az epehlyagot s oldja az epevezetk grcst.
- Hgy-ivarszervek: oldja a hgyutak s a hgyhlyag grcst, enyhti a hlyagtenezmust, ezeken
kvl oldja a mhgrcst is.
- Kls elvlaszts mirigyek: cskkenti a nyl-, a blnedv-, a gyomor-, a hasnylmirigy-, a knny-
s a verejtkszekrcit. Cskkenti a tejelvlasztst.
Javallatok: Az atropint mr az korban hasznltk, Grgorszgban pl. hallos tletek vgrehajtsra
( Szkratsz is brkkel teli poharat kellett kirtsen). A rmaiaknl inkbb a pupillatgt hats miatt
volt npszer a nadragulya: gy tartottk ugyanis, hogy a nk vonzbb vlnak ezltal (innen
szrmazik a Belladonna - szp n elnevezs). Az atropint ma mr a legtbb klinikai terleten
helyettestette egy flszintetikus vagy szintetikus szrmazka, amelyek clzottan hatnak bizonyos
szerven vagy szervrendszeren, megelzve az atropin szmos mellkhatst. A gygyszerkutats
ltalban egy olyan szer ellltsa fele irnyul, amely csak szk terleten fejti ki hatst, ugyanis az
olyan ers nem szelektv hats vegyletek mint az atropin, mikzben az egyik szerven terpis
hatst fejt ki, a tbbi szerven slyos mellkhatsokat okoz. Egy ids asthms beteg esetben pldul,
akinek koszorrszklete is van, az atropin tgtja a hrgket, de ugyanakkor ers tahikardit is
okoz, ami szvinfarktushoz vezethet.
Az atropin legfontosabb gyakorlati felhasznlsi terletei a kvetkezk:
- mtti elkszts: cskkenti a szekrcit s megelzi a vaglis eredet szvstoppot, olyan
beavatkozsok sorn mint pl. a pleura punctio, endoszkpos beavatkozsok vagy kontrasztanyag
iv.-s befecskendezse,
- bradikardia, vagy atrio-ventrikulris blokk kezelsben, legfkppen digitlisz tladagols esetn,
- szemszet: ma mr diagnosztika cljbl (midritikum) nem hasznljk, ugyanis napokon bell
mlik csak el teljesen a hatsa. Helyettestettk a rvid hats szintetikus szrmazkok.
Hasznljk viszont gyulladsos szembetegsgek trskezelsre, ugyanis a tarts midrizis
megelzi a pupilla lenvseit s a fertzs tterjedst a szem hts rgiiba,
66
- asthma bronchiale: ma mr nem hasznljk, egy flszintetikus szrmazkkal helyettestettk,
- gyomorfekly: a sok mellkhats miatt ma mr nem hasznljk,
- Parkinson-kr: gyakorlatilag helyettestettk a flszintetikus s szintetikus szrmazkok,
- szerves foszforvegyletekkel, vagy muszkarint tartalmaz gombkkal trtnt mrgezsben fontos
ellenszer.
Ellenjavallatok: glaucoma, paralitikus ileus, prostata adenoma, hipertirezis, tahikardia, akut
miocardilis infarktus
Mellkhatsok: torokszrazsg, nyelsi zavar, szomjsgrzet, midrizis, ltszavar, szkrekeds.
Adag: 0,25-1mg, max. 4 mg/nap. Letlis adag: 100-150 mg. Szemcsepp formjban 1%-os oldatt
alkalmazzk. Fontos megjegyezni, hogy a szemszetben tzszer koncentrltabb oldatot hasznlnak
mint a szisztms terpiban, ezrt az elbbi slyos akut mrgezst vlt ki szisztms alkalmazs
esetn.
Mrgezs: mr 5-10 mg atropin afnit, szjszrazsgot, tudatzavart, hallucincit okoz. Ezen kvl a
betegnek magas lza van a termolzis cskkense kvetkeztben, ers brpr az rtgulat
kvetkeztben (gyakran sszetvesztik brkitssel jr fertz betegsggel), tahikardia, ltszavar
lp fel fotofbival. Kezelsknt valamilyen KIR-be jl behatol paraszimpatomimetikumot (pilocarpint
vagy phisostigmint) adnak, esetenknt benzodiazepinnel trstva.

2. scopolamin (Scopolaminum hydrobromicum)
Szintn termszetes alkaloida, az atropintl csak a kzponti idegrendszeri hatsok
szempontjbl klnbzik, ugyanis elssorban bdt hatst fejt ki, s megsznteti a motoros
nyugtalansgot. Kevesebb perifris s tbb kzponti hatssal rendelkezik.
Javallat: tengeribetegsg, Parkinson-kr, hnys, hnyinger, prenarkzis.
Adag: 0,2-0,4 mg, max. 1,5 mg/ nap.

Flszintetikus s szintetikus paraszimpatolitikumok:
3. butil-scopolaminum (Scobutil)
Egy quaterner ammnium szerkezet polros molekula, amely nehezen hatol t a biolgiai
membrnokon. Fleg grcsoldknt alkalmazzk, 10 mg-os egyszeri adagban, injekci formjban.
Perorlis adagols esetn a felszvds elhanyagolhat, de alkalmazzk ebben a formban is a
gyomor-bltraktus grcseinek kezelsre.
4. homatropin (Humapent)
67
Rvidebb hats midritikum mint az atropin. Szemszeti diagnosztikban, szemfenk vizsglat sorn
alkalmazzk.
5. tropicamid (Mydrum)
Az elzhz hasonl, mg rvidebb hats midritikum.
6. trihexifenidil s benztropin
A Parkinson-kr tneti kezelsben hasznlt szrmazkok, jobban behatolnak a KIR-be mint az
atropin. Ezen kvl a neuroleptikumok legfontosabb mellkhatsnak, az extrapiramidlis zavaroknak
a kezelsre is hasznljk ket.
7. ipratropium bromid (Atrovent)
Inhalcival bejuttathat vegylet, az aszthma kezelsben hasznljk. Polros molekula lvn,
gyakorlatilag nem szvdik fel a lgutakbl, ezrt szisztms mellkhatsokkal nem kell szmolnunk.
Hrgtgt hatsa mellett jelents szekrci cskkens is szlelhet. Elssorban olyan aszthms
rohamok oldsban eredmnyes, melyek kivltsban a paraszimpatikus aktivits fokozdsa fontos
szerepet jtszik (pszichs exacerbci, i rritns receptorstimullk -pl hideg). Adagols: 1-4%-os
aerosol formjban.
8. propantelin (Probanthin) s az oxifenonium (Antrenil) rgebben a gyomor- s patkblfekly
kezelsre alkalmazott nem szelektv szerek voltak, az utbbit nha grcsoldknt is alkalmazzk.
Mivel a tpcsatornbl nem szvdnak fel, nem okoztak szisztms mellkhatsokat, de loklisan
nagyon sok kellemetlensggel kell szmolni (pl. a motilits s szekrci cskkens, szkrekeds, a
gyomor kirlsnek ksleltetse s gastrooesofagelis reflux).
9. pirenzepin (Gastrozepin)
Szelektven gtolja a gyomorban lv M
1
tpus receptorokat, hatkonyan cskkentve ezltal a
gyomorsav termelst. Terpis adagban az atropinra jellemz mellkhatsok gyakorlatilag nem
jelentkeznek. A feklybetegsg kezelsre hasznljk, adagja 25-50 mg/nap,.

5.4.3. Ganglionris hats szerek

Azok a vegyletek tartoznak ide, amelyek a vegetatv ganglionokban a posztszinaptikus nikotin
(N
N
) tpus receptorokon keresztl serkentik vagy gtoljk az acetilkolin ltal kzvettett ingerlet
ttevdst a preganglionris neuronrl a posztganglionrisra. A ganglionokat befolysol vegyletek
egyarnt hatnak a szimpatikus s a paraszimpatikus ganglionokon is. Ezen hatsuk ltalban
68
adagfgg, pldul a nikotin kis adagban tmeneti izgat, mg nagyobb adagban tarts gtlst
eredmnyez.
A szimpatikus ganglionok befolysolsa fknt a szv-rrendszerben eredmnyez vltozsokat. A
szimpatikus ganglionbnts hatsra a kompenzl keringsi reflexek megsznnek, a vrnyoms
ersen cskken s collapsus lphet fel.
A paraszimpatikus ganglionok gtlsa fleg a simaizmok ers tnuscskkensben ( gyomor-
bltraktus) s a szekrci cskkensben nyilvnul meg. A fentiek eredmnyekppen lassul a
blmkds, szkrekeds lphet fel, s vizeletrtsi nehzsgek llhatnak el. A ganglionbntk
szjszrazsgot s a br tlzott szrazsgt eredmnyezik.

A) GANGLIONIZGATK

Serkentik a ganglionris nikotinreceptorokon az ingerletttevdst, nincs terpis
jelentsgk, inkbb toxikolgiai szempontbl fontosak. Ebbe a csoportba tartozik a nikotin, amely
inhalcival vagy brn keresztl jut be az emberi szervezetbe. A nikotin elbb izgatja, majd bntja a
ganglionokat, nagyon ers, gyorsan hat mreg. A hallos adag (DL) 20-60 mg, ha hevenyen szvdik
fel. Kt kznsges cigaretta tartalmazza mr a hallos adagot, de kt cigaretta utn azrt nem
alakulnak ki a heveny mrgezs tnetei, mivel a nikotin egy rsze elg, egy msik rsze tvozik a
kifjt fsttel s a bejut mennyisg is csak fokozatosan, kis rszletekben kerl a szervezetbe. Ezen
kvl a nikotinnal szemben tolerancia alakul ki, ezzel magyarzhat, hogy a dohnyosokban nem,
vagy csak nagyon ritkn alakulnak ki a heveny mrgezs tnetei.
A nikotin hatsai: kis adagban serkenti gy a szimpatikus mint a paraszimpatikus ganglionokat.
Nagyobb adagban a serkentst gtls vltja fel. A tulajdonkppeni hats attl fgg, hogy az illet
szerven vagy szervrendszeren a paraszimpatikus vagy a szimpatikus tnus van tlslyban. A
dominnsan szimpatikus VIR ltal beidegzett szerveken szimpatomimetikus hats lelentkezik, mg a
dnten paraszimpatikus beidegzs szerveken paraszimpatomimetikus hats. Ezek alapjn a
szvrrenszer szintjn, amely tlnyoman szimpatikus beidegzs, tahikardit, rszkletet,
spadtsgot s vrnyomsemelkedst vlt ki, nagy adagban pedig vrnyomsesst, szdlst s
julst is okozhat. A gyomor-bltraktus szintjn, amelynek beidegzse fleg paraszimpatikus, a nikotin
szekrci- s perisztaltikafokozdst vlt ki, hnyingerrel, hnyssal hasmenssel s hasi grcskkel.
A verejtkmirigyekre serkentleg hat. A bronchusok szintjn szklet s szekrcifokozds jn ltre,
amelyet a dohnyfst is okozhat. A harntcskolt izmok szintjn lev nikotin receptorok stimullsa
69
rvn vgtag-remegs lphet fel. A mellkvese velllomnybl a nikotin katekolaminokat szabadt
fel.
A nikotin okozta heveny mrgezsnl sokkal jelentsebb a krnikus mrgezs (elg magas
dependencit kivlt potencillal rendelkezik). A dohnyzs igen elterjedt a vilgon, ltalban a
lakossg 25-30%-a dohnyzik, nem szmtva ide a passzv dohnyosok szmt. A dohnyzs ltal
okozott, leginkbb mediatizlt betegsg a tdrk, de ezen kvl az ismis cardiopathia,
vasculopathik s a gyomor-bltraktus betegsgeinek gyakori elfordulsa s slyosbodsa is
jelents. A dohnyzs ltal okozott betegsgekrt nemcsak a nikotin, hanem a cigarettafstben lev
szmos kros anyag (pl. ktrny) is felels. Kimutattk, hogy az n. light cigarettk ugyanolyan
mrtkben krosak mint a kznsgesek. A dohnyzs elhagysa, akrcsak egyb fggsget okoz
szer abbahagysa igen nehz s ltalban csak akkor trtnik meg ha az illet egynen valamilyen, a
dohnyzshoz kapcsold patolgia alakul ki. Trsadalmi szinten az utbbi vekben a legtbb
orszgban igyekeztek betiltani a dohnyzst kzterleteken s ez jelentsen cskkentette a napi
elfogyasztott cigarettk szmt. A cigaretta rnak nvelse nem bizonyult elg hatkonynak. Orvosi
szempontbl a nikotin tapaszok szmtottak a leghatkonyabbnak, amelyek a brre ragasztva egy
lland nikotinmennyisget juttatnak a szervezetbe. Klnbz tanulmnyokban kimutattk, hogy
ennek a mdszernek is csak 40%-os hatkonysga volt. Ezen kvl, ha az a szemly akinek nikotin-
tapasza van elszv egy szl cigarettt, rthet mdon a mrgezs veszlye sokkal magasabb mint
egybknt.

B.) GANGLIONBNTK

Ebbe a csoportba olyan anyagok tartoznak, amelyek gy a paraszimpatikus, mint a szimpatikus
ganglionok szintjn gtoljk az ingerletttevdst.
Hatsaik:
- szem: pupillatgulat,
- gastrointestinlis traktus: cskkent motilits,
- szv: tahikardia, a szv teljestkpessgnek a cskkense,
- erek: tnuscskkens, ortosztatikus hipotenzi. A fekvbl ll testtartsba val tmenetkor a
gravitci hatsra keletkez vrnyomsesst vegetatv ganglionok ltal kzvettett szimpatikus
reflex prblja ellenslyozni. Ha ezeket a ganglionokat gtoljuk, rthet mdon megsznik ez a
reflex s n. ortosztatikus hipotenzi ll el,
- mirigyek: cskkent szekrci.
70
Javallatok: Rgebben tbb ilyen szert (pentolinium, hexamethonium, mecamylamin)
hasznltak a magasvrnyoms-krzis kezelsre, de a nagyszm mellkhats kiszortotta ket. Ma
csak a trimetaphant alkalmazzk nha a disszekl aortaaneurizma kezelsre s bizonyos
pajzsmirigymttek alatti kontrolllt hipotnia fenntartsra. Az iv.-s adagols sorn 2-4 perc mlva
alakul ki a hatsa s gyakorlatilag megsznik a perfzi abbahagysval egyidben.

5.4.4. Kurarizl szerek

Ebbe a csoportba azok a vegyletek tartoznak, amelyek a neuromusculris junkci
posztszinaptikus n. motoros vglemezn, a N
M
tpus receptorok blokkolsa rvn gtolni kpesek
az ingerlet ttevdst, teht perifris izomellaztknak tekinthetk. Lteznek preszinaptikusan
hat, izomsszehzdst gtl szerek is, de az ilyen mechanizmus szerint hat vegyletek kztt
terpisan alkalmazhat gygyszer nincsen (kivve a botulinus toxint, amelyet loklisan alkalmaznak
izomszpazmus oldsra, lsd elbb).
A posztszinaptikusan hat szerek kt csoportra oszthatk hatsmechanizmusuk szerint: nem
depolarizlk s depolarizlk. A kt csoport kztt jelents klnbsgek vannak gy
hatsmechanizmus, mint hats s szerkezet szempontjbl.

A. NEM DEPOLARIZL IZOMRELAXNSOK
Kis adagban az acetilkolin kompetitv antagonisti, a motoros vglemez N
M
tpus receptoraihoz
ktdve gtoljk a ntriumcsatornk megnylst s az acetilkolin molekulk ktdst. Ms szval
van affinitsuk a receptor irnt de nincs intrinsic aktivitsuk (lsd ltalnos farmakolgia). Ennek
megfelelen, hatsuk a verseng acetilkolin molekulk szmnak nvelsvel felfggeszthet. gy a
kolineszterz bntk (erre clra fleg a neostigmint s pyridostigmint hasznljk, ugyanis ezek
nem jutnak be a KIR-be) j ellenszerek a nem depolarizl tpus kurarizl tladagolsa esetn.
A vegyletek felosztsa:
- hossz hatstartamak (80-120 perc): d-tubocurarin, pancuronium, alcuronium,
pipecuronium, doxacurium, gallamin (Flaxedil) utbbi tmenetet kpez a kvetkez
csoporthoz viszonytva,
- kzepes hatstartamak (30-45 perc): vecuronium (Norcuron), rocuronium, atracurium
- rvid hatstartamak: mivacurium.
71
A kurre elnevezs tbb rokon szerkezet alkaloid gyjtneve. Kzlk a d-tubocurarin a
legjelentsebb. Dl-Amerikban, az Amazonas s az Orinoco vidkn, fleg Strychnos-flkbl s
egyes Chondrodendronokbl sidk ta ksztettk a bennszlttek a kurrnak nevezett, rendkvl
hatkony nylmrget.
A kurre jellegzetes hatsmdjt 1857-ben Claude Bernard fedezte fel. Ez az elemzs a gygyszertan trtnete
szempontjbl is nevezetes, mivel ez volt az els pontos tudomnyos analzis s lnyegben innen szmthat a modern
experimentlis farmakolgia kezdete. Claude Bernard egyszer mdszerrel mutatta ki, hogy kurre bnulsban az
rzmkds rintetlen marad. A n. ischiadicus kipreparlsa utn, az ideg alatt lekttte a bka egyik hts vgtagjt, gy
az idegsszekttets psgben tartsa mellett kizrta azt a vr- s nyirokrambl (Claude Bernard-fle ligatra), majd
beadta a kurrt a nyaki nyiroktmlbe. Az llat megbnulsa utn a bna lb savba mrtsra a bka keringsbl
kiiktatott, teht nem bnult vgtagjnak heves rngsval jelezte, hogy a fjdalmat rezte. Mivel a kln tubocurarin
oldatba mrtott ideg nem bnult, s a kurarinnal kezelt bka izmai kzvetlen ingerlsre reagltak, arra a kvetkeztetsre
jutott, hogy a vegylet tmadspontja a motoros vgkszlk.
A kurarizlkat a humn terpiba Griffith s Johnson vezettk be 1942-ben.
A tubocurarin 10 - 15 mg dzisban, iv.-an embernek adva elernyeszti a hasizmokat, de 25 - 30
mg- os adagtl mr megsznik a rekeszizom-mkds, bnul teht a lgzs (a pontos adagot
testslykilogrammra szoktk szmtani, a szerek kzl a doxacurium a legkisebb, mg a legnagyobb
adagot a gallaminbl adjk). Az ntudat s fjdalomrzs kurre beadsa utn normlis marad.
Jellemz, hogy a lgzsbnulst kivlt adag egynenknt vltozik, ezrt a tubocurarin hasznlata
csak mestersges llegeztet kszlk jelenltben trtnhet. Ez tbbnyire nem jelent gondot, mivel a
tubocurarint ltalban mttek sorn, ltalnos rzstelents mellett adjk, amikor a beteg intublva
van. A kurre okozta izombnuls elszr az arc s a fej izmain szlelhet (fejleess, szemhjzrs),
majd a nyakra terjed, onnan a vgtagokra, hasizomra, s csak azutn bnulnak a bordakzti izmok s
utolsknt a rekeszizom (ez a sorend jellemz a nem depolarizl szerekre, de nem szlelhet a
depolarizlk esetben). A hats elmltval az aktivits visszatrsnek sorrendje fordtott: Elszr a
lgzizmok tnusa ll helyre, utna a has-, majd vgtagizmok s vgl a nyak, illetve a fej izmai. A
hats fenntartsa kisebb adagok ismtelt adagolsval megoldhat.
Farmakokinetika: A tubocurarin hatsa, iv.-s beads utn nhny perc alatt kifejldik s 80 -
120 percig tart. A vegylet orlisan hatstalan, a szjnylkahrtyrl azonban valamelyest felszvdik
(5 - 10 mg tubocurarin szublingulisan adva szpasztikus szindrmkban hatsos lehet). A tubocurarin
a szervezetben nem metabolizldik, a vrszint gyors cskkensnek oka a szvetekben val
eloszls. A beadott mennyisg 50 - 60%-a 24 rn bell vltozatlan formban kirl a vizelettel.
Mellkhatsok: A tubocurarin a masztocitkbl hisztamint szabadt fel, ezrt hasznlata asthma
bronchiale s ms allergis llapotok esetn ellenjavallt. A hisztamin okozta laringospasmus az
72
intubcit is megnehezti. A tubocurarin - klnsen nagyobb adagokban - a ganglionokat is bntja s
ez a hisztamin felszabadtssal egytt veszlyes vrnyomssllyedst okozhat. A tbbi szer ezeket a
mellkhatsokat nem, vagy csak igen kevss mutatja, ezrt a d-tubocurarin hasznlata visszaszorult.
Javallatok: aneszteziolgiban gyakran hasznljk olyan ltalnos rzstelentkkel trstva
amelyek nem okoznak elgsges izomellazulst. Ebben az esetben a hosszabb vagy kzepes
hatsidej szrmazkokat vlasztjk. A rvidebb hatsak intubls sorn a ggeizmok ellaztsa
cljbl, elektrosokk terpia sorn, a konvulzik megelzse cljbl, vagy tetnusz kezelsben
hasznlhatk.
Gygyszer-egytthatsok: fontos az ismeretk, ugyanis a kurarizlk hatsnak fokozsa
slyos, letveszlyes llapothoz, lgzsbnulshoz vezethet.
- A modern inhalcis narkotikumok, gy a methoxyfluran, az enfluran, az isofluran s a halothan
nmagukban is gtoljk a neuromuszkulris ingerlettvitelt s ez a hats hozzaddik a nem
depolarizl izomrelaxnsok hatshoz.
- Tbb antibiotikum (streptomycin, neomycin, polymyxin, valamint a colistin, kanamycin,
viomycin) acetilkolin antagonistaknt viselkedik a motoros vglemezen, egy rszk - a
streptomycin, neomycin s polymyxin - az acetilkolin felszabadulst is gtolja. Jelenltkben a
nem depolarizl izomrelaxnsok hatsa n.
- A helyi rzstelentk s antiaritmis szerek nagy adagban a motoros vglemez acetilkolin
receptoraihoz kapcsold Na-csatornkat is gtoljk, s ezzel fokozhatjk gy a nem
depolarizl, mint a depolarizl izomrelaxnsok hatst.

B. DEPOLARIZL IZOMRELAXNSOK
Ide tartoznak azok a vegyletek, amelyek a motoros vglemezt az acetilkolinhoz hasonlan, de
tartsan depolarizljk. Ms szval van affinitsuk a receptor irnt s van intrinsic aktivitsuk is.
A kpviselk kzl ma mr csak a suxamethonium (succinilcolin) hasznlatos mint
izomrelaxns (1951-tl). Szerkezetileg kt 10 sznatombl ll lnccal egymshoz kapcsold
acetilkolin molekulbl ll.
Emberen a suxamethonium beadst tmeneti fascicularis izomrngsok kvetik, fleg az
arcizomzatban s hasizmokban, teht az antidepolarizlknl szlelt ellazulsi sorrend nem jellemz.
A bnuls a vgtagizmokon s nyakizmokon kezddik, ezt kveti a lgzizmok bnulsa s vgl az
arcizmok s a garat izmai bnulnak. A bnuls a beads utn 1 percen bell alakul ki s 5 - 10 perc
alatt lezajlik. A suxamethonium rendkvl rvid hatstartamnak oka az, hogy szerkezetileg nagyon
hasonlt az acetilkolinhoz, gy a pszeudokolinszterz gyorsan hidrolizlja. A vrplazma nagy
73
enzimaktivitsnak kvetkeztben a beadott iv.-s dzisnak csak csekly hnyada ri el a motoros
vglemezt. A szinapszis krnykn gyakorlatilag nincs pszeudokolinszterz aktivits, ezrt a hats
megsznst valjban a suxamethoniumnak a vglemez trsgbl az extracellulris folyadkba
val diffzija hatrozza meg. A pszeudokolinszterznak tbb, genetikailag meghatrozott vltozata
van. Genetikai anomlik kvetkeztben egyes szemlyek szervezetben a suxamethonium lassan
bomlik le gy az ltala okozott blokd rkig elhzdhat. Ezalatt a beteget mestersgesen kell
llegeztetni. Humn szrumbl ellltott kolinszterz beadsval a lgz- s egyb izmok mkdse
helyrellthat.
A suxamethoniumot klinikumban rvid hatstartama miatt, szinte kizrlag az intubcis
manver elsegtse rdekben adjk.

5.5. A szimpatikus idegredszer gygyszertana

A huszadik szzad elejn mr ismertk az adrenalint, majd 1946-ban Euler a noradrenalint is
azonostotta. Ezt kveten Alquist megklnbztette az o- s a |-receptorokat.
A szimpatikus idegrendszer aktivlsa a nyltvel preszinaptikus sejtjeibl ered. A
preszinaptikus neuronok a gerincvel preganglionris szimpatikus idegsejtjeit idegzik be, majd ezek a
szimpatikus ganglionokba vezetnek. A ganglionok szintjn N
N
receptorok ingerlse ltal, acetilkolin
meditor kzvettsvel trtnik meg az ingerlettvitel (lsd 5.1 bra). A ganglionban tallhat
pericarionbl indulnak ki a posztganglionris rostok, amelyek a szimpatikus vglemez varikozitsain
vgzdnek (szimpatikus idegvgzds). Az idegvgzdsek hlyagocskiban (vezikulum) tallhat a
f transzmitter, a noradrenalin (NA) s a kotranszmitterek, az ATP (a legfontosabb), a kromogranin s
a neuropeptid Y (NPY). Az akcis potencil hatsra a vezikulumokbl exocitzissal transzmitterek
szabadulnak fel, amelyek kzl a noradrenalin (NA) az o s | receptorokon, az ATP a P
2x
receptoron
s a NPY az Y
1
receptoron fejtik ki hatsukat. Ezek a transzmitterek hatnst gyakorolhatnak
ugyanakkor

magra az idegvgzdsre is, az o
2
, P
2y
, Y
2
preszinaptikus receptorok ingerlse ltal
(lsd 5.7 bra), gtolva a transzmitterek felszabadulst (negatv feedback), mg a |
2
receptorok
ingerlse ltal serkentik ugyanezt (pozitv feedback).
A szimpatikus idegrendszer transzmitterei a katekolaminok, ezek kzl is legfontosabb a
noradrenalin. (5.5 bra).


74


A szimpatikus posztganglionris rost ingerlse sorn felszabadul szimpatin 9:1 arnyban
tartalmaz noradrenalint illetve adrenalint.
A katekolaminok bioszintzise: a noradrenalin az axon varikozitsaiban szintetizldik a
tpllkkal felvett tirozinbl (lsd 5.5 bra). A kzponti idegrendszer tbb neuroncsoportjban a
szintzis megll a dopamin szintjn. Ezeknek az idegsejteknek a transzmittere a dopamin. A
szimpatikus idegekben a szintzis tovbbhalad s kialakul a noradrenalin, amely a szimpatikus
idegrendszer legfontosabb transzmittere. A mellkvesevelben - amely tulajdonkppen egy mdosult
ganglion - a szintzis tovbb folytatdik, s kialakul az adrenalin. A mellkvesevel 4:1 arnyban
tartalmaz adrenalint s noradrenalint. (5.6 bra)

Az 5.6 brn a dopamin, a noradrenalin s az adrenalin, valamint a szintziskben szerepet
jtsz enzimek elhelyezkedst lthatjuk a citoszolban illetve a vezikulban. A szintzis sebessgt
s a noradrenalin vgs mennyisgt leginkbb a citoplazmban tallhat tirozin-hidroxilz
koncentrcija befolysolja, teht az enzim bntsa ltal jelentsen cskkenthet a noradrenalin
mennyisge. Erre a clra az alfa-metil-parathyirosin hasznlhat. A dopamin--hidroxilz
kivtelvel, amely vezikulris enzim s a dopamint noradrenalinn alaktja, az sszes tbbi
szintzisben rsztvev enzim a citoplazmban tallhat (5.6 bra).
A katekolaminok metabolizmusa: az akcis potencil hatsra megemelkedik az intracellulris
klciumszint s a noradrenalint trol vezikulumok membrnja sszeolvad a plazmamembrnnal. gy a
noradrenalin exocitzissal a szinaptikus rsbe jut, ahonnan az n. rekaptcis (jrafelvev)
mechanizmusok rvn tnik el. A legnagyobb rsz (kb. a felszabadult noradrenalin ngytde), aktv
transzporttal visszavevdik a preszinaptikus idegvgzdsbe, ezt nevezzk uptake
1

mechanizmusnak. Az idegvgzdsbe kerlt noradrenalin nagy rsze visszajut a vezikulumba, szintn
aktv transzporttal s a kvetkez akcis potencil hatsra ismt felszabadulhat. A fennmarad rsz
az idegvgzds citoplazmjban tallhat monoamino-oxidz (MAO) hatsra elbomlik (lsd 5.7
bra). Az uptake
1
mechanizmus nagy szelektivitst s affinitst mutat az adrenalin s fleg a
noradrenalin s kevsb az egyb katekolaminok, mint pl. az izoprenalin irnt. A fennmarad rsz a
szinaptikus rsbl a vrbe diffundl s kerings tjn az endotlsejtekbe, simaizomsejtekbe vagy
szvizomsejtekbe jut. Ezt a folyamatot uptake
2
mechanizmusnak is nevezik, f jellemzi, hogy nem
mutat specificitst a noradrenalin irnt s az affinitsa is kicsi. Nem annyira a katekolaminok
75
szinaptikus rsbl val eltvoltsa szempontjbl fontos, sokkal inkbb a kering (pl. mellkvese ltal
kivlasztott, vagy a gygyszer formban bejuttatott) katekolaminok eltvoltsa szempontjbl.
A MAO ltal elbontott noradrenalin dihidroxi-fenil-etilnglikol (DOPEG) formjban kidiffundl a
sejtbl s itt az extracellulrisan megtallhat catecholamin-O-metiltranszferz (COMT) enzim tovbb
bontja, ezltal a DOPEG metoxi-hidroxi-fenil-etilnglikoll (MOPEG), a noradrenalin pedig
normetanefrinn (NMN) alakul. A MOPEG a mj enzimek hatsra vanil-mandulsavv (VMA) bomlik.
A vizelettel rl VMA, noradrenalin s adrenalin ers korrelciban van a szimpatikus aktivitssal.
Diagnosztikai szempontbl jelents pheocromocitoma (katekolamin termel mellkvese daganat)
kimutatsban, ekkor ugyanis mindhrom metabolit szintje emelkedett.

A szimpatikus idegrendszer receptorai:
A szimpatikus idegekbl illetve a mellkveskbl felszabadult noradrenalin s adrenalin
adrenoreceptorok aktivlsval fejti ki hatst. A szimpatikus idegrendszerben o s | receptorok
tallhatk, s mindkett tbb altpussal rendelkezik. Az sszes adrenerg receptor a G-proteinnel
kapcsolt receptorok csaldjba tartozik. A | receptorok Gs proteinnel kapcsoltak s nvelik, mg az o
2

receptork Gi proteinnel kapcsoltak s cskkentik a cAMP szintet. Az o
1
receptor Gq proteinnel
kapcsolt s a foszfolipz C serkentse rvn fokozza az IP
3
s a DAG termelst, nvelve ezltal az
intracellulris Ca
2+
koncentrcijt. A szv |
1
receptorai a feszltsgfgg kalcium-csatornkat
msodlagos hrviv rszvtele nlkl is kpesek aktivlni. A katecholaminok a szimpatikus
idegvgzdsek vezikulumaiban dopamin, noradrenalin (NA), adrenalin formjban raktrozdnak.
Ugyanitt troldnak a kotranszmitterek is.
Az adrenerg ingerlettvitelt a pajzsmirigyhormonok, az sztrogn s a progeszteron is
befolysoljk, egyes receptorok szmnak a nvekedst idzve el.

5.2 Tblzat: A szimpatikus receptorok eloszlsa s funkcii, valamint az adrenoreceptok ltal
kzvettett hatsok:
Receptor Elhelyezkeds Receptoraktivits kvetkezmnye
76
o
1
Erek

Bronchus
Hlyagszfinkter
Mh
Prostata
Gyomor-blrendszer

Lp
Szem

sszehzds vrnyoms emelkeds (legfontosabb
hats)
szekrcicskkens
sszehzds
motilits fokozds,sszehzds
simaizom sszehzds
sszehzds a szfinkterek szintjn, motilits
cskkens
lpsszehzds
midrizis (az irisz sugrizmainak sszehzdsa
rvn)
o
2
Preszinaptikusan

Gyomor-blrendszer
Pancreas
gtolja a katekolamin felszabadulst a szinaptikus
rsbe (legfontosabb hats), negatv feedback
blizmok elernyedse
inzulinszekrci gtlsa
|
1
Szv

Vese
Gyomor-blrendszer
Zsrszvet
+ ino-, + chrono-, + dromotrop, n az excitabilits
(legfontosabb hats)
reninelvlaszts fokozsa
elernyeds
lipolzis fokozsa
|
2
Erek
Lgutak
Hgyhlyag izmok
Mh
Mj
Pancreas
Vzizmok
elernyeds (coronarik s vzizmok szintjn)
elernyeds
elernyeds
elernyeds
glikogenolzis s glukoneogenzis fokozsa
inzulinfelszabaduls fokozsa
tremor (perifrs eredet)

Megjegyzend, hogy az egyes receptortpusok eloszlsa nem egyenletes. A perifris
rrendszerben, szimpatikus inger hatsra felszabadul noradrenalin a mkd vzizomban s a
coronarikban nagyobb szmban jelen lev |
2
-receptorokat izgatva rtgulatot okoz, mg a vesben, a
brben s a splanchnicus terleten, ahol az o
1
-receptorok vannak nagyobb szmban, rszklet
keletkezik. A szvizom szintjn |
1
receptorok vannak tbbsgben, ezek ingerlse sorn a szvmkds
minden szinten fokozdik (lsd a fenti tblzatot). A bronchusok szintjn, a mhben (ahol a receptorok
szma - hormonlis hatsra - vltozik terhessgben) a |
2
receptorok vannak tlslyban, ingerlsk
elernyedst eredmnyez.

5.6. A szimpatikus idegrendszer gygyszeres befolysolsa

77
A szvet szimpatikus vlaszt az adrenoreceptorok aktivltsgi foka hatrozza meg. Az
adrenoreceptorokat ltalban fiziolgis transzmitterek, a noradrenalin s az adrenalin aktivljk. A
szvetek szimpatikus vlaszt megvltoztathatjk mindazok a gygyszerek, amelyek a szinaptikus
rsbe jutott transzmittert valamilyen mdon befolysoljk (5.7 bra).


A katekolaminok szinaptikus rsbe val felszabadulst az efedrin vagy az amfetaminok serkentik s
a guanethidin gtolja. Ezeken kvl a preszinaptikus o
2
receptorokra hat vegyletek is befolysoljk
a felszabadulst, gy az ket szelektven stimull clonidin gtolja a katekolaminok szinaptikus rsbe
trtn felszabadulst. Egyes vegyletek a szinaptikus rsbl az idegvgzdsbe trtn rekaptcit
(uptake
1
) gtoljk, mint pl. a kokain vagy a triciklikus antidepresszv szerek, szintn nvelve ezltal
a katekolaminok mennyisgt a szinaptikus rsben. Hasonl hatst hoznak ltre a katekolaminok
metabolizcijt gtl vegyletek is, mint pl. a monoaminooxidz (MAO) gtl antidepresszv
szerek. Egy msik lehetsg annak a folyamatnak a gtlsa, amely sorn a katekolaminok az
adrenerg idegvgzds citoplazmjbl visszakerlnek a raktroz vezikulumokba. Ilyen anyag a
rezerpin.
Vgl az adrenerg receptorokat kzvetlenl befolysol, agonista illetve antagonista (receptor
blokkol) szerek csoportjt emltjk. Exogn agonistk az adrenoreceptorok kzvetlen serkentse
rvn vltanak ki szimpatikus vlaszt, az exogn antagonistk pedig, megelzve az endogn
transzmitterek hatst, gtoljk a szimpatikus vlasz kialakulst.
Azokat a vegyleteket, amelyek serkentik az adrenerg ingerlettvitelt, s kivltjk a szvetek
szimpatikus vlaszt, szimpatomimetikumoknak, mg azokat, amelyek gtoljk az ingerlettvitelt s
cskkentik a szvetek szimpatikus tnust, szimpatolitikumoknak nevezzk.

5.6.1. Szimpatomimetikumok

Azok az anyagok, amelyek a szvetek szintjn fokozott szimpatikotnit vltanak ki. Az
adrenoreceptor agonistk a szvetek adrenoreceptorait kzvetlenl aktivlva vltanak ki szimpatikus
vlaszt. Az o- s a |-receptorok fiziolgis ligandjai a noradrenalin s az adrenalin. Mindkt vegylet
kpes a receptorokat s azok altpusait ingerelni, br eltr affinitssal. Intravnsan bejuttatott
adrenalin vagy noradrenalin a szervezetben tallhat sszes adrenerg receptort befolysolja.
Hatsaik:
78
- Szv: +inotrop, +chronotrop, +dromotrop, +batmotrop, +tonotrop,
- Erek: az o
1
-receptorok rvn rszkt hatst fejtenek ki a belekben, a lpben, a veseerekben s a
brerek szintjn, mg a |
2
receptorok rvn rtgulatot okoznak az agyban, szvben, mjban s a
mkd izmokban (ezt nevezik a kerings centralizcijnak, amely tulajdonkppen tllsi,
vdekez mechanizmus). Ers izommunka esetn (vsz- illetve stresszhelyzet) nvelik a kering
vr mennyisgt, fokozzk a vr bemlst a szvbe, serkentik a glikognmobilizcit, n a vr
cukor- s zsrtartalma. Vese eredet hipertniban nagyobb a szervezet adrenalin rzkenysge,
- Kzponti idegrendszer: szorongst, fokozott izgatottsgot eredmnyeznek. N a reflextnus.
Cskken az ACTH termels,
- Gyomor-blrendszer: cskken a tevkenysg s a szekrci, fokozdik a nylelvlaszts (nagy
mennyisg, mucinban gazdag, enzimekben szegny vladk),
- Anyagcsere: fokozdik a htermels az izmokban, a mjban serkentik a glikogenolzist,
hiperglikmit okoznak, gtoljk az inzulin hatst, fokozdik az oxign felhasznls s a
tejsavtermels. Hiperkalmit erdmnyeznek,
- Mh: hatsa fgg a fajtl, a menstrucis ciklustl s a dzistl is. Kis dzisban adott adrenalin
emberben a terhes mhet elernyeszti, nagyobb dzis mhsszehzdst vlt ki.
E hatsok miatt a legtbb ilyen szer a versenysportokban doppingszernek minsl.
Hatsmechanizmus szerint feloszthatk kzvetlen (direkt) vagy kzvetett (indirekt) hats
szerekre.
- A kzvetlen hatsmechanizmus szerint a receptor agonistk a szvetek adrenoreceptorait
kzvetlenl aktivlva vltanak ki szimpatikus vlaszt.
- Kzvetett hatsmechanizmus szerint hatnak a felszabadulst, illetve vezikulris
katekolamintrolst befolysol szerek. Sajtossguk, hogy csekly az affinitsuk a receptorok
irnt, de serkentik a noradrenalin beramlst a szinaptikus rsbe.

I. Nem szelektv adrenoreceptor-agonistk: o s |-receptor izgatk:

1. adrenalin (epinephrin, Tonogen)
A mellkvese velllomnyban termeld homon, amely az ergotrp (kzdelmi, adaptcs)
reakcik megvalstsban jtszik szerepet. Az adrenalin a szervezet sszes adrenoreceptorra hat
(o
1
, o
2
, |
1
, |
2
). Hatsa a klnbz szvetek szintjn fgg az egyes receptor tpusok srsgtl. A
br, vese s splanchnikus terleten, ahol az erek falban az o
1
receptorok vannak tlslyban
79
rszkletet okoz, kvetkezskppen emelkedik a vrnyoms. A vzizmok, coronarik s agyi erek
szintjn viszont, ahol a |
2
receptorok vannak tlslyban, rtgulatot okoz. Ez tulajdonkppen egy
adaptcis, kzdelmi mechanizmus rsze, ami ltal egy llny kpes legyzni az ellenfelet, vagy
elmeneklni egy adott vszhelyzet ell. Ehhez jrul mg a hrgtgulat s decongestio ezltal
nvekszik a ventillci-, hiperglikmia s enyhe excitabilits nvekeds jn ltre a KIR szintjn. A
szvmkds szempontjbl az adrenalin hosszabb tvon s fleg beteg szven kros hats. Ennek
oka, hogy br ersen fokozza a szv munkjt, ez nagyon rossz hatsfok. Az adrenalin ltal tartsan
korbcsolt szv energiatartalka gyorsan kimerl. Rendkvl ersen fokozdik ugyanis az
oxignfogyaszts, az energiatermels jval nagyobb mrtkben n, mint a munkateljestmny.
Ugyanakkor a coronarik tgulsa nem elegend arra, hogy fedezze a megntt oxignignyt, gy
relatv oxignhiny alakul ki, ami a szvizom llapott rontja. A rendkvl szapora szvmkds (|
1
-
receptor hats) egybknt is nagyon kros, mert a kamrnak nincs ideje kellen teltdni a diastole
alatt, gy haszontalann vlik az a nagy erej sszehzds, amelyet a szvizom az adrenalin
hatsra vgez. Mindez akr szvinfarktushoz vagy tmeneti ismihoz vezethet, fleg sclerotikus
coronarik esetben.
Az adrenalin polros molekula, ezrt kevsb hatol be a KIR-be. A gyomor-bltraktusbl nem
szvdik fel, ezrt szjon keresztl nem adhat. Az injekci formjban bevitt adrenalin gyorsan
inaktivldik a rekaptcis folyamatok, majd ezt kveten a COMT s a MAO ltali elbonts ltal. A
subcutan bevitt adrenalin hatsa valamivel hosszabb mivel a sajt felszvdst kslelteti a helyi
rszklet ltal.

Javallatok:
- anafilaxis shock - enyhti a heveny tneteket, cskkenti az urtikrit, az angioneurotikus dmt,
- brmely ers rtgulattal jr sokkos llapot, ggedma, asthms krzis (subcutan injekci),
- Adam-Stokes-szindrmban iv.-an, lassan adva,
- szvstopp esetn, reszuszcitci sorn, intrakardilis injekci formjban,
- adjuvns szer helyi rzstelentsben (mivel gtolja a vele egytt beadott anyagok helyi
rzstelentk - felszvdst, meghosszabbtva azok hatst),
- helyileg mint vrzscsillapt,
Ellenjavallat: szvelgtelensg, ateroszklerzis, hipertnia, ismis cardiopathia.
Szmos slyos mellkhatsa lehet az adrenalinnak: miocardilis infarktus, vagy egy mr meglv
ismis cardiopathia slyosbodsa, agyi ismia a vrnyomsemelkeds miatt, slyos gangrns
80
rszklet a perifrin (injekci formjban bejuttatott adrenalin hatsra), spadtsg, tremor,
szorongs, pszichomotoros izgatottsg.
Adag: 0,002-0,005%-os koncentrciban helyi rzstelentvel trstva; 0,25-0,5mg subcutan
adagolva shockban, asthmban.

2. noradrenalin (norepinephrin)
Az adrenalintl eltren a noradrenalin elssorban az o receptorokat izgatja, alig a |
1

receptorokat s egyltaln nem hat a |
2
receptorokra. A dominns hats teht a vasoconstrictio,
amely minden terletre kiterjed, s e hats annl ersebb, minl tbb o receptor tallhat az illet
szvetben. A coronarik szintjn enyhe tgulat keletkezik. A szvhatsok elenyszek, ugyanis a
kismrtk |
1
stimull hatst ellenslyozza a gtl tpus vagushats, amely a vasoconstrictio sorn
keletkez vrnyomsemelkeds miatt reflexesen jn ltre. Ennek eredmnyekppen a szven gtl
hats rvnyesl amely bradikardihoz vezet. rthet, hogy mivel a |
2
receptorokra nem hat, a
hrgket nem tgtja.
Javallat: akut vrnyomsesssel jr sokkos llapotok.
Mellkhatsok: szvritmuszavar, helyi nekrzis
Adag: 4mg, szintn parenterlisan.

3. dopamin
A kzponti idegrendszer dopaminerg neuronjainak alapvet szerepe van az extrapiramidlis
rendszer mkdsben, egyes hormonok szekrcijnak a szablyozsban. A gygyszerknt
bejuttatott dopamin nem jut t a vr-agy gton, gy a perifris hatsai kerlnek eltrbe, pontosabban
a dopamineg receptorok aktivlsa nyomn keletkez rtgulat. A dopamin hatsa a kardiovaszkulris
terletre koncentrldik teht s adagfgg. Kis adagban (< 5-10 g/tskg/perc) a |
1
receptorok rvn
stimullja a szvet s a D
1
receptorok rvn tgtja a vese- illetve a splanchnikus ereket. Nagyobb
adagban (>20 g/tskg/perc) az o stimull hats rvnyesl, ltalnos rszkletet s vrnyoms
emelkedst okozva, ugyanakkor ersdik a szvstimulci is a |
1
receptorok rvn.
Javallat: cardiogen shock, veselgtelensggel jr shock.
Mellkhats: hnyinger, hnys, vrelltsi zavarok az akrlis terleten
Adag: 5 g/tskg/perc kezdetben, 20-50 g/tskg/perc -ig emelve (iv. perfuzi).

4. dobutamin (Dobutrex)
81
Az elbbi modernebb szrmazka, elssorban szvhatsokkal rendelkezik, szelektvebb a
|
1
receptorokra. Perfziban adjk, precz adagols kszlk segtsgvel, gyakran dopaminnal
prhuzamosan.
Hats: +inotrop hats a |
1
receptorok izgatsa rvn
Javallat: akut szvelgtelensg, cardiogen shock.

5. etilefrin (Efortril)
Jellemzi: fenil-alkil-amin szrmazk, kzepesen ers a hatsa
Javallat: hipotenzi, ortosztatikus hipotenzi (ritkn hasznlt szer)
Adag: 5-10 mg per os

6. efedrin
Az Ephedra sinica, illetve equisetina termszetes alkaloidja. Ezt a nvnyt Knban vezredek
ta hasznljk gygyszerknt. Szerkezetileg beta-fenil-propanol-metilamin, gygyszerknt a
termszetes alkaloida ssavas sjt alkamazzk.
Indirekt hats szimpatomimetikum, elssorban a katekolaminok raktrakbl val
felszabadtsa ltal eredmnyes, br van egy enyhe enzimgtl hatsa is. Vrnyomsemel effektusa
ksbb kezddik s jval tartsabb, mint az adrenalin, viszont 250-szer gyengbb annl. A gyomor-
bl traktusbl jl felszvdik, s a mjban kevsb bomlik el. Fleg a vese vlasztja ki. Behatol a KIR-
be, ezrt az adrenalinnal ellenttben ingerlkenysget, szorongst, lmatlansgot okoz. Hrgtgt
hatsa is van, ami a |
2
-receptor-izgats eredmnye (asthms rohamban nem elg hatkony). Hatsa
az adrenalinhoz hasonl, de annl gyengbb.
Javallat: Gyermek- s regkori enuresis nocturna, inkontinencia, egyes allergis megbetegedsek
(asthma bronchiale-ban rohammegelzsre), 1 %-os orrcsepp formjban fleg allergis rhinitisben,
Adagja: 10-50 mg.

7. amfetamin
Az amphetamin egy fenil-etil-amin szrmazk. Indirekt szimpatomimetikum, akrcsak az
efedrin, hatst a noradrenalin felszabadtsa tjn fejti ki. Szjon keresztl adva is hatkony.
Rendelkezik az efedrin hatsaival de igen jelents a KIR-re kifejtett izgat (pszichostimulens)
hatsa, amely valsznleg sszefggsben van a noradrenalin-felszabadt hatsval (lsd mg
pszichostimulensek). Izgatja a nyltagyi lgzkzpontot is. A limbikus rendszerben lev dopaminerg
82
vgkszlkbl dopamint szabadt fel, ez okozza a kellemes rzst. Tarts hasznlata depresszit s
pszichs fggsget vlt ki.
10-30 mg szjon keresztl az bersget, a fizikai s szellemi munkavgzkpessget nveli, a
hangulatot javtja, az nbizalmat s a koncentrlkpessget fokozza, az tvgyat s fradkonysgot
cskkenti. E tulajdonsgai miatt hasznltk a II. vilghbor pilti a replsi idtartam
meghosszabbtsa rdekben.
Metillt szrmazka, a metamphetamin hasonl hats. A metamphetamin a kokainhoz hasonl
dependencit okoz.
Egy msik amphetamin-szrmazk, a methylphenidat, kzponti idegrendszeri hatsai miatt
narcolepsiban s attention deficit hyperactivity disorder-ben (ADHD, gyermekkori figyelemhinyos
llapot) alkalmazott szer.

8. nafazolin:
Szintn indirekt hats szimpatomimetikum, hatsmechanizmusa hasonlt az efedrinhez.
Helyileg alkalmazva hatkonyan szkti a nylkahrtya ereit, orrcseppek (Rinofug) s szemcseppek
(Proculin) sszetevje. Nafazolin tartalm orrcsepp nem alkalmazhat jszlttek s csecsemk
esetben, mivel az orrnylkahrtya fejletlensge miatt felszvdhat s reflexes apnoet okozhat
(ilyenkor fiziolgis oldattal helyettestik).

II. Szelektv adrenoreceptor-agonistk

A. o - receptor agonistk
A nem szelektv o - receptor agonistk elssorban orrcseppek s szemcseppek sszetevi,
ugyanis sszehzzk az orrnylkahrtya valamint kthrtya ereit, cskkentve az orrnylkahrtya
duzzanatt. Ilyen szer az oxymetazolin s a xylometazolin (Byxtonim).
A szelektv o
1
- receptor izgatk csoportjba a phenilephrin (Vibrocil) tartozik. Az orrnylkahrtya ereit
sszehzza, ezrt allergis rhinitisben alkalmazhat. Htrnya, hogy gyakori hasznlata
orrnylkahrtya-atrfit okozhat. Hasonl szer a metoxamin.
A szelektv o
2
- receptor izgatk legfontosabb kpviselje a clonidin. A tlnyomrszt
preszinaptikusan tallhat o
2
receptorok izgatsa rvn fejti ki hatst (lsd mg antihipertenzv
szerek). A KIR-ben nagyszmban tallhatk ilyen receptorok, szerepk a szervezet szimpatikus
tnusnak szablyozsa. A clonidin az o
2
(centrlis s perifris) receptorok stimullsa ltal
83
cskkenti a transzmitter felszabadulst az adrenerg idegvgzdsekbl, vagyis klinikai szempontbl
szimpatolitikum. Intravns adagols esetn kezdetben egy rvid ideig tart vrnyomsemelkeds
alakul ki, amelyet hosszan tart vrnyomsess kvet. Szjon keresztl kezdettl fogva hatkonyan
cskkenti a vrnyomst.
Javallatai kz tartoznak a magasvrnyoms (lsd ott), a migrn s a kbtszerelvonsi tnetcsoport.
Mellkhatsai kzl a szjszrazsg, aluszkonysg, ortosztatikus hipotenzi s az esetleges
testhmrsklet cskkens emltendk.
Adagja kezdetben 0,15 mg napi 2 rszletben, amely fokozatosan emelhet napi 0,3-0,4 mg-ig.
A guanfacin s a guanabenz hasonl hatsmechanizmus szerek.
Az o-metil-dopa (Dopegyt) egy prodrug, amely a szervezetben o-metil-noradrenalinn alakul s az
o
2
- receptorokat serkenti a KIR szintjn. Klinikailag vrnyomscskkent (lsd ott) hats
szimpatolitikum.
A clonidin-csoport kpviseli, az o-metil-dopa, a guanethidin s a rezerpin (lsd albb) alkotjk a
neuroszimpatolitikumok csoportjt (mivel hatsuk f helye a kzponti idegrendszer). A rilmenidinnel
s a moxonidinnel kiegsztve pedig antiszimpatomimetikumoknak is nevezik ket (lsd mg a
magas vrnyoms kezelse).

B. | receptor izgatk
Az izoprenalin nem szelektv | receptor izgat, a simaizmokat elernyeszti, a diasztols
vrnyomst cskkenti, ers +ino-, +dromo-, +chronotrop szvhatst fejt ki, ers hrgtgt. Az
adrenalinnl 3-5-szor ersebb. Per os nem hatkony s akrcsak az adrenalin, azltal hogy nveli a
szvfrekvencit, rontja a szvmunka gazdasgossgt.
Javallatai (a srgssgi medicina gygyszere) kz tartozik az akut szvelgtelensg, az Adam-
Stokes-szindrma s a slyos asthms roham. Ellenjavallt ismis cardiopathiban s tahiaritmiban.
Adagja: 0,5-1%-s aerosol vagy 10 mg-s tabletta szublingulisan.
Az orciprenalint (Astmopent) ritkn hasznljk asthma bronchiale kezelsben (mert csekly a
|
2
szelektivitsa) inhalcis ksztmny formjban.
A szelektv |
1
- receptor izgatk csoportjban a legfontosabb szer a dobutamin amelyet a
dopaminnal egytt trgyalunk, a logikai egysg megtartsa rdekben (lsd elbb).
A szelektv |
2
- receptor izgatk fenil-etanolamin szerkezet vegyletek, a |
2
- receptorok aktivlsa
ltal ellaztjk a hrgk simaizomzatt, fokozzk a lgutakban a mukociliris transzportot s gtoljk
az allergis meditorok felszabadulst a masztocitkbl. Tokolitikumknt is felhasznlhatk,
84
elsegtik a mhizmok elernyedst. Az adag nvelsvel elvesztik szelektivitsukat s a |
1
-
receptorok aktivlsa rvn nvelik a szvfrekvencit amely slyos ismis kvetkezmnyekkel jrhat
a mr fennll elgtelen coronaris kerings esetn. Terheseknl terpis adagban is okozhatnak
palpitcit, fejfjst s csak kevs tanulmny foglalkozott a magzatra kifejtett hatsukkal. Ezen
tanulmnyok alapjn a szelektv |
2
- receptor izgatk csak nagy adagban krostjk a magzatot, de
nem kizrt a magzati szvfrekvencia nvekedse.
Mellkhatsok: fleg szisztms adagols esetn lpnek fel: szvfrekvencia nvekeds, palpitci,
fejfjs, tremor.
Javallatok: asthma bronchiale, krnikus obstruktv tdbetegsg, vetls vagy koraszls
megelzse.
Ellenjavallatok: ismis cardiopathia, aritmik.
Ksztmnyek:
1. salbutamol (Ventolin). Inhalcis vagy 4 mg.-os tabletta formjban van forgalomban,
2. fenoterol (Berotec) inhalcis formban,
3. terbutalin (Bricanyl) inhalcis vagy tabletta formban.
A tbbi ksztmnyt s rszletes lersukat lsd az asthma bronchiale kezelse cm fejezetben.
A br allatti zsrszvetben |
3
receptorok tallhatk, melyeknek f hatsa a lipolzis. Ksrletek folynak
e receptor agonistival, abban a remnyben, hogy ltaluk cskkenthet lenne a br allatti zsrszvet
mennyisge (fogykra) s javulna II. tpus diabetesben a glukztolerancia (a szveti glukzfelvtel-
s tolerancia nvelse ltal).

5.6.2. Szimpatolitikumok

A szimpatikotnit gtl hats tbb mechanizmus rvn is ltrejhet:
- Kzvetlen (direkt) hatsmechanizmussal hat szereknek van affinitsuk a receptorok irnt de nincs
intrinszik aktivitsuk. A receptorokhoz kapcsoldva blokkoljk ezeket, megakadlyozva ezltal a
termszetes meditorok s az indirekt szimpatomimetikumok hatst. A blokkols ltrejhet egy (pl.
szelektv o
1
illetve |
1
blokkolk) vagy tbb receptoron egyszerre.
- Kzvetett (indirekt) hatsmechanizmussal hatnak az .n. neuroszimpatolitikumok, amelyek a
transzmitter mennyisgt cskkentik a felszabaduls (guanethidin), vagy a vezikulris
katekolamintrols (rezerpin) gtlsa ltal.

85
I. INDIREKT HATS SZIMPATOLITIKUMOK
A guanethidint rgen a magasvrnyoms-betegsg kezelsre hasznltk, napjainkban (nagyszm
mellkhatsa miatt) jelentsgt vesztette.
A rezerpin a hipertnia kezelsben rgebben alkalmazott szer. Knnyen bejut a kzponti
idegrendszerbe, ahol kirti a noradrenalin, dopamin s szerotonin-raktrakat, ezzel magyarzhat az
ltala okozott depresszi s Parkinson-szindrma. Ugyanakkor (nagyobb adagban) szedatv s
neuroleptikus hatsa is van, de a nagyszm mellkhats miatt a pszichitria terletn sem vlt be. A
magasvrnyoms kezelsben nmagban (ma mr) nem hasznljk, kombincikban viszont igen
(Neocristepin, Hipazin).

II. DIREKT HATS SZIMPATOLITIKUMOK

a) Nem szelektv o-blokkolk
A phenoxibenzamin egy akilamin szerkezet vegylet, amely amellett hogy a muszkarin receptorokat
is gtolja, nagy affinitst mutat az o-receptorok irnt, amelyeken irreverzibilis antagonista hatst fejt ki
(az o-receptor aktv kthelyhez ktdik kovalens ktssel). Az o
1
- receptoron ersebben hatnak,
mint az o
2
-receptorokon.
Javallatai kz tartozik a malignus prostatahipertrfia, a pheochromocytoma s a spina bifida (a
hgyhlyag sphinctert ellaztja). Nem alkalmas az essentialis hypertonia hossz tv kezelsre,
mert a hirtelen vrnyoms-cskkenst egy igen ers reflexes tahikardia s fokozott renintermels
kompenzlja. Ugyanakkor nagyon gyakori a slyos ortosztatikus hipotenzi kialakulsa is.
A tolazolin egy perifris rtgt hats imidazolin-szrmazk, rvid ideig kompetitv mdon gtolja a
noradrenalin hatsait. Rendelkezik hisztaminszer hatsokkal is (fokozza a gyomorszekrcit s
bgrcsket okozhat). Szmos enzimet gtol: MAO, kolinsztrerz, hisztaminz. Alkalmas perifris
rszklettel jr megbetegedsek (Raynaud-kr, trombangiitis obliterans, angiopathia diabetica)
kezelsre.
Mellkhatsai kz tartozik a reflexes tahikardia, fejfjs, hnys, hasmens, hevls.
Adagja napi 25-50 mg tabletta formjban.
A phentolamin (Regitin) szintn imidazolin-szrmazk, specifikusabb s ersebb a tolazolinnl. A
pheochromocytoma diagnzisra alkalmazzk, ugyanis olyan specifikus o-szimpatolitikus hats,
hogy a hirtelen ers vrnyoms-emelkedssel jr rohamban 5-30 mg iv.-an adott Regitin hatsra 2
percen bell lezuhan a vrnyoms. Ez a bizonytka annak, hogy a roham a mellkvese
86
velllomnynak tumora ltal hirtelen kilktt nagy adrenalin-noradrenalin mennyisg
kvetkezmnye. A phenoxibenzaminnl ismertetett mellkhatsok mellett mg fejfjs, hnys,
hasmens, hevls lphet fel.

Ergot-alkaloidk (anyarozs alkaloidk):
Az anyarozs egy tmlsgomba, amelynek a rozson term, ors alak, tbbnyire fekets-lils
szn telepcsomi tbb indolvzas alkaloidt tartalmaznak. Ezeket nevezzk ergot alkaloidknak.
Az alkaloidk mind a lizergsav szrmazkai. Kzlk a vzben jl oldd ergometrin,
metisergid s lisergid (LSD) egyszer aminszrmazkok s nincs o-blokkol hatsuk, mg a tbbi
(ergotamin, ergokornin, ergokrisztin, ergokriptin) polipeptid szerkezet, vzben gyakorlatilag nem
oldd, alfa-szimpatolitikus hats alkaloidk.
A szimpatolitikus hats a molekula hidratlsval fokozhat, ezrt a gygyszatban fknt a
dihidro-szrmazkokat, leggyakrabban a dihidro-ergotoxint hasznljk mint rtgtt (az ergotoxin az
ergokornin, ergokrisztin, s ergokriptin keverke). A hidratlt ergotalkaloidk vrnyomscskkent
hatsban a szimpatikus bnts mellett az is szerepet jtszik, hogy kzvetlenl cskkentik a
vazomotorkzpont tnust. A vaguskzpontot izgatjk, ezzel pulzusgyrlst s diastoleban
tkletesebb kamrateldst eredmnyeznek. rtgt hatsuk miatt hipertnia kezelsben s
rszklettel jr megbetegedsekben egyarnt szmtsba jhetnek. Ugyanakkor a legtbb anyarozs
alkaloida direkt rszkt hats.
Egyes ergotalkaloid-szrmazkok a dopaminreceptorokat is izgatjk. Klnsen ers hats a
2-brm-alfa-ergokriptin (bromocriptin), melyet a prolaktinszekrci gtlsra, valamint antiparkinson-
szerknt hasznlnak (lsd ott).
A termszetes ergotalkaloidk krnikus alkalmazsa toxikus kvetkezmnyekkel jr. A tarts,
ers rszklet, fleg a testvgeken, trombuskpzdshez, majd a vrkerings teljes
megakadlyozshoz vezet, s vgl szraz gangraena fejldik ki. A kzpkorban az anyarozzsal
fertztt gabona lisztje gyakran hozott ltre ergotismus gangraenosust. A krnikus mrgezs egyes
esetekben grcskkel jr (ergotismus convulsivans). Korunkban is elfordulhat ergottal fertztt liszt
fogyasztsa miatt ergotismus epidmia (pl. legutbb rorszgban 1929-ben, Franciaorszgban 1953-
ban).
Hatsaik:
- Az ergotalkaloidk fokozzk a mhsszehzdsokat, s emberen is tarts mhkontrakcikat
vltanak ki. Erre a clra a szls placentris szakban nlunk az ergometrin maleatot s a
metilergometrint hasznljk injekci, illetve csepp formban.
87
- Direkt mdon szktik az ereket, ennek megfelelen emelik a vrnyomst s ez egyes szereknl
elfedi szimpatikus bnt tulajdonsgukat.
- Cskkentik az artrik pulzlst, ezrt migrnes rohamban, amely az a. temporalis s
egyb intracranilis artrik ers pulzcijnak kvetkezmnye, j terpis hatsak.
- A polipeptid szerkezet alkaloidk izgatjk a vaguskzpontot, ezrt pulzusgyrlst okoznak,
emellett kzvetlenl a szvizomra hatva negatv hatst fejtenek ki. Cskkentik a szv
rzkenysgt az aritmit kivlt faktorokkal szemben (pl. adrenalin, izoprenalin,
coronariakeringsi zavarok). Paraszimpatikus tnusfokozdst vltanak ki a gyomor-bltraktuson,
ezzel fokozzk a perisztaltikt.
- A nyltagyi kzpontok izgatsval hnyst vlthatnak ki. Cskkentik a lgzkzpont CO
2

rzkenysgt. Cskken a vazomotorkzpont izgalma.
- Nagy adagok nyugtat, st altat hatst fejtenek ki.

Ksztmnyek:
1. ergometrin maleat: a szls placentris szakban hasznljk injekci, illetve csepp formban
mhsszehzs s vrzscsillapts cljbl (lsd ott). Mellkhatsok: hnyinger, hnys, nagyobb
adagok esetn vrnyomsemelkeds, perifris ismia.
2. ergotamin: ers rszkt hatsa van, fleg a carotis terletn. Koffeinnel trstjk migrn
kezelsben, ugyanis a koffein, amellett, hogy nveli az ergotamin felszvdst a blbl, az agyi
dmt is cskkenti s sajt rszkt hatsa is van. Ilyen ksztmny a Cofedol. Hosszas
alkalmazs sorn ennl is perifris keringsi zavar jelentkezhet.
3. dihidroergotoxin: dihidro-ergokornin, dihidro-ergokrisztin s dihidro- ergokriptin keverke, mr alig
rendelkezik direkt rsszehz hatssal, ugyanakkor ersebb szimpatikus bnt mint a termszetes
alkaloidk. 0,25-1 mg-os dzisban rtgt hats, gy hipertnia, perifris vasculospastikus
krkpek s agyi ismia kezelsben egyarnt szmtsba jhet.
4. metisergid: rendkvl hatkonynak bizonyult migrnben 0,5-2 mg-os adagban per os vagy im.-an
adagolva.
5. lisergid vagy LSD: kbtszerknt hasznlt, fggsget okoz hallucinogn anyag.
6. yohimbin: a Pausinystalia, valamint a Corynanthe yohimbe indolvzat tartalmaz alkaloidja.
Kmiai szerkezett illeten rokonsgot mutat a Rauwolfia-alkaloidkkal. Elssorban az o
2
-
receptorokon hat, melyeknek gtlsa fokozza a szervezetben noradrenalin felszabadulst. Mivel ezt
a hatst mr olyan kis adagban kifejti, amely mg nem gtolja az o
1
-receptorokat, megfelel
88
adaghatrok kztt szimpatikus izgatknt viselkedik. Az o
2
-receptorok gtlsa mellett gtolja az o
1
-
s szerotonin receptorokat is. Nagyobb adagokban afrodizikumknt viselkedik, ami rszben kzponti
idegrendszeri izgalommal, de fleg a penis ereinek fokozott tgulsval magyarzhat.

b) Szelektv o
1
-receptor blokkolk
A nem szelektv o-receptor antagonistk a centrlis o
2
receptorok gtlsa rvn nveltk a szervezet
szimpatikotonijt, ezen kvl az ltaluk okozott vrnyomsess is reflexes tahikardit vltott ki. Mivel
a magasvrnyoms betegsghez gyakran trsul ismis eredet szvbetegsg, brmely
oxignfogyasztst fokoz szvfrekvencia nvekeds slyos kvetkezmnyekkel jrhat (pl.
szvinfarktus). A nem szelektv o- antagonistk ppen ezrt nem terjedtek el a magasvrnyoms
kezelsben. A szelektv o
1
-receptor blokkolk kifejlesztsvel az ers tahikardia elkerlhetv vlt
megfelel adagok alkalmazsa esetn. Az o
1
-receptorok szelektv blokkolsval ltrejn az rtgulat,
de a preszinaptikus o
2
-receptorok szabadon maradnak (lsd mg a vrnyomscskkentk fejezetben).
Ezen kvl prostata adenomban is hatkonynak bizonyultak.
A prazosin (Minipress) egy quinazolin szrmazk, az erek o
1
- receptorainak gtlsa rvn
vazodilatcit okoz fleg az arteriolk szintjn. Igen j vrnyomscskkent szer, reflexes tahikardit
csak kis mrtkben vlt ki.
Mivel knnyen okoz ortosztatikus hipotenzit, a kezelst kis adagokkal kezdik (0,5-1 mg), majd a
beteg egyni reaktivitstl fggen nvelik 10-20 mg ig.
A terazosin (Hytrin) s a doxazosin (Cardura): az elbbi szrmazkai, hasonl hatsokkal
rendelkeznek, de hosszabb a felezsi idejk.
A tamsulosin (Tamsol, Omnic) egy o
1A
-receptor szelektv quinazolin szrmazk. Benignus
prostatahyperplasia kezelsre hasznljk, mivel a prostata stromjban a szimpatikus idegekbl
felszabadul noradrenalin az o
1A
-altpus receptorokon hatva hypertrophit okoz. Hasonl
mechanizmus szerint hat szrmazk az alfuzosin.

c) Szelektv o
2
- szimpatolitikumok: Ksrleti stdiumban lev gygyszerek, kpviseljk az idazoxan.

d) |- receptor antagonistk
1958-ban Power s Slater rta le az els |-blokkolt a diclorisoproterenolt, majd a klinikumban
is hasznlhat propranololt. Ezt kveten jelents lps volt a szelektv |-blokkolk kifejlesztse.
89
A |-receptoroknak kt altpust klnbztetjk meg: a |
1
-receptorok fleg a szvben, mg a |
2

receptorok fleg a bronchus, erek s uterus simaizmainak felsznn helyezkednek el.

5.3 Tblzat: A |-receptorok farmakolgiai hatsai
Szvet Receptor Agonista Antagonista
Szv
Miocardium
Sinuscsom
AV-csom
Pitvar

|
1

|
1
-|
2

|
1
-|
2

|
2


+inotrop
+chronotrop
+dromotrop
+chronotrop

inotrop
chronotrop
dromotrop
chronotrop
Erek
Arteriolk

|
2


rtgulat

rszklet
Td
Nagy hrgk
Kis hrgk

|
1

|
2


tgulat
tgulat

szklet
szklet
Vese
Arteriola
Renin-kiramls

|
2

|
1


tgulat
fokozott

szklet
gtolt
Gyomor-blrendszer |
1
cskkent szekrci
cskkent tnus
fokozott szekrci
fokozott izomtnus
Zsranyagcsere |
1
fokozott lipolzis
cskkent koleszterin
s trigliceridszint
gtolt lipolzis
emelkedett koleszetrin
s trigliceridszint
Mj |
2
fokozott glikogenolzis gtolt glikogenolzis
Szem |
1
norml csarnokvztermels cskkent csarnokvztermels
Mh |
2
ellazuls kontraktilits fokozds
Pancreas

|
2
norml inzulinkiramls gtolt inzulinkiramls


Klinikailag a |-adrenerg-receptor-blokkolk hatst mindig a propranololhoz viszonytjk. Azt a
propranolol-adagot (4o mg), amely 6o/perc szvfrekvencit eredmnyez 1 -nek tekintjk (egysgnyi
bta-blokd). A tbbi szer hasonl hatst kivlt adagjt ekvivalencia-dzisnak nevezzk.
A |-blokkolk, elsdleges hatsmechanizmus szerint gtoljk az endogn ligand (adrenalin,
noradrenalin) ktdst a |
1
s |
2
receptorokhoz. Emellett szmos |-blokkolnak membrnstabilizl
hatsa (MSA) is van, miszerint cskkentik az akcis potencil amplitudjt s gtoljk az automcit
azltal, hogy a helyi rzstelentkhz hasonlan gtoljk a Na
+
beramlst. Ezeket rszestik
elnyben az aritmik kezelsben propranolol, acebutolol, sotalol. Egyes molekulk parcilis
agonistaknt viselkednek (intrinszik szimpatomimetikus aktivits- ISA) miszerint az ltaluk elfoglalt
90
| receptort enyhn stimullni is kpesek. Ezek a szerek is pl. oxprenolol, pindolol, cebutolol,
vdik a szvet az endogn katekolaminok kros hatsval szemben, de jval kisebb intenzits
bradikardit vltanak ki. Azoknl a betegeknl rszestik elnyben akiknl az ismis cardiopathia
mell bradikardia trsul.
Farmakokinetika: mivel ltalban hossz idtartam kezelsre hasznljuk ezeket a szereket,
nagyon fontos, hogy optimlis farmakokinetikai paramterekkel rendelkezzenek, azaz per os adagols
esetn jl felszvdjanak, lehetleg elegend legyen napi egyszeri adagols s akr egyszeri, akr
tbbszri adagols esetn a felezsi id elg hossz legyen ahhoz, hogy a gygyszerhats 24 rs
lefedst biztostson.
a. Felszvds s metabolizmus:
- a |-blokkolk ltalban jl felszvdnak,
- a felszvdst az telek fogyasztsa nem befolysolja,
- a vzoldkony ksztmnyeket (atenolol, bopindolol, bisoprolol) kivve tesnek a first pass
metabolizcin,
- az aktv metabolitok nvelik a hatsidt (bopindolol)
b. Zsroldkonysg, vzoldkonysg:
- a nagy zsroldkonysg szerek (propranolol, oxprenolol) felezsi ideje rvid,
- a vzoldkony szerek (atenolol, bopindolol, sotalol) nehezebben metabolizldnak, de
hatsidejk hossz, az agyszvetbe nehezen jutnak be, gy kevesebb a kzponti mellkhatsuk.
c. Kirls:
- a vzoldkonyak a vesn keresztl vlasztdnak ki,
- a bisoprolol, metoprolol s a pindolol a vesn s a mjon keresztl 50-50%-ban vlasztdnak
ki,
- a zsroldkonyak a mjban metabolizldnak, ezrt fokozott figyelmet ignyelnek mjbetegek
esetben.
d. Adag-hats idtartam:
- a nagy vzoldkonysg jelentsen megnyjtja a hatstartamot,
- az aktv metabolit kpzdse is hosszabb hatstartamot eredmnyez,
- specilis slow release kapszula alkalmazsa is hosszabb hatstartamot biztost,
- az esmolol ultrarvid hats szer, hatsa 1-5 perc mlva kialakul s 10-20 percen bell
megsznik. Ez a jellemzje kihasznlhat a supraventrikulris tahikardia, szvizom infarktus s
ltalnos rzstelents alatt fellp frekvencia- s vrnyoms-emelkeds esetn.
ltalnos mellkhatsok:
91
A nem szelektv |-adrenerg-receptor-blokkolk egyik legkellemetlenebb mellkhatsa az
izomgyengesg s a fradkonysg, amely valsznleg a cskkent perctrfogat, a cskkent
izomperfzi valamint a sznhidrtanyagcserre s az inzulinkivlasztsra gyakorolt hats
eredmnye. Ugyanakkor a hrgk szkletnek asthmban s a mhsszehzdsok fokozdsnak
terhessgben slyos kvetkezmnyei lehetnek.
Egyb mellkhatsok:
lmatlansg, bizarr lmok: fleg a lipidoldkony szerek esetben (ritkn),
Lgzsi nehzsg: nem szelektv szereknl,
Gastrointestinlis panaszok: hasi grcs, hasmens viszonylag gyakoriak s a gyomorbl-traktus
receptorainak a gtlsa miatt jelentkeznek,
Hideg vgtag jelensg: a perifris rszklet eredmnye,
Lipidanyagcsere: n a koleszterin s a trigliceridek szintje a vrben,
Diabetes mellitus: nhny esetben propranolol adagolsa sorn slyos hypoglykaemit is szleltek.
Ez a hats valsznleg az adrenalin glikogenolitikus hatsnak gtlsn keresztl jn ltre. A
belltott diabteszes terpit felborthatjk. Ha a beteg inzulint vagy oralis antidiabetikumot kap,
fokozzk az inzulin hypoglykaemis hatst, mivel kikapcsoljk a szimpatikus ellenregulcit, s gy
elfedik a hipoglikmit jelz tahikardit s verejtkezst. Mivel a hipoglikmis hatsok fleg |
2
-
receptor mediltak, szelektv |
1
-receptor antagonistk ritkbban produkljk ezt a mellkhatst,
Hirtelen elvons: rebound jelensget okoz hyperthyreosisban s ismis szvbetegsgben,
Impotencia, libidcskkens.
Gygyszer klcsnhatsok:
- A Digoxin hatst fokozzk.
- A szvre hat Ca
2+
csatorna blokkolk Diltiazem, Verapamil - nem kombinlhatk |-
blokkolval ugyanis a kt csoport szvgtl hatsa sszeaddik s slyos keringsi
elgtelensghez vezet bradikardia alakulhat ki.
- Kerlni kell a szvgtl hats helyi s ltalnos rzstelentket.
A |-blokkolk klinikai alkalmazsa
A |-blokkolknak egyre nagyobb a jelentsgk a klinikai gyakorlatban. Antiaritmis hatsuk (a)
mellett az angina pectoris megelzsben (b) s a kzpslyos hipertnia kezelsben (c) is jelents
szerepet jtszanak. A |-blokkolk a katekolaminok |-receptoron kifejtett hatsai kzl nemcsak a
pozitv inotrop s chronotrop hatsokat gtoljk, hanem a lipolitikus, hiperglikmizl hatsokat is. A
katekolaminok fokozzk a glikogn lebontst s a trigliceridek szabad zsrsavakk trtn
92
lebomlst. Mind a lipolitikus, mind a hiperglikmit okoz hats |-blokkolkkal gtolhat. Kompetitv
mdon gtoljk tovbb a katekolaminok ka lorign hatst.
a) Ritmuszavar. A |-blokkolkat eredetileg klnbz ritmuszavarok kezelsre vezettk be.
Antiaritmis hatsukban szerepet jtszik a |-blokkol hats is, de a membrnstabilizl hatssal
rendelkez szerek vltak be a legjobban mint antiaritmikum (Sotalol, Propranolol). Klinikailag
elssorban azokban az esetekben bizonyultak hatkonynak, amikor a beta-adrenerg hats fokozott
volt, pldul stressz, terhels, mtt, altats, illetve, amikor az alapbetegsg kialakulsban
jelentsge van a szimpatikus tlslynak. Igen hatkonyak a fiatalkori tahiaritmikban.
Pitvarfibrillciban s kamralebegsben cskkentik a frekvencit. Paroxizmlis szupraventrikularis
tahikardiban iv.-an adva a rohamot megszntetik. Antagonizljk narkzis kzben a pCO
2

emelkedse s a mtti trauma ltal kivltott adrenalinmobilizci okozta extrasistols aritmit,
valamint a halotnnarkzisban a szv fokozott katekolaminrzkenysge miatt ltrejv extrasistolkat,
aritmikat.
b) Angina pectoris. A |-szimpatolitikumok enyhtik a miocardialis ismia kvetkeztben keletkez
angins panaszokat, ugyanis a szimpatikus izgalom miatti fokozott oxignszksgletet nagymrtkben
cskkentik s a coronarikat nem, vagy alig szktik. A klinikai adatok arra utalnak, hogy az angins
panaszok cskkense egyrszt a terhelsben kialakul szimpatikus izgalom gtlsval, msrszt a
nyugalmi frekvencia cskkensvel magyarzhat.
c) Magasvrnyoms. Hgyhajtval, esetleg perifrisan hat rtgtval kombinlva enyhe s
kzpslyos hypertoniban a |-blokkolk hatkony vrnyomscskkentk. A hipertnit a perctrfogat
cskkentsvel mrskelik. Igen hatkonyak fiatalkori, szimpatikus tlsly ltal kivltott hipertniban.
Vrnyomscskkent hatsuk lass, tarts adagols sorn alakul ki s a hatsmechanizmusban a
renin felszabaduls befolysolsa is szerepet jtszik. Mivel renin a |
1
-receptorok izgatsa ltal is
felszabadul a juxtaglomerularis rendszerben, a nem szelektv |-blokkolk gtoljk a renin
felszabadulst, s mr kis adagban hatkonyan cskkentik a vrnyomst (renin-angiotenzin-
aldosteron rendszer rvn) olyan betegeken, akiknl a plazma reninaktivitsa fokozott. Hatnak
azonban alacsony reninaktivits hipertniban is. Szerepet jtszhat ebben az, hogy |-receptorok
tallhatk a noradrenerg idegvgzdsen preszinaptikusan, melyek izgatsa nveli a noradrenalin
kiramlst (pozitv feedback), gy a |-blokkolk ezt a normlis szimpatikus tnus ltal fenntartott
ramls-fokozdst gtoljk (pozitv feedback blokkolk). Mivel szmos |-gtl bejut az agyba, gy
tnik a vrnyoms-szablyozs centrlis regulcijra kifejtett hats is szerepet jtszik a |-blokkolk
vrnyomscskkent hatsban.
93
A |-blokkolk javallatai magasvrnyoms-betegsgben:
- fiatal, kzpkor betegek, kifejezett hiperkinzissel
- fokozott szimpatikus alaptnus
- trsult ismis szvbetegsg
- kora reggeli hipertnia magas pulzusszmmal

d) Krnikus szvelgtelensg. A |-blokkolk szerepe a krnikus szvelgtelensg kezelsben az
utbbi vtizedek sorn jelentsen megvltozott; a korbban ellenjavallt gygyszercsoport ma mr a
standard terpia rszv vlt, bizonytott elnykkel (leginkbb angiotenzin-konvertl enzim gtlkkal
kombinciban). Nagyszm betegen vgzett kontrolllt klinikai vizsglatok alapjn a hossz tv
btablokkol kezels krnikus szvelgtelensgben szignifiknsan javtja a balkamra-funkcit, a
klinikai tneteket s a tllst.
A bta-blokkolk klinikai hatkonysga a szvizom szintjn tbbszrs mechanizmuson alapszik:
cskkentik a katekolaminok toxicitst,
cskkentik az ismit, az oxignignyt s a spontn szvfrekvencit,
cskkentik az aritmiakszsget,
egyb kedvez hatssal is rendelkezhetnek: antioxidns hats, lasstjk az arteriosclerosis
progresszijt, anti-remodeling (a szvizom kontraktilis s rugalmas szveteinek fibrzus,
rugalmatlan szvetekk trtn talakulsa) hatssal rendelkeznek, cskkentik a sejthallt a
szvizomban stb.
e) Hiperkinetikus szindrma. A hiperkinetikus szindrma (megnvekedett perctrfogat, cskkent
arteriovenosus oxignklnbsg, tahikardia, cskkent munkavgz kpessg) patogenezisben
szerepet jtsz szimpatikus izgalom gtlsval a krkpet javtjk.
f) Pheochromocytoma. Trskezelsknt, az o-receptor-bntk alkalmazsa miatt fellp tahikardit
gtoljk.
g) Glaucoma. Gtoljk a csarnokvz termeldst; pldul a timolol gy szisztmsan, mint loklisan
alkalmazva kifejt ilyen hatst. jabban a |
1
szelektv betaxololt ajnljk glaucoma kezelsre.
h) Hipertirezis. A |-blokkolknak hipertirezis kezelsben is vannak elnys hatsaik, mivel
egyrszt a szvhatsokat, msrszt a tiroxin trijodotironinn alakulst (a T4-T3 talakulst) gtoljk.
Propranolol klnsen elnys hats hipertirezisos krzis alkalmval.
i) Egyb alkalmazsok: A propranololnak migrn kezelsben is lertk elnys hatsait. Bizonyos
fajta tremorok kezelsben (klnsen perspektvikusnak tnnek e clbl a kifejleszts alatt ll
94
szelektv |
2
antagonistk) illetve lmpalz cskkentsre is hasznlatosak (sportlvknl
doppingszernek minslnek). A propranololt alkoholelvonsi tnetek cskkentsre is sikeresen lehet
alkalmazni. Mjcirzisos betegeken a portlis vns nyoms cskkentsre is hasznlatosak. A
propranolol s a nadolol cskkenti az esophagus varixok kapcsn kialakul vrzsek gyakorisgt.

A. Nem szelektv |-adrenerg-receptor-blokkolk
Jellegzetessgek: Egyarnt blokkoljk a |
1
s a |
2
receptorokat. A renin-felszabadulst
gtoljk a juxtaglomerulris kszlk szintjn. Van parcilis agonista hatsuk, ISA- s
membrnstabilizl hatsuk is. Az artrik, valamint bronchusok, bronchiolusok szintjn szklet
okoznak. A terhes mh kontraktilitst fokozzk.
Mellkhatsok: bronchus- s bronchiolus szklet, rszklet, lmatlansg, ltalnos gyengesg,
gastrointestinlis panaszok, mhkontraktilits fokozds terhessgben, hipoglikmia, impotencia,
libidcskkens.
Javallatok: renovasculris hipertnia (mindkt tpus receptor gtolja a juxtaglomerulris kszlkbl a
renin kiramlst), fiatalkori aritmik s magasvrnyoms.
Ellenjavallatok: slyos cardialis decompensatio, nagyfok bradikardia, sick sinus szindrma,
atrioventricularis blokk, hipotnia, asthma bronchiale, perifris arteriopathia, labilis diabtesz,
terhessgben fokozott elvigyzatossggal adandk.

5.4 Tblzat: A legfontosabb ksztmnyek tulajdonsgai
Propranolol Pindolol Nadolol Timolol
Adag/nap 40-80mg 5-10mg 40-240 mg 20-60 mg
T
1/2
1-6 ra 3-4 ra 14-24 ra 4-5 ra
Zsroldkonysg +++ + - +
First pass metabolizmus ++ + - +
Kivlaszts mj mj, vese vese mj, vese
MSA + + - -
ISA - +++ - -


B. Szelektv |
1
-adrenerg-receptor blokkolk (II. genercis, kardioszelektv szerek)
95
Jellemzik: Dominnsan a |
1
-adrenerg receptorokat blokkol szerek. Terpis adagban nem
okoznak bronchussszehzdst, a terhes mh kontraktilitst nem befolysoljk s nem okoznak
perifris rszkletet - nem befolysoljk a normlis keringst. A |
2
-adrenerg-receptor agonistk
(salbutamol) azon a betegen is ki tudjk fejteni hatsukat, aki |
1
-adrenerg-receptor gtlt szed. Ritkn
okoznak fradkonysgot s izomgyengesget. Antiatherosclerotikus hatst fejtenek ki a
trombocitaadhzi gtlsa s az endothlsrls lehetsgnek cskkentse ltal.
Mellkhatsok: gastrointestinlis panaszok (klika, hasmens), hideg vgtag jelensg, lmatlansg,
bizarr lmok, ltalnos gyengesg, a vrzsrszint emelkedse, impotencia, libidcskkens.
Ellenjavallatok: slyos szvelgtelensg, nagyfok bradikardia, sick sinus szindrma,
atrioventrikulris blokk, hipotnia.

5.5 Tblzat: A legfontosabb szelektv hats ksztmnyek
Metoprolol Atenolol Bisoprolol Betaxolol Acebutolol
Adag 25-50mg 50-100mg 5-10mg 10-20 mg 400-1200 mg
T
1/2
3-7 ra 6-9 ra 9-12 ra 14-22 ra 3-4 ra
Zsroldkonysg + - + ++ -
First pass metabolizmus ++ - - ++ ++
Kivlaszts mj vese mj, vese mj, vese mj, vese
MSA + - - - +
ISA - - - - +


C. Harmadik genercis |-adrenerg-receptor blokkolk
Klnsen hatkony antihipertenzv szerek, mert rtgt hatsuk is van. Egyes kpviselk
(carvedilol, bucindolol, labetalol) az o- s |- adrenerg-receptorokat egyttesen gtoljk, msok a |-
adrenerg-receptor antagonista hats mellett kzvetlen (musculotrop) rtgulatot vltanak ki. Ilyen szer
a celiprolol (Celectol), amely bronchiolustgulatot is okoz. A labetalol jelents gyakorlati htrnya,
hogy csak injektbilis formban forgalmazzk.
Kiemelked fontossg a carvedilol (Dilatrend), amely a hipertnia s ismis szvbetegsgen kivl
szvelgtelensgben is igen hatkony. Az erteljes rtgt s szvgtl hats mellett a szerkezetben
lev carbazol csoportnak ksznheten antioxidns hatssal is rendelkezik. Adagja 400 mg, felezsi
ideje 6-8 ra, intrinszik szimpatomimetikus aktivitsa nincs.
96
jabban megjelentek a negyedik genercis szerek is. Ilyen a szintn rtgt nebivolol, mely ezen
hatst NO felszabadts rvn ri el.































97
6. A szv-rrendszer mkdsnek gygyszeres szablyozsa

A szv s az rrendszer (cardiovascularis szisztma, keringsi rendszer) alapvet jellemzi a
vrnyoms (tenzi), amely a szv perctrfogatnak s az ssz-perifris ellenllsnak a termke
valamint a perctrfogat, amely a szv frekvencijtl s a vertrfogattl fgg. A szvrrendszer
szablyozsa sszetett, szerepe van ebben az autonm szimpatikus s paraszimpatikus
idegrendszernek, a helyileg felszabadul vazoaktv anyagoknak, mint amilyen a NO (nitrogn-oxid) s
az adenozin s az arterilis baroreceptoroknak. A szablyoz folyamatokban rsztvev
neurotranszmitterek kzl meg kell emlteni az adrenalint, angiotenzin II-t, az opioidokat, az ANP-t
(atrilis natriuretikis peptid).
6.1. A hipertnia gygyszeres kezelse

A hipertnia a szisztms artris vrnyoms megemelkedse. A vrnyoms emelkedse kros
elvltozsokat okoz az rrendszerben. Kialakulhat, mint bizonyos betegsgek ksr tnete, illetve az
esszencilis hipertniban a betegsg lnyege maga a megemelkedett vrnyoms. Nagyon gyakran
balkamra-hipertrfihoz, infarktushoz s hirtelen szvhallhoz, szvelgtelensghez, agyvrzshez,
veseelgtelensghez s disszekl aortaaneurizmhoz vezet.
A magasvrnyoms-betegsg kezelse hossztv (leggyakrabban egsz leten t tart), a beteg
egyttmkdse alapvet fontossg. A kezels sszetett, nem-farmakolgiai s farmakolgiai
komponensbl ll.
A nem-farmakolgiai kezels magban foglalja a sszegny ditt, a testmozgst, a dohnyzs
abbahagyst, az alkoholfogyaszts kerlst, a teltett zsrsavak fogyasztsnak cskkentst
valamint a stresszmentes letmdot.
A gygyszeres kezels belltsra szmos ksztmny ll rendelkezsnkre. A terpia clja az
optimlis vrnyomsszint megtartsa, a szervi szvdmnyek megjelensnek a kivdse illetve
kezelse.

Antihipertenzv gygyszerek (6.1 bra)
1. Diuretikumok (vzhajtk)
2. A szimpatikus idegrendszert gtl szerek
3. Kalciumantagonistk
4. A renin-angitenzin rendszerre hat szerek
98
5. rtgtk



6.1.1. Diuretikumok
A hipertnia kezelsben az egyik elsdleges lehetsg a s s a vz rtse, amely magval vonja az
extracellulris folyadkvesztst, ami a vns nyoms cskkenshez s ezltal a perctrfogat
cskkenshez vezet. A diuretikumok tbb tmadsponton keresztl fejthetik ki s- s vzrt
hatsukat. Beavatkozhatnak a Na
+
tubulris folyadkbl a tubulris epithelsejtbe trtn
transzportjba vagy a a vz s az oldott anyagok transzportfolyamataiba az egyes nefron
szakaszokban.
A Na
+
transzportja a tubulris folyadkbl a tubulris epithelsejtbe tbb folyamat rvn valsulhat meg
(6.1 Tblzat).
6.1 Tblzat: A Na
+
transzportja
Elektrogn pumpa

- Na
+
direkt belpse a koncentrcigrdiens irnyba
- Na
+
belpse karriermolekula segtsgvel (glukz, foszft,
tejsav)
- Na
+
belpse kotranszport folyamat ltal, karriermolekula
segtsgvel, amikor a Na
+
, K
+
s a Cl
-
egyttesen vndorol
- Na
+
belpse kotranszport folyamat ltal, karriermolekula
segtsgvel, amikor a Na
+
s a Cl
-
egyttesen vndorol
Nem elektrogn pumpa - Na
+
belpse kotranszport folyamat ltal, karriermolekula
segtsgvel, amikor a Na
+
belpsvel ellenttesen egy H
+

egyttesen vndorol

A vz s az oldott anyagok transzportfolyamatai az egyes nefron szakaszokban klnbzkppen
mennek vgbe. A glomerulusokban az ultrafiltrtum kpzdik, a glomerulusfolyadk sszettele a kis
molekulatmeg anyagok s az elektrolitok szempontjbl azonos a plazma vizes fzisval de
fehrjementes. A proximlis tubulusban a glomerulusfolyadk 70-80%-a reabszorbeldik, s a Na
+

ms anyagokkal egytt szvdik vissza, gy a HCO
3
reabszorbelds sorn Na
+
szvdik vissza Na/H
cserefolyamat ltal, miltal Na
+
s HCO
3
-
jut az extracellulris trbe. A vz az ozmotikus nyomsnak
megfelelen arnyosan szvdik vissza, s a K
+
teljesen reabszorbeldik. A glukz s aminosavak a
99
glomerulusokban filtrldnak s a proximlis tubulusban visszaszvdnak, norml krlmnyek kztt
a vizeletben nem jelennek meg. A gygyszermetabolitok rtse ugyanakkor a proximlis
tubulusokhoz kttt. A Henle kacs vkony leszll szrban vzreabszorbci zajlik, de a nem
visszaszvd oldott anyagok gtoljk a vz visszaszvdst, emiatt tbb vz jut tovbb (ez trtnik
ozmotikus diurzisben). A vastag felszll szrban aktv Na
+
, Ca
++
s a Cl
-
vndorls zajlik, minek
kvetkeztben a ntrium s a klr szintje a tubulris folyadkban folyamatosan cskken. A disztlis
tubulusban folytatdik a ntrium s a klr reabszorbcija. A paratireoid hormon pedig itt fokozza a
kalcium aktv visszaszvdst. A vz szmra a membrn ezen a szakaszon tjrhatatlan s ADH
irnt rzketlen. A gyjtcsatornkban tovbb folytatdik a ntrium s a klr reabszorbci, s az
aldoszteron-rzkeny klium szekrci ezen a szakaszon valsul meg, ugyanis aldoszteron hatsra
klium, hidrogn s ntrium szvdik vissza. A gyjtcsatornk ksbbi szakaszn megn az ADH
irnti rzkenysg, s a membrn vzzel szembeni permeabilitsa is megn.
Renin-angiotensin-aldosteron rendszer (RAAS)
A vastag felszll szakasz vgzdsnl tallhat macula densa. A tubulus ezen a ponton rintkezik a
glomerulussal. gy alakul ki a juxtaglomerulris appartus, amely a reninszekrcirt felel. A renin
felszabadulst kivlthatja a vese perfzis nyomsnak a cskkense, a megemelkedett klr szint s
a szimpatikus hatsok. A felszabadult renin meghatrozza az angiotenzin plazmaszintjt. Angiotenzin
hatsra fokozdik az aldosteron-elvlaszts, amely hipervolmit s erteljes ntrium reabszorbcit
eredmnyez.
(6.2 tblzat)
6.2 Tblzat: A klnbz hgyhajtk tmadspontja s hatsmechanizmusaik
Csoport Kpvisel Tmadspont Hatsmechanizmus
Ozmotikus
hgyhajtk
Mannitol proximlis tubulus,
leszll Henle kacs,
gyjtcsatorna
cskken a ntrium
reabszorbci, n a
vrtramls
Karboanhidrz-
bntk
Acetazolamid proximlis tubulus n a HCO
3
-
kivlaszts
Tiazidok Hydrochlorothiazid
Chorthalidon
felszll Henle kacs,
korai disztlis tubulus
cskken a ntrium s a
klr reabszorbci
Cscshats
hgyhajtk
Etakrinsav
Furosemid
felszll Henle kacs

A Na
+
-K
+
-Cl
-

kotranszport gtlsa
K-megtakart Spironolacton gyjtcsatorna az aldosteron
100
hgyhajtk Triamteren receptorok blokkolsa

6.1.1.1. Tiazidok s tiazidszer diuretikumok
A csoport els kpviselje a chlorothiazid volt, ma vrnyomscskkentknt a leggyakrabban
alkalmazott hgyhajtk. Kmiai szerkezetket tekintve a benzotiazidok szulfonamidok.
Hatsmechanizmusukra jellemz, hogy a disztlis kanyarulatos csatornban hatnak, kevsb a
proximlisban. A ntrium-klr transzportot gtoljk, s jelents klium-vesztst eredmnyeznek.
Tovbb fokozzk az aldoszteron elvlasztst, s krnikus alkalmazs sorn hiperurikmit
eredmnyeznek. Cskkentik a kalcium kivlasztst, s fokozzk a magnzium rtst. A tiazidok
hatsra a filtrlt Na
+
s vz 35%-a kerlhet rtsre. Per os jl felszvdnak, hatsuk 1-2 ra alatt
alakul ki, majd a vesben filtrldnak s tubulris szekrcival rlnek.
Javalltak kardilis dekompenzci, krnikus vese- s mjbetegsgek ltal okozott dmk, acidzis s
hipertnia kezelsre. Osteoporosisban is jtkonyak, mivel hiperkalcmit okoznak.
Mellkhatsaik kzl a legfontosabb a hipokalmia, aminek kvetkeztben aritmia, izomgrcsk
jelentkezhetnek. Diabetogn hatst is kimutattak, s nvelik a plazma LDL s triglicerid szintjt,
gyengesget, szdlst, kszvnyes rohamot eredmnyezhetnek. Diabetes insipidusban cskkentik a
diurzist. A csoport gygyszerinterakcii kzl kiemelked a digoxin hatsnak a potencrozsa s a
ltium-rts fokozsa.
A ksztmnyek kzl leggyakrabban a hydrochlorothiazid-ot alkalmazzk 6,25-25 mg-s adagban. A
chlortalidon (Hygroton) tartsabb hats, felezsi ideje 40-60 ra, hatstartama 72 ra. Javallatai
hasonlak, kardilis dekompenzci, mjcirrzis, kortikoszteroid- s sztrogn-kezels ltal kivltott
dmk, nephrosis szindrma, akut glomerulonephritis, krnikus veseelgtelensg s hipertnia.
Veseelgtelensgben s mjbetegsgekben elvigyzatossggal kell adagolni. Tbb mellkhatsa is
van, gy hnyinger, hnys, hasmens, szkrekeds, intrahepatikus cholestasis, szdls, fejfjs,
brreakcik, ortosztatikus hipotnia. Nagyon sok gygyszerinterakciban vesznek rszt
(antikoagulnsok, orlis antidiabetikumok, inzulin, szvglikozidok, D-vitamin stb.). A szteroidok,
sztrognek (fogamzsgtlk) folyadkretencit okoznak s gy antagonizljk a tiazidok hatst. A
nem szteroid gyulladsgtlk mrsklik a tiazidok hatst. A ltium, probenicid gtolja a
tiazidkivlasztst, de a tiazidok is gtolhatjk a ltium-clearencet s gy fokozhatjk a ltium toxikus
hatst. A tiazidok s antiaritmis IA s III tpus szerek egyttadsakor slyos kamrai ritmuszavar
lphet fel.
101
Az indapamid (Impamid, Lozol) orlisan adhat diuretikum s antihipertenzv szer, amelynek napi
adagja 1,25 5 mg per os. A clopamide (Brinaldix) mrskelt hats tiazidszer vzhajt, amelynek
ltezik egy pindolol-al kpzett kombincija is (Visken).

6.1.1.2. Karboanhidrz-bnt diuretikumok
A csoport kpviseli hgyhajtknt ma mr csak viszonylag ritkbban kerlnek felhasznlsra.
Az acetazolamid (Huma-Zolamid) a karboanhidrz-bntk kzl a legismertebb.
A karboanhidrz egy cink tartalm enzim, amely elfordul a vese proximlis tubulusaiban, a gasztro-
intesztinalis rendszerben, a vrsvrtestekben, s gtlsa brhol megvalsthat. Az acetazolamid a
karboanhidrzt nem kompetitven, reverzibilisen gtolja. Hatsra cskken a hidrognion rts, a
vizelet pH-ja alkalikus lesz, s emelkedik a vizeletben a HCO
3
-
koncentrci. A Na
+
-H
+
ioncsere gtls
kvetkeztben a visszamaradt Na
+
fokozott diurzist eredmnyez. Az acetazolamid ltal kivltott K
+

rts is jelents. Per os jl felszvdik, hatsa 1 ra mlva alakul ki s 6-8 rt tart. Kivlasztsa a
vesn keresztl valsul meg. Legjellemzbb mellkhatsa, hogy metabolikus hyperchloremis
acidzist, s jelents klium-vesztst eredmnyez.
Javallt kardilis dma, ciklikus (premenstrulis) dma, glaucoma, Mnire szindrma esetn.
Esetenknt adhat epilepsziban s hegyi betegsgben. Ellenjavallt slyos vese- s
mjbetegsgekben. Adagja 125-250 mg/nap vagy ktnaponta, napi hromszori adagolssal
metabolikus acidzist okoz. Glaucomban a napi dzis 250-1000 mg.

6.1.1.3. Cscshats kacsdiuretikumok
A csoportba tartoz hgyhajt gyors s rvid ideig tart diuretikus hatst fejtenek ki. Gtoljk a Henle
kacsban a ntrium visszaszvst s fokozzk a klium kivlasztst. Fokozzk a vese vrtramlst, a
renin-termelst s a vns rendszer kapacitst, ugyanakkor cskkentik a tddmt s a bal kamrai
nyomst.
Per os jl felszvdnak, hatsuk 30 perc alatt kialakul, (iv. adagols esetn 5 perc alatt), hatstartamuk
6-8 ra. Ersen ktdnek a plazmafehrjkhez s a vesn meg a mjon keresztl vlasztdnak ki.
Terpis indikcijuk szleskr (6.3 Tblzat).

6.3 Tblzat: A kacsdiuretikumok terpis indikcii
Javallat Megjegyzs
102
Akut tddma, agydma
Kardilis, hepatikus, renlis dmk
intravnsan
Hipertnia
Nephrosis, krnikus veseelgtelensg nagy adagban
Akut veseelgtelensg kezdeti szakasza anuriban azonban ellenjavallt
Szisztms hypercalcemia
Hiperurikmia az etakrinsav szrmazkai

A mellkhatsok leggyakrabban az extracellulris folyadktrfogat cskkense s az elektrolit-
egyensly megvltozsa kvetkeztben jelentkeznek. Ezek a hipokalmia, hiponatrmia s
hipomagnezmia, hiperurikmia, melygs, hnyinger. Sketsget s hallskrosodst is
okozhatnak, ez a hats fokozdik ms hallskrost gygyszerekkel (aminoglokozid antibiotikumok)
trtn egyttads sorn. A warfarinnal s a clofibrttal interakciba lphet, probenicid s NSAID
egyttes adsakor cskken a hgyhajt hats. Nvelik a szvglikozidok okozta arrhythmia
gyakorisgt. Emelik a propranolol s a ltium vrszintjt. Az amfotericin B s a cefaloridin okozta
nefrotoxicitst a furosemid fokozza. Allergis reakcit furosemidre ugyancsak megfigyeltek.
A leggyakrabban alkalmazott ksztmny ebbl a csoportbl a furosemid, amely per os s
parenterlisan is adhat. Szoksos adagja napi 20 mg, ez akr 1000 mg-ig nvelhet akut s krnikus
veseelgtelensgben. Az etakrinsav napi 50-200 mg-s adagban, mg a modernebb torsemid 2,5-5
mg-s adagban hatkony. A torsemid jelentsge fknt abban nyilvnul meg, hogy terhessgben sem
ellenjavallt.
6.1.1.4. K
+
megtart diuretikumok
A klium visszatartsa s s vz rtse mellett az epitelilis ntrium-csatorna gtlsa s az
aldoszteron hatsnak az antagonizlsa rvn valsul meg.

Az epitelilis Na
+
-csatorna gtli
Gtoljk a ntrium bejutst, a ksi disztlis tubulus s gyjtcsatorna luminlis membrnjnak Na
+
-
csatornjn keresztl. Ezltal potencilklnbsget hoznak ltre, ami segti a klium transzportot, s a
ksi disztlis szakaszon elsegti a ntrium rtst. Az idetartoz vegyletek per os jl felszvdnak,
felezsi idejk 2-4 ra.
Mellkhatsaik kzl kiemelked fontossg a hiperkalmia, ezrt nem ajnlatos egytt adni ms K
+
-
megtakart diuretikummal, ACE-gtlkkal, angiotenzin receptor gtlkkal, |-receptor blokolkkal, nem
103
szteroid gyulladsgtlkkal, klnsen indometacinnal. Tovbb mg hnyingert, fejfjst, szdlst is
okozhatnak. Klinikai javallataik hipertniban s dmk kirtsben van. Az amilorid aerosol
formjban hatkonynak bizonyul ciszts fibrzis kezelsben. A ksztmnyek kzl a triamterene
(100-300mg/nap) s az amilorid (5-10mg/nap) br terpis jelentsggel.

Aldoszteronantagonistk
A mineralokortikoidok kompetitv antagonisti, hatsuk az aldoszteron-rtstl fgg, a spironolacton
az aldoszteron receptoron kvl a tbbi szteroid (progeszteron, androgn, glukokortikoid) receptorra is
hat. Nagy koncentrciban mdostja a szteroidok bioszintzist is.
Per os jl felszvdnak, szinte kizrlag a mjban metabolizldnak, a canrenon s a canrenot aktv
metabolitok, az eplerenon pedig epoxiszrmazk. Ersen ktdik a plazmafehrjkhez, felezsi ideje
1,4 ra. Mellkhatsknt hasmens, gastritis, ulcus, gyomorvrzs, letargia, zavartsg jelentkezhet,
de gynecomastit is okozhatnak. Legfontosabb javallatuk a tiazidokkal, vagy cscshats
diuretikumokkal val kombinci dmkban s hipertniban. A spironolakton diuretikumknt
klnsen j hats refrakter demkban, mjcirrozisban, nefrosisban s a primer
hiperaldoszteronizmus minden formjban. A spironolacton napi adagja hipertniban 50-100 mg/nap,
hydrochlorothiaziddal kombinlva pedig 25 mg (Aldactazide).
Ozmotikus diuretikumok
Ozmotikus diuretikumok azok az anyagok, amelyek szabadon filtrldnak a glomerulusban, nem vagy
csak kismrtkben reabszorbeldnak a tubulusban. Szmos elektrolitnak van ozmotikus hgyhajt
hatsa, a terpiban leggyakrabban a nem elektrolit, hanem a cukor termszet anyagokat (mannitol,
glycerin, isosorbitol, karbamid) hasznljk. ltalban ezeket az anyagokat megfelel nagy adagban
kell alkalmazni ahhoz, hogy a plazma s a tubulris folyadk ozmolaritsa megnjn. Hatsukra a
Henle kacsban cskken a ntrium s a vz visszaszvdsa, a proximlis tubulusban ozmotikusan
megktik a vizet, cskken a vr viszkozitst, n a vese vrtramlsa. Mellkhatsaik abbl
szrmaznak, hogy expandldik az extracellulris vztr, minek kvetkeztben hnyinger, hnys,
fejfjs jn ltre.
Legfontosabb klinikai javallatuk a fenyeget veseelgtelensg, nem generalizlt dma, intracranialis
nyomsfokozds esetn is adhatk. A ksztmnyek kzl terpis szempontbl fontos a mannitol,
ami intravns infziban alkalmazhat 10 s 20%-os koncentrciban, 50-200 g-s adagban.
Hatsra a vizelet mennyisge 30-50 ml/ra lesz, alkalmazsakor centrlis vns nyoms mrse
szksges. Nem szvdik fel a gyomor-bl csatornbl. A glycerint 10%-os infzis oldatban
intravnsan fleg agydemban alkalmazzk.
104
(6.4 tblzat)
6.4 Tblzat: A hgyhajtk terpis alkalmazsa
Ksztmny Diuretikus hats, javallat Nem-diuretikus hats
Karbonanhidrz bntk cscshats diuretikummal trstva
rezisztenciban
-glaukoma
-metabolikus alkalzis
Ozmotikus hgyhajtk akut veseelgtelensg -cerebrlis dma
Cscshats diuretikumok dms llapotok, pulmonlis dma
akut veseelgtelensg

-hiperkalcmia
-hiponatrmia
-tubularis acidzis
Tiazidok dma -hipertnia
-diabetes insipidus
K
+
-megtart diuretikumok dma, primer s szekunder
hiperaldoszteronizmus
-K
+
s Mg
++
veszts


A diuretikumok klinikai alkalmazsa
dms llapotokban a vzhajts clja az dma felszmolsa, azltal, hogy az extracellulris
folyadk kzeltse meg a norml szintet.
Szvelgtelensgben a cl a myocardium kontraktilitsnak a fokozsa s a pulmonlis pangs
cskkentse.
Cirrhosis hepatisban a diuretikus kezels oka az ascites-folyadk kirtse a plazma onkotikus
nyomsnak a nvelsvel s a hidrosztatikus nyoms cskkentse ltal. Hipertniban a hgyhajtk
jtkony hatsa sszetett: a perifris ellenlls cskkentse s a plazmatrfogat cskkentse.
A diuretikus kezelsnek specilis szempontjt kpezi a terhessg, ugyanis egszsges terhes nben
helytelen adni, s terhessgi toxmia megelzsre nem javallt, de alkalmazhat terhessgi
generalizlt dmban.
Ms gygyszerekkel val egyttes adagols esetn figyelni kell, mert az antihisztaminok, antikolinerg
szerek, a fenotiazin, a triciklikus antidepressznsokkal trstva fokozott szomjsgrzs jelentkezik,
mg acetilkolin, barbiturtok, morfin hatsra fokozott aldoszteron elvlaszts figyelhet meg.
6.1.2. A szimpatikus rendszert gtl szerek

105
A szimpatikus idegrendszeren keresztl hat szerek (l. VIR) tbb tmadsponton keresztl fejthetik ki
hatsukat (6.2 bra).

6.1.3. A renin-angiotenzin rendszer (RAS) aktivitsnak gtli

A renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) rendszer rsztvesz az endokrin s az autokrin (helyi)
szablyozsban. A renin egy proteolitikus enzim, amely fknt a vese juxtaglomerulris
appartusban mutathat ki, de elfordul ms szervekben, szvetekben (szv, agy, nylmirigyek,
anyamh) is. A reninfelszabadulst serkenti a vese vrtramlsnak a cskkense, ismia, a
hipotenzi, a shiny illetve rts valamint a |-receptorok aktivitsnak a fokozdsa (6.3 bra).

Az angiotenzin-konvertl enzim (ACE) kimutathat a vese ereiben s a tubulris kefeszegly
sejtjeiben, a gyomor-bltraktus, a here s az idegrendszer ereiben s parenchimjban. Az egyes
ACE-k szerv- s szvetspecifikusak. A RAA rendszerben kifejtett fontos hatsuk mellett meg kell
emlteni, hogy lebontjk a szervezet aktv rtgt anyagt a bradykinint. Az angiotenzin II (AT-II)
legnagyobb rsze angiotenzin I-bl keletkezik ACE hatsra, de ltezik egy ACE-tl fggetlen
mechanizmus is. Az AT-II hatst specifikus receptorokon fejti ki, amelyek kzl klinikailag jelents az
AT-1 s az AT-2 receptor.
Az AT-1 receptor specifikus antagonistit a klinikumban mr alkalmazzk (ARB-szerek).
Az AT-2 receptor funkcionlis szerepe mg nem teljesen tisztzott, embrionlis receptorok, izgalmuk
gtolja a sejtprolifercit s rtgulatot is kzvetthet.
Az angiotenzin II (AT-II) a szervezetben termeld egyik legersebb vrnyomsemel anyag, de
hatsa tbb szerven, szveten is megnyilvnul (6.5 Tblzat).

6.5 Tblzat: Az AT-II hatsai
Szerv/szvet Mechanizmus Eredmny
rrendszer - direkt rszklet
- a perifris noradrenerg transzmisszi serkentse
- megnvekedett szimpatikus tnus
- fokozott katekolamin felszabaduls
Gyors
presszor vlasz
Vesemkds - fokozott Na
+
-reabszorbci a proximlis tubulusban
- fokozott aldoszteronfelszabaduls
Lass
106
- megvltozott vesehemodinamika (direkt veser-
szklet, szimpatikus tlsly)
presszor vlasz
Szv-rrendszer - felszaporodott protoonkognek
- nvekedsi faktor tltermels
- megnvekedett utterhels
- fokozott rfaltnus
Szv- s rhipertrfia,
remodeling

A renin-angiotenzin rendszer bizonytottan szerepet jtszik a klnbz szvrrendszeri betegsgek
kialakulsban s evolcijban. Legfontosabb szerepe ezekben a folyamatokban az angiotenzin II-
nek van. Az AT-II hatst illetve vrszintjt tbb mechanizmus tjn lehet cskkenteni (6.7 Tblzat).

6.7 Tblzat: Az AT-II hats cskkentse
Hatanyag Hats
|-blokkolk Cskkentik a renin felszabadulst
Angiotenzinogn-analgok Kiprbls alatt lev gygyszerek
Gtoljk a renin hatst az angiotenzin I kpzdsre
ACE-gtlk Gtoljk az angiotenzin I angiotenzin II talakulst
Angiotenzin II-receptor
antagonistk (ARB)
Kompetitv mdon gtoljk az angiotenzin II hatst az
angiotenzin 1 receptorokon

6.1.3.1. Angitenzinkonvertl enzim gtlk (ACEI)
A konvertl enzim gtli szelektven hatnak a karboxipeptidz-A-ra, kompetitven ktdnek az
enzimhez, s azzal komplexet kpeznek. A kpzdtt komplex jellemzi hatrozzk meg a szer
hatkonysgt, hatstartamt.
Az ACEI hatsai sszetettek, tbb szerv s szvet szintjn megnyilvnulnak. A szv-rrendszerben
hatsukra cskken a perifris ellenlls, s ezltal cskken a vrnyoms s a szvmunka. Ha a szv
krosodott, ACEI alkalmazsra javulhat a pulzustrfogat s a pertrfogat. A szvfrekvencit ltalban
nem mdostjk, mert nem okoznak szimpatikus tnusfokozdst, st gtoljk a centrlis szimpatikus
tnust s vagusizgalmat vltanak ki. Cskkentik a hipertniban kialakul bal-kamra hipertrfit,
anlkl, hogy krostank a szv munkavgzst, ugyanakkor javtjk a szv diasztols funkcijt, ami
kedvez hats a koszorserekre nzve. Gtoljk a bradikinin lebontst. A bradikinin fokozza a
coronaria-ramlst, a szvizom glkzfelvtelt, a prosztaciklin termeldst, a plasminogn aktivtor
107
(tPA) termeldst s a NO (EDRF) felszabadulst. Az ACEI tovbb fokozzk a nagy- s a kis erek
tgulkonysgt, compliance-jt, cskkentik az AT-II szintjt s az rszkt hats endothelin
kpzdst, az aldosteronszintzist, valamint a noradrenalin felszabadulst, s ezltal a szimpatikus
izgalmat. A vese szintjn javtjk a krosodott vese vrtramlst, s cskkentik a veseerek
ellenllst. Hatsukra cskken a glomerulris filtrci, emiatt arteria renalis stenosis esetn romolhat
a vese filtrcis hatkonysga s azotmia keletkezhet. Ez a jelensg alapja egy fontos diagnosztikai
tesztnek: az ACEI jelenltben vgzett veseszcintigrfinak. Fokozzk a ntrium rtst s a klium
visszaszvdst. Az ACEI humorlis hatsokkal is rendelkeznek, cskkentik az aldoszteron s a
vasopressin szintjt, nvelik a renin s a NO szintjt, fokozzk a PG-E
2
s a prosztaciklinek szintzise,
s n a plazma bradikinin szintje. Az agy s a KIR szintjn jelents, hogy nem cskken az agyi
vrtramls, s javul az autoregulci. Nem okoznak ortosztatikus hipotenzit s visszalltjk az
agyi keringst alacsony vrnyomsban is, ezrt adsuk ids korban javallt. Pangsos
szvelgtelensgben a kerings javtsval prhuzamosan javtjk az agyi keringst. A metabolikus
hatsaikat tekintve a lipid- s a hgysavanyagcserre nzve semlegesek, de az ersen lipofil szerek
kedvezen befolysolhatjk a lipidhztartst, nem rontjk a glkz metabolizmust s cskkentik az
inzulin okozta hipokalmit.

Az ACEI tbb vegylettel adnak gygyszer interakcikat. NSAID-al val egyttes adagols esetn
mrskldik az ACEI vrnyoms-cskkent hatsa. Ennek oka az, hogy a NSAID gtoljk a
ciklooxigenz enzimet, amely rszt vesz a prosztaglandin-szintzisben. Kivtelt kpez az aszpirin,
amely nem vagy alig gtolja az ACEI hatst. A COX-2 gtlk (pld. meloxicam) ezirny hatsa mg
nem ismert. Az ACEI fokozhatjk az inzulin-rzkenysget orlis antidiabetikumokkal trtn kezels
sorn, s fokozhatjk a plazma digoxin- illetve ltiumszintjt is. Az antidepressznsok s a
trankvilnsok fokozzk az ACEI hatst, ugyanakkor az ACEI fokozzk az opioid fjdalomcsillaptk
hatst.
Mellkhatsaikat tekintve az ACEI ltalban jl tolerlt szerek, ms antihipertenzv szerekkel val
egyttads esetn hipotenzi, nagy adag esetn exsiccosis, dehidratci jelentkezhet. A bradikinin
lebomls gtlsa miatt szraz khgst okozhatnak. Ritkn angioneurotikus dma jn ltre, de ez
ltalban az els adag bevtele utni 48 rn bell kialakul. Szintn ritka mellkhats a rejtett anmia
manifesztldsa.
Viszonylag kevs ellenjavallattal rendelkeznek, ezek kzl legfontosabbak a ktoldali veseartria-
sztenzis, az alacsony vrnyoms s a terhessg. A captopril bizonytottan teratogn hats, magzati
elhalst okoz, a tbbi ACEI is ellenjavallt terhessgben, mivel hosszas adagols sorn fejldsi
108
rendellenessgeket okoznak. A slyos kardilis dekompenzci s a slyos aortasztenzis relatv
ellenjavallatot kpez.
Ma mr szmos ksztmny tartzik ebbe a csoportba. Osztlyozsuk farmakolgiai szempontbl nem
relevns.

A captopril (Tensiomin, Capoten) volt az els alkalmazott ACEI. Szerkezetben egy SH-csoport van,
amely gtolja a nitrtokkal szembeni tolerancia kialakulst, s lekt bizonyos kros hats gykket.
Kedvez hats rheumatoid arthritis s scleroderma kapcsn kialakul vesekrzisben is. Per os
mintegy 75%-ban szvdik fel szublingulisan s lenyelve is. A felszvds gyors, a vrben mr 15
perc mlva kimutathat, felezsi ideje 2 ra, majd a vesn keresztl vlasztdik ki, ezrt
vesebetegsgben az adagot cskkenteni kell. A vr-agy gton nem hatol t, de a placentn tjut, mg
az anyatejjel csak kismrtkben vlasztdik ki. Idsekben, gyerekekben vatos alkalmazs,
cskkentett adag szksges.
Az enalapril (Enap, Edynit, Renitec) nem tartalmaz SH-csoportot. Pro-drug a mjban val
metabolizci sorn alakul ki az aktv metabolit, az enalaprilt, iv. adva az enalapril hatstalan.
Szjon t adva gyorsan felszvdik, s kb. 40%-a alakul t aktv metabolitt. Az tkezs a gygyszer
felszvdst nem befolysolja. Akkumulcis felezsi ideje 6 ra, elimincis flletideje pedig 11
ra. Jellemz, hogy az alkalmazott adag s a vrszint kztt lineris kapcsolat van. Farmakodinmis
szempontbl in vivo alkalmazs esetn a hatsa 7-szer ersebb, mint a captopril hatsa. A
vrnyomscskkent hats 2-4 ra mlva kezddik, 8 ra mlva ri el a maximumot, s a 10 mg-s
adag hatsa 24 ra mlva megsznik, a nagyobb adag esetben tovbb tart.
Javallt esszencilis hipertnia s renovaszkulris hipertnia esetn is, dializlt betegnek a dialzis
kztti napokon adhat, a gyermekgygyszati alkalmazhatsga mg nem tisztzott.
A cilazapril (Inhibace) szintn egy pro-drug, amely cilazapriltt alakul. Gyorsan, 98%-ban felszvdik,
a mjban metabolizldik s aktv metabolit kpzdik. Hatsa mr 90 perc utn mutatkozik s
majdnem 24 rig fennmarad. Az esetleg hatkonynak bizonyul adag nvelsvel rdemes nhny
napot vrni, mert a cscshats bellsig ennyi id szksges. Terpis indikcit kpez az
esszencilis hipertnia, a renlis hipertnia, de ez utbbi esetben a clearence kvetsvel
prhuzamosan kell az adagot mdostani. Bizonytott, hogy diabeteszes nefroptiban is javtja a
vesefunkcit. Ez egyetlen szer, amely jtkonyan befolysolja az alvsi apnot, s ez igen fontos
tulajdonsg, mivel az esszencilis hipertniban szenvedk mintegy 30%-a szenved alvsi apnotl.
Az enalaprilhoz hasonlan, gyermekgygyszati alkalmazhatsgrl nem ll elg adat a
rendelkezsnkre.
109
A perindopril (Coverex) szintn egy pro-drug, lipoidoldkony szer, gyorsan felszvdik, s jl diffundl
a szvetekbe, gtolja a hipertnia okozta vaszkulris remodelinget is. Egyszeri 2 mg-s orlis adagols
esetn a plazmban 80%-al cskken az ACE aktivits, s ez mg 24 ra mlva is 60%-s. ltalban 4
mg-s adag szksges a hats elrshez, s ezt max. 8 mg-ig lehet nvelni. Javallt minden tpus
hipertniban. Ids korban kisebb adaggal azonos hatst lehet elrni.
A benazepril (Lotensin) is egy pro-drug, amely a mjon t is eliminldik, emiatt vesebetegsgben
sem kell az adagot cskkenteni. Felszvdsa bifzisos, a gyomorbl gyorsan, a belekbl lassan
szvdik fel. Az anyatejbe igen kis mrtkben kerl, de szoptat anyk esetben trtn alkalmazsra
mg nincs elegend adat.
A lisinopril az egyetlen hossz hats ACEI, amely nem pro-drug s vzoldkony. Felszvdsa
lass, tpllkozs nem befolysolja. Nem metabolizldik, hanem vltozatlan formban rl, teljes
mrtkben a vesn vlasztdik ki.
A trandolapril (Gopten) szintn pro-drug, amely a mjban alakul aktv metabolitt, miutn gyorsan s
nagymrtkben felszvdik. Fknt a szklettel rl, egyszeri beadott anyag 7 nap mlva rl ki
teljesen.
A fosinopril (Monopril) is egy pro-drug, amely a mjban metabolizldik. A vese s a mj kzel
azonos mrtkben vlasztja ki, ezrt sem hepatikus- sem renlis patolgiban nem kell az adagot
vltoztatni. Hatsa mr a bevtelt kvet 1 rn bell jelentkezik, s tbb mint 24 rig fennmarad.
A spirapril s a ramipril egyszeri napi adagban alkalmazhat szerek, a quinapril (Accupro) pedig a
leggyorsabban hat ACEI, hatsa mr a bevtelt kvet 5 percen bell megjelenik s hatstartama 8-
12 ra.

A legfontosabb ACE-gtlk nhny fontosabb jellemzjt s terpis adagjt az albbi tblzat
tartalmazza (6.8 Tblzat).

6.8 Tblzat: A legfontosabb farmakolgiai jellemzk
Gygyszer Elanyag
Biodiszponibilits
(%)
t
1/2

(ra)
Hatstartam
(ra)
Adag/nap (mg)
hipertnia
/szvelgtelensg
captopril 70% 2 4-8 2x25-50 / 3x10-50
enalapril + 40% 11 24 5-20 / 2x5-10
cilazapril + 47% 7,5 24 2,5-10
110
perindopril + 70% 9 24 4-8 / 2-8
benazepril + 17% 11 24 5-20 / 5-40
lisinopril 25% 12,5 24 10-20 / 2,5-40
fosinopril + 27% 4 24 10-40
spirapril + 50% 8 24 6-50
quinapril + 30% 2 24 5-40
ramipril + 60% 15 24 2,5-5 / 1-10


6.1.3.2. Angiotenzin II-receptor antagonistk (ARB)
Az ARB-k lehetnek szelektv AT-1 receptorra hat vagy AT-1 s AT-2 receptorra is hat szerek. Mivel
az AT-2 receptor hatsai mg nem teljesen tisztzottak, gygyszertani szempontbl fknt az AT-1
szelektv blokkolknak van jelentsge. Ezek a szerek hats s mellkhats szempontjbl is
klnbznek az ACEI-tl. Az ACEI nem kpesek az AT-II termeldst teljesen meggtolni, mert tarts
kezelskor a szervezet fokozottabban termeli az ACE-t s lteznek ms enzimrendszerek, amely
elsegtik az AT-II termelst. Az ARB-k in vitro s in vivo is minden terleten meggtoljk az AT-II
hatst.
Az AT-II hatsait fajlagos receptorokon fejti ki, az AT-1 receptorok felelsek a vrnyomsra s a
szveti szerkezetre kifejtett hatsokrt Serkentsk arteriola szkletet, fokozott aldoszteron
felszabadulst, a noreadrenerg ingerlettvitel facilitcijt, a renintermels gtlst s az endothelin-
felszabaduls serkentst eredmnyezi. Az AT-2 receptorok hatsa mg nem teljesen tisztzott, de
szerepk van a magzati fejldsben, a sejtproliferci gtlsban, az rtnus fenntartsban
(rtgts) s a cerebrlis autoregulciban. Az ARB-k szelektv AT-1 blokkolk, teht cskkentik a
vrnyomst, a balkamra-hipertrfit s az rfal remodelinget. Ugyanakkor kedvezen befolysoljk az
agyi kerings nszablyozst.
Az ARB-k adagolsa sorn ritkn fellp kellemetlen mellkhatsok kzl meg kell emlteni a
hiperkalmit s a hipotnit. Ellenjavallatai megegyeznek az ACEI-val.


A legfontosabb ksztmnyek farmakolgiai jellemzit az albbi tblzat foglalja ssze (6.9 Tblzat).

6.9 Tblzat: Az ARB jellemzi
111
Gygyszer Pro-drug Kompetitv
antagonista
Mellkhats /
ellenjavallat
Adag/nap
Losartan + - -kevs / teratogn 25-100 mg
Irbesartan - + -teratogn 50-300 mg
Candesartan + - -fejfjs / teratogn 4-16 mg
Valsartan - + -teratogn 80-160 mg

A valsartan (Diovan) gyorsan felszvdik, de az tkezs befolysolja ezt a folyamatot. Hatsa
egyszeri adag utn majdnem 24 rig fennmarad. A losartan (Cozaar) gyorsan felszvdik, aktv
metabolitot kpez. Cskkenti a vr koleszterinszintjt s erteljesen rti a hgysavat. A terpia
abbahagysa bizonyos esetekben rebound-jelensg figyelhet meg. A candesartan esetben a hats
cscsa a bevtel utn 8 rval mrhet s tbb, mint 24 rig fennmarad. Jellemz, hogy a
vrnyomscskkens ellenre javul az agyi vrtramls s egyes tanulmnyok szerint ids
betegekben a kognitv funkcikat is javtja. A csoport kpviseli kzl eddig az irbesartan rendelkezik
a legjobb biodiszponibilitssal.

6.1.4. Kalciumcsatorna-gtlk (CaChB)

A kalciumcsatorna-gtlk azok a vegyletek, amelyek szelektven gtoljk a kalcium sejtbe val
beramlst, befolysolva a membrn kalcium-csatorninak a mkdst.
A kalcium-antagonistk hatsa emberben fgg a molekulris hatsmechanizmustl, a specilis
szvetszelektivitstl s a specifikus hemodinamikai hatstl.
A kalcium ionoknak a simaizmok s a szvizmok mkdsben kulcsfontossg szerepe van. A Ca-
csatornk alapvet szerepet jtszanak a szv ingerkpz s ingerletvezet sejtjeinek s a simaizom
ingerkpz folyamataiban. Szerepk van a szv munkaizomzatnak a depolarizcis
mechanizmusaiban is. A kalciumram befele irnyul, id- s feszltsgfgg ram, mint a
ntriumram, de annl kisebb az amplitdja, lassabban aktivldik s inaktivldik.

A CaChB csoportba tartz gygyszereket tbb szempont szerint lehet osztlyozni. Kmiai
szempontokat vve figyelembe hat csoportot klnbztethetnk meg (6.10 Tblzat).


112
6.10 Tblzat: A CaChB kmiai szerkezet szerinti osztlyozsa
Csoport Ksztmnyek
Fenilalkilaminok verapamil, gallopamil, tiapamil, anipamil
Difenilalkilaminok fendilin, bepridil
Dihidropiridinek
(DHP)
nifedipin, nitrendipin, isradipin, amlodipin, felodipin, nicardipin, nimodipin,
nisoldipin, lacidipin, darapidin, nilvapidin, manidipin, lercanidipin
Benzothiazepinek diltiazem
Difenilpiperazinok cinnarizin, flunarizin
Egyb pinaverin (kvaterner nitrogn tartalm), lifarizin

Farmakodinmis tulajdonsgaik alapjn a kalcium-antagonistkat kt nagy csoportba oszthatjuk a
hatshely szerint, ugyanis egy rszk a sejtmembrnon, msok pedig a sejten bell hatnak (6.11
Tblzat). A legfontosabb csoportot a sejtmembrn kalcium-csatornira hat szerek kpezik.

6.11 Tblzat: Farmakodinmin alapul osztlyozs
A. Sejtmembrnon hat szerek
1. Ca
2+
-beramls-gtlk
1.1. szelektv CaChB a gygyszerknt alkalmazott szerek nagy rsze
1.2. nem szelektv CaChB, a Na
+
-
csatornra / ms receptorra vagy
enzimre is hatnak
bepridil, fendilin, lidoflazin, pinaverin, fluspirilen
2. Na
+
Ca
2+
cseremechanizmus gtli amilorid
B. Sejten bell hatk szerek
1. Szarkoplazmatikus retikulumra hat
szerek
gallopamil, anipamil, diltiazem, dantrolen, TMB8
2. Mitokondriumokra hatk gallopamil, anipamil, rutenium vrs
3. Kalmodulinantagonistk fendilin, felodipin, trifluperazin, dibucain, pimozid,
haloperidol, calmidazolium

A kalcium-antagonistk hatsa fgg a csatorna aktulis llapottl s a receptor-gygyszer
kapcsolattl. A csoport legfontosabb kpviseli hatsukat az L tpus kalcium-csatornk gtlsval
fejtik ki.
113
Az L tpus csatornk 5 alegysgbl plnek fel, ezek kzl a CaChB legfontosabb receptorai az
1
-
alegysgben tallhatk. Annak ellenre, hogy az egyes csoportok kpviseli nll kthellyel
rendelkeznek, ezek kztt szoros kapcsolat van, gy ezek a szerek egyms hatst befolysolni
tudjk. Az L tpus csatornknak fontos szerepe van a szv pacemaker s ingerletvezet rostjainak a
mkdsben, s a kontrakcis folyamatban is.
A kalcium-csatorna gtlk jelents farmakolgiai jellemzje, hogy kiemelten szvet specifikusak. Ez a
mellkhatsok cskkenst is jelenti. Azonban a szvetszelektivits tekintetben eltrs van az egyes
szerek kztt: a dihidropiridinek pldul szelektven hatnak az erekre. Az rhatsok kzl jelents az
artris tgts, amelyeket ezek a szerek kifejtenek. A vns rendszerre kisebb mrtkben hatnak, gy
a vrnyomscskkens elssorban az artris rezisztenciaerek tgulatnak a kvetkezmnye. Szintn
egy jellegzetessg, hogy a nifedipin in vivo s in vitro hatsai eltrnek egymstl: mg in vitro negatv
inotrop hatsa elhanyagolhat, in vivo alkalmazskor szvfrekvencia- s kontrakcifokozdst
eredmnyez.

Az eltr szerkezettel magyarzhat, hogy az egyes szerek igen eltr farmakokinetikval
rendelkeznek (l. Tblzat). ltalban elmondhat, hogy per os jl felszvdnak, de
biohasznosthatsguk csekly a first pass effektusnak ksznheten. A metabolizci a mjban
trtnik, majd a legtbb vegylet a vesn keresztl rl.

Vrnyomscskkentknt leggyakrabban a DHP-ket alkalmazzk. Ezek az rtgt hats
kvetkezmnyeknt arcpirulst, szdlst, fejfjst, bokatji dmt, fradtsg-rzetet, gyengesget,
zsibbadst okozhatnak. Tovbb jelentkezhet gingiva hiperplzia, zrzszavar, hepatitis, katarakta.
Ritkn cerebrlis ismia, ltsromls, parotitisz, floldali gynecomastia alakul ki. Terhessg els
harmadban kerlendk, mert mhellazt, tokolitikus hatst fejtenek ki. Az alkoholfogyaszts az
rtgulatot fokozza.
Egyes vizsglatok a hossztv terpia karcinogn hatsra, s a szvrrendszeri elhallozsok
gyakorisgnak a nvekedsre hvjk fel a figyelmet. A verapamil s a diltiazem emellett mg
szkrekedst s hnyingert is okozhatnak.

A CaChB szmos krkpben javalltak, terpis felhasznlsuk igen szleskr:
1. Hipertnia
Minden tpus hipertniban hatkonyan alkalmazhatk, tbb esetben els vonalbeli szernek
szmtanak (6.4 bra).
114

A kalcium-antagonistk vrnyomscskkent hatsa ltalban 1-2 ht utn jn ltre, kivtelt kpez ez
all a szublingulisan vagy spray formjban adagolt nifedipin. Intenzv szellemi munkt vgz, magas
vrnyomsban szenvedknl elsknt javallt gygyszerek, de nagyon j a hatsuk obstruktv lgti
betegsggel illetve perifris rbetegsggel szvdtt hipertniban is, mivel enyhe bronchus- s
rtgt hatst is kifejtenek. A kpviselk kzl az isradipin s a lacidipin az atherogn indexet
kedvezen befolysoljk, ezrt ateroszklerzishoz trsul hipertniban elssorban ezek javalltak.
Kiemelt szerepk van a msodik s harmadik trimeszteri terhessgi hipertnia kezelsben, s a
terhessgi hipertnis krzis megelzsben is.
2. Ismis szvbetegsg
A kalcium-antagonistk tbb tmadsponton fejtik ki hatsukat ismia esetn. Az ismia
patofiziolgija sszetett s bonyolult. Megfigyelhet az intracellulris kalcium-szint nagymrtk
nvekedse, a sejtintegrits s a membrn permeabilitsnak a megvltozsa, a reaktv szabad-
gykk felszaporodsa s az ATP-szint cskkense.
A CaChB pozitv hatsai magukban foglaljk az arteriols rendszer perifris ellenllsnak a
cskkentst, amely ltal cskken a szv utterhelse, javul a szvmunka s cskken az oxignigny.
Ugyanakkor tgtjk a koszorereket s megnyitjk a kollaterlisokat, ami ltal javul az ismis terlet
vrelltsa. Ezenkvl szvetprotektv hatst is kifejtenek, a szabad gykk szintjnek a cskkentse,
a trombocitaaggregci gtlsa s a tromboxn A
2
szintzisnek a gtlsa rvn.
Az egyes vegyletek nem egyformn hatnak a klnbz tpus ismis szvbetegsgekben, ami
szvespecificitsukkal is magyarzhat. Az elmlt vekben nyilvnossgra hozott, multicentrikus
tanulmnyokbl szrmaz eredmnyek felhvtk a figyelmet a gyors felszvds, rvid hats
dihidropiridinek slyos nemkvnatos mellkhatsaira, mint a szvrrendszeri elhallozs
gyakorisgnak fokozsa, s a carcinogenzis kockzatnak a nvelse. Ezrt a gyakorlatban
elssorban a hossz hats, retard ksztmnyek kerlnek alkalmazsra.
A Prinzmetal- s a stabil effort-angina kezelsre a legtbb szrmazk hatkony, azonban instabil
angina kezelsre nem javalltak. |-blokkolkkal val egyttads esetn vatossg szksges a
hasonl szvhatsok egymsratevdse miatt.
3. Ritmuszavarok
A CAChB kzl elssorban a verapamil s a diltiazem javallt szvritmuszavarok kezelsre. Ezek els
vonalbeli gygyszerek az AV-reentry tpus szupraventrikulris tahikardiban. Mindkt szer
frekvencia-fgg mdon gtolja a szv kalcium-csatorninak a mkdst, s ezltal gtoljk a lass-
vlasz tpus akcis potencilok depolarizcijt s ingerletvezetst. Ez gyakorlatilag azt jelenti,
115
hogy a sinus-csom, az AV-csom s a srlt kamrai sejtek lesznek gtls alatt. A kvetkezmny
pedig a sinus-frekvencia cskkense s az AV-tvezets lassulsa. A jelents negatv inotrop hatst a
szimpatikus reflexizgalom ellenslyozza.
4. Perifris rszkletek
Elssorban azokban az rszkletekben van jtkony hatsuk, ahol a betegsg oka rfalszpazmus,
nem pedig atherogn elvltozs. A terpis hats a reolgiai hatsok eredmnye, mivel javtjk a
vrsvrtestek rugalmassgt, deformabilitst s gtoljk a trombocitk aggregcijt, s ezltal
cskkentik a vrviszkozitst, javtjk a vrtramlst. A cinnarizin kifejezetten hatkony a spasztikus
rszkletek kezelsre.
5. Arterioszklerzis
Az arterioszklerzis lasstsra az isradipin s a lacidipin bizonyult hatkonynak. Az isradipin
elnysen befolysolja az atherogn indexet (cskkenti az LDL- s a VLDL-koleszterin szintjn s
nveli a HDL-koleszterin koncentrcijt), mg a lacidipin felszabadulsa a membrn koleszterin-
tartalmtl fgg.
6. Ismis agyi keringsi zavarok
Az agyvrzs kezelsre a nimodipin javallt.
7. Vesebetegsgek
A CAChB nem cskkentik a vese vrtramlst s nem okoznak ntrium s vzretencit. Vd
hatssal rendelkeznek krnikus veseelgtelensgben, cskkenthetik a betegsg progresszijt, illetve
vesetranszplantci esetn profilaktikusan alkalmazva, mrskelik a kilkdsi reakcikat.
8. Gyomor-bl betegsgek
A vegyletek kzl a pinaverin (Dicetel) j hats Conn-szindrmban s irritbilis colon-szindrma
esetn, mert szelektv hatst fejt ki a belek simaizmaira.
9. Egyb alkalmazsi terletek
Sclerodermban a nifedipinnel viszonylag j eredmnyeket rtek el, de egyes szerek migrn,
epilepszia, szdls, mnia s zajhats okozta rtalom esetn is hatkonyak.

Eltr tulajdonsgaik alapjn az egyes szerek klnbz adagokban, eltr javallatokkal rendelkeznek
(6.12 Tblzat).

6.12 Tblzat: Az egyes CaChB farmakokinetikai jellemzi, javallatai s specilis tulajdonsgai
Nv t
1/2
Adag Javallat Specilis tulajdonsg
116
(ra) (mg) /nap
Fenilalkilaminok s diltiazem
Verapamil 3-7 3-4x80-120 ritmuszavar
hipertnia
rszklet
- a digoxin plazmaszintjt nveli
- gygyszerklcsnhats kinidinnel,
|-blokkolval
Diltiazem 4-7 4x30-90 ritmuszavar
hipertnia
rszklet
- a digoxin plazmaszintjt nveli
- gygyszerklcsnhats nitrtokkal
Rvid hatstartam DHP
Nifedipin 6 2-4x10-20 hipertnia
ismia
rszklet
- szublingulisan adhat hipertnis
krzisben, hirtelen megszntetsnl
rebound hats lp fel
Nicardipin 4 3x 20-40 hipertnia
ismia
- nagy coronaria-szelektivitssal
rendelkez, vzoldkony szer
Nimodipin 5 6x60 mg
1 mg/ra iv.
agyvrzs - cerebrovaszkulris szelektivits
Kzepes hatstartam DHP
Isradipin 8 2-3x5-7 hipertnia
ismia
ateroszklerzis
- interakci antikoagulnsokkal
Felodipin 8 2-3x5-10 hipertnia
ismia
- a digoxin szintjt nveli
Nisoldipin 8-11 1-2x 5-10 hipertnia
ismia
- nagy rszelektivits
Nitredipin 7-8 1-2x10-20
mg
hipertnia
ismia
- a digoxin szintjt nveli
Hossz hatstartam DHP
Amlodipin 35-50 2,5-10 hipertnia
ismia
- hatsa 24 rig tarthat
Lacidipin 7-8 4-6 mg hipertnia
ismia
ateroszklerzis
- hatsa lassan, fokozatosan alakul
ki, sokig tart
117

6.1.5. Direkt hat rtgtk a hipertnia kezelsben

A hipertnia patomechanizmusbl kvetkezik, hogy egy terpisan kihasznlhat lehetsg az erek
falnak a tgtsa. A direkt rtgt hatst kivlt gygyszerek tbb hatsmechanizmus ltal (6.5 bra)
fejthetik ki hatsukat.

a.) Ftalazinszrmazkok
A csoport kpviseli a hydralazin s a dihydralazin. Az 1950-s vek ta vannak hasznlatban,
pontos hatsmechanizmusuk mg ma sem tisztzott. Hatsukat fknt az arteriolk simaizmra fejtik
ki, a vns rendszerre nem vagy alig hatnak. Hatsukra cskken a perifris ellenlls, ez a diasztols
rtkek cskkensben nyilvnul meg. Mivel a perifris ellenlls cskkense gyorsan bekvetkezik,
intenzv kompenzcis mechanizmusok lpnek fel: a szvfrekvencia s kontraktilits fokozdik, a
szvizom oxignignye n, a plazmarenin-aktivits n s folyadkretenci jn ltre. Emiatt a
ftalazinszrmazkokat fknt diuretikumokkal s bta-blokkolkkal kombinlva javallt alkalmazni. Per
os jl felszvdnak, de jelents first pass metabolizmuson esnek t. Hipertnis krzisben
intramuszkulris s intravns injekciban is adhatk. A napi adag ltalban 40-200 mg, kt dzisban
adagolva. Amennyiben tolerancia alakul ki, ezt akr tszrsre is meg lehet emelni.
Javalltak kzepes s slyos hipertnikban, klnsen eklampsziban, de hipertnival jr
szvhipertrfiban, mitrlis regurgitci s szinus-bradikardia esetben is hatkonyan alkalmazhatak.
Ellenjavallatot kpez a 40 v feletti letkor, a disszekl aortaaneurizma, az ismis szvbetegsg
valamint a stroke utni llapot. Szmos mellkhatssal rendelkeznek - fejfjs, knnyezs,
nylkahrtya-duzzads, tahikardia, hnys, allergis reakcik, ritkbban reumatoid artritisz-szer
llapot s disszeminlt lupus erythematosus -, ezekkel szemben krnikus kezels sorn gyakran
tolerancia alakul ki.

b.) Klium-csatorna serkentk

A Ca-csatornkhoz hasonlan a K
+
-csatornk is jelents szerepet jtszanak a sejtmkdsben.
Tbbfle K-csatorna ltezik (feszltsgfgg, intracellulris ATP-fgg), amelyek szerepe a sejtek
integritsnak a biztostsa, az egyenltlen ionmegoszls meghatrozsa, valamint az
118
ingerlkenysgi folyamat befolysolsa. A szv- s izomroston a K
+
-csatornk aktivlsa
hiperpolarizcit eredmnyez, mely a Ca
2+
-csatornk gtlshoz s elernyedshez vezet.
A K-csatornkon keresztl fejti ki hatst a diazoxid s a minoxidil.
A diazoxid szerkezetileg a tiazidokhoz hasonlt, viszont nem rendelkezik diuretikus hatssal. Hatst
az ATP-fgg K-csatornk serkentse ltal fejti ki, aminek kvetkeztben elssorban az arteriolkra
hat, a vnkra nincs hatssal. Az rtgulat gyorsan ltrejn az intravns adagolst kveten, s a
hats 3-14 rn keresztl fennmarad az ers plazmafehrje-ktdsnek ksznheten. Legfontosabb
javallata a hipertnis krzis, de ma mr ilyenkor is ritkn alkalmazzk. Szmos mellkhatsa van: s-
s vzretencit, gasztroenterlis panaszokat, nylfolyst, z- s szagrzsi zavarokat okoz, nveli a
vrcukor- s a hgysavszintet tahikardizl, a mhet ellaztja, hatsra a szls lellhat. Ritka
mellkhatsa, hogy a szrzet nvekedst fokozza. Ellenjavallt hipertnis encephalopathiban,
disszekl aneurizmban s agyvrzsben.
A minoxidil egy pro drug, amely a mjban alakul t aktv metabolitt. Hatst szintn az ATP-fgg
K-csatornk serkentse ltal fejti ki, kizrlag az arteriolkra hat. Per orlisan adagolhat, felezsi
ideje 4 ra, de a szvetekben jelentsen ktdik, ezrt hatsa hosszabb ideig, 1-3 napig fennmarad.
Elssorban ms szerekre nem reagl, klnsen vesebetegsghez kapcsold slyos magas
vrnyoms kezelsre javallt. Szmos mellkhatsa van. Reflexes tahikardit, ismit okoz, nveli a
szv perctrfogatt s az oxignignyt. Pericarditist eredmnyezhet, s az rtgulat ellenre rontja a
vese vrtramlst. Ezek a mellkhatsok kompenzlhatk bta-blokkolval s diuretikummal
trtn egyttads esetn. Szrzetnvekedst-fokoz hatsa gyakoribb.

c.) Nitroprusszid-ntrium

A nitroprusszid-ntrium mind az artrik, mind a vnk simaizomzatt elernyeszti, a vrnyomst
gyorsan cskkenti, hatsa mr 30 msodperc alatt kialakul. Az rfal simaizmban metabolizldik, gy
NO keletkezik mely a guanil-ciklzt aktivlja, s az gy keletkez cGMP eredmnyezi az elernyedst.
Hatstartama rvid, mindssze 3 perc, de vele szemben nem alakul ki tolerancia, ami arra utal, hogy
az NO keletkezsi mechanizmusa eltr a nitroglicerintl. Nem okoz reflexes tahikardit s nem nveli
a szv oxignignyt. Intravns infziban adagolhat, 0,5-10 g/min, amely 10 percenknt
nvelhet 75 g/min adagra. Javallt hipertnis krzisben, klnsen, ha ez disszekl aneurizmval
vagy hipertnis encephalopathival jr egytt. Bal kamrai elgtelensghez vezet infarktus, slyos,
krnikus dekompenzci, regurgitl billentyzavarral, coronaria bypass-mttet kvet reaktv
hipertnia kpezik a tovbbi indikcis terleteket. Alkalmazsa ellenjavallt minden tpus hipotnia s
119
slyos obstruktv szvbillenty-betegsg esetn. Mellkhatsknt megemltend a kezels
abbahagysakor fellp rebound hipertnia, illetve hossz (2 nap) alkalmazs sorn fellp fradtsg,
hnys, dezorientcis zavar.

6.2. Az ismis szvbetegsg gygyszeres kezelse

Az ismia a modern kor npbetegsgnek szmt. Oka leegyszerstve a szv oxignszksglete s
oxignelltsa kztt az egyensly megbomlsa. Klinikailag az angina pectoris kpben nyilvnul
meg. Patofiziolgiai szempontbl a kontrakci s a relaxci zavarhoz, az elterhels
nvekedshez, valamint a diasztols volumen s a vgdiasztols nyoms fokozdshoz vezet.
(6.6 bra)

Az ismis szvbetegsg kezelsre szmos gygyszer alkalmazhat, ezek hatstani szempontbl
ngy nagy csoportba sorolhatk (6.13 Tblzat).

6.13 Tblzat: Az ismis szvbetegsg kezelsre hasznlt gygyszerek
O
2
-elltst nvel s O
2
-ignyt cskkent
szerek
- Nitrtok
- Ca
2+
csatorna gtlk
- -blokkolk
- ACE gtlk
Az ateroszklerzist s a trombuskpzdst
gtl szerek
- Vrlemezke aggregci gtlk
- Antikoagulnsok
- Antihiperlipidmis szerek
Citoprotektv ksztmnyek - Nitrtok, nitritek
- Ca
2+
antagonistk
- ATP-szenzitv K
+
-csatorna aktivtorok
- Na
+
-H
+
cseretranszport gtlk
- Anyagcsere modultorok
- Antioxidnsok
- Gyulladscskkentk
Vitaminok s tpllkkiegsztk - Omega 3 zsrsav
- Koenzim Q10
120
- B-vitaminok
- Folsav

Jelen fejezetben a nitritek s nitrtok, a nitrtokhoz hasonl szerkezet szerek, az anyagcsere-
modultorok, valamint az ismis szvbetegsg kezelsben alkalmazott j irnyok kerlnek
bemutatsra. A tblzatban szerepl tovbbi gygyszercsoportokat l. a megfelel fejezetekben.

6.2.1. Nitritek s nitrtok

Az ismis szvbetegsg kezelsben a leggyakrabban alkalmazott gygyszerek. Ezen szerek
esetben a hatst a molekulrl lehasad NO fejti ki (6.7 bra).


Farmakokinetikai szempontbl a nitritek s nitrtok igen eltrek. ltalban per orlisan alkalmazva is
jl felszvdnak, de az egyes ksztmnyeket klnbz bejutatsi mdokon is adagolhatjuk (6.14
Tblzat).

6.14 Tblzat: Beviteli utak nitrtok esetben
Beviteli t First pass hats Hatsid Hatstartam
inhalcis nincs gyorsan rvid
intravns
szublingulis
orlis spray

nincs
gyorsan
(12 perc)
rvid
(3-30 perc)
per os van lassabban elhzd
transzdermlis van lass hossz hats

A nitrtszrmazkok legnagyobb rsze a mjban illetve kisebb szzalkban a simaizmokban
metabolizldik. Ezall kivtelt kpeznek az izoszorbid-mononitrt ksztmnyek, amelyek
vltozatlanul vagy glukuroniddal konjuglt formban rlnek.

121
Farmakodinamikjukat tekintve a nitritek s a nitrtok kzvetlen citoprotektv hatssal is rendelkez,
szelektv, ers hats rtgtk. rtgt hatsuk megnyilvnul a koszorserek, a venulk s a 100
mikromternl nagyobb arteriolk esetben is (6.8 bra).
a.) Koszorsr-tgt hats
p koronra-rendszerben egyarnt fejtenek ki dilatatv hatst a nagy epikardilis s a kis intramurlis
erek szintjn is. Patolgis krlmnyek kztt viszont fokozzk a kollaterlis keringst, s javtjk a
szubendokardilis terlet vrelltst.
b.) Venula-tgt hats
Terpis adagokban jobban tgtjk a vns rendszer ereit, mint az osztereket. Ennek kvetkeztben
cskken a jobb pitvari nyoms, a pulmonlis vns a bal kamrai diasztols nyoms. Mindezen hatsok
a szubendokardilis rgiban javtjk a vrelltst, cskkentik a szvmunkt s a szv oxign-ignyt.
c.) Arteriola-tgt hats
Az arteriolkat a nitrtok csak nagyobb dzisokban tgtjk, ennek kvetkezmnyeknt cskken a
perifris ellenlls, s ezltal az utterhels, ami a szv oxign-ignynek a cskkenshez vezet.
Az adag emelsvel tovbbi hatsok figyelhetk meg, gy a vrnyoms cskkense, reflexes
tahikardia, a mh, a hrgk s a tpcsatorna simaizmainak az ellazulsa, spadtsg s gyengesg
jelentkezik.

A nitritek s nitrtok mellkhatsai gyakoriak, de az adagok mrsklsvel ltalban megszntethetk.
Meg kell emlteni a fejfjst, szdlst, arckipirulst, hnyingert, st esetenknt a
vrnyomscskkens julshoz, reflexes ritmuszavarhoz vezethet. Specilis mellkhats a
nitrttolerancia kialakulsa.

Nitrttolerancia
A nitrtok alkalmazsnak legjelentsebb korltja a tarts s/vagy nagy dzis nitrt kezels sorn a
gygyszerhats cskkense, illetve megsznse. A nitrttolerancia leggyakrabban az angins
rohamok megelzsre hasznlt, tarts vrszintet biztost orlis s transzdermlis ksztmnyek
alkalmazsakor figyelhet meg. A nitrttolerancia kivdse ma elssorban az adagolsi sma
megvltoztatsval, illetve az adagolsi sznetekben egyb antiangins szer alkalmazsval valsul
meg. A tolerancia kialakulsnak mechanizmusa nem ismert pontosan. Felteheten egy sszetett
folyamat kvetkezmnye melyben szerepet jtszik az SH csoportok deplcija. Mivel az SH-csoportok
szksgesek ahhoz, hogy az NO velk kapcsoldva a cGMP falhalmozdshoz vezessen, ezek
hinyban nem kvetkezik be a kapcsolat ltrejtte, gy a guanilt ciklz aktivitsa is cskken.
122
Tovbb megfigyelhet a reaktv oxign intermedierek fokozott kpzdse a kardiovaszkulris
rendszerben. Ez utbbi fontossgt bizonytja, hogy antioxidns kezelssel humn vizsglatokban
sikerlt a nitrt tolerancit megszntetni. A nitrt tolerancia kivdsre SH- csoport tartalm
ksztmnyek, ACEI-k, diuretikumok, s antioxidnsok alkalmazsa javallt.
A nitritek s nitrtok terpis javallatt elssorban a klnbz tpus angins rohamok megelzse
s kezelse kpezi. Alkalmazhatk tovbb a posztinfarktusos angins rohamok s a bal szvfl
elgtelensg kivdsre is. Nagyszm betegen vgzett klinikai vizsglatok azt mutattk ki, hogy
krnikus kezels sorn a nitrtok nem cskkentettk a szvrrendszeri-elhallozsok szmarnyt, s
ennek oka elssorban a nitrttolerancia kialakulsa.
A nitrtkezels ellenjavallt hipertrfis obstruktv kardiomioptia, kardiogn shock, akut hipotnis
llapotok, pericarditis, agyvrzs esetn. Fokozott vatossg szksges cor pulmonale, glaukma,
mitrlis sztenozis, migrn esetn.

Ksztmnyek
A nitroglycerin rgta alkalmazott szer, elszr Sobrero szintetizlta s szlelte, hogy fejfjst okoz.
1857-ben Brunton amilnitritet alkalmazott antiangins szerknt. 1879-ben Murrel mr felttelezte, hogy
a nitroglicerin az amilnitrithez hasonlan hat.
Az angins roham kezelsre, illetve az jabb adagolsi formk annak megelzsre is hasznlhatk.
Hatsai a coronariakerings fokozsa, cskkenti az artris nyomst s a koszorerek-ellenllst,
cskkenti az oxign-fogyasztst, s megnyitja a kollaterlisokat, ezltal biztostva az ismis terlet
vrelltst. Klnbz beviteli utakon keresztl alkalmazhat, gy adhat tabletta, kapszula, aeroszol,
spray, kencs, tapasz s injekci formjban. Jl felszvdik a szj nylkahrtyjrl, a gyomorbl s
a brrl. A mjban metabolizldik, s az inaktv metabolitok a vesn keresztl rlnek. Aeroszol,
spray szjnylkahrtyra alkalmazva, illetve szublingulis tabletta 2-3 percen bell kifejti ers, -1
rn t tart rtgt hatst. Kapszula, tabletta esetben a hatsa ksbb kezddik s kb. 3-5 rig
tart. Kencs formjban alkalmazva a hats lassan alakul ki s kb. 7 rig tart. Tapaszok esetben a
hats szintn lassan fejldik ki, de 2-24 rig tart egyenletes vrszint alakul ki, mely tarts hatst
biztost. Az adagok is a beviteli ttl fggnek: szublingulis tabletta esetn 0,5-1 mg, spray, aeroszol
esetben 0,4 mg-os adagban, intravns injekci sorn 5-200 g/perc, roham alatt. A retard tablettk,
kapszulk napi adagja 2,5-13 mg.
Az isosorbid dinitrt a simaizomzat ellaztsn keresztl hat rtgt s antiangins szer. Prodrug,
a mjban metabolizlodik aktiv metabolitt. Szmos javallata van: a krnikus angina pectoris, az
infarktus szekunder prevencija, pangsos szvelgtelensgben adjuvns szer, portlis hipertnia,
123
pulmonlis hipertnia s az achalasia. A szj nylkahrtyjrl, a gyomorbl lassabban szvdik fel,
mint a nitroglycerin. A mjban aktv mononitrtt metabolizldik s a vesn keresztl rl. A hats
lassan alakul ki (2-4 ra) s kb. 8 rig tart. Szublingulis tabletta s spray formjban a hats 5-10
perc alatt fellp s kb. 1 rig tart.
Az isosorbid mononitrat a dinitrat aktv metabolitja, hasonl javallatokkal rendelkezik.
Biodiszponibilitsa j, mert nem metabolizldva rgtn mononitrt formjban a clsejtre jut. Hatsa
-2 ra alatt alakul ki s tarts (12-14 ra). Tabletta s kapszula formjban alkalmazzk.

A nitritek s nitrtok jelentsebb interakcit a vrnyomscskkentkkel, a triciklikus
antidepressznsokkal s az erektilis diszfunkci javtsra alkalmazott sildenafillal adnak.

6.2.2. A nitrtokhoz hasonl szerkezet ksztmnyek

Ebben a viszonylag jabb csoportban meg kell emlteni a moldidomint s a nicorandilt. A molsidomin
hatsa szintn az NO-n keresztl valsul meg, amely a mjban kpzd aktv metabolitjbl szabadul
fel. Ritkbban alakul ki vele szemben tolerancia, tabletta formjban napi 2-4 mg-s adagban,
hromszor adhat. A nicorandil nikotinamid-nitrt szerkezet vegylet, hatst mint NO-donor s
mint az ATP-fgg K-csatornk serkentje fejti ki. Cskkenti a szv el- s utterhelst, tgtja a
coronarikat. Napi adagja 20-40 mg.

6.2.3. Anyagcsere-modultorok

Az anyagcsere-modultorok hatsa abban nyilvnul meg, hogy nvelik a szvizom munkjnak a
hatkonysgt anlkl hogy nvelnk az oxignignyt. jonnan kifejlesztett ismia-ellenes szerek.
Jelenleg kt nagy csoport klnl el, a zsrsav-oxidcit gtlk s a glkz-oxidcit serkentk,
pldul adi-klr-acett. Az elbbi csoportba tartzik a trimetazidin s a ranolazin, mindekett hatsra
az energiatermels a glkz-oxidci irnyba tereldik, s gy egysgnyi oxign-fogyaszts mellett
tbb ATP keletkezik. A trimetazidin egy piperazin-szrmazk, hatsra az intracellulris acidzis
mrtke cskken s mrskldik a reaktv szabad gykk kpzdse. Per os gyorsan felszvdik. A
maximlis vrszint 2 ra mlva alakul ki. Bomlatlanul a vesn keresztl rl. Flletideje 45 ra. Jl
kombinlhat egyb szerekkel. Ritkn tpcsatornai mellkhatsokat (melygs, hnys) okoz.
124
Elssorban stabil angina pectoris esetn az angins rohamok megelzsre javasolhat, de a
rohamok megszntetsre nem alkalmas. Ellenjavallatai nem ismertek.

6.2.4. j irnyzatok az ismis szvbetegsg kezelsben

Citoprotektv szerek
Az ismis-folyamat sorn a sejtek pusztulnak, de ugyanakkor egy adaptcis reakci is elindul,
amely ellenllbb teszi a sejteket s a szveteket. A kutatsok sorn felismersre kerlt az ismis
stressz, amelynek cskkentsvel az ismia slyossga is cskken, az infarktus pedig kivdhet.
Ezen kutatsok vezettek szmos endogn anyag citoprotektv jellegnek a felismershez, gy pldul
az adenozin, a bradikinin, a B tpus natriuretikus peptid, egyes endogn opioidok, a nitrogn monoxid
s egyes neurotranszmitterek esetben. A fejleszts alatt ll, citoprotektv szerekkel szemben
tmasztott elvrs a sejtek tllsnek az elsegtse, a kros biokmiai folyamatok elleni hats, a
sejtekben ltrejv klcium-overload s az oxidatv stressz cskkentse, illetve egysgnyi
oxignfogyaszts mellett a szv-munka hatkonysgnak a fokozsa.

Vitaminok s tpllkkiegsztk
Kzismert tny, hogy az ismia ltrejttt szmos kockzati tnyez befolysolja. Ezek megelzse
illetve kezelse bizonytottan cskkenti a szvdmnyek kialakulst. Klinikai tanulmnyok igazoljk,
hogy a vitaminoknak s tpllk kiegsztknek jelents szerepe van a riziktnyezk
cskkentsben. Szles krben alkalmazott ilyen jelleg szerek az omega-3 zsrsavak, a koenzim
Q10, vagy a homocisztein szintet cskkent B vitaminok s a folsav.

Gnterpia
A farmakogenomika vvmnyai kz tartzik a gn- s sejtterpia bevezetse az ismis szvbetegsg
kezelsbe. Igen jelents eredmny, hogy ma mr klinikai fzisba jutott az elhalt szvet
regenercijra alkalmazott ssejtterpia.
6.3. A szvelgtelensg kezelse


125
A szvelgtelensg egy olyan perctrfogat cskkenssel jr llapot, amikor a keringsi paramterek
vltozsa miatt a szvetek oxignelltsa elgtelenn vlik. Ltezik magas perctrfogattal jr
szvelgtelensg is, amely ritkn fordul el, olyan betegsgekben mint pl. a hipertirezis, beriberi s
ms slyos anmik, vagy arteriovenzus sntk. Ezekben a betegsgekben a kerings irnti igny
annyira magass vlik, hogy azt mg az emelkedett perctrfogat sem kpes kielgteni. Az emelkedett
perctrfogatra, hosszas fennlls esetn, a szv tgulssal s/vagy hipertrfival vlaszol, amely
gyakran slyos, visszafordthatatlan llapot.
Terpia szempontjbl a perctrfogatot ngy fontos tnyez hatrozza meg: szvfrekvencia,
elterhels (preload), utterhels (afterload) s a szvizom kontraktilitsa.
A frekvencia nvels a leggyorsabb mdja a perctrfogat emelsnek, hatkonysga viszont rendkvl
rossz, ugyanis a frekvencia nvekeds oxign fogyaszts fokozdssal jr, ami jelentsen cskkenti a
szvizom sszehzdkpessgt, fleg elgtelen koszorr-kerings esetn. A frekvencia emel
gygyszereket a szvelgtelensg kezelsre nem hasznljk, st azokat a vegyleteket is kerlik
amelyek fokozzk ugyan az sszehzdkpessget, de prhuzamosan a szvfrekvencit is nvelik.
Az elterhels a diasztols telds sorn kialakul kamrai terhels, amely a kamrafal merevsgtl
(tgulkonysgtl), a kering vrmennyisgtl s a vns tnustl fgg. Ezek kzl a kt utbbi
gygyszeresen is befolysolhat, mgpedig vns rtgtkkal s/vagy diuretikumokkal. Az
utterhels az az ellenlls, amelyet a kamrnak le kell gyznie szisztol sorn. Az erek ellenllstl
(belertve az aortt is), a vr viszkozitstl s a kamrafallal sszefgg tnyezktl fgg. Az
rtgtk hatsa alpjban vve az erek ellenllsnak cskkentse rvn valsul meg. A szvizom
kontraktilitsra hat szerek a tulajdonkppeni pozitv inotrop szerek, vagy kardiotonikumok. Nvelik a
szvizom sszehzdsnak erejt s egyltaln nem, vagy csak kismrtkben fokozzk a
szvfrekvencit.
A leggyakrabban elfordul szivelgtelensg az alacsony perctrfogattal jr tpus. rintheti a jobb, a
bal kamrt, vagy mindkettt egyszerre. Fontos elklnteni a primer szisztols elgtelensget, amely
sorn a kamra nem kpes kell ert biztostani a vr megfelel kilkshez s ez valjban a
perctrfogat cskkenshez vezet, valamint a primer diasztols kamrai elgtelensget, amely a
kamrafal elgtelen tgulkonysgn alapszik. A legtbb diasztols tpus szvelgtelensg
gygyszeresen nem kezelhet, st kamrai hipertrfia estn a pozitv inotrop szerek jelentsen rontjk
a perctrfogatot.
A szvelgtelensg klinikai megnyilvnulsai rszben a cskkent perctrfogat miatt alakulnak ki
(cskkent munkavgzkpessg, izomgyengesg), rszben pedig a szv eredet s extrakardilis
kompenzatorikus mechanizmusok rvn. Ide soroljuk a tahikardit, szvtgulatot, hipertrfit, a
126
perifris redisztribucit, vzvisszatartst. Mindez egyes neuro-humorlis renszerek aktivlsa alapjn
valsul meg, ezek kzl a legfontosabbak a szimpatikus tnus nvekedse s a renin angiotenzin
aldosteron (RAA) rendszer serkentse. A szimpatikotnia rszkletet (artris s vns) okoz,
fokozva ezltal a szv el s utterhelst, tahikardit vlt ki, fokozva az oxignfogyasztst. A RAA
rendszer fokozott mkdse sorn n a s s vzvisszatarts (aldoszteron ltal), fokozva ezltal a
kering vrmennyisget, az angiotenzin hatsra pedig fokozdik az rszklet, a fibrzis s a
kamrafal remodeling (az elnevezs a szvizom kontraktilis s rugalmas szveteinek fibrzus,
rugalmatlan szvetekk trtn talakulsra utal).
Ezek alapjn rthetv vlik, hogy a kompenzatorikus mechanizmusok kezdetben hatkonyak, aztn
nemcsak a hatkonysguk sznik meg, hanem nmaguk is hozzjrulnak a betegsg
slyosbodshoz. ppen ezrt a kezels szempontjbl legalbb annyira fontos a szv
kontraktilitsnak nvelse, mint a szvfrekvencia cskkentse, az rtgts, a kering volumen
cskkentse s a remodeling gtlsa. A szvelgtelensg kezelsben alkalmazott gygyszerek kt
nagy csoportjt klnbztetjk meg: a pozitv inotrop hats n. kardiotonikumokat (szvglikozidok,
1
-
agonistk, foszfodieszterz gtlk, kalcium rzkenytk=sensitizerek), s a mind szlesebb krben
hasznlt nem-pozitv inotrop hats szereket (ACE-gtlk, angiotenzin II-receptor blokkolk,
diuretikumok, vazodilattorok, - blokkolk).

6.3.1. Pozitv inotrop hats szerek

6.3.1.1. Szvglikozidok vagy digitlisz szrmazkok

Szvglikozid-tartalm nvnyi kivonatokat az orvosok mr 3000 vvel ezeltt is alkalmaztak az kori Egyiptomban,
vizelethajtknt. Akkoriban termszetesen nem tudtk, hogy ezek a kivonatok a perctrfogat nvelse s ezltal a vese-
kerings javtsa ltal nveltk a diurzist. Eurpban szintn rgen ismertk s hasznltk ezeket a nvnyi kivonatokat
a npies gygyszatban, azonban a digitlisz valdi terpis jelentsgt William Withering angol orvos fedezte fel. Az
1785-ben megjelent knyvben a piros gyszvirg (Digitalis Purpurea) kivonatnak toxikus mellkhatsaira hvta fel a
figyelmet, s az adagolsrl is pontos lerst adott. Withering felismerte, hogy nem minden fajta oedema szntethet meg
digitlisszal, de nem rtette mg meg az sszefggst a digitlisz szvhatsa s diurtikus hatsa kztt. Ez utbbi
sszefggs felismerse Ferrier nevhez fzdik (1799).
Kmiai szerkezet szempontjbl minden szvglikozid egy szteroid magbl ll, amely a 17-es C
atom szintjn hozz kapcsold teltetlen laktongyrvel egytt az n. genin vagy aglikon elnevezst
kapta. A hats szempontjbl eszencilis geninrsz 3-as helyhez kapcsoldik a cukorrsz, mely
127
ltalban a hatst ersti. A natv purpurea-glikozidok molekuliban a geninhez 3 molekula digitoxz
s 1 molekula glukz kapcsoldik. A glikozidok gyri olyan konfigurci szerint helyezkednek el
trben, amelyet mg a mai napig sem sikerl teljessgben reproduklni szintetikus ton. A
szvglikozidok ltalnos szerkezett az bra mutatja (6.9 bra).


A piros gyszvirg (Digitalis purpurea) levele az n. purpurea-glikozidokat, a gyapjas gyszvirg
(Digitalis lanata) levele a lanatozid-glikozidokat tartalmazza. A purpurea-glikozidok kzl a terpis
fontossg A-glikozid aglikonja az .n. digitoxigenin. A natv purpurea-glikozid szrads kzben egy
enzim hatsra elhasad, elveszti a glukzt, gy kpzdik a stabil szvglikozid, mely csak a genint s a
hozzkapcsold 3 molekula digitoxzt tartalmazza. A terpiban hasznlatos ksztmnyek ezt a
stabil szvglikozidot tartalmazzk. A purpurea-glikozidbl digitoxin (digitoxigenin + 3 mol digitoxz)
lesz.
A lanatozid-glikozidok szerkezete hasonlt a purpurea-glikozidokhoz. A klnbsg kztk elssorban
az, hogy a natv glikozidokban a cukorrsz mellett ecetsav is tallhat. A terpis szempontbl
legfontosabb C-lanatozid aglikonja a digoxigenin, amely abban klnbzik a digitoxigenintl, hogy a
12-es C atomhoz egy OH-csoport kapcsoldik. A natv lanata-glikozidokbl enzim hatsra glukz +
ecetsav hasad le, gy keletkezik a digoxin. A digoxin a legfontosabb s leggyakrabban alkalmazott
szvglikozid. A deslanosid egy flszintetikus glikozid, melyet az acetilcsoportnak a lanatozid-C-rl val
lehastsval lltottak el.
Szvglikozidokat tartalmaznak mg egyes oleander s strophantus fajok (Strophantus Gratus,
Strophantus Combe - strofantin, oubain).
Ltezik egy olyan elkpzels is, miszerint a szervezet nmaga is termel digitlisz-szer anyagot.
Szent-Gyrgyi Albert a kvetkezket rta 1953-ban: Nem lepdhetnk meg, ha brmely sejtben
digitlisz-szer anyagot fogunk tallni. A digitlisz-szvglikozidok ha szabad ezt mondanom- nem
gygyszerek, hanem szervezetnk egy hinyz anyagnak helyettesti, amelyeknek f szerepk van
a legfontosabb lettani szablyozsok egyikben. s valban sikerlt ksbb kimutatni egy
natriuretikus, vrnyomsemel anyag jelenltt a szervezetben, amelynek hatsai hasonltottak az
oubainhoz, ezrt az irodalomban mint oubainszer anyag terjedt el. Ksbb az endogn digitlisz-
szer faktor (EDLF) elnevezst kapta, mivel gtolta a Na/K ATPz-t. Szmos prblkozs trtnt az
EDLF azonostsra, mg vgl 1991-ben egy munkacsoportnak sikerlt kimutatni, hogy az EDLF
azonos az oubainnal s a mellkvesekreg sejtjei termelik. Rszben a kutatsok eredmnyei alapjn,
rszben pedig felttelezsek alapjn az endogn oubain olyan hormonnak tekinthet, amelynek fontos
128
szerepe van a keringsi rendszer, valamint az aldoszteronelvlaszts szablyozsban s a
neurotranszmissziban. Szent-Gyrgyi Albert elkpzelse teht beigazoldott. Mindez arra utal, hogy
valsznleg szmos olyan fontos lettani szereppel br anyag ltezik mg az emberi szervezetben
amely felfedezsre vr.
A szvglikozidok alapvet farmakolgiai hatsa a szvizom-sszehzds erejnek fokozsa, valamint
a szvfrekvencia cskkentse. Hatsuk egyedlll, mivel a tbbi pozitv inotrop hats szer ltalban
tahikardizl. Ezrt vltak a szvglikozidok a krnikus szvelgtelensg alapgygyszereiv.
- Pozitv inotrop hats. A digitlisz a dzistl fggen nveli a szvizom kontraktilitst gy a pitvari,
mint a kamrai rostokon, de leginkbb a kamrain ahol jval tbb izomrost tallhat. Egszsges
szvizmon is kialakul a pozitv inotrop hats. Izollt szvksztmnyen, izometris krlmnyek
kztt vizsglva, a digitliszok nvelik a sistole erejt s ezltal tkletesebb vlik a diastole. A
pozitv inotrop hats eredmnyeknt n a perctrfogat, javul a perifris kerings s oxignellts,
n a diurzis s cskken a szimpatikus tnus, tgulnak az erek. Mindez hozzjrul a kerings
javulshoz s az dmk cskkenshez. A megnvekedett inotropizmus kros is lehet aorta
stenosisban, vagy hypertrophis cardiomiopathiban, amikor a digitliszok cskkentik a
perctrfogatot azltal, hogy nvelik az obstrukcit.
- Negativ chronotrop s dromotrop hats. A szvglikozidok fokozzk a paraszimpatikus tnust. Ez
egyrszt a vaguskzpont izgatsnak, msrszt a szvizom acetilkolin irnti rzkenysg
nvelsnek, illetve a szimpatikus tnus cskkentsnek, vagyis direkt hatsnak kvetkezmnye.
A fokozott vagustnus eredmnye a negatv chronotrop hats (bradikardia), az atrioventricularis
ingervezets gtlsa, a pitvari refrakter szak rvidlse, mely utbbi a pitvarlebegs
pitvarfibrillciv val talakulst eredmnyezi. Atropin-elkezels e hatsokat felfggeszti. A
szvglikozidok az ingervezetst, kzvetlenl is gtoljk (negatv dromotrop hats), nvelve a
refrakter peridust az atrioventricularis csom szintjn. Ez a hats pitvarlebegsben s -
fibrillciban meggtolja a szapora pitvari ingerek kamrra trtn tjutst, vagyis vdi a kamrt a
tl szapora ingerektl. Az atrioventricularis ingervezets nagyfok gtlsa azonban teljes AV-
blokkot is eredmnyezhet.
A szimpatikus tnus cskkense fknt a perifris kerings javulsnak eredmnye.
- Aritmogn hats (pozitv bathmotropizmus). A szvglikozidok fokozzk az ectopis ingerkpzst, az
ectopis gcok ingerlkenysgt nvelik, ami aritmihoz vezethet. A toxikus hatsok kz
tartoznak az atrioventriculris tvezets zavarai, msod-, harmadfok AV-blokk, id eltti kamrai
vlasz, bigeminizmus, kamrai tahikardia s fibrillci, teht csaknem az sszes formja az
aritmiknak.
129
Az EKG-n bradikardia, S-T szegmens subdenivelci, a T-hullm ellaposodsa, illetve inverzija, a
P-R tvolsg megnylsa, a Q-T tartam rvidlse figyelhet meg.
- Extrakardilis hatsok. A szvglikozidok cskkentik a vesben a reninfelszabadulst a vese Na
+
-
pumpa gtlsa rvn. A szem szintjn, ugyancsak a Na/K ATP-z gtlsnak kvetkezmnyeknt
sznltszavar jelentkezik (discromatopsia). Ugyanez az alapja a K
+
-szint cskkensnek a
harntcskolt izmok szintjn, amely izomfjdalommal jr. A szvglikozidok a gyomor-bl rendszeren
hatva melygst, hnyst, hasmenst vlthatnak ki. Ezek a hatsok rszben a chemosensitiv
triggerzna rzkenytsn keresztl alakulnak ki. Kzponti idegrendszeri hatsknt a
chemoreceptor-zna ingerlse, dezorientci, hallucincik, izgatottsg, grcsk jelentkezhetnek.

A szvglikozidok molekulris hatsmechanizmusnak alapja a Na
+
/K
+
ATP-z gtlsa. A Na
+
/K
+

pompa gtlsa eredmnyeknt nvekszik a Na
+
s cskken a K
+
koncentrcija intracellulrisan. A
Na
+
koncentrcijnak sejten belli nvekedse aktivlja a Na
+
/Ca
2+
pompt, amely kiviszi a Na
+
-t s
beviszi a Ca
2+
-t a sejtbe. Ez a csere 3:1 arnyban trtnik a Na
+
javra. Ezzel prhuzamosan
nvekszik a Ca
2+
felszabaduls a sarcoplasms retikulumbl s ugyanakkor megn a beramls a
lass transzmembrn Ca
2+
csatornkon keresztl is. A jelents intracellulris Ca
2+
-szint nvekeds
magyarzza a szvizomrostok sszehzdkpessgnek fokozdst. Az intracellulris Ca
2+

koncentrci nvekeds s K
+
szint cskkens ltal kivltott nyugalmi membrn potencil vltozs
lehet az oka az ektopis automatizmus megjelensnek (6.15 Tblzat).

6.15 Tblzat: A fontosabb szvglikozidok farmakokinetikai sajtossgai
DIGITOXIN DIGOXIN STROFANTIN
Liposzolubilits Magas tlagos Alacsony
Felszvds a tpcsatornbl (%) >90 ~75 0
t
1
/
2
(ra) 168 40 21
Ktds a plazmafehrjkhez >90 20-40 0
Eloszlsi trfogat (l/kg) 0,6 6,3 18
Terpis plazmakoncentrci (ng/ml) >10 0,5-1,5 0,4-0,6
Toxikus plazmakoncentrci (ng/ml) >20 >2
Metabolizci (%) >80 <20 0
Kirls a vesn keresztl (%) 20 80 Teljes mennyisg

130
A szvglikozidok hatst befolysoljk: a beteg klinikai llapota, az letkor - az idskorral jr
extracellulris tr vltozsa, vese- s egyb szervelvltozsok, ms betegsgek, egyb gygyszerek
(szmos vegylet fokozza a hatsukat), elektrolitzavarok - a hiperkalcmia s hipokalmia jelentsen
nveli a szvglikozidok toxicitst, ezrt nem trsthatk Ca
2+
-al.
A szvglikozidok hatsszlessge kicsi. gy mr a terpis dzis kismrtk tllpse vagy maga a
terpis dzis is a korbban rszletezett hajlamost tnyezk egyidej fennllsa esetn vagy a
digitlisz irnti nagyfok egyni rzkenysg miatt gyakran igen slyos, letet veszlyeztet
intoxikcit okozhat. Az intoxikci els tnetei a hnyinger, hnys, izomfjdalmak, sznltszavar,
pszichs zavarok. Ezeket kvetik a szvtnetek: bradikardia, aritmik. Megjegyzend, hogy a tnetek
jelentkezsnek fenti sorrendje nem ktelez, kzlk brmelyik lehet a mrgezs els jele.
Az intoxikci kezelse: az els logikus teend a szvglikozidok adagolsnak megszntetse. Ezt
kveti a K
+
, atropin, lidokain vagy fenitoin adagols az aritmia jellegtl fggen. Egy pace-maker
tmeneti alkalmazsa is szba jhet. A slyosabb esetekben specifikus digoxin ellenes antitesteket
alkalmaznak, amelyek az elnevezskkel ellenttben, a legtbb digitlisz ellen hatkonyak.
Az adagols trtnhet szjon keresztl vagy injekci formjban, a beteg llapottl fggen. Telt
adagnak nevezzk azt a teljes dzist, amely szksges ahhoz, hogy a szvizom felhalmozza a
kompenzcihoz szksges digitliszmennyisget. Fenntart adag pedig az a napi mennyisg,
amellyel ezt a kumulldott hatst fenn lehet tartani, vagyis ez az elimincival lpst tart adag.
Ennek alapjn meg lehet klnbztetni a gyors digitalizlst, amikor srgssgi esetben a gyors hats
elrshez nagyobb dzist, tel t adagot alkalmaznak 1-3 napig, napi 3-4 adagra elosztva (digoxin
napi 0,5-1,2 mg iv., 0,5-1,5 mg orlisan, digitoxin napi 0,2 mg 3 rszletben), majd fenntart adaggal
folytatjk. Gyors digitalizlsnl gyakran kell ellenrizni a plazmaszintet. Msik lehetsg a lass
digitalizls, amikor a terpis hatshoz szksges adagot hosszabb id alatt adjuk be (4-5 nap),
ehhez nha elg csak a fenntart dzis alkalmazsa vagy kombinlt adagolsi md (els kt nap
nagyobb adag, amleyet a fenntart adag kvet, pl. digoxin esetben 2-szer 0,5 mg kt napig, majd
0,25 mg fenntart adag).
Minthogy a szvglikozidok terpis hatsszlessge igen kicsi, azaz a telt s a toxikus dzis kzti
hatr bizonytalan s a betegek glikozidrzkenysge nagyon vltoz, a szvglikozidok adagolst
egynre szabva kell meghatrozni.
Javallatok:
- szvelgtelensg pitvari fibrillcival;
- pitvari lebegs, fibrillci (kiegszt kezelsknt);
- akut szupraventrikulris tahikardia (gyakran trstjk ms szerekkel);
131
- slyos krnikus dekompenzci (NYHA IIIIV. stdium, ACE-gtlkkal s diuretikumokkal)

Ellenjavallatok:
- hipertrophis cardiomyopathia s aorta stenosis
- a WolffParkinsonWhite-szindrma bizonyos formi,
- A-V nodlis blokk;
- digitliszintoxikci gyanja;
- diasztols mkdsi zavar.

Rszleges ellenjavallatok:
- akut miocardilis infarktus;
- akut miocardilis ismia;
- szinusz bradikardia, szinuszcsom-betegsg;
- A-V vezetst gtl egyb gygyszerek (verapamil, diltiazem, bta-blokkolk, amiodaron);
- digitlisz rzkenysgt fokoz llapotok (hipokalmia, mixdma, krnikus tdbetegsg);
- veseelgtelensg;
- cardioversio.

A ksztmnyek kzl ma mr szinte csak a digoxint s a digitoxint alkalmazzk.
A Digitoxin hatsa lassan alakul ki s hossz ideig tart. Adagolsa kizrlag szjon keresztl trtnik.
Veseelgtelensgben helyettesti a digoxint, mivel fleg az epvel rl. Mjbetegsgben kerlni kell.
Az adagokat s a f farmakokinetikai paramtereket lsd fennebb.
A Digoxin per os s injektbilis formban is alkalmazhat, hatsa hamarabb kialakul mint a digitoxin
esetben, ezrt gyors digitalizlsra is alkalmas. Mivel fknt a vesn keresztl rl,
veseelgtelensgben a plazmaszinthez mrten vltoztatni kell az adagokat, vagy helyettesteni
digitoxinnal. Az adagokat s egyb paramtereket korbban rszletesen trgyaltuk.
A leglnyegesebb gygyszerklcsnhatsok a szvglikozidok s bizonyos ionok (Ca
2+
, K
+
) kztt
lphetnek fel. A Ca
2+
, amint mr emltettk, szinergista a szvglikozidokkal ezrt a Ca
2+
-szint emelse
jelentsen megnveli a digitlisz terpis, de toxikus hatsait is. A klcsnhats szempontjbl a
hiperkalcmit okoz gygyszerek (Ca-sk, D- vitamin, tiazid diuretikumok) s llapotok (dialzis,
tumor) a legfontosabbak. A K
+
esetn pont ellenkez, antagonista hats jelentkezik, ugyanis a
132
digitlisz s a K
+
kztt vetlkeds van a transzport-ATP-hez val ktdsrt. gy a K
+
- tlsly gtolja
a szvglikozidok hatsait, belertve a toxikus hatsokat is, mg a hipokalmia elsegti ezeket.
Minden gygyszer, amely katekolamin felszabadulst okoz, rzkenyti a szvizmot a digitlisz
aritmogn hatsa irnt. Bekvetkezhet klcsnhats a felszvdsnl kolesztiramin, tumorellenes
szerek, antiacidumok esetben, melyek gtoljk a digoxin felszvdst, mg az erythromicin,
tetraciklinek elsegthetik (a metabolizmusban szerepet jtsz blflra puszttsval) azt.
Legismertebb a klcsnhats a kinidin s digoxin egyttadsakor. A kinidin megvltoztatja a digoxin
kirlst, aminek eredmnyekppen a digoxin vrszintje ktszeresre emelkedhet. Kevsb hat a
kinidin a digitoxin kinetikjra, br hatsra ennek a szvglikozidnak is megnylhat a felezsi ideje.
Megemelkedhet a digoxin vrszintje amiodaron, propafenon s kis mrtkben verapamil
alkalmazsakor is. A metabolizmus serkentsvel cskkenti a szrum digoxinszintjt a rifampicin s
a cimetidin. A vesekivlaszts fokozsval pedig a pajzsmirigy-tlmkds s a sulfasalazin
cskkentheti a digoxin vrszintjt.


6.3.1.2. Szimpatomimetikumok s cAMP-szintet nvel pozitv inotrop szerek

A digitlisz jelents toxicitsa, kis terpis szlessge egyb, nem-glikozid tpus pozitv inotrop
gygyszer kifejlesztst is szksgess tette. A szvglikozidokhoz hasonlan, ezen szerek dnt
tbbsge is vgs soron az intracellulris szabad Ca
2+
-koncentrci nvelse rvn fokozza a
szvizom kontraktilitst. Hatsmechanizmusuk azonban eltr a digitliszoktl: az intracellulris
ciklikus-adenozin-monofoszft (cAMP)-szint emelse tjn, annak kzvettsvel jn ltre (1- izgatk,
foszfodiszterz gtlk). Szvelgtelensgben ugyanis cskken a szvizomsejtek cAMP-szintje, ami
tbbek kztt sszefgg azzal, hogy cskkent a mkd 1- receptorok szma, tovbb azzal is, hogy
a second messengerek kzl (stimull Gs s gtl Gi) a gtl Gi-protein hatsa dominl. Ezek
alapjn a miocardium cskkent kontraktilitst a 1-adrenerg receptor-G protein-adeniltciklz
rendszer serkentsvel s a kpzdtt cAMP lebomlsnak ksleltetsvel, vagy a kett
kombincijval llthatjuk helyre.

1- receptor izgatk

133
A szimpatomimetikumok egy rsze viszonylag szelektven kpes aktivlni a szvizom 1-receptorait, s
ezltal gy idz el kontraktilits nvekedst, hogy nem, vagy alig fejt ki olyan hatsokat amelyek a
nem szelektv szimpatomimetikus szerekre jellemzek s a szv pumpafunkcijnak elgtelensge
esetn klnsen krosak (1-receptor izgalom okozta jelents rszkletet, ill. utterhels
fokozdst). A kt leggyakrabban hasznlt 1- agonista a dobutamin s dopamin, amelyek
alkalmazsa azonban gyakorlatilag csak a rvid tv, srgssgi, intravns pozitv inotrop terpira
korltozdik. Kedvez, sokszor letment hatsuk mellett ezen szerek alkalmazsa sem veszlytelen:
megnvelik a szv oxignignyt s akr tahiaritmit is okozhatnak. Hosszabb adagolsuk cskkenti a
szv 1- receptorainak srsgt, ami tachyphylaxiban is megnyilvnulhat. E kt gygyszert
rszletesen trgyaltuk a VIR szimpatomimetikumok fejezetben.

Foszfodiszterz gtlk
A foszfodiszterz enzim gygyszeres gtlsa cskkenti a cAMP lebomlst, s ez a cAMP-
intracellulris felhalmozdsa rvn az intracellulris szabad Ca
2+
-szint nvekedshez, a
szvizomban pozitv inotrop hatshoz, az erekben dilatcihoz vezet. Ez a ketts hats
szvelgtelensgben hemodinamikailag nagyon kedvez lehet. Az erek simaizmnak a
foszfodiszterz gtlk hatsra ltrejv elernyedse (a szvizomban szlelhet
sszehzdkpessg nvekedssel szemben) a cAMP eltr szerepvel magyarzhat: az erekben
a cAMP tbbek kztt gyorstja a kontrakcihoz (aktin-miozin interakcihoz) szksges miozin - kinz
inaktivldst. A
1
-adrenerg izgat szerekhez hasonlan, a foszfodiszterz gtlk is a
szvelgtelensg akut kezelsben vltak be, krnikus alkalmazsuk sorn terpis hatsuk
gyengnek bizonyult, mellkhatsaik (a szv oxignignynek nvekedse, veszlyes tahiaritmik
fellpse) hasznlatukat jelentsen korltozzk.

Metilxantinok
Komplex farmakolgiai hatsaik kztt (rtgt, vizelethajt, hrgtgt) a foszfodiszterz gtlsa is
szerepel. Ennek kvetkeztben rgebben, a jelents pozitv inotrop hats metilxantinokat, mint a
theophyllin s az aminophyllin, gyakran hasznltk akut szvelgtelensg, ill. tddma
kezelsre. Az ilyenkor szlelhet kedvez hatsban rtgt sajtossguk nagy szerepet jtszik.
Krnikus szvelgtelensgben hatsuk nem kielgt. E kt hatanyagot fleg tdbetegsgek
kezelsre hasznljk, ezrt a megfelel fejezetben rszletesen trgyaljuk majd.

Bipiridinek
134
Az amrinon s a milrinon jelents cAMP-specifikus foszfodiszterz (III. tpus) gtl bipiridin-
szrmazk, pozitv inotrop s rtgt hatssal. Az akut szvelgtelensg kezelsre, intravns
perfzi formjban hasznlatos szerek, nvelik a perctrfogatot, cskkentik a megnvekedett jobb
pitvari teltnyomst s a perifris rellenllst.
Amrinon
A bipiridinszrmazkok kzl elszr ezt a alkalmaztk szvelgtelensgben. Kedvez akut hatsa
fleg ms szerekre (pl. digitliszra) refrakter s dobutaminnal vagy dopaminnal szemben
tachyphylaxia folytn rzketlenn vlt esetekben, tovbb thidal kezelsre szvtranszplantcira
vr betegeken egyrtelmen bizonytott. Mellkhatsai jelentsek: tahiaritmia, hipoxis
szvizomkrosods, thrombocytopenia, mjfunkcis zavarok. Tarts kezelsre nem alkalmas.
Milrinon
Nemcsak kmiai szerkezete, hanem szvelgtelensgben kifejtett akut hatsai is hasonlak az
amrinonhoz. Kedvezbb sajtossga, hogy nem okoz thrombocytopenit. Fknt egyb szerek irnt
rezisztens szvelgtelensg rvid tv kezelsre hasznljk, de kedvez a hemodinamikai hatsa
szvmttet kveten is. Mintegy hsszor hatkonyabb, mint az amrinon. Krnikus kezelsre nem
alkalmazzk, mivel terpis hatsa nem bizonyult tartsnak, ugyanakkor slyos aritmikat okozott s
nvelte a mortalitst.

Klciumrzkenytk

jabban olyan gretes, j tpus pozitv inotrop szerek ellltsra is sor kerlt, amelyek a szvben,
terpis koncentrciban elsdlegesen a miofibrillumok klciumrzkenysgt fokozzk, ily mdon a
miocardium kontraktilitst az intracellulris Ca
2+
-szint nvelse nlkl kpesek fokozni. Az
intracellulris szabad Ca
2+
-szint nvelse tjn hat pozitv inotrop szerek (digitlisz,
1
-receptor
izgatk, foszfodiszterzgtlk) a szvizomsejtek kalciummal trtn tlterhelsnek kvetkeztben
mind aritmognek. Rszben emiatt, rszben azrt, mert fknt az ismis eredet
szvelgtelensgben cskken a kontraktilis szvizomfehrjk kalciumrzkenysge, kiterjedt s ma
mr sikeresnek tekinthet kutatmunka indult meg olyan szerek kifejlesztse rdekben, amelyek az
intracellulris Ca
2+
-koncentrci emelse nlkl, a miofibrillumok kalciumrzkenysgnek
fokozsval kpesek a szvizom kontrakcis erejt fokozni, ill. a szvelgtelensgben cskkent
miofibrillris klciumrzkenysget helyrelltani. A klciumrzkenysg fokozstl emellett nemcsak
aritmia nlkli, hanem energiakml, tahikardival nem trsul pozitv inotrop hatst lehetett remlni,
szemben a Ca
2+
-szint nvelsvel kivltott energiaignyes pozitv inotrop hatssal. Az utbbi esetben
135
ugyanis extra-energira van szksg a szisztol alatt a mioplazmban felszaporodott tbblet Ca
2+

visszapumplsra az intracellulris raktrakba, mindenekeltt a sarcoplasms reticulumba, annak
rdekben, hogy diasztol alatt a fiziolgishoz kzel ll, alacsony Ca
2+
-szint ltrejjjn. Az n.
tisz ta'' kalciumrzkenytk htrnya lehet, hogy cskkenthetik a szvizomrelaxci sebessgt, azaz
tovbb nyjthatjk a szvelgtelensgben tbbnyire amgy is elhzd diasztol idtartamt. Ezt
azonban egyidej foszfodiszterz gtls vagy egyb mechanizmusok ellenslyozhatjk.
A kalciumrzkenytk farmakolgiai jellegzetessge, hogy a Ca
2+
-koncentrci pozitv inotrop
hatsgrbjt balra toljk, azaz jelenltkben a Ca
2+
kontrakcis ert fokoz hatsa megn.

Ksztmnyek:
Pimobendan
A troponin-C Ca
2+
irnti affinitsnak nvelse rvn fokozza a kontraktilis fehrjk
kalciumrzkenysgt s mr terpis adagban gtolja a foszfodiszterz enzimet is. Mindezek
eredmnyeknt nveli a szvizom kontrakcis erejt s nem befolysolja a relaxci sebessgt, ill. a
diastols idt, nem okoz tahikardit. Krnikus szvelgtelensgben, per os adagolva nveli a terhelsi
kapacitst, de terpis szlessge kicsi, ami felteheten foszfodiszterz gtl sajtossgval fgg
ssze.
Levosimendan
A troponin-C-hez ktdik s annak azt a konformcijt stabilizlja, amely az aktin-miozin
klcsnhatshoz (kontrakcihoz) szksges. A szvizom kontrakcis erejt nveli, de a relaxcit nem
befolysolja. Az utbbi hats, a pimobendnval ellenttben, nem foszfodiszterz gtls
kvetkezmnye, hanem arra vezethet vissza, hogy a levosimendan a troponin-C-hez Ca
2+
-fgg
mdon ktdik, szisztolban (magas Ca
2+
-szint esetn) ersen, diasztolban (alacsony Ca
2+
-szint
mellett) nem vagy alig kapcsoldik. Vgs soron az intracellulris szabad Ca
2+
-koncentrci
megvltoztatsa nlkl is kpes az elgtelen szvizomsejtek sszehzdst fokozni. Egyb, nem
digitlisz tpus pozitv inotrop szerekkel szemben az az elnye, hogy nem okoz tahiaritmit s
adagolsa nem vezet tachyphylaxihoz. Foszfodiszterz gtl hatsa gyenge, viszont aktivlja az
erek ATP-fgg K
+
-csatornit. rtgt (fknt a vnk szintjn) hatsa elssorban ennek
tulajdonthat. Intravnsan adagolva, a slyos krnikus s infarktus okozta akut szvelgtelensgben
nveli a perctrfogatot, cskkenti a pulmonris nyomst, a perifris rellenllst s a mortalitst. Per
os adagolva kedvez hemodinamikai hatst fejt ki, de hossz tv alkalmazsnak eredmnyessge
mg kivizsgls alatt ll.
Vesnarinone
136
Egy kinolinon-szrmazk, egyedlll hatsmechanizmussal. Elektrofiziolgiai sajtossgai alapjn a
III. osztly antiaritmis szerekhez hasonlt. Nveli az intracellulris Na
+
-szintet a Na
+
-csatorna nyitott
llapotnak fokozsa rvn. Enyhe foszfodiszterz gtl hatsa rvn fokozza a Ca
2+
-beramlst.
Gtolja a tumornekrzis-faktor (TNF) kpzdst, cskkenti a pangsos szvelgtelensgben
emelkedett interleukin-6, valamint a citokinek szintjt. Cskkenti a szvfrekvencit, nyjtja az akcis
potencilt a ksi K
+
-ram gtlsa rvn. Legslyosabb mellkhatsa a neutropnia.



6.3.2. Nem pozitv inotrop hats szerek

Szleskr klinikai vizsglatok igazoltk, hogy szmos pozitv inotrop hats nlkli, extrakardilis
tmadspont szer ill. szercsoport alkalmazsa szvelgtelensgben jelentsen javtja az
letminsget s nveli a tllst. Ezen gygyszerek hasznlatnak indtka az, hogy bvl
ismereteink szerint a szvelgtelensgben fellp kompenzatorikus mechanizmusok rvn olyan kros
eltrsekkel kell szmolni, amelyek tovbb cskkentik a szv teljestkpessgt. A nem-pozitv
inotrop szerek igen elterjedtek a szvelgtelensg kezelsben, hatkonyan cskkentve a mortalitst,
ezrt klnleges figyelmet ignyelnek. A gygyszerek rszletes lersa a hipertnia kezelsnl
megtallhat, ezrt az albbiakban csak felsoroljuk ket:
- Az ACE-gtlk krnikus szvelgtelensgben ltrejv kedvez, a morbiditst s mortalitst is
cskkent hatsai a kvetkezk: a perifris rellenlls s ezltal az utterhels cskkentse, az
aldoszteron-szekrci gtlsa folytn a s- s vzvisszatarts, ennek kvetkeztben az elterhels
mrsklse, a ktszveti proliferci ill. a szv s az erek szveti tszervezdsnek (remodeling)
gtlsa, a noradrenalin-felszabadulst elsegt szveti angiotenzin szintjnek cskkentse rvn a
szimpatikus aktivits fkezse.
- Angiotenzin II (AT
1
)-receptor blokkolk,
- Diuretikumok,
- A vazodilattorok kzl a hidralazin (arteriola tgt) s az izoszorbid dinitrt (venodilattor)
kombinlt adagolsa nagyon hatkonynak bizonyult krnikus, de fleg akut szvelgtelensgben.
- -blokkolk kzl a vazodilattor sajtsggal is rendelkez carvedilol s bisoprolol, tovbb a
kardioszelektv (
1
-receptor blokkol) metoprolol tarts adagolsa krnikus szvelgtelensgben
137
cskkentette a mortalitst. Megjegyzend, hogy nemrg mg tilos volt a -blokkolk alkalmazsa
szvelgtelensg kezelsben.

6.4. A ritmuszavarok gygyszeres kezelse

Az ipari llamokban ma a vezet hallok az n. hirtelen szvhall. Magyarorszgon a legjabb
statisztikk szerint minden 30. percben meghal valaki kamrai ritmuszavar kvetkeztben, ami a
hirtelen szvhall leggyakoribb oka. Az A.E..-ban vente flmilli ember hal meg szvritmuszavar
kvetkeztben (kb. ugyanennyi volt a II. vilghbors embervesztessge is).
A szvritmuszavar (aritmia) az ingerkpzs s az ingerletvezets zavarain alapul kros
szvmkdst jelenti. Az ingerkpzs illetve a szvfrekvencia-mdosulsa bekvetkezhet a szv
nomotrop (sinuscsom) vagy heterotrop (AV csom, Purkinje-rostok) ingerkpz helyeinek tlzott
aktivitsa eredmnyekppen, ez a normlis automcia megvltozst jelenti, ami ltalban cAMP-
fgg folyamatok kvetkezmnye. Aritmia kiindulhat azonban kros, rszlegesen tlfesztett vagy
depolarizlt rostokbl is, ez a kros automcia. A kros ingerkpzs sajtos formja a triggerelt
aktivits, ami azt jelenti, hogy egy kivlt (triggerel) akcis potencil szksges az automcia
kivltshoz.
6.4.1. Az aritmik keletkezsnek mechanizmusai

A triggerelt aktivitsnak kt formjt lehet elklnteni:
a.) Korai utdepolarizci (early afterdepolarisation=EAD)
Oka a tlzottan hossz repolarizci, amely lehet veleszletett (hossz QT-szindrma) vagy szerzett.
Nagyfok bradikardia, bizonyos gygyszerek, hipokalmia okozhat hossz repolarizcit. Ez a
folyamat fleg a Purkinje-rostokat vagy az epikardilisan elhelyezked szvizomrostokat rinti.
Lnyege, hogy mg mieltt a repolarizci teljes lenne, jabb depolarizcis hullm indul el. Ennek
kvetkeztben extraszisztol vagy kaotikus kamrai tahikardia (torsade de pointes) alakul ki.
Molekulris alapjt a Ca
++
- ram jraaktivldsa s a Na
+
- csatornk jraaktivldsa kpezi. Ennek
farmakolgiai vonatkozsa abban ll, hogy ltalban a Ca
++
- s a Na
+
- csatornkra hat szerek a
hatkonyak.
b.) Ksi utdepolarizci (delayed afterdepolarisation=DAD)
138
Oka, hogy az aritmogn depolarizcis hullm az elz akcis potencil lezajlsa utn keletkezik. Ha
amplitdja elri a kszbrtket, extraszisztol, tahiaritmia jn ltre. A folyamat molekulris alapja
a sejtek Ca
++
- al val tlteltdse (Ca-overload), ami ltalban ismia vagy digitlisz intoxikci
alapjn jn ltre.

Az ingerletvezets zavarn alapul aritmik magyarzata a reentry mechanizmus. A szvben
szmtalan reentry plya ltezik, hiszen a szvizom elektromos szempontbl sszefgg szinciciumot
kpez. A mechanizmus alapja, hogy a srlt szvizom szintjn a refrakter szak nem elg hossz, gy
megtrtnhet az ingerlet krbeforgsa. Egyirny blokk esetben az ingerletvezets az egyik gon
anterogrd irnybl gtolt, ezrt a rost retrogrd irnybl ingerldik, ha a retrogrd vezets kellen
lass, akkor, megtrtnhet, hogy a refrakter szak vgetrst kveten a rost jraaktivldik.
Kvetkezskppen a reentry aritmikat az ingerletvezets tovbbi gtlsval vagy a refrakter szak
megnyjtsval lehet kezelni.
6.4.2. Farmakolgiai vonatkozsok a ritmuszavarok kezelsben

Az aritmik gygyszeres kezelse bonyolult mechanizmusokon alapszik. Az antiaritmis gygyszerek
hatsa fgg a szvfrekvencitl:
o a szv mkdst alapveten a Na
+
- csatornk hatrozzk meg. Ezek lehetnek nyugalmi, aktv
s inaktv llapotban. A gygyszerek affinitsa a csatorna pillanatnyi llapottl fgg. Aktv s
inaktv llapotban az affinits nagy, mg nyugalmi llapotban csekly. Ennek a kvetkezmnye az,
hogy tahikardia s korai extraszisztol esetn a Na
+
- csatorna-gtl szerek hatsa ers (n. use-
dependencia). Jelents a klnbsg azonban az egyes Na
+
- csatorna-gtl szerek kztt is,
amiatt, hogy a receptorrl val levlsi kinetikjuk nem egyforma.
o fordtott use-dependencia: a K
+
- csatorna-gtl szerek jobban nyjtjk a repolarizcit alacsony
szvfrekvencinl.
6.4.3. Az antiaritmis gygyszerek hatsmechanizmus szerinti osztlyozsa

Az antiaritmis szerek tbbflekppen osztlyozhatk, azonban Vaughan Williams (oxfordi
farmakolgus, 1970) az antiaritmis hatsokat szvelektrofiziolgiai szempontok szerint osztlyozta.
Ma is a szereknek ezekbe az osztlyokba trtn sorolsa tekinthet a legfontosabb osztlyozsi
rendszernek. De, az osztlyozs ma sem tkletes, s az intenzv kutatsok ellenre sem sikerlt egy
139
elgg hatkony terpit kifejleszteni, st, az egyes antiaritmis szerek maguk is aritmogn
(proaritmis) hatssal rendelkeznek, emiatt a szvritmuszavarban szenved betegek tllsi arnyt
nem sikerlt jelentsen megnvelni. (6.16 Tblzat)
140
6.16 Tblzat: A Vaughan Williams fle osztlyozs
Molekulris hats Sejthats EKG-hats
I. osztly - membrnstabilizl hatssal rendelkez helyi rzstelentk tartznak ide
- cskkentik a szarkolemmn tfoly Na
+
- ramot
- ktdnek a Na
+
- csatornkhoz, gy azok ingerlet hatsra sem nylnak meg
- cskkentik az ingerletvezets sebessgt, ill. gtoljk az ingerletvezetst, aminek kvetkeztben a QRS-komplexus
kiszlesedik
I/A
csoport
- gtoljk a Na
+
-csatornkat
- levlsi kinetikjuk lass
- gtoljk a K
+
-csatornkat
a depolarizcit norml szvfrekvencinl is gtoljk

a repolarizcit megnyjtjk
a QRS-komplexus kiszlesedik

a QT intervallum megnylik
I/B
csoport
- gtoljk a Na
+
-csatornkat
- levlsi kinetikjuk lass
a depolarizcit csak srlt szvizomban vagy gyors
frekvencinl lasstjk
az akcis potencilt mrskelten rvidtik
fiziolgis frekvencinl a QRS
s a QT nem vltozik
I/C
csoport
- gtoljk a Na
+
-csatornkat
- levlsi kinetikjuk lass
a depolarizcit norml szvfrekvencinl is ersen
gtoljk a repolarizci befolysolsa nlkl
a QRS-komplexus kiszlesedik
s a QT intervallum ennek
kvetkeztben megnylik
II. osztly - a cAMP-fgg ioncsatornk
gtlsa
a szimpatikus tnust cskkentik az RR-tvolsg megn
III. osztly - gtoljk a K
+
-csatornkat lassul a repolarizcis fzis
megnylik az akcis potencil
a QT intervallum megnylik
IV. osztly - gtoljk a Ca
+
-csatornkat
(use-dependens) a sinus- s
az AV-csom szintjn
a lass vlasz tpus akcis potencilokat gtoljk pozitv hats szupraventrikulris
tahiaritmikban
141
6.4.4. I. Osztly Depolarizcigtlk
6.4.4.1. I/A csoport:
Chinidinum sulfuricum (Kinidin)
A kinin optikai izomrje (a kinint a malria kezelsre hasznljk). 1918-ban Frey
vezette be a klinikai gyakorlatba. Hatsmechanizmusa sszetett:
lass tpus levlsi kinetikval gtolja a Na
+
- csatornk mkdst
fiziolgis szvfrekvencinl is jelentsen cskkenti a depolarizci sebessgt
s az ingerletvezetst
a pitvari s a kamrai munkaizomrostokon is megnyjtja az effektv refrakter
peridust (effektv refrakter peridus: az a minimlis id, amelynek el kell telnie
mieltt jabb akcis potencil jn ltre)
cskkenti a szinus- s az AV-csom valamint a Purkinje-rostok automcijt
kzvetlen mdon cskkenti a szvizom erejt (negatv inotrop hats)
gtolja az o-adrenerg receptorokat: nagyobb adagban jelents rtgulatot okoz,
cskkenti a vrnyomst, aminek kvetkeztben reflex-tahikardit vlthat ki
vagolitikus antimuszkarin hatssal rendelkezik, ez ellenslyozhatja a szvre hat
gtlst s a fokozhatja a szvfrekvencit. Pitvarlebegs esetn annyira javthatja
az AV-tvezetst, hogy kamrai tahikardit okozhat.
Hatsa az EKG-n abban nyilvnul meg, hogy kiszlesti a QRS-komplexust s
megnyjtja a QT-tvolsgot.
Farmakokinetikja kedvez, per orlisan s parenterlisan is adagolhat. Jl
felszvdik, hatsa kb. 1 ra mlva jelentkezik. Felezsi ideje (t
1/2
) 6 ra (hosszabb szv-
mj- vagy vese-elgtelensgben). 80%-ban ktdik a plazmafehrjkhez. A mjban
metabolizldik s kb. 20%-a vltozatlan formban rl a vizelettel. Adagja 2 - 4 - szer
0,2-0,6 g/nap.
Javallt kamrai- s pitvari tahiaritmia kezelsre, valamint pitvarfibrillciban az
elektromos kardioverzi tmogatsra.
Szmos mellkhatst ad, szvelgtelensgben veszlyes a negatv inotrop hatsa miatt,
reentry-tpus aritmit s torsade de pointes-t okozhat. Nagyobb adagban a vagolitikus
hats miatt bradikardia, aszisztolia lphet fel, ez klnsen veszlyes szinuscsom-
142
betegsgben. Egyb mellkhatsknt fejfjs, hnys, hasmens, mjkrosods, lz,
angioneurotikus dma, trombocitopnia is elfordulhat. A QRS-komplexus 30%-s
kiszlesedse a kinidin-toxicits jele.
A gygyszer-interakcik kzl legfontosabb a kinidin-digitlisz egytthats, ugyanis
nveli a digitlisz vrszintjt. Minden olyan szer, amely megnyjtja a QT-intervallumot,
fokozhatja a kinidin aritmogn hatst. A cimetidin cskkenti, a fenobarbitl, a
hidantoinok, a rifampicin pedig fokozzk az elimincijt.

Procainamid
Hatsmechanizmus szempontjbl a kinidinhez hasonlt:
lass tpus levlsi kinetikval gtolja a Na
+
- csatornk mkdst
fiziolgis szvfrekvencinl cskkenti a depolarizci sebessgt s az
ingerletvezetst
a pitvari s a kamrai munkaizomrostokon is megnyjtja az effektv refrakter
peridust, br ez a hatsa a kinidinhez viszonytva gyengbben rvnyesl
EKG-n kiszlesti a QRS-komplexust, s mrskelten megnyjtja a QT-tvolsgot.
Kzvetlen mdon cskkenti a szvizom erejt (negatv inotrop hats), de kevsb
kifejezetten, mint a kinidin esetben. Ganglionbnt hatssal is rendelkezik, s ezltal
cskkenti a perifris ellenllst, rtgulatot okoz s cskkenti a vrnyomst is.
Farmakokinetikja megfelel, intravnsan adhat, intramuszkulrisan s per os is
knnyen felszvdik, biohasznosthatsga 75%, t
1/2
pedig 3-4 ra. A mjban
metabolizldik, acetills sorn aktv metabolitja keletkezik, az N-acetil-procainamid
(NAPA), amely III.osztlybeli antiaritmis szer. Adagja 2-5 g naponta, iv. adva kezd
adagja 10mg/kg t percen t, amelyet 2-5 mg/perc fenntart infzi kvet.
Javallt pitvari s kamrai tahiaritmik kezelsre, elsknt vlasztand szer poszt-
infarktusos tarts, monomorf kamrai tahikardiban.
Mellkhatsok: szvelgtelensgben negatv inotrop hatsa miatt vatosan adagolhat.
Tarts kezels esetn SLE-szer szindrmt okoz, a betegek 60-70%-ban megjelenik
az antinukleris-antitest. Egyb mellkhatsai kzl a fejfjs, hnys, hasmens,
kitsek, lz, mjkrosods, agranulocitzis ignyel emltst.

143
Gygyszer-interakciba lp a cimetidinnel, ami gtolja az rlst, megnyjtja a
flletidejt.

Disopyramid (Palpitin)
Hatsmechanizmusban az elz kt szerhez hasonl. Fiziolgis szvfrekvencinl is
gtolja a depolarizcit, az ingerletvezetst s megnyjtja a refrakteritst. EKG-n
megnyjtja a QRS-komplexust s a QT-intervallumot. Jelents negatv inotrop s
vagolitikus hatssal rendelkezik.
Farmakokinetika: per os, iv adagolhat, per os biodiszponibilitsa 50%-s, t
1/2
-je 6-8 ra.
Ersen ktdik a plazmafehrjkhez, majd fknt a vesn keresztl rl.
Adagja naponta 4-szer 200-300 mg, intravnsan adagolva 1-2 mg/kg telt adag 5
perc alatt, majd 1mg/kg fenntart infzi.
Javallt a hipertrfis cardiomyopathihoz trsul kamrai tahiaritmia s Coumel f.
pitvarlebegs (oka a vagustlmkds) kezelsre.
Ellenjavallt szvelgtelensg, glaucoma, myasthenia gravis, sick sinus szindrma
esetn s relatv ellenjavallata van terhessgben.
Mellkhatsainak egyrsze a negatv inotrop hats eredmnyeknt jelentkeznek,
aritmogn hatssal is rendelkezik. Az ers antikolinerg hats miatt vizeletretenci,
ltszavarok, obstipci alakulhat ki.
Egyb szerek, amelyek az I/A csoportba sorolhatk az ajmalin (Gilurytmal), a
prajmalin (Neo-gilurytmal) s a cibezolin (Cipralim).
6.4.4.2. I/B csoport

Lidocain
Hatsmechanizmusa sszetett, szelektven hat az ingerlkeny szvetekre, fknt a szv
esetben, de az idegek szintjn is. Az aktv- s az inaktv Na
+
- csatornkra is hat, ezzel
magyarzhat ers hatsa akut ismiban. Levlsi kinetikja nyugalomban gyors, s
fiziolgis szvfrekvencin nem gtolja sem a depolarizcit, sem az ingerletvezetst.
Erteljes a gtl hatsa minden olyan esetben, amikor a diasztol megrvidl, pld.
144
tahikardiban vagy korai extraszisztolk esetn. Jelentsen lervidti az akcis
potencilok idtartamt.
Per os jl felszvdik, de csak parenterlisan adva hatkony, mert a mjban ers first
pass effektuson esik t, ami gyakorlatilag teljesen inaktvlja. Felezsi ideje rvid, 2 ra.
A vrben ersen a plazmafehrjkhez kttt llapotban kering.
Adagja 1,5 mg/kg/3 perc telt adag, amit 2-4 mg/perces infzi kvet.
Intenzv terpin s szvsebszeten a leggyakrabban alkalmazott szer, fknt a
szvinfarktust kvet kamrai tahiaritmik kezelsre javallt.
Mellkhatst keveset ad, egyik legkevsb toxikus antiaritmis szer. Nagy adagban
KIR-i hatsok: remegs, grcsk, rzs-, hallszavarok jelentkezhetnek.
Gygyszer-interakcii kzl jelents, hogy fokozza a succinylcolin hatst.

Mexiletin (Mexitil, Ritalmex)
Hatsa majdnem teljesen azonos a lidocain hatsaival, de orlisan is alkalmazhat,
ezrt orlis lidocainnak is nevezik.
Farmakokinetikja j, a vrbl teljesen felszvdik, biodiszponibilitsa 90%-s, a
maximlis hatst 2-3 ra alatt ri el, felezsi ideje 10 ra. A mjban metabolizldik, kis
szzalkban vltozatlan formban rl a vizelettel. Adagja 600-1200 mg/nap.
Javallatai sorn figyelembe kell venni, hogy knnyen alkalmazhat tarts kezelsre,
fknt kamrai extraszisztolk, kamrai tahikardia s a szvinfarktust kvet kamrai
tahiaritmia esetn.
Ellenjavallt AV ingerletvezetsi zavarok, bradikardia esetben s szoptats alatt.
Mellkhatsknt fknt KIR hatsok, ataxia, zavartsg, remegs, grcsk
jelentkezhetnek. Fontos jellemz, hogy a terpis s a toxikus vrszint kzel esik
egymshoz.

Phenytoin (Diphedan, Epanutin)
Fknt antiepileptikumknt alkalmazott szer, de antiaritmis hatsai hasonlak a
lidocainhoz. Javallatot elssorban a digitlisz-kezels alatt s a szvmttek utn
fellp tahiaritmia kpez. Kzponti idegrendszeri mellkhatsokat, anmit, lupusszer
tneteket s tdinfiltrcit okozhat. Intravnsan adagja 100 mg 5 percenknt, amg
145
az aritmia meg nem sznik (max. 700-1000 mg). Orlisan az els napon 1000 mg-os
telt, majd a rkvetkez napokban 400-500 mg-os fenntart adagokat kell adni.
6.4.4.3. I/C csoport

Propafenon (Rytmonorm)
Hatsmechanizmusa abban nyilvnul meg, hogy erteljesen gtolja a Na
+
- csatornkat,
ennek kvetkeztben pedig gtolja a depolarizci s az ingerletvezets sebessgt.
Lass a levlsi kinetikja, ezrt fiziolgis szvfrekvencin is kifejti hatst. A QT
intervallum megnylsa kizrlag a QRS-komplexum kiszlesedsnek a
kvetkezmnye, mivel a szer hat a repolarizcira. Negatv inotrop hatsa s gyenge
|adrenerg-receptor gtl hatsa is van.
Farmakokinetika: felszvdsa gyors s hatkony a gyomor-blrendszer szintjn, de
biodiszponibilitst nagyban befolysolja a first pass effektus. T
1/2
5-15 ra, a
metabolizci fggvnyben, kt aktv metabolittal is rendelkezik.
Javallt szupraventrikulris aritmikban (pitvari lebegs, pitvarfibrillci, AV-reentry).
Mellkhatsknt deprimlhatja a szinus-csomt, a szvizmot, aritmit vlthat ki.

Flecainid
Erteljesen gtolja a Na
+
- csatornkat, gy kvetkezmnyesen cskkenti a a
depolarizci s az ingerletvezets sebessgt. Lass a levlsi kinetikja, ezrt
hatsa fiziolgis szvfrekvencinl is megnyilvnul. A repolarizcira kifejtett hatsa
vltozatos. A Purkinje-rostokon erteljes akcis potencil rvidls, mg pitvari s
kamrai munkaizimrostokon mrskelt megnyls tapasztalhat, amely a K
+
- ramok
gtlsa miatt jn ltre. EKG-n jelents QRS-kiszlesedst eredmnyez. A szven
negatv inotrop hatst is kifejt.
A tpcsatornbl csaknem teljesen felszvdik, plazmafehrjkhez ktdik, a mjban
metabolizldik, de mintegy 40%-ban vltozatlan formban is rl a vesn keresztl.
Felezsi ideje10-20 ra. Adagja orlisan napi ktszeri 100-200 mg.
Javallt kamrai extraszisztolk, szupraventrikulris aritmik esetn, de ma mr nagyon
ritkn alkalmazzk. Legfontosabb mellkhatsa a proaritmis aktivits. A negatv
146
inotrop hatsa miatt szvelgtelensgben veszlyes, s a krosodott szinusz-csom
mkdst tovbb ronthatja.

A CAST (Cardiac Aritmia Suppression Trial, 1989) ta, az I/C csoport szereinek
(flecainid) hasznlata nagyban visszaszorult, mert bizonytottan fokoztk a
posztinfarktusos betegek mortalitst.
6.4.5. II. Osztly Antiadrenerg szerek

A II. osztly hatsmechanizmussal rendelkez szerek csoportjba a |-receptor-
blokkolk (l. VIR) tartznak. Ezek klnsen hatkonyak a szimpatikus tnus
fokozdsa miatt kialakul ritmuszavarok kezelsre, de kamrai s pitvari aritmikban
is hatkonyan alkalmazhatk. EKG-n a PR-tvolsg s a PQ-intervallum megnylst
eredmnyezik.

6.4.6. III. Osztly Repolarizcit gtl szerek

D, L-Sotalol (Sotalex)
A d-sotalol jelenleg kiprbls alatt ll szer, tiszta hats III. osztly antiaritmis
szernek grkezik.
A d, l-sotalol hatsmechanizmusa:
jelentsen megnyjtja a szvizom repolarizcijnak idejt, erteljesebben hat a
Purkinje-rostok szintjn, mint a kamrai- vagy a pitvari munkaizomrostokon
blokkolja a |-adrenerg receptorokat
hipokalmiban, bradikardia vagy hossz QT-szindrma esetn a repolarizcit
gtl hatsa olyan mrtk lehet, hogy kamrai tahikardit eredmnyez
terpis adagban nem hat sem a Na
+
- sem a Ca
++
- csatornkra
Farmakokinetika: felszvdsa s biodiszponibilitsa per os adagols esetn nagyfok,
majdnem 100%. Csak kis mrtkben ktdik a plazmafehrjkhez, t
1/2
10-15 ra.
Adagja orlisan 2 x 80 mg, iv.-n pedig 0,5-1,5 mg/kg 10 perc alatt.
Javallt szupraventrikulris tahiaritmia s ventrikulris tahiaritmia kezelsre.
147
Mellkhatsok a | blokkol hats kvetkeztben jelentkeznek, pumpagyengesg,
bradikardia, hipotenzi formjban. Aritmogn hatssal is rendelkezik.
Gygyszer-interakcii kzl jelents, hogy fokozza az orlis antidiabetikumok hatst,
valamint az, hogy a kinidin, a verapamil, a disopyramid s a triciklusos antidepres-
sznsok egyttadsa kardiovaszkulris mellkhatsok jelentkezsre hajlamost.

Bretylium tosilat (Bretylate)
Hatsmechanizmusa nagyon hasonl a sotalolhoz. Erteljesen mrskeli az ismia
repolarizcit rvidt hatst s nveli a kamra fibrillcis kszbt.
Farmakokinetika szempontjbl per os gyengn szvdik fel, ezrt antiaritmis szerknt
kizrlag parenterlisan adhat. Metabolizci nlkl, vltozatlan formban rl a
vesn keresztl. t
1/2
: 5-10 ra, de hosszabb szv- s veseelgtelensgben.
Adagja 5-10mg/kg 10-30 perc alatt beadva.
Javallt slyos kamrai tahiaritmia s fenyeget kamrafibrillci esetn, kmiai
defibrilltor, fknt intenzv terpis osztlyon hasznljk.
Mellkhatsai kzl legfontosabb a hipotenzi, ami triciklikus antidepresszns egyidej
adsval kivdhet.
Gygyszer-interakcikat ad, fokozza a szimpatomimetikumok s a szvglikozidok
toxikus hatst.


Amiodaron (Cordarone)
Valjban kevert tpus, komplex antiaritmis szer (tradicionlisan III. osztly).
Jellemz, hogy akut s krnikus hatsai klnbznek:

Akut hatsok:
- frekvenciafgg mdon erteljesen gtolja a Na
+
- csatornk mkdst (ez a hatsa
erteljesebb srlt, depolarizlt szvizomban)
- gyors levlsi kinetikval rendelkezik
- a fentiekbl kvetkezik, hogy csak gyors szvfrekvencia s extraszisztolk esetn
gtolja a depolarizci s az ingerletvezets sebessgt
148
- lasstja az AV-tvezetst (IV. osztly hats)
- cskkenti az ellenllst a coronariak s a perifris erek szintjn
Krnikus hatsok 2-3 ht kezels utn:
- az akut hatsok mellett egyb szvhatsok jelennek meg
- nem-kompetitv mdon gtolja az o-adrenerg s a |-adrenerg receptorok mkdst
(II. osztly hats)
- gtolja a Ca
++
- csatornkat
- a kt fenti hatsbl kvetkezik ers bradikardizl hatsa

Az EKG-n jelentsen megnyjtja a kamrai repolarizcit s a QT-szakaszt, mgis csak
nagyon ritkn okoz torsade de pointes tpus tahikardit, mivel nincs reverz use-
dependencia hatsa s kevsb hat a Purkinje-rostokon. Jdtartalma miatt
befolysolja a pajzsmirigy mkdst, ami sszefggsben lehet a szer repolarizcit
megnyjt hatsval.
Farmakokinetikjt tekintve felszvdsa lass s inkomplett, biodiszponibilitsa 35-
65%, ersen ktdik a plazmafehrjkhez, s tjut a placentn. Klnbz szvetekben
(mj, szv, td, zsr, br) felhalmozdik. A mjban bomlik, legfontosabb metabolitja
biolgiailag aktv. Felezsi ideje rendkvl hossz, 40-60 nap.
Adagolsa specilis, telt adagja 800-1600 mg 1-2 htig, majd a fenntart adag 200-
400 mg/nap.
Javallt minden tpus kamrai s pitvari aritmia kezelsre.
Mellkhatsokat gyakran okoz, egy vnl tartsabb kezels esetn a betegek 75%-ban
valamilyen slyos mellkhats lp fel. Mikrodepozitumok kpzdhetnek a kornen, a
br kk elsznezdse lphet fel, hipo-/ hipertirezis, fnyrzkenysg, mjmkdsi
zavar jelentkezhet. Ritka, de nagyon slyos szvdmny (1-2%) a tdfibrzis.
Gygyszer-interakci: emeli egyes orlis antikoagulnsok s a szvglikozidok szintjt.

Egyb III. osztly szerek a dofetilid s az ibutilid, ezek tiszta III. osztly hatssal
rendelkeznek.


149
6.4.7. IV. Osztly Kalcium-csatorna gtlk
(l. Hipertnia)

Antiaritmis hatssal rendelkez kpviselik a verapamil s a diltiazem. Ezek
frekvenciafgg mdon gtoljk a Ca
++
- csatornkat, gtoljk a szinuscsom, az AV-
rostok s a srlt kamrai sejtek depolarizcijt s ingerletvezetst. Negatv inotrop
s negatv chronotrop hatsukat az rtgulat ltal okozott szimpatikus reflexizgalom
rszben ellenslyozza. Javalltak AV-reentry mechanizmus szupraventrikulris
tahiaritmik kezelsre.
6.4.8. Egyb antiaritmis szerek

Adenozin
Termszetes krlmnyek kztt is elfordul az emberi szervezetben. Gyors iv.
blusban adhat az AV-csomt is rint paroxysmalis szupraventrikulris tahikardik
kezelsre.
Magnzium
Elsknt vlasztand szer, iv. adva torsade de pointes tpus tahikardiban.
Digoxin
Alkalmazhat pitvari tahiaritmikban, hatsa a vagus-izgats rvn jn ltre.
6.4.9. Az antiaritmis kezels ltalnos szempontjai

A kezels clja a betegek lettartamnak a nvelse s az aritmis tnetek kezelse.
lettartam nvel hatst eddig mg csak a |blokkolk esetben sikerlt bizonytani.
Az antiaritmikumok esetben a terpis s a toxikus adag nagyon kzel esik
egymshoz, gyakran proaritmogn hatssal rendelkeznek, ezrt alkalmazsuk a
legtbb esetben kifejezett vatossgot ignyel.
Ritmuszavarok krismzse esetn fontos a kivlt ok megszntetse: a szrum-
elektrolitzavarok rendezse, a hipertirezis kezelse, a kv- s alkoholfogyaszts
abbahagysa. Ugyanakkor fontos a pontos diagnzis (pld. flreismert kamrai
150
tahikardiban verapamilt adva megllhat a szv). A CAST tanulmny ta alapelv, hogy a
tnetmentes aritmikat nem kell kezelni.
A kezels elkezdse eltt tisztzni kell:
1. Van alapbetegsg, amely szerepet jtszhat a ritmuszavar kialakulsban?
2. Vannak kivlt tnyezk?
3. Van organikus szvbetegsg?
4. Van szvelgtelensgre utal jel?
5. Okoz-e panaszt a ritmuszavar?
6. A ritmuszavar oka vletlenl nem gygyszer?
7. A kezelsnek milyen hatsa van az letkiltsokra?

A pitvarfibrillci gygyszeres kezelse
A pitvarfibrillci kezelse sorn a cl a fibrillci megszntetse (kardioverzi), a
szinusz-ritmus fenntartsa, a kamrai frekvencia szablyozsa s a trombemblia
kivdse. A kezelst befolysolja a fennlls ideje s a beteg hemodinamikai llapota.
Ugyanakkor figyelembe kell venni az emblia (keringsi elgtelensg, hipertnia, DM)
s vrzsi (ids kor, etilizmus, hipertnia, stroke) rizikfaktorokat is. Beutals javallt, ha
a kezelst kinidin, propafenon, amiodaron, sotalol adsval kezdik. A kezels eltr
annak fggvnyben, hogy a pitvarfibrillci mita ll fenn, s hogy milyen a
hemodinamikai llapota a pciensnek (6.17 Tblzat).

6.17 Tblzat: A pitvarfibrillci kezelse
48 rnl rvidebb ideje fennll pitvarfibrillci
Stabil hemodinamika Instabil hemodinamika
elektromos/gygyszeres kardioverzi
a sinusritmus gygyszeres fenntartsa
elektromos kardioverzi
a sinusritmus gygyszeres fenntartsa
48 rnl hosszabb ideje fennll pitvarfibrillci
Stabil hemodinamika Instabil hemodinamika
elektromos kardioverzi vagy a beteg
llapotnak tovbbi kvetse s
heparin adagolsa
transesophagealis ultrahang vizsglat
151
frekvencia-szablyozs

trombus kimutathat

kardioverzi
trombus nincs

heparin

Kardioverzi nem javallt 1-2 vnl hosszabb ideje fennll pitvarfibrillci esetn, ha a
bal pitvar tmrje nagyobb, mint 60 mm, ha a szinuszritmus fenntartsnak
gygyszerei mellkhatsokat okoznak vagy nem hatkonyak, illetve ha trombus alakult
ki. A gygyszeres kardioverzi megvalstsra alkalmas gygyszerek a propafenon, a
procainamid, a sotalol, kinidin s az amiodaron.

A szinuszritmus fenntartsnak gygyszerei a propafenon, a disopyramid, a sotalol, a
kinidin s az amiodaron.

Kamrai extraszisztolk gygyszeres kezelse:
Organikus szvbetegsg nlkl s mellett
atenolol, propranolol, oxprenolol,
pindolol, metoprolol
kinidin
disopyramid
lidocain
mexiletin
propafenon
Szvinfarktus utn: amiodaron, sotalol













152

6.5. A vr lipidszintjt cskkent szerek

Az ateroszklerzis napjainkban is egyike a vezet megbetegedsi s elhallozsi
okoknak, st gyakorisga nveked tendencit mutat. Kialakulst, evolcijt szmos
tnyez befolysolja, mgis megelzse s kezelse ma sem mondhat megoldottnak.
Az atheroma (gr.) a nagy s kzepes artrik intimjnak foklis elvltozsra utal, s
a XX. szzad llatksrletei s klinikai vizsglatai sszefggseket mutattak ki az
ateroszklerzis s bizonyos lipidanyagcsere zavarok kztt.

Lipoproteinek
A lipidek a vrben lipidbl s fehrjbl ll makromolekula-komplex formjban
szlltdnak, ezek a lipoproteinek. Felptskben megklnbztetjk a bels magot s
a kls burkot. A bels mag apolros, hidrofb s triglicerideket vagy koleszterinsztert
tartalmaz. Ezek arnya s srsge, valamint az apoprotein tpusa adja meg a
lipoprotein tpust. A kls burok szerkezetben foszfolipideket, szabad koleszterint s
apoproteineket figyelhetnk meg.

A koleszterin egyrszt ltfontossg, msrszt letet veszlyeztet molekula. A
koleszterin szt elszr Chevreul, francia kutat hasznlta 1816-ban, mgpedig a chole
(epe) s a steros (szilrd) grg szavak sszevonsa ltal. A koleszterinnek hasznos
s kros hatsai vannak (6.10 bra)

A koleszterin kmiai szerkezetnek s lettani, krlettani szerepnek tisztzsa tern
elrt eredmnyekrt eddig tizenhrman kaptak mr Nobel-djat. Az elmlt vekben
megersdtt a tny, hogy a vrlipideknek jelents szerepe van a napjainkban is f
elhallozsi okot kpez ateroszklertikus szv-rrendszeri betegsgek kialakulsban.
A felismers, hogy a kzel lettani koleszterin-szint cskkentse is tovbb javtja az
ateroszklerzis progresszijt, fokozta a lipidanyagcsernek tulajdontott jelentsget.
153
A lipoproteinek felelsek a lipidek szlltsrt a keletkezs helytl egsz a
felhasznls helyig. A lipidek teht a vrben lipoproteinek alkotrszeiknt keringenek.
A lipidek a kvetkez csoportokba sorolhatk: koleszterin, koleszterin-szterek,
trigliceridek s foszfolipidek. A lipoproteinek fehrje szerkezet alkotrszei az
apolipoproteinek a szlltfunkci mellett receptorkt, receptoraktvl, receptorgtl
s enzimatikus tevkenysget is kifejtenek. (6.18 Tblzat)

6.18 Tblzat: A lipoproteinek sszettele s az ateroszklerzissal val sszefggs
Lipoprotein Kilomikron VLDL LDL HDL
sszettel
Triglicerid
Koleszterin
Foszfolipid
Protein

+++++
+
+
+

++++
++
+
+

+
++++
++
++

+
++
++
++++
Ateroszklerzissal val sszefggs +/- + ++ -

A lipoproteinek transzportjt kt klnbz tvonal szolglja (6.11 bra).

A lipoproteinek szmos betegsgben szerepelnek, mint kockzati tnyezk. A szrum-
koleszterinszint s az ateroszklerzis kztt kzvetlen sszefggs mutathat ki, s a
szrum-szint cskkense regresszit eredmnyez. Hasonlan kzvetlen kapcsolatban
van az ismis szvbetegsggel is s a folyamatosan emelked mortalitsi rtk
igazoldott (MRFIT). A mortalitst s a morbiditst tekintve, a szrum-szint
cskkentsvel mindkett cskken.
Az NCEP (National Cholesterol Education Program) ltal kidolgozott kezelsi irnyelvek
figyelembe veszik a kockzati tnyezket, amelyek jelenlte befolysolja az
antilipidmis kezelst (6.19 Tblzat a) valamint a koleszterin- s a HDL-koleszterin-
szint osztlyozst (6.19 Tblzat b).



154


6.19 Tblzat: NCEP irnyelvek
a. b.
letkor: frfiak> 45, nk> 55
Ismia a csaldi anamnzisben
Hiperkoleszterolmia
Dohnyzs
Hipertnia
Diabetes mellitus
Alacsony HDL-koleszterin szint
LDL-koleszterin
<5,2 mmol/l norml-szint
5,2-6,2 mmol/l hatreset
>6,2 mmol/l emelkedett
HDL-koleszterin
<0,9 mmol/l alacsony
1,6 mmol/l cskkenti a kockzatot
Az LDL-koleszterin szint meghatrozsa a
Friedewald-kplettel:
LDL-kol=Se-kol (HDL-kol + TG/2,2)
- a mdszer csak 4,5 mmol/l triglicerid-szint alatt alkalmazhat
- minden rtk mmol/l-ben rtend

A vrzsrszint meghatrozsa ktelez minden olyan esetben, amikor az egyn
kockzati tnyezvel rendelkezik, xanthelasma vagy arcus cornea figyelhet meg s a
levett sav lipmis. (6.20 Tblzat, 6.21 Tblzat)

6.20 Tblzat: A vrzsrszint fggvnyben klnbz terpis teendk szksgesek:
LDL-koleszterin Trigliceridek
<3,4 mmol/l a mrst 5 v mlva meg
kell ismtelni
2,5-5 mmol/l az egyb kockzati
tnyezk dntek a kezelsben
3,4-4,1 mmol/l az egyb kockzati
tnyezk alapjn terpit kell kirni
>5 mmol/l pancreatitis kockzat, kezelni
kell
>4,1 mmol/l gygyszeres kezels
szksges
>10 mmol/l gygyszeres kezels
szksges


155


6.21 Tblzat: A diszlipidmik osztlyozsa:
Tpus Jellemz Kezels
Elsdleges hiperlipoproteinmik - Fredrickson fle osztlyozs
I. - a kilomichronok felszaporodnak
- triglicerid-szint: akr 100 mmol/l
- koleszterin-szint: 6 mmol/l alatt
Gygyszeres terpia nincs
II. a - emelkedett szrum-koleszterin szint
- normlis triglicerid-szint
- normlis HDL- koleszterin szint
1.Sztatinok
2.Sztatinok + ioncserl
gyanta
3.Sztatinok + nikotinsav-
szrmazk
4.Probucol
II. b Kevert tpus hiperlipidmia
- emelkedett koleszterin s/vagy trigliceridszint
1.Fibrtok
2.Sztatinok
3.Nikotinsav-szrmazkok
III. - a remnant molekulk felvtelnek zavara a
mjban
- a remnantok ersen aterognek (ismis
szvbetegsg, perifris obliteratv
arterioszklerzis, xanthoma striatum palmare)
1.Fibrtok
IV. Familiris vagy sporadikus hipertrigliceridmia
- emelkedett VLDL- koleszterin szint
1.Fibrtok
2.Nikotinsav-szrmazkok
V. - magas triglicerid-szinthez trsul
hiperkoleszterolmia
1.Fibrtok
2.Nikotinsav-szrmazkok
Szekunder hiperlipoproteinmik
- diabetes mellitus, hipotireozis, nefrzis tnetcsoport, alkoholizmus talajn
alakulnak ki


156


6.5.1. Lipidszintcskkent gygyszerek

A klinikumban ma hasznlatos vrzsr-cskkent szerek t f csoportba sorolhatk:
1. Fibrtok
2. Sztatinok (HMG-CoA-reduktz inhibitorok)
3. Epesavkt gyantk
4. Nikotinsav
5. Koleszterinfelszvdst gtl szerek
6. Egyb hatsmechanizmus szerek
6.5.2. Fibrtok
A fibrtok hatsmechanizmusra jellemz, hogy a a PPARo (peroxizma prolifertor
aktivlt receptorok) agonisti, vagyis ezek aktivitst fokozzk, s elssorban a VLDL-
koleszterin szintet cskkentik. Fokozzk a lipoprotein lipz aktivitst, s ezltal nvelik
a VLDL-koleszterin katabolizmust, cskkentik a VLDL kzvetlen szintzist (a VLDL-
triglicerid s az apoprotein B szintzis cskkentse ltal). A felszabadult zsrsavak a
zsrszvetekben troldnak, vagy metabolizldnak a vzizomban. Tovbb cskkentik
a mj VLDL-termelst s nvelik az LDL-felvtelt a mjban.
Egyb hatsaik kzl megemltend, hogy hipertrigliceridmias betegben emelhetik a
LDL-szintjt a fokozott VLDL-LDL talakuls kvetkeztben, ugyanakkor norml
triglicerid-szinttel rendelkez hiperkoleszterolmis betegben cskkentik az LDL-
szintjt. Enyhn nvelik a HDL-koleszterin szrumszintjt, s fokozzk az epn
keresztl trtn koleszterin-kivlasztst, valamint az epe szaturcijt s a
cholelithiasis veszlyt.
Mellkhatsknt enyhe gyomor-bl panaszok s allergis brkitsek jelentkezhetnek.
Viszont egy slyos toxikus hats, amely viszonylag ritkn jelentkezik, a myositis s a
rhabdomyolysis. Ez klnsen veseelgtelensgben szenved betegeken fordul el a
fibrtok cskkent fehrje ktse s cskkent elimincija miatt. Myositist a sztatinok is
157
okozhatnak, jval ritkbban, de a sztatinok s fibrtok kombincija, ppen emiatt, nem
indokolt.
A fibrtok ellenjavalltak terhesek s kisgyermekek esetben. De kerlendk
vesebetegben s alkoholistknl is, mivel alkoholistkban amgy is nagy
valsznsggel hipertrigliceridmia alakul ki s jelents a rhabdomyolysis kockzata.

Ksztmnyek:
A bezafibrt (Bezalip) hatsmechanizmusa annyiban tr el, hogy az ltalnosan
felsorolt hatsok mellett cskkenti a plazma fibrinogn-szintjt s viszkozitst is.
Farmakokinetika szempontjbl gyorsan s kzel teljes mrtkben felszvdik, majd
95%-ban fehrjkhez ktdik. A vesn keresztl vlasztdik ki, s kb. fele vltozatlan
alakban rl. Napi adagja 2 x 200 mg vagy 1 x 400 mg. Elssorban a II. b s IV-s tpus
hipertrigliceridmival jr llapotokban s mrskelt hiperkoleszterolmiban javallt.
Kedvezen befolysolja a diabeteses betegek vrzsr-sszettelt, javtja a
cukortolerancit, mrskelten cskkenti a vrcukrot. Gygyszer-klcsnhatsokat
viszonylag gyakran ad, fokozza a kumarin hatst, a cholestyramin cskkenti a
bezafibrt felszvdst, MAO-bntval egytt nem adhat.
A fenofibrt (Lypanthyl) az ltalnosan felsorolt hatsok mellett uricosuris hatssal is
rendelkezik. Bizonytottan cskkenti a kardiovaszkulris mortalitst s elsegti az
ateroszklerzis regresszijt.
Per os adagolva gyorsan s kzel teljes mrtkben felszvdik, majd 99%-ban
fehrjkhez kttt llapotban oszlik el. A mjban aktv metabolitt alakul, s fknt a
vesn keresztl vlasztdik ki, de a szklettel is rl. Hemodialzis sorn nem
tvolthat el. Adagja 200-400 mg/nap, tkezs utn kell adagolni. Elssorban a II.b s
IV-s tpus hipertrigliceridmival jr llapotokban s mrskelt
hiperkoleszterolmiban javallt, de a III s IV-s tpusokban is hatsosnak bizonyult.
Diabteszesekben ugyancsak hatsos, a glikmis kontrollt nem befolysolja, a
lipoprtoteinek sszettelt kedvezen befolysolja. Mellkhatsknt enyhe gyomor-
blrendszeri panaszok, allergis brjelensgek jelentkezhetnek. Tapasztalat szerint az
egyes fibrtok egynenknt ms-ms mellkhatst kpesek elidzni, ezrt egy adott
mellkhats jelentkezsekor, ha a hats kedvez, rdemes ms fibrttal prblkozni.
158
Gygyszer-klcsnhatsokat ad, fokozza a kumarin hatst, MAO-bntval egytt nem
adhat.
A gemfibrozil (Gevilon, Innogem) hatsmechanizmust tekintve az ltalnosan
felsorolt hatsok mellett llatksrletekben igazoltk, hogy gtolja a hossz lnc
zsrsavak beplst a trigliceridekbe s a bazlis zsrszvet lipolzist is. Gyorsan s
teljes mrtkben felszvdik, 97%-ban albuminhoz kttten szlltdik, nagymrtkben
metabolizldik, s a vesn keresztl vlasztdik ki. Adagja napi 600-900 mg, tkezs
utn ajnlott bevinni. A IIa, IIb s IV-s tpus hipertrigliceridmival jr llapotokban
javallt. Bizonytottan cskkenti a szv-rrendszeri trtnsek szmt. Mellkhatsknt
enyhe gyomor-blrendszeri panaszok, allergis brjelensgek jelentkezhetnek. Toxikus,
teratogn hatsokat gyakorlatilag nem sikerlt kimutatni. Gygyszer-klcsnhatsok a
kumarinnal ad, fokozza ennek a hatst.
A ciprofibrt (Lipanor) az ltalnosan felsorolt hatsok mellett jelentsen emeli a HDL-
koleszterin szintjt. Gyorsan s teljes mrtkben felszvdik, a f irst pass effektus
minimlis. 95%-ban albuminhoz kttten szlltdik, ersen metabolizldik, s a
vesn keresztl vlasztdik ki. Elimincija lass., t
1/2
80 ra. Adagja 600-900 mg/nap,
tkezs utn kell adagolni. A IIa, IIb s IV-s tpus hipertrigliceridmival jr
llapotokban javallt. Bizonytottan cskkenti a szv-rrendszeri trtnsek szmt.
Mellkhatsknt enyhe gyomor-blrendszeri panaszok, allergis brjelensgek, fejfjs,
vertigo, hajhulls figyelhet meg. Toxikus, teratogn hatsokat gyakorlatilag nem
sikerlt kimutatni. A ciprofibrt is fokozza a kumarin hatst.
6.5.3. Sztatinok
A koleszterin-szintzis lpseinek ismeretben a kutatk prbltak olyan vegyleteket
ellltani, amelyek nem toxikusak, hatkonyak, s a szintzist cskkentik. Ennek
eredmnyeknt lltottk el az Aspergillus terreusbl a mevinolint (Lovastatin),
amelynek igen nagy az affinitsa a HMG-CoA-reduktzhoz, nem toxikus s nagyon
hatsos, a szintzis elejn lltja le azt.
A sztatinok cskkentik a mjsejtek koleszterin-tartalmt. Ennek kvetkeztben az LDL-
receptorok expresszija jelentsen n, az LDL fokozottan eliminldik a vrbl s az
LDL-szint cskken. Az LDL-receptorok fokozott aktivitsa a VLDL s az LDL
159
elimincijnak nvekedshez is vezet. Vannak arra utal adatok is, hogy a
lipoproteinek mjbeli szintzist is kzvetlenl cskkentik. A sztatinok nem
befolysoljk az epesavak metabolizmust s terpis adagban nem befolysoljk a
szteroid hormonok szintzist sem.
Ksztmnyek:
A lovastatin (Mevacor) hatsa abban nyilvnul meg, hogy 25-30%-al cskkenti a
koleszterinszintet, azltal, hogy cskkenti az LDL-szintjt, tovbb cskkenti a VLDL-
szintet s a trigliceridek szintjt is, a HDL-szintet ugyanakkor akr 16%-al is nvelheti. A
koleszterin-szint cskkentsvel prhuzamosan cskkenti az apoprotein B szintjt is.
Az atherogn lipoprotein szintjt nem befolysolja. Hatkonysga adagfgg, napi
adagja 5-80 mg.
Farmakokinetikja jellegzetes, a bevitt gygyszernek kb. egyharmada szvdik fel, s a
first pass effektus miatt csak 5% jut a keringsbe. A plazmaszint magasabb, ha a beteg
tkezs kzben veszi be. Eloszlsa j, tjut a vr-agy gton s behatol a mhlepnybe
is. A mjban aktv metabolitt alakul, s itt is vlasztdik ki. ltalban jl tolerlhat.
Jelentkezhetnek gastrointestinlis panaszok (hasi fjdalom, hasmens, szkrekeds,
melygs), emelkedhetnek a transzaminzok, izomgrcsk, izomfjdalmak, gyengesg,
lmatlansg, allergis megnyilvnulsok is elfordulnak. Toxicitst nem figyeltek meg.
Ellenjavallt mjbetegsgben valamint terhes, szoptat anyknl. Fertilis nknek csak
fogamzsgtls mellett adhat. Fokozottan figyelni kell ms zsrcskkentkkel val
egyttads esetn. Cyclosporinnal s ms citosztatikumokkal egytt adni ellenjavallt.
Az erythromycin-tpus antibiotikumokkal egyttadni nem javallt. A kumarin-
szrmazkok hatst befolysolja.
(6.22 Tblzat)

6.22 Tblzat: Tovbbi ksztmnyek:
Gygyszer Sajtossg Adag
mg/nap
1.Pravastatin - a tbbi sztatintl eltren vzoldkony
- szelektven gtolja a HMG-CoA-reduktzt
- toxicitsa minimlis
10, 20, 40
160
Farmakokinetika:
- egyharmada felszvdik, nagyrszt a mjon keresztl
vlasztdik ki
2.Simvastatin
(Zocor)
- az Aspergillus terreus fermentcis termke
- szelektven gtolja a HMG-CoA-reduktzt
- jelentsen cskkenti a mortalitst
Farmakokinetika:
- po. adagols utn aktv llapotban 5%-a jelenik meg a
keringsben, kifejezett first pass effektuson esik t,
85%-ban a mj vlasztja ki.
- a kumarin hatst jelentsen befolysolja
10, 20, 40
3.Fluvastatin
(Lescol)
- vzben, metanolban s etanolban olddik
- mellkhatsai adagtl fggen alakulnak ki
Farmakokinetika:
- gyorsan s kzel teljesen felszvdik, s mintegy 95%-
ban a mjon keresztl vlasztdik ki
- az antikoagulnsok hatst nem vltoztatja meg
- reverzibilisen megnveli a gamma-GT-szintjt
20, 40
4.Atorvastatin
(Sortis)
- szintetikus sztatin
- nagy adagban cskkenti a triglicerid-szintet is
- cskkenti az ismis trtnsek szmt
Farmakokinetika:
- gyorsan s kzel teljesen felszvdik, az aktv
metabolitjainak ksznheten hossz hatst fejt ki, majd
tlnyoman az epvel vlasztdik ki
10, 20, 40
5.Cerivastatin
(Lipobay)
- szintetikus sztatin
- szelektven gtolja a HMG-CoA-reduktzt
- cskkenti a koleszterin, az LDL s a trigliceridek
szrum-szintjt
Farmakokinetika:
- biohasznosulsa 60%, a mjban aktv metabolitok
0,2 0,3
161
keletkeznek, s az eliminci f tja a szklet
6.5.4. Ioncserl gyantk
Hatsmechanizmusuk abban nyilvnul meg, hogy az epesavakat rszlegesen, de
folyamatosan eltvoltjk az enterohepatikus krbl. Mivel az epesavak elanyaga a
koleszterin, az epesavak rlsvel a mj fokozni fogja a koleszterin felvtelt a
keringsbl, ezltal cskkentve a szrum koleszterin szintjt. A gyantk hatsra a
koleszterinszint kb. 2 ht alatt lecskken, ltalban mintegy 20%-t, majd a kezels
abbahagysa utn 4 httel visszatr a kiindul szintre.
Farmakokinetikjuk jellegzetes, ugyanis a vzben oldhatatlan gyantk nem szvdnak fel
s vltozatlan formban rlnek a szklettel. Javallataik a familiris
hiperkoleszterolmia s a polignikus hiperkoleszterolmia. Elssorban LDL szint izollt
emelkedsekor hatsos monoterpiban. Napi akr 30 g gyantra is szksg lehet a
maximlis hats elrshez. Homok z ksztmnyek, csak szuszpenziban
alkalmazhatak. Emsztsi zavarokat, allergis brjelensgeket, izom- s zleti
fjdalmakat enyhe neurolgiai tneteket is okozhatnak.
A gygyszer-interakcik elkerlsre ltalnos szably, hogy a gyantk bevtele 1
rval elzze meg vagy 4 rval haladja meg ms gygyszerek bevtelt.
A csoport kpviseli a cholestyramin s colestipol.
6.5.5. Nikotinsav (niacin)
A niacin (B3-vitamin) a legrgebbi szer a diszlipidmik kezelsre, s minden
lipidparamtert kedvezen befolysol. A nikotinsav a szervezetben nikotinamidd alakul
s elltva a vitamin funkcit bepl a NAD-ba. Hatkonyan cskkenti a VLDL s LDL
szintet, s emeli a HDL szintet. Hatsa azltal jn ltre, hogy aktivlja a lipoprotein
lipzt, a VLDL szekrcijt gtolja s gy a kilomikron, VLDL, s triglicerid szinteket
cskkenti, ugyanakkor emeli a HDL-koleszterin szintet. Szinte teljes mrtkben
felszvdik, felezsi ideje rvid (1 ra), a mjban metabolizldik, de nagyobb adagok
esetben a vizelettel vltozatlan formban is rl. Ad nhny mellkhatst, gy az arc
kipirulst okozza s diszpepszit eredmnyez. A niacin ellenjavallt gyomorfeklyben,
diabteszben, kszvnyben s terhessg idejn. Napi adagja 2-6 g, a maximlis hats
162
4-7 nap mlva jn ltre. A terpis dzist fokozatosan kell nvelni, az indt adag napi
2-3-szor 100 mg.

6.5.6. A koleszterin felszvdst cskkent szerek
Az ezetimib a csoport els kpviselje. Jl felszvdik, s glukuroniddal konjugldva
aktivldik. Enterohepatikus krforgsa van, plazma felezsi ideje 22 ra, 80%-ban a
szklettel rl. A fibrtok nvelik, az epesavkt gyantk cskkentik az ezetimib
plazma-koncentrcijt. Nem a CYP enzimrendszerrel metabolizldik, egymagban a
hepatotoxicitsa alacsony, sztatinokkal egytt adva viszont jelents lehet. Napi 5-20 mg
dzisban a koleszterin felszvdst gtl hatsa egyforma, ezrt napi egyszeri 10 mg az
ajnlott adagja. Sztatinokkal kombinlva az LDL-koleszerin szintet tovbbi 25%-kal
kpes cskkenteni.

6.5.7. Egyb hatsmechanizmus lipidcskkentk
A probucol cskkenti az LDL-szintjt. Ers antioxidns, felteheten cskkenti a
lipidperoxidcit. Ez utbbi tulajdonsgval magyarzhat az antiaterogn hatsa. A
HDL-szintjt is cskkenti, de felteheten azltal, hogy serkenti a HDL-forgalmat. Az
orlis adag 10%-a felszvdik. Jelents rsze a szklettel rl. Lipofil jellegnek
ksznheten a zsrszvetben felhalmozdik, az utols adag utn 6 hnappal a vrben
mg kimutathat. Legfontosabb tulajdonsga, hogy cskkenti a perkutn
transzluminris angioplasztikt kvet resztenosisok rszarnyt. Mellkhatsknt
ritkn gastrointestinlis s szv-rrendszeri panaszok jelenhetnek meg.

Az acipimox (Olbetam) hatsa a nikotinsavnl 20-szor ersebb, hatkonyabb s
hossz hatstartam lipolzis-gtlst fejt ki. A glkztolerancit nem rontja, ezrt
diabeteszes betegnl is alkalmazhat. Nem rontja a mjfunkcit s nincs
epekkpzdst elsegt hatsa sem. Jl alkalmazhat trstott kezelsben.Teljesen
felszvdik, first pass effektus nem figyelhet meg, vltozatlan formban rl a
vizelettel. IIa, IIb, III, IV-s tpus hiperlipidmik kezelsre javallt. Jl elviselhet s
163
nem toxikus szer. Mellkhatsai enyhk, ltalban a kezels elejn jelentkeznek
gastrointestinlis vagy brtnetek formjban.
IRODALOM

1) Frst Zs.: Gygyszertan, Medicina Knyvkiad, Budapest, 1999, pp. 429-519
2) Gyres K, Frst Zs.: Farmakolgia, Medicina Knyvkiad, Budapest, 2007, pp.
175-281
3) Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK : Pharmacology Fifth Edition, 2003
4) Katzung, BG Basic and Clinical Pharmacology Ninth Edition, 2004
5) Vizi Esz.: Humn farmakolgia, Medicina Knyvkiad, Budapest 2002, pp. 482-
695




















164
7. A vgtagi verrszkletek kezelse
A vgtagarterik szklett (elzrodst) okozhatjk:a) rfali sztenotizl folyamatok, b)
endoluminaris thrombus vagy embolia,s c) rgrcs (vazoszpasmus). A hrom tnyez
jelentkezhet kln-kln is,de igen gyakran egyttesen eredmnyezik a jellemz
pe rifris ismia tnetcsoportot.
A keringsi hiny megoldsnak idelis mdszerei a repermeabilizcis eljrsok:
gygyszeres trombolysis, ballon-katteres angioplasztika, laser angioplasztika,
thrombendarterectomia, r-protzis ,illetve by-pass mttek. Ezek azonban csak az
obliterativ verrbntalmak szenvedk mindssze 20-30 %-ban vgezhetk el sikerrel
s jelentenek terpis lehetsget. Az esetek 70-80 %-ban relis megildsknt marad a
gygyszeres kezels. Kvetkez lehetsgek vannak:
1.Az rplya harnttmrjnek a nvelse: Gygyszeres rtgits.
2. A kering vrmenyisg ramlsi mutatinak javitsa (plasmavisz-
kozits, erythrocyta-sludge, trombocytaaggregatio, vrsvrtest-flexibilits:
haemorheologiai kezels).
3. Aszveti hypoxia mrskelse,illetve a szvetek hypoxival szem-
beni trkpessgnek a nvelse (oxianabolikus terpia).
A gygyszeres kezels clja,a msodlagos kollaterlis hlzat kifejlesztse s ily
mdon mintegy let tani bypass kialakitsa rvn a krosodott vgtag keringsi
tartalknak (blood-flow reserve) az emelse. Erre igen alkalmasak a hipermizl
dextrn perfzik (lsd mg plazma ptszerek).
Az alkalmazott gygyszerek hatsmechanizmusa gyakran tbbirny (rtgits,
vrviszkozits cskkents, anyagcsere hats) ezrt osztlyozsuk is nehzsgbe
tkzik s nem mentes tfedsektl, tekintve hogy ugyanazon gygyszer egyszerre
tbbfle kedvez angiolgiai tmadsponttal is rendelkezhet.



165
7.1. Gygyszeres rtgts
7.2. Neurotrp szerek (alfa-blokkolk)

Ezen szerek tbbsgt (tolazolin, phenoxibenzamin, phentolamin,
dihidroergotoxin) a vegetatv idegrendszer gygyszertannl mr trgyaltuk.
A nicergolin (Sermion) dihydroergotoxinnal rokon, hasonl hats rtgit,amely
jelentsen javitja az agyi vrtramlst s anyagcsert. Ugyanakkor megnveli a
vgtagkeringst is. &-adrenerg blokkol tulajdonsga mellett,rfali simaizom-ellazit
hatssal is bir.
Adagja 3x10 mg/die tabletta,vagy 4-8 mg i.v. lass intravns perfuziban. Terpis
javallatai megegyeznek a dihydroergotoxinval. Mellkhatsai (melegsgrzs,
kipiruls, orthostaticus hypotonia, melygs, aluszkonysg) ltalban enyhk s ml
jellegek.
A szelekt1v alfa1 blokkolkat (prazosin, doxazosin, terazosin) szintn a vegetatv
idegrendszer gygyszertannl (s a magas vrnyoms kezelsnl) trgyaltuk.
A cetiedil (Vasocet).&-adrenoreceptor agonista s egyben muszkulotrp hatssal is
rendelkez rtgit, amely a perifris verr-szkletekben jelentsen javitja az
izomerek tramlst. Napi adagja 2x200-300 mg. Mivel antikolinerg hatssal is bir,
glaukomban s prostata-adenomban alkalmazst kerlni kell.

7.3. Sima izomra hat (muszkulotrp) szerek

a. Metilxantin szrmazkok

A xantinolnicotinat (Xavin, Complamin, Sadamin) a nikotinsavat s a theophyllint
egyest gygyszer. Perifris rtgit hatsa mellett (amelyet fleg a fels testfl
ereiben rvnyast) szmos elnys haemorheolgiai hatssal is rendelkezik: cskkenti
a szrum-fibrinogn szintet s a trombocita-aggregcit s nveli a vrsvrtestek
flexibilitst. Emellett hipolipmizl s javitja az agyi anyagcsert. Javallatai
elssorban a fels vgtagokban jelenkez rszkletes betegsgek (Buerger kr,
166
Raynaud tnet csoport) valamint az agyi keringsi zavarok. Als vgtagi
rszkletekben kevsb eredmnyes. Adagja naponta 3x300-600 mg (vagy 1,0 g-os
retard kszitmny) p.os. illetve 300-600 mg lass i.v..perfuzioban. Mellkhatsai: a fels
testfeln megjelen kipiruls, brviszkets, melegsgrzs s hipotnia. Ellejavallatot
kpez a heveny szivinfaktus, agyvrzs s a gyomor-patkbl fekly aktiv szaka.
A pentifyllin-nicitinsav (Cosaldon) pentifyllint s nikotinsavat tartalmaz. Hatsiai nagy
vonalakban az elbbivel azonosak.Az rtgits mellett (amely itt is kifejezettebb a fels
vgtagi s agyi erekben) javtja az agyi anyagcsert (elssorban annak glukz s
foszftfelhasznlst). A javallatai kz tartznak a fels vgtagi, agyi s vesztibulris
arteris keringsi zavarok. Adagja 3x1 drazs (1 drazs = 200 mg pentifyllin + 50 mg
ac. nicotinicum) vagy 1 retard darzs (400 mg pentifyllin + 100 mg ac. nicotinicum).
Mellkhatsai s ellenjavallatai megegyeznek a xantinolnicotintval.
A pentoxifyllin (Agapurin, Chinotal, Pentilin, Trental) a klinikai gyakorlatban az egyik
legerterjedtebb antiischaemis rtgit s egyben haemorheologicum. Kmialiag
trialkilxanthin szrmazk. Az rtgit hatsa szmos elnys haemorheologiai
tulajdonsggal rendelkezik: cskkenti a szrum fibrionognszintjt, a membrn foszfo-
dieszterz fkezsvel emeli a cAMP mennyisgt s fokozza a proteinkinz aktivitst,
amelyek eredmnye a trombocita aggregci gtlsa. Mrskeli a trombocitk
letapadst az endothelhez s az eritrocita-sludge jelensget, ugyanakkor megnveli a
vrsvrsejt flexibilitst (deformabilitst). A pozitv haemorheologiai hats (elssorban a
mikrocirkulcio javtsa rvn) a vgtagi n.kritikus ischaemiaterpiban is segitsget
nyujt. Az agyi vrtramls fokozsa s neuroprotektiv tulajdonsgai tjn az agyi
keringsi zavarok terpiban is gyakran jasznlt.
A fentiek mellett a pentoxifyllin gyulasdscskkent hatssal is rendelkezik. Ennek
sszetevi: a monocitk s polinukleris leukocitk filtrabilitsnak nvelse, a citokinin
expressz gtlsa. s a complement cascade cskkentse.
Javallatai kitrjednek az obliterativ perifris verrbetegsgek minden formjra
(atherosclerosis obliterans, diabeteses arterioptia, Buerger kr, Raynaud tnetcsoport,
vaszkulitiszek, valamint az agyi vrtramlsi zavarai).
A pentoxifylin szjon keresztl gyorsan s szinte teljessgben felszivdik, a retard
gygyszer a maximlis szintet 3-4 ra alatt ri el. Nagyrszt a mjban metabolizldik
167
s kb.28-30%-ban a vasn karesztl rl. Adagja 3x200-400mg, illetve 2x600 mg a
retard formbl. Intravns perfuziban 200-600 mg (maximlissan 100mg/ra
sebessggel).
Mellkhatsai: gasztritiszes tnetek, gyomortji fjdalmak s hiperaci-dits, hnyinger,
hasmens, illetve lmatlansg, szdls, fejfjas, hipotnia. A mellkhatsok
viszonylag ritkk s ltalban csak nagy adagok alkalmazsakor jelentkeznek.

b. Klcium-antagonistk

1. Szelekktv klciumcsatorna blokkolk

Ide a dihidropiridek tartoznak (nitrendipin, isradipin, nimodipin, lacidipin, felodipin,
amlodipin). Rszletesen a vrnyomscskkentknl trgyaltuk ket.

2. Difenilpiperazin klcium-antagonistk

Az ebbe a csoportba tartoz szerek rtgt hatssal alig rendelkeznek, de elnys
haemorheologiai tulajdonsgaik rvn helyet szereztek a perifris verrbetegsgek
terpijban
A cinnarizin (Stugeron) enyhe rfaltnus restabilizl hatsa mellett cskkenti a
trombocita aggregcit s a vrsvrtest -sludge jelensget, nveli az erithrocita
flexibilitst s a sejtek hypoxival szembeni tolerancijt. Kedvez haemorheologiai s
oxianabolokus hatsain tl hisztaminantagonosta hatssal is bir.Ez utbbi hozzjtul az
agyi keringsi zavarokban s migrnben megfigyelt j terpis tapasztalatokhoz. A
fentieken kivl eredmnnyel alkalmazhat acrocyanosisban s Raynaud
tnetcsoportban.
Adagja 3x25 mg tabletta 1x75 mg kapszula naponta. Mellkhatsai - a kezels
kezdetekor nha jelentkez enyhe aluszkonysgtl eltekintve - nincsenek.
A flunarizin (Sibelium) a cinnarizin fluorozott szrmazka. Kivdi a hypoxia ltal
kivltott, fokozott Ca beramlst, cskkenti a vrviszkozitst, nveli a vrsvrsejtek
flexibilitsts hisztamin-antagonista hats.
168
Javallatai a perifris verrszkletek spasticus formi (Raynaud tnetcsoport,
acrocyanosis, cryoangioptia) migrn, Mniere-tnetcsoport, agyr-bntalmak.
Adagja 2x75-150 mg tabletta maponta, mellkhatsok (aluszkonysg, epigastrilis
fjdalmak, melygs) ritkn jelentkrznek.

c. Prosztaglandin szrmazkok

A prosztaciklin (epoprostenol, PGI 2) (lsd mg NSAID) a ciklooxigenz enzim
hatsra keletkez arachidonsav szrmazk, egyike az endolthelsejtek termelte hrom
rellazit faktornak (a msik kett a NO = EDRF s az EDHF = endothel sejtek ltal
termelt hiperpolarizl faktor). A szvizom sejtek, s tromgbocitk membrjn tallhat
IP (prosztaciklint preferl) receptorokhoz ktdik. Ez a receptor a G-protein
segitsgvel aktivlja az adenil-ciklzt s ennek eredmnyekppen,emeli a sejten
belli cAMP szintet.
Az rtgit hats elssorban arteriolkban kifejezett, az izom- s brereket egyarnt
rinti, a venkra nem terjed ki. A vrnyomst (elssorban adiasztolst) cskkenti, a
szvfrekvencit nveli s javitja a vese vrtramlst s mrskelt vizhajt hatsa is
van.
A PGI 2 az egyik legersebb trombocita-aggregcit gtl szer, szerepe van a
leukocita- adhzi s a monocita-aktivci gtlsban. Profibrinolotikus tulajdonsg s
fokozza az urokinz hatst. Cskkenti az endotelin bioszintzist s a TXA2 okozta
vrlemezke aggregcit (haemorheologiai hats).
Vdi az rfalak endoteliumnak psgt. Gtolja a vascularis lipidflhalmozdst s
simaizom burjnzst. Cskkenti az emelkedett LDL koleszterin szintet,
membrnsabiliztorknt antiaritmis hatsa van s javitja a hipoxis szveti
anyagcsert (cytoprotektor effektus).
A prosztaciklin molekula nagyon instabil, a tdben gyorsan elbomlik, hatstartama
rvid (30-60 perc), ami hatrt szab a klinikai alkalmazsnak. Ezt a htrnyt sikerlt
kikszblni a nyujtottabb hatsidej un.prosztaciklin analgok bevezetsvel:
Az iloprost (Ilomedin) szintetikus prosztaciklin analgok keverke, amelyek biolgiai
hatsai azonosak az epoprostnolval, de hatstartamuk hosszabb.
169
Terpis javallatai elssorban a perifris obliterativ verrbetegsgek slyos a
szokvnyos kezelssel nem megoldhat formi (Fontaine III-IV stdium). A rtgit
hats jellemzje s egyben elnye, hogy kifejezettebben rvnyesl az ismis
vgtagon, mint az egyb rterleteken. A gyogyszer j reedmnnyel alkalmazhat a
kr itikus ischaemival jellemzett krformkban is. Tovbbi kezelsi javallatok:
Raynaud-tnetcsoport, diabetes angioptia, pulmonlis hipertnia, PTCA-t kvet
restenosis, Moschowitz-tnetcsoport, valamint olyan kongenitlis szvbntalmak
(pulmonalis atresia, nagyerek transpozicija) ahol a mtt elvgzsig szksg van a
canalis arterialis Botalli nyitvatartsra.
Adagja 0,1 mg/amp. A gygyszert az egyni trkpessg fggvnyben ( vrnyoms
s pulzus ellenrzs mellett) lass, 1-2ng/kg/perc sebessg i.v. peruziban kell adni,
(amelyek idtartama 6-8 ra) 2-3 hten keresztl naponta.
A mellkhatsok (arcpr, melegsgrzs, izzads, fejfjas, hipotnia, melygs hasi
fjdalom, hasmens) elssorban akkor jelenkeznek, ha a gygyszerbevitel tl gyors. A
perfuzi idejnek hosszabtsval jelents rszk kikszblhet!
Ellenjavalatok: Glaucoma, colitis ulcerosa aktiv szaka, asthma bronchiale.
Az alprostadil (Alprostapint, Caverject, Prostavasin) prosztaglandin PGE1 tartalm
szer. Kifejezett arteriatgit s antiaggregns hatsu kszitmny. Biolgiai
tulajdonsgai, kezelsi javallatai s mellkhatsaiazonosak a prosztaciklinnl
trgyaltakkal.
Adagja az egyedi trkpessg fggvnyben 1-4 mg/kg/perc naponta, lassu (8-10
rs) i.v. perfzi formjban.

d. Az ACE-gtlk (lsd vrnyomscskkentk)

e. Egyb szerek

A papaverint (lsd grcsoldk) ritkn hasznljk e clra.
A. nicotinsav (acidum nicotinicum).Az rfal simaizom elemeire kzvetlenl hat
perifris rtgit.A szoksos adagban(3x50-100 mg p.os vagy 25-100 mg i.v.)
viszonylag rvid ideig tart,kzepes erssg rtgulatot okoz. Nagy adagban (2-6
170
g/nap) kifejezetten cskkenti a VLDL sLDL vrzsirokat (lsd ott), mrskelten emeli a
HDL-koleszterin szintjt valamint fokozza a fibrinolzist. Az adag emels a
mellkhatsok (flush,pruritus,gyomorbl panaszok) mrsklse miatt fokozatosan
vgezhet.
A nicotinsav megletsen sok mellkhatst mutat: a generalezlt flush s gyomor-bl
panaszok (pl.ulcus aktivls) mellett vrnyoms s szivritmus-zavarok, brszrazsg,
acanthosis nigricans jelentkezhetnek. A hossabb adagols mjrtalmat okozhat s a
sznhidrt anyagcsert rontja, emellett kszvnyre hajlamosit. Az adag emels a
mellkhatsok mrsklse miatt csak fokozatosan vgezhet. Vrandos anyknl,
gyermrkek esetben, valamint mjrtalomban nem alkalmazhat.
A nikotinil-alkohol (hydroxymethylpyridinum, Epicol, Ronicol). A nikotinsavhoz hasonl
muszkulotrp rtgit, hatsa kevsb heves s lnyegesen hosszabban tart.
Kedvezen befolysolja a hyperlipoproteinaemikat is. Az angiologiai gyakorlatban a
perifris keringsi zavarok mellett,a Mniere-tnetcsoport s a cerebrovascularis
beregsgek kezelsben nyert alkalmazst. Adagja 3x12,5-50 mg/die p.os. A
nikotinsavnl sokkal jobban tolerlt.
Az izotilnicotinat (Hexanicit, Dilexpral) rtgit, fibrinolitikus s hipolipmizl
tulajdonsgokkal rendelkez nikotinsav-szrmazk. Elnye a hatstartam viszonylagos
hosszsga (18-24) ra. Elssorban helyi rgrcsben, idlt verr-szkletben,
nmagban vagy egyb rtagitkkal trsitva alkalmazzk. Adagja 2-3 g/die p.os.
Mellkhatsai megegyeznek a nikotinsavnl szleltekkel, de azoknl lnyegesen
enyhbbek. Vrandos llapotban kerlend.
A bencyclan (Halidor). Simaizomgrcsold rtgit, amely emellett trombocita-
eggregcit gtl s szerotonin antagonista hats. Kezelsi javallatai a perifris
verrbetegsgek spasticus formi (Buerger kr, Raynaud tnetcsoport, acrocynosis),
migrn s agyi keringsi zavarok.
Adagja 3x100mg tabletta,vagy 1-2 fiola (50-100 mg) i.v. vagy i.m. mdon.
Mellkhatsok: tahikardia, szdls, gyengesgrzs, hnyinger, igen ritkn
kollapszus. Kerlni kell egyttes alkalmazst triciclikus antidepreszv szerekkel
szerekkel s a bta-adrenerg blokkolkkal.
A trimetazidin (Preductal, Adexor) lsd ismis szvbetegsgek kezelsnl..
171
A buflomedil (Loftyl, Defluin, Vardolin, Fonzylan) szles krben elterjedt rtgit, amely
a muszkulotrp (nem specifikus Ca-antagonista) hats mellett a-adrenerg blokkol
tulajdonsgokkal is rendelkezik. Szmos elnys haemorheologiai hatsal bir: cskkenti
a vrviszkozitst, nveli a vrsvrsejtek flexibilitst, ugyanakkor gtolja a trombocita-
aggregcit.
Elssorban haemorheologikumknt kerl alkalmazsra, amelyet rtgt tulajdonsgai
elnysen egszitenek ki. Javallatok: az idlt s heveny perifris obliterativ
arterioptik
minden alakja, valamint - kisebb hatkonysggal - az agyi keringsi zavarok.
Adagja 2x300 mg (1x600 mg) p.os, illetve 100-200 mg lass intravens perfuziban.
Mellkhatsok: fejfjs, hipotensi, melygs, puffads, alvszavarok.
A vincamin (Cetal, Devincan, Oxybral, Pevincamin) a vinca minor egyik alkaloidja,
amelynek kmiai,szerkezete nagyon hasonlit a rezerpinhez. Elssorban az agyi
ismik, emlkezet- s mozgszavarok, abels fl keringsi zavarai okozta flzugs s
hallscskkens esetn hsznljk.
Adagja 2-3x20 mg p.os. vagy 40mg lass i.v. perfuziban.
Mellekhatsok: kismret vrnyomscskkens, tahikardia, extraszisztolk.
Terhessgben s a szvritmuszavarokban kerlend. Nem keverhet s nem is
trsithat heparinnal.
A vinpocetin (Cavinton, Vinpocetin-covex). Vincamin szrmazk, amely intenzven s
szelektven fokozza az agyi vrelltst. Elnys haemorheologiai tulajdonsgokkal
rendelkezik: fokozza a vrsvrsejtek deformabilitst, mrskli a fokozott tromboiyta-
aggregcit, javtja a mikrocirkulcit. Nveli a neuronok hipoxiatolerancijt, gyorstja
a glukzlebontst s az energitermelst, valamint az oxign extrakcit (neuroprotektv
hats). Antioxidns tulajdonsggal is br. Terpis javallatai s mellkhatsai azonosak
a vincaminval, de az utbbiak enyhbbek. Vrandos llapot s ritmuszavarok
ellenjavallatot jelentenek. Adagja 3x5-10mg tabletta, illetve 2-3 fiola (20-30mg)
i.v.infuziban.
A viburnin (Cerboxan).A Hunteria eburna alkaloidjbl ellitott flszintetikus
kszitmny, amely a vincaminnal rokon. Elssorban az agyi keringst javtja,
antiischaemis s oxianabolikus neuroprotektv hats. Elnys haemorheolgiai
172
tulajdonsgokkal is br: emeli a vrsvrtestek ATP tartalmt s oxign felszabaditst,
nveli vrsvrtest-flexibilitst.
Javallatai megegyeznek a vinca kivonatokval, a mellkhatsai is hasonlak Adagja
3x20 mg p.os.vagy 20 mg i.m./die.
A naftidrofuryl (Dusodril, Naftihexal, Naftylong, Naftilux, Naftisol, Praxilene) az
angiolgiai gyakorlatban szles krben hasznlt helyi keringsfokoz. Muszkulotrp
ttgt hatsa mellett &-adrenerg blokkol tulajdonsgokkal is rendelkezik. Javtja az
ismias vgtag vrramlst,valamint a munkavgzs alatti izomanyagcsert. Nveli a
hipoxis szvetekben a az oxignfelhasznlst. Elnysen befolysolja az agyi
keringst. A blbl gyorsan s szinte teljessgben felszivdik. A vrben 80%-ban a
plazmafehrjkhez ktdik. Kivlasztsa (glukozono-konjuglt formban) az epn
keresztl trtnik. Felezsi ideje 60-80 perc.
Javallatai a vgtagok elzrds verrbntalmai, elssorban az rgrccsel jellemzett
krkpekben (Buerger kr, krioangioptia, Raynaud tnetcsoport) vrhat kedvez
terapis eredmny. Vestibulris s cerebrlis keringsi zavarokban is j.
Adagja 3x100mg tabletta, vagy 2x200 mg retard tabletta/illetve 2x40
mg lassi.v. perfuziban vagy i.m-an.
A mellkhatsok ritkk,mert a gygyszer jl tolerlt. Az orlis adagols kapcsn
gyomor-bl panaszok (elssorban hasmens), fejfjs, lmatlansg ,parenterlis
alkalmazskor tmeneti hypotonia jelentkezhet. Heveny szvizominfarktusban, vrzses
tnetcsoportban, hipotniban kerlend.
A kallidinogenz (Padretin, Kallikrein, Vadicrein) emlsk hasnylmirigybl s
vizeletbl izollt szeriprotez,amely kataluzlja a plazmakininek (bradykinin, kalidin)
plazma kininognbl trtn kialakulsts felszabadulst. A kininek kzvettsvel
rtgit hatst fejt ki. Cskkenti az oligospermit is. Javallatai: Buerger kr, Raynaud
tnetcsoport, cryoaniopathik (ltal-ban a rgrccsel jellemzett perifris arteriopthik)
valamint a spermakpzs zavarai. Adagja 1 fiola ( 40 E kallidogenz) i.m. naponta.
A mellkhatsok (brviszkets, brpr, hasmans, vrnyomscskkens) ritkk s
enyhk.
A ginko biloba extractum (Bilobil, Ginkor fort, Tanakan) a ginko biloba standardizlt s
titrlt kivonata. Perifris arteris vazoregulator, oldja a verrgrcsket, nveli a
173
kapillris rezisztencit, a vena tnust s javitja a hipoxis szvetek oxignhasznisitst.
Elnys haemorheologiai tulajdonsgokkal is rendelkezik: gtolja a vrlemezke-
aggregciot s a vrsvrtest-sludge jelensget. Antioxidns, a szabad gykk
semlegestse rvn vdi a sejtek integritst (cytoprotektor hats).
Terpis felhasznlsa szleskr: perifris obliteratv verrbetegsgek (elssorban
mint kiegszit kezels), mikrocirkulcis zavarok, als vgtagi vns bntalmak,
valamint a diabetes mellitus okozta mikroangioptik s kapillaris krosodsok
(retinoptia s nefroptia diabetica, diabeteses lb tnetcsoport). Ez utbbiak
kezelsben fleg Ca-dobesilattal (Doxium, Doxilek) trstva,alkalmazzk.
Vns betegsgekben (posztrtombtikus szindrma, visszrbetegsg) gyakran trstjk
Detralexxel s troxerutin (Venoruton) kapszulval (ez utbbi kt szer kencs
formjban is hasznlatos). A troxerutin kros kapillrisfragilitsban (C vitaminnal
kombinlva Rutosid nven) is adhat.
Adagja 3x1 tabletta vagy 3x1ml p.os./die (1 ml sol = 40 mg ginko kivonat).
Mellkhatsai enyhk s ritkn szlelhetk (emsztsi zavarok, fejfjs, brkitsek).
8. A vralvadst befolysol szerek
A vr az p rplyn bell folykony, viszont az r srlse esetn, a srls helyn
megalvad. Amennyire magtl rtetd jelensgrl van sz, annyira bonyolult
szablyoz rendszer elemeinek (rendothel, vrlemezkk s nagyszm
plazmaprotein) sszehangolt, precz egyttmkdsn alapul. Annak ellenre, hogy a
szervezet rplyja meglehetsen srlkeny, a vralvadsi rendszer egyenslya
viszonylag nehezen borul fel. Ha ez mgis megtrtnik, az letet jelentsen
veszlyeztet helyzet alakulhat ki, akr vrzkenysg, akr fokozott vralvadsi hajlam
formjban, st a ktfle vralvadsi zavar egyidejleg is elfordulhat (pl. a disseminlt
intravascularis coagulatio DIC esetben).
A hemosztzis szempontjbl a legfontosabb lettani folyamatok, melyek farmakolgiai
tmadspontokkal rendelkeznek, a trombocitk befolysolsa, a fibrinkpzds
folyamata (vralvadsi kaszkd) s a fibrinolzis.
174
A fokozott vralvadsi hajlamot s annak kvetkezmnyeit cskkenteni/elhrtani kpes
vegyletek hrom nagy csoportba sorolhatk: trombocitagtlk, antikoagulnsok, s
fibrinolitikumok.
8.1. Trombocitagtlk (Trombocita Aggregci Gtlk)

A trombocita funkci gtlsra jelenleg hasznlt szerek ltalban a kvetkez hrom
tmadspont egyikn hatnak: a tromboxn A
2
szintzis gtlsa, a vrlemezke
membrnjn tallhat P2Y
12
receptorok, valamint a GPIIb/IIIa receptorok
antagonizmusa. (van kt, ezektl eltr mdon hat, nem tl jelents gygyszer is). A
trombocita funkcit gtl vegyletek artris tromboembolis esemnyek megelzsre
s kezelsre hasznlhatk, ugyanis itt az rfal defektus talajn kialakul trombocita
aggregci a legfbb kivlt ok (vns trombzis elssorban pangs s az ramls
lassulsa talajn keletkezik, a thrombusok elssorban fibrinbl s vrsvrtestekbl
llnak, gy a trombocitk nem jtszanak jelents szerepet a kialakulsukban).
8.1.1. A tromboxn A
2
szintzist gtl vegyletek

Az arachidonsavbl kpzd termkek kzl a vrlemezke eredet tromboxn A
2
a
trombocitk aggregcijt fokozza, mg az endothel eredet prosztaciklin ezzel
ellenttes hats. Elmletileg kt enzim gtlsval lehet a tromboxn A
2
szintjt
cskkenteni: a tromboxn szintetz vagy a ciklooxigenz (COX) gtlsval.
Gyakorlatban csak az tbbiak vltak be (az elbbiek valsznleg azrt nem, mert
olyan ciklikus endoperoxid intermedierek felszaporodshoz vezetnek, amelyek
fokozzk a trombocita aggregcit).
Az acetilszalicilsav (ASA, acetylsalicylic acid,

Aspenter) a legrgebbi s ma is
legfontosabb szer e csoportban. Rszletesen a nem szteroid gyulladscskkentknl
trgyaljuk.
Az ASA a COX enzim irreverzibilis gtlja, ezltal cskkenti mind a trombocita
aggregcit fokoz tromboxn A
2
, mind az aggregcit gtl prosztaciklin szintjt. Kis
adagok (100 mg naponta) esetn az elbbi gtlsa kifejezettebb lesz, mint az tbbi.
175
Ennek magyarzatra hrom - egymst kiegszt - elmlet is ltezik: az els a tmadspont helyt jelli
meg, mint dnt tnyezt (a tromboxn A
2
-t elssorban a kering vrlemezkk termelik, mg a
prosztaciklin endothel eredet, vagyis fix), a msodik elmlet a trombocita s az endothelsejt kztti
funkcionlis klnbsggel magyarzza az arnyeltoldst (a COX irreverzibilis gtlsa esetn a
tromboxn A
2
szintzis a vrlemezke teljes lettartama alatt blokkolva lesz, az endothelsejtek viszont
kpesek az ott akr mg irreverzibilisen blokkolt COX helyett is jat szintetizlni), mg a harmadik elmlet
abbl indul ki, hogy a vrlemezke tromboxn A
2
szintzisben elssorban a COX-1 jtszik szerepet, mg
a prosztaciklin termelsben a COX-2 fontosabb.
E szer a fenti adagban artris tromboembolis szvdmnyek (instabil angina
pectoris, szvinfarktus, coronaria angioplastika, cerebrovaszkulris keringsi zavarok,
artris rsebszeti beavatkozsok) profilaxisra illetve kezelsre hasznlatos.
Ms tmadspont vrlemezke aggregci gtlk, ntikoagulnsok s trombolitikumok
az aspirinnel egytt adva nvelik a vrzs veszlyt. Alkohol fogyaszts is fokozhatja e
hatst. Feklyokoz mellkhatsa (cskkent mrtkben) kis adagok esetn is fennll,
radsul a trombocita funkci gtlsa fokozhatja a vrzses szvdmnyek veszlyt.
A sulfinpirazon (lsd mg kszvny kezelse) 200 mg-os napi adagban az
Aspenterhez hasonl hatst fejt ki az ismis cardiopathiban, de cerebrovaszkulrisan
nem bizonyult hatkonynak.
A triflusal (Aflen) az ASA-hoz kmiailag hasonl, azonban annl komplexebb mdon
hat vegylet. A triflusal a COX irreverzibilis, mg aktv metabolitja, a 2-hidroxi-4-
trifluormetilbenzoesav (HTB) a COX reverzibilis gtlja. Emellett mindketten gtoljk a
foszfodiszterzt, st in vitro a triflusal az NO kpzst is serkenti. E szer orlisan
alkalmazva jl s gyorsan felszvdik, a vrben szterzok hatsra hamar HTB-v
alakul. A HTB rszben glicinnel konjugldva, rszben vltozatlan formban (t
1/2
kb. 34
ra), a vizelettel rl. Mivel vrben 98-99%-ban plasmafehrjkhez ktdik, szmos
gygyszerinterakci lehetsges (pl. nem szteroid gyulladsgtlkkal vagy orlis
antikoagulnsokkal). A triflusalt elssorban akut szvinfarktust kveten, az esetleges
jabb kardiovaszkulris trtnsek megelzsre alkalmazhatjuk, orlisan, napi 600
mg-os (egyszeri vagy kettosztott) adagban.
Mellkhatsai: emsztsi zavar, egyb gastrointestinlis panaszok (pl. obstipatio,
hnys, tvgytalansg, puffads), s fejfjs. Feklybetegsg, aktv vrzs s 18 ves
kor alatt kontrindiklt (utbbi esetben a klinikai tapasztalatok hinya miatt).
176
Az indobufen (Ibustrin) hatkonysga vizsglat allatt van.
8.1.2. A trombocita membrn P2Y
12
receptornak antagonisti

A vrlemezkk kt G-protein kapcsolt P2Y receptorral rendelkeznek, a P2Y
1
s a P2Y
12

receptorral. Az ADP mindkettn keresztl fokozzi kpes a vrlemezke funkcit. A
tienopiridin szrmazk ticlopidin (Ticlid) illetve clopidogrel (Plavix) a P2Y
12
receptor
nem kompetitv antagonisti.
A vegyletek prodrugok, azaz aktv metabolitokat kpezve gtoljk irreverzibilisen a
trombocita G-protein kapcsolt P2Y
12
receptort, ezltal a vrlemezke ADP-medilt
adhzis, aggregcis s szekrcis funkciit. A maximlis hats 4-11 napos
folyamatos terpia utn alakul ki (ez nagyobb adagokkal gyorsthat), s a vrlemezke
funkci a szerek elhagysa utn kb. 1 ht utn ll teljesen helyre.
A vegyletek jl szvdnak fel orlis adagols esetn. Tbb mint 90%-uk
plazmafehrjkhez ktdik. A mjban jelents first pass talakulson mennek keresztl,
azaz a hatshoz szksges aktv metabolitok gyorsan kialakulnak. A ticlopidin nagyobb
rsze a vesvel rl, a clopidogrel fele vesvel s fele a szklettel. Egyszeri dzis utn
a felezsi idejk 8 ra krl van, tarts adagols, egyenslyi helyzet bellta esetn ez
30-50 rra n. A ticlopidin kirlse jelentsen lassul idsebb korban.
Gyomor- s nyomblfeklyes anamnzis esetn egyrtelmen ezek a vlasztand
trombocitagtl szerek. A ticlopidin fenntart terpis adagja 2x250 mg/nap, a
clopidogrel napi 1x75mg, de a tmad adagok nagyobbak (pl. napi 300 mg
clopidogrel).
Mindkt szer szinergista hatst mutat az Aspenterrel.
A ticlopidin a terpia els 3 hnapja alatt gyakran okoz gastrointestinlis problmkat
(hasmens, hnys, epigastrilis fjdalom). A betegek kevesebb, mint 10%-ban
alakulnak ki petechik, purpurk, illetve orrvrzs, amelyek azonban ltalban nem
teszik szksgess a terpia felfggesztst. Elfordulhat a koleszterinszint kb. 10%-os
emelkedse.s a betegek 0,8%-ban slyos leukocytopenia jn ltre, amely a terpia
felfggesztse esetn nhny nap alatt normalizldik. Thrombocytopenia
iselfordulhat, gy vrkpzszervi mellkhatsok miatt a terpia els 3 hnapjban
177
rendszeres vrkpellenrzsre van szksg. A clopidogrel jval kevesebb mellkhatst
okoz, esetleges feklykijt voltrl mg vitatkoznak.
A vralvadst s a trombocitafunkcit gtl vegyleteket egytt adva hatsuk
sszeaddhat, s gy a vrzs kockzata is n, s szinergista hatst mutatnak az
Aspenterrel is.
Prednisolon cskkenti a ticlopidin ltal megnyjtott vrzsi idt. Antacidumok cskkentik
a ticlopidin plazmaszintjt (20-30%-kal), cimetidin viszont fokozza azt. A theophyllin
felezsi ideje n ticlopidinnel trtnt egyttes adagols esetn. Clopidogrel esetn a
fenti interakcikat nem figyeltk meg.
8.1.3. Glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptor antagonistk

A vrlemezke membrn felszni glikoproteinjnek meghatroz szerepe van a
trombocita aggregtumok kialakulsban. Antagonisti az ASA-tl illetve a P2Y
receptor antagonistktl eltr hatsmd vrlemezke funkci gtlst tesznek lehetv.
A GPIIb/IIIa antagonistk kztt megklnbztetnk receptor ellenes antitestet
(abciximab), valamint szintetikus peptid illetve nem peptid termszet antagonistkat. A
jelenleg terpis forgalomban lev szerek kzs farmakokinetikai htrnya, hogy
orlisan nem hatkonyak.
Az abciximab (Reopro) a GPIIb/IIIa receptor elleni monoklonlis antitest antign kt
fragmense. Nagy affinitssal ktdik a receptorhoz, gtl hatsa gyakorlatilag
irreverzibilisnek tekinthet. Nem teljesen szeletv a GPIIb/IIIa receptorra, ktdik a
vrlemezkken kvl az endothelsejteken s simaizomsejteken tallhat vitronektin
receptorhoz is.
A vegyletet csak i.v. alkalmazhat. Metabolikus felezsi ideje rvid (kb. 30 perc), de a
fent emltett okok miatt a vrlemezke aggregcit 18-24 rt gtolja. Coronaria
thrombzis (instabil angina illetve szvinfarktus) percutan transluminaris coronaria
angioplasticval (PTCA) trtn kezelse esetn heparinnal s ASA-val egytt adva
cskkenti a tromboembolis szvdmnyek (a restenozisok) elfordulst.
E szer htrnya a keskeny terpis szlessggel, gy leggyakoribb mellkhatsa a
vrzs (slyosabb vrzs az esetk 3-4%-ban), amelynek veszlye nagymrtkben
178
fgg az egyidejleg alkalmazott heparin dzistl. Ilyenkor vrlemezke transzfzira
lehet szksg. Tovbbi slyos komplikci lehet a thrombocytopenia (0,5-2%).
Ezen receptornak vannak kompetitv antagonisti is Szintetikus szerek, hatstartamuk
ltalban rvid (2-4 ra). Az abciximabnl szelektvebb a hatsuk, nem ktdnek az
endothel s egyb sejtek vitronektin receptoraihoz:
Az eptifibatid (Integrilin) 6 aminosavbl ll ciklikus heptapeptid, szerkezete hasonlt
az RGD fehrjkre. A tirofiban (Aggrastat) nem peptid termszet, specifikus GPIIb/IIIa
antagonista. Mindkt vegylet kizrlag parenterlisan hatkony. Instabil angina
esetben az infarctus, valamint non-Q (nem transzmurlis) infarktus esetben a
progresszi megelzsre hasznlhat. Gyakran trstjk ket ASA-val s heparinnal,
egymssal viszont nem kombinlhatk. slyosabb mttek, traumk utn 6 htig, Aktv
vrzs, thrombocytopenia, slyos veseelgtelensg, mjkrosods, ismert
tlrzkenysg esetn nem szabad ket alkalmazni f mellkhatsuk, a vrzs
veszlye miatt. A tirofiban esetben ezenkvl thrombocytopenit, hnyingert, lzat,
fejfjst is okozhat.
A tirofiban mellett tovbbi nem peptid termszet GPIIb/IIIa receptor antagonistk
kifejlesztse is folyamatban van, ilyenek a lamifiban, fradafiban, orbifiban, sibrafiban
stb.
8.1.4. Egyb trombocitagtlk
A dipyridamol

(Persantin) egy vkoronarodilattor vegylet (lsd ott), amely a
vrlemezke funkcit a vrlemezke cAMP s/vagy cGMP szintjnek emelse rvn
cskkenti. nmagban nem jelents a trombocitagtl hatsa, de ASA-val vagy orlis
antikoagulnssal kombinlva hatkony lehet vaszkulris betegsgek msodlagos
profilaxisban.
Az iloprost s az alprostadil prosztaciklin analgok (lsd mg perifris rszkletek
kezelse), melyek, amellett, hogy gtoljk a trombocita funkcit, dilatlja a kis artrikat
s vnkat, jelentsen javtva mikrocirkulcit. Slyos perifris artris keringsi
zavarok esetn hasznljk ket.
A plazmaptszerek kzl a dextran kismrtkben cskkenti a trombocitk szmt s
mkdst.
179
8.2. Antikoagulnsok
8.2.1. A faktorokat inaktivl antikoagulnsok

Ezek a vegyletek, egy gtlegysg rszeknt (indirekt faktor inhibitorok), vagy
nmagukban (direkt thrombin inhibitorok) a vralvadsi faktor(ok)hoz ktdve, az(oka)t
inaktivljk. A csoport legismertebb, klasszikus vralvadsgtl vegylete a heparin.

a. Heparin s szrmazkai

Az alvadsgtl terpiban egyik mrfldknek szmt heparint az orvostanhallgat
Jay MacLean fedezte fel 1916-ban, nem sokkal ezutn kutya mjbl Howell izollta.
Ma a heparin ksztmnyeket ma serts blnylkahrtybl, vagy marhatdbl nyerik,
s Na
+
vagy Ca
2+
s (heparin sodium, heparin calcium) formjban kerlnek
alkalmazsra.
Elforduls: A heparin a hzsejtek a szekrtumos granulumaiban tallhat,
valsznleg a hisztamin s bizonyos protezok raktrozshoz szksges. Amint a
hzsejtekbl felszabadul, a macrophagok gyorsan fagocitljk s lebontjk, ezrt a
plazmbl fiziolgis krlmnyek A heparin kmiailag egy negatv tlts
glkzaminoglikn, molekulatmege 5 s 30 kDa kztt vltozik.
Hatsmechanizmus: A heparin alvadsgtl tulajdonsga a szerin protez inhibitor
antitrombin III trombint inaktivl hatsnak kb. ezerszeres felgyorstsn alapul. A
heparin tulajdonkppen egy ktfelszn, amelyhez mind az antitrombin III, mind a
trombin ktdik, s ezltal interakcijuk lnyegesen knnyebben s gyorsabban megy
vgbe. Emellett a heparin olyan konformcivltozst is indukl az antitrombin III
szerkezetben, amely rvn reaktv helye knnyebben elrhetv vlik a trombin
szmra. Amint az antitrombin-trombin interakci vgbement, a heparinrl levlnak, s
ahhoz jabb antitrombin III tud ktdni. A fenti reakci mellett a heparin-antitrombin III
komplex a Xa faktort is inaktivlja, ehhez pedig kisebb molekulaslyu vegyletek
(LMWH=low molecular weights heparin) is elegendek. Vagyis a klasszikus heparin
180
mind a trombint, mind a Xa faktort inaktivlja (1:1 arnyban), addig az LMWH esetben
a Xa faktor inaktivlsa dominl (az arny 2-4:1).
A heparin az endothelsejtekben stimullja a heparn szulft szintzist, s elsegti a
szveti plazminogn aktivtor felszabadulst, nvelve a fibrinolitikus aktivitst. Az
endothelsejtek felsznhez ktdtt heparin fokozza annak negatv tltst, ami javtja
az endothel antitrombotikus tulajdonsgt.
Az rfalbl a heparin lipoprotein lipzt tesz szabadd, ami a trigliceridek hidrolzishez
vezet. (ez a hats LMWH esetn gyengbb). Ugyanakkor gtolja simaizomsejt
prolifercit, a sejtnvekedst a sejtkultrban s nvekedsi faktorokat kt meg.
A heparin felszvdsa a blbl nagyon rossz, ezrt parenterlisan alkalmazzuk. (Az
i.m. alkalmazs a haematoma kpzds veszlye miatt kizrt, gy marad az s.c., s az
i.v. adagolsi lehetsg). Az s.c. bevitt heparin biolgiai hasznosulsa kb. 30%
(egynileg vltozik). A heparin az rplyban endothelhez, macrophagokhoz illetve
plazma proteinekhez ktdik, ami egy egyszeri i.v. adag esetn a plazmaszint gyors
cskkenshez vezet. A plazmakoncentrci csak azutn kveti arnyosan a dzist
miutn ezek a kthelyek teltdtek. A mjban s a plazmban is elfordulnak heparint
bont enzimek (heparinzok, heparin szulfamidzok s egyb depolimerizl enzimek),
vgl pedig nagy rsze deszulfatlt formban a vizelettel rl. Felezsi ideje 60-90
perc. A heparin nem jut t a placentn, s nem jelenik meg az anyatejben, azaz
terhessg esetn s szoptats idejn is alkalmazhat, ha nagyon szksges..
Az alacsony molekulasly heparinoknak (LWHM) vannak bizonyos jellemzik:
- s.c. adagolsa esetn a felszvds megbzhat s tbb mint 90%-os.
- kevsb ktdnek endothelhez, macrophagokhoz, plazmafehrjkhez, gy nincs
szksg a kthelyek kezdeti teltsre.
- felezsi idejk hosszabb, 2-4 ra.
Az LMWH-k sem jutnak t a placentn, s az anyatejben sem jelennek meg.
Javallatok:
- posztoperatv vns trombzisok s visszatr tromboembolis esemnyek profilaxisa
- mlyvns trombzis s tdemblia terpija
- artris emblik terpija
- extracorporlis kerings sorn az antikoagulns hats biztostsa
181
- instabil angina s akut szvinfarktus terpija
- DIK
- brmilyen okbl vgzett trombolzis ksr terpija
Az LMWH-k elnyeik (napi egyszeri vagy kt s.c. injekci kielgt antitrombotikus
hatst biztost, megbzhatbb a farmakokinetika, nem szksges a folyamatos
laboratriumi monitorozs, jobb a mellkhatsprofil) miatt teljesen kiszoritottk a
klasszikus heparint, ami ma mr csak a terpia elindtsnl (mivel hatsa gyorsabban
alakul ki) hasznlnak.
Ksztmnyek: Az LMWH-k kzl nlunk leginkbb a dalteparint (Fragmine), az
enoxaparint (Clexane), a nadroparint

(Fraxiparine) s a reviparint (Clivarine)
hasznljk, de ltezik parnaparin, certoparin, ardeparint s tinzaparint is.
Adagok: A heparin ksztmnyek adagjait nemzetkzi egysgekben (NE) mrjk. 1 mg
kb. 160 NE-nek felel meg. Profilaktikus cllal trtn alkalmazsa esetben a
leggyakoribb kezelsi sma: napi 2-3 x 5000-7500 NE s.c. Emblik s mlyvns
trombzis terpija esetben 5000 NE kezd i.v. bluszt 1000-1500 NE/ra i.vperfzi
kvet. A terpia allatt kvetni kell (az elejn 6 rnknt, majd napota) az aktivlt
parcilis tromboplasztin idt (aPTI), ami helyesen belltott terpia esetn a kezels
kezdete eltti 1,5-2,5-szerese kell legyen.
Az klnbz LMWH prepartumok adagolsa ms. Emblia vagy trombzis
kezelsre a klnbz ksztmnyekbl ltalban 175-200 NE/kg 1x vagy 2x s.c.
naponta hasznlatos, a profilaktikus kezels pedig ltalban napi egyszeri 2500-5000
NE s.c. adagot kvn. A ksztmnyek egy rsze slyosabb esetben i.v. infziban
illetve kezdeti i.v. bolusknt is hasznlhat, ms rszk kizrlag s.c. adhat.
Amennyiben azt tapasztaljuk, hogy a beteg nem, vagy nem megfelelen reagl a
heparin ksztmnyekre, a terpis kudarc lehetsges oka az antitrombin III
veleszletett vagy szerzett hinya. Ilyenkor antithrombin III perfzi is adand.
Mellkhatsokok: A vrzs heparin terpia leggyakoribb mellkhatsa (a slyos vrzs
-agyvrzs, masszvabb gastointestinlis v. urogenitlis vrzsek - gyakorisga 3-6%
krli, enyhbb vrzses szvdmnyek - microhaematurik, fognyvrzs, orrvrzs -
gyakrabban fordulnak el). Az LMWH-k ltalban kevesebb vrzses szvdmnnyel
jrnak, valsznleg azrt mert jellemzen s.c. adjuk ket, mg a heparint gyakran i.v.-
182
an. A heparin terpia felfggesztse esetn az antikoagulns hatsa rkon bell
elmlik, slyos vrzs esetn azonban a hats ennl gyorsabb felfggesztsre van
szksg. Erre a clra a protamin szulftot hasznlhatjuk (1 mg iv. protamin szulft 100
NE heparint semlegest, s gyakran allergizl). Az LMWH ksztmnyek csak
rszlegesn antagonizlhatk nagyobb adag protaminnal.
A thrombocytopenia a heparin terpia msik komoly veszlye, kt formja van. Az I.
tpus reverzibilis thrombocytopenia a terpia kezdetn (ltalban az els 4 napon)
alakul ki, gyakorisga 5-10%. A vrlemezkeszm 20-30%-kal cskken, s a jelensg
valsznleg tmeneti trombocitaaggregtumok keletkezsre vezethet vissza. A II.
tpus, slyos, gyakran letveszlyes thrombocytopenia leggyakrabban a kezels 5-11
napjn lp fel, a vrlemezkeszm 50000/l al esik, s immunolgiai mechanizmus ll a
htterben. Gyakorisga 0,5-3%, LMWH-k alkalmazsa esetn kisebb. A klinikai
kpben csak ritkn dominlnak vrzses szvdmnyek, ezzel szemben az esetek
40%-ban paradox mdon slyos tromboembolis komplikcik (artria elzrds,
tdemblia, vns trombzisok) alakulnak ki. A letalits 20-30%.
Nagy dzis tarts kezels (3-6 hnap) sorn (LMWH-k alkalmazsa esetn ritkbban)
osteoporzis alakulhat ki. Tovbbi, ritka mellkhatsok a hajhulls s az allergis
jelleg problmk (urticaria, rhinitis, knnyezs, lz, bronchospasmus). A heparin
viszonylag gyakran vlt ki enyhe mjenzim eltrseket (transzaminz emelkeds),
ezenkvl 20000 NE/nap vagy afltti adagban gtolhatja az aldoszteron szintzist, s
hyperkalemit okozhat (fleg akkor, ha a beteg egyidejleg K
+
-megtakart
diuretikumot, vagy ACE-gtlt is kap).
Diagnosztikus nehzsget okozhat, hogy a heparin laboratriumi teszteket
befolysolhat (sllyeds, komplementktsi tesztek).
Egytthatsok: A heparin vralvadsgtl hatst fokozzk mindazon vegyletek,
amelyek a vralvadsra, vagy a trombocitafunkcira gtl hatst fejtenek ki.
Nitroglycerin i.v. infzija cskkentheti a heparin hatst. A heparin egyes anyagokkal
rosszul oldd komplexet kpez, ezrt nem szabad kzs oldatba (infzi) kerlnik.
Ilyenek bizonyos antibiotikumok (pl. penicillinek, tetracyclinek, erythromycin) illetve
pszichopharmakonok (pl. chlorpromazin, chlordiazepoxid).

183
b. Heparinoidok (heparinszer antikoagulnsok)

A sulodexide serts duodenumbl ellltott nagytisztasg ksztmny, amely
heparint (80%) s dermatn szulftot (20%) tartalmaz. Elssorban a Xa aktivitst
gtolja. Enyhbb trombzisok profilaxisra, vagy trombzis veszllyel jr llapotok
kezelsre (pl. varicositas, felletes visszrgyullads, ulcus cruris) jhet szba. A
kezelst i.v. kell kezdeni, de ltezik orlis alkalmazsra engedlyezett formja is,
amelyre a kezels krnikus szakaszban t lehet trni.
A danaparoid heparn szulft (84%), dermatn szulft (12%) s kis mennyisg
chondroitin szulftok keverke. Elssorban a Xa elleni hatsa jelents. S.c. alkalmazva
100% a biolgiai hasznosulsa, a vesn keresztl rl, 25 rs felezsi idvel. Mivel
nagyon ritka a II. tpus HIT esetben kpzd antitestekkel a keresztreakcija,
alkalmas lehet hypoprothrombinmia kialakulsa esetn az antikoagulns kezels
folytatsra. Legfontosabb mellkhatsa a vrzs, hatsa nem fggeszthet fel
protaminnal. Plasmapheresissel tvolthat el a szervezetbl.
A pentosan polysulphat nvnyi eredet (bkkfa krgbl szrmaz), heparinszer
vegylet, az antithrombin III-tl fggetlenl gtolja a Xa faktort s a thrombint, fokozza a
fibrinolzist s az endothel regenercit. Cskkenti a vr viszkozitst, gtolja az rfal
simaizomsejt prolifercit. S.c. alkalmazva kzel 100% a biolgiai hasznosulsa, de
orlisan adhat formja is ltezik. A heparinnl gyengbb a hatsa a vralvadsra.
Vns trombzisok peri- s posztoperatv profilaxisra hasznlhat, napi 2x (orlisan
3x) alkalmazva.
A fondaparinux (Arixtra) jonnan kifejlesztett szintetikus pentaszacharid. Csak a Xa-t
inaktivlja. S.c. alkalmazva biolgiai hasznosulsa kzel 100%, felezsi ideje 15-17 ra,
ezrt naponta csak egyszer kell alkalmazni. A vesn keresztl rl, vltozatlan
formban, veseelgtelensg esetn kontraindiklt. Mlyvns trombzis megelzse s
kezelse lehet jvbeli legfontosabb alkalmazsa. Nem kpez trombocitaellenes
immunkomplexet, s gy valsznleg nem vlt ki immunmedilt thrombocytopenit.
Vrzses szvdmnyt azonban okozhat, s protamin nem fggeszti fel a hatst.
184
Az idraparinux, amely nagyobb affinitssal ktdik az antitrombin III-hoz, a
fondaparinuxnl is lnyegesen hosszabb hatstartammal rendelkezik, heti egyszeri s.c.
adagja elegend lehet a Xa funkci gtlsra.

c. Direkt trombin inhibitorok: hirudin s rokon vegyletei
A hirudin az orvosi picbl (Hirudo medicinalis) izollt, egyetlen lncbl ll,
kismret (7 kDa) protein. Az orvosi gyakorlatban hasznlt rekombinns hirudin
ksztmnyek (a lepirudin s a desirudin), egy szulftcsoport hinyban klnbznek
a termszetes hirudintl, de ennek nincs lnyeges kvetkezmnye sem a
farmakodinmira, sem a farmakokinetikra.
Hatsmechanizmus: A hirudin az n. direkt trombin gtlk prototpusa, az eddig ismert
legersebb szeletv, irreverzibilis trombin gtl, amely hatst a trombinhoz (annak
mindkt kthelyhez) ktdve, azzal 1:1 arnyban enzim-inhibitor komplexet kpezve
fejti ki. Direkt trombin gtlnak azrt nevezzk, mert hatsa az antitrombin III-tl, vagy
ms kzvett anyagtl fggetlen. Inaktivlja a thrombusban a fibrinhez ktdtt
trombint is.
Farmakokinetika: A hirudin csak parenterlisan alkalmazhat, s.c. alkalmazs esetn
teljes mrtkben felszvdik. A vesn keresztl rl (ezrt veseelgtelensgben
kumulldik) , rvid (1-1,5 rs) felezsi idvel.
Javallatok: A hirudin elmletileg legfontosabb indikcija antitrombotikus hats
biztostsa hypoprothrombinmia esetn. Emellett szba jhet bizonyos
tromboembolis llapotokban, s posztoperatv (pl. cspprotzis beltets) trombzis
profilaxisban. Hatsnak kvetsre szintn az aPTI hasznlatos, annak 1,5-3-
szorosra trtn emelse ajnlott.
Mellkhatsok: ltalban jl tolerlt szerek. Nagy dzisok alkalmazsa illetve
trombocitagtlkkal trtn kombinci esetn a vrzses szvdmny veszlye n.
Nha allergis reakcikat figyeltek meg (pruritus, urticaria). A hirudinnak ellenszere
nincs, haemodialysissel vagy haemofiltratioval tvolthat el, amennyiben nem
elegend az adagols felfggesztse. A vegylet terhessg s szoptats ideje alatt
kontraindiklt.
185
A bivalirudin szintetikus hirudinszer vegylet, de hatsa gyorsabban alakul ki s
rvidebb, mint a hirudin, clearance-e nagyobb rszt fggetlen a vestl, ezrt
potencilisan kisebb veszllyel jr az alkalmazsa. I.v. infziban adhat, percutn
coronaria angioplasztika sorn.
Az argatroban szintetikus, kis molekulj trombin inhibitor, amely azonban csak a
trombin katalitikus (aktv) helyhez ktdik. Rvid felezsi idej, kirlst a vese
llapota nem rinti, az a mjfunkcitl fgg. I.v. infziban adhat (aPTI ellenrzs
mellett) hypoprothrombinmia esetn. Zavarja az protrombin index meghatrozst, s
ezzel az orlis antikoagulns terpia ellenrzst.
A ximelagatran egy orlisan hatkony (br csak 20%-os, de megbzhat biolgiai
hasznosuls) prodrug, amelybl melagatran, egy argatrobanhoz hasonl hatsmd
trombin inhibitor kpzdik. Naponta ktszer kell adni, aktv metabolitja, a melagatran 4-
5 rs felezsi idvel rendelkezik. Ellenszere nincs.
8.2.2. Orlis antikoagulnsok
(K vitamin antagonistk, kumarinok, szintzisgtl antikoagulnsok)

A XIX. szzad vgn az USA szaki llamaiban valamint a szomszdos Kanadban fehr somkrt
(Melilotus alba) hasznltak a szarvasmarhk takarmnyozsa, amelybl siltakarmnyt ksztettek. A XX.
szzad elejn az llattenysztk idnknt az llatok megmagyarzhatatlan betegsgt, elhullst, az
elhullott llatoknl nagyfok vrzsek jeleit tapasztaltk. Megllaptottk, hogy a helytelen trols s a
rothads miatt a somkrban lev rtalmatlan kumarin szrmazkokbl biszhidroxikumarin (dicoumarol)
alakul ki, amely a blbl felszvdik, s antikoagulns hatssal rendelkezik. A kumarinokat, a fenti
tapasztalatok kvetkezmnyeknt, sokig elssorban patknyirtnak hasznltk (ez a felhasznlsuk
mind a mai napig megmaradt), majd pontosabban tisztztk a kumarin szrmazkok vralvadsgtl
hatsmechanizmust, s az orlis antikoagulnsokat az 1950-es vektl vezettk be a humn terpiba.
Az orlis antikoagulnsok 4-hidroxi-kumarin szrmazkok. Legfontosabb kpviselik a
warfarin (Courmadin), az acenocoumarol (Trombostop, Syntrom, Sincumar) s a
phenprocoumon. A hasonl hats 1,3-indandion szrmazkok mellkhatsprofilja
kedveztlenebb, ezrt kiszorultak a terpibl.
Hatsmechanizmus: kumarinok vralvadsgtl hatsa azon alapul, hogy hatsuk
kvetkeztben a K vitamin dependens vralvadsi faktorok: a protrombin, a VII, a IX s
186
a X faktor (valamint a protein C) csak funkcikptelen elanyagknt szintetizldnak a
mjban.
A fenti hatsmdbl kvetkezik, hogy a maximlis kumarin hats lassan, 24-36 ra alatt
fejldik ki. (Ennyi id alatt fogynak el a korbban szintetizlt, funkcionlisan aktv
faktorok). Ezrt ha az antikoagulci srget, a kezels kezdetn heparin adsval kell
a vralvadsi rendszer mkdst gtolni. Mindez pl. gy trtnhet a gyakorlatban,
hogy egy idben indul a heparin s a kumarin kezels, aztn a kumarin hats
megjelensvel prhuzamosan a heparin lassan elhagyhat.
A fent emltett K vitamin dependens alvadsi faktorok kztt a legrvidebb
lettartammal (6 ra) a koagulcit gtl protein C rendelkezik. Ezrt a kumarinok
hatsa e faktorra vonatkozan teljesedik ki elszr, ami potencilisan a kezels
kezdetn az alvadsi rendszer fokozott aktivitsnak a veszlyt jelentheti (kumarin
nekrzis lsd. ksbb).
Farmakokinetika: A terpisan hasznlt kumarin szrmazkok felszvdsa igen j,
biolgiai hasznosulsuk orlis adagols esetn kzel 100%. A plazmban fehrjkhez,
elssorban albuminhoz ktdik a molekulk tbb mint 90 (a warfarin esetben 99)
szzalka. tjutnak a placentn, s (a warfarin kivtelvel) az anyatejben is
megjelennek. A mjban metabolizldnak (elzetes hidroxilci utn vagy anlkl
glukuronsavval konjugldnak), s nagyobb rszben a vizelettel, kisebb rszben az
epvel (enterohepatikus krforgs lehetsges) rlnek. A felezsi idejk jelents egyni
variabilitst mutat. A warfarin felezsi ideje 25-60 ra (ltalban 40 ra krli), az
acenocumarol rvidebb (9-24 ra), mg a phenprocoumon hosszabb (130-160 rs)
felezsi idvel rendelkezik. Ennek megfelelen az acenocumarol hatstartama kb. 2
nap, a warfarin 2-5 nap, mg a phenprocoumon esetben a hatstartam 7-14 nap
(ezrt hasznljk ritkn). Termszetesen e szerek a kumulcira is igen hajlamosak.
Javallatok, adagols: A kumarin szrmazkok akut mlyvns trombzis s
tdemblia esetn bevezet heparin terpia utn a terpia folytatsra illetve
profilaktikusan alkalmazhatk, emellett, pitvarfibrillci, mbillenty beltets s
szvinfarktus utn a tromboembolis szvdmnyek megelzsre, mttek (pl.
ortopdiai vagy ngygyszati beavatkozsok) esetn a vns trombzisok
profilaxisra hasznlatosak.
187
A terpisan hasznlt vegyletek fenntart adagjai: warfarin s acenocumarol 2-12 mg,
phenprocoumon 0,75-6 mg. A fenti tg dzistartomnyok oka a korbban emltett
jelents egyni farmakokinetikai variabilits, ezrt az alkalmazsuk sorn fontos a hats
kvetse, s a dzis ehhez trtn igaztsa. Amennyiben gyorsabban akarjuk elrni az
egyenslyi plazmaszintet, a terpit a fenntart adagot kiss (maximum 2x) meghalad
dzisokkal is kezdhetjk, ilyenkor egy-kt nap utn trnk t az egyenslyi
plazmaszintet fenntart adagok alkalmazsra. Ha azonban a beteg elzleg nem
kapott heparint, nem ajnlott a magasabb kezd adagok alkalmazsa (a kumarin
nekrzis fokozottabb veszlye miatt lsd. ksbb).
A hatsuk kvetsre a protrombin aktivits (protrombin index) vltozsnak a
kvetse az alkalmas (a cl az, hogy hossz tv terpia esetn a protrombin aktivits
a normlis 25%-a, de semmikppen sem kevesebb, mint 20%-a legyen - mert akkor
slyos vrzsek veszlye ll fenn). kvnatos lehet. Ezt eleinte naponta kell
meghatrozni, majd ha az egyensly a kvnt szinten bellt, a teszteket lassan ritktva
eleinte hetente majd hossz terpia esetn akr ennl is ritkbban szksges.
Amennyiben heparin terpirl trnk t orlis antikoagulns kezelsre, amint ezt
korbban mr jeleztk, 4-5 nap tfeds (mindkt szert adjuk) van, s a heparin csak
azutn hagyhat el, miutn a fenti paramter legalbb 2 egymst kvet napon a
kvnatos tartomnyban van.
Mellkhatsok: A vrzs a kumarin szrmazkok leggyakoribb s legveszlyesebb
mellkhatsa. Enyhbb (pl. fogny-, orrvrzs) gyakorisga 10-20%. Slyosabb bels
(gastrointestinlis, genitourinlis) vrzsek kevesebb, mint 5%-ban fordulnak el, s
gyakori, hogy valamilyen alapbetegsg (ulcus, tumor) talajn alakulnak ki. A hallos (pl.
intracranilis) vrzs gyakorisga <1%. A vrzs rizikja jl belltott INR esetn is
fennll, azonban drmaian n, ha az INR 4 fl emelkedik. Vrzst termszetesen
nemcsak a megfelel terpis indikcival alkalmazott kumarinok okozhatnak, hanem
ngyilkossgi ksrlet s a kumarin tpus patknyirt ksztmnyekkel trtnt
mrgezs is hasonl akut komplikcihoz vezethet.
A kumarin ksztmnyek, mint mr emltettk, tjutnak a placentn, s teratogn
hatsak: slyos malformcik (pl. nazlis hypoplasia, chondrodisplasia punctata,
kzponti idegrendszeri fejldsi zavarok), valamint vrzses szvdmnyek
188
kialakulshoz, akr a magzat hallhoz is vezethetnek. Ezrt tilos a hasznlatuk
terhessg esetn, ilyenkor a heparin a vlaszthat alvadsgtl szer.
A kumarin nekrzis ritka, de nagyon kellemetlen komplikci a br s a subcutn
zsrszvet nekrzisa. A terpia 3-8. napja kztt alakulhat ki, s a htterben a
szubkutn zsrszvet kapillrisainak s venulinak a kiterjedt trombzisa ll. Elszr
fjdalmas pr jelenik meg az rintett brszakaszon, amely 24 rn bell lesen
elhatrolt kkesfekete nekrotizlt terlett alakul. Extrm slyos esetben a
kvetkezmnyek drmaiak (pl. amputci) lehetnek. A problma htterben
valsznleg az ll, hogy az antikoagulns funkcij protein C szintzist is gtoljk a
kumarinok, s ez a faktor gyorsabban elhasznldik, mint a tbbiek, azaz a kezels
kezdetn tmenetileg loklisan fokozott vralvadsi hajlam lphet fel (klnsen olyan
betegeken, akiknek eleve cskkent a protein C szintje).
Tovbbi ritka mellkhatsok: allergis reakcik (urticaria, gygyszerlz),
gastrointestinlis panaszok (hnyinger, tvgytalansg, hasmens, hasi grcsk),
hajhulls, csonttrsek utn a gygyuls lassulsa, enyhe transzaminz emelkeds.
A kumarin terpia 3-8. hetben a talpon s a nagylbujj oldaln kkesvrs, nha
fjdalmas elsznezdsek alakulhatnak ki, amelyek azonban reverzibilisek, s
jellegzetessgk, hogy a lb felemelsre elhalvnyodnak.
A hats felfggesztse: Amennyiben enyhbb vrzs gyanuja van, elegend lehet az
orlis antikoagulns terpia tmeneti felfggesztse, s ksbb alacsonyabb
adagokkal, trtn folytatsa. Ha vrzs alakult ki, vagy fenyeget, K
1
vitamin
(phytomenadione) adand orlisan (5-20 mg cseppekben) vagy parenterlisan (1-10
mg lassan i.v.). Mivel ennek hatsa csak lassan (napok allatt) alakul ki, amennyiben a
fentieknl is nagyobb problma lpett fel (letveszlyes vrzs), a K vitamin terpia (10
mg lass perziban) mellett friss, fagyasztott, K vitamin dependens faktorokat
tartalmaz plazma transzfzijra knyszerlnk. A K
1
vitamin i.v. adsa fokozott
vatossgot ignyel (lassan adni!), mert anaphylaxis reakcit, gyors i.v. ads esetn
dyspnot, mellkasi fjdalmat vlthat ki s akr hallt is okozhat.
Farmakokinetikai interakcik: A felszvdst gtolhatjk, gy a kumarinok szintjt
cskkenthetik, az adszorbens tpus vegyletek, az antacidumok, vagy a cholestyramin.
189
A kumarinok, mint emltettk, nagymrtkben ktdnek plazma albuminhoz s egyb
fehrjkhez. Ezrt azok a vegyletek, amelyek hasonl tulajdonsggal rendelkeznek
(pl. NSAID), leszorthatjk onnan ket, ezltal elvileg fokozhatjk a vrzses
szvdmnyek veszlyt. A fentieknl fontosabbnak tnnek a metabolizmus sorn
kialakul interakcik. A kumarinok metabolizmust egy sor vegylet gtolja, jelentsen
fokozva a vrzs veszlyt. Ilyenek pl. a phenylbutazon s a sulfinpyrazon (pyrazolon
szrmazk nem szteroid gyulladsgtlk, amelyek radsul a fenti leszortsos
interakcira is kpesek), a metronidazol, a fluconazol, a szulfonamidok, az amiodaron,
a disulfiram s a cimetidin.
Msrszt lteznek olyan vegyletek, amelyek enzimindukci rvn az orlis
antikoagulnsok lebontst felgyorstjk, gy vrszintjket cskkentik. Klasszikus pldk
a barbiturtok illetve a rifampicin, de ilyen hatst fejt ki a carbamazepin, a phenytoin, a
griseofulvin s a haloperidol is.
Farmakodinmis interakcik: A vralvadst gtl egyb vegyletekkel,
trombocitagtlkkal, fibrinolitikumokkal egytt adva a vralvadsgtl hats
kifejezettebb lesz. Mjbetegsg, anabolikus szteroidok a faktorok termelsnek
cskkense, hiperthyreosis a faktorok fokozott turnovere miatt vezethet a kumarinok
hatsnak a fokozdshoz. Bizonyos cephalosporinok (azok, amelyek N-
metiltiotetrazol oldallncot tartalmaznak, pl. cefamandol, cefoperazon) nemcsak a
blflrt krosthatjk, hanem direkt gtl hatst is kifejtenek a K vitamin epoxid
reduktzra.
Farmakodinmis okokbl gtolja a kumarinok hatst a K vitamin mellett a
hypothyreosis (a faktorok cskkent turnovere), erteljes diuretikus terpia (a faktorok
koncentrcija) s a corticosteroidok (a faktorok termelsnek fokozsa).
Szervezetnk K vitamin szintje (ami nemcsak az trendtl fgg, hanem a K vitamint
termel blbaktriumoktl is, ezrt a blflrt krost antibakterilis terpia is
befolyssal lehet) termszetesem jelentsen mdosthatja e szerek hatst.
A populci egy igen kis rsze (nhny esetet rtak le) rkletes mdon rezisztens a
kumarinokra, valsznleg a K vitamin epoxid reduktzt kdol gnben trtnt mutci
miatt, mg a populci tlag 10%-a (a kaukzusi embertpus esetn 10-20%) fokozottan
190
rzkeny warfarinra, az esetkben a warfarint lebont enzim (CYP2C9) genetikai
okbl cskkent aktivitsa felels a jelensgrt.
8.3. Fibrinolitikumok (trombolitikumok)

A fibrinolzis a heroikus medicina eszze, jl felszerelt kardiolgiai osztlyokon
hasznlt mdszer.
A thrombusok feloldsa cljbl a legkzenfekvbbnek tn megolds: a plazmin
adsa, amellyel az 1950-es vekben ksrleteztek, nem vlt be, elssorban a
plasmban lev plazmin inhibitorok, a slyos allergis reakcik, s egyb, pl. trolsi
nehzsgek miatt. Ezrt erre a clra a szervezet sajt fibrinolitikus (plazminognt
plazminn alakt) rendszernek azta megismert direkt vagy indirekt stimullit
alkalmazzuk. Az ilyen hatssal rendelkez vegyletek i.v. adva ltalnos fokozott
fibrinolitikus llapotot hoznak ltre, s mind a vd hats, vrzst elhrt
thrombusokat, mind a patholgis tromboemblusokat feloldjk. Mindazonltal a
fibrinolzis ltalnos serkentse fokozottabban rvnyes a rgebbi, streptokinz illetve
urokinz alap vegyletekre, amelyek mind a kering, mind a fibrinhez kttt
plazminognt aktivljk. Velk szemben a szveti plazminogn aktivtorok elssorban
a fibrinhez kttt plazminognre hatnak, ami a kpzd thrombusra korltozd
fibrinolzist eredmnyez, s kevsb vezet a rendszer szisztms aktivlshoz.
A streptokinase (Streptase) egy lncbl ll polipeptid (47 kDa), a Streptococcus
haemolyticus termeli. nmagban nincs enzim aktivitsa, viszont a plazminognnel
aktivtor komplexet kpezve, annak konformcijt megvltoztatva kpes a
plazminognt arra ksztetni, hogy tovbbi plazminogn molekulkat plazminn
alaktson. A fenti hatsmd htrnya, hogy nagy koncentrcik alkalmazsa esetn
elvileg elfordulhat, hogy az aktivtor komplex kialaktshoz annyi plazminognt
hasznl el, hogy nem marad elegend szabad plazminn alakthat plazminogn. A
msik problma, hogy hatsra a kering plazminogn is plazminn alakul, ami a
vrben fibrin s fibrinogn lebomlsi termkek magas koncentrcijhoz vezet. A
fibrinogn lebomlsi termkek mind a fibrin polimerizcit, mind a trombocita funkcit
191
gtoljk, ami a fentiekkel egytt azt eredmnyezi, hogy a hats a legkevsb sem
marad a thrombusra lokalizlt.
A streptokinase csak i.v. infziban alkalmazhat, felezsi ideje igen rvid: 20-40 perc.
Mivel mindannyian, letnkben tbbszr is, tesnk Streptococcus fertzsen,
plazmnkban olyan ellenanyagok vannak, amelyek inaktivljk a Streptococcusban
kpzdtt proteint. Ezrt a kezels bevezetseknt ezek neutralizlsa rdekben egy
nagyobb adag alkalmazsra lehet szksg. A kezels kvetkeztben 1-2 hten bell
magas anti-streptokinase-antitest titer alakul ki, ami hatstalann teszi a kvetkez 6-12
hnapban a streptokinase-t. (Helyette urokinase v. szveti plazminogn aktivtor
adhat). Adagjt NE-ben adjuk meg.
Az anistreplase (APSAC = anysoilated plasminogen-streptokinase activator complex,
Eminase) tiszttott humn plazminogen s a bakterilis eredet sztreptokinz 1:1
arny (aktivtor) komplexe. Ritkn hasznlt szer.
A staphylokinase eredetileg Staphylococcus aureusbl izollt 136 aminosavbl ll
(15,5 kDa) protein, amit jabban rekombinns technikval lltanak el. nmagban
enzimatikusan nem aktv, a plazminognnel 1:1 arnyban komplexet kpez, de -
szemben a sztreptokinz-plazminogn komplexxel - aktvv csak akkor vlik, ha a
komplexben lev plazminogn plazminn (s gy a komplex staphylokinz-plazmin
komplexx) alakul. Elnye hogy szisztms plazminogn aktivlshoz kevsb vezet, a
folyamat elssorban a fibrin felsznen megy vgbe. A populciban (a sztreptokinzhoz
kpest) kevsb gyakori az ellene irnyul antitestek jelenlte.
Az urokinase emberi vizeletbl izollt enzim, amely vesesejtkultrbl is kinyerhet,
illetve jabban gntechnolgiai eljrssal is ellltjk. Egylnc prourokinase
(saruplase) formjban klnbz sejtek termelik, a plasmban tripszin, kallikrein vagy
plazmin ketthastja, s a kt lnc diszulfidhddal sszekapcsolva nyeri el vgleges
formjt.
Hatsa elssorban abban klnbzik az elzektl, hogy nmagban is aktv szerin
protez, a plazminognt direkt mdon (elzetes komplex kpzs nlkl) plazminn
alaktja. Az utbbi vekben derlt ki, hogy urokinase bizonyos protezok hatsra egy
kisebb molekulasly (enzimatikusan tovbbra is aktv) urokinase formv alakthat.
Mg a nagy molekulasly forma nem mutat szelektivitst a fibrinhez ktdtt
192
plazminognhez, addig a kis molekulasly varins szelektv a thrombusban tallhat
plazminognre. Az urokinase felezsi ideje 15 perc, i.v. infzi formjban
alkalmazhat. Mivel nem testidegen anyag, nem kpzdnek ellene antitestek.
A szveti plazminogn aktivtor (TPA) elssorban endothelsejtek ltal termelt,
klnbz emberi szervekben s szvetekben megtallhat szerin protez, amely a
plazminognt direkt mdon plazminn alaktja. Egy fibrin kthellyel is rendelkezik, s a
fibrinhez kttt plazminognen nhny szzszor nagyobb az aktivitsa, mint a kering
formn, ezrt kevsb vezet a fibrinolitikus rendszer szisztms aktivlshoz.
Terpisan a gntechnolgiai mdszerrel ellltott formjt, az alteplase-t hasznljk.
Felezsi ideje nhny perc, i.v. infzi formjban alkalmazhat. Alkalmazsnak gtat
szab, hogy igen drga.
A reteplase s a tenecteplase a szveti plazminogn aktivtor rekombinns
technikval ellltott mutnsai. A reteplase egy delcis mutns, az alteplase-nl
nhny aminosavval, s alegysggel kevesebbet tartalmaz. A hinyz alegysgek
kzl az egyik egy nagyaffinits fibrin kthely, azaz a reteplase fibrin szelektivitsa
kisebb, mint az alteplase-, hatsa azonban gyorsabb s erteljesebb, ellltsa
olcsbb, s kicsit hosszabb (15-18 perc) a felezsi ideje. Elnye, hogy kt i.v.
boluszinjekci elegend belle, nem szksges folyamatosan infundlni.
A tenecteplasemak hosszabb a felezsi ideje, egy bolus injekci megfelel hatst
biztost.
Javallatok: akut szvinfarktus, mlyvns trombzis, tdemblia, perifris
relzrds, ischemis stroke (szigor kritriumok alapjn, a javallatok pontos
fellltst igen sok vita elzte meg, a vrhat haszon s a kockzat megfelel
mrlegelse nagyon fontos). Dnt, hogy a kezels elkezdsnek csak a
tromboemblis esemny bekvetkezttl eltelt rvid id esetn van rtelme, pl. az
alteplase terpit a myocardilis infarctus esetn 3-6, esetleg max. 12 rn bell, stroke
esetn 3 rn bell el kell kezdeni. Minden fibrinolitikus kezelst antikoagulns, s ha
szksges trombocitagtl kezelsnek kell kvetni, hogy megakadlyozzuk a
retrombotizcit.
193
Amennyiben a vegyleteket mdunkban ll clzottan a trombotizlt terletre,
intraarterilisan alkalmazni (katterezssel a trombushoz vinni), termszetesen sokkal
inkbb lokalizlt fibrinolitikus hats elrsre nylik md.
Mellkhatsok: A fibrinolitikumok legfontosabb szvdmnye a vrzs (a hallos vrzs
gyakorisga 0,5%, de kisebb-nagyobb vrzsek a kezelt betegek 15%-ban
fellphetnek), amely terpijra viszont a fibrinolzist gtl szerek (c-aminocapronsav
vagy tranexmsav -lsd ksbb) alkalmasak. Rvidebb fibrinolitikus terpia (1-3 ra pl.
szvinfarktus kezelse esetn) kevesebb vrzses komplikcit okoz, mint amikor 12
rig, vagy napokig adjuk a fibrinolitikumokat. Az alteplase a streptokinase-hoz kpest
ritkbban okoz nagy vrzssel jr szvdmnyt.
A streptokinase a vrzsen kvl tlrzkenysgi reakcikat (lz, hidegrzs - ritkn
akr anaphylaxis shock is) okozhat, ezrt gyakran trstjk hidrokortizon
hemiszukcinttal.

8.4. Vrzscsillaptk

A vrzscsillapt vegyletek fokozhatjk a vralvadst, gtolhatjk a fibrinolzist, illetve
lehetnek egyszeren rszkt vagy fehrje denaturl, relzr anyagok. Alkalmazsi
mdjuk szerint megklnbztethetnk loklis s szisztms vrzscsillaptkat.
8.4.1. Loklisan alkalmazott vrzscsillaptk

Nagy molekulj anyagok. Ilyen pl. a kollagn, a zselatin (felszvd zselatin-szivacs),
vagy a fibrinhab (loklisan alkalmazott fibrinn alakul fibrinogen). A felszni
tulajdonsgaiknl fogva aktivljk az intrinsic alvadsi utat. Loklis trombin is
fibrinkpzshez vezet, a loklis fibrinksztmnyek thrombint (pl. fibrinogen, thrombin
szivacs), XIII faktort (plasminogen), s egyb sszetevket (pl. fibronektin) is
tartalmazhatnak.
Fehrje denaturl vegyletek. Adsztringens hatsuk van. Ilyen pl. a vas(III)klorid-
oldat, a klium-alumnium-szulft (tims), a krmoxid, vagy a hg hidrognperoxid oldat.
194
Valsznleg a denaturlt proteinek zrjk el az kis ereket, s ezrt csillaptjk a
vrzst.
rsszehzk. Adrenalin vagy noradrenalin a loklis rsszehz hatsukkal
jrulhatnak hozz a vrzs csillaptshoz.
8.4.2. Szisztmsan alkalmazott vrzscsillaptk

a. Vralvadsi faktorok ptlsa
A vralvads helyrelltsnak olyankor szksges, amikor rkletes betegsg vagy
egyb kros llapot kvetkeztben kialakul vrzs a cskkent vralvads
kvetkezmnye. Legismertebb ilyen rkletes betegsgek a hemophilia A (VIII faktor
hinya), illetve a hemophilia B (IX faktor hinya), de spontn vrzs alakul ki, ha
brmely fontosabb vralvadsi faktor aktivitsa a normlis 10%-a alatt van.
A friss fagyasztott plasma a legtbb alvadsi tnyezt, pl. II, V, VII, X, XI, XIII
faktorok, antitrombin III, protein C, fibrinogn, az eredeti koncentrci legalbb 70%-
ban tartalmazza. Vrvtelt kveten hat rn bell megfagyasztva, 18C-on troljk.
Azonnali vrzscsillapt hats elrsre, slyos faktorhinyban (pl. DIC, kumarin
tladagols stb.) hasznlhat, mindig vrcsoport azonos plasmt kell adni. A
fertzsveszly (virus!) mellett mellkhatsknt, nagyobb mennyisgek bevitele esetn
citrtreakci (hipocalcmia) lehetsge rdemel emltst, valamint a plasmban lev
komplement az esetleges autoimmun alapbetegsget ronthatja.

A crioprecipitatum a lassan kiolvasztott fagyott plasma maradka. Megtallhat benne
a VIII-as faktor aktivits zme, de vWF-t, XIII faktort, fibrinognt is tartalmaz. Rgebben
haemophilia s von Willebrand-betegsg kezelsre, ill. fibrinogn ptlsra (pl. DIC-
ben) alkalmaztk, ma inkbb a tovbbi koncentrlshoz elanyag.
A faktorkoncentrtumok kztt kzepesen tiszta, igen tiszta s n. nagyon nagy
tisztasg, biolgiai eredet, valamint rekombinns technikval ellltott
ksztmnyeket klnbztetnk meg.
A haemophilia A illetve B kezelsre VIII faktort, von Willebrand faktort, illetve IX
faktort tartalmaz ksztmnyek llnak rendelkezsre. A fentiek mellett elrhet a
195
rekombinns technikval ellltott VIIa faktor

ksztmny (Eptatgog alfa Novoseven),
amely VII faktor hinyos betegek, ill. slyos haemophilisok vrzscsillaptsn kvl
cskkenti a trombocitoptis, ill. a trombocitopnis vrzkenysget is. A K-vitamin
dependens faktorok hinya, vagy kumarin tladagols esetn hasznlhatk azok a
ksztmnyek, amelyek a hiny ptlshoz szksges faktorokat (II, VII, IX, X) egytt
tartalmazzk. Br a XIII-as faktor veleszletett hinya igen ritka, slyos
mjbetegsgben, leukaemikban szerzett formja elfordulhat. Ptlsra a XIII
faktorksztmny (Fibrogammin) mellett friss fagyasztott plasma is hasznlhat.
Veleszletett s szerzett hipofibrinognmia esetn fibrinogen koncentrtumot
alkalmazhatunk.

b. Trombocita koncentrtumok
Szubsztitutv terpia a trombocitahinyos llapotokban. Rgebb tbb donortl
szrmaz, teljes vrbl nyert ksztmnyt hasznltak, de korszerbb, s sokkal
kevesebb kockzattal jr az aphersissel ellltott, egyedi trombocita koncentrtum
hasznlata. Ez utbbit egy donorbl lltjk el, fehrvrsejt kontamincija igen
alacsony, vrsvrsejteket egyltaln nem tartalmaz. Szrt trombocitkra van szksg
transzplantci eltt, tarts, ismtelt trombocita szubsztitci sorn, vagy, ha klnsen
fontos, hogy kikszbljk a cytomegalovrus-fertzst. Klnleges esetekben (pl.
csontvel-tltets eltt, koraszltteknl stb.) a ksztmny irradilsa is indokolt
lehet.
Az AB0 kompatibilitsra (fleg ha ismtelt trombocitaptlsra lehet szmtani)
mindenkpp trekedni kell, de nem felttele a srgs szubsztitci kivitelezsnek.
Immun- s megakariocits trombocitopeniban, DIC-ben adsuk nem javallt. Virusok
tvitele s az allergis reakcik veszlyt jelenthetnek.

c. Fibrinolzis gtlk
Amennyiben a fokozott fibrinolzis (pl. tladagoltuk a fibrinolitikuokat) az oka a (loklis
vagy ltalnos) vrzs vagy a vrzsveszly kialakulsnak, fibrinolzis gtlkat
alkalmazhatunk. Olyan vrzsekben hasznlhatk, ahol nem kell tartani az reg
alvadkkal val eltmeszeldstl (teht pl. a fels hgyutak vrzseiben nem
196
alkalmazandk). Szba jhetnek ngygyszati (menorrhagia s metrorrhagia,
intrauterin eszkz melletti vrzs), szls sorn fellp vrzsek kezelsre, de a fl-
orr-ggszetben, fogszatban, szemszetben s urolgiai mttek esetn is.
Haemophilia s egyb vrzkenysgek kiegszt terpijra, intracranialis aneurysma
ruptrja utn az jabb vrzsek megelzsre, als hgyti vrzsek, prostatectomia
kiegszt kezelsre is hasznlatosak.
Mellkhatsaik ritkk: hnyinger, hasmens, tmeneti vrnyomsess, allergia (az
aprotininnl). Myopathit, myoglobinurit, st kzponti idegrendszeri tneteket (grcs,
delirium) is okozhatnak, tladagolsuk pedig nveli a trombzis kockzatt.
Az aminokarbonsavak szintetikus vegyletek, amelyek a fibrinnel versengenek a
plazminogn, ill. a plazmin lizin kt helyeirt, s, elfoglalva, hozzfrhetetlenn teszik
azokat a fibrin molekula lizinje szmra. Elsknt az c-aminocapronsavat
(aminocapronic acid) vezettk be a terpiba, majd felfedeztk a p-
aminomethylbenzoesav s vgl a tranexmsav (Exacyl, tranexamic acid, az
aminokapronsavnl 5-10-szer ersebb) fibrinolzist gtl hatst is. Mindezek a
vegyletek orlisan adhatk, a blbl gyorsan felszvdnak (biolgiai hasznosuls 40-
60%), de gyorsan ki is rlnek (nhny ra alatt vltozatlan formban a vizelettel), ezrt
naponta tbbszr kell adni ket. Szksg esetn termszetesen adhatk i.m. vagy i.v.
(lass injekci vagy infzi formjban) is.
Az aprotinin (Trasylol. Gordox) bzikus egylnc polipeptid, amelyet marhatdbl
lltanak el. A plazmin mellett a tripszint s a kallikreint is gtolja. A szabad plazminon
tl a sztreptokinz-plazmin komplexre is hatsos. Oralisan nem hat, a kezdeti telt
dzis utn tarts infziban adjuk. Adagjt n. kallikrein inaktivcis egysgben (KIU)
adjuk meg, 125 KIU elg a plazmin, ennek kb. 3-4-szerese a kallikrein gtlshoz. Az
utbbi idben elrhetv vltak a rekombinns technikval ellltott aprotinin
ksztmnyek is.

d. A vralvadst egyb mdon fokoz vegyletek

A desmopressin a vazopresszin analgja, amely nem rendelkezik annak rszkt
hatsval, viszont az antidiuretikus hatsa erteljesebb annl. Emellett tmenetileg
197
fokozza az endothelbl a VIII faktor-von Willebrand-komplex felszabadulst, s emeli
annak szintjt. Ugyanakkor fokozza a szveti plazminogn aktivtor felszabadulst is,
s ha az alkalmazst gyakran ismtlik, ezen hats kerl eltrebe, s gy ppen
fokozhatja a vrzkenysget.
Szba jhet a hasznlata enyhe A haemophiliban s von Willebrand-betegsgben.
Javasolt egyb vrzkenysgekben is, gy trombocitoptikban, urmiban,
mjcirrhosisban (pl. biopszia eltt), ill. megksrelhet minden, ismeretlen okbl
megnylt vrzs id esetn.
Mellkhatsknt fejfjst, hnyingert, gyomortji fjdalmat, hasi grcsket, arckipirulst,
vrnyomsesst okozhat, nagyon ritkn koponyari nyomsfokozdshoz vezethet.
Tladagolskor hyponatraemia, vzretenci lphet fel. Hipertniban s coronaria
betegsgben fokozott vatossgot ignyel. Kontraindikcii az instabil angina, a
szvelgtelensg, a von Willebrand-betegsg bizonyos altpusaiban (IIb, III) sem
hatkony. Terhessgben, szoptatsban lehetleg kerlend, de nem abszolt
ellenjavallt. Ellenszere nincs, a tnetek jelentkezsekor az adagols megszaktand.
A K vitamin a II, VII, IX, s X. alvadsi faktorok teljes rtk szintzishez szksges
(lsd. fent). Zsrban oldd vitamin, mely elssorban a zldsgflkben tallhat (K
1
=
phytomenadione), de a normlis blflra is kpezi (K
2
= menaquinone). A szintetikus
K
3
vitamin (menadion) hematolgiai s a mjat rint slyosabb mellkhatsok
veszlye miatt a humn terpiban nem hasznlatos. Felszvdsukhoz epesavas
skra is szksg van. Hatsuk rk (kb. 6 ra) mlva kezddik s csak tbb mint 24 ra
mlva teljesedik ki.
A K vitamin (csak a K
1
forma hatsos) kumarin tladagolsban jn szba, de fontos
szem eltt tartani, hogy a K vitamin nem fggeszti fel azonnal a kumarinok hatst.
Rutinszer, (ltalban orlis) K vitamin ptlsban rszesl minden jszltt, emellett
alkalmazhatjuk a K vitamint (orlisan, indokolt esetben i.m. vagy i.v.) slyos
mjelgtelensgben, felszvdsi zavarokban, a blflra (pl. antibiotikum kezelst
kvet) krosodsakor vagy tarts parenteralis tplls sorn.
Az etamsylat (Dcycnone) a vrlemezkk endothelhez trtn adhzis kpessgt
javtva s a kapillrisok rezisztencijt helyrelltva cskkenti a vrzsidt s a
vrzkenysget. Nem hat a koagulcis kaszkdra s a fibrinolitikus rendszerre.
198
Orlisan vagy i.v. alkalmazhatjuk kisebb (fl-, orr-, ggszeti, ngygyszati, urolgiai,
fogszati stb.) mttek alatt s utn szivrg vrzs, valamint brmely eredet vagy
lokalizcij kapillris-vrzs (pl. haematuria, metrorrhagia, menorrhagia, epistaxis stb.)
megelzsre ill. kezelsre.
Az sztrogneknek (lsd mg endokin gygyszertan) is van ilyen hatsuk, de ehez a
fogamzsgtlknl nagyobb adagok szksgesek, ami mellkhatsokkal (lsd ott)
jrhat.
A carbazocrom (Adrenostazin) az adrenalin oxidcis termke, melyet im. vagy iv ton
visznek be. Nveli a vrzsi idt s a kapillris rezisztencit.
9. A vrkpzsre hat szerek

A vrkpzs vagy hematopozis azon mechanizmusok sszessge, amelynek sorn a
vr alakos elemei jratermeldnek. A szervezet endogn hematopoetikus faktorai a
kvetkezk: eritropoetin, stem cell faktor, interleukinek, kolonia-stimull faktor s a
P1XY321.
A vrkpzs biztostja egyrszt a vr alakos elemeinek ptlst lettani krlmnyek
kztt, valamint az esetleges kros ignyeknek (9.1 bra) megfelelen. A vrkpzs
zavara megnyilvnulhat a sejtek szmnak kros megnvekedsben illetve krs
cskkensben.

9.1. Az anmik gygyszeres kezelse
9.1.1. A vashinyos anmia kezelse
A vashinyos anmia hipokrm, mikrociter vrszegnysg, oka leggyakrabban a
gyomor-blhuzamban trtn vrvesztessg, de kialakulhat jelents mrtkben
cskkent vasbevitel, felszvdsi zavarok, (pldul gyulladsos blbetegsgek) vagy
fokozott igny (jszlttek, klnsen koraszlttek, gyermekek, terhessg), illetve
egyb jelleg vrveszts (menstruci, okkult vrzs) esetn. Nagy a klnbsg az
elforduls gyakorisgban (a fejld orszgokban 25% feletti, mg a fejlett llamokban
1% alatti). A vashiny akkor felismerhet, amikor a vasraktrak kirlnek, s mivel ez
199
ltalban egy hossz folyamat, a vashiny lehet prelatens-, latens s manifeszt.
Kifejezett vashinyban hipokrm, mikrociter anmia figyelhet meg, magas transzferrin
s alacsony ferritin szinttel. Mivel az anmik szmos betegsg ksrjelensgeknt is
ltrejhetnek, fontos, hogy csak a diagnosztizlt vashinyt kezeljk.
A vas anyagcserje (9.2 bra) jellegzetes, magban foglalja az esszencilis vastartalm
vegyleteket s a raktrakban trolt vasat.


A vasraktrakban trolt vas mennyisge sszefggsben van a tpcsatornbl
felszvd vas mennyisgvel, ami abban is megnyilvnul, hogy vashinyban megn a
vasfelvtel. A vas felszvdst tbb tnyez befolysolja. gy pldul a ferro-vas
ktszer olyan mennyisgben abszorbeldik, mint a ferri-vas. C-vitaminnal trtn
egyttes adagols sorn a vitamin hatsra vgbemegy a ferro-ferri redukcis folyamat.
Tovbb a hem-vas 20%-os, mg a ferro-vas 10%-os hatsfokkal szvdik fel.
Ugyanakkor a felszvds specilis vas receptorokon keresztl valsul meg, amelyek
szma vashinyban megn, s a folyamat energia- s karrier ignyes, a felszvdst a
hemopoetikus transzkripcis faktor (NF-E
2
) szablyozza. A sejtek a tpllkvas kb.
12%-t felveszik, de csak 3-4%-t tovbbtjk. A vrben a vas az apotranszferrinhez
ktdik s gy kering, majd ferritinhez vagy hemosziderinhez ktdve raktrozdik. A
ferritinben trol vas mobilizlhat, vashiny esetn a plazmban a mrhet szintje
cskken. A vas elimincija is korltozott, naponta kb. 1 mg, illetve jelentsebb a
vasvesztessg nknl menstruci alatt.
9.1.1.1. A vas s vastartalm ksztmnyek
A gygyszerknt bejuttatott vas s vasksztmnyek farmakokinetikja nagyon hasonl
a tpllkkel bevitt vas felszvdshoz s anyagcserjhez. A ferro-vas ionok a
vkonybl kezdeti szakaszn aktv transzporttal szvdnak fel. A felszvds mrtke a
vashiny fggvnye, de napi 50-100 mg-nl tbb vas nem szvdhat fel. A felszvdott
vas fehrjkhez ktdve kering, illetve raktrozdik, majd nem specifikus elimincis
folyamattal rl.
200
A vas szervezetnk egyik legfontosabb nyomeleme. Az emberi szervezet vastartalma
frfiban 50 mg/kg, nkben 37 mg/kg, amely a hemoglobinban s az egyes
vasraktrakban klnbz szzalkban (9.3 bra) oszlik meg.


A hem-ben lev vasnak az oxign szlltsban s leadsban, mg a transzferrinhez
kttt vasnak a csontvelben az eritroid sejtek prolifercijban van szerepe.
A vas egyetlen terpis javallata a vashinyos anmia. Mr a kzpkor s a kora
renesznsz idejn vgeztek megalapozatlan vaskezelseket, de Sydenham javasolta
elszr vrzsek kezelsre. Azta is folyik a vas szerepnek a pontos feldertse.

Vasksztmnyek
A vas szjon keresztl s parenterlisan is adagolhat. A vashinyos anmia kezelse
leggyakrabban orlis ksztmnyekkel trtnik, parenterlisan vas csak slyos
felszvdsi elgtelensg, vagy olyan nagyfok vrzs esetn javallt, amikor a
szubsztitci orlis vasksztmnyekkel nem biztosthat. A leggyakrabban alkalmazott
ferro-vas ionokat tartalmaz skat az albbi tblzatban foglaltuk ssze (9.1 Tblzat).


9.1 Tblzat: Orlis vasksztmnyek
Csak vasat tartalmaz ksztmnyek Vas s folsav tartalm ksztmnyek
Ferrous sulfate (Sorbifer, Tardiferron) Ferrous sulfate (Ferro-Folgamma)
Ferric oxide (Maltofer)
Ferric sorbitol (Jectofer)
Ferrous gluconate (Glubifer)

Az elbbiekben ismertetett mdon, a vasnak csak 25%-a kpes felszvdni, s a
szervezet napi maximlis vasfelvtele 50-100 mg. Ezrt javallt a napi 200-400 mg vas
adagolsa, amit azonban nem minden pciens tolerl. Az orlis kezels hossz, 3-6
hnap, mivel elbb a vasraktrak teltdnek.
201
Az orlisan adagolt vas leggyakoribb mellkhatsa a hnyinger, az epigasztrilis
diszkomfort rzs, a grcss hasi fjdalom s a szkrekeds vagy hasmens. A
tnetek ltalban az adag cskkentsvel megsznnek vagy enyhlnek. Az orlis vas
feketre festi a szkletet, ez megnehezti a gasztrointesztinlis okkult vrzs
diagnzist.
A H
2
-blokkol antihisztaminikumok s a Mg
2+
gtoljk a vas felszvdst, ugyanakkor a
vas knnyen lp interakciba keltkpz vegyletekkel, ami szintn a felszvds
cskkenshez vezet.
Nagymennyisg vas mrgezst okozhat, amely megnyilvnulhat akut s krnikus
formban (9.2 Tblzat).

9.2 Tblzat: Vasmrgezs
Akut vasmrgezs Krnikus vasmrgezs
gyermekeknl fordulhat el
mr 10 tabletta vas is hallos lehet
Tnetei:
nekrotizl gasztroenteritisz: hnys, hasi
fjdalom, vres szklet
a kezdeti slyos tnetek utn tmeneti javuls
kvetkezik be
ezt kveten sokk, diszpno, metabolikus
acidzis, kma alakul ki
hemokromatzis nven ismert
ritka
vas rakdik le a szvben,
mjban, pancreasban s ms
szervekben
oka leggyakrabban rkltt
genetikai elvltozs


A mrgezs kezelse a mg fel nem szvdott vas eltvoltsa bltmosssal, illetve
deferoxamin (Desferal) adsa. Ez utbbi egy keltor molekula, amely a vas
felszvdst gtolja s gyorstja a vas rlst.
Parenterlisan a vas nem adhat ionos formban, csak kttt llapotban (vas-dextrn).
A parenterlis adagols viszonylag ritka, slyos esetekben javallt. Napi 1-2 g vas 10-20
napig tart adagolsa biztostja a megfelel szubsztitcit. De a teljes adag beadhat
lass infziban egyszerre is.
A legveszlyesebb mellkhats az anafilaxis sokk, ezrt a kezels megkezdse eltt,
prbaknt kis adag iv. vagy im. beadsa javasolt. Intramuszkulris alkalmazskor a
beads helyn barns elsznezds keletkezik, a beteg fjdalomra panaszkodhat.
202
A vaskezels ellenjavallt hemosziderzis s hemokromatzis esetn, a vashasznosts
zavaraiban (lom anmia, sideroachresticus anmia, thalassaemia), s nem
vashinyos anmikban (megaloblasztos anmia, hemoltikus anmia). A vas akut
mjbetegsgben s porphyria cutanea tarda-ban sem adhat.
9.1.2. A megaloblasztos anmik kezelse
A megaloblasztos anmia egy hiperkrm, makrociter elvltozs, amelyet Combe s
Addison rt le elszr 1824-ben. Ezt kveten bebizonyosodott, hogy kialakulsban
szerepe van a gyomoratrfinak, majd a kialakulst okoz B
12
vitamin izollsa miatt
Minot s Murphy Nobel-djban rszeslt.
A B
12
vitamin s a folsav (acidum folicum) a vrkpzsben egymshoz kapcsolt
folyamatokban vesznek rszt, egyik sem termeldik a szervezetben.

A B
12
vitamint baktriumok szintetizljk, s a legnagyobb mennyisg a tpllkkal jut
be a szervezetbe. Legfontosabb forrsok a mj, hs, tojs, valamint a gabonaflk. A
B
12
vitamin felszvdshoz a gyomornylkahrtya sejtjei ltal termelt intrinszik faktorra
van szksg. Anmia perniciosa akkor alakul ki, amikor az intrinszik faktor termelse
cskken vagy megsznik. Ez jellemzen veleszletett betegsg, de gyomorrezekcit
kveten is kialakulhat. A B
12
vitamin hinya slyos idegrendszeri tnetek ltrejttt
eredmnyezheti, a gerincvelben s az agyban vgbemen demielinizci s
sejtelhals kvetkeztben. A mjraktrak kirlsig vekre van szksg, mivel az itt
trolt mennyisg 3000-5000 g, mg a napi szksglet 2 g.

A tpllkkal felvett folsav az emberi szervezet mkdshez szksges kofaktorr,
tetrahidrofolsavv redukldik. Ez a reakci B
12
vitamint ignyel. A legfontosabb folsav
forrsok a zldsgek, de sok folsav tallhat az lesztben, mjban s a vesben. A
napi szksglet 50-200 g, ami terhessgben 300-400 g-ra n. A mjban 5-20 mg
folsav raktrozdik.
A folsav a vkonyblbl nagy szzalkban (80%) felszvdik, plazmafehrjkhez
ktdve szlltdik. Gyengn metabolizldik, majd a szklettel s a vizelettel rl.
203
A folsavbevitel megsznse esetn a plazmaszint napokon bell cskken, a
megaloblasztos anmia pedig 1-6 hnap alatt ismt kialakulhat.

A legfontosabb javallatot a megaloblasztos anmia kpezi, amely kialakulhat egyik vagy
mindkt vegylet hinyban. A megaloblasztos anmia diagnzisa egymagban mg
nem elg a kezels elkezdshez, fontos a kivlt ok (9.3 Tblzat) feldertse is.
Neurolgiai tneteket a folsav hinya nem, csak a B
12
vitamin hinya okozhat. Ha B
12

hiny okozza az anmit, parenterlis B
12
ptlsra van szksg, amely a legtbb
esetben lethossziglan tart.

9.3 Tblzat: A megaloblasztos anmia oka
B
12
vitamin hinya Folsav hiny
anmia perniciosa: a gyomor fedsejtjei
nem termelnek intrinszik faktort.
rszleges vagy totlis gasztrektmia
malabszorpcis szindrmk
gyulladsos blbetegsgek
vkonybl rezekci
a nem megfelel tpllkozs (idsek,
terhes nk s fogykrzk)
alkoholistknl a mj krosodsa miatt
dializlt betegeknl a dialzis eltvoltja
a folsavat a keringsbl
tumoros betegek kezelse a
dihidrofolsav-reduktz gtl
methotrexattal.


Ksztmnyek
A B
12
vitamin (cyanocobalamin) orlis s parenterlis ksztmnyek formjban is
adhat. Amennyiben az anmia oka ezen vitamin hinya kizrlag a parenterlis
adagols javallt.
Egyetlen terpis javallatot a megaloblasztos anmia jelent, ms llapotokban nem
bizonytott a B
12
vitamin hatkonysga.
Adagolsa specilis:
a) Kezd dzis: 100-1000 g cyanocobalamin vagy hydroxocobalamin im.-n,
naponta vagy ktnaponta, 1-2 htig
b) Fenntart dzis: 100-1000 g B
12
vitamin im.-n, havonta egyszer, lethossziglan
c) Neurolgiai tnetek esetn:
heti egy injekci im.-n, 6 hnapig
ezutn havi egy injekci, lethossziglan
204
A kezels hatsra a csontvel 48 rn bell regenerldik, 2-3 nap mlva pedig a
keringsben is megjelennek a retikulocitk. A hemoglobin szint 1-2 hnap alatt
normalizldik.

A folsav szmos vitaminkombinciban megtallhat, ezek orlisan alkalmazhatk,
mivel mg malabszorpcis szindrmban is elgsges a folsav felszvdsa. Napi 1mg
folsav ltalban elegend a vrkp normalizlsra s a raktrak feltltsre.
A folsav adagolsa profilaktikusan javallt terhessgben, alkoholos mjkrosods,
hemoltikus anmia, dialzlt betegek esetben s methotrext kezels alatt.

A B
12
vitamin adagolsnak gyakorlatilag nincs ellenjavallata, mg a folsav adagolsa
nem javallt folsav-dependens tumorok esetn, tisztzatlan eredet megaloblasztos
anmiban, s hiperszenzitivits sorn.

Bizonyos vrszegnysgek esetn ms B vitaminok is szba jhetnek. gy egyes
szideroblastos anmik jl reaglnak pyridoxinra (B
6
vitamin), a ritkn elfordul
hipoproliferatv anmit riboflavinnal (B
2
vitamin) lehet kezelni.

Eritropoetin
(EPO, epoetin alfa, epoetin beta, alfa-darbepoietin, Eprex, Recormon)

Az erythropoietin a hemopoietikus nvekedsi faktorok kz tartozik. Eredetileg slyos
anmiban szenved betegek vizeletbl izolltk, manapsg rekombinns DNS
technolgival lltjk el. Szerkezetileg egy 165 aminosavat tartalmaz fehrje.
Farmakokinetika: Intravns ads utn urmis betegekben plazma felezsi ideje 4-13
ra, de bevihet im.-an s sc. is. Dialzissel nem tvolthat el. Adagjt nemzetkzi
egysgekben (IU) jelzik.
Hatsmechanizmus: Az erythropoietin az eritroid prolifercit s differencildst
stimullja az eritroblasztokon lv eritropoietin receptor aktivlsval. Emellett fokozza
a retikulocitk kiramlst a csontvelbl. Az endogn eritropoietin szveti hipoxia
205
hatsra a vesben termeldik. Termeldse korriglja az anmit, legjobban a
krnikus vesebetegsg okozta anmia reagl.
Javallatok: Legfbb klinikai indikcija a fenti krkp. Adhat aplasztikus anmia vagy
egyb csontvel elgtelensg esetn, mieloproliferatv s mielodisplazis krkpekben,
mieloma multiplexben s daganatos vagy krnikus gyulladsos betegsgekben s
AIDS-ben kialakul anmikban is (ilyen betegeknl a zidovudin kezels okozta
anmiban is j) akrcsak hemochromatosis terpijban.
Sportolk tiltott doppingszere (ezen clra mr az un. harmadik genercis
ksztmnyeket hasznljk, ilyen a most l ebukott CENA). Ezen modern szerek
azonban csak annyiban job bak, hogy nehezebb ket kimutatni.
Az eritropoietin leggyakoribb mellkhatsa a gyorsan nvekv hemoglobin koncentrci
miatt fellp hipertnia s a trombzisos szvdmnyek megjelense, s ezek jelentik
legfontosabb ellenjavallatait is.
9.1.3. Neutropnikban hasznlt gygyszerek: Nvekedsi faktorok

Jelenleg kt mieloid nvekedsi faktor, a G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor)
s a GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) rhet el klinikai
alkalmazsra. Eredetileg mindkettt humn sejtkultrkbl tiszttottk, ma mr azonban
rendelkezsre ll humn rekombinns G-CSF (rHuG-CSF, filgrastim, lenograstim) s
GM-CSF (rHuGM-CSF, sargramostim, molgramostim) is.
A filgrastim egy 175 aminosavbl ll nem glikozillt fehrje, a sargramostim pedig 127
aminosavbl ll s rszben glikozillt. Intravns vagy szubkutn adagols utn plazma
felezsi dejk 2-7 ra.
Ezen szerek sajt (tirozin-kinz tipus) specifikus receptoraikat aktivlva a mieloid
progenitor sejtek differencildst s prolifercijt idzik el. A G-CSF a mr neutrofil
irnyba elktelezett progenitor sejtekre hat, valamint fokozza a mr rett neutrofil
granulocitk fagocita aktivitst s tllsket a keringsben. A csontveli ssejteket is
mobilizlja, megnveli koncentrcijukat a plazmban. A GM-CSF mind a granulocita,
mind az eritroid s megakariocita progenitor sejtek rst prolifercijt stimullja,
206
valamint a G-CSF-el megegyezen hat az rett neutrofil granulocitkra s (az
interleukin-2.-hz hasonlan) a T-sejtek prolifercit is fokozza.
A kt hatanyag szmos neutropenival egytt jr krkpben indiklt lehet, gy
tumoros betegek csontvel szupresszit okoz kemoterpis kezelse, illetve akut
mieloid leukmia kemoterpis kezelse utn. Ezeken kvl adhat mg kongenitlis
neutropeniban, ciklikus neutropniban, valamint mielodiszplzihoz s aplasztikus
anmihoz trsul neutropeniban s csontvel transzplantci utn is. jabb
indikcit kpez autolg transzplantci eltt a perifris ssejt-gyjts, mivel a G-CSF
mobilizlja az ssejteket.
A G-CSF leggyakoribb mellkhatsai a fejfjs s a csontfjdalom. A GM-CSF
magasabb dzisban lzat, rossz kzrzetet, izom- s izleti fjdalmat s kapillris
krosods miatt bekvetkez dmkat, pleurlis s perikardilis folyadkgylemet
okozhat, nha allergizlhat is.
9.1.4. Trombocitopniban hasznlt gygyszerek: oprelvekin s trombopoietin

A slyos trombocitopenia gygyszerei az interleukin-11 (oprelvekin) s a
trombopoietin. Az oprelvekin az interleukin-11 rekombinns DNS technolgival
ellltott analgja, szubkutn adagols utn plazma flletideje 7-8 ra. A
thrombopoietin egy glikozillt fehrje, amely szmos szervben termeldik, de legfbb
forrsa a mj.
Az interleukin-11 specifikus sejtfelszni receptor aktivlsval stimullja a megakariocita
progenitor sejt s szmos limfoid s mieloid elalak prolifercijt. Emellett a perifrin
nveli a trombocitk s neutrofil granulocitk szmt.
A trombopoietin egyrszt fokozza a megakariocita elalakok nvekedst, msrszt az
rett megakariocitkat is stimullja, s fokozza a trombocitk vlaszkszsgt az
aggregcis stimulusokra.
Az interleukin-11-et a nonmieloid daganatos betegekben, a citotoxikus kemoterpit
kvet trombocitopnia kialakulsnak megelzsre hasznljk. A trombopoietin
egyelre klinikai kiprbls alatt van, javallata valsznleg hasonl.
207
Az interleukin-11 mellkhatsai a gyengesg, szdls, hemodiluci miatt kialakul
anmia, diszpnoe s pitvari arritmik. A msik szer mellkhatsai mg nem ismertek.
9.1.5. Plazma ptszerek: a dextrnok

Mivel a soldatok plazmaexpander hatsa rvid ideig rvnyesl (a nem megfelel
kolloidozmotikus nyoms miatt) a gyakorlatban plazmaptszerknt dextrnokat adunk.
A dextrn nagy molekulj poliszacharid, amelyet a Leuconostoc mesenteroides nev
baktrium termel cukros tptalajon. A baktriumok ltal szintetizlt dextrnmolekulk tl
nagyok, s vrpotlsra nem alkalmasak (azrt sem, mert a 200 ezernl nagyobb
molekulatmeg molekulk antignknt viselkedhetnek), ezrt az iparilag kisebb
molekulatmeg dextrnokat llitanak el. A 70000 tlagmolekulatmeg dextrnok
(Macrodex, 6%-os oldat) elssorban plazmaexpanderknt hasznlatosak, de
cskkentik a vrlemezkk adhzijt s gtoljk a fibrin polimerizcijt, ezrt
hasznljk rszkletek kezelsben is, valamint sziv- s agyi mttek kapcsn
thrombosis megelzsre. Mknyknt is hasznljk. A felezsi ideje 8 ra.
A 40000 molekulatmeg dextrnok (Rheomacrodex, 10%-os oldat) javitjk a szveti
keringst, nveli a vrsvrtestek flexibilitst valamint cskkenti a vrviszkozitst s a
trombocitk sszecsapzdst, ezrt e szernek elssorban angiolgiai javallata van. A
felezsi ideje 4 ra
F mellkhatsuk az allergia, ezrt az intravns perfuzi (egyetlen beviteli mdjuk)
megkezdse eltt tesztelni kell (kis mennyisg hatanyaggal).
A dextrnok ellenjavaltak szvelgtelensgben, anuriban s ileuszban.
A zselatin s a hidroxietilkemnyit a nagyobb szmu mellkhats miatt ma mr nem
hasznlatos plazmaptszer.






208
10. A lgzrendszert befolysol gygyszerek
10.1. Az asthma bronchiale gygyszertana
10.1.1. Bevezet fogalmak
A mai felfogs szerint az asthma bronchiale allergis-gyulladsos betegsg, melynek
sorn a lgutak hiperreaktvakk vlnak s bronchusspasmussal vlaszolnak bizonyos
(allergn, hideg, terhels stb.) stimulusokra. A lgutak szklsben a simaizmok
sszehzdsa, a hrgk fokozott viszkzus vladkkpzse s a nylkahrtya
dems megvastagodsa egyarnt szerepet jtszik. Jellemz elvltozs az eozinoflia,
de a makrofgok, limfocitk s ms gyulladsos meditorok felszaporodsa is
kimutathat.
A betegsg klinikai jellemzje a (legyakrabban rohamokban jelentkez) spol
nehzlgzs (az elejn csak a kilgzs, slyosabb esetekben a belgzs is neheztett),
a mellkasi fesztettsg rzse s az improduktv khgs. A roham ltalban nem tart
hossz ideig, de a gyorsan egyms utn ismtld rohamok, az n. status asthmaticus
letveszlyes llapotot jelent.
10.1.2. A krkp patogenzise

Az asthma patogenzisben kulcsszerepet jtszik a hzsejtjeihez tapad IgE-antitest.
Az antign (leggyakrabban pollen, llati szrk vagy por) hatsra T- s B-lymphocytk
kzvettsvel a tdben tallhat hzsejtek felsznhez ezen allergnre specifikus
IgE-antitestek kapcsoldnak, majd egyeslve a msodszor is bekerl antignnel
aktivljk a hzsejteket.
Az azonnali reakci sorn a hzsejtek degranulcija kvetkezik be. Elszr a
granulumokban tallhat meditorok (hisztamin, tbbfle protez, heparin stb.
szabadulnak fel, majd nhny perc elteltvel a hzsejtek membrnja ltal termelt
meditorok: prosztaglandinok, leukotrinek, trombocitaaktivl-faktor (platelet-activating
factor, PAF). rk mlva, a ksi reakci sorn, fleg a limfocitkban s
masztocitkban beindult fehrjeszintzis eredmnyekppen citokinek: tumornekrzis-
209
faktor (TNFa), interleukinek (IL3, IL4, IL5, IL6) s granulocyta-macrophagstimull
faktor kerl ki. A lejtszod kros folyamatok:
1. Azonnali bronchussszehzods (hisztamin, prosztaglandinok, protezok,
leukotrinek, PAF).
2. Fokozott rpermeabilits (hisztamin, prosztaglandinok, protezok, PAF).
3. Hrgk vladktermelsnek nvekedse (hisztamin, prosztaglandinok, PAF).
Ksbbi folyamatok:
4. Limfocitk s neutrofilek (gyulladsban szerepet jtszk) szmszer s aktivitsbeli
nvekedse (interleukinek, GMCSF, TNFo).
5. Krnikus bronchussszehzds s lgti dma
6. Lgutak hiperreaktivitsa nem specifikus ingerekre (hideg, ers szag stb.)
A bronchuskonstrikci kialakulsban jelents szerepe van kolinerg (n. vagus) aktivits
nvekedsnek, valamint az ezzel szoros funkcionlis kapcsolatban lev, az
ephithelsejtek kztt tallhat szenzoros irritns'' receptorok fokozott aktivitsnak is.
Ez utbbi mechanizmusok felteheten dnt szerepet jtszanak a nem allergis
(intrinsic) asthmban.
jabb kutatsok szerint bizonyos neuropeptidek (pl. P anyag, kalcitonin, gen related
factor, VIP) szintn szerepet jtszhatnak ezen krkp patogenzisben.

10.1.3. Az asthma kezelsre alkalmas gygyszerek csoportostsa

A fiziopatolgiai kezels szerei a gyulladscskkentk s antiallergikumok, mg a
tneti kezels a bronchustgtk. Br ltalban a farmakoterpiban az oki kezels
elsbbsget lvez, az asthma esetben lvn a bronchusszklet dominns klinikai
tnet (a baj okozja) e kt csoport megkzeltleg azonos fontossggal br. (10.1
bra)




210
A gygyszerek tbbsge inhalcival is bejuttathat, ami lehetsget biztost a
szisztms mellkhatsok tbbsgnek legalbb rszleges elkerlsre. Figyelmbe
kell viszont venni azt a tnyt, hogy az aeroszolos ksztmnyek hatanyagbl nem
tbb mint 810% jut a lgutakba, a tbbi a gyomorba kerl, s onnan felszvdva
ltrehozhatja a fent emltett szisztms mellkhatsokat, fleg, ha gyakran s nagy
adagban alkalmazzuk ket. Ezrt azon aeroszolos ksztmnyek a legelnysebbek,
melyek a gyomor-bl rendszerbl rosszul szvdnak fel, vagy pedig a mj first-pass
effect-je ltal inaktivldnak. Az igazi aeroszolok (cseppek) mellett vannak por
formjban lev inhalcis ksztmnyek, melyeket n. turbohaler segtsgvel
juttatunk a lgutakba.
A kezels alapveten a rohamok megelzst szolglja, de a szerek jelents rsze a
rohamok idejn is eredmnyesen alkalmazhat.

10.1.4. Bronchustgtk
10.1.4.1. Bta
2
-receptor-agonistk (lsd mg vegetatv idegrendszer)

Hatsmechanizmus: A bronchus simaizom bta
2
-receptorainak izgatsra emelkedik az
intracellulris cAMP-szint s cskken a bronchuskonstrikci. A hzsejteken is
tallhatk bta
2
-receptorok, melyek ingerlsvel cskkenthet a bronchussszehz
anyagok felszabadulsa is. Ugyanakkor ezen receptorok kzvettsvel fokozni lehet a
csillszrk mozgst is.



A. Szelektv bta
2
-receptor agonistk.

A kezels els vonalbeli gygyszerei. Jellemz tulajdonsguk, hogy az aminocsoporton
nagyobb szubsztituens tallhat, mint az ltalnos szimpatomimetikumoknl.

Hatstartamuk alapjn kzepesen tarts s tarts hatsakat klnbztetnk meg.
211

1. A kzepesen tarts hatsak esetben az effektus arnylag gyorsan kifejldik, a
maximumot kb. fl ra mulva ri el s 3-6 rn t tart. Kpviselik: salbutamol
(Salbuterol, Sultanol, Ventolin), fenoterol (Berotec), terbutalin (Bricanyl) inhalcival a
lgutakba juttathat aeroszolok (a salbutamol inhalcis por formjban is
alkalmazhat). A salbutamol s terbutalin per os is adhat (4 illetve 5 mg.-os tablettk),
injekciban pedig a terbutalin s az orciprenalin (metaproterenol, Astmopent,
Alupent) alkalmazhat. Leggyakrabban hasznlt a salbutamol, legritkbban az
orciprenalin (ennek csak rszleges szelektivitsa van bta
2
-receptorokra, a bta
1
-
receptorok ingerlse pedig nagyszm mellekhatst vlthat ki: gyors szvvers, angina
pectoris, aritmik, tremor, fejfjs ezen mellkhatsok nagyobb fok tladagols
esetn a tbbi szernl is megjelenhetnek).
A beviteli utak kzl az inhalcis a leggyakoribb, mghozz a szksg szerinti
mdszer (a rohamban elsknt alkalmazand szerek), mert a nem kvnt hatsok
ilyenkor a legritkbbak. Slyosabb esetekben (vagy ha a beteg hajlamos tladagolni
magt a sz ksg szerinti mdszerrel) a rendszeres alkalmazs vlik elnysebb.
Per os vagy injektbilis (lehetleg s.c.) adagols gyerekeknl gyakoribb, illetve olyan
slyos esetekben, mikor az inhalci irritln a lgutakat s tovbb fokozn a
bronchusspasmust.
A rvid hatsidej szerek kzl csak a pirbuterol (Maxair-aeroszol) hasznlatos
rohamkezlsre.
2. A tarts hats ksztmnyek lipidoldkonysguk miatt hajlamosak felhamozdni e
receptorok krnykn a sejtmembrnban s gy hosszabb ideig kpesek a hatsukat
kifejteni. A formoterol (Oxis) por, mg a salmeterol (Serevent, Salmeter) aeroszol
formban lev inhalcis szer. Mindkettt krnikus kezelsre hasznljk
(rohammegelzsre, s nem rohamkezelsre), napi ktszeri bevitellel (hatstartamuk
kb. 12 ra, az elbbi hatsa hamarabb ll be, mint az utbbi). Mindkettnek van
kortizonszrmazkkal kombinlt formja is (formoterol+budesonid=Symbocort,
salmeterol+fluticasone=Seretide).
A hossz 12 rs hatsidej szerek kzt, rohammegelzsre, p. o. ksztmnyek is
vannak. Ilyen a clenbuterol sa bambuterol. Ez utbbi prodrug, a szervezetben
212
terbutalinn alakul t. A salbutamolnak is van egy elnyjtott felszvds p.o.
ksztmnye, a Volmax. Az orlis ksztmnyek htrnya a nagyobb szm
mellkhats s a tolerancia kialakulsnak veszlye.
3.Mellkhatsok
A bta
1
-receptorok stimullsa okozza a gyors szvverst, a fejfjst, az angina
pectorist, az aritmikat, s a vrnyomsemelkedst (gy ellenjavallatot jelent a
coronaria-betegsg, a tahiaritmik vagy a magas vrnyoms). Leggyakrabban a csak
rszlegesen bta
2
szelektv orciprenalinnl jelentkeznek, de nagyobb fok tladagols
esetn a tbbi szer alkalmazsakor is megjelenhetnek.
A bta
2
-receptorok izgatsnak betudhat mellkhatsok ltalban nem gyakoriak, (s
ha megjelennek is, enyhk) de a szisztms beviteli t vagy a gyakori alkalmazs ezt
nvelheti.
Ilyen mellkhats a harntcskolt izom bta
2
-receptorainak kzvettsvel ltrejv
tremor, a tnusos izomgrcs, a hypokalmia vagy az artris oxignnyoms (PO2)
cskkense. Ez utbbi slyos esetben oxign bellegeztetst teheti szksgess.
E szerek alkalmazsa ellenjavalt a szls krl is, mivel a bta
2
-receptorok a mhben
tokolitikus hatst fejtenek ki. Ugyanakkor e hats jelenti e gygyszercsoport msik f
klinikai indikcijt, a fenyeget koraszlsben vagy fenyeget vetlsben trtn
alkalmazsukat.

B. Nem szelektv agonistk. Az adrenalint s az isoprenalint az asthma bronchiale
kezelsre ma mr nem alkalmazzk, mivel a bta
1
-receptorok izgatsval a szvre
kifejtett mellkhatsok nagyon kifejezettek. A status asmaticus esetn i.v. adva viszont
letmentk lehetnek. A relatvan hosszabb hatsidej efedrint krnikus kezelsre mr
1924 ta hasznltk, de ma mr idejtmltnak tekinthet.

10.1.4.2. Muszkarinantagonistk

213
Az atropint rgen gyakran hasznltk az asthms betegek bronchusgrcsnek
oldsra, de a nagyszm szisztms mellkhats (lsd vegetatv idegrendszer) miatt
ma mr nem alkalmazzk.
Szemiszinttikus szrmazka, a kvaterner ipratropium bromid (Atrovent, Ipravent)
viszont ma is gyakran hasznlt szer e betgsg kezelsben. Gtolja a n. vagus
idegvgzdseibl felszabadul acetilkolin bronchussszehz s mucusszekrcit
fokoz hatst. Gyenge lipidoldkonysga miatt felszvdsa igen rossz, ezrt
lehetsges, hogy inhalcival arnylag nagy dzist juttassunk be a lgutakba anlkl,
hogy szisztms mellkhatsok jelentkeznnek.
Bronchustgt hatsa lassabban alakul ki s gyengbb, mint a legtbb bta
2
-receptor
izgat s 4-6 rt tart. Fleg az olyan rohamokban hatkony, melyek kivltsban a
paraszimpatikus aktivits fokozdsa fontos szerepet jtszik (intrinsic asthma).
Terpis adagban (roham esetn 40-60 mg 2-3 inhalci aeroszol formjban)
mellkhatsa alig van. Terbutalinnal kombinlt ksztmnye a Berodual spray. Krnikus
obstruktv tdbetegsgben gyakrabban hasznljk, mivel ebben a krkpben
hatkonyabb a bta
2
-receptor agonistknl.
A tiotropium hasonl szer, melynek nagy elnye a tarts, 24 rs hatsa.

10.1.4.3. Xantinszrmazkok

A theophyllin sokig egyike volt a leggyakrabban alkalmazott szereknek e betegsg
kezelsben, de mra (keskeny terpis szlessge miatt) hasznlata rszlegesen
visszaszorult.
A. Kmia. A theophyllin (1,3-dimetilxantin), a koffein (1,3,7-trimetilxantin) s a
theobromin (3,7-dimetilxantin) nvnyekben elfordul alkaloidk. A kvcserje
(Coffea arabica) magjban s a tea (Thea sinensis) levelben koffein s kevs
theophyllin, a kladiban (Cola acuminata) koffein, a kaka (Theobroma cacao)
magjban theobromin s koffein tallhat.
Mivel a bzisok vzben rosszul olddnak, gyakran a koffein sit (coffeinum citricum,
coffeinum natrium benzoicum) hasznljuk, melyek kb. 50% coffeint tartalmaznak. A
214
theophyllin etilndiaminnal kpzett komplexe, az aminophyllin (Miofilin, Eufilin,
Diaphyilin), vzben jl olddik s 86% theophyllint tartalmaz. Per orlisan a rohamok
megelzsre hasznljk, mg i.v. a rohamok kezelsre. A diprophyllin szintn
theophyllintartalm szrmazk, az aminophyllinnl kevesebb mellkhatssal s jobb
vzoldkonysggal br.
j, klinikai kiprbls alatt ll propilxantin szrmazk az enprophyllin, amely ersebb
bronchodilattor hatssal rendelkezik.
B.Farmakodinmia . Hatsmechanizmusuk tbbtmadspont:
- a foszfodiszterzok gtlsval emelik az intracellulris cAMP-szintet (klinikai
kiprbls allatt van egy szelektv foszfodieszterz-4 gtl, a cilomilast);
- antagonistk az adenozinreceptorokon;
- direkt vagy indirekt hatsuk van az intracellulris Ca2+-koncentrcira, ill. az
intracellulris Ca2+ funkcijra;
- potenciljk a glukokortikoidok gyulladscskkent hatst;
- kpesek gtolni a tdben az antign ltal kivltott ksei reakcikat (kisebb
koncentrciban is).
C. Szervhatsok:
1. Bronchusdilatci. A fentebb lert mechanizmusokkal valsul meg, s a
legjelentsebb terpis hats. A hrgtgts mrtkt tekintve a termszetes
xantinszrmazkok hatkonysgi sorrendje: theophyllin >> koffein >> theobromin.
A hrgtgts alapjt kpez mechanizmust nem ismerjk kellen.
2. Kzponti idegrendszer. A koffein s a theophyllin ersen izgatja a kzponti
idegrendszert.
A koffein mr kis adagban is fokozza a szellemi tevkenysget: gyorstja a
gondolattrstst, javtja az tletalkotst s a megfigyelkpessget, cskkenti az
lmossgot s a fradtsgrzst. Hatsra cskken a reakciid, viszont a finom
izomkoordincit ronthatja.
Nagyobb adagban mindkt szernl szorongs, izgatottsg, alvszavar, tremor lphet
fel, s a grcskszsget is fokozzk (fleg a theophyllin). Klnsen rzkenyek e
szerekre a pnikbetegsgben szenvedk, akiknl mr kis adagok is kivlthatjk a
roham tneteit. Izgatjk a vagus-, a vazomotor- s a lgzkzpontot. Hnyingert s
215
hnyst elidz hatsukban kzponti idegrendszeri mechanizmusok is szerepet
jtszanak. Ugyanakkor a koffein dependencit is kialakthat.
3.Kardiovaszkulris rendszer. A szven pozitv inotrp s chronotrp hatst fejtenek ki
mind direkt, mind indirekt (a preszinaptikus adenozinreceptorokon az adenozin gtl
hatsnak felfggesztsvel fokozzk a noradrenalin felszabadulst) mdon.
Kzvetlen simaizomra kifejtett hatsukkal a perifris ereket tgtjk, az agyi ereket
viszont szktik. A metilxantinoknak a szvre s az erekre kifejtett kzvetlen hatsait
nagymrtkben mdosthatja a vagus- s a vazomotorkzpont befolysolsa, mg az
ereken val kzvetlen hatst a szimpatikus idegvgzdsekbl felszabadtott
noradrenalin is. Nagy dzisban a koffein s a theophyllin tahikardit s aritmikat
okozhat, s nvelik a vrnyomst, ugyanakkor cskkentik a vr viszkozitst s javtjk
a vrtramlst (ezrt a pentoxifyllint perifris keringsi zavarokban gyakran
alkalmazzk (lsd rbetegsgek kezelse).
4.Vzizomzat. A koffein fokozza a harntcskolt izomzat munkavgz kpessgt,
valamint (a theophyllinhez hasonlan) krnikus obstrukcis tdbetegsgben
szenvedkn kslelteti a rekeszizom kimerlst.
5.Vese. A metilxantinok enyhe diuretikumok, mivel kis mrtkben nvelik a
glomerulusfiltrcit s cskkentik a ntrium tubulris reabszorpcijt (de ez a hats
olyan csekly, hogy klinikailag mint diuretikumok nemigen hasznlhatak).
6. Gastrointestinlis rendszer. A metilxantinok fokozzk a ssav s az
emsztnedvek termelst, a feketekv esetn e hatsban a benne tallhat ms
anyagok is szerepet jtszanak.
D. Farmakokinetika. A metilxantinok orlisan s parenterlisan adagolva is jl
felszvdnak. A nem retard tablettkbl (a gyors felszvds miatt) a theophyllin
plazmaszintje tmenetileg meghaladhatja a terpis szintet s mellkhatsokat
okozhat. A retard ksztmnyekbl (Teotard, Teofilin SR, Retafyllin) a felszvds
egyenletesebb, gy a mellkhatsok ritkbbak. Asthma bronchiale helyes kezelsekor a
theophyllin plazmakoncentrcija 5-18 mg/l kztt kell legyen, 20 mg/l
plazmakoncentrciban mr nem ritkk a mellkhatsok (fejfjs, hnyinger, hnys,
tvgytalansg, hasi panaszok, szorongs). 40 mg/l feletti plazmakoncentrciban
216
letet veszlyeztet grcsk s aritmik lphetnek fel. A koffein hallos adagja jval
magasabb: 5-10 g.
A metilxantinok a mjban metabolizldnak, vltozatlan formban csak igen kis rszk
rl. Terpis dzisokban az eliminci elsrend kinetikj, de nagyobb adagoknl
tmegy nulladrend kinetikba, amelynek kvetkeztben a toxicits veszlyess vlhat.
A mj betegsgei is fokozzk a theophyllin toxicitst.
Gygyszeres interakcik: a cimetidin, az erythromycin, az orlis fogamzsgtlk, a Ca-
csatorna-blokkolk, a ciprofloxacin s a fluconazol nvelik, az enziminduktorok
cskkentik a theophyllin plazmakoncentrcijt.
Ma a theophyllint elssorban orlis retard ksztmnyek formjban alkalmazzuk jjeli
rohamok megelzsre. Felntteknl a szoksos p. o. napi adag ktszer 150-300 mg, a
maximlis napi adag 800 mg. Az i.v. aminophyllin telt adagja (slyos rohamban adjuk)
6 mg/ttkg, amit lassan (20-40 perc alatt) kell bevinni (gyors beadsa hirtelen hallt
okozhat!).
A theophyllint hasznljk krnikus obstruktv tdbetegsg kezelsre is, valamint,
nhny htig nagyobb adagban alkalmazva, a koraszlttek apnoe-jban (cskkentik
az agyi krosodst okoz, 15 msodpercet meghalad apnoes peridusok hosszt s
gyakorisgt).

10.1.5. Gyulladscskkentk s antiallergikumok

10.1.5.1. Glukokortikoidok

A glukokortikoidok cskkentik az asthma patogenezisben szerepl gyulladsos s
allergis folyamatok tbbsgt. Alapvet hatsuk: gtoljk a foszfolipz A
2
enzimet, s
gy az arachidonsavszintzist (lsd mg mellkvesekreg-hormonok). Ennek
kvetkeztben cskken a prosztaglandinok, a leukotrinek s a PAF kpzdse.
Gtoljk az interleukinek szintzist is, ezltal cskkentik a gyulladsban szerepet
jtsz sejtek prolifercijt, differencildst, migrcijt s aktivitst. gy cskken a
lgutak hiperreaktivitsa s a mucus kpzdse, ugyanakkor fokozdik a bta
2
-
217
receptor-izgatk irnti rzkenysg s ezen receptorok szma is n. Hatsuk
kifejldse idignyes, mert elssorban a gnexpresszit szablyozzk, de gy is a
bta
2
-receptor-izgatk mellett az asthma legfontosabb gygyszerei.

A.Inhalcis szerek

A glukokortikoidok alkalmazsnak legfbb veszlyt a szisztms mellkhatsok
jelentik (lsd mg mellkvesekreg-hormonok), ezrt nagy elrelpst jelentett az
inhalcival is adhat ksztmnyek megjelense, legyakrabban aeroszol formjban:
beclomethason (Becotide, Beclocort), flunisolid (Bronilide) triamcinolon acetonid
(Azmacort), budesonid (Pulmicort) , fluticason (Flixotide). Ez utbbi kett, valamint a
legjabb szer, a mometazon (Asmanex) por formjban (is) inhallhat. Ha az
inhalcis ksztmnyeket kis dzisban (napi 0,4 mg) adjk, akkor csupn loklis
mellkhatsokkal (oropharyngealis candidiasis, dysphonia) lehet szmolni. Az elbbi
elkerlhet, ha az inhalci utn a szjat s a torkot vzzel jl tblitik. Ha tartsan
nagyobb dzist inhalltatunk, megn a nknl a csontritkuls veszlye, gyerekeknl
pedig a nvekeds cskkenst felttelezik. Az inhalcis glukokortikoidokat az asthma
minden slyossgi fokban alkalmazzk, de roham idejn csak bta
2
-receptor-izgatkal
trstva, mert alapveten a rohamprofilaxis szerei.

B. Orlisan alkalmazott szerek

Az orlis glukokortikoidkezels a rohamok megelzst szolglja, csak a ms szerekre
nem reagl slyosabb formkban adjuk a mg hatkony legkisebb dzist. Exacerbci
esetn napi 30-60 mg metilprednisolonnal vagy prednisonnal szoks a kezelst
kezdeni, s a dzist fokozatosan cskkentve a 10-12. napon lehet befejezni. E
lksterpia ltalban nem okoz jelents szisztms mellkhatsokat. A krnikus
adagols sorn a szisztms mellkhatsokkal szmolni kell, de a mellkvesekreg-
szuppresszi cskkenthet, ha msnaponta kisebb s nagyobb dzist felvltva
alkalmazunk.

218
C. Intravnsan adott szerek

Igen slyos asthms roham esetn szksg lehet 30-130 mg metilprednisolon 6
rnknt trtn i.v. bevitelre. Status asthmaticus esetn 150-200 mg hidrokortizon
hemiszukcint letment lehet.

10.1.5.2. Masztocita degranulcit gtlk

A dinatrium cromoglycat vagy cromolyn inhalcis por (Intal) vagy aeroszol (Taleum)
formjban alkalmazott stabil, vzben rosszul oldd, ersen polros vegylet, amely
asthmban csak profilaktikusan adhat.
Hatsosak az antignnel, terhelssel s az irritl anyagokkal kivltott formkban is,
azonban nem mindegyik betegnl. Csak 3-4 hetes kezels utn lehet megllaptani,
hogy megelzik-e a rohamokat vagy nem. Ha hatnak, akkor 3-4 hnapos kezels utn
cskken a bronchusok hiperreaktivitsa. Stabilizljk a bronchoalveolris hzsejteket,
cskkentik a hisztamin s egyb bronchoszpasztikus anyagok felszabadulst, valamint
gtoljk a leukotrinek kpzdst. Stabilizljk az eosinophil sejteket is, ezltal
cskkentik a ksei reakcikat. Mindezt valsznleg gy rik el, hogy megvltoztatjk a
sejtmembrnok ksleltetett klorid-csatorninak mkdst s ezzel meggtoljk a
sejtek aktivlst. jabban azt is kimutattk, hogy meggtoljk az asthmsok vrbl
nyert leukocitkon az allergn induklta membrnreceptorok expresszijnak
nvekedst s cskkentik az ir ritns receptorok izgatsval kivltott reflexeket.
A bellegzett mennyisg 8%-a kerl a tdbe, a gastrointestinlis traktusbl (polrosak
lvn) csak kismrtkben szvdnak fel. A mellkhatsok nem gyakoriak, de loklis
irritci elfordulhat.
Terpis cllal elssorban enyhe s kzpslyos asthmban a rohamok megelzsre
alkalmazhatk (2-4 inhalci naponta). Rviddel a fizikai terhels eltt adva kivdheti,
ill. cskkentheti az asthms tneteket. Gyerekekben hatsosabbak, mint felnttekben.
Gyakran adjk preasthms llapotok, pl. sznantha vagy allergis rhinitis,
219
conjunctivitis kezelsre (megelzsre). A nedocromil (Tilade aeroszol) hatkonyabb
a cromolynnl. Hatsa ersebb s tartsabb, khgscsillaptknt is alkalmazhat, de
12 vnl fiatalabbaknl nem ajnlott.
A cromolynhoz hasonlan a ketotifen (Zaditen, Ketof) is megakadlyozza a
hzsejtekbl a meditorok felszabadulst, ugyanakkor ers antiszerotoninerg s
gyenge H1- receptor-antagonista hatssal is rendelkezik. A cromolynnal ellenttben a
ketotifen p. o. ads esetn jl felszvdik, adagja 2x1 mg naponta. Enyhe asthmban,
fleg gyerekekben s allergis rhinitisben a tneteket enyhtheti. Kellemetlen
mellkhatsa, hogy lmossgot s sokig adva testslynvekedst okoz.

10.1.5.3. Leukotrienek hatsnak gtlsa

A leukotrienek fontos szerepet jtszanak az allergis-gyulladsos folyamatokban, gy az
asthmban is (ezerszer ersebb bronchussszehzk, mint a hisztamin). Hatsukat
cskkenteni lehet receptor-antagonistkkal s a szintzisk is gtolhat.
A zafirlukast, a pranlukast s a montelukast (Singulair) antagonistk az LTD4
receptoron. Cskkentik e receptor ltal kivltott bronchusgrcst, a bronchusok
hiperreaktivitst, a nykdemt s a mucus hiperszekrcijt. 10 mg-os adagban
orlisan is hatkonyak a rohamok megelzsre, de nem mindegyik betegnl (ezt csak
hasznlat kzben lehet megllaptani). Klnsen j a hatsuk az aszpirin ltal kivltott
asthmban. Mellkhatsaik szma cseklynek tnik.
A zileuton az 5-lipoxigenz enzim inhibitora, ezltal cskkenti a leukotrinek
szintzist. Orlisan adhat napi 4x600 mg-os dzisban. Klinikai rtkt mg nem lehet
pontosan megllaptani.

10.1.5.4. H
1
-receptor-antagonistk

Br az asthma patomechanizmusban a hisztaminnak fontos szerepe van, a klasszikus
H
1
-receptor-antagonistk nem vltak be az asthma terpijban. Ennek egyik oka a
szerek gyenge hatserssge, msik a mellkhatsok jelenlte. Az els genercis
220
szerek (pl. prometazin) jelents szedatv hatssal brtak, a msodik genercinl
(astemizol, terfenadin) ezt kikszbltk (nem jutottak be a kzponti idegrendszerbe),
de kardiotoxicitsuk tl ersnek bizonyult. A harmadik generci kpviselinl mr ezt a
htrnyt is megszntettk, de asthmban
gy is csak az enyhe, allergis formkban hasznlhatk (rohamprofilaxisra).
Eredmnyesek lehetnek viszont preasthms llapotokban (pl. sznantha) s ms
allergis krkpekben. Nlunk a cetirizin (Zyrtec) a legelterjedtebb (per os,
leggyakrabban csepp formjban), de van mg azelastin, ebastin, loratadin s
mizolastin is.

10.1.5.5. Ms gyulladscskkentk

Ksrletek alapjn azt remltk, hogy a rheumathoid arthritis kezelsre hasznlatos
n. hossz hats gyulladscskkentk (methotrexat, aranyksztmnyek,
cyclosporin) szisztms kortikoszteroid fgg asthms betegeken tarts kezels
sorn cskkenthetik a panaszokat, a bronchusok hiperreaktivitst, s
alkalmazsukkor reduklni lehet a glukokortikoid adagjt, de csak az utbbi vltotta be
a remnyeket (s a cyclosporin is sok mellkhatssal rendelkezik, lsd mg
immunfarmakolgia).

10.1.5.6. Az allergn elkerlse s a hipo- vagy deszenzibilizls

Egyes exogn allergis asthmkban hasznos lehet hosszabb-rvidebb idt olyan
helyen tlteni (sbnya, tengerpart, magaslat), ahol jelentsen kevesebb az allergn.
Ismert allergn esetn munkahely- vagy lakhely-vltoztatssal elkerlhet a vele val
tallkozs.
Eredmnyes lehet exogn allergis asthmban, ha az ismert antign hosszan tart
subcutan adsval hipo-, ill. deszenzibilizljuk a beteget (az igazi oki terpia). A kra
sorn az antign koncentrcijt fokozatosan emelik s a kezels vekig eltarthat. A
hipo-, ill. deszenzibilizls pontos mechanizmust nem ismerik.
221



10.1.6. Tovbbi lehetsgek az asthma gygyszeres kezelsre

A. Anti-IgE monoklonlis antitest
Klinikai kiprbls alatt ll anti-IgE monoklonlis antitest az omalizumab. Asthms
betegeken i.v., ill. s.c. ads mellett lnyegesen cskkentette a plazma IgE szintjt,
valamint az antignnel kivltott korai s ksei bronchospasmus mrtkt.
B. Simaizomgrcsoldk
Intenzv kutatsok folynak olyan jabb simaizom-grcsold szerek ellltsra,
amelyek az asthms betegek bronchusgrcst is kpesek hatkonyan oldani (Ca-
csatorna-blokkolk, K-csatorna-nyitk, NO-kpzst fokozk stb.), valamint
szelektvebben hat muszkarinos acetilkolinreceptor antagonistk s a hrgkben
tallhat foszfodieszterz-4 (PDE4) enzimet szelektven gtl jabb vegyletek (a
cilomilast mr klinikai kiprbls allatt van) szintetizlsra s klinikai alkalmazsra.
C. Antibiotikumok
Krnikus bakterilis fertzs (pl. Clamydia, Mycoplasma) is szerepet jtszhat az asthma
kivltsban, ezrt egyes antibiotikumok is j hatsak lehetnek az asthma
kezelsben.

10.1.7. Oxign

Slyos asthms rohamban (a fent amltett gygyszerek mellett) szksg lehet oxign
bejuttatsra is.
Az oxign az llati s emberi szervezet lethez nlklzhetetlen, szntelen, szagtalan,
ztelen gz. A leveg normlis oxigntenzija (21 kPa, 159 Hgmm) s p lgzs mellett
a hemoglobin gyakorlatilag teljesen teltdik oxignnel (98%), gy, ha a kerings
rendezett, elegend oxign jut el a szvetekhez. Ha a szvetek oxigenizcija nem
megfelel, akkor hipoxirl beszlnk.
222

A. Td eltti hipoxia
Akkor ll fenn, ha a tdbe nem jut megfelel mennyisg oxign. Ez bekvetkezhet
akkor, ha a bellegzett levegben az oxign parcilis tenzija (a lgnyoms
cskkense miatt) nem megfelel, vagy ha a levegben az oxign koncentrcija
alacsony (pl. fstben).
4000-6000 m magassgban kezd jelentsebben cskkeni a vr oxignteltettsge,
7000-8000 m magassg a hallzna. Elgtelenn vlhat a leveg eljutsa a
tdfellethez a lgutak elzrdsa (idegentest, laryngospasmus), a lgzizmok
elgtelen funkcija (myasthenia gravis, neuromuszkulris blokkolk) vagy a
lgzkzpont gyengbb mkdse (kzponti idegrendszeri betegsg, lgzkzpontot
gtl gygyszerek) kvetkeztben. Ilyenkor sem mindig az oxignterpia a megolds,
hanem pl. a lgti akadly eltvoltsa, vagy (kzponti vagy perifris) lgzsbnuls
esetn a gpi llegeztets (vastd).

B. Tdn belli hipoxia
Pulmonlis oka lehet a hipoxinak a td heveny (asthms roham) vagy krnikus
(empfizma) megbetegedse. Az oxign diffuzija cskkenhet az alveoluskapillris
membrn tjrhatsgnak tmeneti (tddema) vagy tarts (tdfibrosis) zavara
esetn is.

C. Td utni hipoxia
Ilyen akkor ll fenn, ha az artris vr PO2-je normlis, ennek ellenre a szveti
oxigenizci nem kielgt. Ennek oka lehet az alacsony perctrfogat (shock), a
perctrfogat nem megfelel eloszlsa (relzrds), s az artris vr
oxignkoncentrcijnak cskkense (anmia, haemoglobinoptia vagy szn-monoxid-
mrgezs). Td utni hipoxihoz vezethet a sejtek oxignfelhasznlsnak a gtlsa
is (pl. cinmrgezs).

D. A hipoxia hatsai
223
A hipoxia az aorta s az a. carotis kemoreceptorainak izgatsval nveli a lgzs
frekvencijt s mlysgt, de ezen hats rszlegesen a szapora lgzs
kvetkezmnye, a vr CO2-tartalmnak cskkense.
Az elejn a szvfrekvencia fokozdik s a perifris ellenlls cskken de ha a hipoxia
fokozdik, bradycardia s keringsi elgtelensg lphet fel. A hipoxia irnt az agy a
legrzkenyebb. Elszr az tlkpessg romlik, majd konfzi, vgl kma s hall
kvetkezik. Az ionegyensly is felborul, intracellulrisan n a Na+, a Ca2+ s a H+
koncentrcija, ami sok sejt hallt okozhatja.

E. Az oxign toxicitsa.
Ha a bellegzett leveg oxignkoncentrcija nagy, a belle keletkez szabad gykk
krostjk a sejteket (leghamarabb a tdszvetben). 100%-os oxign bellegeztetse
esetn kb. 17 ra elteltvel a tdben gyullads lp fel, majd funkcicskkens, s
tddema keletkezhet.
A kzponti idegrendszert csak akkor krostja az oxign, ha a nyomsa meghaladja a 2
atmoszfrt. Koraszlttekben a magas oxigntenzi retrolentlis fibroplasztit okozhat.

F. Terpis indikcik
Nlunk az oxign kkre festett aclpalackban van forgalomban, melyeknek szelept
tilos vazelinnel megkenni (robbanst okozhat). Az oxignt vzen tramoltatva szoks
bellegeztetni, hogy elkerljk a bronchusok kiszradst.
Az oxignterpia elsdleges clja a hypoxia megszntetse, vagyis legtbbszr tneti
terpia, az oki kezelst nem helyettesti. letment lehet alkalmazsa akut
tdbetegsgben (pl. igen slyos asthms roham) vagy keringsi elgtelensgben. de a
tarts oxignterpia krnikus hypoxis betegeken is javtja a szv, az agy s a vese
oxignelltst. Hasznlhat ileus, pneumothorax s lgemblia esetn (mert cskkenti
a nitrogn parcilis nyomst), s j dekompresszis lgemblia megelzsre is.
Az oxign adagolsnak leggyakoribb formja az orrkanl. Ilyenkor a bellegzett O2
koncentrcija vltoz, ltalban nem haladja meg a 35%-ot. A maszk s az
oxignstor pontosabb belltst biztost. Az oxignterpia alatt ellenrizni kell a vr
oxigntenzijt, mivel a tlzott oxigenizci is kros lehet a szervezetre.
224
Ha a szn-dioxid parcilis nyomsa is cskkent vagy normlis (pl. reduklt perctrfogat,
tdfibrzis), nagy koncentrcij (40%) oxignterpia alkalmazhat, ha viszont
nvekedett, kis koncentrcij (24%) oxignterpit kell alkalmazni. A nagy
koncentrcij oxign bellegeztetse respircis acidzist okozhat, ezrt a pH-t
kvetni kell. Br a tlnyomsos oxign bellegeztetse rtalmas lehet, javallt
dekompresszis betegsg (vagy ms okok) miatt kialakult gzembliban, anaerob
fertzsekben, CO-mrgezsben s loklis keringsi elgtelensgben.

10.2. Khgscsillaptk

A khgs bonyolult reflex, mely megtiszttja a lgutakat az idegen anyagoktl s a
feleslegben termelt vladktl. A reflexv:
- szenzoros receptorok (a lgutak nylkhrtyjban): specilis feszlsi receptorok
(khgsi receptorok)
- afferens rostok (n. vagus, n. laryngeus superius, n. glossopharyngeus, n.
trigeminus)
- agytrzsben elhelyezked k hgsi kzpontok
- efferens rostok: sszehangoljk a gge, a rekeszizom, a hasi s a bordakzi
izmok mkdst.
A khgs rvid, mly belgzs utn, zrt hangrs mellett vgzett erltetett kilgzs,
amelynek eredmnyeknt a lgutakban megnvekedett nyoms hirtelen nyitja a
hangrst, s a nagy ervel kiraml leveg magval sodorja a lgutakat izgat anyagot.
A khgst hasznossgtl fggen lehet gygyszeresen befolysolni. A produktv
khgst, amely a lgutakbl valamilyen idegen anyagot vagy vladkot tvolt el, nem
kell cskkenteni, de a knz, improduktv, szraz khgst szksges lehet. A
khgscsillaptk cskkentik a khgs gyakorisgt s intenzitst. E szerek
hasznlhatk a khgsi reflex csillaptsra a lgutak mszeres vizsglatainl is.
Hatshelyk szerint a khgscsillaptk kt nagy csoportra oszthatk: centrlis s
perifris tmadspont szerek.

225
10.2.1. Centrlis tmadspont szerek
Ezek a leghatkonyabbak.

a. Opioidok
Csak olyan morfinszrmazkok jhetnek szmtsba, melyek nem tekinthetk
kbtszereknek. Az pium termszetes alkaloidjai kzl a kodein (metilmorfin) s a
narkotin hasznlhat khgscsillaptsra, mg a flszintetikus szrmazkok kzl a
dionin (etilmorfin) s a kodeinnl valamivel hatkonyabb dihidrokodein. Alkalmas e
clra a dextrometorphan is, melynek az elbbiekkel ellenttben nincs analgetikus s
(a narkotinhoz hasonlan) lgzsdepriml hatsa.
Nlunk a leggyakrabban alkalmazott opioid khgscsillapt a kodein. A morfinhoz
viszonytva kevsb okoz addikcit, lgzsdepresszit, bronchospasmust,
szkrekedst.
Farmakokinetika:
- felszvds: szjon keresztl megfelel, a first-pass metabolizmus rszleges
- metabolizci: a mjban megy vgbe, s kisebb rsze morfinn demetilldik.
Mjbetegsg esetn az adagot cskkenteni kell.
- eliminci: a vesn keresztl
- t
1/2
: 2,5-3,5 ra
Klinikai hats: a fjdalomcsillapt adagnl kisebb mennyisgben (15-20 mg pro dosi)
hatkony khgscsillapt.
Mellkhatsok: a fenti adagban ritkn vagy egyltaln nem jelentkeznek. Nagyobb
adagban jelentkezhet addikci, lmossg, lgzsdepresszi, szj- s lgti szrazsg
(a mukokinetikus tulajdonsg cskkentse rvn).
Ellenjavallatok:
a.) a lgzsi tartalk cskkensvel jr llapotokban (emphysema, kyphoscoliosis,
slyos obezits) vatosan adhat
b.) krnikus cor pulmonalban terpis adag morfinszrmazkok hallt okozhatnak,
mivel kimerltek a kompenzatorikus mechanizmusok
Gygyszer-klcsnhatsok:
226
Az opioidok depresszns hatst fokoz szerek: phenothiazinok, MAO-gtlk,
triciklikus antidepressznsok
Az opioidok analgetikus hatst fokoz szerek: antihisztaminikumok, aspirin

- hydrocodin (DHC-continus): flszintetikus codein-szrmazk, analgetikus hatsa
kifejezett. Tladagols s dependencia megjelenhet.
- dextrometorphan (Humex, Tusin): nem rendelkezik analgetikus s dependencit
okoz hatssal. Egyszeri felnttadagja 20-30 mg.
- methadon: elsdleges javallata a fjdalomcsillapts, de khgscsillaptknt is
nagyon hatkony. Mivel nagy a tladagols s a dependencia kialakulsnak a
veszlye, csak inoperbilis tdcarcinoms betegeknek javallt.
- folcodin Kodein-derivtum, de annl ersebb hats. Mivel nem hat az opioid
receptorokra, nem lgzsdepriml s dependencit sem okoz.

b. Nem opioidok
- butamirat (Sinecod): egyszeri adagja ltalban 25 mg, de 50 mg-os retard tabletta is
van, amely enyhe bronchospasmolitikus hatssal is rendelkezik.
- oxeladin (Paxeladine)
- clobutinol (Tussamed)
- benzonatt: a perifris receptorokra is hat, egysgnyi adagja 100-300 mg.

10.2.2. Perifris tmadspont szerek
Tpusai:
a.) A khgsi reflex afferens gn hat szerek: gtoljk a torok, a gge, a trachea fell
rkez ingerek hatst.
b.) A khgsi reflex efferens gn hat szerek: elsegtik a szekretum knnyebb
eltvoltst.
Ksztmnyek:
227
- prenoxdiazin (Libexin): hatsa 3-4 rt tart, bronchodilattor s helyi rzstelent
kpessge is van. Nehezen rl vladk esetn mukolitikummal val egyttadsa
javallt. Ltezik emetinnel kombinlt formban is.
- pentoxyverin (Sedotussin): vgblkp s csepp formjban ltezik.
- levodropropizin (Levopront) szirup s csepp formjban ltezik, egysgnyi adagja 60
mg.
A helyi rzstelentk (1%-os kokain vagy 2%-os lidocain spray) khgscsillapt
hatst legyakrabban bronchoszkpiban hasznljk.
A szraz khgs csillaptsra sokszor a leveg pratartalmnak nvelse is
elegend, a garatnylkahrtyrl kivltd szraz khgs pedig gyakran cukorka
szopogatsval is megszntethet.

10.3. Kptetk

Kptetknek nevezzk azokat a vegyleteket, amelyek megknnytik, illetve
meggyorstjk a kpet kirtst a lgcsbl s a hrgkbl.
Ez elrhet a szekrci fokozsval (secretolyticumok), a nyk viszkozitsnak
cskkentsvel (mucolyticumok) s a szekrtum eltvoltsnak elsegtsvel
(secretomotoricumok). Gyakran azonban egy-egy kptet tbb hatsmddal is
rendelkezik.
E szereket ltalban nagyobb mennyisg folyadk bevitelvel egytt adjk.
10.3.1. Szekrcit fokoz szerek (secretolyticumok)

A protektv hats szekrtum termelsnek fokozsval vdik a lgutak
nylkahrtyjn elhelyezked receptorokat az izgat anyagoktl, s a mucus
hgtsval megknnytik a szekrtum eltvoltst.
Egyesek reflektorikus hatsukat a gyomorbl a vagus rz rostjainak ingerlsvel fejtik
ki: szaponinok, ipecacuanha-gykr (emetin), guajakol. E szerek nagyobb adagban
hnytatnak. Az illolajok oralis bevtel utn a hrgkben kivlasztdva vagy
228
inhalcival bejuttatva direkt mdon fokozzk a bronchusszekrcit. Mindkt (reflexes
s kzvetlen) hatssal egyarnt rendelkezik a jd s az ammoniumsk.

a. Szaponintartalm kptetk
A szaponinok sejtpermeabilitst fokoz, a sejtlipoidokat megtmad (ezrt pl. hemolzist
okoz) glikozidok, melyek a hrgk szekrcijt reflexesen fokozzk. Orlisan adva
ltalban nem szvdnak fel a gyomor-bltraktusbl, gy kevss mrgez vegyletek.
Khgscsillaptsra leginkbb fehr szappangykr (Saponariae albae radix)
alkoholos kivonata (Tinctura saponariae) s a kankalin gykere (Primulae radix)
hasznlatos.
b.Ipecacuanha
A Dl-Amerikban honos Uragoga ipecacuanha gykerben (Ipecacuanhae radix)
elfordul egyik alkaloid, az emetin, hnytat, ambaellenes s (kis adagban: 0,5-1 mg)
ers kptet hatssal rendelkezik. Mivel e hatsukat erst szaponinokat is
tartalmaznak, az Ipecacuanhae radix pora s alkoholos kivonatai hasznos s gyakran
alkalmazott kptetk.


c. Illolajok
Az illolajak szmos nvny levelben s virgban megtallhatk, s vzgzzel
ledesztilllhatk. Kellemes szagak, vzben kevss (de alkoholban jl) olddnak,
terpneket, terpnalkoholokat, aldehideket, ketonokat, fenolokat s ezek sztereit
tartalmaznak.
A nylkahrtyn helyi izgat hatst: get, csp rzst s nylfolyst okoznak, mg a
brn vrbsget, gyulladst, hlyagkpzdst idzhetnek el. Ezrt egyesek
brizgatknt, msok fszerknt, z- s szagjavtknt hasznlatosak, a fenolokat is
tartalmazk pedig ferttlentszerek (lsd ott).
Az illolajokat legjobb inhallssal a hrgkbe juttatni. Legclszerbb vzgzzel vagy
levegvel elporlasztott kdt inhalltatni, de lehet az olajbl 10-20 cseppet kendrl is
bellegeztetni, esetleg egy kvskanlnyit meleg vzre ntve inhalltatni. Belsleg adva
kis rszben a hrgkben vlasztdnak ki, de ilyenkor okozhatnak hasi grcsket,
229
hasmenst, illetve a terhes mhben vrzst, sszehzdst s vetlst, fejfjst, st
kzponti idegrendszeri izgalmat. Egyesek viszont a gyomor-bl grcst oldjk, mivel
felsznaktv anyagokat is tartalmaznak.
Ilyen illolajok a feketefeny-olaja (Aetheroleum terebenthinae rectificatum), a
trpefenyolaj (Aetheroleum pini pumilionis), az erdeifeny-olaj (Aetheroleum pini
silvestris), a borkaolaj (Aetheroleum juniperi), a citromolaj (Aetheroleum citri), a
kakukkfolaj (Aetheroleum thymi) s szeszes kivonata (Tinctura thymi), az nizsolaj
(Aetheroleum anisi), a borsosmentaolajat (Aetheroleum menthae piperitae), a fahjolaj
(Aetheroleum cinnamomi), s az eukaliptuszolaj (Aetheroleum eucalypti). Illolaj-
tartalm ksztmny a Diapulmon. Alkalmazsuk csecsemknl s kisgyerekeknl az
esetleges laryngospasmus s izgatottsg miatt ellenjavallt.

d. Guajakol s guajafenezin (Coldrex, Trecid)
A guajacol a bkkfaktrny leprlsval nyert olajnak, a kreozotnak a f alkotrsze. A
Kalium guajacolsulfonicumot, illetve kreozotot egyes khgscsillapt s kptet
szirupok (Sirogal, Stoptusin) alkotrszeknt alkalmazzk.
e. Ammnium-klorid
A szalmiks rszben a gyomornylkahrtya fell reflektorikusan, rszben (a
hrgkben kivlasztdva) kzvetlen hatssal fokozza a bronchusokban a szekrcit, a
kis hrgk perisztaltikjt s a csillszrs hm motoros tevkenysgt is. Legtbbszr
kptet kombincik alkotrsze.
f. Jdsk
A jdsk (0,3-0,5 g Kalium iodatum, illetve Natrium iodatum) szekrcit fokoz hatsa
az ammonium-kloridhoz hasonl. Reflexes hatsuk mellett gyorsan kivlasztdnak a
hrgkben, s ott loklisan izgatva a nylkahrtyt, szekrcit fokoz, kptet hatsuk
van. A fent emltett adagoknl gyakoriak a mellkhatsok (fmes z, gyomorbntalmak,
a nyl- s a knnymirigy fjdalmas duzzanata) ezrt ilyen clbl ma mr ritkn adjk
ket.
g. Tiloxapol Felleti feszltsget s nykviszkozitst cskkent hatsa van.
230
10.3.2. Nykoldk (mucolytikumok)

A nykoldk a szekrtum viszkozitsnak cskkentsvel segtik el annak eltvoltst
a lgutakbl.
a. Bromhexin (Bisolvon)
A lizoszmk szintzisnek nvelsvel s a hidrolzok serkentsvel elsegti a
savany poliszacharidok hastst, de szekrcit s ciliaris aktivitst fokoz hatsa is
van. Leggyakrabban orlisan (tabletta s oldat formjban) adnak naponta 2-4-szer 4-8
mg-ot, de ltezik parenterlis s inhalcis ksztmny is.
b. Ambroxol (Mucosolvan)
Az elbbi aktv metabolitja, ezrt hatsmechanizmusa is ahhoz hasonl, de rendelkezik
mg a felleti feszltsget cskkent surfactant kpzst fokoz hatssal is (gy a
mucus letapadsa a bronchusfalhoz is cskken). Ksztmnyei a bromhexinhez
hasonlak, egysgnyi adagja 15-30 mg.
c. Acetilcisztein (Mucovin, Fluimucin)
Bontja a nyk glikoproteinjnek diszulfid hdjait, gy cskkenti a nyk viszkozitst.
Kpetrtst elsegt hatshoz DNS-depolimerizl kpessge is hozzjrul, s
hasznos az antioxidns hatsa is. Egyszeri adagja 100-200 mg. Htrnya, hogy nem
szabad egy idben adni az antibiotikumok tbbsgvel, mert egyms hatst
cskkentik (legalbb 2 ra teljen el a kt szer adsa kztt). Elnye a kisszm
mellkhats (ritkn gastrointestinlis panaszok) s hasznlhat paracetamol- s
gyilkosgalca-mrgezsben is.
d. Carbocystein
Hatsmechanizmusban klnbzik az acetilciszteintl: intracellulrisan hatva a
viszkzus nyk termelst cskkenti, ugyanakkor a kis viszkozits nyk kpzdst
nveli. A szekrtum sszmennyisge cskken. Ezt sem szabad az antibiotikumok
tbbsgvel egy idben adni. Egyszeri adagja 375 mg.
e. Erdostein (Erdomed)
Hatsmechanizmusa az acetilciszteinhez hasonl, de gtolja a szabad gykk
kpzdst s az elasztz enzimet is. Szjon t (300 mg) s inhalcis ton is
alkalmazzk.
231
f. Domas alfa (Pulmozyme)
Gntechnolgival ellltott dezoxiribonuklez, mely elbontja a szekrtum viszkozitst
fokoz extracellulris DNS-t. gy rthet, hogy f javallata a cisztikus fibrzis. Napi
adagja 2.5 mg, amit inhalcival juttatnak be.
10.3.2. Szekretomotorikumok

A csillszrk mozgsnak fokozsval az illolajok, a bromhexin s a bta-
szimpatomimetikumok elsegtik a szekrtum kirtst.
10.3.3. Surfactant anyagok

A surfactantok (proteinek s lipidek keverke) cskkentik az alveolusok felleti
feszltsgt, gy megakadlyozzk, hogy az alveolusok a kilgzs vgn
sszeessenek. Elsegtik a leveg egyenletes eloszlst s a nyk transzportjt,
megknnytik az oxign s a szn-dioxid kicserldst.
Koraszltteken a surfactantok hinya a respiratorikus distress szindrmt okozza,
amely nagyon megnehezti a koraszltt csecsem lgzst. E krkp mortalitsa
cskkenthet a lgutakba juttatott surfactantokkal (foszfatidil-kolin, foszfatidil-glicerin).
Ilyen ksztmnyek a Curosurf s a Survanta).

IRODALOM

6) Anca Dana Buzoianu: Farmacologie, vol. 2, Editura Medical Universitar Iu liu
Haieganu Cluj, 2006, pp. 248-294
7) Ion Fulga: Farmacologie, Editura Medical Bucureti, 2004, pp. 402-419
8) Chauhan AJ, Krishna,MT,Holgate,S: Aetiology of asthma Mol MedToday (May)
192-197, 1996
9) Gyres K, Frst Zs.: Farmakolgia, Medicina Knyvkiad, Budapest 2007, pp.
293-312
10) Misson, J, Clark W, Kendall, M.: Therapeutic advances: leukotriene antagonists
for the treatment of asthma.J.Clin Pharm Ther 24:17-22,1999
232
11) Rang,HP,Dale,MM, Ritter,JM.Moore,PK : Pharmacology Fifth Edition, 2003
12) Katzung, BG Basic and Clinical Pharmacology Ninth Edition, 2004
13) Vizi Esz.: Humn farmakolgia, Medicina Knyvkiad, Budapest 2002, pp. 796-
831









11. Az emsztrendszer gygyszertana

11.1. A gyomor- s nyomblfekly gygyszerei

A peptikus fekly a gyomor-bl rendszer fels szakaszn kialakul ulceratv elvltozs,
melynek kifejldsben (tbb ms tnyez mellett) a ssav s pepszin fontos szerepet
jtszik. Leggyakrabban a gyomorban s a duodenumban alakul ki, elfordulhat azonban
az oesophagus distalis rszn, valamint a jejunumban.
A kezels alapvet cljai:
- a fjdalom cskkentse (kiegszt tneti terpia lehet helyi rzstelent pl. xilin
adsa),
- a fekly gygyulsnak elsegtse,
- a fekly kijulsnak megakadlyozsa.

A gygyszeres terpia stratgija, hogy helyrelltsa az egyenslyt az agresszv
tnyezk (pl. gyomorssav, pepszin, Helicobacter pylori) s a defenzv faktorok (pl.
bikarbont, mucus, prosztaglandin) kztt. A fekly kezelsben alkalmazott
233
gygyszerek tbbsge az elbbiek ellen irnyul, nhny modern szer viszont az
utbbiakat ersti.
Az agresszv s protektv faktorok kzti egyensly megbomlsa klnbz az
egyes feklytpusokban
A gyomorfeklyt ltalban nem ksri a gyomorsav hiperszekrcija, viszont a
protektv tnyezk cskkense gyakran fellelhet. Gyakran kimutathat a Helicobacter
pylori s a iatrogn gyulladscskkentk szedse. Tnetei mgtt gyakran malignus
elvltozsok rejlenek (ezrt a biopszia ktelez a kezels megkezdse eltt !).
Gyomorfekly 40 ves kor alatt csak elvtve fordul el, s e forma kevsb reagl a
modern feklyellenes szerekre.
A duodenalis feklyt mindig a gyomorssav hiperszekrcija jellemzi. Gyakran itt
is kimutathat a Helicobacter pylori infekci s gyulladsgtlk szedse, de e forma
nem malignizldik. A modern kezelsekre ltalban jl reagl. Frfiakon gyakoribb.
(11.1 bra)

A gygyszeres kezels mellett fontos a dita s az gynyugalom (br ezen
letmdbeli vltozsok megnehezthetik a gygyszerek hatkonysgnak a
megtlst). Esetenkt a kezels hetekig-hnapokig eltarthat.

11.2. A gyomorsav szekrci mechanizmusa

A gyomorssav termelsben szerepet jtsz f mechanizmusok igen szoros
kapcsolatban llnak egymssal. (11.2 bra)

1. idegi mechanizmus (acetilkolin), mely fleg az M
1
receptorokon keresztl valsul
meg, direkt s indirekt (hisztaminfelszabadts) mdon, de az M
3
receptoroknak is van
szerepe.
2. endocrin mechanizmus, mely az antrlis G-sejtekbl s hzsejtekbl a gasztrin
felszabadulst eredmnyezi (leggyakrabban kolinerg stimulusra, de pl. a tpllk
234
gyomorba jutsa vagy a pH rtk 3 fel trtn emelkedse is kivltja). A gsztrin (s az
acetilkolin is) a Ca ionokat hasznlja msodlagos hrvivnek.
3. paracrin mechanizmus, mely hatsra hisztamin (loklis hormon) szabadul fel az
enterokromaffin-sejtekbl. Ennek legyakoribb kzvettje az acetilkolin (az M
1

receptorokon keresztl) s a gasztrin (a gasztrinreceptorok CCK-B altpusa
segtsgvel). A hisztamin sajt
H
2
receptoraira hatva fejti ki savtermelst fokoz hatst, melyben a protonpumpnak is
fontos szerepe van. A hisztamin msodlagos hrvivje a cAMP.
A pepszin a fsejtek termelte pepszinognbl szintetizldik. Az talakulshoz a
gyomor savas pH-ja nlklzhetetlen.
A savtermels endogn gtli a szomatosztatin, kalcitonin, glukagon, VIP
(vazoaktiv intestinalis peptid) s a prosztaglandinok.
Defenzv tnyezk: biztostjk a gyomornylkahrtya integritst: a mucosalis barrier
(nylkahrtyagt) biztostja a nylkahrtya impermeabilitst a H
+
-ionokkal szemben, a
gyomornyk s bikarbont-szekrci, az epithelialis sejtek igen gyors regenercis
kszsge, valamint a gyomorban jelen lv prosztaglandinok nylkahrtyavd hatsa.
Ez utbbiak klnsen fontosak, mert a gyomorsavszekrcit is kpesek gtolni.
Norml krlmnyek kztt a gyomorban lv agresszv faktorok (HCl s a
pepszin), valamint a nylkahrtya defenzv folyamatai egyenslyban vannak.
Feklybetegsg akkor alakulhat ki, ha ez az egyensly megbomlik, s vagy az
agresszv faktorok jutnak tlslyra (pl. nyomblfekly esetn a ssav), vagy pedig a
nylkahrtya rezisztencija cskken (pl. gyomorfeklyben).
A fentiek alapjn a feklybetegsg kezelsre j nhny tmadsponton van
elmleti s gyakorlati lehetsg. A szerek (melyeket a betegsg helybl addan
gyakorlatilag mindig szjon t visznk be) felosztsa:
1. Savszekrci gtlsa
- hisztamin H
2
-receptor gtlk
- muszkarinreceptor-antagonistk(fleg szelektv M
1
blokkolk)
- protonpumpagtlk
- gasztrinantagonistk
- kiegszt szerek (doxepin, szomatosztatin, acetazolamid)
235
2. Az elvlasztott sav kzmbstse
antacidok
3. Nylkahrtya-rezisztencia nvelse:
- vdrtegkpzk
- prosztaglandinok
4. Helicobacter pylori eradiklsa


11.3. A gyomorsav szekrci gtlsa

11.3.1. Hisztamin H
2
-receptor gtlk

Ezen szerek a hisztamin kompetitv antagonisti a H
2
-receptorokon. Cskkentik a
bazlis, az tkezssel stimullt s az jszakai savelvlasztst, valamint gtoljk mind a
hisztaminnal, mind a gasztrinnal vagy acetilkolinnal stimullt gyomorszekrcit. A
kezels abbahagysa utn gyakori a kijuls, ennek megakadlyozsra fenntart
kezels alkalmazhat.
A terpisan alkalmazott H
2
-receptor-blokkolk a cimetidin (Histodil), ranitidin (Zantac,
Ulcoran), famotidin (Quamatel, Ulceran) s a nizatidin (Axid). j szer a roxatidin
(Roxane).

a. Farmakokinetika
E vegyletek orlis adagolst kveten jl felszvdnak, legjobban a nizatidin (90%),
leggyengbben a famotidin s ranitidin (40-50%). Felezsi idejk 2-3 ra. A vesben
vlasztdnak ki, vltozatlan formban.

b. Mellkhatsok
A H
2
-blokkol vegyleteknek kevs a mellkhatsa. Legyakrabban helyi jellegek
(hasmens) igen ritkn izomfjdalmak, brkitsek s hypergastrinaemia lphetnek fel.
Idsebb betegeken nha zavartsg, aluszkonysg elfordulhat. A cimetidin tarts
236
alkalmazsa ezenkvl libidcskkenst, impotencit s gynecomastit okozhat
frfiakon, mert fokozza a prolaktin termelst, rszben, hogy ktdik az
andrognreceptorokhoz, valamint gtolja az sztradiol metabolizmust. Ugyanezen
szer gtolja a citokrm P450-enzimrendszert, gy megnyjtja szmos gygyszer
(barbiturtok, benzodiazepinek, metilxantinok, phenytoin) hatst.

c. Indikcik, adagols
A feklybetegsg alapvet gygyszerei (a protonpumpa gtlk mellett). A duodenalis
fekly 4-8 hetes kezels esetn ltalban meggygyul, mg a gyomorfekly gygyulsi
arnya hasonl kezels utn 50-75% (de hosszabb kezels esetn tovbb javul).
Gyakran trs0tjk ket Helicobacter pylori ellenes szerekkel. Adhatk stressz feklyben,
NSAID okozta feklyben (de csak ezen szerek felfggesztse utn) s
gasztroesophagilis reflux betegsgben (GERD), valamint srgssgi mtteknl a sav
aspirci megelzsre. E szerek szoksos dzisait az albbi tblzat foglalja ssze.
Fenntart kezels cljra a napi dzis felt este clszer bevenni.

11.3.2. Muszkarinreceptor antagonistk

Ezen szerek fontossga napjainkban jelentsen cskkent, mivel a gyomorssav-
szekrcit csak olyan dzisban gtoljk szmotteven, melyben egyb
paraszimpatolitikus hatsaik is megjelennek. Jk viszont, a feklyhez is nha trsul,
fels gastrointestinlis szpazmusok, ill. az ezzel egyttjr grcss fjdalom
kezelsre.
M
1
-receptor tallhat a paraszimpatikus ganglionokban s valsznleg a hisztamint
szekretl sejteken. A parietalis sejteken dominnsan M
3
.receptorok tallhatk, gy a
korbbi felttelezssel ellenttben itt az M
1
receptor blokkolk hatsa csekly.
A pirenzepin (Gastrozepin) s a telezepin szelektv gtli a muszkarin M
1
-receptornak.
Az elbbi szoksos napi dzisa 2-3x50 mg, az utbbi mr napi 3 mg-os adagban
hatkony.

237
11.3.3. Protonpumpagtlk

a. Hatsmechanizmus
A savelvlaszts utols lpst katalizlja a parietlis sejtekben tallhat H
+
/K
+
- ATP-
z. Ezen pumpa irreverzibilis gtli az omeprazol (Omeran, Losec), lansoprazol
(Lanzap), pantoprazol (Controloc), rabeprazol (Pariet) s esomeprazol (Nexium).
Igen jelents szekrcigtlsra kpesek, napi egyszeri adaggal majdnem100%-os gtl
hats rhet el. A vr kzel neutrlis pH rtkn e vegyletek zsroldkonyak, gy
knnyen belpnek a parietlis sejtek szekretorikus csatorniba, ahol a savas (3 alatti)
pH-n protonldnak, s gy a sejtben rekednek (lvn ez mr ionizlt forma). Ebbl
keletkezik az aktv metabolit, a sulfenamid.

b. Farmakokinetika
Oralis adagols sorn felszvdsuk j. Mivel a gyomorssav hatsra inaktivldik,
ezrt specilis kapszulkban forgalmazzk ket. Gyorsan metabolizldnak.

c. Mellkhatsok
Ritkk, hnyinger, hnys, brkits, hasi fjdalom, fejfjs jelentkezhet. J nhny
elmletileg vrhat mellekhats (pl. baktriumfelszaporods) - szerencsre - nem jelent
meg a gyakorlati hasznlatban.

d. Alkalmazs, adagols
A feklykezels elsvonalbeli gygyszerei, a leggyakrabban alaklmazott csoport. A
duodenlis fekly 4 hetes, a gyomorfekly 6-8 hetes kezelst kveten az esetek 90%-
ban gygyul. A nem-szteroid gyulladsgtlk okozta feklyek terpijra s a NSAID
szedse sorn a megelzsre is bevltak a protonpumpa gtlk.
Adhatk a stressz-fekly megelzsre is, gastrooesophagelis reflux betegsgben s
gastrinomk konzervatv kezelsben pedig a proton-pumpa gtlk a
legalkalmasabbak. Szoksos napi adagjuk 20-40 mg (lsd a fent brt) de
gasztroduodenalis reflux vagy ZollingerEllison-szindrma esetn meg lehet ezt
duplzni.
238

11.3.4. Egyb szekrcigtl vegyletek

A triciklikus antidepresszv vegyletek (antimuszkarin s a H
2
-receptor-blokkol
hatsuk miatt) gtoljk a gyomorssav-elvlasztst. A gyakorlatban a trimipramint s
doxepint hasznljk e clra.
A szomatosztatin cskkenti a gyomorban a ssav, pepszin s gasztrin szekrcijt, a
duodenumban a szekretin elvlasztst s a hasnylmirigyben az endokrin s exokrin
tevkenysget is. Gyakorlatban egy szintetikus analgjt, az octreotidot hasznljk a
fekly vrzsnek meglltsra. Csak parenteralisan adhat.
A gasztrinreceptor antagonista proglumid s a klciumantagonistk
feklykezelben betlttt helye mg bizonytalan.
A hgyhajtknt is alkalmazott acetazolamid karboanhidrz-bnt hatsa alapjn ms
feklyellenes szerekkel trstva alkalmazhat.

11.4. Az elvlasztott gyomorssav kzmbstse
(antacidok)

A savktk a H
2
-blokkolk s proton pumpa gtlk bevezetse eltt alapvet
gygyszerek voltak a peptikus fekly kezelsben. Ma inkbb gyomorgs s
diszpepszis panaszok esetn alkalmazzk ket.

a. ltalnos jellemzk
Az antacidok gyenge bzisok, melyek a ssavval reaglva st kpeznek, gy cskken a
gyomornedv aciditsa. Ha a gyomornedv pH-ja 4 fl emelkedik, a pepszin aktivitsa is
cskken, ami szintn hozzjrul ezen vegyletek terpis hatshoz. Mivel pedig kis
dzis antaciddal is elrhet a fekly gygyulsa, valsznleg mg ms
mechanizmusok (pl. prosztaglandin termels nvelse) is szerepet jtszhatnak. A
vzoldkony szerek gyorsan, de rvid ideig hatnak, mg a kevsb hidroszolubilisek
lassabban, de hosszabb ideig.
239
ltalban naponta 7-szer kell ket alkalmazi (ami nagy gyakorlati htrny): minden
tkezs utn 1 s 3 rval, valamint az esti lefekvskor. Adagjuk vltoz. E szerek
kpviselit gyakran kombinljuk egymssal.
Sok ms gygyszer hatkonysgt cskkentik: vas, warfarin, digoxin, tetraciklin, st
ranitidin.


b. Kpviselk
Ntrium-bikarbont (Natrium hydrogencarbonicum).
Mivel vzben jl olddik, hatsa igen gyorsan kialakul, s a gyomorfjdalmat nhny
percen bell cskkenti. A keletkez CO
2
reflektorikusan oldja a pylorusgrcst, ezltal
gyorstja a gyomor rlst, de ugyanakkor feszt hatsa miatt diszkomfortrzst,
flatulencit okoz (s msodlagos savtermels-fokozdst is).
Nagy adagoknl bekvetkezhet a metabolikus alkalosis, valamint a Na bevitel miatt
emelkedhet a vrnyoms. gy szv- s vesebetegeknl ellenjavallt. Ilyen adagokat nem
szabad tejjel bevinni, mert ltrejhet a tejalkli szindrma (fejfjs, gyengesg, hnys,
szkrekeds, hasi fjdalom, kalciumk-kpzds a vesben, hypercalcaemia, alkalosis
s azotaemia).
Magnziumsk
A MgO (Magnesium oxydatum) s a Mg(OH)
2
(Magnesium hydroxydatum)
savkzmbst hatsa gyorsan alakul ki, a magnzium-triszilikt (Magnesium
trisilicicum) s a MgCO
3
(Magnesium carbonicum) esetben viszont lassan.
Mivel a magnziumsk csak kismrtkben (kb. 10%)szvdnak fel, szisztms
mellkhatsaik ritkk, viszont egyrtelm hashajt hatsuk van, emiatt gyakran trstjk
obstipl hats Al (Maalox s Almagel kombinlt ksztmnyek) vagy Ca skkal.
Alumnium-hidroxid (Aluminium hydroxydatum) Savkzmbst kpessge arnylag
gyenge, mgis a leggyakrabban hasznlt antacid szer, mert gyomorssav jelenltben
alumnium-kloridd alakul, mely kocsonyaszeren bevonja vdrteggel a
gyomornylkahrtyt. A blben az AlCl
3
oldhatatlan sv, alumnium-foszftt alakul, ez
pedig alkalmass teszi e szert a veseelgtelensget ksr magas foszftszint
cskkentsre. De ugyanezen okbl tarts adagols esetn a foszftvesztesg miatt
240
anorexia, izomgyengesg, osteomalcia alakulhat ki. Krnikus veseelgtelensg esetn
mg a kis mennyisgben felszvdott alumnium is encephalopathit okozhat. Obstipl
hatsa van.
Kalcium-karbont (Calcium carbonicum).
Mellkhatsai miatt ritkn alkalmazzk. A savelvlaszts utlag fokozdhat, okozhat
tejalkli-szindrmt s ers obstipl hatsa is van.

11.5. A gyomornylkahrtya-rezisztencia nvelse

11.5.1. Sucralfat

A sucralfat szulfatlt poliszacharid a szacharz szukrz-oktaszulft alumniumsja.

a. Hatsmechanizmus
A sucralfat savas pH-n polimerizldik, minek eredmnye egy, a nylkahrtyhoz
tapad gl kpzdse. Negatv tltsv vlva elektrosztatikusan ktdik a fekly
pozitv tlts fehrjemolekulihoz, teht affinitsa sokkal nagyobb a krosodott
feklyes szvethez, mint a norml epitheliumhoz. Hasznos az is, hogy abszorbelja a
pepszint s az epesavakat. A betegek jl trik, leggyakoribb mellkhatsa az obstipatio.
A felszvdott alumnium veseelgtelensg esetn okozhat csak problmt.

b. Alkalmazs, adagols
Minden tpus feklyben eredmnyesen adhat, de leggyakrabban a stressz-ulcus
megelzsre hasznljk. Mivel aktivldshoz savas pH kell, nem adhat
prhuzamosan antacidokkal.
Napi adagja 4-szer 1 g (tkezsek eltt, illetve lefekvskor).
Mivel nem szvdik fel, igen kevs a mellkhatsa. Alumniumtartalma miatt obstipcit
okozhat (s veseelgteleneknl felszvdva - encephalopathit).

241
11.5.2. Kolloidlis bizmutvegyletek

Bizmut-kelt, bizmut-subcitrt, bizmut-subsalicylt.
A bizmut keltot kpez a nylkahrtya glikoproteinjeivel, elssorban a feklyes
terleten. Ennek eredmnyeknt egy rteg alakul ki a feklyes szvet felsznn, mely
vdhatst biztost a sav s pepszin krost hatsval szemben. Ugyancsak gtoljk a
pepszinaktivitst s fokozzk a prosztaglandinok kpzdst. Hatkonyak a
Helicobacter pylori ellen is. Ezen tbb tmadspont magyarzhatja, hogy mg a tbbi
szerrel kezelt fekly egy-kt ven bell j esllyel recidivl, addig ez az arny kolloidlis
bizmut kezels utn csak 20%. Napi adagja 4 x 120 mg.
A bizmut sk a nyelv s a fogak stt elsznezdst okozhatjk (fleg a szirup).
Veseelgtelensg esetn encephalopathia veszlye llhat fenn.

11.5.3. Prosztaglandinok

Fiziolgisan a prosztaglandinok kzl a gyomornylkahrtyban elssorban
prosztaglandin-E
2
s -I
2
fordul el. Terpis clra a szintetikus PGE
1
metil szrmazkt,
a misoprostolt (Cytotec) hasznljk, mert e vegylet per os adva nem bomlik el a
gyomorban. j, az elbbinl hosszabb hats szer az enprostil.
E szereknek szekrcigtl hatsa is van, de f hatsuk a gyomorbl rendszerben a
nylkahrtya vdelme. Itt tbb tnyez jtszik szerepet: pl. a nyk- s a
bikarbontszekrci- fokozds, a mucoslis vrramls fokozsa, a H
+
mucosba
trtn diffzijnak a gtlsa (ill. a H+ ki mosdsa) s az epithelium
regenercijnak fokozsa. Leggyakoribb mellkhatsuk a hasmens (a betegek 30%-
ban), de hasi grcsket s mhsszehzdst is okozhatnak (ezrt terheseknek adni
tilos !). Br hatkony feklyellenes szerek, e mellkhatsok behatroljk
alkalmazsukat. Leggyakrabban NSAID okozta feklyben kerlnek felhasznlsra, napi
4 x 0,2 mg-os adagban.

242
11.6. A HP eradiklsa

A Helicobacter pylori Gram-negatv plca, mely a gyomorfeklyes esetek 70%-ban s
a patkblfeklyes esetek 90%-ban kimutathat.Valsznleg szerepe van a
gyomorgyullads, a gyomorlymphoma s az adenocarcinoma kialakulsban s
fenntartsban is. Eradiklsa esetn gyorsabb a fekly gygyulsa, s sokkal kisebb a
fekly kijulsi arnya.
Az antibiotikumok kzl a metronidazol, az amoxicillin, a clarithromycin s a
tetracyclin bizonyult hatkonynak.e baktrium ellen. Mivel a rezisztencia gyorsan
kialakul, clszer tbb szert egyszerre alkalmazni. Leggyakoribb a klasszikus hrmas
terpia (11.3 bra).


A kezels idtartama ltalban 14 nap. Ez felre cskkenthet, ha az n. ngyes
kezelst vlasztjuk, vagyis az elbbiekhez protonpumpa gtlt vagy H
2
-receptor-
blokkolt trstunk

243

11.7. Az emszts farmakolgija, mj s epemkdsre hat szerek

11.7.1. A gyomorsav-elvlaszts fokozsa illetve hinynak ptlsa

A gyomornedv termelst fokoz szerek - a keseranyagok (amarinok) s a fszerek
(aromatica) - hatsukat reflektorikusan fejtik ki.
A keseranyagok hsgrzetet okozva fokozzk az tvgyat, ezrt kevssel tkezs
eltt kell ket bevenni. ltalban nvnyi eredetek, melyekbl tvgygerjeszt tekat
s szeszes kivonatokat ksztenek, de a keser z gygyszerek (sztrichnin, kinin) is
hasznlhatk.
tvgygerjeszt hatsak a fszerek is, melyek a gyomor s a bl nylkahrtyjt
izgatva vrbsget okoznak, fokozzk a szekrcit, perisztaltikt, elsegtik a gzok
eltvozst, a sphinctereket ernyesztik, s elsegtik a nehezen emszthet telek
feldolgozst (karminatv hats).
Az ilyen clra leggyakrabban hasznlt nvnyi kivonatok a szegfszeg, a csipkebogy,
a fehr rm s a narancshj-tinctura. Az eredetileg a sznantha kezelsben hasznlt
ciproheptadin (Peritol) j tvgyfokoz szernek bizonyult. Ezen szerek kutatsa a
cannabinoid receptorok felfedezse rvn j perspektvkkal bvlt.
A ssavtermelst fokozza mg a koffein, a hg alkohol, a gasztrin s a hisztamin is.
Sav- s pepszinhinyban (achylia gastrica) tartsan szksgess vlhat a HCl ptlsa.
E clra 10%-os ssavat (Acidum chloratum dilutum 10%) hasznlunk, melybl 10 -
40 cseppet kell egy pohr vzbe tenni, s tkezs eltt, kzben s utn a fogzomnc
kmlse cljbl szvszl alkalmazsval 3 rszletben elfogyasztani. Ha a ssavat
pepszinnel trstjuk, nem szabad 1%-nl tmnyebb HCl-t alkalmazni, mert inaktivlja
az enzimet. A ssav tabletta formjban is bevihet (betain hydrochlorid) melybl
egy gramm 40 csepp hg ssavval egyenrtk. Alkalmas savptlsra a citromsav
(acidum citricum) s a borksav (acidum tartaricum) is, az elbbit fleg gyerekeknl
alkalmazzuk.
244
Savtermelsi zavarokban (hipo- vagy hiperacidits) pufferol tablettkat is
alkalmazhatunk, pl. a NaH
2
PO
4
s a NaHSO
4
keverke a gyomornedv pH-jt 2,7- re
lltja be.

11.7.2. Az emsztenzimek ptlsa

Krnikus hasnylmirigy gyullads, cisztikus fibrozis vagy pancreas rezekci esetn
jelentsen cskken az emsztnedvek termelse, minek kvetkeztben malabsorbtio,
zsrszklet, fogys s hasmens lphet fel. Ilyenkor a hinyz pancreas enzimek
ptlsra szubsztitutv prepartumok a pancreatin s pancrelipz, melyek amilz,
lipz s protez keverkt tartalmazzk. Az pancreatin pancreas (serts vagy marha)
kivonat, melyben az enzim tartalom alacsony, a pancrelipzban az enzimek feldstva
tallhatk (a lipzaktivits12-szer, a protezaktivits 4-szer magasabb). A
pancreasenzimeket tartalmaz ksztmnyek (Festal, Digestal, Triferment, Panzcebil,
Zymogen, Mezym, Kreon) gyakran hasznlt emsztst elsegt szerek, melyeket
sztrgs nlkl (helyi irritcit okozhatnak), tkezskor kell bevenni. Egy rszk
hemicellulzt s marhaepekivonatot is tartalmaz.
A protez intraduodenalis bevitele gtolja a a pancreasenzimek termeldst, gy
krnikus pancreatitisben hasznos lehet. A llati vagy nvnyi eredet
protezinhibitorok (pl. a a kallikreinin aktivl aprotinin) alkalmazhatk olyan
esetekben, ahol a fokozott fehrjebonts kros lehet, pl. traums s posztoperatv
szvetsrlsekben, valamint akut pancreatitiszben. Laktzintolerancia esetn j a
galantozidz.
Az epesavakat tartalmaz gygyszerksztmnyek (lsd albb) is gyakran adhatk az
emszts elsegtsre.

11.8. Mj- s epemkdsre hat szerk

245
11.8.1. Epesavak

A mjban termelt epe az epehlyagban tzszeresen besrsdve raktrozdik. A
duodenumba val rlst a szekretin s a cholecystokinin szablyozza. Az epesavak
s a bilirubin a vkonyblbl visszaszvdnak, gy fiziolgis krlmnyek kzt a
vesztesg minimlis.

a. Kmia
Az epe epesavakat, koleszterint, mucint, bilirubint s mszskat tartalmaz.
A legfontosabb epesavak a cholsav, s chenodeoxycholsav (chenodeoxycholic acid,
CDCA, chenodiol) (primer epesavak), valamint a deoxycholsav (szekunder epesav),
mely az elzkbl kpzdik baktriumok hatsra vastagblben, s a primer
epesavakkal egytt vesz rszt az epesevak krforgsban. Kisebb mennyisgben
jelenlv epesavak mg az ursodeoxycholsav s a litocholsav. Az epesavak az
epben leginkbb glicinhez s taurinhoz ktdve, mint pl. glycocholsav, taurocholsav,
glycochenodeoxykolsav s taurochenodeoxycholsav vannak jelen. Flszintetikus
szrmazk a dehydrocholsav (acidum dehydrocholicum).

b. Farmakodinmia
Koleretikus (kolagg) hatsnak az epetermels fokozst nevezzk, mg
hidrokoleretikus hatsrl, akkor beszlnk, amikor egy vegylet nagyobb vztartalm,
hgabb epe termeldst vltja ki.
Az epesavakon kvl - melyek a leghatkonyabb koleretikumok - ilyen hatssal
rendelkeznek mg a szekretin, a hisztamin, a fehrje-bomlstermkek (albumzok,
peptonok), a mentol, a retek, glauberss svnyvizek s a szalicilsav is. Nlunk a
gyakorlatban dehydrocholsavat (Fiobilin tabletta) s a Colebil nev marhaepekivonatot
tartalmaz ksztmny a legelterjedtebb.
Az epesavak az epben ugyancsak jelenlv foszfolipidek segtsgvel
emulgeljk, oldatban tartjk az epben lv koleszterint. Ha az epesavak
koncentrcija tl alacsony, vagy a koleszterin koncentrcija tl magas az epben, a
koleszterin kicsapdik, s megindul a kkpzds az epehlyagban. Ennek alapjn
246
megelzhet a kkpzds, illetve a mr kialakult k feloldhat az epe
epesavtartalmnak nvelse vagy koleszterinszintjnek cskkentse rvn.
Emulgeljk a tpllk zsrtartalmt, gy elsegtik az emszts s a felszvds
folyamatt.
Negatv feedback mechanizmus rvn az epesavak cskkentik sajt szintzisket.
A kolekinetikus hats szerek serkentik az epehlyagbl az epe kirlst (reflexes
vagy hormonlis ton). Ilyenek az olajos anyagok, a peptonok, a cholecystokinin, a
tojssrga, a csokold, a kesers, a glaubers s a szorbitol.

c. Javallatok, szerek
Elsegtik a zsrok felszvdst, az emsztst, cskkentik a teltsgrzetet, flatulencit.
Primer biliris cirrhozisban javtjk a mjfunkcikat, fokozzk az intrahepatikus epeutak
tisztulst, cskkentik az epepangst s ennek kvetkezmnyt, a gyulladst.
Ellenjavalltak viszont akut hepatitiszben, epehlyagtlyog, vagy az epejratok
mechanikus obstrukcija esetn.
Fontos mg a kold hatsuk. Erre alkalmas a chenodiol (CDCA tartalm), mely
gtolja a koleszterin szintzist a mjban, msrszt nveli az epben az epesavak
arnyt. Mivel az epe koleszterinnel val teltettsge cskken, a korbban k
formjban kicsapdott koleszterin kpes ismt felolddni. Alkalmazstl csak akkor
vrhat eredmny, ha tiszta s 5 mm-nl nem nagyobb koleszterink van, s ha a mj-
s az epehlyag-funkci normlis. Hossz (1-2 ves) alkalmazskor a betegek 60%-
ban vrhat eredmny, de a kezels abbahagysa utn gyakori a k jrakpzdse.
Mellkhatsknt hasmenst (40%) s mjkrosodst (3%) okozhat. Adagja15
mg/ttkg/nap.
Az ursodeoxycholic acid (UDCA, ursodeoxykolsav) (Ursofalk) az elbbinl
kevesebb mellkhatssal rendelkezik, de terheseknl ez is ellenjavallt. Kolds mellett
primer biliris cirrhozisban is alkalmazzk.
Adagja 10 mg/ttkg/nap 12-24 hnapon t. A kt szer kombinlt ksztmnye a Litofalk.

247
11.8.2. Mjmkdsre hat szerek

A .Gygyszerek okozta mjkrosods

A mj kzponti szerepet jtszik gygyszerek metabolizmusban, detoxiklsban. A
klnbz vegyletek orlis beads, gyomorbl vagy vkonyblbl trtn felszvds
esetn elszr a mjba jutnak s csak utna a szisztms keringsbe, vagyis
legtbbszr a mjat a vegyletek nagyobb koncentrcija ri, mint a tbbi szervet.
Ennek kvetkezmnye, hogy szmos gygyszer fejt ki mjkrost (hepatotoxikus)
hatst. Ennek tbb formja ismeretes:
a. Elre megjsolhat s kialakulsa dzisfgg
Ilyenkor e hats llatksrletes modelleken jl reproduklhat.
Egyes szerek direkt mjsejtkrosodst okozhatnak mint pl. a paracetamol s a vas
tladagolsa, napi 2 g-nl nagyobb dzis szalicilt, tetraciklin, methothrext,
azathioprim stb. A ksrletes mjkrosods elidzsre hasznlt szn-tetraklorid
szintn itt emltend.
Ms szerek a bilirubin metabolizmust, kivlasztst zavarhatjk meg s okoznak
cholestasist pl. az andrognek, anabolikus szteroidok, sztrognek, progesztagnek s
a rifampicin.
b. Elre nem jsolhat meg s nem dzisfgg
Arnylag ritka, legtbbszr hiperszenzitv alapon fejldik ki (gyakran ksri egyb
hiperszenzitv reakci, pl. brkits, zleti fjdalom). Gyakrabban fordul el a
gygyszer ismtelt adsnl.
Vltoz slyossg akut mjsejtnekrzist okozhatnak: halothan, MAO-bntk,
antiepileptikumok s antituberkulotikumok egy rsze, szulfonamidok, fenilbutazon,
indometacin, ibuprofen, metildopa, kinidin.
Cholestasis, elzrds s srgasg tnetei jelenhetnek meg chlorpromazin,
chlorpropamid s tiouracil szedse sorn.
c. Krnikus, aktv hepatitisz egyes vegyletek tarts bevitelekor alakulhat ki
(methyldopa, dantrolen, nitrofurantoin).
248
d. Mjfibrzis vagy mjcirrhozis alakulhat ki alkohol tarts fogyasztsakor, ill.
methotrexat krnikus adsa sorn. Az utbbi esetben cskkenthet a mjkrosods, ha
hetente visznek be nagyobb dzist a napi kisebb dzisok helyett.
e. Jindulat mjdaganatokat hozhatnak ltre szintetikus andrognek, anabolikus
szteroidok nagy dzisai, ill. fogamzsgtlk tarts (tbb mint 5 v) szedse.

B. Mjvd szerek

Mjvd anyagnak tekintjk azokat a vegyleteket, amelyek a ksrletes mjkrosodst
kivdik s a mj ellenll kpessgt fokozzk. Olyan vegylet, amely minden esetben
hatna, nincs, de van nhny szer, mely esetenknt bevlt.
Akut mjnekrzis esetn adhat mriatvisbl kivont silimarin, amely llatksrletben
vdelmet nyjt a szn-tetraklorid, amanitin s phalloidin mjkrost hatsval
szemben. Antioxidns s szabadgykfog hatssal is rendelkezik, tovbb gtolja a
lipidperoxidcit, fokozza a mjsejtek regenercijt s membrnstabilizl hatsa is
van.. Klinikai alkalmazsa gombamrgezsben, alkoholos mjbetegsgekben,
mjcirrhosisban, krnikus hepatitisben javasolt.
A beteg mjat tehermentesteni lehet a toxikus anyagokat termel blflra
visszaszortsval. Erre a clra a tpcsatornbl gyakorlatilag fel nem szvd
neomycin hasznlhat, mely helyi hatssal visszaszortja a blbaktriumok szmt
(lsd mg antibiotikumok). A hashajt hats laktulz a blben szerves savakra
bomlik, amelyek jelenltben gtolt az ammnia s egyb, a kzponti idegrendszerre
toxikus anyagok felszvdsa. Hat a baktriumflrra is.
A tioktnsav (acidum thiocticum, liponsav) diszulfidtartalm vegylet. Alkalmazhat
akut s krnikus hepatitisben, alkoholos mjkrosods s Amanita phalloides mrgezs
esetn.
Kolin s metionin adsa zsrmj esetn indokolt. Az elbbi alkotrsze a
zsrtranszportban rszt vev lecitinnek s egyb foszfolipideknek, az utbbi pedig a
kolinkpzshez szksges metildonor. Paracetamol s szn-tetraklorid okozta
mjkrosods esetn is alkalmazhatk.
249
Az inzulinglukagon kombinci j hatsnak bizonyult llatksrletben vrusos
hepatitis ellen, humn vizsglatok szerint pedig alkoholos hepatitisben is kedvez
hats.

11.9. Hashajtk s hasmenst gtl szerek

11.9.1. Hashajtk

A hashajtk olyan szerek, melyek a szkletrtst megknnytik s gyorstjk. Gyakran
s sokszor indokolatlanul alkalmazott gygyszercsoport. lland hasznlatuk kros,
mivel megzavarjk a normlis blmunka finoman koordinlt reflexmechanizmust. A
hashajtk tarts szedse sorn a vz- s az elektrolitveszts kvetkeztben fokozdhat
az aldoszteronprodukci, s a kvetkezmnyes K
+
-veszts cskkenti a blrendszer
tnust, motilitst. Ennek eredmnyeknt a beteg szksgt rzi a hashajt ismtelt
szedsnek (rdgi kr). Ksbb renyhe blmkds, leten t tart emsztsi
zavarok, flatulencia, meteorismus jelentkezik. Tarts hashajtszeds utn gyakori
utkvetkezmny a neurogn szkrekeds, mivel a hashajtk tl ersen rtik ki a
blhuzamot, ezrt a kra utn elegend salaknak kell felgylemlenie ahhoz, hogy a
normlis szkrts visszalljon, ez pedig a beteget a hashajt tovbbi szedsre
sztnzi (rdgi kr fokozdsa). Egyes hashajtknak szisztms mellkhatsai is
lehetnek. Az ers hatsakat terheseknek nem adjuk.
A hats erssge alapjn megklnbztetnk laxatv, purgatv s drasztikus hatst.
Laxatv hatsrl beszlnk, amikor az rtett szklet formlt. A purgatv hatsra ppes,
a drasztikusra egszen folykony szklet rtse jellemz. A legtbb hashajt kisebb
adagban laxatv, nagyobb dzisban purgatv hats.
A hashajtk az albbi alapvet tmadspontokon fejtik ki hatsukat:
Javallatok:
1. Akut s krnikus szkrekeds. Az obstipatio nem betegsg, hanem
tnet, gy a kezels elterben az oki terpia kell lljon (pl.
250
paraszimpatomimetikumok). A krnikus szkrekeds (fleg fiatal nknl)
gyakran placebreaktv.
2. Akut s krnikus blhurutokban. Az elbbi a bl megtiszttst szolglja
(pl. mrgezsben). Krnikus blhurutokban enyhe hashajts hasznos
lehet (pl. ivkra).
3. regek, legyenglt betegek, mellkasi s hasi mtttek, friss infarktuson
tesett betegek esetben a laxatv szerek knnyen rthet szklet
kialaktsval megvjk a beteget az ers hasprs okozta tlerltets
kros kvetkezmnyeitl.
4. Fregzs utn.
5. Aranyeres betegek (csak laxatvok)

A hashajt vegyleteket hatsmdjuk alapjn ngy csoportra lehet felosztani:

- Szkletmennyisg nvelse tjn hatk
- Ozmotikus hashajtk (fel nem szvd sk s sznhidrtok).
- A szklet puhtsa rvn hatk
- A blfal izgatsval hatk.

Hashajt adsa nlkl, a vgbl izgatsval is ki lehet vltani szkelsi reflexet, s
ezzel a felhalmozott blsr kirlst. Ezt a clt szolglja a bents (lgtbbszr fl liter
langyos vizet alkalmaznak). A glicerin helyi vgblizgat, kp vagy vizes oldatban
bents formjbn adjk. A klnbz mechanizmussal hat hashajtk latencia idejt a
tblzat foglalja ssze. (11.1 Tblzat)

11.1 Tblzat: Klnbz hatsmechanizmus hashajtk
Hatsmechanizmus Vegylet Latenciaid
Szkletmennyisg nvelse
-kolloidlis hashajtk
agar, metil-cellulz 1-3 nap
Ozmotikus hashajtk
-anorganikus sk, sznhidrtok
Mg-szulft, Na-szulft
laktulz
1-3 ra
1-3 nap
251
Szkletpuhts dioktil-szulfo-
borostynksav-Na
1-3 nap
Blfalstimullk
-blizgat olajok
-difenil-metn szrmazkok
-antrakinon-szrmazkok
-epesavak

ricinusolaj
fenolftalein, bisacodyl
szenna
dihidrokolsav

2-4 ra
6-10 ra
6-10 ra
6-10 ra

A SZKLETMENNYISG NVELSVEL HAT HASHAJTK

Ezek ltalban nvnyi rostok, hidrofil kolloidok. A civilizci elterjedsvel
nagymrtkben cskkent a tpllk rosttartalma, aminek kvetkezmnye a colon
hinyos teldse. Ez a hinyos telds fontos szerepet jtszik a szkrekeds, az
irritabilis colon szindrma s a colondiverticulumok kialakulsban.
A nvnyi rostban gazdag trend (napi 20 60 g) a legalkalmasabb a funkcionlis
eredet szkrekeds profilaxisra. Clszer, hogy a tpllk rostanyagtartalma elrje a
napi 20 60 g-ot. A laxatv hats oka, hogy a rostok a blben nem emsztdnek meg,
gy nem szvdnak fel. A colonba vltozatlanul jutnak el s ott vizet felvve
megduzzadnak. Nagy mennyisg, lgy, formlt szklet kpzdst eredmnyezik a
vz blben val visszatartsa rvn. A tpllkban tallhat rostok lnyegben a
nvnyek sejtfalai, melyek poliszacharidokat (cellulz, hemicellulz, pektin) s lignint
tartalmaznak. Ilyen a korpa (25-50% rosttartalom, ezrt egszsges a korps kenyr).
Rostban gazdagok mg a zldsgflk (pl. 1 g srgarparost 23 g vizet kt meg),
valamint a gymlcsk s gabonaflk (teljes rls rozskenyr).
Kolloidlis hashajt a flszintetikus metilcellulz, mely a vizet megktve
alaptrfogatnak 25-szrsre is megduzzad. A gyomorban teltsgrzst okoz, gy
fogykrkban is j. Hasonl hats a carboxi-metilcellulz-Na, mely enyhe
savkzmbst is.
Kolloidlis hashajtnak tekinthetk a szrtott gymlcsk (aszalt szilva, alma, fge), a
szilvalekvr, tovbb az agar (tengeri algk kivonata) s a gummi arabicum.
252
Mellkhatsknt blobstructit okozhatnak (ezrt sok folyadkkal kell ket fogyasztani).
Kontraindikltak blszklet s blsszenvsek esetn.

OZMOTIKUS HASHAJTK

Ezek olyan sk (vagy sznhidrtok) melyek nem, vagy csak csekly mrtkben
szvdnak fel, gy a vizet a bllumenben visszatartjk, illetve hipertnis
koncentrciban a szervezettl vizet vonnak oda. A desztilllt vznek s az izotnis
konyhasoldatnak nincs hashajt hatsa, mert gyorsan felszvdik, de mr a 3%-os
konyhasoldat (pl. fl liter tengervz) hasmenst okoz, mert a felszvds eltt fel kell
hgulnia. A hipertnis oldatok esetben viszonylag hosszabb idre van szksg, hogy
a bltartalom oly mrtkben felhguljon, hogy az a bl kirlst elsegtse (10-12 ra).
Normotnis, ill. hipotnis oldatok esetben a hats pr rn bell ltrejn. A purgatv
hats mindig hamarabb jelentkezik, mint a laxatv.

a. Anorganikus sk
Leggyakrabban a magnzium sit (fokozzk a cholecystokinin elvlasztst is),
valamint a ntrium s a klium foszftjt, szulftjt s tartartjt hasznljk. A
magnzium hydroxyd gyngbb, a magnzium szulft ersebb. A ntrium-szulftot,
ntrium-foszftot s -citrtot oralis beads mellett bentsknt is alkalmazzk.
Hasznljk mg a natrium sulfuricumot (Glaubers), Magnesium sulfuricumot
(Kesers), Kalium natrium tartaricumot (Seignette-s), s a skeverkeket , melyek
ntrium- s klium-szulftot, valamint ntrium-kloridot s -bikarbontot tartalmaznak.
A ntrium-szulft nagyobb dzisban (20-25 g fl pohr vzben) oly nagy mennyisg
vizet von el a szervezettl, hogy alkalmas az intracranilis nyoms cskkentsre.
Magnziumskat csak p vesemkds esetn szabad adni, ntriumsk adsa
kontraindiklt szv- s vesebetegeken, a foszftok cskkenthetik a plazma ionizlt Ca-
mennyisgt s hyperphosphataemit okozhatnak. Dehidratci is ltrejhet, ezrt
fontos kell mennyisg folyadkbevitel.

b. Fel nem szvd sznhidrtok
253
A laktulz (Duphalac) a fruktz s a laktz szemiszintetikus diszacharidja, s mivel a
bl enzimjei nem hidrolizljk, felszvdni nem tud, gy hashajt hats. A vastagblben
(bakterilis hatsra) lebomlik organikus savakra, s melyek fokozzk a blmotilitst s
a szekrcit, valamint ozmotikus hatst is kifejtenek. Hashajt hatsa a bevitel utn 1-3
nappal jelentkezik (lsd mg mjvd szerek). Hasi diszkomfortrzst, nauset,
flatulentit okozhat. Dzisa 3-10 g, legtbbszr szirup formjban.
A szorbitol s a mannitol

ozmotikus hashajt hatsa mind orlis (70%-os oldat), mind
rectlis (30%) ads esetn rvnyesl.
A glicerin (glicerol) ozmotikus hashajt hatsn kvl fokozza a vgblkontrakcikat is
(lsd elbb).
A macrogolum (Forlax) polietilnglikol, oldhat por. Tbb litert vizes oldatt szoktk
megitatni vastagblmttek, kolonoszkpia vagy radiolgiai vizsglatok eltt.

A SZKLET PUHTSVAL HAT HASHAJTK

A docusat (dioctyl natrium sulfosuccint, Sintolax 5 mg-os drazs) borostynksav-
szrmazk, mely felletaktv hatssal elsegti a vz beramlst a vastagblben
halad szkletbe, gy a puhtva azt. Hatsa 1-3 nap mlva jelentkezik. Hasonl
hatsak az ersen felletaktv poloxamrek.
A paraffinum liquidum (Paragel) a petrleumdesztillci maradkbl nyert szntelen,
szagtalan, ztelen olaj. A bltartalmat emulgelja, puhv s sikamlss teszi, idlt
szkrekedsben megknnyti a beszradt szklet kirtst, a blnylkahrtyt bevonva
cskkenti annak izgalmt s spasticus obstipatiban oldja a grcst. Csecsemknek,
terheseknek, regeknek, legyenglt betegeknek is jl adhat, mert nem iritl s nem
okoz vzvesztesget. Ugyanakkor cskkenhet a zsroldkony vitaminok felszvdsa,
s ha maga a szer is felszvdik, a mesenterilis nyirokcsomkban ktszvetes
burjnzst, paraffinoma kialakulst okozhatja. Az esetleges nagymrtk felszvds
encephaloptit is ltrehozhat. Aspirci miatt lipoid pneumonia kialakulst is
megfigyeltk. Szjon t a napi adagja 15-30, de bents formjban is hasznlhat.

A BLFAL IZGATSVAL HAT HASHAJTK
254

Ezek a vegyletek gtoljk Na
+
/K
+
-ATP- z enzimet, gy a vz s az elektrolitok
felszvdst s fokozzk a blmotilitst a enterlis idegek direkt stimulcija rvn.
Hatsuk a bevtel utn 6-8 rval kezddik.

Feloszts:
- termszetes anyagok (antrakinonszrmazkok);
- szintetikus anyagok (difenil-metn-szrmazkok);
- blizgat olajok;
- egyb szrmazkok (pl. kn).

a. Termszetes anyagok: antrakinonszrmazkok
A nvny eredet antranolglikozidok aglikonjai, az n. emodinok, ers hashajt
hatsak. A legelterjedtebb a szennalevl (Sennae folium), a rebarbaragykr (Rhei
rhizoma), tovbb a bengefakreg (Frangulae cortex) s az Aloe. sszetett
ksztmny a Cortelax. Az antranol-glikozidok n. pr o-drug-ok, az aktv hatanyag, az
emodin a colonban a blbaktriumok hatsra keletkezik, gy csak a vastagblben
hatnak, s csak a bevitel utn minimum 6 raval. Ilyen sszetett ksztmny a
Cortelax. Kevss szvdnak fel. Tarts adsuk a colon barna pigmentcijt -
melanosis coli okozhatja, ezrt is- kerlend. Az emodinok a savany vizeletet
barnra, a lgosat pirosra festik.

b. Szintetikus anyagok: difenil-metn-szrmazkok
Igen nagy klnbsgek (4-8-szoros) figyelhetk meg az ebbe a csoportba tartoz
gygyszerek irnti egyni rzkenysgben. Hatsuk a bevtel utn 6-8 rval
jelentkezik, mivel ezek is - elssorban a vastagblben hatnak.
Mellkhatsaik: llergis brreakcik s (nagy adaok utn) s- s folyadkveszts. A
vizeletet rzsasznre festik.
A fenoftalein ezen hatst Vmossy nksrletben fedezte fel 1902-ben. A
vkonyblbl egy rsze (15-20%) felszvdik, s rszben az epvel kivlasztdva a
blbe jut, gy mg a beads utn 2-3 nappal is elsegti a puha szkletrtst. Nem
255
vezet alhasi vrbsghez, ezrt gyermekek, regek, legyenglt betegek, terhesek,
aranyeresek is jl trik. Potencilis kardiotoxicitsa miatt egyes orszgokban (USA)
alkalmazst beszntettk. Adagja 30-200 mg per os.
Bisacodyl

(Dulcolax) az elbbihez hasonl, az 50-es vek ta hasznlatos szer 10-20
mg-os adagban. Ugyancsak hasonl hats szer a ntrium pikoszulft.

c. Blizgat olajok
Ricinusolaj (Oleum ricini) a Ricinus communis magvaibl sajtolt szntelen olaj. A
ricinusmag ezenkvl egy igen toxikus fehrjt, ricint is tartalmaz.
A ricinusolajbl a vkonyblben hidrolzis sorn keletkezik a ricinolsav, mely fokozza a
perisztaltikt s gtolja a folyadk felszvdst. A vastagblben a blsarat sikamlss
teszi s kirlst olyannyira elsegti, hogy jbli szkletrts csak nhny nap utn
vrhat ismt. .
Ers hatsa miatt elssorban egyszeri, akut hashajtsra clszer hasznlni. Tartsan
nem adhat, mivel dehidrcit okozhat (emiatt csecsemknek nem is szabad adni). A
hats a bevtel utn 1-6 rval jelentkezik. Terheseknek adni tilos, mert a szlst
elindithatja. Olajos lvn, bevtele igen kellemetlen, hideg gymlcslvel, tejjel,
alkohollal prbljk rossz zt trstani. Adagja 10-30 g.

d. Egyb szrmazkok
A vzben oldhatatlan, knpor (Sulfur pulveratum) enyhe hashajt hats, mivel belle a
blben kn-hidrogn keletkezik, amely perisztaltikafokoz.. Krnikus obstipatiban
hatkony, klnsen szennval kombinlva.
Az epesavak hashajt hatsnak alapja, hogy cskkentik a vz s elektrolitok
felszvdst. A dehidrokolsav megbzhat hashajt (s hidrokoleretikum) napi 0,75-1,5
grammos adagban. Az 5-HT
4
-receptor parcilis agonista a tegaserod az irritbilisbl-
szindrma szkrekedssel jr formjban hasznlatos.

11.9.2. Hasmenst gtl szerek (obstipnsok)

256
A hasmensnek szmos oka lehet, mint pl. fertzs, mrgek, gygyszerek szorongs,
s az ok ersen befolysolja a kezelst is. A legfontosabb az oki kezels (pl.
antibitikum), de a tneti hasmenskezels is letment lehet (a fejld orszgokban
vente 4-5 milli halleset kvetkezik be akut hasmens miatt). Az akut hasmens az
egyik leggyakoribb hallok az alultpllt csecsemknl.
A hasmensre jellemz a fokozott blmotilits, valaminy a bllumen fel trtn
fokozott elektrolit- s vzszekrci.
Az ozmotikus diarrhoea esetben az ozmotikusan aktv vegyletek elgtelen
felszvdsa (emsztsi zavar, malabsorptio) vltja ki a hasmenst. Tpllkmegvons
hatsra cskken a hasmens.
Baktriumtoxinok (Salmonella, Shigella, Coli, kolera) hatsra a cskkent
visszaszvds mellett igen jelents a bllumen fel trtn elektrolit- s vzszekrci,
amely utbbiban a megnvekedett cAMP szint szerepe alapvet.
A hasmensek egy rsznl megfigyelhet a blnylkahrtya permeabilitsnak
fokozdsa, mely mgtt ltalban blbetegsg (colitis ulcerosa, coloncarcinoma) vagy
az epe elgtelen felszvdsa (pl. ileumresectio) ll.
Hasmensben a kiegszt terpia fontos rsze az antimikrbs kezels (itt
figyelembe kell venni, hogy az antibitikumok nem mindig hatsosak, mert sok esetben
vrusos fertzsrl van sz) s a legveszlyesebb kvetkezmnyt, a dehidratcit
ellenslyoz rehidratci.
Ennek lnyege glkz-elektrolit oldat bevitele (a glkz s az aminsavak nmagukban
is fokozzk a Na, s gy indirekt mdon a vz visszaszvdst is). Az orlis
rehidrcis oldat sszettele:
20 g glkz,
3,5 g NaCl,
2,9 g Na-citrt,
1,5 g KCl, 1000 ml vzben oldva.




257
Hasmenst okoz gygyszerek, melyeket clszer lehet hasfogkkal trstani:
Adrenerg-neuron-blokkolk
Egyes antimikrobs szerek
Epesavak
Kolinerg izgatk
Kinidin
Nem-szteroid gyulladsgtlk
Prokinetikus szerek
Prosztaglandinok

A hasmensek - etiolgitl fgg - kezelsre alkalmas gygyszerek felosztsa:

1. Adszorbensek, adstringensek
2. Blmotilitsgtlk
3. Epesavkt gyantk
4. Octreotid
5. Szksg esetn antimikrobs kezels

1. Adszorbensek, adsztringensek

Az elbbiek toxinokat adszorbelnak, az utbbiak adstringens hatsuk rvn
vdhrtyt kpeznek a mucosa felsznn s cskkentik a szekrcit.
Adszorbens hats a carbo medicinlis (szntabletta), kaolin (hidratlt magnzium,
aluminium szilikt), talkum, s a pektinek, mg adstringens hatssal rendelkeznek a
csersavtartalm prepartumok, (pl. az albumenum tannicum) s a bizmutsk, fleg
bismuthum subsalicylicum j (pl. utazsi hasmensben), mert itt a szalicilt
gyulladsgtl hatsa is kihasznlhat.
A diosmectin (Smecta) por a vizzel emulzit kpez, gyerekeknek gyakran adjk.
Hatanyaga az aluminiumszilkt. Nylkahrtyavd kpessge is van.

2. Blmotilitst gatl vegyletek
258

Hasmensen kivl alkalmazhatk irritbilis colon szindrmban valamint gyulladsos
blbetegsgekben. Nem javallt vres hasmens esetn, ha hasmenst magas lz vagy
toxikus tnetek ksrik.

a. Opioidok
Hatsmechanizmus: Az opioidok gastrointestinlis rendszerre gyakorolt hatsban
mind centrlis, mind perifris komponensek rsztvesznek, de ez utbbiak hatsa a
dnt. A n receptorok cskkentik a blperisztaltikt, a szigma receptorok a
szekrcit, mg a fokozott s- s vzvisszaszvsban mindkt receptortipus rszt vesz.
E clra a sokat hasznltk a kodeint s az pium-tinkturt, de ma mr inkbb a
kismrtk centrlis penetrlssal rendelkez szerek npszerek:
A diphenoxylat terpis dzisban (5-20 mg) nem okoz cenrtlis hatsokat, de nagyobb
adagban mr szlelhet pl. a lgzsdeprimls. Naloxonnal antagonizlhat. Gyakran
kombinljk atropinnal. A.loperamid ma e csoport legnpszerbb kpviselje. A
kzponti idegrendszerbe csak igen kismrtkben jt be, ezrt a klasszikus
morfinhatsokat nem mutatja, hnyingert, hnyst, hasi grcsket vuszint okozhat
Adagja napi 4-16 mg.
Mindkt vegylet nagyobb dzisai esetn szkrekeds, paralyticus ileus, s toxikus
megacolon alakulhat ki.
A racecadotril (Hidrasec) gtolja az enkefalinz enzimet, gy ersti az enkefalin ezen
hatst. Por s drazs formjban lev gyors hats szer, egyszeri adagja 100 mg.
Pro-drug.

b. Egyb vegyletek
A simaizomra hat vegyletek kzl a mebeverin (rezerpinszrmazk) gtolja a colon
hipermotilitst soldja a blspasmusokat.
A paraszimpatolitikumok hatsosak lehetnek krnikus hasmensben (lsd vegetatv
idegrendszer).
Az
2
agonista clonidin cskkentheti a bltnust s a szekrcit (lsd vegetatv
idegrendszer).
259
Az 5-HT
3
-receptor-antagonista az alosetront az irritbilisbl-szindrma (idioptis,
krnikus betegsg) kapcsn fellp hasmens kezelsben talltak hatsosnak.

3. Epesavkt gyantk

Az epesavak norml krlmnyek kztt felszdnak a vkonyblbl. A vkonybl
megbetegedsei (pl. Crohn betegsg) ill. resekcio esetn az epesavak felszvdsa
cskken, s a colonba jutva, azt izgatjk, gy hasmenst okoznak. A cholestyramin s
a cholestypol az epesavakat megktve meggtoljk ezen hasmenst okoz hatst
(lsd mg zsrcskkentk)..
Tbb mellkhatsuk: obstipci, flatulencia, zsirfelszvdsi zavarok. Gtoljk szmos
ms gygyszer felszvdst. Hasmensgtl adagjuk napi 3 x 4-5 g-

4. Octreotid

A 14 aninosavbl ll szomatosztatin szmos lettani hatssal rendelkezik, gy
cskkenti tbb hormon (gasztrin, cholecystokinin, glucagon, inzulin, nvekedsi hormon
stb.) s az. intesztinlis folyadk szekrcijt, a gyomor-bl motilitst, az epehlyag
kontrakciit. A portlis s splanchnikus terleten rsszehz, gy a vrtramlst
cskkenti. rsszehz hatsa kvetkeztben (ld. oldal). Igen rvid felezsi ideje miatt
(3 perc iv. beads utn) a klinikumban a szintetikus analgjt, az octreotidot
alkalmazzk
Indikci: gastrointestinlis neuroendocrin tumorokat ksr hasmensek, vagotomit,
dumping szindrmt, AIDS-et ksr hasmens. Dzis: 100-250 g (sc.)

11.10. Hnytatk s hnyscsillaptk

A hnys kzpontja a nyltagyi formatio reticularis lateralis rszben helyezkedik el. A
hnyskzpontba a kvetkez helyekrl rkezik inger:
260
: 1. a IV. agykamra fenekn, a vagusmagok kzelben elhelyezked - a
hnyskzponttl elklnl, de azzal funkcionlis egysget alkot - kemoszenzitv
triggerzna fell, amely a vrben, ill. a cerebrospinlis folyadkban jelenlv kmiai
anyagok irnt nagyon rzkeny terlet (itt a vr-agy gt kevss fejlett). E kzpontra
hatva okoz hnyst szmos gygyszer (morfinszrmazkok, szvglikozidok,
levodopa,bromocriptin, daganatellenes szerek stb.).
2. a vestibularis rendszerbl, mely szerepet jtszik a tengeri-, lgibetegsgben
kialakul hnys patomechanizmusban.
3. a garat fell, melynek innervcijrt a vagus ideg felels, s az inger a
nucleus tractus solitarii plyin keresztl jut a hnyskzpontba.
4. a visceralis terletrl (fleg tpcsatorna s szv fell). Ezeknek az ingereknek
egy rsze az elbbi plykat kveti.
5. a magasabb agytrzsi s krgi struktrk fell, amelyeknek az emocionlis,
szaglsi, ltsi ingerek kvetkeztben ltrejv hnysban van szerepk;

A hnys patomechanizmusban szerepet jtsz transzmitterek az acetilkolin, a
dopamin, a hisztamin s a szerotonin.
- A hnyskzpontban nagy szmban tallhatk muszkarin-, hisztamin (H
1)
s 5-
HT
3
receptorok.
- A kemoszenzitv triggerznban dopamin D
2
, 5-HT
3
- s opioid-receptorok
dominlnak, de muszkarinreceptorok is vannak.
- A vestibularis magvakban muszkarin- s hisztamin (H
1)
-receptorok tallhatk.
A gastrointestinlis rendszerben szmos inger (akut fertzs, distensio, besugrzs,
chemoterpis szerek) szerotonin felszabadulst eredmnyez, s a visceralis
afferentcit 5-HT
3
-receptorok kzvettik. Az nucleus tractus solitarii terletn ezzel
szemben muszkarin- s H
1
-receptorok helyezkednek el.
A hnytatk s a hnyscsillaptk llatksrletes vizsglatt nehezti, hogy pl. a a
rgcslk nem hnynak (a kutya s macska igen).
A centrlis hnytatk ltalban gyorsabban hatnak, mint a perifris tmadspontak.
Szmos hnytat sszetett hatsmd, rszben perifris, rszben centrlis
tmadspont (pl. szvglikozidok).
261

11.10.1. Hnytatk

A hnytats jelentsge csekly, szksg esetn clszerbb gyomormosst alkalmazni
(pl. mrgezskor). Ha mgis szksges hnytatni, meg kell prblni elbb a hnyst a
garatfal izgatsval, langyos konyhass oldattal (fl pohr vzben oldott 1 evkanl
konyhas) kivltani.
Az ipecacuanha gykr kivonata srgs esetekben jl hasznlhat e clra.
Hatanyaga az emetin. E hatsban perifris (gyomor) s centrlis (kemoszenzitv
triggerzna) komponensek is rszt vesznek.
Az apomorphin flszintetikus morfinszrmazk, dopaminreceptor-agonista vegylet,
melynek hnytat hatsa a morfinnl jval ersebb. Dopaminerg hatsa miatt erektilis
diszfunkci kezelsre hasznljk.
11.10.2. Hnyscsillaptk

A hnys csillaptsa fontos tneti kezels. A hnyscsillaptk hatsmechanizmusuk
alapjn a kvetkez csoportokra oszthatk. (11.2 tblzat)

11.2 Tblzat: Hnyscsillapt gygyszerek felosztsa

Gygyszer

Tmadspont
Dopamin D
2
-receptor-antagonistk
Szubsztitult benzamidok
metoclopramid
Benzimidazolok
donperidon
Butyrophenonok
halperidol, droperidol
Phenotiazinok

CTZ
*
s bl


CTZ s bl

CTZ s bl

262
chlorpromazin, prochlorperazin,
thiethylperazin
Hnyskzpont s CTZ
5-HT
3
-receptor-antagonistk
ondensetron
granisetron
dolasetron


? CTZ s bl
Muszkarin- s hisztamin-H
1
-receptor-
antagonistk
szkopolamin,
cyclizin, diphenhydramin,
dimenhydrinat,
promethazin, thiethylperazin



hnyskzpont s bl
Egyb vegyletek
Kortikoszteroidok
dexametazon, metilprednisolon
Cannabinoidok
dronabinol
Benzodiazepinek
lorazepam, alprazolam
P anyag antagonisti
arepitant


citotoxikus vegyletek
okozta hnysra jk



* CTZ: kemoszenzitv triggerzna

DOPAMIN-D
2
-RECEPTOR-ANTAGONISTK

A dopaminantagonistk elssorban a kemoszenzitv triggerznra direkt izgat hatst
kifejt vegyletek, klnbz ingerek okozta hnysban j hatsak.
A phenotiazinok kzl pl. a chlorpromazin, prochlorperazin s trifluoperazin -
antipszichotikus hatsuk mellett - hatsos hnyscsillaptk, mg a thiethylperazint
(Torecan 6.5 mg-os drazs) csak mint hnyscsillaptt alkalmazzk.
263
A butirofenonok (pl. haloperidol, droperidol) trankvillns hatsuk mellett szintn
kifejtenek antiemetikus hatst (lsd mg antipszichotikumok)
Benzamid szerkezet a metoclopramid s benzimidazol szrmazk a domperidon.
Az utbbi vegyletek elsdlegesen hnyscsillaptk.
A metoclopramid

(Cerucal) blokkolja a dopaminreceptorokat a kemoszenzitv
triggerzna terletn. Centrlis hatsa mellett a perifrin fokozza a gyomorrlst s a
vkonybl fels rsznek a motilitst, mely hatst kihasznljk oesophagealis reflux
kezelsben (l. ksbb).
Nagy dzisban hatsos a daganatellenes citotoxikus szerek okozta hnysban
(valsznleg 5-HT
3
-receptor-antagonista hatsnak is ksznheten), klnsen
egyb antiemetikus szerekkel kombinlva. Orlis bevitelt kveten (egyszeri adagja
10-15 mg) jl felszvdik, azonban a mjban a first pass hats miatt a vegyletnek
csak 75%-a kerl a szisztms keringsbe. A vr-agy gton knnyen tjut, a
placentba s az anyatejben is magas koncentrcit r el. A vesben vlasztdik ki,
felezsi ideje 48 ra. Adhat terhessgben is, akrcsak a prochlorperazin.
Jellemz mellkhatsa a iatrogn Parkinzonizmus (extrapyramidlis zavarok: dystonia,
dyskinesia, trismus stb.), valamint galactorrhoet idzhet el. Hasonl szer a
trimethobenzamid.
A domperidon (Motilium) szintn dopaminantagonista vegylet. Hnyscsillapt
hatsmechanizmusa mind centrlisan, mind perifrisan az elbbihez hasonl. Mivel a
vr-agy gton kevsb jut t mint a metoclopramid, hnyscsillapt hatsa gyengbb,
viszont az extrapyramidalis rendszert is kevsb befolysolja. Br orlisan gyorsan s
jl felszvdik (egyszeri adagja 20-40 mg), a first pass mjmetabolizmus miatt a
vegyletnek csak 15%-a kerl a keringsbe. Mellkhatsai ritkbbak: fejfjs,
galactorrhoea, amenorrhea.

5-HT
3
-RECEPTOR-ANTAGONISTK

Klnsen hatsosak a daganatok kemoterpijban hasznlatos citotoxikus szerek
okozta hnys ellen (a daganatellenes szerek ugyanis szerotonint szabadtanak fel a
blnylkahrtya enterokromaffin sejtjeibl, ami aktivlja a blben s a kzponti
264
idegrendszerben az 5-HT
3
-receptorokat, s ez okozza a hnyst). Hatsosak a
vegyletek tovbb a posztoperatv s post-irradicis hnysban is, s ezen hatsuk
fokozhat egyb antiemetikus szerekkel trtn kombinlssal. Legelterjedtebb
kpviseljk az ondansetron (Zofran, Emeset), egy szelektv 5-HT
3
-antagonista
(centrlisan s perifrisan is), de kisebb mrtkben gtolja az 5-HT
1b
, 5-HT
1c
, s
1

receptorokat is. Adst clszer a daganat kemoterpia eltt megkezdeni intravns
injekci vagy infzi formjban, majd ezt kveti az 5 napos orlis kezels.
Mellkhatsai (fejfjs, szkrekeds) ritkk.
Az jabb szrmazkok hatkonyabbak s szelektvebbek: granisetron (Kytril),
dolasetron (Amzemet) s tropisetron (Navoban).

ANTIHISZTAMINOK H
1
-RECEPTOR-BLOKKOLK

A H
1
-blokkolk igen gyengn hatnak a kemoszenzitv triggerzna izgalma okozta
hnysokban, ellenben igen j hatsak tengeri-, lgibetegsgben (fleg
profilaktikusan), ahol a hnys kialakulsban a vestibularis rendszer jtszik fszerepet,
ill. a gyomorban helyileg hat emetikus vegyletek okozta hnysokban. Hyperemesis
gravidarum esetn szintn elsdlegesen vlasztand hnyscsillaptk.
Hnyscsillapt hats H
1
-receptor-blokkol vegyletek pl. a phenotiazinok kzl a
promethazin

(Romergan 25 mg-os drazs)), tovbb a jelents muszkarinreceptor-
antagonista hatssal is rendelkez diphenhydramin, dimenhydrinat, cyclizin,
chlorcyclizin s a cinnarizin. A vegyletek paraszimpatolitikus hatsa hozzjrul
hnyscsillapt hatsukhoz. A dopaminantagonista thiethylperazinnak is van H
1
-
receptor-blokkol hatsa.

MUSZKARIN RECEPTOR-ANTAGONISTK

A paraszimpatolitikumok kzl leginkbb a szkopolamint (hyoscint) hasznljk
hnyinger s hnys cskkentsre. Hatsos a labyrinthus izgalma s a gyomorban
helyileg hat emetikus ingerekkel szemben, de hatstalan a kemoszenzitv triggerzna
izgalma miatt fellp hnysban. Gyakorlatban leginkbb tengeri- s lgibetegsgben
265
vlt be, elssorban profilaktikus alkalmazs esetn. Mellkhatsknt egyb
paraszimpatolitikus tnetek jelentkeznek (szjszrazsg, ltszavar, vizeletretenci
stb.). A szjon t trtn bevitel melett jabban fl mg helyezett transzdermlis
tapasz formjban is alkalmazzk.


EGYB HNYSCSILLAPT VEGYLETEK

a. Cannabinoid-szrmazkok
A marihuna aktv hatanyaga - a tetrahydrocannabinol, ill. szrmazkai - j
hnyscsillaptk Hatsmdjuk pontosan nem ismert, a kemoszenzitv triggerznra
hatva cskkenti a hnyst s a hnyingert. Elssorban az egyb szerre nem reagl,
kemoterapeutikumok okozta hnys profilaxisra jk, gyakran ms antiemetikumokkal
kombinlva. AIDS-es betegeken tvgyfokozknt is alklamazzk ket. A klinikumban a
dronabinol (delta-9 tetrahydrocannabinol) van forgalomban, valamint a nabilon nev
szintetikus szrmazk Hatsukat a CB
1
receptoron fejtik ki, illetve az utbbi opioid
receptorokon is hathat, mert naloxonnal antagonizlhat.
Mellkhatsknt hallucinci, dezorientci, szdls, tvgyfokozds s vegetatv
tnetek (tahikardia, hypotonia) jelentkezhetnek.
A dronabinol adagja 5 mg/m
2
per os , 2-4 rnknt ismtelhet.

b. Kortikoszteroidok
Nagy dzis szteroidok hnyscsillapt hatst fejtenek ki (lsd mg glukokortikoidok).
Ezen hatsmdjuk nem tisztzott. Elssorban a kemoterpis gygyszerek okozta
hnyscsillaptsra alkalmazzk ket, leggyakrabban a dexametazon +
metoclopramid kombincit a citosztatikus kezels utn fellp ksi (24
h
utni)
hnys csillaptsra.

b. Szedatohipnotikumok
Br nll hnyscsillapt hatsuk ktsges, de egyrtelmen potenciljk ms ilyen
szerek effektust, ezrt a benzodiazepineket (diazepam, lorazepam, alprazolam)
266
trstsokban alkalmazzk citosztatikumok s a szorongs induklta hnysok
megelzsre (lsd mg szedatohipnotikumok). Hnyscsillapt nyugtatszer mg a
chlorbutanolum

(triklor- butil-alkohol).

c. A hnys sorn bekvetkez klorid- s vzvesztesg alkalzist s dehidratcit okoz,
ami rdgi krknt tovbb fokozza a hnyst. Tarts hnyssal jr llapotokban teht
az ion- s a vzhztarts helyrelltsa msodlagosan szintn hnyscsillapt hats.

d. P anyag antagonisti Egy jabban bevezetett hnyscsillapt, az arepitant
(Emend) szokatlanabb hatsmechanizmust hasznl: a P anyag NK1 receptort bloklja.
Citosztatikumok okozta hnysok ellen, trstsokban (szerotonin-antagonistkkal s
dexametazonnal) hsznljk.
Cisapriddal nem adhat (QT intervallum meghosszabbodsa).

11.11. A gyomor- s blmotilitst fokoz (prokinetikus) s cskkent (grcsold)
szerek

11.11.1. Prokinetikus szerek

A prokinetikus szerek kzl azok, amelyek fokozzk az als oesophagus sphincter
tnust, terpis rtkek lehetnek gastrooesophagelis reflux betegsgben. A
gyomorrlst fokoz szerek hatsosak lehetnek gastroparesis s a mtt utni
cskkent gyomorrls kezelsben. A vkonybl motilitst fokoz vegyleteket a
posztoperatv ileus s a krnikus intesztinlis pseudo-obstrukci kezelsre
alkalmazzk. Vgl a colon motilitst fokoz szerek az obstipci kezelsben lehetnek
hatsosak.
A szerepet jtsz anatmiai kpletek a plexus submucosus s a kt izomsejtrteg -
circulris s longitudinlis - kztt elhelyezked plexus myentericus.. Ez utbbinak a
calcitonin gene-related peptid (CGRP) tartalm interneuronjai szerepet jtszanak a
perisztaltikus reflex szablyozsban; elsegtik proximlisan az excitatoros
267
transzmitterek (acetilkolin, szerotonin s P anyag), disztlisan a gtl meditorok
(VIP, NO s ATP ) felszabadulst.
A motilin rszben az excitatoros neuronokat, rszben az izomsejteket direkt stimullja.
A dopamin a gastrointestinlis rendszerben gtl hatst fejt ki, cskkenti az acetilkolin
felszabadulst a myentericus plexusbl s cskkentik az oesophagelis s
gyomorkontrekcik intenzitst.
A szerotonin receptorokra hat szerek kzl az 5-HT
3
antagonistk s 5-HT
4
receptor
agonistk haszmlhatk mint prokinetikus vegyletek, ugyanis az elbbi receptorok a
gtl, mg az utbbi receptorok az izgat interneuronokon foglalnak helyet.

A prokinetikus hats vegyleteket a tblzat foglalja ssze. (11.3 Tblzat)

11.3 Tblzat: A prokinetikus hats vegyletek
Kolinerg agonista Kolin szrmazkok
Acetilkolineszterz
gtlk
Betanechol
s egyb szrmazkok
Neostigmin
s egyb szrmazkok
Muscarin receptor
aktivci
Acetilkolin
mennyisgnek
nvelse

Dopamin receptor
antagonista

Benzimidazol
szrmazkok

Domperidon

Dopamin (D
2
) receptor
antagonizmus
Szerotonin (5-HT)
receptor modulci

Szubsztitult
benzamid

Cisaprid
Metoclopramid

5-HT
3
receptor gtls
5-HT
4
receptor aktivc
5-HT
3
receptor gtls
5-HT
4
receptor aktivc
Dopamin (D
2
) receptor
antagonizmus
Motilin-szer
vegylet
Makrolidek

Erythromycin

Motilin receptor
aktivci

a. Paraszimpatomimetikumok
Ide tartozik az M3 receptorokat stimull betanechol, mely gyomorparzisben s
GERD-ben brt jelentsggel. Sok mellkhatsa miatt ritkn adjk, akrcsak az indirekt
268
paraszimpatomimetikum neosztigmint (Miostin). Szba jhet mg e clbl a
disztigmin (Ubretid) s a piridosztigmin (Mestinon).

b. Dopamin receptor antagonistk
A metoclopramid s a domperidon tartozik ide (lsd mg hnyscsillaptk).
Mindkt vegylet D
2
- receptor-antagonista hatssal rendelkezik, s mivel e receptor
aktivlsa gtolja az acetilkolin felszabadulst a plexus myentericusbl, ezen szerek a
felszabadulst serkentik. A vegyletek hatsra fokozdik az als oesophagus
sphincter tnusa, a gyomor spontn motilitsa, a pylorus sphincter elernyed, tovbb
fokozdik a vkonybl fels szakaszn a perisztaltika s a motilits, ennek
kvetkeztben gyorsul a gyomor kirlse. A colon motilitst nem befolysoljk.

c. Szerotonin receptor modultorok
A fent emltett metoclopramid s a cisaprid az excitatoros interneuronokon
elhelyezked 5-HT
4
receptorokon kifejtett agonista hatsuk mellett enyhe antagonista
hatst fejtenek ki a gtl interneurokon tallhat 5-HT
3
-ra. A fels blszakaszok mellett
a cisaprid hat a colonra is,
gy hasigrcsket s hasmenst okozhat (15% gyakorisg). Fokozhatja az alkohol s
a diazepam felszvdst. Legveszlyesebb mellkhatsa (ami miatt tbb orszgban
kivontk a forgalombl) a kamrai arrhythmia (tacycardia, fibrillci, QT megnyls),
fleg, ha a cytochrom P 450 enzimet gtl gygyszerrel (ketokonazol, makrolid
antibiotikum, HIV protez gtlk) trstjk. A prucalopirid s a mosapirid szintn
adhatk e clra.

d. Makrolidek
A macrolidek, mint pl. az erythromycin (lsd mg antibiotikumok) direkt stimulljk a
motilin receptorokat a gyomor-bl rendszer simaizmain. Terpisan diabeteses
gastroparesisben alkalmazzk, dzisa 3 mg/kg i.v- vagy 200-250 mg p.os. rnknt.
Htrnyuk, hogy velk szemben a tolerancia gyorsan kialakul.

269
11.11.2. Grcsoldk

A gastrointestinlis grcsk gyakori panaszt jelentenek. A kezelskre alkalmas
gygyszerek kt alapvet csoportba oszthatk: neurotrp s muszkulotrp szerekre,
melyeket per os vagy kp formjban szoktak alkalmazni. ltalban urogenitlis
eredet grcss fjdalmakban is hatkonyak.

a. Neurotrp szerek Ide a paraszimpatolitikumok taroznak (lsd mg vegetatv
idegrendszer). Ilyen muszkarinreceptor blokkol az atropin s a szkopolamin, melyek
felhasznlsnak nagyszm mellkhatsuk szab hatrt. Gyakran trstjk ket
muszkulotrp szerekkel (pl. a nlunk elterjedt Lizadon papaverint s fenobarbitlt is
tartalmaz az atropinszulft mellett). A butilszkopolaminium bromid (Scobutil,
Buscopan) elnye, hogy nem okoz centrlis mellkhatsokat, mert nem jut t a vr-agy
gton. Ide tartozik mg a propantelin, az oxifenonium, a klinidium bromid (Epirax),
az otilonium bromid (Spasmomen), a metantelin, a diciclomin s a piperidolt is.

b. Muszkulotrp szerek melyek direkt hatnak a gastrointestinlis s urogenitlis
rendszer simaizomelemeire, gy jk vesek-, epek okozta vagy menstrucis
grcskben is.
A papaverin a fehr mk (Papaver somniferum) izokinolin alkaloidja.
Hatsmechanizmusnak alapja, hogy nveli a cAMP szintet s nem specifikus klcium
csatorna blokkol hatst fejt ki az elbb emltett simaizmokban. Egyszeri adagja 100
mg. Aluszkonysgot s AV vezetsi zavart okozhat, ezrt ilyen esetekben ellenjavalt.
A mebeverin (Duspatal, Colospasmin) jobban tolerlt szer, hasonl adaggal. A
drotaverinnek (No-spa) enyhe beta-blokkol hatsa is van. A Piafen pitofenont s
fenpipramidot tartalmaz.
A trimebutin (Debridat, Ilbutin) a gasztrointeszinlis opioid (enkefalinerg) receptorokon
fejti ki motilitsregull hatst (hipermotilitsban spazmolitikum, hipomotilitsban
stimulns). Csecsemknek , st jszltteknek is adhat, ami nagy gyakorlati elny,
mivel a gastrointestinlis grcsk kpezik e korosztly legyakoribb gygyszeres terpit
ignyl problemjt).
270
A dimetikon (Ceolat) szintn adhat mint csecsemknl, mind felntteknl. Igen j
gzhajt, puffadsellenes hatsa is van. A simetikon (Espumisan) hasonl szer.
Mindkt hatanyag megtallhat a Sab Simplex nev, csecsemknl gyakran
alkalmazott grcsold ksztmnyben.

271
11.12. A gyulladsos blbetegsgekben alkalmazott gygyszerek

A krnikus gyulladsos blbetegsgek (IBD) a colitis ulcerosa, s a vkonybl disztlis
rszre lokalizlod Crohn-betegsg. Fontos az elvltozs pontos lokalizscija, mert
ennek alapjn lehet dnteni a loklis (rektlis bevitellel) vagy szisztms kezelsrl.
A gyulladsos blbetegsgben alkalmazott, a remisszit ltrehoz (s/vagy fenntart)
gygyszerek:
- 5-aminoszalicilsav ksztmnyek,
- kortikoszteroidok
- cytotoxikus szerek.
- TNF- ellenes szerek

a. 5-aminoszalicilsav
Fleg a colitis ulcerosa kezelsben hatkony, annak minden slyossgi fokban
elsnek vlasztand szer. Hatsmechanizmusa nem teljesen ismert, de biztosan gtolja
a leukotrienek s a gyulladsos cytokinek kpzdst. Orlis adst kveten nagy
rsze felszvdik, ami helyi hats szerrl lvn sz igen cskkemti hatkonysgt.
Ezrt ltalban vagy kpban viszik be, vagy specilis, savrezisztens
microgranultumokat tartalmaz lass hatanyag-felszabadulst biztost formban.
Ilyen ksztmnyek a Pentasa s az Asacol, az elbbibl a vkonyblben szabadul fel
az 5-ASA, mg az utbbibl a disztlis ileum - proximlis colon tjkn. Kifejlesztettek
tovbb olyan gygyszerformulkat, melyekben az 5-aminoszalicilsav azo ktssel
kapcsoldik egy msik molekulhoz, pl. sulphasalazin esetben a sulphapiridinhez. Az
olsalazinnl az azo kts kt 5-aminoszalicilsav molekult kapcsol szze Az azo kts
ui. nagymrtkben lasstja az 5-ASA felszvdst a vkonyblben, de a vastagblben
ez baktriumok hatsra felbomlik. Mellkhatsok (nagyobb adagok utn): hnyinger,
hasi fjdalom, hasmenst.
Sulphasalazin (salazosulfapyridin)
Az 5-aminoszalicilsav s a sulfapyridin kombincija (l. mg gyulladscskkentk).
Elssorban a colon gyulladsos betegsgeiben hatkony, kevsb Crohn-betegsgben.
272
Mellkhatsai kzl hnyinger, hnys, fejfjs, artharlgia, myalgia a gyakoribbak,
ritkn a szulfonamidkomponens miatt csontvel-depresszi s allergis reakcik
emlthetk. Adagja kezdetben 4 g/nap, ami cskkenthet 2 g/nap mennyisgre fenntart
kezelskor.
Az olsalazin

(olsalazin sodium) mellkhatsai kzl leggyakoribb a hasmens (10%),
melyet nem szabad sszetveszteni a gyulladsos blbetegsget ksr hasmenssel.

b. Glukokortikoidok
Ers gyulladscskkent hatsuk itt is rvnyesl.. Leggyakrabban alkalmazott
szrmazkok a prednisolon, methylpredniolon s a hydrocortison. Legtbbszr
helyileg (kp vagy hab formban) viszik be a loklis hats nvelse s a szisztms
hatsok cskkentse cljbl. A budesonidot szintn alkalmazzk az IBD
kezelsben, legtbbszr rektlisan, mert orlis beadst kveten igen gyorsan
lebomlik a mjban (first pass hats).

c. Citotoxikus szerek
Az azathioprim

s a 6-mercaptopurin olyan citosztatikumok, melyek felezsi ideje
igen rvid (2 ra), de aktv metabolitjuk bekoncentrldik a sejtekben. 3-6 hnapos
kezels utn a betegek 50-60%-a remissziba jut, s ez fenn is tarthat.
A methotrexat elssorban a Crohn betegsgben hatsos, olyan adagban, mely
valsznleg nem rendelkezik antiproliferatv hatssal (s ers mellkhatsokkal), de
gtolja a gyulladsos folyamatot (lsd mg rkellenes szerek).

d. TNF- ellenes szerek

Infliximab (Remicaid)
TNF- ellenes monoklonlis antitest, mely tbbfle reums krkp s pszorizis mellett
Crohn-betegsg kezelsre is alkalmasnak bizonyult (de biztatak az eredmnyek
rectocolitisben is). Crohn betegsg esetben a betegek 2/3-nl tneti javulst s 1/3-nl
a betegsg remisszijt erdmnyezte. Legjelentsebb mellkhatsai immunszupresszv
voltval fggnek ssze: infekcik ,TBC exacerbci. Adagja 5 mg/kg infziban, a 2. s
273
6. hten ismtelni kell. Hatsossg esetn a remisszi fenntartsra az infzis
kezelst ismtlik 6-12 hetente.
A hasonl hatsmechanizmus, de teljesen humn eredet TNF- ellenes monoklonlis
antitest, az adalimumab (Humira) hatkonysga Crohn betegsgben mg kivizsgls
alatt ll (lsd mg immunfarmakolgia). Ezen szerek elterjedst jelenleg igen magas
ruk is akadlyozza.
Klinikai kivizsgls alatt van a Crohn betegsg kezelsre egy IFN- ellenes
monoklonlis antitest is.


IRODALOM:
1) Anca Dana Buzoianu: Farmacologie, vol. 2 Editura Medical Universitar Iuliu
Haeganu Cluj, 2006, pp. 295-375
2) Basic and Clinical Pharmacology ed. Katzung; McQuaid, K.R. Drugs used in the
treatment of gastrointestinal disorders. B.G Lange Medical Books, 9th edition,
New York, Chicago, San Franciso, Libanon, London, Madrid, Mexico City, Milan,
New Delhi, Toronto. 2004, pp1034-1063
3) Briejrer, M.R., Akkermans, R.M. et al. Gastrointestinal prokinetic benzamides: the
pharmacology underlying stimulation of motility. Phjarmacol. Rev.47, 631-651,
1995
4) Chan, F.K., Long, W.K. Peptic ulcer disease. Lancet 360, 933, 2002.
5) Flake, Z.A., Scalley, R.D., Bailey, A.G. Practical selection of anti-emetics.
American Family Physician 69/5, March 1., 2004.
6) Gyres K, Frst Zs.: Farmakolgia, Medicina Knyvkiad, Budapest 2007, pp.
597-628
7) Gasztroenterolgiai mdszertani levelek: reflux betegsg, Helicobacter pylori
infekci: Magyar Orvos Gasztroenterolgiai Mellklet. 2004.
8) Ion Fulga: Farmacologie, Editura Medical Bucureti, 2004, pp. 420-458
9) The Pharmacological Bais of Therapeutics. ed. Hardman, J.G., Limbrid, L.E.,
Consulting ed. A. Goodman Gilman. 10th edition, New York, Chicago, San
274
Franciso, Lisbon, London, Madrid, Mexico City, Milan, New Delhi, Sam Juan,
Seoul, Singapure, Sidney, Toronto., pp. 1023-1035, 2001.
10) Tomor Katalin. Crohn betegsg kezels vagy gygyts. Gygyszereink 55/1,
15-18, 2005.
11) Vizi Esz.: Humn farmakolgia, Medicina Knyvkiad, Budapest 2002, pp. 696-
741