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Aminoglicosdeos

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Histrico
Os aminoglicosdeos so produtos naturais ou derivados semi sintticos de compostos produzidos por uma variedade de acetinomicetos do solo. A estreptomicina foi o primeiro aminoglicosdeo a ser isolado no ano de 1944

Sua descoberta representou uma contribuio fundamental para as pesquisas realizadas nas dcadas seguintes. H 66 anos os aminoglicosdeos tm sido amplamente utilizados devido aos seus efeitos antibacterianos e ao seu baixo custo. (VAKULENKO; MOBASHERY, 2003) Powerpoint Templates Page 2

Histrico

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(OLIVEIRA; CIPULLO; BURDMANN, 2006). 3 Page

Caractersticas Gerais
uma classe largamente utilizada na prtica clnica devido ao seu espectro antibacteriano, efeito bactericida e ao seu baixo custo. Alm disso, possuem farmacocintica previsvel, e podem atuar em sinergismo com outros antibiticos. No entanto, possuem importantes efeitos nefrotxicos, ototxicos e potencial para desenvolver resistncia bacteriana
(KOTRA;Powerpoint Templates HADDAD; MOBASHERY, 2000) Page 4

Caractersticas Gerais
Os principais agentes incluem: gentamicina, estreptomicina, amicacina, tobramicina, netilmicina, neomicina, espectinomicina e paromomicina.

Essas drogas so utilizadas principalmente contra microorganismos aerbicos gramnegativos

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Mecanismo de ao

Atividade bactericida dependente da concentrao

Efeito psantibitico

Dose nica diria

(VAKULENKO; MOBASHERY, 2003) Powerpoint Templates

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Mecanismo de ao
Sabe-se que os aminoglicosdeos se ligam ao ribossomo bacteriano e inibem a sntese proteica

O ribossomo um grande complexo de protenas e RNA ribossmico que responsvel pela sntese de protenas nos organismos
Powerpoint Templates (DAVID-EDEN; MANKIN; MANDEL-GUTFREUND, 2010).

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Mecanismo de ao
Os aminoglicosdeos ligam-se subunidade 30S, que possui o importante papel de evitar tradues incorretas do material gentico
5S 16S 23s

Powerpoint Templates (DAVID-EDEN; MANKIN; MANDEL-GUTFREUND, 2010).

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Mecanismo de ao
Os aminoglicosdeos penetram nas bactrias gram-negativas aerbicas em trs fases consecutivas:

Interao das cargas positivas do aminoglicosdeo com as cargas negativas da superfcie celular que ocorre de maneira passiva e sem gasto de energia

Fase 1 dependente de energia

Fase 2 dependente de energia

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Mecanismo de ao
Efeitos dos aminoglicosdeos sobre a sntese protica:

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Espectro de Ao
A atividade antibacteriana da gentamicina, da tobramicina, da canamicina, da netilmicina e da amicacina dirigida principalmente contra bacilos aerbicos gram-negativos.

Os aminoglicosdeos possuem pouca atividade contra microorganismos anaerbicos ou bactrias facultativas em condies anaerbicas
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Espectro de Ao
Os aminoglicosdeos exibem atividade in vitro contra uma grande variedade de bacilos gram-negativos como Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Acinetobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Morganella spp., e Pseudomonas spp. Assim como Staphylococcus aureus e alguns Streptococcus.
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SPECIES Citrobacter freundii

CANAMICINA GENTAMICINA NETILMICINA TOBRAMICINA 8 0.5 0.25 0.5

AMICACINA 1

Enterobacter spp.
Escherichia coli Klebsiella pneumoniae

4
16 32

0.5
0.5 0.5 4 8 8 4 32 0.5

0.25
0.25 0.25 4 16 32 16 2 0.25

0.5
0.5 1 0.5 4 4 16 32 0.25

1
1 1 2 2 2 8 64 16 Page 13

Proteus mirabilis 8 Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa Serratia spp. Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus 128 >128 >64 2

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Resistncia
1 - Absoro diminuda do antibitico,

4- Inativao enzimtica dos aminoglicosdeos

2 - Efluxo de antibitico

3 - Modificao do ribossomo alvo


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Resistncia
Absoro diminuda do antibitico:

Mutao ou deleo da protena porina ou qualquer outra protena envolvida no sistema de transporte de membrana;

Condies de crescimento bacteriano (ausncia de Oxignio);

Resistncia de anaerbios restritos e de anaerbios facultativos em ausncia de Oxignio


(CHAMBERS, 2006)
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Resistncia
Efluxo do antibitico: Esse sistema est presente em bactrias gram-negativas como:

Burkholderia pseudomallei (KUMAR et al, 2008)


Pseudomonas aeruginosa (ZHANG; MAH, 2008) Acinetobacter baumannii (SRINIVASAN; RAJAMOHAN; GEBREYES, 2009) E. coli (NAGANO, NIKAIDO, 2009).
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Resistncia
Modificao do ribossomo-alvo:
Alterao ou deleo da protena receptora na subunidade 30S ; Relativamente rara, relaciona-se principalmente a resistncia contra Estreptomicina

Cepas de E.coli, P.aeruginosa e Mycobacterium tuberculosis tem resistncia atravs desse mecanismo.

(CHAMBERS, 2006)

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Resistncia
Produo de enzimas inativadoras:
Principal mecanismo de resistncia encontrado clinicamente

Ocorre Fosforilao (APH), adenilao (ANT) ou acetilao (AAC) de grupos hidroxila ou amino especficos dos antibiticos Os aminoglicosdeos alterados no conseguem se ligar adequadamente ao ribossomo bacteriano e iniciar a fase 2 de absoro Powerpoint Templates (CHAMBERS, 2006)

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Absoro
Hidrossolveis Estveis em pH 6 a 8 Ctions altamente polares Pouco absorvidos pelo trato gastrointestinal Atividade microbiana Meio aerbio e pH alcalino A mais importante via de administrao a parenteral (IM ou IV) A droga atinge concentrao plasmtica mxima depois de 30-90 minutos de aplicao intramuscular, e 30 minutos aps sua injeo intravenosa.

(CHAMBERS, 2006)

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Difuso e Metabolismo
Em virtude de sua natureza polar, os aminoglicosdeos no penetram na maioria das clulas, no sistema nervoso central ou no olho As concentraes dos aminoglicosdeos nas secrees e nos tecidos so baixas. So encontradas concentraes elevadas apenas no crtex renal e na endolinfa e perilinfa da orelha (Efeitos colaterais)

No sofrem metabolizao

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Eliminao
Renal por filtrao glomerular Meias-vida: 2 a 3h em pacientes com funo renal normal.

Excreo total em 20 a 30 dias


Ajuste da dose
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Algoritmo para reduo da dose de aminoglicosdeos:


DEPURAO DA CREATININA

% DA DOSE FREQUNCIA DAS DIRIA DOSES ml/min MXIMA* 100 100 Every 24 hours 75 75 50 50 25 25 20 80 Every 48 hours 10 60 <10 40 * A dose diria mxima de amicacina, canamicina e estreptomicina para adultos de 15 mg/kg; a de gentamicina e tobramicina, de 5,5 mg/kg; e a de Templates Powerpoint netilmicina de 6,5 mg/kg.
(CHAMBERS, 2006)

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Interaes Medicamentosas
Sinergismo: Aminoglicosdeos + Beta-lactmicos

Aumento da nefrotoxicidade: Diurticos de ala, cefalosporinas, cisplatina, ciclosporina, anfotericina B, contrastes radiolgicos, foscarnete e vancomicina. Ototoxicidade: Uso com cido etacrnico, furosemida, carboplatina. Paralisia neuromuscular: Dose altas ou por via IV; Doses normais em pacientes que usaram curarizantes e magnsio, ou portadores de miastenia graves.
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Indicaes Clnicas
Em combinao com um antibitico -lactmico para o tratamento de pacientes spticos infectados por bactrias gramnegativas.
Em combinao com outra droga especfica para infeces por gram-positivos, principalmente nos casos de endocardite bacteriana.

Como droga nica no tratamento de microorganismos gramnegativos resistentes a antibiticos mais eficazes e menos txicos
Como tratamento nico de primeira escolha para infeces por gram-negativos
(LEIBOVICI; VIDAL; PAUL, 2009; LEIBOVICI; PAUL, 2007). Powerpoint Templates

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Indicaes Clnicas
O uso de aminoglicosdeos em combinao com antibiticos -lactmicos para o tratamento de sepse por gram-negativos tem sido questionado pela literatura recente.
Diversos estudos que utilizaram antibiticos lactmicos de amplo espectro no demonstraram qualquer benefcio da adio de um aminoglicosdeo ao esquema teraputico.

(LEIBOVICI; VIDAL; PAUL, 2009; LEIBOVICI; PAUL, 2007). Powerpoint Templates

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Indicaes Clnicas
Em relao ao uso de aminoglicosdeos combinados com antibiticos -lactmicos para o tratamento de endocardite bacteriana causada por bactrias gram-positivas, estudos sugerem que no existe benefcio na efetividade da terapia com a combinao de drogas.
(FALAGAS; MATTHAIOU; BLIZIOTIS, 2006) Powerpoint Templates Page 26

Indicaes Clnicas
Uma metanlise de Vidal et al (2007) demonstra que os aminoglicosdeos so eficazes e seguros como monoterapia em casos de pielonefrite ou sepse de origem urinria.

No entanto, a monoterapia com aminoglicosdeos no eficaz em caso de sepse que possua origem em outros focos.

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Indicaes Clnicas
Os aminoglicosdeos so usados freqentemente em pacientes com fibrose cstica devido sua eficincia contra P. aeruginosa (TAN et al, 2003). Estudo de Mitj, et al (2009) revelou que adio de aminoglicosdeos no tratamento de meningite por Listeria monocytogenes no melhorou o resultado do tratamento.
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Indicaes Clnicas
Estreptomicina: Tuberculose resistente Isoniazida e Rifampicina, tularemia, peste e brucelose

Espectinomicina: Blenorragia; Uretrite gonoccica e Gonococcemia


Neomicina: Feridas superficiais infectadas, conjuntivites e otites externas por estafilococos Arbecacina: MRSA e enterococos resistentes (Disponvel somente no Japo)
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Doses
A dose recomendada de sulfato de amicacina para adultos de 15 mg/kg/dia, por vias intramuscular e intravenosa, em dose nica diria (prefervel) ou a cada 8 horas, por 7 a 10 dias. A dose mxima de 15 mg/kg/dia. Em neonatos usa-se 10 mg/kg/dose, por via intramuscular, seguidos de 7,5 mg/kg/dose, a cada 12 horas. A amicacina admite infuso intravenosa, durante 60-120 minutos O efeito ps-antibitico dos aminoglicosdeos justifica seu emprego em dose nica diria, sem prejuzo de eficcia e com menor toxicidade
Powerpoint Templates (FORMULRIO TERAPUTICO NACIONAL, 2008) Page 30

Doses
A dose recomendada de sulfato de GENTAMICINA para adultos de 4 a 7 mg/kg/dia, 1 vez ao dia, por 7 a 10 dias. A dose mxima de 15 mg/kg/dia. Em paciente em hemodilise deve-se utilizar 1,0 a 1,7 mg/kg, aps cada sesso de dilise. Em prematuros e neonatos com at 1 semana de vida utiliza-se 2,5 mg/kg, a cada 12 horas. Em neonatos com mais de 1 semana a 5 anos deve-se administrar 2,5 mg/kg, a cada 8 horas. Em caso de crianas em hemodilise utiliza-se 2,0 mg/kg, aps Powerpoint Templates cada sesso de dilise Page 31

Doses
A terapia inalatria auxiliar da sistmica no tratamento de infeces pulmonares graves e pode ser feita atravs de nebulizao ou instilao intratraqueal direta. A dose usual de 20 a 40 mg a cada 8-12 horas.
Clinicamente, a gentamicina pode ser utilizada por via subconjuntival com segurana nas infeces bacterianas oculares profundas e graves causadas por microorganismos sensveis. A dose varia de 10 a 20 mg, dependendo da gravidade do caso
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Efeitos Colaterais

Nefrotoxicidade

Bloqueio neuromuscular

Ototoxicidade

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Efeitos Colaterais
A ototoxicidade ocorre em 0,5 a 25% dos pacientes

Ototoxicidade: destruio progressiva de clulas sensoriais vestibulares e cocleares. Sintomas de toxicidade coclear: zumbido agudo
Sintomas de toxicidade vestibular: cefalia nuseas, vmitos e dificuldade no equilbrio labirintite crnica estgio compensatrio
Powerpoint Templates (OLIVEIRA; CIPULLO; BURDMANN, 2006). Page 34

Efeitos Colaterais
A nefrotoxicidade ocorre em 8 a 26% Nefrotoxicidade: correlaciona-se com a concentrao que o frmaco consegue obter no crtex renal Quando aplicada sistemicamente, a Neomicina mais txica, a Estreptomicina a menos txica e os outros Aminoglicosdeos possuem toxicidade parecida. Na maioria dos casos a nefrotoxicidade por aminoglicosdeo causa insuficincia renal aguda no oligrica e reduo na filtrao glomerular. Esses efeitos ocorrem normalmente aps sete dias de tratamento
Powerpoint Templates (OLIVEIRA; CIPULLO; BURDMANN, 2006).

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Fatores de Risco para Nefrotoxicidade


Paciente
Idade Doena renal prvia
Sexo masculino/feminino

Aminoglicosdeo
Uso recente Altas doses

Outras drogas
Vancomicina Anfotericina B Furosemida

Tratamento por mais de 3 dias


Intervalo da dose

Depleo volume

Cefalosporina Contrastes
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Disfuno heptica Droga escolhida

Powerpoint Templates (OLIVEIRA; CIPULLO; BURDMANN, 2006).

Efeitos Colaterais
Bloqueio Neuromuscular: inibem a liberao pr-sinptica de Acetilcolina e reduzem sua sensibilidade ps-sinptica; A ordem decrescente de bloqueio : Neomicina> Canamicina> Amicacina> Gentamicina> Tobramicina Infuso de gluconato de Clcio o tratamento preferido para essa toxicidade
Powerpoint Templates (OLIVEIRA; CIPULLO; BURDMANN, 2006).

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Apresentao
Os aminoglicosdeos disponveis comercialmente no Brasil so: amicacina, estreptomicina, neomicina, paromomicina, gentamicina, tobramicina, netilmicina e espectinomicina
(FORMULRIO TERAPUTICO NACIONAL, 2008)
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Apresentao
Amicacina (Novamin): est disponvel como soluo injetvel de 50mg/ml, 125mg/ml e 250mg/ml para injees intramusculares ou intravenosas Estreptomicina: apresenta-se na forma de p para soluo injetvel (1 g). O p deve ser reconstitudo em gua estril para injeo, com concentrao final de 200 a 400 mg/mL e administrado por via intramuscular A neomicina est disponvel na forma de pomada, uma bisnaga contm 20 g e cada grama da pomada contm: Sulfato de Neomicina 5,0 mg
(FORMULRIO TERAPUTICO NACIONAL, 2008) Powerpoint Templates

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Apresentao
A paromomicina est disponvel na forma de cpsulas de 250mg para uso oral

A gentamicina injetvel de 20, 40, 60, 80, 120 ou 280 mg apresenta-se em embalagem contendo 2 ampolas de 1, 1,5 ou 2 mL.

A tobramicina est disponvel como soluo oftlmica estril apresentada em frascos plsticos conta-gotas contendo 5 ml. Cada ml contm 3mg de tobramicina. Tambm est disponvel como uma soluo para inalao (TOBI) apresentada em caixas com 56 unidades, cada ampola de uso unitrio de 5mL contm 300 mg de tobramicina

(FORMULRIO TERAPUTICO NACIONAL, 2008) Powerpoint Templates

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Apresentao
A netilmicina apresenta-se em estojos com 2 ampolas de 1,5 ml, contendo cada uma 150mg de netilmicina base para injees intramusculares ou intravenosas A espectinomicina apresenta-se sob a forma de frasco-ampola contendo 2 g de cloridrato de espectinomicina, acompanhado de uma ampola contendo 3,2 ml de diluente.
(FORMULRIO TERAPUTICO NACIONAL, 2008) Powerpoint Templates Page 41

Concluso
Os aminoglicosdeos so agentes de espectro estreito, cuja atividade restringe-se aos microorganismos gram-negativos aerbicos.
Possuem atividade bactericida dependente da concentrao e efeito ps-antibitico Principais efeitos colaterais: nefrotoxicidade e ototoxicidade Dose nica diria diminui os efeitos colaterais
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Concluso
Devido disponibilidade habitual de alternativas mais eficazes e menos txicas, os aminoglicosdeos devem ser utilizados de maneira moderada, sendo reservados para indicaes especficas

Se for necessrio utiliz-los, a durao do tratamento deve ser mnima para evitar a toxicidade

Deve-se monitorar as concentraes sricas

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Referncias Bibliogrficas
CHAMBERS H. F. Amynoglicosides. In: BRUNTON LL, LAZO JS, PARKER KL, eds. Goodman & Gilman: as bases farmacolgicas da teraputica. 11. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2006. p:10391052. FORMULRIO TERAPUTICO NACIONAL 2008. Textos Bsicos de Sade. Ministrio da sade. Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos. Departamento de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos. Braslia / DF 2008 897p. KOTRA L.P.; HADDAD J.; MOBASHERY S. Aminoglycosides: perspectives on mechanisms of action and resistance and strategies to counter resistance. Antimicrob Agents Chemother. Washington, v. 44, n. 12 p:32493256. 2000 LEIBOVICI L.; VIDAL L.; PAUL M. Aminoglycoside drugs in clinical practice: an evidence-based approach. J Antimicrob Chemother. 2009 Feb;63(2):246-51. Epub 2008 Nov 19.
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Referncias Bibliogrficas
OLIVEIRA, J. F. P.; CIPULLO, J. P.; BURDMANN, E. A. Nefrotoxicidade dos aminoglicosdeos. Rev Bras Cir Cardiovasc, So Jos do Rio Preto, v. 21, n. 4, Dec. 2006. VAKULENKO, S. B.; MOBASHERY, S. Versatility of Aminoglycosides and Prospects for Their Future. Clin. Microbiol. Rev. 2003 16: 430-450 VIDAL, L. et al. Efficacy and safety of aminoglycoside monotherapy: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother. 2007 Aug;60(2):247-57. Epub 2007 Jun 11. Review. PubMed YAMANE, K. et al. Global spread of multiple aminoglycoside resistance genes. Emerg Infect Dis. 2005 Jun;11(6):951-3.

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