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SNTESIS ORGNICA
I. INTRODUCCIN. 1. Consideraciones generales sobre la sntesis orgnica I.
Introduccin. Revisin de algunos conceptos generales aplicables a la sntesis orgnica. Visin general de la sntesis orgnica. Clasificacin de las sntesis orgnicas. Principios generales para la formulacin de un plan de sntesis. Metodologas en la elaboracin de un plan de sntesis. Aspectos estereoqumicos. Efectos de proximidad. Simetra.
DISEO DE SNTESIS ORGNICAS. 1. GENERALIDADES. a) PROCESO REGIOSELECTIVO. Una reaccin se denomina regioselectiva cuando se produce mayoritariamente uno de los posibles ismeros estructurales:
R + H
b) PROCESO REGIOESPECFICO. Una reaccin se denomina regioespecfica cuando se forma exclusivamente uno de los posibles ismeros estructurales:
X-Y
R-CHX-CH 2Y mayoritario
R-CHY-CH 2X
R + H X-Y R-CHX-CH 2Y
Este concepto se puede extender a otros procesos, como es el caso de los procesos de cicloadicin 4+2:
OCH 3 CHO +
OCH 3 CHO
c) SNTESIS ESTEREOSELECTIVA. Una sntesis se denomina estereoselectiva cuando se origina un estereoismero de una determinada estructura en una proporcin considerablemente superior al resto de los restantes estereoismeros de la misma estructura. Se habla de proceso enantioselectivo cuando uno de los enantimeros es mayoritario y de proceso diastereoselectivo cuando se forma mayoritariamente un diasteremero, o racemato diastereomrico.
H3C H
CH 3 H
Cl 2 Adicin anti
Cl H 3C H
CH 3 H Cl
ENANTIOMERO
d) SNTESIS ESTEREOESPECFICA. Es aquella en la que diferentes estereoismeros del substrato de partida originan productos estereoisomricamente diferentes:
A ESTEREOISOMEROS B D C ESTEREOISOMEROS
H3C H
CH 3 H
Cl 2 Adicin anti
Cl H3C H
CH 3 H Cl + ENANTIOMERO
H3C H
H CH 3
Cl 2 Adicin anti
Cl H3C H
H CH 3 Cl
forma meso
2. CONTROL ESTEREOSELECTIVO DE UNA SNTESIS. La necesidad de un control estereoselectivo en la creacin de nuevos centros de quiralidad queda de manifiesto en la reduccin sucesiva de uno de los grupos carbonilo y del doble enlace presentes en la cetona de Wieland-Miescher. Si el proceso no es estereoselectivo se obtendran cuatro estereoismeros del producto final:
OH OH + O OH
O O
O OH OH + O O H O H OH
Si partimos del racemato de dicha cetona obtendremos, del proceso de reduccin, ocho posibles estereoismeros.
VISIN GENERAL DE LA SNTESIS ORGNICA: OBJETIVOS Una sntesis orgnica debe conducir a una cantidad sustancial de producto de la forma ms econmica posible. Objetivos: a) Enfoque econmico: Sntesis industriales, productos de alto valor aadido y productos naturales b) Confirmacin de la estructura de un compuesto desconocido c) Compuestos modelo: Estudios mecansticos y espectroscpicos.
CLASIFICACIN DE LAS SNTESIS ORGNICAS SEGUN LA NATURALEZA DEL PRODUCTO DE PARTIDA. a) Sntesis Totales: Son aquellas en las que se parte de reactivos ms o menos sencillos y que en ltima instancia podran obtenerse a partir de sus elementos constituyentes. b) Sntesis Parciales: Son aquellas que utilizan como productos de partida, o productos intermedios, productos naturales que a su vez pueden obtenerse por procedimientos sintticos o por degradacin de otros productos. Durante la sntesis de la penicilina se lleg a obtener un derivado del cido peniciloico que es muy difcil de preparar por lo que, una vez sintetizado, se obtuvo a partir de la penicilina natural para completar la sntesis (Mtodo de Relay-Aproach o de Reposicin).
H RHN HOOC C HH N COOH O S H RHN N COOH Penicilina R= C6 H5 OCH2 -C=O S
CLASIFICACIN DE LAS SNTESIS ORGNICAS SEGUN LA SECUENCIA. a) Sntesis Lineal: En la sntesis lineal cada producto de un paso determinado es reactivo para la siguiente con lo que el rendimiento global decrece rpidamente con el nmero de pasos.
PRODUCTO FINAL
b) Sntesis Convergente: En una sntesis convergente cada producto intermedio se obtiene por combinacin de dos precursores y se retrasa la formacin de intermedios caros hasta los ltimos estadios de la sntesis. Adems, en una sntesis convergente es siempre ms fcil satisfacer la demanda de productos intermedios por encontrarse cada uno de ellos ms cerca de los productos de partida.
A C B M D F E PRODUCTO FINAL G I H N J L K
PRINCIPIOS GENERALES PARA LA FORMULACIN DE UN PLAN DE SNTESIS. Estos principios fueron enunciados por Corey: 1) Los diferentes elementos implicados en la solucin de un problema sinttico no son estrictamente separables.
2) Por lo general pueden generarse un nmero muy grande de caminos posibles para la sntesis de molculas complejas. Los productos de partida, para cualquiera de los caminos, deben ser substancias fcilmente asequibles. 3) Estos posibles caminos sintticos se elaboran reconociendo ciertas unidades estructurales (SINTONES) en la molcula, las cuales pueden unirse otra vez por medio de reacciones conocidas o concebibles. Los sintones pueden ser fragmentos tan pequeos como un protn o tan grandes como una molcula compleja aunque por lo general son estructuras incompletas Ideales que necesitan una posterior elaboracin mental. 4) Existen criterios definidos, aunque no absolutos, con los que juzgar los mritos o ventajas de los posibles caminos alternativos: a) Que la probabilidad de lograr el cambio deseado en cada uno de los pasos sea elevada y de aqu la necesidad de minimizar las reacciones competitivas lo que supone la introduccin de controles que excluyan las reacciones no deseadas. b) Deben existir caminos alternativos para lograr el mismo efecto, sobre todo si alguno de los pasos es aleatorio. c) A ser posible, las operaciones qumicas de cada uno de los pasos individuales de la secuencia sinttica deben ser reacciones de las cuales se conozca su mecanismo y alcance aunque en algunos casos conviene intentar sntesis empleando nuevas reacciones si con ello resulta una gran simplificacin o si no existe otra alternativa.
METODOLOGIAS EN LA ELABORACIN DE UN PLAN DE SNTESIS. 1) El qumico debe conocer y familiarizarse con los ms pequeos detalles estructurales de la molcula (uso de modelos moleculares). El encontrar la perspectiva adecuada puede simplificar enormemente la sntesis de una molcula determinada. Por ejemplo la sntesis de alcaloides del opio, como por ejemplo la Morfina se simplifica reconociendo en el mismo la unidad de bencilisoquinolena:
OH O H HO H N CH 3 Morfina
algunos cidos parecen desconcertantes:
N H
HCl
H Cl
Sin embargo estos resultados resultan comprensibles si, con la ayuda de los modelos moleculares, nos damos cuenta de que en realidad se trata de un derivado del biciclo[2.2.1]heptano:
HCl
Cl A B
Cl
2) En el caso de productos de origen natural deben conocerse todos los antecedentes qumicos includos los trabajos de degradacin que llevaron a la elucidacin de su estructura y su comportamiento en diferentes condiciones. 3) Para la elaboracin de un plan de sntesis debe procederse en sentido inverso al que en la prctica se seguir en el laboratorio, es decir, se empieza por el producto final y se va retrocediendo hasta los posibles productos de partida. Para ello se hace una diseccin o
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degradacin mental de la estructura a sintetizar y se procede anlogamente con las diferentes partes hasta generar una secuencia de productos intermedios que van desde el producto final a los de partida (ANALISIS RETROSINTETICO). E C F B G D H ......... ......... ......... .........
Sin salirse de esta regla de oro, Corey considera que existen dos aproximaciones extremas para la elaboracin de un plan de sntesis: a) LA APROXIMACIN INTERMEDIA = METODO DE ASOCIACIN DIRECTA + ANALISIS RETROSINTTICO. b) MTODO LOGSTICO.
En el mtodo de la ASOCIACIN DIRECTA el quimico reconoce directamente en la molcula una serie de sintones que pueden ser colocados apropiadamente mediante reacciones conocidas:
CH 3 H 3C CH 2 NO 2 CH 3 N CH 3 reaccin de Mannich H 3C NO 2 H 3C + HCHO + (CH 3)2NH
El mtodo de la APROXIMACIN INTERMEDIA implica el reconocimiento de una relacin entre una unidad importante en la estructura de la molcula a sintetizar y una estructura que corresponde a una substancia qumica conocida o potencialmente asequible.
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-Iliden-,-butenolida
OH
PATULINA
O O O
O HOOC CHO
O HOCH2
OH
HO C CH COOH CHO
CHO
COOH
HOCH2
C O CHO
HOCH2
HCHO
Aunque toda esta elaboracin exigi un anlisis lgico, el diseo del plan de sntesis representa un ejemplo tpico de la aproximacin intermedia ya que se reconoci de entrada en la molcula de Patulina, como unidad crtica e importante, una -iliden- -butenolida la cual se relacion con un cido propargilidenactico pues este tipo de compuestos dan fcilmente butenolidas si su configuracin es la adecuada. Con ello el punto de partida de la sntesis qued en gran parte determinado y se eliminaron otras soluciones o caminos alternativos.
METODO LOGSTICO: El punto central de esta metodologa es un anlisis racional y penetrante de la estructura molecular de la substancia a sintetizar (Corey). Este anlisis lleva a un conjunto de estructuras que pueden convertirse en la de partida en un solo paso. Cada una
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de estas estructuras, analizada con detalle, da lugar a un nuevo conjunto de estructuras asequibles que se pueden convertir en la original en un nico paso. Este proceso aplicado repetidas veces a cada intermedio hasta obtener productos de partida fcilmente asequibles, genera un conjunto de posibles caminos sintticos alternativos.
I1
I2
I3
Ii
I31
I32
I33
I3j
I321
I322
I323
I32k
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En el esquema siguiente se muestra la aplicacin de este mtodo para generar vas de sntesis para la molcula de la patulina:
O O
OH
O O O
COOH
COOH
HO
CHO
HO
CHO
OH
O COOH O OH
Con este proceso hemos generado tres posibles vas de sntesis para la Patulina y posteriormente habra que evaluar los mritos, ventajas y probabilidades de cada uno de ellos (nmero de pasos, asequibilidad de las sustancias de partida, posibilidad de empleo de reacciones conocidas que transcurren con buenos rendimientos, etc.). Contrariamente a los otros mtodos, aqu el anlisis no se ha condicionado a ningn producto de partida.
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CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS. Una simplificacin del problema estereoqumico puede consistir en eliminar todos los centros de quiralidad y planear una sntesis del modo ms estereoselectivo posible, para lo cual ha de tenerse en cuenta no slo la configuracin de cada centro quiral sino la influencia de unos centros quirales sobre otros. Si esta influencia no existe (porque estn distantes) se puede simplificar el problema partiendo de unidades estructurales que incluyan los centros quirales con la configuracin adecuada.
R ZHN H COY
1
H COX
R ZHN
H 1R N O H
H COX
H2N
desproteccin
R H 2N
H 1R N O H
H COOH
A veces es posible emplear grupos funcionales remotos como sintones control, como es el caso de la ciclopropanacin de Simmons-Smith en la que un grupo hidroxi permite efectuar la ciclopropanacin de modo estereoselectivo por coordinacin del grupo hidroxi con la especie carbenoide:
CONSIDERACIONES DE SIMETRIA. El reconocimiento de una simetra en la molcula puede ser de gran utilidad como es el caso del escualeno: C 15
C 15 Escualeno
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Aunque en realidad su sntesis no se efectu por dimerizacin (C15 + C15) sino por adicin de dos unidades C11 a una unidad central C8 (C11 + C8 + C11). La consideracin de la simetra en la molcula de (+)--onocerina reduce el problema de crear ocho centros quirales a solamente cuatro:
H H H OH COOH H
H HO H H (+)- -ONOCERINA
HO
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TEMA 2. CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SNTESIS ORGNICA II. TCNICAS DE CONTROL EN SNTESIS ORGNICA: a) INTRODUCCIN DE GRUPOS DE ACTIVACIN. b) INTRODUCCIN DE GRUPOS PROTECTORES. c) UTILIZACIN DE GRUPOS SINTETICAMENTE EQUIVALENTES CON O SIN INVERSIN DIPOLAR.
a) GRUPOS DE ACTIVACIN: La introduccin de grupos de activacin supone aumentar la reactividad del grupo funcional mediante la transformacin en un derivado adecuado:
R-Nu + G
R-G
Nu
En estos casos el grupo G tiene poca capacidad para actuar como grupo saliente. La estrategia consiste en convertir al grupo G en un derivado de un heterociclo que sea poco bsico y, en consecuencia, aumentar su capacidad para actuar como grupo saliente: Nu
Het(1)
R-G
Derivado-Het(1)
R-Nu
Het(2)
La fuerza dirigente del proceso es la mayor estabilidad del sistema heterocclico final frente al inicial.
a.1) SISTEMAS DE ACTIVACIN DEL GRUPO HIDROXILO. a.1.1) Sales cuaternarias de piridinio.
R1-OH/ base N R2 X BF4 N R
2
NuH OR
1
R1Nu
+ HBF4
+ N R2 O
BF4
17
NuH
R1Nu
HBF4
CH 3 N O S
a.1.3) Tetrafluorborato de 2-cloro-3-etilbenzoxazolio. Et N + O BF 4 Esta reaccin transcurre a travs del siguiente mecanismo: Cl
2
R R
OH COOH
R O R +
Et N O O
R R
OH COOH
Et N + O BF 4 Et N O O O R1 R2 O -CO Cl
Ad
Et 1R N O O Cl
R2 O OH
R O + R
Et N O O
a.1.4) 5-Cloro-1-feniltetrazol: Este reactivo permite la activacin del grupo hidroxi de un fenol pudindose as convertir en un areno:
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OH + R
Cl
Ph N N N N
Ph N N O N N R
H2/ Pd R
O +
Ph N N N N H
a.2) ACTIVACIN DEL GRUPO AMINO: Sales de 2,4,6-trifenilpiridinio. Con estos reactivos se puede convertir una amina primaria en una sal de alquilpiridinio que supone un sistema de activacin del grupo amino:
Ph Ar-CH 2-NH 2 + Ph N H Ph ClO 4 Ph N Ph CH 2-Ar Ph ClO 4
,
1
N H
a.3) ACTIVACIN DEL GRUPO CARBOXILO. a.3.1) N,N-Carbonildiimidazol (Reactivo de Staab): El grupo hidroxi de un cido carboxlico se puede activar convirtiendo el cido en un acilimidazol con el reactivo de Staab. En definitiva, el grupo hidroxi se sustituye por el grupo imidazolo que es un buen grupo saliente
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N + O N
O R OH + N N O N N N N
OH N O COR N
O N N H + O R O N N O R
O N O N
CO 2 N N O R
a.3.2) Disulfuro de 2,2-dipiridilo: Util en sntesis de pptidos con 96% de rendimiento y elevada pureza ptica
O H + N S S N X N R1 C H COOH Ph3P/ Cl2CH 2 25 C Ph3P S O C N R1 C H NHX R2NH 2
H N X
R1 C H
NHR 2 + O Ph P=O 3 + N H S
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La fuerza dirigente del proceso, desde el punto de vista termodinmico, es la gran estabilidad del xido de trifenilfosfina y de la 2-tioxopirimidina.
a.3.3) 2-Clorosacarina: Este reactivo, que se prepara a partir de la sacarina, permite efectuar la sntesis de pptidos en condiciones muy suaves lo que evita la racemizacin. Adems la sacarina , que es un producto secundario de la reaccin, se puede recuperar y reutilizar:
O N H S O O O sacarina PCl 5 S O Cl ZHN N R1 C H COOH N S O O R1 NHZ O O
Cl 2CH 2/ 0 C
O N H S O O
a.3.4) Esteres de 2-tiopiridina: Los esteres de 2-tiopiridina suponen una activacin del grupo carboxi y esta activacin se usa en la preparacin de lactonas:
O + N SH X X= OH, Cl, RO (CH 2)n-OH N O S (CH 2)n-OH
N O n= 5-14
S (CH 2)n-OH
N H O
S (CH 2)n-O H
N O
S O (CH 2)n
xileno reflujo
+
N SH
O O
(CH 2)n
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b) PROTECCIN DE GRUPOS FUNCIONALES (FUNCIONALIDAD LATENTE): La proteccin de grupos funcionales puede actuar a dos niveles: 1) ESTTICO: Se protege el grupo funcional durante la sntesis y no se altera la reactividad del sistema. 2) DINMICO: Protege el grupo funcional y aumenta la reactividad del sistema.
PROTECCIN A NIVEL ESTTICO: En la eleccin del grupo protector hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones: a) Naturaleza del grupo funcional que se desea proteger. b) Condiciones experimentales para llevar a cabo la proteccin. c) Condiciones experimentales en las que el grupo funcional va a estar protegido. d) Condiciones experimentales en las que se va a efectuar la desproteccin.
b.1.
PROTECCIN
DE
ALCOHOLES:
El
grupo
hidroxilo
se
puede
proteger
regioselectivamente debido a su distinta reactividad que sigue la secuencia: 1>2>3; ecuatoriales> axiales. Las reacciones ms importantes de este grupo son las debidas a su carcter nucleoflico y a su carcter cido. La proteccin del grupo hidroxi hace desaparecer esta ltima. El grupo hidroxi se puede proteger en forma de ter o de ester:
R-O-R 1
R-OH RO-CO-R 1
22
La proteccin en forma de ter se usa para trabajar en condiciones bsicas, con hidruros metlicos complejos, organometlicos o con nuclefilos en general. Para llevar a cabo la proteccin en forma de ter no se usan grupos alquilos sencillos debido a la dificultad de romper (desproteccin) la unin ter. Hay que hacer uso de teres que se puedan desproteger fcilmente.
REACTIVOS PARA LA PROTECCIN DE ALCOHOLES EN MEDIO ACIDO: FORMACION DE CETALES.
b.1.1) Dihidropirano. La proteccin en forma de derivados de tetrahidropiranilo (cetal) se lleva a cabo para trabajar en condiciones bsicas o en presencia de nuclefilos:
H 3O OR O O R-OH + H (CH 2)3CH 2OH
R-OH + O
Los disolventes ms usados para efectuar la proteccin son cloroformo, teres y DMF y como cidos se usan HCl o APTS.
b.1.2) 2-Metoxipropeno. Este reactivo permite la proteccin de alcoholes en forma de cetales y tiene la ventaja, con respecto al anterior, que la desproteccin se realiza en condiciones ms suaves:
CH 3 R-OH + OCH 3 CH 3 RO OCH 3 CH 3 H 3O H 3C R-OH + CH 3OH + H 3C O
b.1.3) Etilvinilter. Tiene unas caractersticas similares a la proteccin descrita en el caso anterior:
H RO OC 2H 5 CH 3 H 3O H R-OH + C 2H 5OH + H 3C O
R-OH
+ OC 2H 5
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Si el grupo funcional que se desea proteger, u otros grupos funcionales de la molcula, se pueden alterar en medio cido la proteccin se puede realizar en medio bsico con los procedimientos que se indican a continuacin: b.1.4) Clorometilmetilter:
ROH
CH 3OCH 2Cl
NaOEt
ROCH 2OCH 3
H3O
ROH
CH 3OH
HCHO
R-OH
ClCPh3
py
RO-CPh3
R-OH
HOCPh3
En este caso, se puede ejercer un control regioselectivo ya que el cloruro de trifenilmetilo (tritilo) solo reacciona con alcoholes poco impedidos:
N HO O N
H O
HO OH
HO OH
b.1.6) Cloruro de bencilo o alilo. Los teres benclicos son estables en medio bsico, frente a agentes oxidantes (peryodatos o tetraacetato de plomo) y en medio cido dbil:
R-OH
CH 2PhCl
KOH
RO-CH 2Ph
R-OH
PhCH 3
24
Cl R-OH + H
NaEtO
RO H
RO-CH=CH-CH
H3O
3
R-OH +
CH 3CH 2CHO
b.1.7) Cloruros de trialquilsililo: Los sililteres son estables frente a algunos agentes oxidantes (xido de Cr(VI), por ejemplo), frente a reductores suaves y en condiciones de hidrogenolisis, pero se rompen en condiciones hidrolticas y con nuclefilos. Los trialquilsililteres se preparan segn los procedimientos que se indican a continuacin y en ocasiones su formacin se cataliza con trazas de imidazol:
R-OH + Me 3SiCl py RO-SiMe 3 (CH 3)3SiNHSi(CH 3)3 py R-OH
R-OH
Bu(CH 3)2SiCl
ROSi(CH 3)2t Bu
Bu 4NF/ THF
R-OH
Se usa sobre todo en procesos de oxidacin. Los alcoholes no impedidos se protegen como esteres en condiciones normales y el ester elegido est en funcin de las condiciones para llevar a cabo su desproteccin:
N R-OH +
1
O RO R
1
N + N H
N R O
25
Ph
O HO HO OCH 3 O + Ph N
Ph HCCl 3/ reflujo
O HO O O Ph O OCH 3 78%
En algunos casos la proteccin se lleva a cabo con el 2,2,2-tricloro- o con el 2,2,2tribromoetoxicarbonilo (Tceoc y Tbeoc) ya que la desproteccin de los esteres correspondientes se lleva a cabo en condiciones muy suaves:
HCCl 3/ py
O X3CCH 2O OR
X R-OH + CO 2 + HX + X
Los esteres de trihaloetilo son estables frente a cidos y frente a algunos agentes oxidantes como el xido de cromo (VI), por ejemplo.
Si el grupo hidroxi est muy impedido se puede favorecer la acilacin de dos maneras: a) Aumentando la reactividad del grupo hidroxi convirtindolo en el alcxido. b) Aumentando la reactividad del agente acilante mediante el empleo de anhdridos mixtos :
O R F3C-COOH + R-COOH F3C O O R 1OH R-CO 2R 1 + F3CCOOH
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N C N DCC + R-COOH N C N H O O R-COOR 1 + R HO-R 1
N C N H O H DCU
b.2) PROTECCIN DE DIOLES. b.2.1) Como cetales o acetales cclicos: Los cetales y acetales cclicos son estables frente a bases, nuclefilos, hidruros y oxidantes y se desprotegen por hidrlisis cida:
R1 O CH 3 R1
R HO
R1 OH +
H3C O H3C
R O O
H3C CH 3
Se pueden usar tambin el acetaldehdo, el benzaldehdo o el dimetilacetal de la acetona.
b.2.2) Como anhdridos cclicos: Esta proteccin se realiza con el carbonildiimidazol (reactivo de Staab) o con un ester del cido carbnico:
1
R O N O R O O
R1 O
R HO
OH
N C N O
R HO
R1 OH
o (EtO)2C=O O
R1
27
b.3) PROTECCIN DEL GRUPO CARBONILO. b.3.1) Proteccin como cetales. Reactivos: b.3.1.1) Glicoles. El carbonilo se protege para evitar el ataque de nuclefilos y la proteccin se suele efectuar como cetal o acetal siendo el etilnglicol el glicol ms usado para dar derivados de dioxolano. Los cetales son estables frente a hidruros metlicos complejos, compuestos organometlicos o frente a nuclefilos en general:
R + HO OH
1
O R
H anh. O R O R1
H3O
R O
1
Si la desproteccin no se puede realizar en medio cido se puede proteger con: b.3.1.2) Haloglicoles. Los cetales as formados son estables en condiciones neutras y alcalinas y se pueden desproteger en condiciones reductoras:
R O
1
anh.
BrCH 2
O O
R R1
Zn/ THF
1
R O R
R
H anh. R
1
R O
1
2 Cl3C-CH 2OH
Zn/ THF
R O
1
CH 2=CCl 2
b.3.1.3) 2-Mercaptoetanol: El tiocetal formado se puede desproteger en condiciones hidrolticas o por hidrogenolisis:
R O
1
anh.
O S
R R1
R O
1
o BF 3
b.3.2) Proteccin en forma de otros grupos funcionales. b.3.2.1) Proteccin como oxima: Presenta el inconveniente de que la desproteccin en medio no cido solamente se puede llevar a cabo en algunos casos como el siguiente:
28
R N-OH
1
Ac2O
R N O
1
CH 3 O
Cr(II)
1
R O R
b.3.2.2) Proteccin como ilidncompuesto: La proteccin es una condensacin de Knoevenagel y la desproteccin se efecta por hidrlisis bsica en condiciones relativamente suaves:
Ar O R + CN CN piperidina Ar R CN CN NaOH ac 50 C Ar O R
b.4) PROTECCIN DEL GRUPO AMINO Las propiedades del grupo amino que pueden interferir son: su carcter nuclefilo y su carcter cido y bsico. La mayora de los grupos amino se protegen como amidas o como carbamatos que se puedan romper en condiciones lo ms suaves posible:
R-NH 2 + (X3C-CO) 2O X= F, Cl py X3C O RHN desproteccin R-NH 2
Condiciones de desproteccin: Ba(OH)2; NaCO 3H; NH 3 ac.; HCl ac.; NaBH /MeOH 4
Otros procedimientos habituales para efectuar la proteccin y desproteccin del grupo amino se resumen en el esquema siguiente:
29
t
R-NH2 +
BuO O
O O
OtBu
R-NHCO2 tBu
TFA o HCl
H3 C R-NH 2 + CO 2 + H3 C
O NH-R
Zn/ HOAc
O NH-R CO2
H 2/ Pd
R-NH 2
Ph-CH3
CO2
O N R O
O NH-R
R-NH 2
PhCHO
30
b.5) PROTECCIN DEL GRUPO CARBOXILO. Se puede proteger solo el hidroxilo o el hidroxilo y el carbonilo. b.5.1) Proteccin del hidroxilo en forma de ester: La proteccin ms usada es la esterificacin y el ester usado debe de ser aqul que suponga una etapa de desproteccin compatible con la naturaleza del compuesto.
O R OR O R OCH 2Ar O R OCR 13 O R OCH 2CCl 3
1
NaOH ac
R1-OH
RCOONa
H 3O
RCOOH
H2/ cat.
RCOOH
ArCH
H 3O
RCOOH
R 13C-OH
RCOOH
CH 2=CCl 2
HCl
Los esteres ms usados son los benclicos, los derivados de alcoholes terciarios y los de trihaloetilo, puesto que son los que se desprotegen en condiciones ms suaves.
b.5.2) Proteccin simultnea del hidroxilo y carbonilo: Normalmente esta proteccin se realiza transformando el grupo carboxilo en un sistema heterocclico:
O R OH + HY HX R Y X H 3O
RCOOH
b.5.2.1) Proteccin como 2-oxazolina: La construccin del sistema heterocclico se efecta por reaccin con un aminoalcohol:
31
O R OH +
H 2N OH
N R O
H 3O
RCOOH
La reaccin de un cido carboxlico con una aziridina conduce a una acilaziridina que por tratamiento posterior en medio cido proporciona el sistema heterocclico de 2-oxazolina que constituye la proteccin del grupo carboxi. La desproteccin se lleva a cabo por hidrlisis cida:
O R OH + H N R
O N
O H R N
H O R N R
O N
H3O
RCOOH
b.5.2.2) Proteccin como 5-oxazolona: La proteccin se realiza con una -aminocido que conduce a la formacin del anillo de oxazolona:
O R OH + H 2N COOH a) Cl2S=O b) Ac 2O O R N O H 3O
RCOOH
O R OH
Cl2S=O
O R
Ac2O
O R N
32
c) UTILIZACIN DE GRUPOS SINTETICAMENTE EQUIVALENTES CON O SIN INVERSION DIPOLAR (UMPOLUNG). Como dijimos anteriormente, la proteccin puede alterar la reactividad del grupo funcional protegido cambiando la polaridad del grupo funcional (INVERSION DIPOLAR), por ejemplo. Aunque el concepto de inversin dipolar es relativamente reciente, en realidad se encuentra implcito en reacciones tan antiguas como la condensacin benzonica. El intermedio carbaninico que interviene en esta reaccin es un equivalente sintetico del benzolo con inversin de la polaridad:
O Ph H Ph HO Ph Ph O OH CN <> Ph C O
CN
c.1) EQUIVALENTES SINTTICOS DEL CARBONILO CON INVERSIN DIPOLAR: c.1.1) Los teres y tioteres enlicos metalados son equivalentes sintticos de un carbonilo nuclefilo:
OCH 3 o Li Li SCH 3 <> CH 3 C O
Estos reactivos se preparan a partir del correspondiente ter o tioter enlico con un organoltico y se comportan como nuclefilos. Se pueden utilizar para la sntesis de otros compuestos carbonlicos o de compuestos -hidroxicarbonlicos:
R-X OCH 3 R OCH 3 H OCH 3 Li H 3O H 3C O R
BuLi
H 3O LiO O OCH 3 HO O
33
Las sales de litio de los teres enlicos ,-insaturados son equivalentes sintticos de compuestos carbonlicos ,insaturados:
OCH 3 H
t
BuLi
OCH 3 Li <> O
R Li
<>
R C O
N R
1
R R
2
H 3O
O
1
R R2
R Li O
1
N R R OH
H 3O
O
1
R OH
c.1.3) Los alcoxi- y ariloximetilnfosforanos se pueden emplear en procesos de Wittig y son equivalentes sintticos de un carbonilo nuclefilo:
ROCH 2Cl
PPh3
B/disolv.
ROCH -PPh3
H C O
ROCH -PPh3
ROCH =PPh3
R1CHO
ROCH =CH-R
H3O
H O
CH 2R1
34
c.1.4) Las sales de litio del etiltiometiletilsulfxido son equivalentes de un grupo formilo con inversin de la polaridad y se emplean para la sntesis de compuestos carbonlicos o de compuestos 1,4-dicarbonlicos:
EtS Et S O
EtI
LDA THF/ 20 C
EtS Li Et S O
a) LDA/ THF b) nBuBr EtS Et Et S O
n
<>
H C O
EtS Et Et S H O
HgCl 2/ H3O
Et O
n
Bu
Bu
EtS Li Et S O a) O O H O
b) HgCl 2/ H3O
c.1.5) Igual que en el caso anterior, las sales de litio del bis-feniltiometano son equivalentes de un carbonilo nuclefilo y se pueden utilizar para efectuar la sntesis de aldehdos o cetonas:
PhS PhS LDA PhS Li PhS EtI PhS H PhS Et
TFA ac.
CH 3CH 2CHO
OH a) BuLi b) PhCHO
n
PhS C PhS Et
(H)Ph
TFA ac.
PhCH 2 O
Et
35
c.2)
EQUIVALENTES
SINTTICOS
DE
COMPUESTOS
CARBONLICOS
SIN
INVERSIN DIPOLAR. Con estos equivalentes sintticos se pueden introducir restos vinlicos, arlicos o terciarios por lo que se complementan con los equivalentes sintticos con inversin dipolar. Sus aplicaciones sintticas se resumen en el esquema siguiente:
O H C O <> N CH 3 H a) RMgX/ HMPA b) H 3O O R H
CH 3
C O
<> N
O CH 3
a) RMgX b) H 3O R
O CH 3
CH 3
H C O
<> N O
RMgX
N N R OMgX
H3O reflujo
O R H
C=C C O
<> N
RMgX
O N MgX R
R1-X N
O R R1
a) NaBH4 b) H 3O H
O R R1
36
TEMA 3. FORMACIN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO I. PANORMICA DE LA FORMACIN DE ENLACES SENCILLOS CARBONOCARBONO. Las reacciones de formacin de enlaces carbono-carbono se pueden agrupar en cinco tipos: a) Reacciones de adicin. b) Reacciones de sustitucin. c) Reacciones de cicloadicin. d) Insercin de carbenos y especies carbenoides. e) Reacciones radiclicas.
a) REACCIONES DE ADICIN a.1) Reacciones de adicin nuclefila (AdN) a dobles enlaces carbono-carbono aislados o conjugados (C=C o C=C-C=Z). a.2) Reacciones de adicin electrfila (AdE) a dobles enlaces carbono-carbono aislados o conjugados (C=C o C=C-C=Z).
b) REACCIONES DE SUSTITUCIN b.1) Reacciones de sustitucin nuclefila (SN). Estas reacciones se pueden representar de modo general:
Y-C i
Cj-X
C i-C j
Y-X
Los nuclefilos ms usados son: 1) Aniones enolato 2) Enaminas 3) -Tiocarbaniones 4) Carbaniones derivados de sistemas heterocclicos
37
El electrfilo (Cj-X) ha de ser 1, 2, allico o benclico b.2) Acoplamiento de compuestos organocpricos y organometlicos de nquel que permiten introducir radicales vinlicos, arlicos y terciarios. Estos procesos son referibles a la reaccin de Wurtz.
ALQUILACIN DE COMPUESTOS CON GRUPOS METILENO ACTIVADOS. La formacin del nuclefilo se puede esquematizar del modo siguiente:
+ B H Z
BH + Z Z
+ OR O-alquilacin C-alquilacin
En estas reacciones el resto R puede ser alqulico (primario o secundario), allico o benclico. El grupo saliente X, puede ser un haluro, tosilato, brosilato, trifluorometanosulfonato.....etc.. Es importante en este tipo de reacciones, tener en cuenta el pKa del compuesto orgnico y el pKa del cido conjugado de la base. Los sustituyentes en posicin con relacin al carbanin ejercen un efecto estabilizante segn la secuencia siguiente:
38
B SH
BH + S +
De esto se deduce que hay que elegir cuidadosamente la base y el disolvente (SH) para obtener la mxima concentracin de anin enolato. As pues, las reacciones han de realizarse en medios rigurosamente anhidros y el disolvente no debe de ser ms cido que el cido conjugado de la base empleada. Consideremos a continuacin los diferentes sistemas base/disolvente y su estado de agregacin. SISTEMA BASE/DISOLVENTE NaRO/ROH NaRO/ter, benceno o DME K o Na o NaH/ter, benceno o DME NaNH2/NH3(l) NaNH2/benceno, n-pentano LiEt2N/DME NaPh3C/ter, benceno o DME LiPh3C/ter, benceno o DME KPh3C/ter, benceno o DME
nBuLi/THF
CARACTER DE AGREGACION Disolucin homognea Disolucin homognea Suspensin Disolucin homognea Suspensin Disolucin homognea Disolucin homognea Disolucin homognea Disolucin homognea Disolucin homognea Disolucin homognea Disolucin homognea
o n-hexano
PhLi/THF o n-hexano
tBuLi/THF
o n-hexano
El DME es el disolvente ms adecuado para efectuar alquilaciones ya que permite trabajar en disolucin homognea con disoluciones 1M de NaRO o MR y es de bajo punto de
39
ebullicin por lo que es fcil de eliminar. Adems no posee hidrgenos cidos y exalta la reactividad de la base por su capacidad de solvatacin del contrain metlico.
1) RELACIN ENTRE LA NATURALEZA DEL DISOLVENTE Y LA VELOCIDAD DE REACCIN. Los disolventes polares aprticos (DMF, DMSO, HMPA) aceleran los procesos de alquilacin lo cual se puede atribuir a que, en disolventes no polares, el anin enolato se encuentra como par inico asociado o como agregado de pares inicos.
R R
O H
R R
O H
H O
R R
Los disolventes hidroxlicos provocan la disociacin de pares y agregados inicos por solvatacin de los iones:
HOR 1 + R H
R R
O H
M + R OH
1
R O H
R1 O H
Los disolventes polares aprticos solvatan en mayor extensin el catin destruyendo los pares y agregados inicos:
H3C
S O
CH 3
R R
O M + H
H3C S O H3C
R R
O + H O S M
H3C
CH 3
40
2) INFLUENCIA DEL GRADO DE SOLVATACIN SOBRE LA REACTIVIDAD. La energa de activacin del proceso con el enolato solvatado es mayor que la correspondiente con el enolato no solvatado ((Ea)s> (Ea)ns) lo cual implica que la velocidad de la reaccin ser mayor cuanto menor sea la solvatacin, por lo que los disolventes polares aprticos aumentan la velocidad de la reaccin de alquilacin de enolatos. Los procesos siguientes son algunos ejemplos de reacciones de alquilacin de enolatos:
CH 2(CO 2Et)2 a) NaEtO/ EtOH b) PhCH 2Cl PhCH 2-CH(CO 2Et)2 85% O Ph CH(CH 3)2 O Ph Br 88%
a) NaH b)
BuCH 2COOH
Bu CH
n
COOH
Bu
85%
PROBLEMAS QUE SE PRESENTAN EN LA ALQUILACIN DE ENOLATOS. Estos problemas se pueden resumir en los puntos siguientes: a) Competencia entre C- y O-alquilacin b) Proporcin relativa de enolatos ismeros c) Polialquilacin
a) COMPETENCIA ENTRE C- Y O-ALQUILACIN: Los iones enolato pueden reaccionar con electrfilos por el oxgeno y/o por el carbono:
41
OE O-alquilacin O O E O C-alquilacin E
A medida que aumenta la capacidad de X como grupo saliente aumenta la proporcin de C-alquilacin:
O O OEt + Et-X O-alquilacin + C-alquilaci
Br 60
TsO 6.6
EtSO 4 4.8
F CSO 3 3 3.7
Lo cual est relacionado con la naturaleza del electrfilo: a) Los electrfilos duros atacan al centro duro del enolato que es el oxgeno. b) Los electrfilos blandos atacan al centro blando del enolato que es el carbono.
Esto se puede generalizar del siguiente modo: Cuanto ms prximo sea el proceso de la SN a un mecanismo SN1 mayor ser la proporcin del producto de O-alquilacin.
En la prctica la C-alquilacin se favorece aumentando el carcter covalente del enolato. Con este objetivo Taylor ha introducido los enolatos de Talio (I).
42
O H3C CH
CO 2Et
Pr
Desde el punto de vista de los factores estricos se puede establecer que: La proporcin del producto de O-alquilacin se favorece cuando se incrementan los impedimentos estricos sobre el carbono. En cuanto a la naturaleza del disolvente se puede afirmar que: Los disolventes polares prticos favorecen la formacin del producto de C-alquilacin debido a la solvatacin del oxgeno por formacin de puentes de hidrgeno.
MeI/DMSO O Ph Ph
CH 3O Ph
Ph + Ph 50%
O Ph Ph
CH 3 Ph 50%
b) FORMACIN DE ENOLATOS ISMEROS. Un compuesto carbonlico no simtrico puede dar lugar a la formacin de dos enolatos ismeros:
O H3C B H3C
O + P.C.C. H3C
P.C.T.
43
La composicin de la mezcla viene determinada por factores cinticos y termodinmicos. En condiciones de control cintico la proporcin de enolatos vendr determinada por la relacin de las constantes de velocidad para su formacin:
kA kB
[A] = [B]
y en condiciones de control termodinmico por la constante de equilibrio entre ambos enolatos, es decir, por su estabilidad relativa:
[A] K = [B]
O H3C CH 3 H CH 3 B H 2C
O CH 3 H CH 3 + H3C
O CH 3 CH 3 C.T.
C.C.
Se puede explicar por un efecto -estabilizante que supone un cierto grado de solapamiento entre el orbital p en desarrollo del carbono nuclefilo incipiente y el orbital antienlazante del carbonilo. Si tenemos en cuenta que el impedimento estrico dificultar este solapamiento y que aqul es mayor en el enolato ms sustituido se puede concluir que el efecto -estabilizante ser mayor en el enolato menos sustituido por lo que este se formar en una mayor proporcin en condiciones de control cintico.
CH(CH3 )2 H O CH3 CH3 O
H3 C
Los enolatos derivados de enonas reaccionan regioselectivamente por la posicin con electrfilos duros y blandos lo cual permite la introduccin de grupos alquilo en posicin .
44
CH 3I O B O O H O CH 3
CO 2Et + CO 2Et R
CO 2Et CO 2Et
polialquilacin
La polialquilacin se puede minimizar con disolventes prticos hidroxlicos siempre que estos disolventes sean compatibles con la base utilizada:
Esta reaccin de polialquilacin es particularmente importante con compuestos con grupos metileno muy activados (NC-CH2-CO2C2H5) y con electrfilos duros.
TECNICAS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS EN LA ALQUILACIN DE ENOLATOS. a) ACTIVACIN REGIOSELECTIVA DE UNA DE LAS POSICIONES . Esta activacin se puede conseguir con grupos carbetoxicarbonilo:
45
O CO 2Et Na2B 4O 7/ Q
O + H
O OEt O O H CH 3
O B
O H O
La introduccin de estos grupos es un proceso controlado cinticamente y de esta manera se produce la alquilacin en el carbono menos sustituido. Esta tcnica es muy til para introducir grupos metilo angulares en cetonas policclicas, producindose la reaccin con el enolato menos estable que es el ms reactivo:
Na K
O Na KNH 2/ NH3(l)
H O CHO
H O
H 3C NaOH ac reflujo
46
En el proceso de elaboracin se emplea acetato de cobre (II) lo que facilita el aislamiento del producto de alquilacin como un complejo metlico que por posterior acidulacin rinde el compuesto alquilado.
b) BLOQUEO REGIOSELECTIVO DE UNA DE LAS POSICIONES . La introduccin de grupos -hidroximetilnicos impide la enolizacin en un sentido:
CHO O CH-XR
CH-OH O
RXH/ H O
A continuacin se esquematiza una aplicacin de esta tcnica que permite la metilacin regioselectiva de la 1-decalona en la posicin ms sustituda:
O CHO
H O CH-OH
n
H O CH-S nBu
H BuSH H
H
H3C a) Kt BuO b) MeI/ t BuOH O CHS nBu
APTS/benceno/ reflujo-Dean-Stark
47
c) FORMACIN IRREVERSIBLE DE ENOLATOS ESPECFICOS. Por estos procedimientos se evita el uso de bases y con ello las reacciones secundarias de condensacin aldlica y polialquilacin y se asegura la regioselectividad en una de las posiciones . En este tipo de procedimientos se hace uso del hecho de que los enolatos metlicos se equilibran fcilmente solamente en presencia de algn dador de protones como un disolvente prtico o un exceso de cetona no ionizada. En consecuencia, si se puede generar un enolato metlico determinado en un disolvente aprtico y en ausencia de cetona no ionizada, el enolato retendr su estructura y su estereoqumica por perodos de al menos varias horas. En la prctica el procedimiento se complica por el hecho de que la equilibracin del enolato puede ocurrir una vez que se ha producido algo de cetona monoalquilada. Si la velocidad de esta equilibracin es comparable a la de la alquilacin de enolato, se pueden tener cantidades apreciables del producto de monoalquilacin ismero.
H
n
CH 3 O Li
C 4H9
(C 4H9)2HC O
CH 3
dialquilacin B= enolato
(nC 4H9)2-HC O
CH 2-nC 4H9
55%
12%
C 4H9I
C 4H9-H2C O
CH 2-nC 4H9
6%
Esta complicacin puede evitarse por la eleccin correcta del metal en el anin enolato y por el uso de agentes alquilantes en concentraciones relativamente elevadas para incrementar la velocidad de alquilacin del enolato inicialmente formado. La velocidad de equilibracin de los enolatos se retarda con cationes metlicos como el litio, calcio, cinc y magnesio que tienden a formar enlaces covalentes, o pares inicos ntimos, con el anin enolato. Aunque los enolatos de cinc y magnesio pueden usarse con agentes alquilantes muy reactivos (yoduro de metilo por ejemplo), estos enolatos alcalino-trreos son relativamente poco reactivos con agentes alquilantes a menos que se empleen disolventes muy polares (HMPT, por ejemplo). Los enolatos de litio ofrecen el mejor compromiso para obtener velocidades de reaccin razonables con agentes alquilantes y al mismo tiempo poseer velocidades de equilibracin relativamente bajas.
48
Procedimientos para la formacin de enolatos especficos: c.1) Reduccin de enonas, -halocetonas o -acetoxicetonas con Li/NH3(l):
CH 3 Li/ NH3(l) O ter/ t BuOH O Li H CH 3
n
H C 4H 9
-H 2C O
Me 3SiCl/ H
RM OSiMe 3
En este procedimiento hay que efectuar la separacin de los enolatos de trimetilsililo ismeros antes de generar el enolato metlico.
LiO MeI
80%
c.3) Formacin de enolatos metlicos va acetatos de enol: Eligiendo las condiciones adecuadas, se puede obtener el enolato ms sustitudo (PCT) o el menos sustitudo (PCC):
49
OCOCH
OCOCH +
Los enolatos del proceso cinticamente controlado se separan por tratamiento con cido peractico formndose ms rpidamente el epxido de B y el acetato de enol A se separa por destilacin. Una vez obtenido el acetato de enol puro, el enolato de litio se prepara por tratamiento con metillitio:
OCOCH
Li(CH 3)3CO +
c.4) Utilizacin de enolatos de Estao y Aluminio: La estrategia consiste en aumentar el carcter covalente del enolato para lograr los siguientes objetivos: a) Favorecer la C-alquilacin; b) Evitar la polialquilacin y c) Evitar la transenolizacin (equilibracin).
50
H
n
Bu3SnCl
OSn Bu3 H R R
1
R -X
R R
R O
OAlEt3
ALQUILACIN VIA ENAMINAS. 1) Formacin de enaminas: Stork introdujo el empleo de enaminas como procedimiento para efectuar la C-alquilacin. La formacin de enaminas partir de aminas secundarias se puede representar de modo general segn el siguiente esquema:
H C O + RR NH
1
NRR 1 + H2 O
CONDICIONES DE REACCION: K
2CO 3
51
R C C N H
R OH R
1
"carbinolamina"
H2O
+ N
R R1
O C H H + 2 RR NH
1
-H 2O
H CH C N N R R
R R1
1
destilacin R
H + N R1
RR1NH
"aminal"
Otros procedimientos para la preparacin de enaminas emplean tetracloruro de titanio como catalizador y agente deshidratante o una trimetilsililamina como nuclefilo:
R-CH2 O R1 TiCl4 NR2 2 R-CH R
1
6 R2 NH
4 R2 NH2 Cl
+ TiO 2
R-CH2 O
Me3 SiOH
H3O
O H CH 3
52
La alquilacin de enaminas posee una serie de ventajas con respecto a la alquilacin de enolatos: a) Se evitan las reacciones secundarias de condensacin aldlica. b) No se obtienen productos secundarios de dialquilacin. c) El producto secundario de N-alquilacin revierte al producto inicial despus de la hidrlisis por lo que se puede reciclar. d) Cuando la cetona no es simtrica la alquilacin tiene lugar regioselectivamente sobre el carbono menos impedido debido a que la enamina con el doble enlace menos sustituido es la ms estable:
N H3 C +
10%
90%
2) Competencia entre C- y N-alquilacin: Si el electrfilo es un derivado de alilo aumenta la C-alquilacin debido a que el producto de N-alquilacin experimenta una transposicin intramolecular al de C-alquilacin. Los dos productos de C-alquilacin son iguales solamente si el resto alilo es simtrico.
H 3C H 3C H N(CH 3)2 CH 3-CH=CH-CH 2Br acetonitrilo/ reflujo H 3C C-alquilacin + H 3C H(CH 3) Producto de N-alquilacin N(CH 3)2 H Br
H 3O
Producto de C-alquilacin
53
Stork modific el procedimiento para que no se produzcan productos secundarios de Nalquilacin usando la sal magnsica de la enamina:
O (CH 3)2-CH H +
t
BuNH 2
(CH 3)2CH-CH
N-t Bu
BrMgEt/ THF
(CH 3)2-C
CHO
Bu a) CH 3-CH=CH-CH 2Br b) H 2O
N MgBr CH 3
Adems de los derivados halogenados se pueden usar como electrfilos olefinas activadas:
N H 3C + CH 2=CH-CN H 3O H 3C
O CN
65%
3) Aplicaciones sintticas. 3.1) Sntesis asimtricas de -alquilciclohexanonas: En estos procesos la sal de litio de la enamina, obtenida a partir de una amina pticamente pura, asegura la estereoselectividad del proceso por coordinacin del litio con el haluro:
O + O CH3 enantiomricamente pura N Li O R-X CH3 H b) H3O Ph a) R-X O H R H2N H O CH3 Ph N H Ph LiNiPr2 THF/ -20 C
54
3.2) -Alquilacin de cetonas va N,N-dimetilhidrazonas. La alquilacin de N,Ndimetilhidrazonas seguida de oxidacin es otra alternativa a la alquilacin de enolatos:
N-N(CH 3)2 H 3C a) LiNiPr2/ THF b) CH 3I H 3C N-N(CH 3)2 CH 3 O NaIO 4 MeOH/ H 2O H 3C CH 3
3.3) Sntesis de compuestos 1,4-dicarbonlicos o -hidroxicarbonlicos: La reaccin de enaminas con epxidos o compuestos carbonlicos constituye una va para la preparacin de compuestos 1,4-dicarbonlicos o -hidroxicarbonlicos:
H2O O O C C C HO comp. 1,4-dicarbonlico oxidacin O C C O
+ N
+ N
H2O
ALQUILACIN DE -TIOCARBANIONES. El azufre posee orbitales d vacos por lo que puede actuar como cido de Lewis estabilizando una carga negativa en posicin :
H S C base R-X
R S C
reduccin
H R C
Este proceso est favorecido por la presencia de otros grupos que puedan estabilizar la carga negativa (Z=S o C=C):
S CH 2 Z
base
S CH
55
a) Sulfuros de fenilalilo y alquenilo: Aplicaciones sintticas. Los sulfuros de fenilalilo se transforman fcilmente en carbaniones que se pueden alquilar:
Cl Li PhS
n
BuLi
PhS
Li/ EtNH2
b) Sulfuros de ciclopropilo y fenilo. Aplicaciones sintticas. Los sulfuros de ciclopropilo y fenilo se adicionan regioselectivamente a enonas y el producto resultante se puede convertir en una espirociclobutanona por tratamiento en medio cido:
PhS HO H SPh
n
O HBF 4
BuLi/ THF 0 C
Li SPh
Ad1,2 O
La apertura de las espirociclobutanonas aporta un carbono cuaternario segn el proceso esquematizado en el siguiente esquema:
Br O a) Li SPh O Br2/ Cl4C Br O a) NaMeO/ MeOH b) H 2O
b) H BF 4
56
CO 2CH 3
Bu3SnH
CHBr 2 CO 2CH 3
CHO CO 2CH 3
ALQUILACIN DE BISTIOCARBANIONES. APLICACIONES SINTTICAS. Los carbaniones derivados de gem-ditianos obtenidos por los procedimientos que se indican a continuacin:
SH + SH SH + SH R
O H
S S S S
R H
BuLi
S S S S
R Li
THF/ -78 C
OCH 3 OCH 3
BF 3
H H
BuLi
H Li
hexano/ -30 C
S S
H Li
S S
Cl
BuLi
S S
Li
Cl
THF/ -70C
S S
H2O/ HgCl 2
57
2) Sntesis de compuestos 1,2-dicarbonlicos: En estos casos los electrfilos son cloruros de cido:
ALQUILACIN DE CARBANIONES DERIVADOS DE SISTEMAS HETEROCCLICOS. La alquilacin de carbaniones derivados de diferentes sistemas heterocclicos, cuyo esquema general se indica a continuacin:
Y X X
R-X X
NaBH 4
Y X H R
H3O
O H
1) Alquilacin de carbaniones derivados del sistema de 2-alquil-5,6-dihidro-4H-1,3oxazina: 1.1) Sntesis de cidos carboxlicos y aldehdos:
58
OH OH
+ N
R C
H2SO 4 conc. N
O R
H2SO 4 ac
1
O N R1 R NaBH 4
O N H R1 R
H 3O
R
1
CHO
O N CO 2Et N H
O CO 2Et
R-Br N
O CO 2Et R
R1-Br
O N R CO 2Et R1
H3O
R
1
COOH COOH
-CO 2
R
1
O N
RMgX
O N MgX R
R1-X N
O R R
1
a) NaBH 4 b) H 3O
OHC R1 25-75%
59
O N CH 3 CH 3
RM M = Li, MgX
H3O
R O
CH 3
N CH 3 CH 3
2) Alquilacin de oxazolinas. Aplicaciones sintticas. Sntesis asimtrica de cidos carboxlicos -quirales por alquilacin de 2-
alquiloxazolinas quirales. Estos sistemas heterocclicos se obtienen a partir de un iminoter u ortoester y un 2-amino1,3-propanodiol quiral.
R OEt NH ClH R-CH 2-C(OEt) 3 Ph H HO H H2N OH (1S,2S)-1-fenil-2-amino -1,3-propanodiol R N O Ph H NaH/ MeI R N O Ph H
OH
OMe
Si el ortoester o el imidato son difciles de preparar se puede utilizar la 2-oxazolina obtenida a partir del ortoacetato o del acetimidato:
O CH 3 N
Ph H NaH/ RI
R N
Ph H
OMe
OMe
Las aplicaciones sintticas de estos sistemas heterocclicos se pueden ilustrar con el ejemplo siguiente:
60
H3C N
Ph H OMe
O N Li O
Ph H
BuI/ -78 C
H
n
CH3 N
Ph H OMe
Bu
Me Ph
H3O
n
CH3 COOH + H OH
Bu
H H2N OMe
(S)-(+)-2-metilhexanoico
Bu H
COOH CH 3
H Bu
COOH CH 3
Este proceso posee las siguientes caractersticas: a) Rendimiento del producto pticamente activo: 22-84 %; b) Pureza ptica: 70-80 %; c) Fcil separacin del producto quiral y del precursor quiral del compuesto heterocclico. La estereoselectividad se debe a la asociacin del litio con el grupo metoxi y el agente alquilante, lo que determina que el agente alquilante se introduzca por una de las caras diastereotpicas del intermedio reactivo. Por otra parte, la posibilidad de equilibracin de las sales de litio del sistema heterocclico hace que su proporcin relativa dependa de su estabilidad termodinmica relativa.
61
R K1 H N Li R N O Ph H
Ph H
R R 1-X H R1-X N Li
Ph H
Me
Me
Me
Me
ILUROS DE AZUFRE. Los iluros de sulfonio y sulfoxonio han desplazado a los carbenos como agentes de transferencia de grupos metileno. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de sus aplicaciones sintticas:
O R 2S CH 2 O N N R 2S O CH 2 O O Ad1,4 Ad1,2 O
R 2S CH 2
Ad N
O CH 2 SR 2
SN i
H H
La reaccin transcurre como en el caso de los iluros de fsforo por ataque al centro electroflico para dar una especie betanica, pero debido a que el azufre no tiene una alta
62
afinidad por el oxgeno el intermedio evoluciona por ataque del oxianin al carbono con formacin del epxido y desplazamiento de sulfuro de metilo o de dimetilsulfxido.
Reactividad comparada de los iluros de sulfonio y oxosulfonio: Los iluros de sulfonio son ms reactivos que los de oxosulfonio frente a iminas:
Ph Me 2S CH 2 N H
Ph 91% H N Ph Ph Ph N R2S O CH 2 H
Ph 44%
Los iluros de sulfonio atacan a los derivados de ciclohexanona formando epxidos con un nuevo enlace carbono-carbono axial mientras que con los anlogos de oxosulfonio el epxido se forma con un enlace ecuatorial carbono-carbono. Estos resultados se pueden explicar teniendo en cuenta que en el caso de los iluros de oxosulfonio la formacin del intermedio zwitterinico es reversible formndose as el intermedio ms estable:
Me 2S CH 2 ataque axial
Bu H
O
t
Bu H O ataque ecuat. R 2S CH 2
t
Bu H
63
Los iluros de oxosulfonio se adicionan de modo conjugado (Ad1,4) a los compuestos carbonlicos ,-no saturados, por el contrario, los iluros de sulfonio dan la adicin directa (Ad1,2). Estos resultados se pueden justificar teniendo en cuenta que la adicin 1,2 esta favorecida cinticamente y en el caso de los iluros de sulfonio la formacin de la betana es irreversible. En el caso de los iluros de sulfoxonio la formacin de la betana es reversible obtenindose el producto de adicin de Michael que es termodinmicamente ms estable.
Ph Me 2S CH 2 Ad1,2 Ph O
Ph O Ph Ad1,4 Ph R 2S CH 2 O Ph O 95%
64
TEMA 5. FORMACIN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO III. REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGNICOS DE NIQUEL Y COBRE. Las reacciones de compuestos organometlicos con agentes alquilantes permiten introducir grupos alquilo primarios, secundarios, allicos y benclicos pero no terciarios, vinlicos y arlicos. Adems estas reacciones presentan inconvenientes de tipo prctico que se ilustran con las reacciones siguientes: Reaccin de Wurtz
RNa + R'X R-R + R'-R' + R-R' + productos de eliminacin
Reaccion de Grignard
RMgX + R'X R-R + R'-R' + R-R' + productos de eliminacin
Estas reacciones no tienen inters sinttico por lo que se han diseado otros procedimientos que evitan estos inconvenientes.
REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGNICOS DE NQUEL. En 1967 Corey introdujo los complejos de -alilnquel(I) que se pueden obtener como se ilustra con el ejemplo siguiente:
R Br + Ni(CO)4
Br Ni Br R
a) Sntesis y reactividad general. Los complejos de -alilnquel son poco reactivos en disolventes no coordinativos (benceno, ter, THF) pero reaccionan bin, a temperatura ambiente, en disolventes coordinativos (DMF y N-metil-2-pirrolidona). En esta reaccin no hay limitacin en la estructura del derivado halogenado y se pueden efectuar acoplamientos de restos allicos del compuesto
65
organometlico y cualquier otro reactivo a excepcin de haluros allicos a menos que el resto allico sea idntico al del compuesto organometlico. Los derivados halogenados ms recomendables son los yodados. A continuacin se muestra la aplicacin general de estos reactivos y algunos ejemplos concretos:
2 R -I +
1 2 R
CH3
2 eq
98% CH3
OH Br + I 2 eq H3C 1 eq. Ni 2 2 2 OH
H3C
88%
66
Estos reactivos son compatibles con grupos hidroxi y con grupos carbonilo a bajas temperaturas. A temperaturas ms altas se produce la adicin al carbonilo:
OH Br H3C Ni 2 2 + Ph H O DMF/ 50 C 24h Ph 85% CH3
b) Influencia de la estructura del resto alilo sobre la reactividad. Si el resto alilo no es simtrico, el ataque del electrfilo se produce, preferentemente, al carbono menos sustituido del resto alilo:
Br Ni 2 2 +
R1
R1
Prod. Principal
+ R1
Prod. secundario
Si existe posibilidad de estereoisomera E/Z en el producto final se obtienen mezclas de ambos estereoismeros:
H 3C I + R Br Ni 2 R = (CH 2)2 CH C CH 3 CH 3 2 40% Z 60% E DMF/ 25 C C(R)CH
3
REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGANOMETLICOS DE COBRE. a) Reacciones de Glasser y Cadiot-Chodkiewicz: Mecanismos y aplicaciones sintticas. El proceso ms conocido y de mayor aplicacin lo constituye el acoplamiento oxidativo de alquinos terminales. El proceso se conoce como Reaccin de Glasser aunque hay numerosas modificaciones experimentales del procedimiento original. La reaccin se puede representar del modo siguiente:
67
R C C H
Cu 2Cl 2/ O2 Cu(AcO) 2/ py
R C C C C R
La reaccin transcurre con elevados rendimientos y las condiciones en que se lleva a cabo son compatibles con la mayora de los grupos funcionales ms comunes.
HOOC CH CH (CH 2)2 C C H Cu 2Cl 2/ O2 H2O/ NH 4Cl
HOOC CH
CH
(CH 2)2 C C
C C (CH 2)2
HC
CH COOH
100% Cu(AcO) 2/ py
HC C
(CH 2)2
O C O
(CH 2)8
C CH
C C
(CH 2)2
O C O 80%
(CH 2)8
C C
El mecanismo de la reaccin de Glasser no ha sido an completamente elucidado aunque diferentes autores coinciden en la operatividad de un mecanismo radiclico:
Cu
R Cu
Cu
R 2 Cu Cu
Uno de los inconvenientes de la reaccin de Glasser radica en que es inespecfica cuando se utilizan dos alquinos terminales diferentes:
R C C C C R + R C C C C R' + R' C C C C R'
R C C H
+ R'
C C H
Cu(AcO) 2/ py
68
R C C H
HOOC-CH
2
+ Br C C R'
+ Br C C C 6H 5
Cu + / base
Cu 2Cl 2/ H2O EtNH 2/ 20 C
R C C
HOOC-CH
2
C C R'
C C C C C 6H 5 82%
C C H
b) ORGANOCUPRATOS DE LITIO. Los dialquilcupratos de litio (R2CuLi), sintetizados por los procedimientos que se indican ms abajo, permiten la formacin de enlaces carbono-carbono por reaccin con un electrfilo adecuado (derivado halogenado, por ejemplo):
R-X + "R12CuLi"
R-R 1
Los dialquilcupratos de litio son ms estables y reactivos que los acetiluros de Cu(I) que son intermedios de la reaccin de Glasser.
b.1) Mtodos de sntesis. b.1.1) A partir de un organoltico y yoduro de Cu(I): Este mtodo va bin si en el dialquilcuprato de litio el resto R es arlico, vinlico y alqulico primario, pero es inviable para la obtencin de organocupratos con restos alqulicos secundarios y terciarios.
2 CH3 Li + Cu2 I2 2 LiI + 2 "(CuMe)n " 2 CH3 Li 2 "(CH3)2 CuLi"
b.1.2) A partir de un alquillitio y yoduro de Cu(I).PnBu3 : Este procedimiento se utiliza para sintetizar los organocupratos de litio con grupos alquilo secundarios y terciarios que no se podan obtener por el procedimiento anterior:
69
2 t BuLi + Cu I.PnBu3
Este procedimiento es ms laborioso y difcil que los anteriores ya que supone el manejo de alquiluros de Cu(I) que deben de ser preparados previamente, sin embargo presenta la ventaja de estar exentos de sales de litio. En general se puede afirmar que los dialquilcupratos de litio preparados por los procedimientos 1 y 2 son ms reactivos ya que el yoduro de litio ejerce una catlisis electrfila.
b.2) Reactividad general. Los dialquilcupratos de litio producen la sustitucin de un halgeno en un derivado halogenado (especialmente si es un derivado yodado). La reaccin no tiene limitaciones en la naturaleza del resto R del dialquilcuprato de litio.
"R2CuLi" + R1-X
ter THF 25 C
"(CH3CH2 )2 CuLi"
ter/ -40 C
C8H7 I +
Las condiciones de reaccin son compatibles con los grupos carbonilo, a excepcin de los aldehdos, no conjugados:
70
O R H
+ "R12CuLi"
> -90 C
R1 CHOH R
b.3) Resultados estereoqumicos del proceso. 1) Con haluros de alquilo quirales la reaccin trancurre con inversin de configuracin:
Br H CH 2CH 3 H3C
"Ph2CuLi"
H Ph CH 2CH 3 H3C
2) La reaccin de bromuros de vinilo y/o divinilcupratos de litio transcurre con retencin de la configuracin (E/Z) del doble enlace:
H3 C Cl H O CuLi O H3 C
2
H H
O O
CO2 CH3
b.4) Influencia de la naturaleza de los grupos del derivado halogenado en el curso de la reaccin. La reaccin de organocupratos de litio con derivados halogenados primarios va mejor que con los secundarios y no se produce con los terciarios. Por consiguiente los radicales secundarios y terciarios deber aportarlos el dialquilcuprato de litio:
71
"nBu2CuLi" +
C 3H7
CHBr CH 3
Bu
"s Bu2CuLi" +
C 5H11Br
C 5H11
CH CH 2CH 3 CH 3 93%
"R2CuLi" + X-R1
ter THF 25 C
slamente se utiliza la mitad del dialquilcuprato de litio, se han desarrollado otros reactivos YCuRLi en los que el enlace Y-Cu es fuerte y solamente se transfiere el resto R. Los ejemplos siguientes son ilustrativos de la naturaleza que puede tener Y:
RLi
R1-I
R-R 1
THF/ 25 C
PhSCu
R1-I
R-R 1
b.6) Reacciones de dialquilcupratos de litio con otros grupos funcionales. Hasta el momento solo hemos visto la reactividad de los dialquilcupratos de litio con derivados halogenados. Sin embargo otros grupos funcionales pueden comportarse como electrfilos con esta clase de reactivos:
72
O R Cl + "R 2CuLi"
1
THF/ -78 C
R
1
C O
O (PhSCu-R) Li + Ph Cl
THF/ -60 C
b.6.2) Reaccin con epxidos: Sntesis de alcoholes. En este caso si el epxido no es simtrico el organocuprato de litio se adiciona preferentemente al carbono menos sustituido:
O + "(CH 3)2CuLi"
ter etlico 0 C
OH + OH 89% 4%
Con epxidos ,-no saturados se produce la Ad1,4 para dar el alcohol trans-allico con rendimientos y estereoselectividad muy elevados:
"(CH 3)2CuLi"
CH 2OH
97%, 92% E
lo cual resulta muy til para la introduccin de unidades trans-C5 en la sntesis de diferentes productos naturales.
b.6.3) Reacciones con enonas: Sntesis de cetonas La adicin de dialquilcupratos de litio a enonas se produce regioselectivamente en :
O + Ph CH 3 Prod. principal
Ph CH 3 Prod. secundari
73
b.6.4) Reaccin con ciclopropanos funcionalizados: Sntesis de cidos carboxlicos. Este procedimiento constituye una alternativa a la sntesis malnica:
CN + CO 2Et "R2CuLi" ter etlico -20 C R CN CO 2Et R: CH 3; Rdto.: 75% R: HC=CH 2; Rdto.: 70%
COOH
b.6.5) Reaccin con esteres ,-acetilnicos: Sntesis de esteres ,-insaturados: Este procedimiento permite la sntesis de esteres ,-insaturados con una alta estereoselectividad:
n
C 7H15 H3C
CO 2CH 3 Cu
C 7H15 H3C
CO 2CH 3 CH 3
100% estereoselectiva
n
C 7H15
CO 2CH 3
n
C 7H15 H3C
H3O
CO 2CH 3 H
95%; 99.8% Z
74
TEMA 6. FORMACIN DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO I. La formacin de un doble enlace carbono-carbono puede ser necesario en el transcurso de una sntesis en el que el producto final posea este rasgo estructural o bin como un paso intermedio de una transformacin sinttica teniendo en cuenta que un doble enlace carbonocarbono puede ser reducido al correspondiente enlace sencillo y experimentar una gran variedad de otras transformaciones.
Eliminaciones 1,2: Generalidades. La formacin de un doble enlace carbono-carbono implica por lo general eliminaciones 1,2, aunque existen otros muchos procesos para la formacin de un doble enlace carbonocarbono. Las eliminaciones 1,2 se pueden esquematizar del modo siguiente:
C C H X
B E1,2
XH
C C
Los problemas relacionados con la formacin de un doble enlace carbono-carbono se refieren a la regio- y la estereoselectividad del proceso.
Regioselectividad. Las eliminaciones 1,2 pueden ocurrir para dar: a) El doble enlace ms sustituido (Regla de Saytzev). Esto se produce cuando el grupo X es OH, halgeno o OSO2Ar. b) El doble enlace menos sustituido (Regla de Hoffmann). Esto ocurre cuando el grupo X es
+
NR3 o
regioselectivas:
75
CH 3-CH 2-CH-CH 3 Br
NaEtO/EtOH
CH 3-CH=CH-CH 81%
NaEtO/EtOH
CH 3-CH=CH-CH 26%
CH 3-CH 2-CH=CH-CH 2%
Si hay la posibilidad de formar sistemas conjugados este se forma independientemente del compuesto que experimenta la eliminacin:
A Ph + HA + NMe 3
NMe 3 Ph H
En el caso de que existan grandes interferencias estricas se forma preferentemente el doble enlace menos sustituido:
CH 3 CH 3 Cl B CH 3 CH 3 + CH 3 CH 3-C-CH=C(CH 3)2 CH 3 19%
CH 3-C-CH 2-C CH 3
CH 3
En los casos en que la eliminacin ocurra por un mecanismo unimolecular hay que tener en cuenta la posibilidad de que se produzca la transposicin de esqueleto:
76
PCl 5 HO
En las eliminaciones 1,2 que transcurran por un mecanismo bimolecular la eliminacin se produce de modo antarafacial:
X H B
por lo que en sistemas cclicos la regioselectividad puede venir afectada por la consecucin de la conformacin adecuada.
ELIMINACIONES PIROLTICAS. Todas estas eliminaciones se producen de modo suprafacial y a continuacin se incluyen los diferentes tipos en orden creciente de suavidad de condiciones:
Q H O R O
RCOOH +
77
Q H S SCH 3 O
HONR 2
4) Pirlisis de sulfxidos:
Q H O S R
R-SOH +
5) Pirlisis de selenxidos:
Q H O Se R
R-SeOH
Caractersticas generales de estos procesos: 1) Pirlisis de esteres. La reaccin se suele efectuar por calentamiento entre 300 y 500 C. Con los esteres voltiles que sean suficientemente estables la reaccin puede efectuarse por calentamiento directo, aunque en la mayora de los casos se efecta pasando una corriente del ester en atmsfera de nitrgeno y calentando a la temperatura dentro del intervalo antes indicado. Las reacciones de este tipo suelen transcurrir con buenos rendimientos ya que no se suelen formar
78
productos secundarios debido a la ausencia de disolventes y cualquier otro reactivo. Un ejemplo de este tipo de procesos es el siguiente:
CH 2OAc CH 2OAc 500 C N2
Con acetatos de alcoholes secundarios se obtienen mezclas de productos por lo que baja el rendimiento. 2) y 3) Pirlisis de N-xidos de amina y de xantatos. En estos casos la reaccin transcurre ms suavemente (100-200 C) con lo que se evitan los inconvenientes anteriores. Caractersticas comunes a los procesos 1,2,3. En la serie acclica el porcentaje de alquenos formados es aproximadamente igual a la distribucin estadstica de hidrgenos :
CH 3-C H 2-C H-C H 3 O-CO-CH
3
CH 3-CH=CH-CH
+ 2/3
CH3-CH 2-CH=CH
Si se puede producir conjugacin con un grupo aromtico este es el producto mayoritario. Estereoqumica En los tres casos predomina el estereoismero ms estable de cada alqueno:
85-150 C
CH 3-CH=CH-CH
250 C
Si el reactivo es quiral el resultado estereoqumico viene impuesto por el curso suprafacial del proceso:
79
Ph CH 3-C=CH-CH
3
Ph + CH3-CH-CH=CH
2
Prod. principal
Prod. secundario
4) Pirlisis de sulfxidos. Es un proceso concertado y suprafacial con un ET de cinco eslabones caracterizado por una elevada estereoselectividad:
O Ph H CH3 S H Ph Ph H Ph H 3C
O S H Ph Ph 80 C Ph H 3C H Ph
Aplicaciones sintticas. 4.1) Sntesis de alquenos terminales a partir de alcoholes primarios con un tomo de carbono menos:
C15H31CH 2OH O
TsCl
C15H31CH 2OTs
CH2SOCH3 DMSO
C15H31CH 2CH2-S-CH3
Q DMSO
4.2) Sntesis de compuestos carbonlicos ,-no saturados: Constituye una alternativa a la va clsica de sntesis de este tipo de compuestos:
80
O -CH=CH
pudindose obtener el compuesto deseado con buenos rendimientos. La obtencin de un componente de la miel de las abejas constituye un ejemplo:
O CO 2CH 3 HO OH H LDA 1 eq. Li
O CO 2CH 3
CH 3SSCH
O CO 2CH 3 SCH 3
O CO 2CH 3
Este mtodo presenta una serie de ventajas: a) Condiciones de reaccin relativamente suaves. b) El proceso ocurre regioespecficamente en con respecto al carbonilo. c) Se puede realizar en presencia de otros grupos funcionales que se pueden alterar por la va clsica (dobles enlaces que se pueden bromar, por ejemplo).
5) Pirlisis de selenxidos. Posee las mismas caractersticas que la pirlisis de sulfxidos pero la reaccin transcurre en condiciones an ms suaves (temperatura ambiente o ms baja). Los selenxidos se preparan por oxidacin de los correspondientes selenuros:
R Se
R1
H2O 2/THF
R Se O
R1
81
Ph-CH 2Br
NaPhSe EtOH Ph H
H2O 2/THF
En estas eliminaciones siempre predomina el estereoismero E. En la formacin de dobles enlaces tri- y tetrasustituidos se obtienen mezclas de estereoismeros a menos que se separen los estereoismeros eritro y treo antes de la eliminacin. 5.2) Sntesis de dienos: Si el electrfilo es un haluro de alilo el mtodo conduce a la formacin de dienos conjugados.
a) LDA/THF/ -78 C Ph Se O Ph b) Br CH 3 CH 3
Ph O Se H H H 3C
Ph
CH 3
5.3) Sntesis de compuestos carbonlicos ,-no saturados: Como ejemplo ilustrativo de este proceso se muestra a continuacin la sntesis del componente activo del polen para la atraccin de las abejas:
82
NaIO4
CO 2CH 3
TRANSPOSICIN SULFXIDO-SULFENATO: SNTESIS DE ALCOHOLES ALLICOS Los sulfxidos allicos se encuentran en equilibrio con los sulfenatos a travs de una transposicin sigmatrpica [2,3]. El tratamiento de la mezcla en equilibrio con un tifilo [P(OMe)3, por ejemplo] produce la transformacin irreversible del sulfenato en el alcohol allico con el consiguiente desplazamiento del equilibrio y la formacin del alcohol allico con elevados rendimientos:
O S R
OSR
P(OMe) 3 MeOH/ 25 C
OH
Aplicaciones sintticas: Sntesis de alcoholes allicos di- y trisustituidos. Combinando la transposicin sulfxido-sulfenato con la alquilacin de sulfxidos se tiene un mtodo de sntesis de alcoholes allicos di- y trisustituidos con una estereoselectividad elevada hacia el estereoismero E:
83
CH 3
La reaccin transcurre a travs del siguiente mecanismo aunque en algunos casos transcurre por un mecanismo radiclico:
O Pb (AcO) 4 O Pb(OAc) 3 COOH COOH + O O Pb (OAc) 3
COOH COOH
O O
Pb (OAc) 3
CO 2 +
AcO
+ Pb (OAc) 2
-CO 2 COOH -H
84
Ph trans-estilbeno
meso racmico
La reaccin realizada por va electroqumica ocurre en condiciones tan suaves que es un mtodo muy a tener en cuenta para la preparacin de compuestos insaturados con tensiones anulares elevadas:
La descarboxilacin oxidativa de cidos monocarboxlicos con Pb(AcO)4 conduce a mezclas de productos con bajos rendimientos sin embargo, en presencia de cantidades catalticas de acetato de Cu(II), el mtodo tiene utilidad preparativa tanto por va trmica como fotoqumica:
R-CO 2Pb(AcO) 3
Iniciacin -H
R + CO 2 + Pb(OAc) 3 alqueno
AcO + CuAcO + R
85
DESCOMPOSICIN DE p-TOLUENSULFONILHIDRAZONAS. La descomposicin de p-toluensulfonilhidrazonas, derivadas de cetonas con al menos un hidrgeno , conduce, por la accin de dos equivalentes de un organolitico en condiciones suaves, a la formacin del alqueno menos sustituido:
R O R1 + NH 2-NHTs
R N-NHTs R1
a) CH 3Li (2 eq) b) H 2O
R C C R H H
Bu N-NHTs
Bu C CH 2 H 100%
CH 3
TsNH-N
86
TEMA 7. FORMACIN DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO II. SNTESIS ESTEREOESPECFICAS A PARTIR DE 1,2-DIOLES. La secuencia sinttica para esta transformacin es la siguiente:
OEt S HO OH OEt Cl S Cl S P(OEt)3 P(OEt)3 O O reflujo + CO 2 + S P(OEt)3
R H
H
1
H R Z
HO eritro
OH
1 H R
R H E
H R
HO treo
OH
Este mtodo se usa especialmente para obtener cicloolefinas con tensiones anulares acusadas y para convertir una olefina Z en su estereoismero E a travs del glicol obtenido, a su vez, por un proceso de hidroxilacin antarafacial:
OH OH Z-cicloocteno
O S O
87
TRANSPOSICIN DE CLAISEN DE ALILVINILTERES. Esta reaccin permite obtener estereoselectivamente compuestos carbonlicos ,-no saturados:
R2
1
R2 Q [3,3]
1
R3
R3
R1 O R3 R
2
R1 O O R3 R
2 1
R2 R3
La estereoselectividad es particularmente importante cuando R1 no es H obtenindose el estereoismero E en el doble enlace de nueva creacin. Esta elevada estereoselectividad se puede atribuir a las interacciones estricas que en caso contrario se presentaran en la conformacin silla del ET entre los sustituyentes R1 y R3.
Aplicaciones sintticas. 1) Sntesis de aldehdos ,-insaturados: Esta aplicacin se basa en la siguiente secuencia de reacciones:
320 C O
CHO
85%
88
2) Esteres ,-insaturados La sntesis de la feromona de la mariposa reina es un ejemplo de este tipo de aplicaciones:
CO 2CH 3 CH 3C (OMe) 3 HO 100 C/ tolueno + H H3C O (OMe) 2 "ortoester mixto" "cetal de cetena" CO 2CH 3 -MeOH MeO O CO 2CH 3
CH 2OH
3) Acidos ,-insaturados: Este tipo de compuestos se obtienen por transposicin de Claisen de enolatos de litio de esteres de alcoholes allicos o bin de los trimetilsililderivados de los mismos esteres:
CH 3 C 6H13 O O CH 3 70 C O OSi(CH 3)3 C 6H13 HOAc/ H 2O a) LDA/ THF/ -78 C b) (CH 3)3SiCl O OSi(CH 3)3 CH 3 C 6H13 COOH (80%, > 98% E) CH 3 C 6H13
89
4) Compuestos carbonlicos ,-insaturados y 1,6-dicarbonlicos: La transposicin de oxi-Cope de 1,5-hexadienos con un grupo hidroxi en posicin C-3 y/o C-4 permite obtener obtener este tipo de compuestos:
OH 220 C OH O
OH
La combinacin de las transposiciones de Claisen y Cope se ha usado para obtener poliisoprenos con uniones cabeza-cola como en la transformacin del geraniol en el farnesato de metilo:
COCl CH 2OH Geraniol O O a) LDA/ THF/ -78 C b) (CH 3)3SiCl
O (CH 3)3SiO
O CO 2CH 3 CH 3O
6) Sntesis de compuestos carbonlicos ,-insaturados (transposicin de tio-Claisen). Los alilviniltioteres experimentan transposicin para producir compuestos tiocarbonlicos ,insaturados que por hidrlisis producen los anlogos oxigenados:
90
C 8H17
DME/ H 2O reflujo/CaCO 3
C 8H17
57%, 100% E
REACCION DE WITTIG Y PROCESOS RELACIONADOS. 1) Generalidades. La reaccin de Wittig permite transformar un grupo carbonilo en un doble enlace carbonocarbono por reaccin con un iluro de fsforo:
3 4
R O R + R P 3
R1 R
2
R1 R3P R
2
R3P O +
R R
R3 R4
Esta reaccin es compatible con otros grupos funcionales: OH, RO, R2N, ArNO2, C=C, C+C (estos dos ltimos pueden ser conjugados o no). El mecanismo de esta reaccin es el siguiente:
R1
3 4
R O + R R3P
R1 R2
Ad N
R3P O
R2 R3
R4 "betana"
1
R 3P O +
R R
R3 R4
La fuerza dirigente del proceso es la gran estabilidad termodinmica del enlace P-O. En funcin de la naturaleza de los reactivos, la etapa determinante de la reaccin puede ser la
91
primera (AdN) o la segunda (eliminacin). Puesto que en muchos casos R=Ph la velocidad de la reaccin vendr influenciada por la naturaleza de R1 y R2. La reaccin de Wittig hay que realizarla en ausencia de oxgeno y de agua ya que ambos producen la descomposicin del iluro de fsforo:
Ph3P-CHPh
O2
Ph3P=O
PhCHO
Ph3P-CHPh
Ph-CH=CH-Ph
Ph3P-CHPh
H 2O
Ph3P=O
PhCH3
2) Iluros de fsforo: Clasificacin a) No estabilizados: En este caso los grupos unidos al carbono (R1 y R2) son grupos alquilo y estos iluros reaccionan bien con aldehdos y cetonas. b) Estabilizados: En este otro caso el/los grupos unidos al carbono estabilizan la carga negativa con lo que disminuye su reactividad por lo que la reaccin con cetonas va mucho peor que con aldehdos.
CH 3-CH=CH-CH=CH-CO 80%
2Et
benceno/
3) Mtodos de obtencin de iluros de fsforo. a) Iluros de fsforo no estabilizados: Este tipo de iluros se preparan a partir de la sal de fosfonio obtenida, a su vez, a partir de una fosfina y de un derivado halogenado:
92
Los sistemas base/disolvente ms usados son los siguientes: 1) nBuLi/Et2O, THF o DME. Este sistema presenta la desventaja de que los organolticos reaccionan con esteres, cetonas, aldehdos y nitrilos. 2) LiRO o NaRO/ROH. Los alcxidos de sodio y litio son compatibles con los grupos funcionales mencionados anteriormente. 3) Na+ CH3SOCH2-/DMSO.
b) Iluros de fosfonio estabilizados: Los fosfonatos y los -oxofosfonatos son fosforanos estabilizados muy utilizados en reacciones de Wittig. Los mtodos ms utilizados para su preparacin se esquematizan a continuacin: 1) Fosfonatos
(EtO)3P
Br-CH2CO 2Et
(EtO)2-P-CHCO 2Et O Na
THPO
THF -70 C
O THPO
O P (OCH 3)2
P (OCH 3)2
Na
4) Estereoqumica de la reaccin de Wittig. La estereoselectividad de la reaccin de Wittig es poco acusada, lo cual constituye una desventaja sinttica. Con iluros no estabilizados predomina la olefina Z y con los estabilizados predomina la olefina E:
93
Ph-CH=CH-CH
13% E; 87% Z
Con iluros estabilizados la reaccin est sujeta a control termodinmico y debido a que la formacin de las betanas es reversible la proporcin de las olefinas obtenidas vendr determinada por la velocidad de descomposicin de las betanas. La betana treo se descompone ms rpidamente (menor Eact. ya que los ET son parecidos a productos) que la eritro, por lo que se obtendr mayor proporcin de la olefina E.
betana eritro lenta olefina Z prod. secundario
PhCHO + Ph3P-CHPh Iluro estabilizado betana treo menos lenta olefina E prod. principal
94
Con iluros no estabilizados la reaccin est sujeta a control cintico y no hay equilibracin entre las betanas por lo que predomina la olefina que se forma a partir de la betana eritro, es decir, la olefina Z. El hecho de que la betana eritro se forme ms rapidamente es debido a que las reacciones de iluros no estabilizados con compuestos carbonlicos es un proceso concertado [2+2] y, en estos procesos, el ET con mayor acumulacin de dobles enlaces es el de ms baja energa:
betana eritro rpida olefina Z prod. principal
ida p r
PhCHO + Ph3P-CHCH 3 Iluro no estabilizado
me no sr p ida
betana treo
rpida
5) Procesos trans-estereoselectivos. Se llevan a cabo por equilibracin previa del racemato de las betanas con fenillitio:
C 5H 11CHO PhLi THF/ -30 C
Ph3P CH
CH-C 5H11 X
CH 3 OLi eritro + treo Ph3P X CH 3 Li treo OLi H C 5H 11 a) 1 eq HCl/ ter H 3C b) t BuOH/ K t BuO H H C 5H11
70%, 99% E
Ph3P CH 3
OLi H C 5H 11
6) Aplicaciones sintticas. 6.1) Preparacin estereoselectiva de dienos conjugados. La reaccin de Wittig entre iluros de fosfonio allicos y compuestos carbonlicos no conjugados puede usarse para la preparacin de dienos pero esta reaccin presenta
95
inconvenientes ya que el iluro puede reaccionar en o en y pueden obtenerse mezclas de los cuatro posibles ismeros geomtricos del dieno:
H Ph3P + O 4 estereoismeros H
Un proceso alternativo para obtener un unico ismero del dieno se ilustra con el ejemplo siguiente:
a) nBuLi/ Et2O/ -78 C O Ph2 H O O P CH 3 O P CH 3 TFA
Ph2
P CH 2-CH 3 O
Ph2
O P CH 3 (racemato)
Ph2
separacin de racematos
CH 3 HO,H
(2 racematos diastereomricos)
O P Ph2 H CH 3 R CH 3 NaH -Ph2PO 2H H E CH 3 CH 3
HO
eritro
O P Ph2
HO
96
6.2) Sntesis estereoselectiva de alquenos. Ha sido desarrollada por Corey y supone el empleo de alquilfosfo-bis-N,N-dimetilamidas. Este mtodo permite obtener una gran variedad de olefinas y de modo estereoselectivo ya que las -hidroxifosfonamidas diasteremeras se descomponen estereoespecficamente dando cada una la olefina correspondiente. La separacin de diasteremeros por cristalizacin fraccionada o por otros medios ofrece la posibilidad de obtener la olefina Z o E.
PhCO 2CH 3 P (NMe 2)2 Ph C CH O O CH 3 -oxofosfonamida O Li CH CH 3 P (NMe 2)2 NaBH 4 MeOH OH Ph C CH P (NMe 2)2 O H CH 3
a) PhCHO b) H 2O
OH Ph C CH
P (NMe 2)2
diasteremero treo
benceno/ reflujo
Ph H
H CH 3
100% cis
La reaccin implica una eliminacin sin a travs, probablemente, de un ET cclico de cuatro miembros similar al de la reaccin de Wittig.
97
REACCION DE PETERSON. El silicio posee orbitales 3d vacos con los que puede estabilizar carbaniones en posicin . Estos -sililcarbaniones reaccionan fcilmente con compuestos carbonlicos formando litioderivados de -hidroxisilanos que por eliminacin del grupo trimetilsililoxi rinden olefinas con buenos rendimientos:
C 6H5
n
O C 6H5
BuLi
C 6H5 ter/pentano 0 35 C
(C 6H5)2C=CH-C 6H5
+ (CH 3)3SiOLi
H 3O
La fuerza dirigente del proceso es la formacin de los enlaces Si-O muy estables y la elaboracin es ms sencilla que la reaccin de Wittig ya que el hexametildisiloxano es voltil. La reaccin de Peterson es estereoselectiva obtenindose la olefina Z o E dependiendo de como se efecte la descomposicin del -hidroxisilano:
KH/ THF eliminacin sin (H 3C )3Si H7C 3 H OH H C 3H7 BF 3 OEt2 (H 3C )3Si H7C 3 H H7C 3 Cl 2CH 2 OH H eliminacin anti H7C 3 H C 3H7 H H7C 3 H H C 3H7
96%, 95% E
diasteremero treo
99%, 94% Z
Los -hidroxisilanos diastereomricos se pueden obtener a partir de los epoxisilanos y de los organocupratos correspondientes:
98
H Me 3Si
H C 3H 7
MCPBA Me 3Si
O C 3H 7
Me 3Si
H7C 3
OH H C 3H 7
diasteremero eritro
H Me 3Si
C 3H 7 H
MCPBA Me 3Si
C 3H 7
Me 3Si
H 7C 3
OH C 3H7 H
diasteremero treo
Los alquenilsilanos se pueden obtener a partir de alquinos por los procedimientos que se indican a continuacin:
HSiMe 3 H2PtCl 6 H R SiMe 3 H
R C C H
Me 3SiCl Et3N
H R
H SiMe 3
Una va alternativa implica la reduccin de haluros de alquenilo seguido por tratamiento con cloruro de trimetilsililo:
R
1
R2 X (halgeno)
Li (2 eq.)
1
R R
R2 Li
Me 3SiCl
R
1
R2 SiMe 3
99
SNTESIS ESTEREOSELECTIVA DE ALQUENOS. Los etilenos Z- y E-disustituidos se pueden obtener fcilmente por reduccin de los correspondientes acetilenos o por otras vas:
[H] R H R1 H
R1
pero los etilenos tri- y tetrasustituidos estereoisomricamente puros son mucho ms dificiles de obtener. A continuacin se indican los procedimientos para la sntesis estereoselectivas de etilenos tri- y tetrasustituidos: 1) Sntesis de etilenos trisustituidos por adicin estereoselectiva de magnesianos sobre clorocetonas quirales:
O
3
R1
R2
R 4MgBr
HO
4
R1 R
3
R2
R R
R1 R2
Cl
Cl
(conformacin reactiva)
R 2 > R1
En esta reaccin la adicin del magnesiano es muy estereoselectiva y tiene lugar por el lado menos impedido del carbonilo conduciendo predominantemente a la clorhidrina en que el grupo entrante est en disposicin anti con respecto al grupo ms voluminoso de la clorocetona de partida:
O H 3C
CH 3
HO Et
CH 3
NaOH
Et H 3C
H CH 3
Cl
91%
HO Et
CH 3
CH 3 I
Et H 3C
H CH 3 81%
100
2) Conversin de alcoholes proparglicos en alcoholes allicos alquilados en posicin 2 o 3: Este proceso se puede representar con el ejemplo siguiente:
a) LiAlH4/NaMeO/THF b) I 2/ -78 C R I H CH 2OH "(CH 3)2CuLi" R H3C H CH 2OH
CH 2OH
CH 2OH
LiAlH4/NaMeO/THF
H H H Al O R R H2Al
R H2Al
H CH 2OH
CH 2OH
La obtencin del otro estereoismero se puede llevar a cabo por un proceso similar:
LiAlH4/AlCl 3/THF R H AlH 2 CH 2OAlH 3 Li a) I2/ -78 C b) H 2O "(CH 3)2CuLi" R H CH 3 CH 2OH
CH 2OH
3) Sntesis de esteres ,-dialquilacrlicos a partir de esteres ,-acetilnicos: La adicin de un dialquilcuprato de litio a un ester ,-acetilnico se produce estereoselectivamente si la reaccin se efecta a baja temperatura:
101
R R
CO 2CH 3 + H
1
R R
Los alquenilcupratos de litio son particularmente efectivos en esta reaccin dando los esteres 2,4-dienoicos correspondientes. La estereoqumica de los grupos alquenilo se conserva casi por completo en estas reacciones:
H 3C H
Br H
H 3C H
CuLi 2 H
CO 2Et
Se obtienen an mejores resultados usando compuestos de alquenilcobre preparados a partir de un equivalente de alquenillitio y un equivalente de sal cuprosa:
a) CH 2=CHCu THF/ -78 C b) MeOH/ -78 C 85%
CO 2CH 3
CO 2CH 3
4) Sntesis estereoespecfica de alquenos a partir de acetilenos va alquenilalanos y alquenilboranos. La adicin de hidruros para de dialquilaluminio a alquinos que se se produce regioy en
estereoselectivamente
producir
alquenilalanos
pueden
convertir
102
i
H9C 4
H 9C 4 H
H AliBu2
a) I2/ -78 C b) H 3O
H 9C 4 H
H I
H9C 4 H
H AliBu2
I2
H 9C 4 H
H AlI Bu2 I I
H 9C 4 H
H Al-iBu2 I
+ H9C 4 H H
+ I-AliBu2 I
Un proceso anlogo consiste en la adicin de un dialquilborano a un yodoalquino. El tratamiento posterior en medio cido del yodoalquenilborano conduce a la formacin de un yodoalqueno:
(C 6H11)2BH H9C 4 I 25 C C 4H 9 H I B(C 6H11)2 actico propinico H9C 4 I
H H 95%, 99% Z
Estos dos procesos son complementarios desde el punto de vista estereoqumico y a partir del yodoalqueno se puede obtener el alqueno por tratamiento con un compuesto organometlico de cobre. Otra va excelente para obtener Z- y E-haloalquenos a partir de alquinos terminales hace uso de cidos E-alquenilbornicos que se obtienen fcilmente por adicin de catecolborano a acetilenos terminales seguida de hidrlisis:
103
B(OH) 2 ter/ 0 C
El estudio de la reaccin ha permitido comprobar que la desaparicin del yodo es ms rpida que la formacin del haluro de vinilo por lo que se puede descartar la adicin directa al enlace C-B. El yodo se debe adicionar y producir un intermedio que se descompone lentamente.
C 4H 9 H H B(OH) 2 NaOH C 4H 9 H H B(OH) 3 I2 C 4H9 H H I
89%, >99% E
El reemplazamiento del grupo B(OH)2 por yodo procede con retencin de la configuracin pero el tratamiento alternativo con bromo seguido por tratamiento con una base transcurre con inversin de configuracin obtenindose el correspondiente Z-1-bromoalqueno:
H9C 4 H
H B(OH) 2
C 4H9
Br
H H 85%, 99% Z
Br H9C 4 H
B(OH) 2
Br H 9C 4 H
Br H B(OH) 2
Br
104
SNTESIS DE CICLOPROPANOS. a) Estructura y generacin de carbenos. El procedimiento ms utilizado para la preparacin de ciclopropanos, consiste en la adicin de carbenos o especies carbenoides a dobles enlaces carbono-carbono. En la figura siguiente se indican las estructuras y configuraciones electrnicas de las especies carbeno singlete y triplete:
R R
R R R
R R R carbenos triplete
Los carbenos se pueden generar por diferentes procedimientos, algunos de los cuales se recogen a continuacin:
N2
HB + R1Li
N2 + EtO2C-CH Cl 3C + "RCHBrLi"
Cl -BrLi
BrR1
105
Las especies carbenoides son menos reactivas que los carbenos y, en consecuencia, ms regioselectivas. La descomposicin trmica de p-toluensulfonilhidrazonas, constituye otro procedimiento para generar carbenos:
NaMeO diglime/ 150 C
C N-NH-Ts H
C N-N-Ts Na H
C N2 H
CH
N2
Los oxocarbenos se pueden generar por descomposicin trmica de compuestos diazocarbonlicos en presencia de sales cuprosas:
R O CH-N 2 R O CH
N2
b) Reactividad de carbenos: Sntesis de ciclopropanos. En el caso de los alquilcarbenos la reaccin ms importante es la insercin intramolecular:
insercin en H3C H3C 75% (CH 3)2CHN 2 (CH 3)2CH-CH CH 3 insercin en 25%
Esta reaccin tiene inters cuando se trabaja con sistemas policclicos en los que la geometra induce la preferencia de una reaccin sobre la otra:
106
N-NHTs
Las reacciones de adicin a dobles enlaces permiten la formacin de ciclopropanos a partir de carbenos singlete o triplete:
H3C Ph2CBr 2 Ph2C CH 3 Ph CH 3 Ph CH 3
CH 3
Br CH 3
Br CH 3
Si el carbeno es singlete, la adicin es suprafacial, estereoespecfica y transcurre a travs de un mecanismo concertado, por lo que el ciclopropano formado retiene la estereoqumica del alqueno:
1
R1 R H
H R
H R
R1 R H
Si el carbeno es triplete la reaccin ocurre por un mecanismo radiclico y no es estereoespecfica debido a que antes de producirse la transformacin del dirradical triplete en singlete, se puede producir el giro en torno a los enlaces carbono-carbono obtenindose una mezcla de los ciclopropanos cis y trans:
107
H R
R H
R1 2 C
H R C
R1 H R
R1 R H
R1 H R
R1 H R
c) Reaccin de Simmons-Smith. Permite la ciclopropanacin de olefinas con especies carbenoides generadas a partir de un dihaloalcano geminal y una especie metlica (Zn-Cu o Zn-Ag) u organometlica (Et2Zn). Los siguientes ejemplos son una muestra de sus aplicaciones:
108
NaOH ac
H 3O
CH 3CHI 2
Et2Zn
H H H 1.5
La reaccin es estereoespecfica lo cual se justifica por la naturaleza del ET a travs del cual transcurre la reaccin:
IZn
1
Zn-I + I R
2
I CH2 R
4
-ZnI2 R
3
R
2
R3 R4
R4
La presencia de grupos hidroxi permiten un control estereoqumico del proceso por coordinacin del mismo con la especie carbenoide:
OH H
CH 3CHI 2/ Et2Zn
i
CH 3
H OH H 45%
Pr2O/ reflujo
109
SNTESIS DE CICLOBUTANOS. a) Procesos de cicloadicin [2+2] por va trmica: a.1) Cicloadicin [2+2] de alquenos o alquinos a cetenas (proceso concertado):
H3C + C O 77% CH 3 CH 3 (a,s) reflujo CH 3 O
Cl H3C H
O Cl
Et3N
H3C C O Cl Cl O 60% CH 3
H + OEt C O
H EtO 30% O
a.2) Cicloadicin [2+2] de alquenos a alenos o fluoralquenos: Estos procesos se producen a travs de un intermedio dirradiclico. A continuacin se indican algunos ejemplos de estos procesos:
F F
F + F
F H CH 3 200 C F F F 45%
CH 3
H C H
H + H H CN 200 C CN
110
F + F
F F
475 C F F
F F
+ F 70% (6/4 )
F F F
a.3) Reaccin de enaminas con alquenos electrnicamente deficientes. Estos procesos transcurren a travs de intermedios dipolares:
H R
NMe 2 + H
H R
Y R H
NR 2 CHY R H
R 2N
H H3C
NMe 2 + CH 3
H H
CN CN
Me 2N H3C
CN
CH 3 CN 73%
H CH 3CH 2
N + H Ph
NO 2
NO 2
CH 3CH 2 100%
Ph
RO H
H + CH 3
NC NC
CN CN
RO
CN CN CN
H3C NC
111
Si esta reaccin se realiza en disolventes no polares se retiene la estereoqumica del enolter, pero en disolventes polares la reaccin es menos estereoespecfica debido a la estabilizacin de la especie dipolar con la consiguiente posibilidad de giro.
b) Cicloadiciones [2+2] por va fotoqumica b.1) Cicloadiciones [2+2] de alquenos. Estos procesos no son siempre estereoespecficos ya que a veces la reaccin se produce en estado excitado triplete:
1 h CI
C C C C
C C C C
h/ sens. + +
b.2) Cicloadicin de enonas a alquenos o alquinos. La reaccin no es necesariamente estereoespecfica ya que el estado reactivo de la enona es un estado triplete por lo que se puede alterar la estereoqumica del alqueno de partida:
112
CN + O
CN
O 62%
+ O
O 50%
Los alquinos tambin pueden dar esta reaccin. Los alquenos no simtricos pueden dar dos modos de adicin diferentes y los factores que gobiernan la regioselectividad no estn claros:
X + X O O O h + X
H 35%
Las enonas acclicas y las de anillos grandes no dan esta reaccin pues el proceso predominante es la isomerizacin Z-E.
113
SNTESIS DE SISTEMAS CICLICOS DE SEIS ESLABONES. ANELACION DE ROBINSON. Es un proceso que consiste en una adicin de Michael seguida de una condensacin aldlica intramolecular. A continuacin se dan algunos ejemplos de anelacin de Robinson:
CO 2CH 3 O NaMeO/ MeOH benceno/ O MeOH/ 25 C Me N CO 2CH 3 O
I Et2
H3O
90%
En estos ejemplos las sales de amonio cuaternarias experimentan un proceso de eliminacin en el medio bsico de la reaccin, producindose as lentamente el compuesto carbonlico ,-insaturado con lo que se minimiza la reaccin secundaria de polimerizacin de dicho compuesto. La anelacin de Robinson se puede realizar usando cetonas acetilnicas como electrfilos lo cual permite la preparacin de ciclohexadienonas:
COCH 3 O O
114
Variantes de la anelacin de Robinson. 1) Empleo de enaminas como equivalentes sintticos de enolatos. En esta modificacin del procedimiento no se produce la polimerizacin del compuesto carbonlico ,-insaturado debido a la ausencia de bases.
O N + O 55% 10% O + O
dioxano/
H 2O/
2) Empleo de trimetilsililvinilcetona como electrfilo. Esta modificacin permite efectuar la reaccin en disolventes aprticos lo cual minimiza la equilibracin del enolato formado y disminuye la polimerizacin de la vinilcetona. Adems el grupo trimetilsililo estabiliza el carbanin con lo que se favorece la adicin de Michael y el volmen del grupo trimetilsililo impide reacciones secundarias en el carbono del aducto de Michael:
Li SiMe 3 THF/ -78 a 0 C O O NaMeO/ MeOH
+ O 80% O
Me 3SiOH
Esta misma reaccin con la metilvinilcetona da solamente un 5% del aducto de Michael. Para cetonas no simtricas se deben utilizar enolatos generados de modo especfico:
115
REACCION DE DIELS-ALDER. a) Generalidades. Es un proceso de cicloadicin [4+2] que se produce a temperatura ambiente o por calefaccin suave. A veces si uno de los componentes es poco reactivo hay que emplear condiciones ms vigorosas. El dieno puede ser cclico o acclico y el filodieno puede ser un alqueno o un alquino pudiendo ser ambos de naturaleza cclica o acclica:
En algunos casos el proceso es reversible y muchos aductos se disocian a temperaturas bastante bajas, especialmente los derivados de dienos cclicos, por lo que para efectuar la reaccin es preferible emplear un exceso de uno de los reactivos en lugar de calentar o un disolvente en el que precipite el aducto. Muchas reacciones de Diels-Alder se catalizan con cidos de Lewis. La gran mayora de las reacciones de Diels-Alder son procesos concertados que transcurren a travs de un estado de transicin cclico de seis eslabones:
116
Sin embargo, hay algunos casos en los que los intermedios zwitterinicos estan tan estabilizados que la reaccin puede transcurrir por pasos. Esto ocurre principalmente en aquellos casos en los que interviene un heterodieno o un heterofilodieno. A continuacin se indican dos ejemplos en los que la reaccin de Diels-Alder transcurre en un proceso por etapas:
CN CN + R2N CN CN NR2 CN CN NR2
En este primer ejemplo el intermedio zwitterinico se puede aislar a -40 C. En este otro caso el aducto Diels-Alder est en equilibrio con el zwitterin que se puede atrapar con tetracianoetileno.
+ Me2N O
Me2N
Me2N
Las reaciones de cicloadicin [4+2] pueden transcurrir a travs de un amplio espectro mecanstico, desde los procesos totalmente concertados hasta un proceso por etapas pasando por un proceso concertado no simtrico. En algunos casos, la formacin del segundo enlace sigma en el estado de transicin es tan poco importante que estos procesos se pueden considerar no concertados. La intervencin de especies dirradiclicas en procesos de cicloadicin [4+2] no est comprobada y en el caso de producirse dichas especies dirradiclicas, se ciclan
117
preferentemente para producir compuestos cclicos de cuatro eslabones que son estables en las condiciones de reaccin. La mayora de las reacciones de Diels-Alder se producen por interaccin del HOMO del dieno y el LUMO del filodieno:
La velocidad de la reaccin depende de la diferencia de energa entre ambos orbitales y en concordancia con esto, en las reacciones de cicloadicin de diferentes filodienos con el ciclopentadieno, las diferencias en las velocidades de reaccin estan en concordancia con las energas calculadas para el orbital LUMO de los diferentes filodienos. Por otra parte, la facilidad con que se dimerizan las ciclopentadienonas a travs de un proceso de cicloadicin [4+2], se puede explicar por la pequea diferencia energtica entre los orbitales HOMO y LUMO de este tipo de compuestos. Asimismo, el hecho de que los sustituyentes dadores de electrones en el dieno y los atractores de electrones en el filodieno aceleren los procesos Diels-Alder se justifica porque los sustituyentes dadores aumentan la energa del HOMO del dieno y los atractores de electrones disminuyen la del LUMO del filodieno. En las reacciones de Diels-Alder con demanda electrnica inversa, la interaccin principal se produce entre el orbital LUMO del dieno y el HOMO del filodieno por lo que la reaccin se favorece con sustituyentes donadores de electrones en el filodieno que aumenta la energa de su orbital molecular HOMO. Una de las limitaciones de la reaccin de Diels-Alder radica en que solamente la conformacin cisoide del dieno es reactiva:
cisoide
transoide
118
Si el dieno no puede adoptar dicha conformacin la reaccin no se produce y as los sustituyentes voluminosos que impiden la consecucin de la conformacin cisoide dificultan y pueden llegar a impedir que se produzca la cicloadicin de Diels-Alder:
Ph ; > Ph
t t
Bu Bu
(no reacciona)
Si en la posicin 2 del sistema dinico hay un nico sustituyente voluminoso, se favorece la conformacin cisoide y por lo tanto el sistema dinico es ms reactivo:
R H
R H
Los efectos estricos estn en funcin de la estereoisomera de los dobles enlaces y por ello se encuentran las siguientes secuencias de reactividad:
H CH 3 H H <
CH 3 H H H
H CH 3 CH 3 H <<
CH 3 H H CH 3
CH 3 CH 3 H H
CH 3
CN
CH 3
H3C
H3C
CN
La utilidad de la reaccin de Diels-Alder radica en su estereoselectividad elevada, su regioselectividad y versatilidad (empleo de heterodienos o heterofilodienos en la sntesis de heterociclos).
119
b) Regioselectividad. La adicin de filodienos no simtricos a dienos no simtricos puede producirse de dos maneras para dar dos ismeros estructurales. En la prctica, sin embargo, la formacin de uno de los dos ismeros est muy favorecida independientemente de la naturaleza de R.
R X + PP (1,2) R X + X PS (1,3) R
Si el volmen de los sustituyentes aumenta, tambin lo hace la proporcin del ismero 1,3 as como cuando los grupos sustituyentes del filodieno y del dieno poseen cargas del mismo signo. En los dienos sustituidos en la posicin 2 el aducto 1,4 es tambin el que se forma en mayor proporcin:
R + X PP (1,4) PS (1,3) X R + R X
Esta orientacin est determinada por los coeficientes de los orbitales de los tomos reactivos. El tomo con el mayor coeficiente en el filodieno interacciona preferentemente con el tomo del dieno que posea mayor coeficiente ya que esto conduce a un solapamiento ms efectivo de los orbitales HOMO y LUMO. As en la reaccin del 2-fenilbutadieno con el acrilato de metilo la interaccin (a) est favorecida sobre la (b). De hecho el aducto 1-4 (80%) se forma en mucha mayor proporcin que el aducto 1,3 (20%).
Ph
-0.19 0.68
CO2CH3
Ph CO2CH3 (a)
Ph
CO2CH3
LUMO
(b)
120
La proporcin relativa de ambos ismeros est fuertemente influenciada por la presencia de cidos de Lewis como catalizadores los cuales favorecen la formacin prioritaria de uno de los ismeros:
CH 3 + CHO Tolueno/ 120 C Benceno/ 25 C/ SnCl 4.5H2O 59% 96% CHO 41% 4% CH 3 + CH 3 CHO
c) Estereoselectividad. La gran utilidad de la reaccin de Diels-Alder es su elevada estereoselectividad. Esta estereoselectividad se produce si la reaccin est controlada cinticamente y se puede perder por epimerizacin del aducto o por su fcil disociacin que permite el control termodinmico de la misma. Regla de adicin endo. La adicin se produce en la orientacin en la cual hay una mxima acumulacin de dobles enlaces lo cual corresponde a un control cintico del proceso:
H O O O H O O Aducto endo
Normalmente el aducto endo es el producto nico o mayoritario. Si la reaccin se efecta en condiciones de control termodinmico, el producto principal es el aducto exo procedente
121
de la disociacin del aducto endo inicialmente formado permitiendo la formacin del producto termodinmicamente ms estable. La formacin mayoritaria del producto endo en condiciones de control cintico se puede explicar por una interaccin secundaria entre los orbitales de los sustituyentes del filodieno con los de los carbonos 2 y 3 del dieno. Estas interacciones no son posibles en el estado de transicin que conduce al aducto exo:
HOMO
O LUMO O
APROXIMACION ENDO
En las reacciones de adicin de filodienos acclicos a dienos cclicos no siempre predomina el aducto endo dependiendo la composicin de la mezcla de la estructura del filodieno y de las condiciones de reaccin:
X + COOH X COOH + X COOH
% endo 75 35 0 60
%exo 25 65 100 40
122
Si en el filodieno los sustituyentes se encuentran en disposicin cis o trans, en el aducto se conserva la configuracin del filodieno de partida:
CO 2CH 3 CO 2CH 3
Aducto exo
CH 3O 2C + CO 2CH 3
CO 2CH 3 CO 2CH 3
+ R1 R + R1
La retencin de la estereoqumica de los productos de partida parece confirmar el mecanismo concertado pero tampoco est en discordancia con un mecanismo inico si la velocidad de ciclacin es superior a la de rotacin en torno a un enlace carbono-carbono:
R1 R R1
R R + R3 R1
2
R R2 R3 R1
123
d) Reacciones de Diels-Alder catalizadas por cidos de Lewis. Algunas reacciones Diels-Alder estn notablemente aceleradas por cidos de Lewis (AlCl3, SnCl4, BF3, etc.).
O O O O + O O sin catalizador 4800 horas AlCl 3/Cl2CH 2 90 segundos
95% 100%
La coordinacin del cido de Lewis con los electrones no enlazantes del sustituyente del filodieno, rebaja la energa de los orbitales frontera del filodieno con lo que disminuye la diferencia energtica entre el HOMO del dieno y el LUMO del filodieno. Esto favorece la interaccin entre ambos orbitales y disminuye la energa del estado de transicin producindose como resultado una aceleracin de la reaccin. Veamos como ejemplo la reaccin del butadieno con el acrilato de metilo:
3 2 LUMO ' 2 LUMO 3
1 ' 1
2 Butadieno
2 Butadieno
Reaccin no catalizada
Reaccin catalizada
La presencia de un cido de Lewis aumenta, por lo general, la regioselectividad del proceso debido a que la interaccin del catalizador con el sustituyente del filodieno
124
incrementa la diferencia de los coeficientes de los carbonos 2 y 3 con lo que la reaccin es ms regioselectiva:
CH 3 + O tolueno/ 120 C benceno/SnCl 4. 5H2O/ < 25 C 71% 93% CH 3 CH 3 COCH
3
CH 3 +
COCH
29% 7%
+ COOH
H COOH endo
+ H exo
COOH
16% 7% 3%
c) Derivados de etileno o acetileno en que uno, o los dos, tomos reactivos es un heterotomo. En el esquema siguiente se indican algunos de los heterofilodienos ms usados:
N N N S
O O O (singlete)
125
Reactividad: La presencia de grupos atractores de electrones (C=O, CO2R, C+N, NO2, COOH, etc) aumenta la reactividad del filodieno debido a que rebajan la energa del LUMO. La tabla siguiente es ilustrativa de este hecho. Reactividad de filodienos con ciclopentadieno en dioxano a 20 C FILODIENO (CN)2C=C(CN)2 (CN)2C=CH(CN) (CN)HC=CH(CN) H2C=CH(CN) (EtO2C)HC=CHCO2Et (E) K1105 l/mol.seg 43 106 48 104 45.5 103 1.04 74
Los sustituyentes ejercen un efecto estrico pronunciado sobre la reactividad de los filodienos. As los derivados acrlicos -sustituidos y las enonas ,-dialquilsustituidas son menos reactivas que los anlogos no sustituidos. Una clase importante de filodienos son las quinonas:
O CH 3 + CH 3 O O Nitrobenceno O CH 3 CH 3
Los filodienos con sustituyentes dadores de electrones son menos reactivos aunque pueden reaccionar forzando las condiciones:
180 C/ 12 h OCOCH
3
OCOCH 6% 180 C/ 12 h
+ OCOCH
3
OCOCH 100%
126
+ O
H 3O OHC CHO
H3O OHC
R CHO
No hay seguridad de que estas dos ltimas reacciones sean concertadas pudiendo transcurrir por un mecanismo inico por etapas. Los heterofilodienos han sido menos utilizados aunque se han descrito diferentes sntesis de sistemas heterocclicos por esta va:
OEt + H O H 180 C OEt O
O + H CCl 3
150 C
O CCl 3
NH + Cl CH 3
H CH 3 Cl
-HCl
O N C 6H5
EtOH/ 0 C
O N 95%
C 6H5
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El oxgeno se puede comportar como filodieno. Los resultados estereoqumicos parecen indicar que es un proceso concertado a travs de la especie singlete que se genera por va fotoqumica en presencia, en la mayora de los casos, de un sensibilizador:
h/ sensibilizador O O
+ O2
H + O2 h/ sensibilizador O O H
f) Dienos y heterodienos. El componente dinico en la reaccin de Diels-Alder puede ser cclico o acclico y puede adems poseer heterotomos. En el esquema siguiente se indican algunos sistemas que pueden comportarse como heterodienos en este tipo de procesos:
N N
N N
N N
Polienos conjugados. Los trienos conjugados pueden dar uno o dos aductos en funcin de la estereoisomera de los dobles enlaces:
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CH 3 CH 3 O + O E,E-1,3,5 -heptatrieno O O O O + O O O CH 3
O CH 3 + O Z,E-1,3,5-heptatrieno O
CH 3
O O O
De modo anlogo, los tetraenos en los que los sustituyentes no impidan la conformacin cisoide se comportan como bis-dienos:
C 2H5 O O O
(CH 2)7COOH
Hidrocarburos aromticos: El benceno se comporta como dieno cuando la reaccin se realiza por va fotoqumica y, en algunos casos, por va trmica:
CF 3 + CF 3 250 C CF 3 CF 3 - (H H)
CF 3 CF 3
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Dienos cclicos. El ciclopentadieno y el ciclohexadieno son muy reactivos porque la geometra fija la conformacin cisoide plana pero, a medida que aumenta el tamao del ciclo, los hidrocarburos pueden desviarse de la coplanaridad para evitar las interacciones de no-enlace de grupos metileno. El ciclopentadieno puede actuar como dieno y como filodieno y da el dmero que se disocia en sus componentes por calefaccin moderada. A temperaturas ms elevadas el dmero puede comportarse como filodieno y reaccionar con ciclopentadieno para dar trmeros, tetrmeros, etc. estables
Trmeros, tetrmeros.....etc
El (o los) 1,3-ciclohexadienos reaccionan con filodienos etilnicos y acetilnicos para dar derivados de [2,2,2]octadieno aunque la reaccin es ms lenta que con el ciclopentadieno:
CHO + CHO CHO + CH 2 CH 2
Heterodienos. Los compuestos carbonlicos ,-insaturados reaccionan solamente con filodienos con sustituyentes dadores de electrones (teres enlicos, enaminas, etc.). La hidrlisis del aducto de Diels-Alder conduce a la formacin de compuestos 1,5-dicarbonlicos:
C 3H 7 + CH 3 O N C 5H11 H H3O CH 3
20 C CH 3 O
C 3H7 N C 5H11 H
C 3H7 O CHO
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g) Reacciones de Diels-Alder intramoleculares. Debido a factores entrpicos las reacciones intramoleculares transcurren a menudo con elevados rendimientos y en condiciones ms suaves que las intermoleculares:
CH 3 O 190 C H 70% Me Me OH Me Me Me H 280 C decalina-t BuOH Me H Me H Me OH H3C O
Con dienos y filodienos no simtricos la reaccin puede conducir a la formacin de una mezcla de ismeros estructurales formados por adicin del filodieno al dieno de las dos formas posibles. Sin embargo, por lo general una de las dos formas de cicloadicin est muy favorecida por factores geomtricos y la reaccin conduce exclusivamente a un nico regioismero. Al igual que las reacciones intermoleculares el proceso de ciclacin es altamente estereoselectivo:
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BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA. HEURISKO. Introduccin a la sntesis orgnica. F. Serratosa, Ed. Alhambra. Procesos sintticos en Qumica Orgnica. R. E. Ireland, Ed. Alhambra. Principles of Organic Synthesis. R. O. C. Normam. Ed. Chapman and Hall. Diseo de sntesis orgnica. Introduccin programada al mtodo del sintn. S. Warren, Ed. Alhambra. Sntesis Orgnica. Resolucin de problemas por el mtodo de desconexin. M. Carda, S. Rodrguez, F. Gonzlez, J. Murga, E. Falomir, E. Castillo. Ed. Universitat Jaume I Sntesis Orgnica. J.I. Borrell, J. Teixid, J.L. Falc. Ed. Sntesis Organic Synthesis: The Disconnection Approach. S. Warren, J. Wiley and Sons. Organic Synthesis. J. Fuhrhop and G. Penzlin, Ed. Verlag-Chemie. Heterocycles in Organic Synthesis. A. I. Meyers, Ed. Wiley-Interscience. Advanced Organic Chemistry (Vols A y B). F. A. Carey y R. J. Sundberg, Ed. Plenum Press. Advanced Organic Chemistry. Reactions, mechanism and structure. J. March, Ed. Mc Graw-Hill. Some modern methods of Organic Synthesis. W. Carruthers, Ed. Cambridge University Press. Modern synthetic reactions. H. O. House, Ed. W. A. Benjamin. Problemas en Sntesis Orgnica. F. Alcudia, J. L. Garca Ruano y P. Prados, Ed. Alhambra Comprehensive Organic Synthesis (9 Vols.). B. M. Trost y I. Fleming, Ed. Pergamon Press.