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Al ingerir alimentos, absorbemos muchos compuestos que no tienen valor nutritivo para nuestro organismo...
INGREDIENTES: Harina de trigo, Agua, Aceite Vegetal, Levadura, Azcar, Sal, Suero Lcteo, Emulgentes (E-471 y E-481), Conservantes (E-281 (EE(Ey E 202), Vinagre y Estabilizador (E-412). (E
INGREDIENTES: FLAN:AZUCAR, FECULA, ESTABILIZANTES Y ESPESANTES (E-410 E-407), E E- 407 SAL, VAINILLA Y COLORANTES ARTIFICIALES AUTORIZADOS (E-102 E-110). (EECARAMELO LIQUIDO: GLUCOSA LIQUIDA, AZUCAR Y CONSERVANTE (E-211) (E-
Algunos de los compuestos ingeridos, podran llegar a ser txicos si el organismo no los eliminase y se acumulasen en l... Lo mismo cabe decir de compuestos endgenos y exgenos administrados con fines teraputicos...
Algunos de los compuestos ingeridos, podran llegar a ser txicos si el organismo no los eliminase y se acumulasen en l...
NUTRIENTES
Biotransformacinpor qu
RESPIRACIN RESPIRACI Voltiles XENOBIOTICOS Hidro-soluble ORINA HECES SUDOR BIOTRANSFORMACION Lipo-soluble? Lipo- soluble
FASE I
XENOBIOTICOS
ELIMINACIN
FASE II
ROH
Fase II
R-O-Conj
Finalidad: aumentar Finalidad: su solubilidad en agua, inactivacin de inactivaci su actividad biolgica biol
Reaccin de Fase I: reacciones en las que se introducen nuevos grupos Reacci I funcionales en la molcula aumentando su polaridad y reactividad
Reaccin de Fase II: Conjugacin con molculas endgenas de la clula, Reacci II por ej. cido glucornico, aumentando notablemente su solubilidad
Fase I
o tin t es e l In Pi
Hgado
Pulmones Rin
Fase II
Glucuronidacin Glucosidacin Sulfatacin Metilacin Acetilacin Conjug. con GSH Conjug. con aminocidos
Vas de eliminacin de los metabolitos
Metabolitos
Retculo Ret endoplsmico endopl
Eliminacin Eliminaci
(detoxificacin)
Frmaco
Por qu enzimas?
3. Enzimas microsomales extrahepticos extrahep
(P450, FMN monooxigenasas
2. Enzimas hepticos no-microsomales: hep noAlcohol/ aldehdo deshidrogenasa hidrolasas, aldeh reductasas (Fase I) (Fase I) Acetil transferasas, sulfato transferasas, GSH transferasas, glucoronil transferasas (Fase II) (Fase II)
P450 monooxigenasas
FMN oxigenasas
Hidroxilacin aromtica
Hidroxilacin aliftica
N-Dealquilacin
El citocromo P450
Hemoprotena. Absorbancia a 450 nm (forma Fe++) Una cadena de 35-45 KDa y grupo prosttico heme Asociado a otros componentes en la membrana del retculo endoplsmico Actividad monooxigenasa Baja especificidad de substrato
Dioxigenasas Monooxigenasas
Oxidasas
RH2 + O2 R + H2O2 (2 ) 2 RH2 + O2 2 R + H2O (4 )
Peroxidasas
ROOH +2DH2 R-OH + 2 DH + H2O
O2
Xenobitico
(reducido)
P450
Xenobitico
(oxidado) oxidado)
Redoxina Fe/S
H2O
O2
Xenobitico
(reducido)
P450
Xenobitico
(oxididado) oxididado)
Redoxina Fe/S
H2O
OH
Substrato
OH
Substrato
Fe3+ P450
Fe3+ P450
Substrato
e-
Substrato
CitP450 Reductasa
Fe2+ P450 Substrato
O2
H+
H+
e-
Fe2+ O2 P450
Cit-b5
10
e-
Fe2+/Fe3+ P450
eCitocromo b5
Retculo endoplsmico
Citoplasma
R-OH
CYP 1 A 2
11
Subfamilias
1A1 1B1
1A2
2A6 2B6 2C8 2D6 2E1 2F1 2A7 2C9 2C10 2C18 2C19
Abundancia relativa y variabilidad de los CYPs implicados en el metabolismo humanos de frmacos y xenobiticos
CYP 1A2 1B1 2A6 2B6 2C 2D6 2E1 3A4
2E
Abundancia
(% total)
Grado de variabilidad ~40-x ~30 - 100-x ~50-x 25-100-x >1000-x ~20-x ~20-x
12
Enzimas de Conjugacin
Glucoronidacin (UDP-GT)
1-naphtol morphine
Sulfotransferasas
Phenol ST (ST1A1) N-hydroxy acetaminofluorene (ST1C1), estrogen sulfotransferase (ST1E2) hydroxyesteroid sulfotransferases (ST 20-21, ST 40-41, ST 60)
13
UDP-G UDP-GA
COOH
COOH
COOH
-R
-CO-R CO-
Conjugacin con GSH y formacin de derivados del cido mercaptrico Conjugaci formaci mercapt
1. Glutation S-transferasa
2. -glutamiltranspeptidasa
3. cisteinil glicinase:
4. N-acetil transferasa
14
CYP2B6
BROD ACTIVITY (pmol/mg x min)
25 20 15 10 5 0 4 3 1 17 7 12 16 14 2 11 8 6 9 19 13 18 5 10 22 20 21
Patient N
Liver N
CYP2E1
CLZX ACTIVITY (pmol/mg x min)
TEST ACTIVITY (pmol/mg x min)
40000 30000 20000 10000 0 4 10 11 9 2 13 3 14 1 8 17 7 6 16 5 19 20 18 21 22
5000 4000 3000 2000 1000 0 1 17 8
CYP3A4
7 11 5 10 6
2 12 16 21 22 19 18 3 20 14
Liver N
Liver N
15
% Poblacin
Debrisoquina 4-hidroxylasa
16
Consecuencia
Ausencia de metabolizacin Descenso de la metabolizacin Alteracin de la especificidad Aumento de la metabolizacin
Isoenzima P450 Frecuencia de la mutacin mutaci CYP2A6 5% CYP2C9 20% CYP2C19 10% CYP2D6 23% CYP2E1 2% (*) Enzimas de Fase II NAT-1/2 35% GST(M1/T1/M3/P1/A2) 5-50% UDP-GT ?
1A1,1A2; 2A6; 2B6; 2C; 2D6; 3A3, 3A4,5 1A1,1A2; 2A6; 1B; 2E1; Medioambientales 3A3, 3A4,5
Rojo enzimas relevantes en el metabolismo de frmacos
17
CYP
CYP
CYP
Metabolizador lento
Normal
Metabolizador rpido r
18
Interaccin frmaco-frmaco
+ ?
A A1 + A2
B1 + B2
Frmaco A
B
El metabolismo de uno de los frmacos puede verse f sensiblemente afectado por la presencia de otro que comparta el mimo enzima o grupo de enzimas para su metabolizacin metabolizaci
Frmaco B
B1 + B2
A1 + A2
B A
B1 + B2
A1 + A2
Interaccin frmaco-frmaco
CONCENTRACIN de A
A+B
Toxicidad
Ineficacia
TIEMPO
La concentracin plasmtica del frmaco A puede elevarse en presencia del frmaco B causando efectos txicos
19
5mg + zumo
control
Cl Cl CO 2 CH 3 CH 3
Cl
CH 3 O 2 C CH 3 N H
3A4
CH 3 O 2 C CH 3 N
Cl CO 2 CH 3 CH 3
Inhibidores de CYP3A4
H N N N N Cl N Clotrim azole H N Cim etidine
HN
S N
Cl Cl N N
O O O H O N N Ketoconazole
20
ol
19
2C
2D
1A
2A
3A
on
2C
3A
tr
21
A (Cyp 2B)
x
B (Cyp 4A)
x
C (Cyp 3A)
x
(Cyp 1A)
x
Hsp90
PPAR
CAR
CAR
x
PPAR PPAR
x
RXR PXR RXR
x
CAR RXR
x
AhR Arnt
Hsp90
PXR
AhR
Sp1 HNF-1
C/EBP
C/EBP
Nucleus
SXR=PXR=PAR=PRR
CYP-promoter
AhR
Cytosol
22
Ejemplos
Antipirina Fenilbutazona Rifampicina Carbamazepina, Fenitoina Griseofulvina Halofenato Quinina Espironolactona Clorimipramina Barbitricos Testosterona Vitamina C
Biotransformacin = Detoxificacin?
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ROH
Metabolitos txicos t
Cell toxicity
Phase II
Conjugados reactivos
R-O-Conj
Metabolitos txicos t
Xenobitico
Detoxificacin
Biotransformacin Biotransformaci
Bioactivacin
Conjugacin Conjugaci
Metabolito reactivo
Lpidos
Protenas Prote
DNA
Eliminacin Eliminaci
Peroxidacin Peroxidaci de lpidos l Desnaturalizacin Genotoxicidad Desnaturalizaci Unin covalente Mutaciones Uni
24
Paracetamol
NHCOCH3
NHCOCH3
NCOCH3
OC6H9O6
+
O N-Acetil-p-benzoquinona imina
Necrosis
25