UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA

FARMACOS ANTIMICOTICOS
Noviembre, 2011

MICOSIS
CLASIFICACION:

Superficiales Profundas

FACTORES PREDISPONENTES:

Destruccin de barreras anatmicas (quemaduras) Cuerpos extraos permanentes (catteres, sondas, prtesis) Disminucin de la inmunidad (SIDA, inmunosupresores, etc) Antibioticoterapia de amplio espectro

ESTRUCTURA DE LA PARED Y MEMBRANA CELULAR MICOTICA

FARMACOS ANTIMICOTICOS CLASIFICACION

Frmacos para infecciones sistmicas: Anfotericina B Flucitosina Azoles Equinocandinas Frmacos para infecciones mucocutneas de accin sistmica: Griseofulvina Terbinafina Frmacos para infecciones mucocutneas de uso tpico: Nistatina Azoles tpicos Alaninas tpicas Otros

FARMACOS ANTIMICOTICOS CLASIFICACION

CLASE Alilamina MECANISMO DE ACCIN Inhibe la escualeno monooxigenasa FARMACO Terbinafina

Azoles

Inhiben la sntesis del ergosterol

Ketoconazol Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Caspofungina Micafungina Anidulafungina

Flucitosina Anfotericina B Nistatina

Equinocandina

Inhibe la sntesis del 1,3 glucano

Inhibe la sntesis del DNA Se unen al ergosterol y forman poros

Anlogo de nucletidos Polienos

FARMACOS ANTIMICOTICOS
DESARROLLO EN EL TIEMPO

FARMACOS ANTIMICOTICOS SITIOS DE ACCION

FARMACOS ANTIMICOTICOS MECANISMO DE ACCION

FARMACOS ANTIMICOTICOS MECANISMO DE ACCION

ANFOTERICINA B

ANFOTERICINA B
Antimictico

polinico, derivado de Streptomyces nodosus.

Molcula anfotrica, insoluble en agua.

Farmacocintica:

Pobre absorcin oral (5%), uso por va EV, raqudea y en forma tpica unin a protenas (90%) y tejidos, poca penetracin en SNC (2-3%)

Alta

Excrecin lenta, orina y bilis. T1/2 inicial: 24-48h, de eliminacin: 15 das

Administracin

EV: dosis de prueba de 1 mg en 25 cc de solucin glucosada en 20 min. Dosis usual 0.5-0.6 mg/kg da o el doble interdiario, administradas en 4-6 horas. Frasco de infusin protegido de la luz.

ANFOTERICINA B
ESPECTRO
Actividad

antimictica: NO TIENE ACCION SOBRE DERMATOFITOS

Candida sp C. neoformans B. dermatitidis H. capsulatum S. schenckii

C. immitis
P. braziliensis Aspergilus sp Zigomicetos (Mucormicosis)

Actividad fungisttica y fungicida dependiendo de su concentracin, del microorganismo y del pH del medio

ANFOTERICINA B
EFECTOS ADVERSOS

Agudos: Toxicidad relacionada con la infusin Fiebre y escalofros, Hiperpnea o estridor respiratorio, broncoespasmo y anafilaxia (raros) Hipotensin leve La administracin rpida (<60min) puede desencadenar aparicin de arritmias cardacas y paro cardaco.

Crnicos: Nefrotoxicidad 80%, dosis dependiente y transitoria y reversible (se tolera hasta 3 mg/dl de creatinina) Hipokalemia, Hipomagnesemia, Anemia hipocrmica normoctica Prdida de peso Flebitis, y necrosis tisular si se extravasa. Encefalopata Ttrombocitopenia y leucopenia leve (raro).

ANFOTERICINA B
PREPARADOS
1. Complejo anfotericina B-deoxicolato (C-AMB) 2. Dispersin coloidal de Anfotericina B (ABCD): que contiene una cantidad equimolar de anfotericina B y sulfato de colesterilo. 3. Anfotericina B liposomal (Ambisome): consiste en una vescula pequea unilaminar, la anfotericia se combina con lecitina de soya, colesterol y distearoilfostatidilglicerol (10:5:4). 4. Complejo lipdico de Anfotericina B (ABCL): Preparado de dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfostadilglicerol (7:3), asociado a anfotericina B.

MEJOR TOLERANCIA MENOS NEFROTOXICIDAD

ANFOTERICINA B

Precauciones: Monitoreo regular de: Creatinina, K+ y Mg++ (interdiario) Hematologa completa (semanal). Administrarse con cuidado en pacientes con enfermedad cardaca o pulmonar preexistente Interacciones: Potencia efecto de aciclovir

Sinrgico con Flucitosina Norfloxacina, rifampicina y tetraciclinas aumentan su actividad. Aminoglicsidos, AINES, Ciclosporina A, etc pueden incrementar la nefrotoxicidad. Glucocorticoides: potencia la hipokalemia

Toxicidad de frmacos como digitlicos, antiarrtmicos, entre otros. Por K+

Azoles: puede inducir resistencia a la anfotericina B, ya que antagoniza sus funciones. Zidovudina: puede potenciar la mielotoxicidad y nefrotoxicidad.

FLUCITOSINA

FLUCITOSINA

MECANISMO DE ACCION
FLUCITOSINA
Permeasa

Clula mictica

FLUCITOSINA
Desaminasa de citosina

5-FLUROURACILO (5FU)

Acido 5-fluorodeoxiuridlico 5-FdUMP

dUMP

Timidil sintetasa

dTMP

La disminucin de dTMP inhibe la sntesis de ADN y la divisin celular

FLUCITOSINA

Espectro: Cryptococcus, Cndida, agentes de cromomicosis

Farmacocintica: Buena absorcin oral, disminuye con las comidas y anticidos Poca unin a protenas, amplia distribucin, penetra SNC 80% T1/2: 3-6 horas Excrecin renal, 80% sin cambios (ajustar dosis en IR) Efectos adversos: Depresin de MO (anemia, leucopenia, trombocitopenia), gastrointestinales, hepatotoxicidad. Teratognica.

Usos: Meningitis criptococccica o la causada por Candida (conjuntamente con Anfotericina B, efecto sinrgico)

EQUINOCANDINAS

EQUINOCANDINAS

Incluyen: Caspofungina, Micafungina y Anidulafungina Farmacocintica: Uso EV en infusin. T Caspofungina-Micafungina: 9-11h. Anidulafungina:12-24h Alta unin a protenas. Bajo volumen de distribucin. Metabolismo heptico. Excrecin por orina y heces Efectos adversos: Usualmente bien tolerados, Fiebre, rash y sntomas gastrointestinales. Flebitis en sitio de inyeccin. Embriotxico en animales Posible sinergia con Anfotericina B

Usos: Candidiasis esofgica resistente a fluconazol. Aspergilosis invasiva refractaria a Itraconazol o Anfotericina.

EQUINOCANDINAS
ESPECTRO

AZOLES: IMIDAZOLES - TRIAZOLES

AZOLES
IMIDAZOLES: Ketoconazol Miconazol Clotrimazol TRIAZOLES: Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol

AZOLES

Producen acumulacin de perxido de hidrgeno

lesin de organelos intracelulares

AZOLES
Accin sobre: Candida

ESPECTRO

C. neoformans B. dermatitidis H. capsulatum C. immitis P. braziliensis

Dermatofitos: Epidermophytum, Trichophytum y Microsporum

Aspergillus (Itraconazol y Voriconazol) Zigomicetos (Posaconazol)

KETOCONAZOL
Farmacocintica: Disponible va oral y tpica, no en forma parenteral. Soluble en pH cido. Alta unin a protenas plasmticas. No penetra SNC. Metabolismo heptico extenso, excrecin biliar 65%, resto en orina. Efectos adversos: Gastrointestinales, alteracin de enzimas hepticas. Otros: erupcin, prurito y prdida de cabello. Inhibe la sntesis gonadal de testosterona y la sntesis suprarrenal de andrgenos y glucocorticoides. Es teratognico. Interacciones: Anticidos, bloqueadores H2, bloqueadores de la bomba de protones disminuyen su absorcin. Rifampicina induce su metabolismo. Potencia toxicidad de: fenitoina, warfarina, tolbutamida, etc.

FLUCONAZOL
Farmacocintica: Soluble en agua, uso oral y EV Absorcin completa, 90% biodisponibilidad (no se afecta por comidas o pH) Solo 11% de unin a protenas plasmticas, amplia distribucin. Penetra SNC T1/2: 25-30 horas Pobremente metabolizada Excrecin renal (90%) 80% de la dosis sin cambio. (Ajuste en IR) Efectos secundarios: Gastrointestinales, cefalea, rash, aumento de enzimas hepticas, alopecia. Teratogenico. Interacciones: Aumenta niveles de Zidovudina, Ciclosporina, Sulfonilureas y warfarina.

Usos:

Candidiasis (orofaringea, esofgica, profunda y vaginal) Meningitis por Coccidioides Prevencin de recurrencias de meningitis criptococccica (SIDA)

ITRACONAZOL
Espectro similar al Fluconazol, que amplia a Aspergillus, Penicillium marffei, Sporothrix schenki y agentes de la cromomicosis Farmacocintica: Disponible en cpsulas, solucin oral y para uso EV. Buena absorcin oral, cpsulas mejor en el perodo postprandial, la solucin oral mejor en ayuno Alta unin a protenas plasmticas, buena distribucin en todos los tejidos (no penetra LCR). Metabolismo heptico, metabolito activo (hidroxitraconazol) Excrecin biliar. T1/2 15-42 horas (Se elimina lentamente de los tejidos)

Efectos adversos:
Gastrointestinales, hipokalemia, elevacin de triglicridos y aminotransferasa. Flebitis en el sitio de inyeccin (va exclusiva). Teratgeno en ratas.

ITRACONAZOL
INTERACCIONES
Aumento de la concentracin de otros frmacos Alprazolam-DiazepamMidazolam-triazolam, Buspirona Astemizol-Loratadina Atorvastatina-Cerivastatina Cisapride Delavirdina Digoxina, Bloq. Canales de Ca++ Fenitoina,Quinidina Indinavir-ritonavir Sildenafil Sirolimus - Tacrolimus Sulfonilureas Warfarina Disminucin de la concentracin de itraconazol Anticidos (simultaneos) Bloqueadores H2 Bloqueadores bomba protones Carbamazepina Isoniazida Nevirapina Fenitoina Rifampicina Aumento de la concentracin de itraconazol Claritromicina Indinavir Ritonavir

VORICONAZOL
Farmacocintica:
Disponible para uso oral y EV. Buena absorcin oral (biodisponibilidad: 96%) Unin a protenas plasmticas 56%, buena distribucin en todos los tejidos, alcanza SNC (50% de la concentracin plasmtica).

Amplio metabolismo heptico (ajuste en hepatopatas).

Excrecin renal (80% como metabolitos) Efectos adversos: Hepatotoxicidad Alargamiento del QT Cambios visuales transitorios sin secuelas (30%): visin borrosa, alteraciones en la percepcin del color y fotofobia, Teratognico en animales. Usos:

Ms efectivo en Aspergilosis invasiva (menos txico que Anfotericina B)

Candidiasis esofgica o invasiva refractaria a otros tratamientos

POSACONAZOL
Anlogo sinttico del Itraconazol (mismo espectro + Zygomicetos)
Farmacocintica: Disponible en suspensin (biodisponibilidad aumenta los alimentos) Se une en ms de un 98% a protenas plasmticas (albmina). Gran volumen de distribucin. Vida media: 25-31 horas. Excrecin: 77% por heces, 66% inalterada. Usos: En el tratamiento de la candidiasis bucofarngea Interacciones: Aumenta la concentracin plasmtica de rifabutina y fenitona. Efectos adversos: ms comunes: nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal y cefalea. No se ha establecido seguridad en menores de 8 aos. Causa malformaciones seas en hueso fetal en ratas.

AZOLES

CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS

AZOLES

EFECTOS ADVERSOS

FARMACOS ANTIMICOTICOS
ESPECTRO

GRISEOFULVINA

GRISEOFULVINA
Mecanismo de accin: Interacciona con los microtbulos del huso mittico.
Espectro: Dermatofitos (fungisttico) NO CANDIDA Farmacocintica: Buena absorcin VO (duodeno) los alimentos grasosos aumentan la absorcin. Se acumula en los tejidos queratnicos. Vida media: 1 da. No penetra por va tpica. Efectos adversos: Cefalea(15%). Otros: neuritis perifrica, letargia, confusin mental, disminucin del rendimiento en actividades habituales, fatiga, sncope, vrtigo, visin borrosa, edema macular. GI: nuseas, vmitos, diarrea, flatulencia, estomatitis, sequedad bucal, hepatotoxocidad. Hematolgicos: leucopenia, neutropenia, monocitosis. Renales: albuminuria, cilindruria. Piel: eritema, urticaria, fotosensibilidad. Efecto disulfiram. Carcinognico y teratognico en animales.

TERBINAFINA

TERBINAFINA
Mecanismo de accin: Inhibe la escualeno-monooxigenasa, bloqueando la sntesis de ergosterol Espectro: Dermatofitos (fungicida) Candida Farmacocintica: Disponible va oral y tpica Biodisponibilidad: 40% (extenso metabolismo primer paso) Alta unin a protenas Se deposita en piel, uas y grasa Extenso metabolismo, excrecin renal Efectos adversos: Trastornos GI, cefalea, exantema. Poca interaccin con otros frmacos Ventajas con respecto a Griseofulvina: Es fungicida, mejor tolerada, se utiliza por menos tiempo

ANTIMICOTICOS TOPICOS

ANTIMICOTICOS DE USO TOPICO

Nistatina: Macrlido polieno, igual que Anfotericina B. Uso tpico, no se absorbe. Activa contra cndida: indicada en aftas bucofaringeas, candidiasis vaginal e intertriginosas. Efectos adversos: Raros porque no se absorbe.
Azoles: clotrimazol, miconazol, econazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol.

Ciclopirox: Cndida y tias. Uso tpico, piel y uas. No se absorbe.

Haloprogin: fungicida contra Cndida y tias. Uso tpico, tia de los pies. Puede producir rash, prurito, ardor, maceracin y sensibilizacin. Se absorbe poco.

Tolnaftato: tias. No cndida. Gel, talco, crema, aerosol, etc. Prurito.

Naftifina: inhibe la escualeno epoxidasa. Fungicida para tia y cndida. Tpico crema, gel. Prurito y dermatitis Butenafina: tipo terbinafina. Uso en cndida y tias.

TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS PROFUNDAS

Micosis profunda
Aspergilosis invasiva Inmunodeprimidos No inmunodeprimidos Blastomicosis Rpido avance (SNC) Insidiosa fuera de SNC Coccidioidomicosis Rpido avance Insidiosa Menngea

Frmaco
Voriconazol, Anfotericina B Vopriconazol, Anfotericina, Itraconazol Anfotericina B Itraconazol Anfotericina B Itraconazol, fluconazol Fluconazol Anfotericina (intratecal)

Micosis profunda
Mucormicosis

Frmaco
Anfotericina B

Esporotricosis Cutnea Extracutnea Histoplasmosis Pulmonar crnica Diseminada Rpido avance o SNC Insidiosa fuera de SNC Mantenimiento en SIDA Pseudallescheriasis

Itraconazol Anfotericina, Itraconazol Itraconazol Anfotericina Itraconazol Itraconazol Voriconazol Itraconazol

Criptococosis SIDA inicial Manteniento en SIDA Candidiasis Invasiva o esofgica

Anfotericina + Flucitosina Fluconazol Anfotericina, Fluconazol, Caspofungina

TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS SUPERFICIALES

Micosis superficial
Candidiasis Vulvovaginal Bucofarngea Cutnea Epidermofitosis

Frmaco
Tpico: azoles, nistatina Oral: Fluconazol Tpico: nistatina Oral: fluconazol, itraconazol Tpico: Anfotericina, azoles, nistatina, ciclopirox Tpico: azoles, ciclopirox, haloprogina, terbinafina. Oral: Griseofulvina, Itraconazol, terbinafina

Nunca consideres el estudio como una obligacin, sino como una oportunidad para penetrar en el bello y maravilloso mundo del saber
Albert Einstein