APOSTILA DE QUMICA FARMACUTICA

Noes Bsicas Introduo Qumica Farmacutica 1. CONSIDERAES GERAIS. A farmacoterapia uma atividade muito antiga de desde antes da escrita. A grande maioria dos agentes quimioterpicos foram introduzidos na teraputica clnica entre os anos de 1940 a 1980, sendo que alguns j eram conhecidos no incio do sculo XX e outros existentes h sculos bem anteriores nossa era. Grandes povos antigos como Maias, Incas, Hindus e Chineses j conheciam preparaes antimicrobianas eficazes. O imperador chins Shen Nung (2735 a.c.) elaborou um livro sobre ervas teraputicas, onde havia entre as mesmas at ervas com atividade antimalrica. O papiro de Ebers (~1500 a.c.) recomenda a utilizao de substncias dos reinos animal, vegetal e mineral e alguns desses so hoje conhecidos pela sua atividade quimioterpica. No sculo IV (460-370 a.c.) Hipcrates recomendou o emprego de sais metlicos para algumas doenas, hoje atribudas a organismos patognicos. E, em 50 d.c., Dioscrides (grego) prescreveu produtos naturais para o tratamento dessas mesmas molstias em seu livro De Materia Medica. Galeno, em 131-201 d.c., defendeu o emprego de misturas herbceas para qualquer tipo de molstia. Os rabes entre os sculos VII e VIII disseminaram sua cultura e prtica mdica pelos pases da Europa, assim como o uso da pomada mercurial. Cabe lembrar que em 1495, Cumano indicou o mercrio para o alvio dos sintomas da sfilis. Na Idade Mdia, no perodo de 1493 a 1541, Paracelso afirmou que o corpo humano era um grande laboratrio qumico e que poderia ser tratado pela administrao de substncias qumicas (Korolkovas, 1988). De Paracelso em diante, a quimioterapia europia fez poucos avanos. E o grande novo impulso fora dado por Paul Ehrlich no perodo de 1854 a 1915 (pai da quimioterapia moderna) (Korolkovas, 1988). No sculo XVI foram publicadas as primeiras farmacopias. No sculo XVII novas drogas de origem animal e vegetal aumentam o arsenal teraputico, e com o progresso da qumica, os compostos purificados, passaram a ser preferidos aos extratos brutos. No sculo XVIII introduziu-se no mercado o(s): digitlicos, ter, pio, cloreto de mercrio, entre outros. Entre 1854 e 1915, Paul Ehrlich, deu um grande impulso a Qumica Farmacutica, uma vez que descobriu sobre a toxicidade seletiva de certos agentes qumicos para determinados microorganismos. Sendo na mesma poca desenvolvida a teoria de chave-fechadura, por Emil Fischer, que fornecia uma explicao lgica para o modo de ao das drogas. As pesquisas de Paul Ehrlich e de seus colaboradores geraram diversos agentes quimioterpicos, como os antibiticos (1929) e as sulfas (1932). Mas foi o perodo de 1950 a 1980 a poca de ouro da descoberta de novos frmacos, principalmente os antibiticos e neurolpticos. Foi neste perodo que se desenvolveu a indstria farmacutica como hoje. Nos ltimos 25 anos, a quantidade de substncias novas descobertas tem diminudo, principalmente devido ao aumento da preocupao com a segurana dos frmacos e devido ao alto custo.

2. CONCEITO DE QF. Engloba a descoberta (identificao de compostos bioativos), desenvolvimento de novos compostos, suas snteses e o estudo (no campo molecular) da relao entre a estrutura qumica e a atividade biolgica, para que se possa entender os diversos mecanismos do frmaco sejam eles teraputicos ou colaterais, assim como entender seu comportamento farmacocintico e fsico-qumico. 3. SINNIMOS DE QF. Inicialmente conhecida como Farmcia Qumica. Atualmente como: Farmoqumica, Qumica Teraputica e Qumica medicinal. 4. INTERDISCIPLINARIDADE. tudo que comum a duas ou mais disciplinas ou ramos do conhecimento. Visa a unidade de saber, impondo-se como um grande princpio de organizao dos conhecimentos; onde a interao entre duas ou mais disciplinas ou ramos do conhecimento possam fazer surgir um novo saber. Para se desenvolver a Qumica Farmacutica, necessrio o conhecimento bsico das cincias biolgicas, farmacuticas e exatas. Cincias Biolgicas/Farmacuticas - Biologia, gentica, fisiologia, biofsica, bioqumica, hematologia, parasitologia, micologia, microbiologia, virologia, toxicologia, patologia, farmacologia (farmacodinmica e farmacocintica), farmacotcnica e tecnologia farmacutica. Cincias Exatas - Qumica orgnica e analtica. - Fsica, matemtica e estatstica.

5. ASPECTOS FUNDAMENTAIS SOBRE MEDICAMENTOS. 5.1. Algumas definies. Droga - Toda substncia qumica, exceto alimento, capaz de produzir efeito farmacolgico, provocando alteraes somticas e funcionais benficas ou malficas. Txico ou Veneno - Droga ou preparao com drogas que produz efeito farmacolgico malfico. Frmaco - Toda substncia de estrutura qumica bem definida utilizada para modificar ou explorar sistemas fisiolgicos ou estados patolgicos, para o benefcio do organismo receptor. Medicamento - Toda substncia ou associao de substncias, de ao farmacolgica benfica, quando utilizada de acordo com as suas indicaes e propriedades. o A Organizao Mundial de Sade (OMS), no faz distino entre frmaco e medicamento. Remdio - Tudo aquilo (inclusive o medicamento) que sirva para combater a dor e doenas, mas os leigos usam este termo como sinnimo de medicamento e especialidade farmacutica. 5.2. Forma qumica dos frmacos. Frmacos so cidos ou bases orgnicas, por vrias razes so utilizados na forma de sais: Modificao de propriedades fisco-qumicas, tais como solubilidade, estabilidade, fotossensibilidade e caractersticas organolpticas; Melhoramento da biodisponibilidade, mediante alterao da absoro, aumento da potncia e prolongamento do efeito; Reduo da toxicidade. Contudo nem todos os sais so adequados para uso teraputico, portanto o FDA, aprovou alguns nions e ctions (orgnicos e metlicos) para tal uso. nions: acetato, bicarbonato, brometo, cloreto, cloridrato, estearato, fosfato, difosfato, fumarato, glutamato, iodeto, maleato, nitrato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato e outros. Ctions orgnicos: benzatina, meglumina e procana. Ctions metlicos: alumnio, clcio, ltio, magnsio, potssio, sdio e zinco. 2.3. Emprego / Uso dos frmacos. Fornecer elementos deficientes no organismo (ex.: vitaminas, sais minerais e hormnios); Preveno de doenas ou infees (ex.: soros e vacinas);

 Controle de infeco (ex.: quimioterpicos); Bloqueio temporrio de uma funo normal (ex.: anestsicos); Correo de funo orgnica desregulada: ^ Disfuno: cardiotnicos no tratamento de insuficincia cardaca congestiva; Hipofuno: hidrocortisona no tratamento de insuficincia supra-renal; Hiperfuno: metildopa em hipertenso arterial; Destoxificao do organismo (ex.: antdotos); Agentes auxiliares de diagnstico (ex.: radiopacos / contraste). 2.4. Ao Biolgica. Na ao dos frmacos observa-se 03 fases: Fase farmacutica (fase de exposio): ocorre desintegrao da forma em que o frmaco administrado. A frao da dose disponvel para a absoro constitui medida da disponibilidade farmacutica. Fase farmacocintica: absoro, distribuio, biotransformao e excreo do frmaco. A frao da dose que chega circulao geral medida da disponibilidade biolgica. Fase farmacodinmica: processo de interao do frmaco com seu receptor. Desta interao resulta um estmulo que, aps um srie de fenmenos qumicos e bioqumicos, se traduz no efeito biolgico.

2.6. Metabolismo / Biotransformao. o conjunto de reaes bioqumicas que os frmacos sofrem no organismo, geralmente por processos enzimticos. Ex: Frmaco administrado Produto da metabolizao Fenacetina (ativo) Acetoaminofeno (mais ativo). Prontosil (inativo) Sulfanilamida (ativo). Fenobarbital (ativo) Glicuramato (inativo). OBS: ( = Biotransformao).

2.6.1. Local de Biotransformao. Os frmacos so biotransformados principalmente por enzimas microssomais no Fgado, que o rgo central do metabolismo dos frmacos no corpo. Entretanto o metabolismo pode tambm ocorrer em outros locais, como: pele, pulmes, rins, plasma e mucosa intestinal. 2.6.2. Fases do metabolismo Segundo Bordie o metabolismo dos frmacos tem como finalidade torn-los mais polares (menos lipossolveis) para serem mais facilmente excretados pelos Rins, e para que no fiquem indefinidamente pelo organismo, causando, ento, o surgimento de efeitos colaterais e txicos, ou seja, fisiologicamente, pode-se dizer que a biotransformao um mecanismo de defesa do organismo, pois acelera a eliminao de substncias estranhas do corpo. Frmaco Reaes da Fase I Produto Intermedirio Reaes da Fase II Produto Final

Fase I: frmacos apolares so inativados ou tem sua polaridade aumentada atravs de reaes de: Oxidao: desalogenao, desalquilao, desaminao, hidroxilao, etc..

Reduo: azorreduo, nitrorreduo, reduo aldedica ou cetnica; Hidrlise: desaminao, desesterificao; Retirada de grupos (alqulicos) apolares.

Fase II: compostos polares so inativados por processos de metilao, acilao ou conjugao com sulfatos, dentre outros. Gera um produto menos txico do que o produzido pela Fase I, sendo excretado em uma das seguintes formas: conjugado, oxidado, reduzido, hidrolisado ou inalterado. 2.6.3. Induo e inibio do metabolismo. Induo Enzimtica: Quando um frmaco acelera a biotransformao de outros frmacos e tambm acelera a sua prpria biotransformao, estimilando a sntese de enzimas microssmicas hepticas. Ex: Barbitricos, Anticonvulsivantes, Anestsicos gasosos, Hipoglicemiantes orais, Anti-inflamatrios e outros. Explica o surgimento da tolerncia, quando da utilizao de um frmaco por inteiro. Inibio Enzimtica: o inverso da induo, onde certos frmacos, por mecanismos diversos, inibem as enzimas que metabolizam os frmacos, e deste modo prolongam seus efeitos. Ex: Iponiazida, que inibe a MAO, prolongando os efeitos da nor-adrenalina. 2.6.4. Fatores que afetam a Biotransformao. Internos constitucionais: peso corporal, fator gentico, espcie, idade e sexo. Internos condicionais: temperatura corporal, estado nutricional, estado patolgico, gravidez, etc. Externos: temperatura, umidade, luz, etc. Outros: via de administrao, volume administrado, etc. 2.7. Interaes A interao entre frmacos pode gerar os seguintes efeitos: ^ Aumento do efeito teraputico desejado (Agonismo O Adio ou Sinergismo). S D iminuio ou anulao do efeito teraputico desejado (Antagonismo). S Alterao da farmacocintica (absoro, distribuio, biotransformao e excreo), por interao com o outro frmaco, com o meio (pH) ou com estruturas proticas. S D esencadeamento de efeitos adversos (colaterais). Os anti-cidos e o sulfato ferroso diminuem a absoro das tetraciclinas, formando quelatos com elas. 2.8. Reaes Adversas / Efeitos Colaterais. O frmaco pode levar a efeitos benefcios, indesejveis, txicos e morte. Paracelso que viveu de 1493 a 1541 j afirmava que "todas as substncias so venenos; no h nenhuma que no seja veneno. A dose correta diferencia um veneno de um remdio.". Somente aps a tragdia com a talidomida (mal formaes fetais), que a Organizao Mundial de Sade (OMS) e alguns governos se interessaram pelo assunto. Portanto atualmente sabe-se que nenhum frmaco totalmente seguro, devendo-se considerar o controle de qualidade e ensaios de mutagenicidade, carcinogenicidade e teratogenicidade. 3. CLASSIFICAO DE FRMACOS Podem ser classificados quanto a: Estrutura qumica (cidos, lcoois, steres, amidas, etc.) Ao farmacolgica (frmacos cardiovasculares, antiinflamatrios, etc.) Emprego / classe teraputica (semelhante ao anterior) Mecanismo de ao a nvel molecular (frmacos que atuam sobre enzimas, que suprimem a funo gnica, etc. no so todos os mecanismos conhecidos) 4. NOMENCLATURA DE FRMACOS SIGLA.

 Nome qumico. Nome oficial, genrico, ou DCI (divulgado pela OMS). Nome fantasia. Sinnimos (mais de 01 nome oficial, por atualizao de nomenclatura). A inicial de todos os nomes sempre comeam com letra minscula exceto no caso do nome comercial. Estrutura Nomenclatura Sigla: AAS. N. qumico: cido 2-acetoxibenzico. N. oficial: cido acetilsalislico. N. fantasia: Aspirina.

N. qumico: N-aceto--fr-aminofenol. N. oficial: paracetamol. N. fantasia: Tylenol. Sinnimo: acetaminofeno.

N. qumico: 1-fenil-2,3-dimetil-4-metilaminometanosulfonato de sdio-5-pirazolona. N. oficial: dipirona sdica. N. fantasia: Novalgina e Anador. Sinnimo: metamizol sdico. Obs: Pirazolona o nome do anel principal, que o ncleo fundamental do frmaco em questo.

6. ASSOCIAES DE FRMACOS a combinao de duas ou mais substncias ativas numa mesma formulao. 6.1. Objetivos da associao. Potenciao de efeitos (por sinergismo). Adio de efeitos (efeito aditivo). Inibio de efeitos (por antagonismo).

6.2. Vantagens da associao. Mesmo efeito teraputico com dose e RAM menores. Ex.: 50 mg/kg do frmaco A so necessrios para produzir reduo da presso arterial. Associando-se 5 mg/kg do frmaco A + 5 mg/kg do frmaco B produzem o mesmo efeito e com menos reaes adversas. Alivvio de sintomas enquanto o frmaco principal exerce seu efeito. Ex. nas infeces respiratrias utiliza-se quimioterpico para curar e um analgsico, anti-histamnico e descongestionante para aliviar os sintomas. Reduzir os ndices de resistncia antimicrobiana. Promover profilaxia durante um tratamento com antimicrobiano. Ex.tetraciclina (antibitico) + nistatina ou anfotericina B (antifngicos) para tratar de certas infeces bacterianas. Tratamentos urgentes, onde no h tempo de se identificar rapidamente o agente infectante.

 Combate infeces mltiplas. Ex. infeco por bactrias Gram-positivas e Gram-negativas. Quando a associao mais barata e conveniente do que quando os frmacos so utilizados isoladamente. 6.3. Desvantagens da associao. No permitem flexibilidade de dose; Nem sempre contm os frmacos adequados ou a dose adequada; Podem interferir com a identificao do agente etiolgico; Podem conduzir diagnose descuidada e terapia inadequada; Dificilmente necessrio mais de um frmaco para combater uma infeco ou corrigir uma disfuno orgnica; Podem potencializar demasiadamente os efeitos de outro; Podem antagonizar os efeitos de outro ou inibi-lo; Podem promover o surgimento de resistncia.

7. OUTROS CONCEITOS: 1. Medicamento Magistral - aquele prescrito pelo mdico e preparado para cada caso, com indicao de composio qualitativa e quantitativa, da forma farmacutica, e da maneira de administrao. 2. Medicamento Oficial - aquele que fazparte da farmacopeia. 3. Medicamento Oficinal - aquele que preparado na farmcia, seguindo normas e doses estabelecidas por farmacop'ias ou formulrios e com uma designao uniforme. ex: Tintura de Iodo e Elixir parigrico. 4. Forma Farmacuitica - a forma na qual um medicamento pode ser utilizado, ou seja, a forma de apresentao do medicamento (Ex: xarope, cpsula,, comprimido, infuses, supositrios, etc.). 5. Frmula - Refere-se composio do medicamento, ou seja, descreve quais frmacos e quais aditivos (adjuvantes) esto presentes num determinado medicamento. 6. Manipulao - Em farmacotcnica,, este termo significa o conjunto de operaes usadas no "aviamento" ou execuo da frmula magistral 7. Alopatia - o tratamento de doenas atravs da criao de condies incompatveis com o estado patolgico, ou antagonizando o agente causal 8. Homeopatia - o tratamento de doenas atravs da administrao de um agente que possa causar o mesmo sintoma de sua molstia, quando administrado em um indivduo sadio, ou seja, "o semelhante combate o semelhante". (As doses usadas na homeopatia so infinitesimalmente menores do que as usadas em alopatia). 9. Agonista - Substncia endgena ou frmaco que interage com um biorreceptor especfico, provocando uma resposta fisiolgica ou farmacolgica, respectivamente, tpica do biorreceptor envolvido. 10. Antagonista - Frmaco ou composto-prottipo que apresenta efeitos fisiolgicos ou farmacolgicos opostos a um outro. Ao nvel do biorreceptor, a entidade qumica que bloqueia as respostas associadas ao agonista. 11. Alvo teraputico - Stio receptor eleito (enzima ou biorreceptor) com bases farmacolgicas para a ao de um frmaco ou prottipo capaz de permitir um determinado efeito teraputico. 12. Anlogo - Um composto cuja estrutura qumica relacionada a um outro, podendo manifestar respostas farmacolgicas distintas. 13. Antpodas - Contrrio, oposto. 14. Atividade inotrpica - Atividade relativa contratibilidade de fibras musculares. 15. Atividade intrnseca - a resposta mxima induzida por uma substncia em relao a um composto de referncia. 16. Atropoisomerismo - Tipo de isomerismo conformacional ou rotacional, sendo os ismeros, conformacionais ou rotacionais, isolveis. 17. Biodisponibilidade - Termo que expressa a taxa ou concentrao de frmaco que atinge a circulao sistmica a partir do seu stio de administrao. 18. Biofase - Diversos compartimentos biolgicos do organismo. 19. Bioligante - Substncias endgenas e/ou exgenas capazes de interagirpor complementariedade estrutural com os biorreceptores (p.ex., hormnios, neurotransmissores, frmacos, etc.). 20. Biomacromolcula - Macromolculas endgenas de natureza enzimtica e/ou receptora.

21. Biorreceptor - Estrutura complexa, geralmente de natureza protica, capaz de reconhecer estereoespecificamente um determinado ligante. 22. Citocromo P450 (CYP450) - Famlia de enzimas com propriedades oxidativas, envolvidas principalmente na primeira fase do metabolismo de frmacos. 23. Coeficiente de partio - Relao de solubilidade de uma substncia em fase orgnica/aquosa. 24. Configurao absoluta - O arranjo espacial de tomos em uma molcula quiral que a diferencia de sua imagem especular. 25. Configurao relativa - O arranjo espacial de elemento estereognico (centro, eixo ou plano) em relao a outro elemento estereognico na mesma molcula. 26. Conformao bioativa - Conformao na qual um determinado composto interage, atravs de complementariedade molecular, com as biomacromolculas endgenas. 27. Distmero - Enantimero de um composto quiral que menos potente para uma determinada propriedade farmacolgica, em relao ao seu antpoda, podendo apresentar outras propriedades farmacolgicas ausentes no antpoda, geralmente responsveis por efeitos colaterais do emprego do racemato. 28. ED50 - Dose de frmaco necessria para atingir 50% do efeito farmacolgico desejado. 29. Esterases - Enzimas capazes de hidrolisar seletivamente ligaes qumicas do tipo ster. 30. Eutmero - Enantimero de um frmaco quiral que apresenta maior atividade do que o antpoda. 31. Farmacforo ou grupamento farmacofrico - o conjunto de caractersticas eletrnicas e estricas que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais, necessrios ao melhorreconhecimento molecularpelo receptore, portanto, para o efeito farmacolgico desejado. Farmacforo no uma molcula real,nem associaes de grupos funcionais; ao contrrio, um conceito abstrato que representa as diferentes capacidades de interaes moleculares de um grupo de compostos com o stio receptor. O farmacforo pode ser considerado como a "parte" molecular essencial atividade desejada. 32. IC50 - Concentrao requerida para atingir 50% do efeito inibitrio mximo. 33. Prottipo - Primeiro tipo ou exemplar original, modelo. Composto originalmente identificado que apresenta atividade farmacolgica in vivo. 34. Quiralidade - Propriedade que destingue uma configurao espacial de tomos de sua imagem especular. 35. Racemato - Qualquermistura constituda pordois antpodas ticos, em proporo equimolecular - logo, oticamente inativa. 36. Tautomeria - Isomeria em que as substncias tm frmulas estruturais distintas e comportamentos qumicos diferentes, mantendo-se sempre em equilbrio. 37. Xenobitico - Substncia exgena que absorvida pelo organismo (p.ex., frmaco, aromatizante de alimentos, antioxidantes, etc.).

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 3-38 p. RANG, H.P et al. Farmacologia. 2.ed Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1993. 595 p. SILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994. 1450 p.

Aspectos Tericos na Ao de Frmacos 1. RELAO ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLGICA (SAR). Considerando o modo de exercerem a ao biolgica, os frmacos podem ser divididos em 02 grandes classes: estruturalmente inespecficos e estruturalmente especficos. 1.1. Frmacos Estruturalmente Inespecficos. So aqueles em que a ao biolgica no est diretamente ligada estrutura qumica especfica do frmaco, e sim s suas propriedades fsico-qumicas. Admite-se que os frmacos estruturalmente inespecficos atuam por um processo fsico-qumico pelas seguintes razes: Atuam em doses relativamente elevadas; Embora apresentem estruturas qumicas muito variadas, sem nenhuma relao entre si, podem provocar reao biolgica semelhante; Pequenas alteraes em sua estrutura qumica, no resultam em alteraes acentuadas na ao biolgica. 1.2. Frmacos Estruturalmente Especficos. So aqueles cuja ao biolgica decorre essencialmente de sua estrutura qumica tridimensional, que deve adaptar-se estrutura qumica tridimensional dos receptores existentes no organismo, formando um complexo com eles. A prova de sua existncia que: So eficientes em concentraes menores do que os frmacos estruturalmente inespecficos; Apresentam caractersticas estruturais em comum (estrutura fundamental, grupos funcionais e orientao espacial) responsvel pela ao biolgica anloga que produzem; Pequenas alteraes em sua estrutura qumica resultam em alteraes significativas na atividade farmacolgica, obtendo-se assim compostos que tm ao desde antagnica at anloga do frmaco matriz. 2. PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS E ATIVIDADE BIOLGICA

2.1. Parmetros utilizados A idia de que a estrutura qumica dos frmacos pode ser correlacionada matematicamente com a resposta biolgica que produzem bastante antiga. Em 1870, Crum-Brown e Fraser propuseram que a resposta biolgica (RB) era funo da estrutura qumica (C). Isto , RB=fC). At 1960, entretanto, no se havia feito nenhuma tentativa de estabelecer quantitativamente as relaes entre estrutura qumica e atividade biolgica, por considerar-se demasiadamente complexa esta rea de conhecimento. Ultimamente, contudo, vrios autores vm tentando expressar as relaes entre estrutura qumica e atividade farmacolgica por meio de equaes matemticas, principalmente com o objetivo de planejar frmacos biologicamente mais especficos e mais potentes. Nessas equaes entram determinados parmetros que representam as propriedades fsico-qumicas dos frmacos e sua correlao com a atividade farmacolgica. Tais parmetros, cujo nmero j ultrapassou 40, podem ser agrupados em 04 famlias: solubilidade, eletrnicos empricos, eletrnicos semi-empricos e estticos. 2.1.1. Parmetros de Solubilidade. Medem o grau de atrao dos frmacos pelos lipdios e pelas regies hidrofbicas das macromolculas, ou seja a interao entre regies hidrofbicas do frmaco e do receptor. A atividade anestsica local de alguns steres esto diretamente relacionadas com a sua lipossolubilidade. A atividade biolgica de vrios grupos de compostos pode ser correlacionada com os seus coeficientes de partio em solventes polares e apolares.

Overton e Meyer foram os pioneiros nesses estudos. Recorreram aos coeficientes de partio primeiramente para explicar a atividade de certos narcticos e, mais tarde, dos anestsicos gerais. Segundo os mesmos, tais compostos, devem sua ao biolgica, sua maior afinidade pelos lipdios, se fixando preponderantemente s clulas do sistema nervoso, ricas em lipdios. Correlao melhor foi encontrada com o coeficiente de partio leo/gs. Medindo a concentrao alveolar mnima de vrios anestsicos gerais necessria para produzir um efeito anestsico padro. Eger e colaboradores verificaram que os anestsicos com alta lipossolubilidade so eficientes em concentraes alveolares baixas. Certos grupos qumicos caracterizam-se pela propriedade de conferir hidrossolubilidade s molculas de que fazem parte. Entre tais grupos, chamados hidroflicos, lipofbicos ou polares, podem ser citados, na ordem decrescente de eficincia, os seguintes: -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H e SO2H. Menos eficientes so os grupos: -OH, -SH, -O-, =CO, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H, -Cl, -Br e -I. Alm disso, a presena de ligaes insaturadas, como as que existem em: -CH=CH- e -C=C-, coadjuva na hidrofilicidade. Grupos, lipoflicos, hidrofbicos ou apoiares, tornam lipossolveis os compostos de que so constituintes. Como exemplo temos: Cadeias de hidrocarbonetos alifticos, grupos arilalqulicos e grupos de hidrocarbonetos policclicos. Determinados tipos de molculas diminuem a tenso superficial concentrando-se e orientando-se numa disposio definida na interface ou na superfcie de uma soluo, e a isso devem a sua ao biolgica. Tais compostos, chamados tensoativos. Os tensoativos apresentam duas regies distintas: lipoflica e hidroflica. Por esta razo recebem o nome de anfiflicos, do grego (ambos amigos). Tensoativos No-inicos No so ionizveis e contm grupos fracamente hidroflicos e lipoflicos, o que os torna dispersveis em gua. bastante empregados em preparaes farmacuticas para uso oral (at parenteral,s vezes) como solubilizzantes de frmacos insolveis ou pouco solveis em gua. Tensoativos Catinicos O grupo hidroflico tem carga positiva, podendo ser amnio quaternrio e sufnio. Desorganizam as membranas celulares e produzirem hemlise, tendo somente uso tpico como desinfetantes da pele ou esterilizantes de instrumentos.

Tensoativos Aninicos Tensoativos Anfteros

O grupo hidroflico apresenta carga negativa e pode ser carboxila, sulfato, sufonato e fosfato. Contm 2 grupos hidroflicos: um catinico (sal de amina, nitrognio quaternrio) e outro aninico (carboxila, sulfato).

2.1.2. Parmetros Eletrnicos Empricos Devido natureza parcialmente lipdica das membranas biolgicas, a passagem dos frmacos atravs das mesmas facilitada quando apresentam lipossolubilidade alta. Esta, passagem influenciada pelo pH do meio e pelo grau de dissociao cida (pKa) do frmaco. Geralmente os frmacos so cidos fracos ou bases fracas. O grau de dissociao cida (pKa) do frmaco o valor de pH em que o frmaco encontra-se 50% na sua forma ionizada e 50% na sua forma no ionizada. um valor calculado a partir das equaes de Henderson-Hasselbalch.

cidos fracos tm pKa alto e bases fracas tm pKa baixo. A atividade biolgica de determinados cidos e bases est diretamente relacionada com o seu grau de ionizao. Enquanto alguns agem na forma molecular (fenis e cidos carboxlicos), outros o fazem na forma ionizada (sais de amnio quaternrio). Portanto, o pH desempenha papel importante na atividade biolgica. Os cidos so mais ativos em pH mais baixo e as bases so mais ativas em pH mais alto. O aumento da ionizao aumenta a hidrosolubilidade do frmaco e diminui a sua lipossolubilidade, conseqentemente, dificulta sua absoro e passagem atravs das barreiras e membranas biolgicas. Em geral, os frmacos atravessam as membranas celulares nas formas no-dissociadas (ionizadas), como molculas ntegras, e atuam nas formas dissociadas (ionizadas). Isso se d porque a passagem de ons atravs da membrana celular impedida por dois fatores: A membrana celular fosfolipoprotica e eletricamente carregada, o que atrai ou repele os ons; A hidratao dos ons aumenta os seus volumes, dificultando a difuso destes atravs dos poros e transportes ativos. 2.1.3. Parmetros Eletrnicos Semi-Empricos Relacionam-se com os eltrons n, visto que os mesmos por serem deslocalizados, condicionam a maioria das propriedades fsico-qumicas das molculas. 2.1.4. Parmetros Estricos Representam a forma e o tamanho do substituinte introduzido na molcula do composto matriz. 3. MTODOS DE ESTUDAR AS RELAES ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE BIOLGICA (SAR). A atividade biolgica das substncias qumicas no se deve a uma s, mas a todas as propriedades fsicoqumicas da molcula. Atualmente so 5 os mtodos bsicos para estudar as relaes quantitativas entre estrutura qumica e atividade biolgica: Mtodo De Novo; Mtodo de Hansch; Reconhecimento de padro; Anlise de grupo; Modelos de Qumica Quntica. 3.1. Mtodo De Novo. Este mtodo emprico baseia-se num modelo matemtico aditivo em que se presume que um substituinte determinado numa posio especfica contribui aditiva e constantemente para a atividade biolgica de uma molcula numa srie de compostos quimicamente relacionados. Ele atraente quando no se dispe de parmetros fsico-qumicos e se deseja classificar quantitativamente as contribuies dos diversos grupos. Diversos tipos de frmacos foram submetidos a esse mtodo, com resultados relativamente satisfatrios: antineoplsicos, hipoglicemiantes e tetraciclinas. 3.2. Mtodo de Hansch. um mtodo mais perfeito do que o mtodo De Novo. Baseia-se em parmetros fsico-qumicos. Pois os processos biolgicos apresentam natureza fsico-qumica. o modelo de relao quantitativa entre estrutura e atividade, mais amplamente usado. Desde 1964, quando iniciou suas pesquisas no campo da Qumica Farmacutica, com o objetivo de correlacionar a estrutura qumica com as propriedades fsicas e a atividade biolgica dos frmacos, Hansch vem estudando dois processos muito complexos: 1. Deslocamento do frmaco desde o local de administrao at o local de ao; 2. Ocorrncia de reao fsica ou qumica nos stios receptores.

Hansch parte de uma substncia qumica de ao biolgica conhecida e compara a sua atividade com a de compostos de estrutura anloga, dela diferindo apenas nos grupos substituintes. Determina os coeficientes de distribuio do composto matriz e dos seus derivados entre a gua, solvente polar, e o octanol normal, solvente apolar. A diferena entre os respectivos logaritmos dos coeficientes de distribuio recebe o nome de constante de hidrofobicidade, sendo representada pela letra n. A equao de Hansch e suas variantes tambm tm sido empregadas para propor o mecanismo de ao de diversos tipos de frmacos e para planejar racionalmente novos frmacos. 3.3. Reconhecimento de Padro Introduzido em 1972, a partir de informaes acumuladas, se reconhecem padres entre as propriedades fsico-qumicas das molculas de frmacos e suas atividades biolgicas correspondentes. Assim, de um grupo de substncias determinam-se quais parecem merecer estudo mais detalhado. Em geral, este mtodo compreende as seguintes fases: Definio e designao de atividade biolgica a um grupo de frmacos (chamado grupo em aprendizado) que foi usado para estabelecer o critrio de atividade; Criao de representaes matemticas das molculas; Seleo e aplicao dos mtodos de reconhecimento de padres; Predio da atividade de um grupo de frmacos em ensaio (denominado grupo em ensaio); Anlise dos resultados. O mtodo de reconhecimento de padro est sendo utilizado por diversos autores no planejamento, ensaio e desenvolvimento de substncias biologicamente ativas. Diversas classes de frmacos j foram estudadas por este mtodo: analgsicos, anticolinrgicos, anticonvulsivantes, antidepressivos, anti-histamnicos, antineoplsicos, antipsicticos, hipnticos, neurolpticos e sedativos. A taxa de predio correta tem sido da ordem de 80 a 85%. 3.4. Anlise de Grupo. Introduzida por Hansch e colaboradores em 1973, a anlise de grupo constitui refinamento do mtodo de Hansch e pode ser empregada em conexo com ele. Consiste em juntar os possveis substituintes em grupos, de modo que, uma vez introduzidos na molcula prottipo, forneam a quantidade mxima de informaes, com a finalidade de estabelecer mais rapidamente uma relao estrutura atividade vivel. 3.5. Modelos de Qumica Quntica. Utilizam-se de clculos de orbital molecular, efetuados por computadores, dada a enorme quantidade de parmetros considerados. Os clculos de orbital molecular, foram utilizados para os seguintes fins: Determinar as distncias interatmicas e a densidade eletrnica em molculas de interesse biolgico; Estudar a estereoqumica de macromolculas e a conformao preferida de vrios compostos biologicamente ativos; Fornecer explicao racional para as atividades de certos compostos e gerar hipteses para o mecanismo de ao, aos nveis molecular e eletrnico, de vrios grupos de frmacos; Propor topografia para os hipotticos receptores de diversas classes de frmacos e deduzir indiretamente como se daria a interao frmaco-receptor aos nveis molecular e eletrnico; Planejar novos frmacos em bases racionais, e que sejam mais especficos e mais potentes. Dois dos ndices muito usados em Qumica Farmacutica so o HOMO e o LEMO, que medem a capacidade, respectivamente, doadora de eltrons e aceptora de eltrons. Quanto maior a energia do HOMO, tanto maior a capacidade doadora de eltrons porque a propenso do tomo ou da molcula para doar eltrons ser mais forte; inversamente, quanto menor a energia do LEMO, tanto menor ser a resistncia para aceitar eltrons. 4. EFEITOS FARMACOLGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECFICOS. 4.1. Efeitos gerais de grupamentos. A atividade biolgica de frmacos estruturalmente especficos depende diretamente de seu tamanho, forma e distribuio eletrnica.

A presena de um grupo especfico no afirma que a molcula ter determinada atividade biolgica, visto que o efeito biolgico da molcula depende dela como um todo. Os grupos qumicos presentes ou introduzidos num frmaco exercem 2 tipos de efeitos: Estricos e Eletrnicos, sendo importantes por 2 motivos: Ser essenciais para a manifestao de determinada ao biolgica, em razo de sua reatividade qumica ou da disposio espacial; Modificar a intensidade de determinada ao biolgica. Portanto, a atividade biolgica requer atividade qumica tima e propriedades fsico-qumicas timas. Nos grupos biofuncionais importa fazer distino entre as partes essenciais e as partes acessrias. Onde as primeiras requerem alta especificidade estrutural, pois so responsveis pela interao com o receptor gerando o efeito farmacolgico. 4.2. Grupos cidos e Bsicos (COOH e NH2). Devido sua polaridade, os grupos cidos e bsicos determinam as caractersticas fsico-qumicas dos frmacos em que esto presentes, influindo decisivamente nas atividades biolgicas. Grupos cidos, como SO3H atribuem a molcula atividade tripanomicida e quimioterpicos. Alguns steres alqulicos conferem a molcula maior lipossolubilidade e atividade anestsica local. Amidas possuem atividade biolgica de frmacos estruturalmente inespecficos, contudo fazem pontes de hidrognio com macromolculas orgnicas, gerando atividade narctica. As bases fortes apresentam reduzida atividade biolgica. Entretanto, em aminas quaternrias ionizadas e nas aminas primrias, secundrias e tercirias protonizadas, os grupos bsicos, que so positivamente carregados, desempenham a funo de ligar-se eletrostaticamente a grupos negativamente carregados dos receptores e, por isso, so essenciais para atividade farmacolgica. 4.3. Grupos Hidroxila (OH). Exercem 2 efeitos farmacolgicos principais: alterao das propriedades fsicas (melhorando a solubilidade do composto) e modificao da reatividade qumica (interao frmaco receptor). Inmeros so os frmacos que, in vivo, sofrem hidroxilao, podendo gerar produtos: (a) menos ativos que o frmaco matriz ou at inativos; (b) mais ativos que o frmaco matriz que, em alguns casos, no tem nenhuma atividade; (c) diferentes na atividade com relao ao frmaco matriz. 4.4. Grupos Tilico e Dissulfeto. Tm a capacidade de: (a) interconverter-se em dissulfetos mediante reaes de oxidao-reduo (atrado ao receptor por foras eletrostticas e pontes de H); (b) adicionar-se a ligaes duplas; (c) formar complexos no-dissociados com metais pesados (como ocorre na cistena e na penicilamina); (d) formar complexos de adio com o anel piridnico de certas enzimas. 4.5. Grupo Nitro (NO2). Entre os vrios efeitos exercidos pelo grupo nitro, os principais so: fsico-qumicos, bioqumicos e farmacolgicos. Fornece atividade antiparasitria, bactericida e mutagnica aps sua reduo via enzimtica. Graas ao efeito indutivo no sentido de atrair eltrons, o grupo nitro pode: (a) formar quelatos; (b) modificar de uma quelao preexistente; (c) modificar a polarizao da molcula. O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molcula do frmaco, portanto, geralmente, os compostos nitrados permanecem no organismo por mais tempo do que os seus anlogos no-nitrados e, por esta razo, suas aes teraputicas e txicas so mais persistentes. A ao quimioterpica dos compostos nitrados conseqncia de sua reduo aminas, como na figura a seguir.

5. ASPECTOS ESTEREOQUMICOS DE FRMACOS 5.1. Complementaridade entre Frmaco e Receptor. Sendo o receptor provavelmente uma poro limitada de uma macromolcula, em geral de natureza protica, este apresentar estrutura especfica, semi-rgida, no podendo sofrer, na maioria dos casos, grandes alteraes conformacionais. S assim se explica a necessidade dos frmacos estruturalmente especficos apresentarem, em muitos casos, conformao complementar do receptor. As substncias qumicas que manifestam atividade farmacolgica semelhante contm, em geral, grupos funcionais comuns dispostos no espao de maneira anloga. Essa disposio estrica , no caso dos frmacos estruturalmente especficos, de fundamental importncia para a interao do frmaco com o receptor. So os fatores estricos determinados pela estereoqumica tanto do receptor quanto do frmaco que possibilitam a formao de um complexo entre ambos e, conseqentemente, o surgimento do efeito farmacolgico. Quanto maior for o grau de complementaridade, maiores sero a especificidade e a atividade do frmaco. A substituio de um grupo volumoso por um grupo pequeno, a re-disposio dos grupos constituintes de uma molcula no espao, podem modificar profundamente a estabilidade do complexo frmacoreceptor. A atividade dos frmacos depende de 3 fatores estruturais: Estereoqumica da molcula; Distncia entre tomos ou grupos; Distribuio e configurao eletrnicas. 5.2. Estereoqumica dos Frmacos A diferena acentuada na atividade farmacolgica de muitos estereoismeros fornece a melhor prova da existncia de receptor. 5.3. Configurao Absoluta e Conformao Preferida. Admite-se que na interao frmaco-receptor as molculas dos frmacos esto na sua conformao preferida. Entretanto, isso no ocorre em todos os casos. Da a razo do grande interesse em determinar no s a configurao absoluta, mas tambm a conformao preferida dos frmacos e outros compostos biologicamente ativos. So vrias as tcnicas usadas para isso: difrao de raios X, ressonncia magntica nuclear (RMN), disperso rotatria ptica, dicrosmo circular e clculos de orbitais moleculares. A conformao de um frmaco estudada em 4 situaes principais: Molcula isolada; Molcula no cristal; Molcula em soluo;

 Molcula no receptor. evidente que os resultados obtidos pelo uso de mtodos diferentes e considerando as molculas em situaes diversas, freqentemente no so concordantes, nem poderiam ser. Em alguns poucos casos, todavia, a concordncia quase perfeita. 5.4. Isomeria ptica. Ismeros pticos, so substncias de mesma estrutura qumica, contudo no superponveis. So imagens especulares um do outro. No raro, os ismeros pticos apresentam ao farmacolgica em diferentes graus de intensidade. Provavelmente relacionada com a diferena de afinidade. A potncia do composto racmico equivalente mdia das potncias dos 2 enantiomorfos, sendo raro o antagonismo entre eles. Por manifestarem, em geral, diferenas nas atividades biolgicas, os ismeros pticos tm sido muito utilizados em pesquisas que visam a determinar a natureza da interao frmaco receptor. Fundamentados nesses estudos, diversos autores tm formulado teorias referentes a essa mesma interao e apresentado hipteses relacionadas com a topografia da superfcie receptora. 5.4. Isomeria Geomtrica. Ismeros geomtricos so esteroismeros que tm estrutura igual, mas disposio espacial diferente de tomos ou grupos. Entretanto, no constituem imagens especulares um do outro, como no caso dos ismeros pticos. A isomeria geomtrica determinada pela restrio rotao dentro da molcula, seja por ligaes duplas, seja por sistemas rgidos ou semi-rgidos. Podendo explicar a alta atividade estrognica do transdietilestilbestrol, ao passo que o ismero CIS inativo.

5.5. Distncias Interatmicas. Em muitos casos as distncias entre os grupos funcionais em determinados frmacos so crticas para atividade biolgica tima. Isso constitui mais um indcio de que tais frmacos so estereoespecficos, isto , a ao por eles produzida resulta da complexao com receptores orgnicos. Quando os frmacos atuam como antagonistas metablicos, a configurao e as distncias interatmicas se tornam de capital importncia. O exemplo clssico o das sulfas, que apresentam notvel semelhana estrutural, mesmo em distncias interatmicas, com o cido p-aminobenzico, de que so antagonistas. As distncias interatmicas foram invocadas para explicar o mecanismo de ao, ao nvel molecular, de diversos tipos de frmacos, tais como: agentes antiinflamatrios, antineoplsicos, hipnoanalgsicos e sulfas. Em vrios tipos de frmacos, todavia, a distncia interatmica tima para a atividade biolgica no apresenta correspondncia com as distncias encontradas nas

protenas. Isso talvez se deva possibilidade de estas poderem adotar muitas conformaes diferentes dependendo do meio em que se encontrem. 5.6. Distribuio Eletrnica. A distribuio eletrnica num composto qumico determina muitas propriedades fsico-qumicas, tais como carga eletrnica, fora de ligao, distncias interatmicas, carter da ligao, constantes de dissociao, espectros de absoro eletrnica, reatividade qumica e capacidade de formar complexos. Determina, tambm, em grande parte, a ao biolgica produzida por este mesmo composto. O estudo desta distribuio eletrnica deu origem Farmacologia Quntica.

6. RECEPTORES DE FARMACOS. 6.1. Conceito e consideraes gerais. As provas experimentais indicam que os receptores so partes integrantes de determinadas macromolculas dos seres vivos, segmentos de protenas, complexos lipoproticos (principalmente na membrana celular), centros alostricos de enzimas e cidos nuclicos (DNA e RNA), ou seja, estando ligado ao canal inico, enzima, Protena G ou cido nuclico. A hiptese da existncia de receptores foi aventada em decorrncia de trs caractersticas notveis da ao dos frmacos:

 Alta potncia, onde so conhecidos frmacos que atuam em concentraes to baixas como 10-9 a 1011

M;

Especificidade qumica devido a existncia de ismeros pticos com diferenas de efeito. Especificidade biolgica, como no caso da epinefrina, que exerce efeito acentuado sobre o msculo cardaco, mas possui ao mais fraca sobre o msculo estriado. Em 1967, Fridborg e colaboradores, determinaram a estrutura tridimensional do complexo formado entre a anidrase carbnica C humana e a acetoximercurissulfanilamida (inibidor modificado desta enzima), utilizando mtodos de difrao de raios X. 6.2. Receptor e Aceptor. Receptores so macromolculas biolgicas que interagem com substncias endgenas (acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, histamina, serotonina e dopamina). Aceptores so macromolculas que interagem com substncias exgenas, como certos frmacos e venenos. Com base em dados experimentais, alguns autores calcularam que existe cerca de 106 a 107 receptores por clula em nosso organismo. 6.3. Estrutura dos Receptores. O receptor consiste em uma entidade tridimensional elstica constituda, talvez na maioria dos casos, de aminocidos integrantes de protenas, apresentando uma estrutura estereoqumica complementar do frmaco e que, s vezes, aps sofrer alterao conformacional, capaz de interagir com ele, via de regra na sua conformao preferida, para formar um complexo unido pelas diversas foras de ligao em jogo. Em resultado desta complexao frmaco-receptor gerado um estmulo ou cadeia de estmulos que, por sua vez, causa uma ao ou efeito biolgico. 6.4. Formas Ativa e Inativa. O receptor existe em 2 estados conformacionais: ativo e inativo, independentemente do frmaco estar ligado a ele. Os frmacos atuam ou como agonistas ou como antagonistas, de acordo com sua afinidade relativa por uma ou outra conformao. 6.5. Interao Frmaco Receptor. A complexao do frmaco com grupos qumicos especiais do receptor, resulta numa seqncia de alteraes qumicas ou conformacionais que causam ou inibem reaes biolgicas. A capacidade do frmaco de adaptar-se ao receptor depende das caractersticas estruturais, configuracionais e conformacionais de ambos, frmaco e receptor. 6.5.1. Tipos de ligao. Para se compreender o modo e o mecanismo de ao dos frmacos importante conhecer as foras de interao que os unem aos receptores. A determinao destas foras por mtodos experimentais muito difcil.

A tabela a seguir apresenta no s uma relao das foras responsveis pela complexao frmacoreceptor como tambm expe alguns exemplos tpicos de seus efeitos. Tipo de Ligao Ligao covalente Ligao inica reforada Energia da interao (kJ/mol) - 170 a - 460 -40 Exemplo

Ligao inica Ligao on-dipolo Ligao dipolo-dipolo

-20 -4 a -30 -4 a -30

Ligao de Hidrognio Transferncia de carga

-4 a -30 -4 a -30

Interao hidrofbica

-4

Interao de van der Waals

-2 a -4

Entre as molculas que interagem deve existir, em muitos casos, uma relao anloga quela que h entre chave e fechadura, embora o fenmeno seja muito mais complexo.

A fora de uma ligao depende da distncia que separa dois tomos; onde na distncia tima forma-se a ligao mais forte. A formao espontnea de ligao entre tomos ocorre com diminuio da energia livre. A quantidade de energia livre assim desprendida, que se converte em outra forma de energia, ser tanto maior quanto mais forte for a ligao. Na formao de ligaes covalentes h diminuio de 170 a 460 kJ/mol de energia livre, ao passo que nas interaes de Van der Waals o desprendimento desta s da ordem de 2 a 4 kJ/mol. Quanto maior for a variao da energia livre, maior ser a proporo de tomos na forma ligada. 6.5.2. Ligaes fracas. Em geral, as ligaes que se estabelecem entre o frmaco e o receptor so relativamente fracas: inicas, polares, pontes de hidrognio, transferncia de carga, hidrofbicas, van der Waals. Em conseqncia, os efeitos produzidos so reversveis, pois com o rompimento das ligaes frmaco-receptor tem-se o fim do efeito farmacolgico. Tal ligao ideal para frmacos que atuem nos receptores de nosso organismo, pois sabemos que o efeito desejado ter um tempo limitado.

6.5.3. Ligaes fortes. H ocasies, porm, em que se almeja que os efeitos produzidos pelos frmacos sejam prolongados e at irreversveis, como no caso de quimioterpicos, que exercem ao txica (prolongada) contra organismos patognicos e outras clulas estranhas ao nosso organismo. Tal interao com o receptor feita por ligaes covalentes. Isso verdade especialmente no caso de compostos que contm anis altamente tensos como epxidos (epxido de butadieno = agente antitumoral). 6.6. Topografia dos Receptores. Com o fim de ajudar a compreender como se d a interao frmaco-receptor, tm-se feito tentativas para identificar e isolar diretamente o receptor ou deduzir indiretamente sua topografia. Entre os vrios meios usados para isso sobressaem os seguintes: 1. Marcao covalente de grupos integrantes dos hipotticos receptores, no raro com reagente radiativo, 2. Emprego de antimetablitos que, por terem semelhana estrutural com metablitos, so altamente especficos, e os dados com eles obtidos permitem a formulao de hipteses sobre a superfcie dos receptores. 3. Experincias com substncias de estrutura rgida, cujo formato tal que, possibilita encaixe perfeito com os hipotticos receptores. 4. Estudo das relaes entre estrutura qumica e atividade farmacolgica, verificando qual o efeito farmacolgico da introduo de diferentes grupos substituintes na molcula de um composto biologicamente ativo, identificando o grupo mais favorvel e especular sobre a presena de grupos complementares no receptor;

5. Clculos de orbital molecular realizados para determinar a conformao preferida dos frmacos mais potentes e, assim, deduzir a posio de grupos complementares dos receptores. 6. Estudo cristalogrfico de molculas de substncias biologicamente ativas que reconhecidamente, interagem com receptores. Importa lembrar, todavia, que a conformao do frmaco no estado cristalino nem sempre aquela do frmaco em soluo; 7. Mtodos fsicos, tais como espectrometria de ultravioleta, infravermelho, massas, RMN, espectroscopia de fluorescncia, dentre outros. Evidentemente, os mapas de receptores de frmacos assim obtidos, de que constam contornos superficiais, distribuio de carga e, em alguns casos, at a presena de certos grupos qumicos so apenas hipotticos, estando sujeitos a alteraes peridicas, medida que novos conhecimentos vo sendo acumulados sobre este assunto to complexo e ainda no suficientemente estudado. 6.7. Isolamento de Receptores. Diversas tentativas foram e esto sendo feitas para isolar os receptores de frmacos contudo, at o momento, o xito tem sido muito relativo. As dificuldades de separ-los das protenas teciduais so grandes, pois durante o processo de extrao as foras que unem as duas entidades (frmaco e receptor) so rompidas. Ademais, no processo de isolamento, o receptor sofre alterao na sua disposio espacial e na distribuio de cargas naturais, fatores essenciais sua interao com o frmaco. Apesar do grande terreno que j se percorreu no caminho de isolar e caracterizar os receptores farmacolgicos, ainda no se conhece a topografia exata e completa de nenhum. Isso no impediu, todavia, a formulao de hipteses acerca de sua estrutura e estereoqumica. Os mapas hipotticos serviram a propsitos muito teis, especialmente para a explicao racional de como os frmacos atuam e para o planejamento de novos frmacos potenciais. Existem 2 mtodos bsicos para o isolamento de receptores: direto e indireto. 6.7.1. Mtodo Direto. Consiste em marcar os grupos funcionais do receptor mediante o emprego de substncias capazes de ligar-se a eles de forma irreversvel, por covalncia, com posterior isolamento do complexo frmaco-receptor. O mtodo direto apresenta a inconvenincia de ser inespecfico, j que os grupos capazes de formar tal ligao reagem no s com os grupos funcionais do receptor mas tambm com outros stios. Um meio de reduzir ao mnimo esta desvantagem consiste em primeiramente isolar a macromolcula que contm o receptor e depois efetuar a marcao covalente. 6.7.2. Mtodo Indireto. Consiste em identificar a macromolcula que contm o receptor mediante emprego de substncias capazes de se complexar com ele reversvelmente, por ligaes fracas e, em seguida, isolar e caracterizar a referida macromolcula. 6.8. Modificao dos Receptores de Frmacos. Alm das tentativas de isolar receptores, realizaram-se tambm trabalhos no sentido de modificar os receptores in situ, mediante processos fsicos e qumicos. Entre os primeiros, foram empregados o frio e o calor. Entre os ltimos, utilizaram-se alteraes do pH, agentes quelantes, solventes de lipdios, enzimas, desnaturantes de protenas e reagentes tilicos. 7. TEORIAS DA AO DOS FRMACOS. A ao dos frmacos resulta de suas propriedades fsico-qumicas (nos frmacos estruturalmente inespecficos) ou diretamente de sua estrutura qumica tridimensional (nos frmacos estruturalmente especficos). A respeito de como se daria tal interao e, portanto, sobre o modo de ao dos frmacos, surgiram vrias teorias: da ocupao, da velocidade, do encaixe induzido e da perturbao macromolecular.

7.1. Teoria da ocupao Formulada por Clark e Gaddum, esta teoria afirma, que o efeito farmacolgico diretamente proporcional ao nmero de receptores ocupados pelo frmaco. Tal nmero depende da concentrao do frmaco no compartimento do receptor (local de ao) e do nmero total de receptores por unidade de rea ou volume. O efeito do frmaco ser tanto mais intenso quanto maior for o nmero de receptores ocupados, portanto, a ao mxima corresponde ocupao de todos os receptores. Esta teoria apresenta vrias incongruncias, como: Alguns agonistas de uma dada classe, que por mais que se aumente a dose, no se observa a resposta mxima. No consegue explicar satisfatoriamente por que os antagonistas no causam os mesmos estmulos que os agonistas, embora se liguem, aos mesmos receptores. Com o objetivo de oferecer uma explicao para essas e outras incongruncias, foi proposto modificaes teoria da ocupao, onde a interao frmaco-receptor compreende duas fases: (a) complexao do frmaco com o receptor; e (b) produo do efeito. Portanto, para que um composto qumico apresente atividade biolgica preciso que o mesmo tenha afinidade pelo receptor e atividade intrnseca, que a capacidade do complexo frmaco-receptor em produzir o efeito biolgico. Portanto tanto os agonistas e os antagonistas tm afinidade pelo receptor, contudo somente os agonistas possuem atividade intrnseca. importante ressaltar a diferena entre afinidade e especificidade. A afinidade de um frmaco pode ser pelo sistema adrenrgico, contudo o mesmo possui especificidade somente para receptores P2-adrenrgicos e no para al, a2 e pi. Os agonistas so constitudos de molculas pequenas contendo grupos polares (ex. epinefrina). Pode-se transformar um agonista em um antagonista pela incorporao progressiva de grupos volumosos apolares (anis aromticos), que ajudam a estabelecer ligao mais firme com os receptores em reas acessrias, bloqueando a ao dos agonistas. 7.2. Teoria da Charneira. um tipo de teoria de ocupao. Baseia-se na hiptese de que existem 2 centros no receptor farmacolgico: Especifico ou crtico, que interage com os grupos farmacofricos do agonista; Inespecfico, ou no-crtico, que se complexa com grupos apolares do antagonista. Segundo esta teoria, tanto o agonista quanto o antagonista se fixam ao centro especfico por ligaes reversveis fracas, mas o antagonista se liga tambm, firmemente por interaes hidrofbicas. A competio entre agonista e antagonista se d no centro especfico do receptor. E como o antagonista est ligado firmemente com o centro inespecfico do receptor, mesmo um excesso de agonista incapaz de desaloj-lo da. 7.3. Teoria da Velocidade. Esta teoria no exige a formao de um complexo estvel para a ativao do receptor por parte de um frmaco, pois a atividade farmacolgica funo somente da velocidade de associao e dissociao entre as molculas do frmaco e os receptores e no da formao do complexo frmacoreceptor. Cada associao constitui um quantum de estmulo para a reao biolgica. No caso de agonistas, as velocidades tanto de associao quanto de dissociao so rpidas (a ltima mais rpida que a primeira), com o que se produzem vrios impulsos por unidade de tempo. No caso de antagonistas, a velocidade de associao rpida, mas a de dissociao lenta, o que explica a sua ao farmacolgica. Em suma, os agonistas so caracterizados por velocidade de dissociao alta (e varivel); os agonistas parciais, por velocidade intermediria; e os antagonistas, por velocidade baixa. A teoria da velocidade, assim como a teoria da ocupao, no consegue explicar, ao nvel molecular, por que um frmaco atua como agonista e outro, estruturalmente anlogo, como antagonista.

7.4. Teoria do Encaixe Induzido. Baseia-se na idia de que centro ativo de uma enzima cristalina isolada no precisa ter necessariamente topografia complementar do substrato, pois adquire tal topografia somente aps interagir com o substrato, que lhe induz tal alterao conformacional. Portanto o centro ativo da enzima flexvel (plstico ou elstico) e no rgido com a capacidade de voltar forma original aps se desligar do substrato. Segundo a teoria do encaixe induzido, o efeito biolgico produzido pelos frmacos resulta da ativao ou desativao de enzimas ou protenas, atravs da mudana reversvel na estrutura terciria das mesmas. A alterao conformacional no se restringe s as protenas, pois os frmacos, tambm apresentam estrutura flexvel podendo sofrer mudana conformacional ao se aproximarem do local de ao ou do stio receptor. Por isso, pode-se considerar a interao frmaco-receptor como um ajuste ou acomodao topogrfica e eletrnica dinmica.

7.5. Teoria da Perturbao Macromolecular. muito semelhante teoria do encaixe induzido, levando em conta a adaptabilidade conformacional na interao do frmaco com o receptor, sendo 2, os tipos gerais de perturbao que podem ocorrer no complexo: 1. Perturbao conformacional especfica (ou ordenamento especfico), que condiciona a adsoro de certas molculas relacionadas com o substrato; este o caso do agonista; 2. Perturbao conformacional inespecfica (ou desordenamento inespecfico), que pode servir para acomodar outras classes de molculas estranhas; neste caso trata-se de antagonista. Caso o frmaco apresente ambas as caractersticas, teremos um agonista ou antagonista parcial. Tal teoria oferece base fsico-qumica plausvel para a explicao dos fenmenos que ocorrem com o receptor ao nvel molecular. 8. MECANISMO DE AO DOS FRMACOS. Os frmacos, em sua vasta maioria, atuam ao nvel molecular por um dos seguintes mecanismos: ativao ou inibio de enzimas, supresso da funo gnica, antagonismo metablico, quelao, modificao da permeabilidade das membranas biolgicas e ao inespecfica. Vrios frmacos, todavia, atuam por mecanismos diversos. H tambm inmeros frmacos cujo mecanismo de ao pode ser classificado em duas ou mais das categorias. 8.1. Ativao de Enzimas. Os frmacos que podem fornecer ons que podem: (a) interagir com um inibidor da enzima e assim impedir que este a inative; (b) interagir diretamente com a enzima e alterar-lhe a conformao e a carga no sentido de ativ-la. 8.2. Inibio de Enzimas. Pode ser reversvel ou irreversvel, dependendo do alvo que se quer alcanar (fisiolgico ou estranho). H 2 tipos principais de inibio: competitiva e no-competitiva. Na inibio competitiva, o frmaco compete com o substrato pelo mesmo stio da enzima com a qual se combina reversvelmente. Efetivamente, na presena de excesso de substrato o frmaco deslocado do receptor, que passa a ser ocupado pelo substrato;

Na inibio no-competitiva, o frmaco combina-se com a enzima ou com o complexo enzimasubstrato com igual facilidade, mas num stio diferente daquele ao qual o substrato atrado. Portanto, aps a ligao do inibidor enzima, por maior que seja a concentrao do substrato, ele jamais desloca o inibidor. 8.3. Inibio Alostrica. O antimetablito composto de estrutura qumica semelhante de um dado metablito e essa caracterstica de complementaridade permite que ele se combine com o centro ativo de uma enzima especfica, interferindo na ligao enzima-substrato. Este mecanismo vlido para as enzimas em geral, com exceo das ditas enzimas alostricas, por terem um stio ligante diferente do centro ativo, o centro alostrico. Portanto, o inibidor alostrico no precisa apresentar nenhuma semelhana estrutural com o substrato, porque o centro alostrico e o centro cataltico esto situados em pores diferentes da enzima. A interao do inibidor enzimtico com o centro alostrico resulta em alterao conformacional da enzima, diminuindo a afinidade da enzima pelo substrato. Como exemplo temos os inibidores: da acetilcolinesterase, da MAO (antidepressivos), da Fosfolipase A2, COX-1 e 2 (antiinflamatrios), dentre muitos outros. Alguns agentes atuam inibindo processos de biossntese e metabolismo de neurotransmissores (serotonina), mediadores qumicos (histamina) e constituintes da parede celular bacteriana (antimicrobianos). 8.4. Frmacos Supressores da Funo Gnica. grande a lista de frmacos que atuam como supressores da funo gnica. Como representantes temos alguns frmacos dentro das seguintes classes: antimicrobianos, fungicidas, anti-malricos, tripanomicidas, esquistossomicidas, antineoplsicos e antivirais. Os frmacos supressores da funo gnica podem atuar como: (a) inibidores da biossntese dos cidos

nuclicos; (b) inibidores da sntese protica. Os inibidores da biossntese dos cidos nuclicos so poucos usados na teraputica, devido sua alta toxicidade, e interao tanto com os processos bioqumicos do parasito quanto do hospedeiro. A sulfonamida, um anlogo estrutural do cido p-amino-benzico (pABA), essencial para a sntese de cido flico (Folato) para as bactrias. E este ltimo necessrio para a sntese dos precursores do DNA e RNA. A cloroquina, que complexa-se por intercalao entre pares de bases do DNA. Os agentes alquilantes (mostardas nitrogenadas e epxidos) complexam-se com os cidos nuclicos por aposio, formando uma ligao cruzada com os cordes adjacentes da hlice dupla do DNA. Os inibidores da sntese protica (cloranfenicol, estreptomicina, e tetraciclinas) interferem com a traduo da mensagem gentica. Em ambos os casos o frmaco impede que o organismo patognico sintetize estruturas proticas (enzimas e/ou receptores) essenciais a sua sobrevida ou multiplicao. Ou ainda que passe a sintetizar protenas anormais, s vezes txicas, e enzimas no-funcionais. Tambm importante comentar que tais frmacos podem gerar mutaes, tanto no parasita quanto no hospedeiro. 8.5. Antagonismo. quando o efeito farmacolgico de 02 frmacos menor que o efeito dos frmacos isolados. Existem 05 tipos de antagonismo: farmacolgico, fisiolgico, funcional, metablico e qumico.

8.5.1. Antagonismo Farmacolgico: Ocorre entre o agonista e seu antagonista, onde este ltimo reduz ou impede o efeito do causado pelo primeiro (a nvel do receptor), e pode ser de 02 tipos: competitivo e no competitivo.

8.5.2. Antagonismo Fisiolgico: Ocorre entre 02 frmacos agonistas que tenham efeitos farmacolgicos opostos que se equilibram, e por isso, so denominados antagonistas verdadeiros. Ex: - Insulina X Glucagon. - Epinefrina X Acetilcolina. 8.5.3. Antagonismo Funcional: Ocorre entre 02 frmacos agonistas que atuam sobre o mesmo sistema enzimtico, mas em sentidos opostos no desencadeamento de uma dada resposta celular. Ex: - Histamina e Isoprenalina (no msculo liso dos brnquios). 8.5.4. Antagonismo Metablico: O antagonista um anlogo estrutural do metablito normal da clula e inibe a ao do metablito normal competindo pelo mesmo receptor celular. Exemplo de metablitos: hormnios, minerais e vitaminas. O antagonista que um metablito alterado, recebe o nome de antimetablito, onde este pode ser de 02 tipos: Antimetablito Clssico: so os que apresentam ntida semelhana estrutural com os metablitos normais, e podem atuar como inibidores enzimticos ou causar sntese letal (morte celular). Antimetablito No Clssico: so os que apresentam remota semelhana estrutural com os metablitos normais, e podem atuar sobre enzimas-alvo originais, para impedir a formao do complexo enzima-substrato funcional. 8.5.5. Antagonismo Qumico: O antagonista interage quimicamente com o txicas ou pouco txicas. Ex: - Cu++ e enzimas.

agonista inativando-o e produzindo substncias

8.6. Agentes Quelantes. Agentes quelantes so as substncias que possuem a propriedade de combinarse com um on metlico atravs da doao de pares de eltrons e assim formar compostos anelares, ou quelatos, geralmente de 5 ou 6 membros.

Trs so os principais empregos de agentes quelantes em Qumica Farmacutica: 1. Eliminao do microrganismo por quelao de metais essenciais a sua sobrevida (oxina capaz de quelar o ferro); 2. Como antdotos (oxina e penicilamina), para retirada de metais indesejveis (ons metlicos) dos organismos vivos; 3. Inibio de metais e enzimas metlicas para estudar suas funes em meios biolgicos.

8.7. Ao inespecfica de frmacos. A ao dos frmacos estruturalmente inespecficos, como alguns anestsicos gerais, no decorre de sua interao com receptores especficos, mas resulta de suas propriedades fsico-qumicas.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 54-123 p. S ILVA, Penildon. Farmacologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1994. 1450 p.

Desenvolvimento de Frmacos 1. Fontes de Frmacos. Antigamente o tratamento das doenas consistia em uso de drogas de origem animal e vegetal, mas ainda desconhecendo o modo de ao dessas substncias. Para estabelecer uma relao entre doena, sintoma e as drogas, alguns estudiosos, como Paracelso (1493 a 1541) pai da farmacoqumica ou iatroqumica e fundador da medicina moderna, adotaram a doutrina da assinatura, onde, os talos da heptica, cuja forma semelhante do fgado, seriam teis no tratamento de doenas hepticas; o aafro, por ter cor amarela, curaria a ictercia; as razes vermiformes seriam eficientes medicamentos contra vermes intestinais; a flor de vernica, que se assemelha a um olho, debelaria as doenas oculares; as folhas de ervacidreira, cordiformes ajudariam nas molstias cardacas; a mucosa do estmago de carneiro eliminaria as perturbaes gstricas. Tal doutrina embora fundada em crenas populares e na superstio, contribuiu, para o progresso das cincias mdicas. Observando casualmente os efeitos curativos produzidos por partes de determinadas plantas ou certos rgos animais, o homem comprovou que as razes do ruibarbo tinham ao purgativa; que a mandrgora possua propriedades analgsicas; que o fgado de peixe fazia desaparecer a cegueira noturna; que as glndulas adrenais preveniam as hemorragias; que sementes de determinadas plantas (caf, ch-mate, noz, cola, guaran, cacau) eram estimulantes do SNC. S com a descoberta de alcalides, entre 1803 e 1920, que o estudo dos frmacos recebeu grande impulso. At 1930 as drogas usadas na Medicina eram, em sua maioria, de origem natural: vegetal, animal e mineral. A descoberta acidental de que fungos e outros microrganismos produzem antibiticos, que podem inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em concentraes mnimas, levou os pesquisadores, sobretudo depois de 1940, a uma busca intensiva de novos antibiticos, no s entre microrganismos, mas tambm entre vegetais e animais superiores. Essa investigao resultou na descoberta, isolamento e identificao de mais de 3.100 antibiticos, dos quais, entretanto, menos de cem so empregados na teraputica, pois os outros so demasiadamente txicos. Contudo, graas ao grande progresso da Qumica Orgnica, no arsenal teraputico predominam atualmente os frmacos de origem sinttica. A sntese qumica vem contribuindo cada vez mais com novos frmacos, mormente depois que passou a aplicar os conhecimentos dos mecanismos de reaes qumicas e bioqumicas e dispor de eficientes e rpidos mtodos analticos e de identificao, principalmente cromatografia, espectrofotometria, espectroscopia, RMN e difrao de raios X. Ao lado dos produtos de origem microbiana (antibiticos e vitaminas principalmente), de novos alcalides e daqueles obtidos totalmente por sntese qumica, o arsenal teraputico foi tambm enriquecido por muitos frmacos semi-sintticos, introduzidos mediante modificao qumica de produtos vegetais, animais ou microbianos, como alcalides, hormnios e antibiticos, respectivamente. Outrossim, o progresso da Microbiologia e da Imunologia possibilitou, a fabricao de soros e vacinas. Atualmente possumos aproximadamente 5.000.000 substncias qumicas, perfeitamente identificadas e caracterizadas. A este nmero se acrescentam anualmente cerca de 100.000 compostos novos. So de uso comum aproximadamente 63.000 substncias qumicas, das quais 4.000 so frmacos e 2.000 so aditivos de medicamentos; outras 2.500 a 5.000 so aditivos alimentares e mais 1.500 se empregam como ingredientes em agrotxicos (tambm denominados, embora erroneamente, pesticidas, praguicidas e defensivos agrcolas). A percentagem de medicamentos de origem natural (vegetal, animal, mineral e microbiana) vem declinando paulatinamente, ao passo que a daqueles de origem sinttica aumenta. Hoje em dia, dos frmacos mais usados na teraputica, 50% so de origem sinttica, 18% de origem vegetal, 10% de origem animal, 9% de origem mineral, 5,5% de origem microbiana, 3,5% de origem semisinttica, 3% so vacinas e 1% soros.

2. Custo e Local de Desenvolvimento de Frmacos. O arsenal teraputico foi muito enriquecido, de 1940 a 1975, no mercado norte-americano, foram introduzidos 971 frmacos novos, sendo estes os mais utilizados hoje em dia na teraputica. Os pases que mais concorreram para isso foram: Estados Unidos, com 622 (64,0% do total); Sua, com 68 (7,0% do total); Inglaterra, com 51,5 (5,4% do total); Alemanha, com 48 (4,9% do total); e Frana, com 27 (2,9% do total). O Brasil, infelizmente, no contribuiu, neste perodo, com nenhum frmaco novo.

A introduo de novos frmacos atualmente muito onerosa. Na dcada passada custava 6.000.000 de dlares na Frana e 8.000.000 na Inglaterra. Os Estados Unidos, vm despendendo cada vez mais em suas pesquisas. Onde a introduo de cada frmaco novo, desde a sua concepo at a comercializao, custou cerca de 60.000.000 de dlares. O motivo desse alto custo quando deve-se s dispendiosas fases compreendidas na gnese de um medicamento, que leva em mdia 7 a 10 anos. H ainda outras razes para a introduo de um novo frmaco na clnica mdica ser to cara. Uma delas o fato de ser cada vez mais difcil desenvolver novos frmacos. Em 1958, das 14.600 substncias sintetizadas e ensaiadas como frmacos potenciais. 47 encontraram emprego clnico. Hoje em dia, calcula-se que necessrio sintetizar ou extrair de fontes naturais e ensaiar de 3.000 a 5.000 compostos qumicos para que, desta triagem longa e onerosa, resulte 01 frmaco de uso teraputico.

Nos ltimos 20 anos, 90% dos novos frmacos foram desenvolvidos em indstrias, 9% nas universidades e outras instituies acadmicas e 1% nos laboratrios de pesquisas oficiais. Estes dados contrastam com os das dcadas anteriores, quando as universidades contribuam com cerca de 50%.

3. Busca de Novos Frmacos. Com o objetivo de descobrir novos agentes teraputicos teis, muitas substncias esto sendo sintetizadas e testadas todos os anos. Calcula-se que at hoje foram ensaiadas mais de 15.000 sulfas, 40.000 tuberculostticos potenciais, 220.000 antimalricos potenciais, 50.000 compostos organofosforados como inseticidas potenciais, 250.000 esquistossomicidas potenciais e, s nos Estados Unidos, mais de 300.000 antineoplsicos potenciais.

O arsenal teraputico est agora relativamente bem suprido com diversos tipos de frmacos, tais como anti-histamnicos, antiespasmdicos, miorrelaxantes e barbitricos. Por esta razo, novos frmacos pertencentes a um destes tipos atraem pouco interesse. Por outro lado, devido situao atual da teraputica, grande esforo est sendo efetuado para introduzir novos agentes antiinfecciosos, agentes antineoplsicos, agentes cardiovasculares, frmacos para sistemas endocrinos e nervoso central. 4. Gnese de Frmacos. Os frmacos so introduzidos na teraputica principalmente por um dos seguintes processos: acaso, triagem emprica, extrao de princpios ativos de fontes naturais, modificao molecular de frmacos conhecidos e planejamento racional. 4.1. Acaso Alguns frmacos ou empregos novos de frmacos conhecidos foram descobertos em laboratrio ou clnica por farmacuticos, qumicos, mdicos e outros pesquisadores por mero acidente. Foi a observao alerta que resultou, na introduo, da acetanilida e fenilbutazona como antipirticos, da penicilina como antibacteriano, do dissulfiram para o tratamento de alcoolismo crnico, da piperazina como antihelmntico, da imipramina e IMAO (tais como iproniazida) como antidepressivos, da clorotiazida como diurtico, da mecamilamina como o primeiro agente anti-hipertensivo de um novo grupo, das sulfonilurias como hipoglicemiantes por via oral, das benzodiazepinas (tais como clordiazepxido) como ansiolticos. As propriedades antipirticas da acetanilida foram descobertas por 2 mdicos de Strasbourg, Cahn e Hepp, em 1886, quando se cometeu um erro numa farmcia que aviou sua prescrio: em vez do receitado naftaleno, o paciente tratado de parasitose intestinal recebeu acetanilida e este medicamento causou reduo na sua temperatura elevada. As atividades antiinflamatria, analgsica e antipirtica da fenilbutazona foram encontradas enquanto ela estava sendo utilizada unicamente como agente solubilizante da aminofenazona. A ao antibacteriana da penicilina foi primeiramente notada por Fleming, em 1929, numa cultura de bactrias que estava contaminada por um fungo. A atividade hipoglicemiante de uma sulfa foi observada primeiro por Janbon e colegas, em 1942, e a utilidade da carbutamida no tratamento de diabetes mellitus conduziu ao desenvolvimento das sulfonilurias, nova classe de agentes hipoglicemiantes por via oral.

A eficcia do dissulfiram no tratamento do alcoolismo foi vislumbrada por Hald e Jacobsen, em 1948, durante uma pesquisa de novos antihelmnticos. A ao anti-helmntica da piperazina foi descoberta pela primeira vez por Boismar, farmacutico de Rouen, que a usou para o tratamento da gota, antes de 1949. As propriedades antidepressivas da iponiazida foram observadas por Fox, em 1952, durante seus ensaios deste composto como agente tuberculosttico esta descoberta resultou no desenvolvimento dos inibidores da MAO. A mecamilamina foi planejada para ser medicamento hipertensor, mas verificou-se que, em vez disso, apresentava atividade hipotensora, primeiramente observada por Stone e colaboradores, em 1955. O benfico efeito antidepressivo da imipramina foi notado casualmente por Kuhn, em 1958, durante uma investigao clnica de novos hipnticos potenciais da classe de anlogos da fenotiazina. A clorotiazida foi produto inesperado da sntese orgnica planejada por Sprague e Bayer, em 1958, para obter novos compostos relacionados com a diclorfenamida, potente inibidor da anidrase carbnica usado como diurtico. Tentativas para formilar um derivado aminado da diclorfenamida (II), no tiveram xito, mas conduziram clorotiazida, o primeiro membro das tiazidas e hidrotiazidas, duas novas classes de diurticos administrados por via oral.

O clordiazepxido, primeiro membro dos agentes ansiolticos benzodiazepnicos, foi obtido por Sternbach e colaboradores, os quais estavam empenhados num programa de pesquisa cujo propsito era preparar um composto qumico diferente, tendo tipo diverso de ao. Eles estavam realmente tentando sintetizar 3,1,4-benzoxadiazepinas, como anticonvulsivantes. Na sntese planejada desta nova classe de substncias surgiram dois resultados inesperados: a desidratao de oacilaminoaldoximas ou cetoximas no forneceu 3,l,4-benzoxadiazepinas, mas sim quinazolina-N-xido, e a aminao por metilamina de 6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazolina-N-xido, no ocorreu como desejado resultando na expanso do anel, gerando o clordiazepxido e cujas propriedades sedativas, miorrelaxantes e antconvulsivantes semelhantes s dos barbitricos so utilizadas para o alvio da tenso, apreenso, ansiedade, angstia e outros sintomas como neuroses.

4.2. Triagem Emprica. Neste processo de descobrir novos frmacos todas as substncias qumicas disponveis so submetidas a uma variedade de ensaios biolgicos na esperana de que algumas manifestem atividade til. um mtodo no muito recompensador, pois para ter-se um novo frmaco tem-se de submeter triagem 500.000 a 400.000.000 compostos qumicos. Uma variante deste mtodo a triagem emprica racionalmente dirigida, a qual foi usada durante a II Guerra Mundial para descobrir novos antimalricos. Desde 1940, to logo a comunidade cientfica ficou ciente da ao antibacteriana da penicilina, esta ampla triagem emprica em grande escala resultou na descoberta de muitas centenas de antibiticos, mas somente menos de 100 so usados em medicina humana ou veterinria. Outro exemplo de triagem emprica racionalmente dirigida o isolamento e identificao de produtos do metabolismo de medicamentos. Pois diversos frmacos so em si mesmos inativos, mas devem a sua ao aos metablitos, como a acetanilida e fenacetina: estes 2 frmacos so metabolizados a paracetamol, que exerce a principal ao analgsica. Por esta razo o paracetamol foi introduzido na teraputica, ao lado da acetanilida e fenacetina, h muito conhecidas, mas hoje pouco usadas.

4.3. Extrao de fontes naturais. Durante sculos a humanidade usou extratos de partes vegetais ou de rgos animais para o tratamento de vrias doenas. E devido aos bons efeitos produzidos por estes, a medicina popular em todo o mundo tem sido extensivamente explorada. Diversos medicamentos como antibiticos, vitaminas e hormnios, resultaram da purificao de extratos (como alcalides) e do isolamento e identificao de seus princpios ativos.

Cerca de 160 frmacos contidos na USP-NF (USA) eram utilizados pelos ndios norte americanos. Em 1960, 47% dos frmacos prescritos pelos mdicos nos EUA provinham de fontes naturais, sendo, em sua maioria, antibiticos. Considerando que na Terra existem aproximadamente 600.000 espcies vegetais e que somente cerca de 5% foram investigadas especificamente sob os aspectos qumico e farmacolgico, de se esperar o aumento do arsenal teraputico com novos frmacos de origem vegetal. Ressalte-se que, segundo Gottlieh e Mors das 120.000 espcies vegetais brasileiras at hoje foram estudados somente alguns dos constituintes qumicos de cerca de 470 (0,4%) dessas plantas, nada se sabendo sobre a constituio qumica dos 99,6% restantes da flora nacional. Os animais marinhos foram, at agora, pouco explorados como fontes potenciais de novos frmacos. Onde uma dada espcie de tubaro tem sido estudada como fonte de princpios ativos de interesse teraputico. 4.4. Modificao molecular. Tambm denominado manipulao molecular, o mais usado e, at agora, o mais recompensador. Constitui um desenvolvimento natural da qumica orgnica. Consiste em tomar uma substncia qumica bem determinada e de ao biolgica conhecida, como modelo ou prottipo e da sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam congneres, homlogos ou anlogos estruturais do frmaco matriz.

Vantagens deste mtodo: 1. Maior probabilidade dos congneres, homlogos e anlogos apresentarem propriedades farmacolgicas semelhantes s do prottipo do que aqueles selecionados ou sintetizados ao acaso; 2. Possibilidade de obter produtos farmacologicamente superiores; 3. Sntese semelhante do prottipo, com economia de tempo e dinheiro; 4. Os dados obtidos podero elucidar a relao entre estrutura e atividade; 5. Emprego dos mesmos mtodos de ensaios biolgicos utilizados para o prottipo. Objetivos deste mtodo: 1. descobrir o grupamento farmacofrico; 2. Obter frmacos que apresentem propriedades mais desejveis que o prottipo em potncia, especificidade, durao de ao, facilidade de administrao, estabilidade e custo de produo.

5. Processos Gerais. 02 processos gerais podem ser utilizados no mtodo da modificao: Simplificao molecular ou dissociao ou disjuno ou disseco; Associao molecular ou conjuno.

5.1. Simplificao molecular. Consiste na sntese e ensaio sistemticos de anlogos cada vez mais simples do composto matriz, tais anlogos so rplicas parciais ou do frmaco matriz ou prottipo. O frmaco matriz geralmente um produto natural de estrutura qumica muito complexa. Como exemplos deste processo de simplificao temos a seguir:

5.2. Associao molecular. Consiste na sntese e ensaio de anlogos cada vez mais complexos do composto matriz, tais anlogos incorporam determinadas caractersticas do composto matriz ou todas elas. Distinguem-se trs tipos principais de associao: Adio molecular: associao de grupos diferentes mediante foras fracas (atrao eletrosttica e ponte de hidrognio); Replicao molecular: associao de grupos idnticos atravs de ligao covalente. Se a associao for de 02 grupos, teremos duplicao molecular; se for de 03, triplicao molecular; e, assim sucessivamente, tem-se tetraplicao, pentaplicao e hexaplicao moleculares; Hibridao molecular: associao de grupos diferentes ou mistos atravs de ligao covalente.

6. Processos Especiais. Alm dos 02 processos gerais, o mtodo da modificao molecular utiliza diversos processos especiais, agrupados em 02 classes: Alteraes que aumentam ou diminuem as dimenses e a flexibilidade de uma molcula, por processos como: fechamento ou abertura de anel; formao de homlogos mais baixos ou mais altos; introduo de ligaes duplas; introduo de centros opticamente ativos; introduo, retirada ou substituio de grupos volumosos; Alteraes de propriedades fsicas e qumicas, incluindo estado eletrnico, pela da introduo, substituio ou modificao espacial de determinados grupos na molcula. 6.1. Fechamento ou abertura de anel Como exemplos temos fisostigmina e neostigmina e diversos anestsicos locais sintticos, estradiol e dietilestilbestrol.

6.2. Formao de homlogos mais baixos ou mais altos Infelizmente, no possvel estabelecer regras rgidas para as propriedades farmacolgicas de compostos homlogos. Contudo, nas sries alcnicas e polimetilnicas, observa-se que a atividade aumenta regularmente, at atingir um mximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos. Isso mais observado em frmacos estruturalmente inespecficos (hipnticos, anestsicos gerais, e desinfetantes), contudo tambm ocorre, raramente, em frmacos estruturalmente especficos (anestsicos locais); 6.3. Introduo de ligaes duplas Pode originar um composto com atividade biolgica diferente daquela apresentada pelo composto saturado. Isso pode ocorrer por 02 processos: (a) modificao da estereoqumica do frmaco e (b) modificao das propriedades fsico-qumicas; 6.4. Introduo de centros opticamente ativos Modificando-se a estereoqumica da molcula do frmaco, pode-se alterar, s vezes drasticamente, sua atividade farmacolgica. Como exemplos, temos: Os (-)-aminocidos so ou inspidos ou amargos, mas os (+)-aminocidos so doces; A (+)-cortisona ativa, contudo a (+)-cortisona inativa. Dos 4 ismeros do cloranfenicol, somente a forma D-(-)-treo ativa; O cido L-(-)-ascrbico possui propriedades antiescorbticas, ao passo que o cido (+)-ascrbico no; D-(-)-isoprenalina 50 a 800 vezes mais ativa como broncodilatadora que a L-(+)-isoprenalina; A (+)-muscarina 700 vezes mais ativa que a (-)-muscarina; 6.5. Introduo, retirada ou substituio de grupos volumosos apolares Geralmente usado para converter agonistas em antagonistas, e vice-versa. Na figura abaixo, observa-se que a diferena entre agonistas e antagonistas a presena de grupos volumosos apolares nos antagonistas.

Outro exemplo interessante encontra-se nas penicilinas resistentes P-lactamase. Sabe-se que as penicilinas perdem atividade quando se rompe o anel P-lactmico. Esta ruptura do anel pode ocorrer pela ao cataltica da P-lactamase (antigamente chamada penicilinase). Contudo, grupos volumosos introduzidos na proximidade do anel impedem por obstruo estrica a aproximao da enzima, tornando as penicilinas assim formadas resistentes a ela.

6.6. Substituio isostrica (Bioisosterismo) Grupos isostricos e bioisostricos so muito aplicados no planejamento de frmacos, para modificao molecular de frmacos j conhecidos, ou no planejamento racional de antimetablitos. Em 1919, Langmuir definiu issteros como sendo compostos ou grupos de tomos que tem o mesmo nmero e disposio de eltrons, como: N2 e CO, N2O e CO2, N3 e NCO-. Os issteros caracterizam-se por propriedades fsicas semelhantes. Em 1925, Grimm ampliou o conceito de isosterismo, com a idia de que com a adio de um tomo de hidrognio com o seu eltron solitrio a outro tomo resulta no que se convencionou chamar pseudo-tomo. Algumas das propriedades fsicas deste pseudo-tomo so anlogas s do tomo que apresenta um eltron mais. Mais tarde, Erlenmeyer redefiniu issteros como sendo "tomos, ons ou molculas em que as camadas perifricas de eltrons podem ser consideradas idnticas". Grupos e tomos com o mesmo nmero de eltrons perifricos: 4 5 6 N+ P S P+ As Se S+ Sb Te As+ PH Sb+

7 Cl Br I SH PH2

8 ClH BrH IH SH2 PH3

Atualmente, issteros tambm so grupos que possuem configuraes eletrnicas e estricas semelhantes, a despeito do nmero de eltrons compreendidos. o caso dos seguintes grupos: Carboxilato (COO) e sulfamido (SO2NR); Cetnico (CO), e sulfnico (SO2); Cloro (Cl), e trifluormetila (CF3). Por exemplo, a estrutura geral dos anti-histamnicos a seguinte:
X R1 N R3 R2

Onde X pode ser qualquer um dos seguintes grupos issteros :O, NH ou CH2. Outro exemplo o dos agentes anticolinrgicos, cuja frmula geral a mesma acima, contudo X pode ser um dos seguintes grupos issteros: -COO-, -CONH-, -COS-. Friedman introduziu o termo bioissteros para significar "compostos que preenchem a mais ampla definio de issteros e que possuam o mesmo tipo de atividade biolgica", mesmo que antagnica. Portanto, devem existir 2 tipos de issteros: Issteros clssicos: os abrangidos na definio de Erlenmeyer, os representados na lei de deslocamento de hidreto e os equivalentes anelares como S- e -CH=CH-; Issteros no-clssicos: os que do origem a um composto com disposio estrica e configurao eletrnica semelhantes s do composto matriz, como: HeF, -CO- e -SO2-, -SO2NH2 e -PO(OH)NH2. Issteros clssicos Trivalentes tomos tetrassubstitudos N= =C= P =Si= As= =N+= Sb= =P+= CH= =As+= =Sb+=

Monovalentes F, OH, NH2 CH3 Cl, SH, PH2 Br |

Bivalentes O S Se Te

Equivalentes anelares CH=CH S O NH

Issteros no clssicos CO COOH SO2NH2 H Estruturas anelares

O

OH

SO2

SO3H

PO(OH)NH2

Estrutura abertas
C O

NH2

Mesmo que no seja possvel o isosterismo puro, os princpios do isosterismo e bioisosterismo so muito empregados para modificar a estrutura de compostos biologicamente ativos. Mediante tal substituio obtm-se no s produtos de ao idntica dos compostos que serviram de modelo, mas tambm antagonistas. Podem ser citados vrios exemplos de equivalentes de produtos naturais, para-metablitos, paravitamnas, para-hormnios e mimticos, bem como seus antagonistas especficos, antimetablitos, antivitaminas e anti-hormnios, obtidos aplicando-se o conceito de isosterismo.

Ultimamente, est sendo estudada a possibilidade de substituir o C por Si em alguns frmacos. Os resultados foram promissores em muitos casos, como nos derivados de colina, barbitricos, penicilina, cloranfenicol e inseticidas.

6.7. Mudana de posio ou orientao de certos grupos A posio de certos grupos s vezes essencial para uma dada atividade biolgica. Por exemplo, dos trs ismeros do cido hidroxibenzico somente o o-hidroxi ativo, porque pode formar ponte de hidrognio intramolecular e, deste modo, agir como quelante.

Outro exemplo ocorre nos monoclorofenois. Eles possuem propriedades antispticas diferentes: o p-clorofenol o mais ativo, em conseqncia da posio do tomo de cloro que, por estar adequadamente situado, pode exercer seu efeito indutivo negativo no sentido de realar a acidez do fenol.

6.8. Introduo de grupamentos alquilantes Quando adequadamente situados, estes grupos podem conferir ao prolongada aos frmacos devido formao de ligao covalente no local de ao (DNA ou enzimas). Eles so utilizados especialmente em agentes antineoplsicos.

Formam um on carbnio, que pode sofrer ataque nucleoflico por parte de tiis, aminas, fosfatos e cidos carboxlicos.

6.9. Modificaes para inibir ou promover estados eletrnicos diversos Determinados grupos qumicos produzem 2 efeitos eletrnicos importantes: indutivos e conjugativos. Tais efeitos podem alterar muito, as propriedades fsicas, qumicas e biolgicas. 6.9.1. Efeitos indutivos (ou eletrostticos) Resultam de migraes eletrnicas ao longo de ligaes simples, em virtude da atrao exercida por determinados grupos, em razo de sua eletronegatividade. Assim, os grupos que atraem eltrons mais fortemente que o hidrognio exercem efeitos indutivos negativos (I), ao passo que aqueles que os atraem menos intensamente que o hidrognio manifestam efeitos indutivos positivos (+1). Os grupos que exercem efeito I so os aceptores de eltrons: NH3, -NH2R, -NHR2, -NR3, -NO2, -CN; -COOH, -COOR, -CHO, -COR; -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR; -CH=CH2, -CR=CR2, -C=CH. Os grupos que exercem efeito +I so doadores de eltrons: -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3 e -COO-. De acordo com a intensidade dos efeitos indutivos, possvel dispor certos grupos ou tomos em ordem decrescente de efeito I ou em ordem crescente do efeito +I: F>Cl>Br>I>OCH3>C6H5 efeito I. Me<Et<CHMe2<n-Pr<Cme3 efeito +I. Os efeitos conjugativos (ou de ressonncia) devem-se deslocalizao e alta mobilidade dos eltrons nos compostos que com ligaes duplas conjugadas. Os grupos que aumentam a densidade eletrnica nos sistemas conjugados apresentam carter +R e os que diminuem tal densidade, carter R.

Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito -R e -I: -NO2, -CN; -CHO, -COR, -COOH, -COOR, CONH2; -SO2R, -CF3. Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e +I: -O, -S, -CH3, -CR3. Os seguintes grupos apresentam simultaneamente efeito +R e -I: -F, -Cl, -Br, -I; -OH, -OR, -OCOR; -SH, -SR; -NH2,-NHR, -NR2, -NHCOR. Os halognios exercem 3 tipos principais de efeitos: estricos, eletrnicos e obstrutivos. Os quais quando inseridos em diversos frmacos geram compostos estruturalmente anlogos com atividade biolgica modificada. Exemplo do efeito obstrutivo a halogenao na posio para dos anis aromticos de alguns frmacos como o fenobarbital, a fim de impedir a hidroxilao,nessa posio, seguida de conjugao com o cido glicurnico.

7. Explorao de Efeitos Colaterais. Uma prtica muito comum de descobrir novos frmacos consiste em explorar os efeitos colaterais de frmacos conhecidos atravs de modificao molecular adequada. Vrios exemplos indicam que este mtodo recompensador. A modificao molecular da atropina e de seu xido, escopolamina, para explorar seus efeitos colaterais, conduziu a diversos novos frmacos: midriticos, antiespasmdicos, antidiarricos, antiulcerosos, anti-parkinsonianos e frmacos que atuam no SNC. A observao de que o anti-histamnico prometazina produz efeitos sedativos sugeriu a modificao molecular deste frmaco visando a realar tal propriedade. Isto originou a clorpromazina e a outros agentes antipsicticos fenotiaznicos. O caso clssico, o das sulfas, onde modificando a estrutura das sulfas que manifestaram outra atividade alm da antibacteriana da primeira sulfa, nasceram muitos novos frmacos: antibacterianos (sulfas), hansenostticos (sulfonas), diurticos (tiazidas), antidiabticos (sulfonilurias), antimalricos (proguanila), antitireoideanos (tiamazol) e agentes para o tratamento da gota (probenecida).

8. Ensaio de Produtos Intermedirios. Devido sua semelhana estrutural com os produtos finais de uma sntese planejada de novos frmacos potenciais, aconselhvel ensaiar os produtos intermedirios. Seguindo-se este mtodo, foram descobertos vrios frmacos. Na sntese de tuberculostticos, um intermedirio (a isoniazida) era mais ativo, que o produto final, sendo agora utilizada na clnica.

9. Anlogos, Pr-Frmacos e Latenciao de Frmacos. Sero estudados em um captulo especial. 10. Planejamento Racional de Frmacos. Consiste originalmente em uma srie de programas postos em prtica com o propsito de descobrir novas substncias qumicas que possam ser usadas em medicina, quer para a cura ou preveno de doena, quer para o restabelecimento da sade fsica ou mental . Tal conceito vem sendo expandido e englobando bioisosterismo, latenciao e pr-frmacos.

O grande sonho dos qumicos farmacuticos e dos farmacologistas, porm, tem sido obter frmacos mediante planejamento verdadeiramente racional, isto , frmacos sob medida, que apresentem ao farmacolgica especfica. Vrios recursos tm sido utilizados para atingir este objetivo. As probabilidades de xito, todavia, so escassas. Em geral, preciso sintetizar e depois ensaiar milhares de novos compostos qumicos antes que 01 chegue ao uso clnico. Os cientistas que se dedicam ao planejamento racional de frmacos, devem possuir grande capacidade imaginativa, objetiva e estatstica para ter xito. Os pesquisadores que se dedicam ao planejamento de novos frmacos necessitam de conhecimentos profundos e modernos de vrias reas do conhecimento humano, principalmente as seguintes: Qumica, Bioqumica, Biologia (Clssica e Molecular), Fisiologia, Microbiologia, Parasitologia, Imunologia e Farmacologia (Clssica, Molecular e Quntica). Nas suas investigaes, devem aplicar o mtodo cientfico de trabalho e formular hipteses vlidas. Assim armados, tm aumentadas as probabilidades de lograr o seu objetivo. Em suma, o planejamento racional de frmacos consiste em utilizar os conhecimentos ora disponveis, mormente aqueles relacionados com: Local e mecanismo de ao dos frmacos ao nvel molecular; SAR e QSAR; Receptores de frmacos e topografia de receptores; Modo de interao frmaco-receptor; Efeitos farmacolgicos de grupos qumicos especficos; Parmetros fsico-qumicos relacionados com a atividade dos frmacos: hidrofbicos, estricos e eletrnicos; Diferenas citolgicas, bioqumicas e outras, entre mamferos e parasitos, quando se desenvolve novos quimioterpicos. Lanando mo destes conhecimentos, nos ltimos anos o arsenal teraputico foi enriquecido com diversos frmacos novos. 11. Inibidores de Enzimas. So frmacos sintetizados com o objetivo de inibir enzimas com funes especficas no organismo humano e do parasita. Um dos processos para o planejamento de inibidores de enzimas a substituio isostrica em molculas de substratos das mesmas, tendo-se como exemplo: Brocresina, inibidor da histidinadescarboxilase e, portanto, da biossntese da histamina; Alopurinol, inibidor da xantino oxidase e, desta maneira, do cido rico, responsvel pela gota; Tranilcipromina, inibidor da amino oxida-se, usada no tratamento da depresso.

12. Antimetablitos. So frmacos que, em razo de sua semelhana estrutural com metablitos celulares normais, podem substitu-los nos processos biolgicos, mas no conseguem executar seu papel normal. Geralmente so planejados, por substituio isostrica de certos grupos qumicos de metablitos essenciais. Tendo-se como exemplo o alopurinol e a sulfanilamida.

A incorporao destes antimetablitos nos processos biolgicos de uma clula determina a morte da mesma, da o nome de sntese letal dado a este processo. Os grupos isostricos utilizados para converter um metablito em antimetablito so chamados grupos deceptores. Tais frmacos so classificados em antimetablitos clssicos (metotrexato e aminopterina), com alta semelhana ao metablito original, e os no clssicos com remota semelhana com os metablitos, tendo-se como exemplo destes temos os antimalricos (pirimetamina e cicloguanila).

13. Agentes Alquilantes. Estes frmacos, usados na maioria como antineoplsicos, foram planejados para alquilar certos grupos presentes nas macromolculas de clulas cancerosas. Infelizmente, so destitudos de seletividade e, so txicos. 14. Antdotos. Alguns frmacos usados como antdotos resultaram do planejamento racional de compostos qumicos. Outro exemplo a pralidoxima, planejada para ser reativador da acetilcolinesterase inativada pelos compostos organofosforados, segundo o mecanismo indicado na figura a seguir.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS KOROLKOVAS, A; BURCKHALTER J.H.. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 54-123 p.

Latenciao de Frmacos

1. INTRODUO. Ainda hoje, existem diversos frmacos (alguns muito potentes) com caractersticas fsico-qumicas, organolpticas, farmacocinticas, farmacolgicas e toxicolgicas, que caracterizam-se como barreiras para sua aplicao clnica. Para otimizar as caractersticas fsico-qumicas de um frmaco pode-se derivar certos grupos funcionais polares com pequenas molculas orgnicas biorreversveis, mascarando tais caractersticas sem alterar permanentemente as propriedades da molcula. Tal estratgia tem sido utilizada com sucesso, onde grupos funcionais tais como lcoois so convertidos em steres os quais podem ser rapidamente hidrolisados in vivo quimicamente ou enzimaticamente. O processo existente para a superao dos problemas anteriormente referidos e para a busca de novos compostos qumicos teraputicos a latenciao de frmacos, onde o termo latente significa: presente ou existente, mas no manifestada, exibida ou desenvolvida. A latenciao de frmacos fora proposta em 1959 por Harper, a qual consiste na transformao do frmaco em forma de transporte inativo que, in vivo, mediante reao qumica ou enzimtica, libera a poro ativa no local de ao ou prximo dele. Entretanto, somente em meados da dcada de 70, quando pesquisadores comearam a localizar os alvos dos frmacos no organismo e compreender a farmacocintica dos mesmos que o processo de latenciao tomou uma direo mais definida. Tanto o frmaco latente quanto o anlogo, possuem estruturas qumicas similares, mas as propriedades biolgicas desses compostos diferem do frmaco matriz quanto a(o): atividade, potncia, biodisponibilidade, sntese, espectro de ao, ndice teraputico, entre outros (KOROLKOVAS, 1988). Um anlogo muitas vezes difere do frmaco prottipo em um s tomo ou em um grupo de tomos que geralmente sustentam o frmaco matriz Todavia, estruturalmente, o frmaco prottipo e o anlogo possuem caractersticas farmacolgicas prprias, oriundas de sua estrutura qumica (FIGURA 1) (KOROLKOVAS, 1988).

Nos ltimos anos a latenciao tornou-se uma das principais ferramentas no desenvolvimento de novos quimioterpicos para o combate s maiores enfermidades na atualidade como o cncer e a SIDA. Muitas razes relacionadas ao frmaco matriz justificam a busca por novos frmacos latentes. So elas: 1. Inconvenientes farmacocinticos; 2. Elevada toxicidade; 3. Baixa estabilidade qumica;

4. Solubilidade inapropriada; 5. Odor e paladar inconvenientes; 6. Dor no local da administrao; 7. Formulao farmacutica de difcil preparo. Os principais inconvenientes farmacocinticos incluem: 1. A deficincia de biodisponibilidade oral (devido polaridade e/ou solubilidade); 2. Insignificante distribuio especfica no local de ao; 3. Incapacidade de atravessar diversos tipos de barreiras biolgicas (mucosa gstrica, pele, crnea e barreira hematoenceflica) que separam o frmaco de seu local de ao (BUNDGAARD, 1981). As formas latentes de frmacos podem ser divididas em pr-frmacos e frmacos-alvo. Em 1958 Albert definiu pr-frmacos como qualquer composto o qual sofre biotransformao antes de exibir seus efeitos farmacolgicos. Uma definio expandida, considera um pr-frmaco como um frmaco ativo, quimicamente transformado em um derivado inativo, o qual convertido no frmaco matriz dentro do organismo antes ou aps alcanar seu local de ao por um ataque qumico ou enzimtico ou de ambos; (FIGURA 2).

Os pr-frmacos possuem alguns fatores importantes em seu desenvolvimento, para permitir o aprimoramento das propriedades do frmaco matriz, tais como: 1. Ser inativo ou menos ativo do que o frmaco matriz; 2. Sua sntese no deve ser significativamente mais expansiva do que a do frmaco matriz; 3. A ligao entre o frmaco matriz e o transportador deve ser desfeita "in vivo", por via qumica ou enzimtica; 4. O transportador no deve ser txico; 5. Possuir cintica adequada, assegurando nveis eficazes do frmaco no local de ao; 6. Possuir cintica adequada, minimizando tanto a biotransformao direta do frmaco matriz quanto sua inativao. O desenvolvimento de pr-frmacos tem como objetivo resolver diversos problemas relacionados aos frmacos atuais, tais como: 1. Alterar a farmacocintica do frmaco in vivo, para melhorar sua absoro, distribuio, biotransformao e excreo; 2. Diminuir a sua toxicidade e efeitos adversos; 3. Aumentar sua especificidade; 4. Melhorar sua durao de ao; 5. Melhorar sua solubilidade e estabilidade. A vantagem do desenvolvimento de pr-frmacos a facilidade de obteno de novos compostos, no considerados "me too" e portanto, passvel de patentes. Os principais grupos reversveis utilizados no desenvolvimento de pr-frmacos esto listados em KOROLKOVAS, 1988.

2. MACROMOLCULAS UTILIZADAS COMO TRANSPORTADORES DE FRMACOS. O uso de macromolculas como transportadores um dos sistemas baseados no princpio da latenciao para diminuir toxicidade de um frmaco. A quimioterapia para tratamento do cncer um bom exemplo desta aplicao devido alta toxicidade dos agentes antitumorais, uma vez que, so na sua maioria, desprovidos de seletividade. Vrias macromolculas biolgicas naturais e sintticas tm sido empregadas como transportadores de agentes quimioterpicos, partindo-se do conhecimento de que as caractersticas anatmicas e fisiolgicas dos tecidos tumorais so diferentes dos tecidos normais. A estrutura anatmica dos vasos tumorais possui papel essencial na distribuio do frmaco no espao intersticial, apresentando: (1) aumento da permeabilidade microvascular em relao ao vaso normal, permitindo, assim, a penetrao de macromolculas, (2) alta presso intersticial, que pode retardar o extravasamento de macromolculas e, (3) a falta de sistema linftico para drenagem, resultando em acmulo de macromolculas no interior dos tecidos tumorais, (JAIN, 1987; O'CONNOR & BALE, 1984; MATSUMARA & MAEDA, 1986; TAKAKURA et al, 1987, 1990). Os transportadores polimricos (macromolculas) devem apresentar as seguintes caractersticas (SEZAKI & HASHIDA, 1984; SEZAKI et al, 1989): (1) ser, de preferncia, biodegradvel; (2) no apresentar toxicidade ou antigenicidade intrnseca; (3) no acumular no organismo; (4) apresentar grupos funcionais para ligao qumica; e (5) manter a atividade original do frmaco liberado at que este atinja o local de ao. A seguir encontra-se alguns exemplos destes transportadores (QUADRO 1 e FIGURA 3). QUADRO 1. Classificao de macromolculas utilizadas como transportadores no especficos. Macromolculas naturais Protenas (albumina, globulina); Polissacardios (dextrano, quitina, quitosano, inulina); cidos nuclicos (DNA). Macromolculas sintticas cidos poliamnicos (polilisina, cido poliasprtico, cido poliglutmico). Macromolculas mistas Copolmero de anidrido estireno de cido malico (SMA) Copolmero de anidrido ter divinil malico (DIVEMA) Copolmero de N-(2-hidroxipropil) metacrilamida (HPMA) Polietilenoglicol (PEG), lcool polivinlico (PVA).

Outro tipo de transportador foi obtido por Yokoyama e colaboradores (1990 e 1991). Estes pesquisadores desenvolveram micelas (FIGURA 4) polimricas de doxorrubicina. Onde a doxorrubicina foi diretamente ligada ao polmero poli(etilenoglicol)-(cido poli asprtico) atravs de ligao peptdica (aminogrupo do frmaco e grupo carboxlico do cido asprtico da cadeia polimrica), conferindo carter anfiflico ao conjugado.

FIGURA 3. Estrutura de alguns transportadores para pr-frmacos.

FIGURA 4. Representao de uma micela.

A micela obtida apresentou caractersticas hidrofbicas internas "revestida", externamente, pela parte hidrofbica. O conjugado micela-doxorrubicina mostrou-se mais potente que o frmaco livre em relao leucemia e tumores slidos em camundongos. A utilizao de peptdios como transportadores surgiu de trabalhos de Carl e colaboradores (1980), com o intuito de diminuir a toxicidade de frmacos altamente txicos, como os antineoplsicos. Nesse sentido, em 1983, Chakravarty e colaboradores sintetizaram pr-frmacos peptdicos de doxorrubicina, planejados racionalmente com base na seletividade da plasmina. Estes pr-frmacos poderiam ser ativados localmente em razo dos elevados nveis de plasmina produzidos em certos tumores slidos, atravs da ao de ativadores de plasminognio associados ao tumor. Os resultados demostraram seletividade in vitro maior dos derivados peptdicos em relao ao frmaco de origem. Entretanto, os efeitos in vivo no foram satisfatrios, possivelmente por deficincia na transformao do pr-frmaco em sua forma ativa. Com o mesmo objetivo, Trouet e colaboradores (1984) prepararam diversos derivados de aminocidos e peptdios de primaquina com atividade antimalrica e demostraram que estes derivados eram menos txicos que a primaquina. Os peptdios utilizados por estes autores foram os mesmos utilizados no caso dos antineoplsicos. 3. CLASSIFICAO DE PR-FRMACOS. Os pr-frmacos podem ser classificados como: Bioprecursores; Pr-frmacos clssicos; Pr-frmacos mistos; Pr-frmacos recprocos; Pr-frmacos dirigidos. 3.1. Bioprecursores. So frmacos latentes que no apresentam um transportador, pois so molculas obtidas por modificao molecular, que devem sofrer biotransformao (geralmente pelo sistema redox) para transformar-se em metablito ativo. O derivado N-alquilaminobenzofenona exemplo de agente bioprecursor, pois necessria a ciclizao do anel, in vivo, para formar o derivado benzodiazepnico correspondente {FIGURA 12) (GALL, 1976; LAHTI, 1976).

Cl FIGURA-12. Representao da ativao de bio-precursores de benzodiazepnicos 3.2. Pr-frmacos clssicos. Por si s so inativos ou menos ativos que o frmaco matriz, devendo sofrer hidrlise (qumica ou enzimtica) para liberar a poro ativa. So obtidos ligando-se o frmaco matriz a um transportador adequado (geralmente lipoflico) sendo capaz de melhorar a atividade teraputica, promovendo o aumento da biodisponibilidade, aumento da seletividade, reduo da toxicidade e prolongamento da ao.

3.2.1. Pr-frmacos que promovem alteraes na farmacocintica. Liao em 1999, sintetizou pr-frmacos sensveis a estearase (FIGURA 13), obtendo aumentos significativos na taxas de liberao.

FIGURA 13. Sistema de pr-frmacos sensveis a esterase baseados na cumarina (LIAO, 1999). Apesar de j se utilizar a abordagem clssica de derivados lipoflicos de frmacos polares para melhorar sua permeabilidade membrana celular, tambm pode-se sintetizar pr-frmacos onde parte de sua molcula constituda de um transportador (glicose, peptdio ou aminocido) que facilitar a passagem do frmaco pela membrana. Dentre estes transportadores, os peptdios so os alvos mais atraentes no planejamento de frmacos para diminuir a toxicidade e melhorar a biodisponibilidade oral (aumentando a hidrossolubilidade) do frmaco matriz, tais como cido 5-aminossaliclico, budesonida, dapsona, fenitona, hidrocortisona, levodopa, lorazepam, metronidazol, oxazepam e tetraciclina. Outros transportadores podem ser utizados com o objetivo de diminuir o metabolismo acelerado do frmaco. No caso do 17-P-estradiol, a esterificao do grupo fenlico aumentou em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral (FIGURA 14) (PATEL, 1995).

FIGURA 14. Pr-frmaco do 17-p-estradiol (PATEL, 1995). Outro exemplo o da captao cerebral do cido 7-clorocinurenico e do cido 5,7-diclorocinurenico potentes antagonistas de receptor glicina-NMDA, que tiveram aumento significativo de sua captao cerebral por seus pr-frmacos de aminocidos: L-4-chlorokynurenine e L-4,6-dichlorokynurenine (HAN & AMIDON, 2000). Para melhorar a absoro oral dos bisfosfonatos, Aviva e colaboradores (2000) sintetizaram pr-frmacos de peptdios dos mesmos (FIGURA 15). Verificando alta afinidade destes pr-frmacos pelo tecido intestinal, alm dos mesmos serem transportados de forma mais eficiente do que o frmaco matriz pelas clulas tipo Caco-2, sendo 3 vezes maior a biodisponibilidade oral dos pr-frmacos dipeptdicos de bisfosfonatos quando comparados ao frmaco matriz.

FIGURA 15. Pr-frmacos dipeptdicos de bis-fosfonatos sintetizados por AVIVA et al (2000). Jarkko e colaboradores (2000) desenvolveram diversos pr-frmacos de naproxeno com a finalidade de uso tpico, para tais steres metilpiperazinilaciloxialquil de cido 2-(6-metxi-2-naftil) propinico (3c-f) (FIGURA 16). Tais compostos demonstraram alta hidrosolubilidade e lipofilicidade semelhante ao naproxeno em pH 5,0. Em pH 7,4 esses mesmos compostos foram significativamente mais lipoflicos que o naproxeno. Sendo o melhor pr-frmaco o 3c, com capacidade de permeabilidade cutnea de 4 e 1,5 vezes maior que o do naproxeno em pH 7,4 e 5,0 respectivamente. Portanto, Jarkko e colaboradores (2000) demonstram que a caracterstica de solubilidade bifsica e a rpida hidrlise enzimtica dos derivados metilpiperazinilaciloxialquil melhoram a permeabilidade cutnea (liberao) do naproxeno.

FIGURA 16. Pr-frmacos de naproxeno sintetizados por JARKKO et al (2000) 3.2.2. Pr-frmacos que auxiliam a farmacotcnica. Alguns frmacos apresentam problemas relacionados a solubilidade, como o metronidazol e o a-tocoferol (vitamina E). Porm, um grupo de pesquisadores desenvolveu um pr-frmaco de metronidazol livremente solvel em gua para uso parenteral, o qual convertido enzimaticamente no frmaco matriz por reaes de hidrlise (FIGURA 17 .

FIGURA 17. Regenerao do metronidazol por biotrasnformao enzimtica (CHO, 1982). Devido o a-tocoferol, ser praticamente insolvel em gua alm de ser rapidamente oxidado pelo oxignio atmosfrico (o que dificulta sua administrao parenteral), Takata em 1995, sintetizou pr-frmacos os quais mostraram maior hidrosolubilidade (FIGURA 18).

FIGURA 18. Pr-frmacos de a-tocoferol sintetizados por TAKATA (1995) O cloranfenicol apresenta sabor amargo, dificilmente mascarado em preparaes orais. Pesquisadores da Parke-Davis descobriram, dcadas atrs, que o frmaco tornava-se inspido quando transformado em ster palmitato (FIGURA 19). Observaram, tambm, que esterases intestinais eram as responsveis pela liberao da poro ativa no organismo.

FIGURA 19. Palmitato de cloranfenicol (CHUNG & FERREIRA, 1999). 3.3. Pr-frmacos mistos. So aqueles com caractersticas de bioprecursores e de pr-frmacos clssicos, constituindo-se de uma molcula biologicamente inerte que necessita sofrer diversas reaes qumicas para se converter na forma ativa, aumentando a concentrao do frmaco ativo em um stio de ao especfico. Um dos melhores exemplos o sistema denominado CDS (Chemical Delivery System), o qual utiliza transportadores de ao central para atravessar a barreira hematoenceflica (BHE) (FIGURA 22), pois assim que atravessa, sofre primeiramente oxidao sendo acumulado no SNC e em seguida hidrlise, liberando a poro

ativa, diminuindo a concentrao de frmaco matriz (ativo) no sistema perifrico, diminuindo em conseqncia a toxicidade (FIGURA 23) (BREWSTER, 1994).

FIGURA 22. Representao da barreira hematoenceflica (BHE). Disponvel em (www.arts.uwaterloo. ca/~bfleming/psych261/image22.gif). Acesso em 25/02/2003.

FIGURA SNC).

23.

Representao do Disponvel

Sistema

CDS

SNC

(Chemical

Delivery System em

no

Este sistema vem sendo usado para o planejamento de vrios frmacos antivirais, principalmente aos usados no tratamento da AIDS, como a zidovudina (AZT) (AZT-CDS) (FIGURA 24) e anlogos da dideoxiadenosina, da encefalite provocada por herpes simplex, citomegalovirus e da ecefalite viral japonesa (LITTLE et al, 1990).

FIGURA 24. Pr-frmaco da zidovudina (AZT) para o sistema CDS (LITTLE et al, 1990). 3.4. Pr-frmacos Recprocos. Caracterizam-se por seu transportador tambm possuir atividade teraputica, ou seja, podemos ter um pr-frmaco com atividades teraputicas diferentes ou semelhantes, atuando por mecanismos da ao diferentes ou iguais (KOROLKOVAS, 1988; SINGH, 1994). Os pr-frmacos recprocos no so to recentes, j que vrios compostos foram introduzidos na teraputica antes do conhecimento de pr-frmaco propriamente dito. A sulfassalazina, um bom exemplo, pois foi usada em 1942 para o tratamento de artrite reumatide e atualmente utilizada no tratamento de colite ulcerativa.

Este frmaco, aps sofrer ao das azo-redutazes, libera sulfapiridina e cido 5-aminossaliclico (5-ASA), ambos farmacologicamente ativos (FIGURA 25) (CHUNG & FERREIRA, 1999).

FIGURA 25. Pr-frmaco recproco de sulfapiridina e cido 5-aminossaliclico (5ASA) (CHUNG & FERREIRA, 1999). Aps a descoberta de que o 5-ASA era o responsvel pela atividade teraputica da sulfassalazina, foram desenvolvidos vrios outros pr-frmacos derivados do mesmo, incluido o pr-frmaco recproco de duas molculas de 5-ASA, a olsalazina FIGURA 26) (CHUNG & FERREIRA, 1999).

FIGURA 26. Estrutura qumica do pr-frmaco olsalazina (CHUNG & FERREIRA, 1999).

Em 1983, Ferres sintetizou pr-frmacos recprocos de antibiticos P-lactmicos, como ster probenecida da ampicilina, para prolongar os efeitos da ampicilina (B), usando a probenecida (A) (FIGURA 27) para bloquear sua secreo ativa nos tbulos renais.

FIGURA 27. Pr-frmaco recproco de ampicilina (B) + probenecida (A) (FERRES, 1983). Em 1994, Singh ligou a ampicilina (A) a um inibidor da P-lactamase (sulbactam) (B) originando-se assim a sultamicilina (FIGURA 28), para melhorar sua ao contra bacterias j resistentes (SINGH & SHARMA, 1994).

FIGURA 28. Pr-frmaco recproco de ampicilina + inibidor da P-lactamase (sulbactam) (SINGH & SHARMA, 1994). Os pr-frmacos recprocos de antiinflamatrios no esteroidais, podem reduzir seus efeitos colaterais gstricos, permitindo seu uso crnico. Como exemplos pode-se citar os pr-frmacos de: (a) paracetamol + cido acetilsaliclico, (b) paracetamol + tolmetina (FIGURA 29), (c) ibuprofeno + guaiacol, (d) salicilamida + cido acetilsaliclico (FIGURA 30), (e) anidrido acetilsaliclico + outros (CHUNG & FERREIRA, 1999).

FIGURA 29. Pr-frmaco recproco de tolmetina + paracetamol (CHUNG & FERREIRA, 1999).

FIGURA 30. Pr-frmaco recproco de salicilamida + cido acetilsaliclico (CHUNG & FERREIRA, 1999). 3.5. Pr-frmacos dirigidos. A liberao de frmacos stio especfica via pr-frmacos, tem gerado interesse considervel para aumentar a potncia e diminuir os efeitos colaterais de um frmaco (HAN & AMIDON, 2000; HIRABAYASHI, 2001). Esta classe consiste de frmacos latentes acoplados a um transportador especfico para dados receptores ou enzimas existentes no stio de ao especfico do frmaco, reduzindo sua ao inespecfica sobre outros rgos e/ou tecidos. Recentemente, com o avano das tcnicas de clonagem e de expresso controlada de genes em clulas de mamferos, verificou-se a elucidao da natureza molecular de enzimas e transportadores de membrana, tornando possvel um planejamento racional de pr-frmacos dirigidos.