ENFERMEDAD DE HERS

Caractersticas
Enfermedad por almacenamiento de glucgeno tipo VI (GSD VI) representa un grupo heterogneo de glucogenosis heptica leve con manifestaciones clnicas y curso benigno. Los pacientes presentan: El riesgo de formacin de adenoma heptico en la infancia tarda y la adultez es mayor. Estas caractersticas clnicas y alteraciones bioqumicas generalmente se resuelven por la pubertad. La mayora de los adultos son asintomticos. La hipoglucemia puede ocurrir durante el embarazo. Adems, los pacientes pueden presentar elevacin de las transaminasas en suero, hiperlipidemia, hipotona y debilidad muscular. Variantes raras pueden tener acidosis renal, miopata, neuropata perifrica, miocardiopata y pueden ser mortales.

Causas
Deficiencia en la actividad de una de varias enzimas en la cascada de activacin de la fosforilasa. La mayora de los casos el resultado de defectos de la fosforilasa b quinasa, una enzima que activa la fosforilasa por fosforilacin. Fosforilasa b quinasa es una unidad multimrica que consta de 4 subunidades diferentes, cada una codificada por un gen nico, ubicado en los cromosomas diferentes. Las mutaciones en tres genes (PHKA2, PHKB, y PHKG2) ha sido demostrada en pacientes con deficiencia de fosforilasa b quinasa. Adems, varios subtipos de deficiencia de la fosforilasa quinasa se han identificado, con base en los tejidos afectados y el modo de herencia (autosmico recesivo o recesivo ligado al cromosoma X). El subgrupo ms comn es la forma recesiva ligada al cromosoma-X. Lo clsico es el resultado de una deficiencia primaria de la fosforilasa heptica (PYGL). Los pacientes con un defecto de la protena quinasa dependiente de cAMP rara vez se han reportado.

Fisiopatologa
Fosforilasa, la enzima que limita la velocidad de la glucogenlisis y la degradacin del glucgeno, activa una cascada de enzimas, incluyendo la adenilato ciclasa, la fosforilasa b quinasa, y la protena quinasa dependiente de cAMP. La deficiencia de la enzima en cualquier lugar a lo largo de este proceso conduce a una divisin anmala de las unidades de glucosa a partir de las cadenas rectas de la molcula de glucgeno. La Fosforilasa no cumple con la funcin del grfico a continuacin, por ello se va acumulando el glucgeno en el hgado y el paciente presenta hipoglucemia.

En la mayora de los pacientes, la deficiencia de la enzima es incompleta, y la gluconeognesis se mantiene intacta. Como resultado, la capacidad del hgado para mantener la normoglucemia durante el ayuno puede ser parcialmente alterada, resultando en un mayor riesgo de hipoglucemia leve en ayuno. Aumento en los niveles de cetonas en la orina y suero de los rganos de cetonas (por ejemplo, acetoacetato) son proporcionales al grado de ayuno. Trastornos bioqumicos como la hiperlipidemia leve a moderada, con una elevacin de colesterol srico ms de la elevacin de los triglicridos y transaminasas sricas elevadas de forma variable con otra evidencia de disfuncin heptica.

Incidencia
La frecuencia global de la enfermedad de almacenamiento de glucgeno es un caso por cada 20.000 o 25.000 personas. Aproximadamente el 30% de los casos representan enfermedad por almacenamiento de glucgeno de tipo VI, una de las formas ms comunes de la enfermedad de almacenamiento de glucgeno. Aproximadamente el 75% de los casos de la enfermedad es recesiva ligada al X. Raza Es ms comn entre los miembros del grupo religioso menonita. Una mutacin especfica en el gen de la fosforilasa heptica (PYGL) se produce en los cromosomas de un 3% de este grupo religioso. Enfermedad por almacenamiento de glucgeno tipo VI tiene una frecuencia estimada de 0,1% en la poblacin menonita. Sexo La forma recesiva ligada al cromosoma X de la deficiencia de fosforilasa heptica se expresa sobre todo en los varones afectados Todas las otras formas del tipo de almacenamiento de glucgeno VI afectan por igual a ambos sexos. Edad Suele manifestarse durante la infancia temprana.

Mortalidad / Morbilidad
Esta enfermedad tiene un curso ms benigno. Un subconjunto de pacientes con la forma autosmica recesiva puede estar en mayor riesgo de cirrosis heptica. Variantes raras pueden causar la disfuncin muscular, neuropata perifrica, la acidosis tubular renal proximal, o miocardiopata severa.

Clnica
La presentacin ms comn es en nios de 1-5 aos, con antecedentes de abdomen prominente, retraso del crecimiento, y el ligero retraso en los hitos del motor. Estos nios tambin pueden tener antecedentes de hipoglucemia leve en ayunas e hipotona. Algunos pacientes permanecen asintomticos, y el examen fsico de rutina revela hepatomegalia. Examen Fsico Aunque los nios pueden tener retraso en el crecimiento y baja estatura, los adolescentes y los adultos a menudo tienen una estatura normal. El abdomen de un nio con el tipo de almacenamiento (GSD VI) sobresale por lo general, y el examen abdominal muestra hepatomegalia. En algunos casos, hepatomegalia puede ser masiva. Sin embargo, la esplenomegalia est siempre ausente. Los pacientes adultos pueden tener hepatomegalia leve o no. En un adolescente o un adulto, la fuerza muscular y el tono son normales. Algunos pacientes pueden presentar signos de neuropata perifrica en el examen.

Diagnstico
Se sospecha en un nio sin tratamiento con: - Hepatomegalia - Retraso del crecimiento - Hipoglucemia cetsica despus del ayuno nocturno - Hipoglucemia leve despus de un ayuno prolongado Pruebas de concentracin srica de: - Transaminasas triglicridos y el colesterol pueden ser levemente elevados - La creatina quinasa es normal - El cido rico y cido lctico son normales

Glucosa no aumenta tras la administracin de glucagn

Biopsia heptica: - Muestra el contenido de glucgeno fosforilasa elevada y disminucin de la actividad de las enzimas hepticas. Est reservado para aquellos en los que el diagnstico no se puede confirmar mediante tcnicas de gentica molecular. La actividad de la Fosforilasa as como funciona en el hgado, se puede realizar tambin en los eritrocitos, leucocitos, por lo que pueden ser muy comunes resultados falsos negativos. Pruebas de gentica molecular: - PYGL es el nico gen conocido asociado con GSD VI, ubicado en el cromosoma 14 q21q22 se realiza por anlisis de secuencias. - Mtodo diagnstico preferido.

Tratamiento
Alrededor de los 2 aos pueden comenzar a usarse harinas crudas (generalmente almidn de maz) que tiene como ventaja liberar lentamente la glucosa permitiendo mantener cifras de glucemia ms estables durante el da. Debe darse una alimentacin rica en hidratos de carbono complejos restringiendo los de liberacin rpida (fructosa y sacarosa) y limitar tambin las grasas saturadas para disminuir la hiperlipidemia. Para la hipoglucemia: comidas pequeas frecuentes, maicena cruda (1.5-2 g / kg) una a tres veces al da, puede normalizar la concentracin de glucosa en la sangre y evitar la cetosis. Para los que no tienen episodios de hipoglucemia: una dosis antes de acostarse de almidn de maz puede mejorar la energa y bienestar. La hepatomegalia y la hipoglucemia se pueden prevenir mediante la administracin de almidn de maz sin cocer (1,5 a 2 g / kg) una a tres veces al da. Evaluaciones: control de la concentracin de glucosa en la sangre y cetonas en la sangre de rutina, as como durante el embarazo y los perodos de mayor actividad y la enfermedad. Es importante un control y prevencin de algunas complicaciones secundarias como baja estatura, retraso en la pubertad, osteoporosis. Anual: medicin de la talla y el peso para controlar el crecimiento; ecografa heptica a partir de los cinco aos. Determinaciones de densidad sea despus de completarse el crecimiento. Evitar: cantidades excesivas de azcares simples, la administracin de glucagn como un rescate para la terapia de hipoglucemia, terapia con hormona del crecimiento, deportes cuando la hepatomegalia est presente. Suplementos de biotina: Parece contribuir a mantener la glucemia y a disminuir la lactacidemia. Dosis: 10 mg/da. Pueden ser necesarios otros suplementos vitamnicos.

Otras medidas: Trasplante heptico: en las complicaciones como adenomas hepticos con potencial malignizacin. Corrige gran parte de las alteraciones bioqumicas. Trasplante renal: en casos graves de insuficiencia renal.

Pruebas familiares: es conveniente ofrecer la prueba gentica molecular de riesgo a los hermanos a fin de que el diagnstico temprano pueda llevar a un tratamiento precoz y evitar los factores que agravan la enfermedad. Esta enfermedad se hereda de manera autosmica recesiva es decir, Los padres de un afectado infantil son heterocigotos obligados (portadores de un alelo mutante).Al momento de nacer cada uno de los hermanos tiene una probabilidad del 25% de ser afectados, un 50% de ser portadores asintomticos y un 25% de no ser afectados ni portadores. El diagnstico prenatal para los embarazos con riesgo aumentado es posible mediante el anlisis de ADN extrado de clulas fetales obtenidas por amniocentesis. Generalmente se realiza aproximadamente a las 15-18 semanas de gestacin o muestreo de vellosidades corinicas (CVS) en aproximadamente diez a 12 semanas de gestacin. Algunas personas no necesitan tratamiento.

CONCLUSIONES
El glucgeno es la principal manera de acumular carbohidratos y se almacena en el hgado y el msculo como lugares principales. Existen enfermedades hereditarias caracterizadas por la deficiente movilizacin de glucgeno o por la deposicin de formas de glucgeno anormales. La enfermedad de Hers es un tipo de estas enfermedades donde hay una deficiencia de Fosforilasa heptica por una mutacin en el gen PYGL. Es una enzima clave para la desramificacin y degradacin del glucgeno. Los depsitos de glucgeno en el hgado aumentan originando una hepatomegalia e hipoglucemia. Es una enfermedad que se presenta en etapas tempranas de la niez por lo general y aunque muchos pueden no necesitar un tratamiento, el paciente debe ingerir almidn crudo 1 a 3 veces al da, en una dosis de 1.5-2 g / kg. La prueba del gen PYGL es el mtodo diagnostico preferido. El articulo Liver Glycogenoses: Are they a Possible Cause of Polyneuropathy? est basado en un estudio de 5 aos en 22 nios que sufren de GSD heptica y fueron sometidos a pruebas de conduccin nerviosa y EMG. Seis nios tenan axonopata, de los cuales 2 presentaban GSD tipo VI (Enfermedad de Hers), ningn nio presento miocardiopata o miopata de EMG. El artculo demuestra que hay una asociacin de las polineuropatas a las diferentes enfermedades por almacenamiento de glucgeno.