GRANULACIN

DAVID JASPE LENTINO

PROFESORA: SIRCE CECILIA SALAS OSPINO PhD FARMACIA Y CIENCIAS DEL MEDICAMENTO

UNIVERSIDAD DEL ATLANTICO FACULTAD DE QUIMICA Y FARMACIA PROGRAMA DE FARMACIA TECNOLOGIA FARMACUTICA DE MEDICAMENTOS SOLIDOS V SEMESTRE BARRANQUILLA COLOMBIA 14 DE DICIEMBRE DEL 2011

GRANULACIN
La granulacin constituye en la actualidad uno de los procesos de mayor utilidad farmacutica; se basa en la adhesin de partculas de polvo que inicialmente se encontraban separadas en estructuras de mayor dimetro denominadas grnulos, con tamaos desde los 0.2 mm hasta los 4 mm, dependiendo su uso futuro. Casi siempre esta adhesin interparticular, constituye una fase intermedia en la elaboracin de comprimidos o capsulas. La prevencin de la segregacin o desmezclado de los componentes de un polvo, el mejoramiento de sus propiedades de deslizamiento de las partculas y de sus caractersticas de compactacin cuando estn presentes en una mezcla, la reduccin de la higroscopicidad del material, entre otras, constituyen los principales objetivos dentro de la preparacin de los grnulos como constituyentes esenciales de medicamentos eficaces y de alta calidad. El proceso de granulacin puede llevarse a cabo de dos formas: la Granulacin por va seca, en la cual las partculas primarias del polvo se agregan a alta presin y luego se fragmentan hasta formar los grnulos deseados, este tipo de granulacin puede llevarse a cabo en dos procesos principales: La formacin del Tabletn por medio de doble compresin o por compactacin por rodillos, seguida de su fragmentacin utilizando tcnicas de molienda y posteriormente el empleo de tamizacin para la seleccin del tamao de granulo deseado. Por otro lado, la Granulacin por va hmeda, se lleva a cabo el amasado de la mezcla de polvos utilizando un lquido de granulacin adecuado (agua, etanol o isopropanol), dicho liquido posee un solvente voltil que puede ser eliminado fcilmente durante el secado y puede o no contener un adhesivo (aglutinante) disuelto en l. Luego del amasado de la mezcla, se obliga a la masa a pasar a travs de un tamiz para la produccin de grnulos humanos que posteriormente sern secados. A dems se utilizan distintos tipos de excipientes como aglutinantes (responsables de la formacin del granulo), diluyentes (producen un peso de dosis unitaria adecuado) y disgregantes (encargados de la desintegracin y disgregacin del frmaco cuando entra en contacto con el fluido predeterminado). Para la formacin de grnulos, se deben crear enlaces entre las partculas de polvo y estos enlaces a su vez deben ser lo suficientemente fuerte de tal forma que mantengan la integridad del granulo estable y no se produzca la fragmentacin o la segregacin de alguno de sus constituyentes, para esto existen 5 mecanismos de enlace entre las partculas: Fuerzas de adhesin y cohesin en pelculas inmviles, en este mecanismo la humedad presente en el polvo forma una fina capa inmvil, disminuyendo as la distancia interparticular y por ende aumentando el contacto; Fuerzas interfaciales y presin capilar por accin de pelculas lquidas mviles, este tipo de mecanismo se basa en la adicin de un liquido, el cual formar pelculas mviles que rodean las partculas. Existen 3 estados de distribucin del agua entre las partculas: Estado pendular (la unin interparticular se mantiene gracias a anillos de lquido con forma de lente, provocando la adhesin como consecuencia de las fuerzas de tensin superficial), Estado capilar (cuando se ha desplazado todo el aire que exista entre las partculas y estas se mantienen unidas por aspiracin capilar) y el Estado funicular (representa un estado intermedio entre el estado pendular y el estado capilar); Formacin de puentes slidos despus de la evaporacin del disolvente, estos puentes pueden formarse por: Fusin parcial, en la cual participa la fuerza que se usa en la granulacin, que al ser muy grande, se usa como inductor de la fusin de los materias que posean puntos de fusin bajos, por medio de los cuales se desarrolla la unin interparticular y luego cuando se alivia la presin se cristalizan los materiales y se fija la unin entre las partculas; Endurecimiento de los aglutinantes, consiste en la adicin

de aglutinantes lquidos con el fin de que estos formen puentes de unin entre las partculas para despus de secado el liquido y endurecido el aglutinante se forme el granulo; Cristalizacin de sustancias disueltas, en la cual parte de las sustancias presentes en la mezcla que sean solubles en un determinado solvente, actuarn como aglutinante del proceso al endurecerse nuevamente; Fuerzas de atraccin entre las partculas slidas, son fuerzas que pueden actuar en ausencia de puentes lquidos y slidos formados por los aglutinantes; entre ellas encontramos: Fuerzas electrostticas, son de gran importancia en la formacin de aglomerados y las Fuerzas Van der Waals, son 4 veces ms fuertes que las fuerzas electrostticas. En los mtodos de granulacin por va seca tiene lugar la adhesin de partculas por efecto de la presin aplicada, de esta manera se genera un producto compacto o laminado de tamao mayor al requerido, por tal razn se necesita de trituracin y tamizado de ellos para obtener el necesario. El mecanismo que debe seguir un polvo seco para convertirse en un lecho de grnulos vara segn el equipo de granulacin utilizado, este mecanismo puede dividirse en tres etapas: Nucleacin, en donde el proceso inicia con el contacto y la adhesin de las partculas por medio de los puentes lquidos, de esta forma se crear un estado pendular, luego pasar a un estado capilar y estos actuaran como ncleos para el crecimiento posterior del granulo; Transicin, aqu predomina la presencia de un gran nmero de dimetros pequeos con una distribucin amplia, la cual no es excesivamente grande; y por ltimo el Crecimiento de la bola, cuando la agitacin continua, el tamao del granulo ir aumentando, creando as grnulos esfricos ms grandes y por ende el tamao medio de las partculas tambin aumentar a medida que pasa el tiempo. Este ultimo posee una serie de submecanismos que conllevan al crecimiento del tamao de los grnulos, entre estos estn: Coalescencia (Cuando dos o ms grnulos se unen entre s para formar un granulo ms grande), Rotura (Cuando ocurre el rompimiento de algunos de los grnulos constituyentes de una mezcla y estos fragmentos se adhieren a los dems grnulos aumentando as su tamao), Transferencia por erosin (Cuando se produce el desgaste de alguno de los materiales constituyentes de la mezcla y el material erosionado se adhiere a los dems grnulos aumentando su tamao) y la Laminacin (Solo es relevante para la produccin de grnulos laminados). Todos estos tipos mecanismos de granulacin se llevan a cabo en distintas clases de equipos (Granuladores) dependiendo la va por la cual se vaya a realizar la granulacin, ya sea por va hmeda o por va seca. Por la va hmeda se utilizan distintos tipos de granuladores, dependiendo el tipo de material, el costo de la produccin, etc.; entre estos se destacan: los Granuladores por cizallamiento, en ellos, el mezclado de los componentes, constituye una operacin independiente, luego del mezclado previo, se adicionan en el mezclador planetario y se agrega el aglutinante mientras se lleva a cabo el mezclado, la masa obtenida hasta ahora (debe ser lo suficientemente hmeda para formar grnulos separados cuando se tamiza) se introduce en un granulador, en el cual las basas del rotor oscilan obligando as a la humedad a atravesar el tamiz que determinar el tamao del granulo, estos grnulos se recogen en bandejas y se secan en un horno especial. Este secado acarrea tres desventajas: el tiempo de secado, pues es muy largo, el material disuelto pueda migrar o trasladarse hacia superficies del lecho de grnulos, ya que los disolventes solo se eliminan de esa superficie en la misma bandeja de secado y los grnulos tiendan a agregarse en los puntos de contacto de los grnulos por formacin de puentes. Mezcladores granuladores de alta velocidad, en este tipo de granulador, los polvos se agregan en un recipiente sin mezclado previo y la mezcla se realiza con el impulsor rotatorio durante varios minutos, luego se aade el lquido a la mezcla mientras el impulsor sigue girando. Estos granuladores constan de unas cuchillas que funcionan despus

de la formacin de la masa hmeda y cumplen la funcin de romper esta masa para producir un lecho de material granulado. Granuladores de lecho fluido, el funcionamiento de este tipo de granuladores se basa en soplar o aspirar aire calentado y filtrado a travs de lechos de polvos sin mezclar para fluidificar las partculas, este primer paso constituye un parmetro importando al llevar a cabo de mezclado eficiente. Despus del mezclado, desde un reservorio es bombeado el liquido de granulacin por medio de un inyector de vaporizacin que se encuentra situado por encima del lecho de las partculas; este liquido incluido en la mezcla hace que las partculas primarias del polvo de adhieran entre s cuando chocan unas con otras. Secadores por pulverizado, en este tipo de granuladores el producto, el granulado proviene de una suspensin y no de partculas primarias de polvo seco. Esta suspensin puede contener nicamente el frmaco, un solo excipiente o simplemente una formulacin completa. Los grnulos resultantes de este proceso son un tipo de esferas huecas que fluyen libremente y la buena distribucin del lquido aglutinante entre estas esferas da lugar a la buena compactacin de estos y a la formacin de grnulos mas fuertes. Casi siempre este mtodo se utiliza en la preparacin de grnulos destinados a la elaboracin de comprimidos. La principal ventaja que posee la elaboracin de grnulos por este mtodo es que el tiempo de secado invertido en el proceso es mucho ms corto comparndolo con los otros tipos de granuladores anteriormente nombrados. Los Esferonizadores y peletizadores, estos equipos son utilizados en la fabricacin a gran escala de microsferas esfricas, utilizadas en la liberacin controlada del principio activo en el organismo, gracias al recubrimiento de estas con un polmero adecuado y el posterior llenado en gelatina dura. La accin de este granulador, incluye procesos independientes de amasado, seguido por la extrusin de la masa hmeda con el objetivo de la obtencin de grnulos alargados para llevarse a cado despus la esferonizacin desde este hasta formar la esfera deseada. La Extrusin y esferonizacin, es un proceso que se da en varios pasos y se utiliza en la elaboracin de esferas de tamao uniforme, principalmente cuando se fabrican para liberacin controlada. La principal ventaja que posee es la capacidad de incorporar concentraciones altas de los componentes sin producir partculas excesivamente grandes. Los pasos que se llevan a cabo en este proceso son: Mezclado en seco de los ingredientes, amasado hmedo, extrusin, esferonizacin, secado y tamizado. Su principal campo de aplicacin va encaminado a la elaboracin de esferas utilizadas en la liberacin controlada de frmacos, que pueden ser inmediatamente envasadas en capsulas o compactarse en forma de comprimidos. Este procedimiento se puede utilizar para el aumento significativo de la densidad aparente, mejorar las propiedades de deslizamiento y reducir los problemas encontrados habitualmente entre los polvos y excipientes y principios activos triturados. El proceso llevado a cabo por este tipo de equipos se compone de distintos pasos y de la utilizacin de distintos equipos: Inicialmente ocurre el mezclado de los ingredientes, utilizando un equipo normal de mezclado de polvos, luego se pasa la muestra en una amasa en hmedo. Existe dos diferencias en el proceso de granulacin con respecto a la granulacin para la compactacin: La cantidad de lquido de granulacin y la importancia de conseguir una dispersin uniforme en el lquido. Probablemente la cantidad de lquido necesaria para conseguir esferas de un tamao y uniformes en cuanto a su esfericidad es mayor que la necesaria para una granulacin similar de comprimidos. Una mala dispersin del lquido dar lugar a un producto de mala calidad. En la Extrusin se parte de una masa hmeda para la formacin de bastoncillos de un dimetro uniforme. Esta masa hmeda atraviesa a la fuerza de unas matrices y se moldea en pequeas

partculas cilndricas de dimetros uniforme, luego estas partculas extruidas se fragmentan en longitudes similares por su peso. Por lo tanto el material que va a ser extruido debe tener una elasticidad adecuada que soporte el proceso. Los mecanismos de alimentacin de las extrusiones se pueden dividir en tres tipos: Extrusores de alimentacin por tornillo (axial o de placa terminal, de cpula y radiales), extrusores de alimentacin por gravedad (rodillo cilndrico, rodillo engranado, radial) y extrusores alimentados por pistn (de martillo); Las dos primeras categoras se usan para desarrollo y produccin, pero la tercera se usa para el trabajo de desarrollo experimental al ser fcil aadir instrumentacin. El proceso de extrusin primario se ve afectado por 4 variables: La velocidad de alimentacin de la masa hmeda, el dimetro de la matriz, la longitud de la matriz y el contenido de agua de la masa hmeda. Por su parte la Esferonificacin, se realiza en un aparato de diseo relativamente sencillo y consiste en un recipiente que contiene unas paredes laterales fijas y una placa o disco que gira rpidamente en el fondo. El redondeo del extrado de esferas depende de las fuerzas de friccin generadas por las colisiones partcula - partcula y partcula equipo. El disco del fondo tiene una superficie ranurada para aumentar estas fuerzas. Lo que se busca en este mtodo es redondear los bastoncillos producidos en la extrusin hasta llegar a partculas esfricas. Por ltimo, est la Granulacin en rotor, la cual permite la fabricacin de esferas a partir de polvo seco. Finalmente los granuladores utilizados en la va seca: Granulador por doble compresin, en l los polvos se puede comprimir usando para tal fin una tableteadora convencional o mas habitualmente se puede usar una gran prensa rotatoria (Doble compresin) formndose as unos Tabletones que posteriormente se fragmentaran con un molino de martillo; y los Compactadores de rodillo, que son considerados como un mtodo alternativo mucho ms suave que el anterior, en el cual la mezcla de polvos es extruida entre dos rodillos con el fin de formar una lamina comprimida que suele ser dbil, quebradiza y fragmentada luego en escamas. Para este proceso solo se utiliza un tamiz.