Professional Documents
Culture Documents
OH COOMe O S
HO O O
O O O
Una recopilacin de las reacciones de oxidacin y reduccin de mayor importancia en la sntesis orgnica
CHO COOMe O S
W. Rivera M.
2011
PRLOGO El manejo de la reactividad de las molculas orgnicas desde la perspectiva de los procesos de oxidacin y reduccin en sntesis orgnica, requiere del qumico orgnico un dominio adecuado de los mismos, para encarar reacciones quimioselectivas o estereoespecficas, que permitan desarrollar las reacciones requeridas, con los mayores rendimientos y la menor cantidad de formacin de subproductos no requeridos. En tal virtud, es muy necesario contar con una obra, que contenga las reacciones de oxidacin y reduccin debidamente probadas, que permitan aproximarse a los requerimientos de pureza y selectividad previstos en cada una de las etapas de una sntesis orgnica. Las revistas cientficas del rea de qumica orgnica o ms propiamente de sntesis orgnica, proporcionan una cantidad importante de estudios efectuados sobre el comportamiento de los agentes reductores y oxidantes, para una gama amplia de sustratos, de manera que lo que ayer se afirmaba, sobre la imposibilidad de transformar cierto grupo en presencia de otro, hoy es cada vez menos cierta. En los ltimos tiempos, muchas reacciones de oxidacin y reduccin se encaran a travs del uso de catalizadores diversos, que pasan por la estructura de complejos tradicionales de metales como el Rh, Ir o Ru, as como la cada vez mayor incorporacin de polmeros como soportes activos para disponer de hidrgenos en cantidades suficientes para lograr las transformaciones selectivas de muchos grupos funcionales. Asimismo, es permanente el propsito de conseguir reactivos ms amigables con el medio ambiente para ir sustituyendo aquellos oxidantes y/o reductores txicos como los del Sn, Hg, etc por ejemplo, hoy sustituidos por una enorme variedad de silanos. La bibliografa al respecto es bastante abundante y slo el criterio profesional del qumico orgnico sobre la viabilidad de los mismos, en base a posibilidades ciertas de disponibilidad de los mismos en un laboratorio de qumica apoyar la decisin de usar uno o varios de ellos, tanto en los diseos de sntesis como en la misma ejecucin experimental. En todo caso, se pone a disposicin de estudiantes y profesionales qumicos, la presente obra, que recopila una importante cantidad de reacciones de oxidacin reduccin, para que la misma sirva de consulta y oriente los emprendimientos en sntesis orgnica.
W. Rivera M.
2011
1. Reacciones de Oxidacin 1.1. Formacin de Enlaces Mltiples C C 1.2. Formacin de Enlaces C O 1.2.1.Oxidacin de Hidrocarburos 1.2.2.Oxidacin del Enlace Olefnico 1.2.2.1. Hidroxilacin 1.2.2.2. Dihidroxilacin 1.2.2.3. Oxidacin de Wacker 1.2.2.4. Hidroformilacin (reaccin oxo) 1.2.2.5. Escisin de Enlaces Olefnicos 1.2.2.6. Epoxidacin 1.2.2.7. Oxidacin allica con SeO2 t 1.2.2.8. Oxidacin de olefinas con BuOOH y catalizadores 1.2.3.Oxidacin de Alquinos 1.2.3.1. Hidratacin de Alquinos 1.2.3.2. Reacciones de Ruptura de Alquinos 1.2.3.3. Reacciones de Alquinos con peroxidisulfato de amonio 1.2.3.4. Carbometalacin/oxigenacin 1.3. Oxidacin de Alcoholes 1.3.1.Oxidacin de Alcoholes Primarios y Secundarios 1.3.1.1. Oxidacin con reactivos de Cromo 1.3.1.2. Oxidacin con reactivos de Manganeso 1.3.1.3. Oxidacin con reactivos de Ruthenio 1.3.1.4. Oxidacin con reactivos de Paladio 1.3.1.5. Oxidacin con reactivos de Plata 1.3.2.Oxidacin de Alcoholes Terciarios 1.3.3.Otros Agentes Oxidantes de Alcoholes 1.3.4.Oxidacin de Alcoholes Primarios con formacin de Nitrilos 1.3.5.Oxidacin de teres 1.4. Oxidacin de Aldehdos y Cetonas 1.4.1.Oxidacin Destructiva de Cetonas 1.4.2.Oxidacin de metil y metilncetonas 1.4.2.1. Oxidacin de Reilly 1.4.2.2. Oxidacin del Hipohalito 1.4.2.3. Oxidacin con cido nitroso 1.4.2.4. Selenxidos intermediarios 1.4.2.5. Formacin de Lactamas a partir de cetonas 1.4.2.6. Oxidacin de Rubottom 1.4.3.Oxidacin de Aldehdos a cidos carboxlicos 1.4.4.Formacin de nitrilos a partir de aldehdos 1.4.5.Oxidacin de aldehdos con oxona 1.4.6.Amidacin Oxidativa de aldehdos 1.4.7.Alfa hidroxilacin de enonas 1.4.8.Hidroxilacin de enolatos de cetonas, steres y lactonas 1.4.9.Oxidacin de sililenol teres y enol carbonato de enonas 1.4.10. Oxidacin de enolatos con oxaziridinas 1.4.11. Oxidacin de ,-insaturado aldehdos a ,-insaturado cidos 1.4.12. Epoxidacin de ,-insaturado cetonas, aldehdos y steres 1.4.13. Epoxidacin de Henbest
1 2 2 4 4 6 9 9 10 10 13 14 14 15 15 16 16 16 16 18 20 21 21 22 22 25 26 27 27 27 27 27 27 28 28 28 28 28 28 29 29 29 30 30 30 30 32
1.4.14. Oxidacin de Baeyer Villiger 1.5. Oxidacin de Fenoles 1.5.1.Formacin de Quinonas 1.5.2.Oxidacin del Persulfato de Elbs 1.5.3.Reaccin de Vilsmeier Haack 1.5.4.Reaccin de Reimer Thiemann 1.5.5.Otras reacciones de Formilacin 1.5.6.Oxidacin Reduccin del Resorcinol 1.6. Oxidacin de Compuestos Nitrogenados 1.6.1.Oxidacin de Aminas Alifticas 1.6.1.1. Oxidacin de Aminas Alifticas Primarias 1.6.1.2. Oxidacin de Aminas Alifticas Secundarias 1.6.1.3. Oxidacin de Aminas Alifticas Terciarias 1.6.2.Oxidacin de Aminas Aromticas 1.6.2.1. Oxidacin de Aminas Aromticas Primarias 1.6.2.2. Oxidacin de Aminas Aromticas Secundarias 1.6.2.3. Oxidacin de Aminas Aromticas Terciarias 1.6.3.Oxidacin de Oximas 1.6.4.Oxidacin de Nitrocompuestos Alifticos 1.6.5.Oxidacin de Nitroarenos 1.6.6.Oxidacin de Nitrilos 1.6.7.Oxidacin de Azidas 1.6.8.Oxidacin de Piridinas 1.7. Oxidacin de Compuestos Aromticos Condensados 1.7.1.Oxidacin de Naftalenos 1.7.2.Oxidacin del Antraceno y Fenantreno 1.8. Otras Oxidaciones 1.8.1.Oxidaciones de aril alquenos 1.8.2.Catlisis Oxidativa de Dimetilanilinas con Alquinos 1.8.3.Amidacin Cataltica de C H Allicos y Benclicos 1.8.4.Conversin de N-Acil Aminocidos en Imidas 1.8.5.Oxidacin de Carbamatos 1.8.6.Oxidacin de Alquilbencenos 2. Reacciones de Reduccin 2.1. Reduccin de Enlaces Mltiples C C 2.1.1.Hidrogenacin Cataltica 2.1.1.1. Sistema Reductor H2, Pd/C 2.1.1.2. El catalizador de Lindlar 2.1.1.3. Nquel Raney 2.1.1.4. Catalizadores de Wilkinson 2.1.2.Reduccin con NBSH 2.1.3.Otros Reductores Catalticos de Alquenos 2.1.3.1. Metales Disueltos en Amonaco Lquido 2.1.3.2. Soluciones de Na o Li en Amonaco lquido 2.1.3.3. La Reduccin de Birch 2.1.4.Metalacin Reductora de 1,2 Diarilarenos 2.2. Reduccin con Diborano 2.3. Los Hidruros Metlicos como Reductores 2.3.1.Hidruro de Diisobutilaluminio (DIBAL) (DIBAL H) 2.3.2.Silanos 2.3.3.Accin del Hidruro de Aluminio
32 32 32 34 35 35 35 35 36 36 36 38 38 39 39 41 42 42 43 45 45 45 46 46 46 47 48 48 48 49 49 49 49 51 51 51 52 53 53 54 56 56 56 57 60 60 61 61 61 62
W. Rivera M.
Reacciones de Oxidacin Reduccin en Sntesis Orgnica 62 63 63 63 64 64 65 67 8 72 72 73 73 4 75 76 77 78 79 79 79 80 81 81 81 84 84 85 86 86 86 98 99 99 104 104 105 106 106 107 107 107 107 108 109 110 111 111 112 116 117
2011
2.3.4.Resina de Intercambio de Borohidruro (BER) 2.3.5.Reduccin Catalizada por Rh/C 2.3.6.Reduccin Catalizada por Complejos de Rutenio (Ru) 2.4. Halogenuros de Alquilo y Arilo como Sustratos 2.4.1.Descomposicin de un Compuesto de Grignard 2.4.2.Reduccin con Metales (Mtodo de la Disolucin de Metales) 2.4.3.Deshalogenacin por Hidrogenacin Cataltica 2.4.4.Reduccin con Cianoborohidruro de Sodio (NaBH 3CN) 2.4.5.Reduccin con Silanos 2.4.6.Reduccin con Hidruro de Diisobutilaluminio (DIBAL) (DIBAL H) 2.4.7.Agentes Reductores derivados de Indio 2.4.8.Reduccin con Resina de Intercambio de Borohidruro (BER) 2.4.9.Reduccin con Ioduro de Samario 2.4.10. Reduccin con ster de Hantzsch por Catlisis Fotoreductiva 2.4.11. Reduccin con HCOONH4, catalizada por PdMCM-41 2.4.12. Reduccin con Hidruro de Litio y Aluminio (LiAlH4) 2.4.13. Reduccin con NaBH4 2.4.14. Reduccin Selectiva con BER y Ni(AcO)2 2.4.15. Reduccin Radicalaria, con Reactivos Orgnicos de Estao 2.4.16. Cloruro de Trietilsilano-Indio(III) como Sistema Reductor 2.4.17. Reduccin con Dimetilformamida (DMF)/Pd 2.5. Reduccin de Arenos 2.6. Reduccin de Alcoholes 2.6.1.Reduccin Indirecta de Alcoholes 2.6.2.Reduccin Directa de Alcoholes 2.7. Reduccin de Compuestos Sulfnicos 2.7.1.Reduccin con cido 3-Mercaptopropinico y NBS 2.7.2.Reduccin de Alquil, Vinil y Sulfonatos 2.8. Reduccin de Epxidos 2.9. Reduccin de Aldehdos y Cetonas 2.9.1.Reduccin del C=O de aldehdos y Cetonas a Alcohol 2.9.2.Acoplamientos Reductivos de Aldehdos 2.9.3.Reduccin de Cetosteres 2.9.4.Reduccin del C=O de Aldehdos y Cetonas a Metilenos 2.9.5.Hidrogenacin y Metilacin de Aldehdos 2.9.6.Desoxigenacin de Aldehdos y Cetonas con PMHS 2.9.7.Desoxigenacin de Aldehdos y Cetonas con NaBH4 y LiAlH4 2.9.8.Desoxigenacin de Aldehdos y Cetonas a travs de Desulfurizacin 2.10. Compuestos ,-insaturado Carbonlicos como sustratos 2.10.1. Reduccin con NiCl2/Li, polmeros 2.10.2. Reduccin con Na/NH3Lq. 2.10.3. Reduccin con LiAlH4 2.10.4. Reduccin con NaBH4 2.10.5. Reduccin con Silanos 2.10.6. Reduccin con ster de Hantzsch 2.10.7. Reduccin con Catecolborano 2.10.8. Reduccin Regioselectiva de , - Insaturado carbonilos 2.10.9. Agente Reductor Selectride 2.10.10. Hidrogenacin Cataltica 2.11. Los Alquinoil steres como Sustratos 2.12. Reduccin de cidos Carboxlicos y sus Derivados
2.12.1. Reduccin de cidos Carboxlicos 2.12.2. Reduccin de cidos , insaturado Carboxlicos 2.13. Reduccin de steres 2.13.1. Reduccin Cataltica de steres 2.13.2. Reduccin Qumica de steres 2.13.3. Reduccin de steres a teres 2.13.4. Reduccin de Cetosteres 2.14. Reduccin de Haluros de cido Carboxlico 2.14.1. Hidrogenacin con Catalizador de Lindlar 2.14.2. Tris(Trimetilsilil) Silano 2.14.3. La Reduccin de Rosenmund 2.15. Reduccin de Amidas 2.15.1. Reduccin de Amidas Primarias 2.15.2. Reduccin de Amidas Secundarias 2.15.3. Reduccin de Amidas Terciarias 2.16. Reduccin de Compuestos Nitrogenados 2.16.1. Reduccin de Compuestos Nitroaromticos a Compuestos Nitroso 2.16.2. Reduccin del Grupo nitro y Nitroso a Azo y Azoxicompuestos 2.16.3. Reduccin de Nitroaromticos y Nitroso Compuestos a Hidroxilaminas 2.16.4. Reduccin de Nitrocompuestos a Anilinas 2.17. Aminacin Reductiva 2.17.1. Hidrogenacin Catalizada por Sales de Iridio 2.17.2. Hidrogenacin con cido Frmico 2.17.3. Hidrogenacin Catalizada por Complejos de Rodio-Ditiolato 2.17.4. Hidrogenacin Catalizada por Complejos de Ir (III) 2.17.5. Reduccin con Boroacetato de Sodio HB(AcO)3Na 2.17.6. Aminacin Reductiva de Cetonas Catalizada por Ti(IV) 2.17.7. Aminacin Reductiva de Aldehdos Catalizada por Nanopartculas de Ni 2.17.8. Hidroaminacin de Alquinos 2.17.9. Formacin de Aminas a Partir de Alcoholes 2.18. Reduccin de Diazocompuestos 2.19. Reduccin de Azidas 2.19.1. Hidrogenacin Cataltica de Azidas 2.19.2. Reaccin de Staudinger 2.19.3. Reduccin con Hidruros Metlicos 2.20. Reduccin de Nitrilos 2.21. Otras Reducciones ndice de Acrnimos y Abreviaciones Bibliografa.
117 118 119 119 119 121 122 123 123 123 123 123 123 124 125 126 126 126 127 129 132 132 133 133 133 134 136 136 137 137 139 139 139 139 140 140 143 156 159
W. Rivera M.
2011
El valor, es el comienzo de la accin, pero la casualidad es la duea del final ". Demcrito.
En general los conceptos precisos que se tienen de oxidacin y reduccin en la qumica inorgnica, son igualmente vlidos en qumica orgnica, no obstante, los mismos no pueden trasladarse mecnicamente al campo de la qumica orgnica, debido a la naturaleza covalente y/o polar de los enlaces predominantes en esta ltima. Sin embargo, se han desarrollado conceptos alternativos y/o complementarios adecuados a la qumica orgnica sobre la oxidacin y la reduccin, los cuales pueden resumirse en los siguientes trminos: Las reacciones que originan nuevos enlaces, generalmente con el hidrgeno o los metales, deben de entenderse y tomarse como reducciones. La abstraccin de hidrgeno de una molcula, para formar enlaces mltiples para producir nuevos enlaces entre el carbono y elementos ms electronegativos que ste, tales como halgenos, oxgeno, nitrgeno y azufre, se toman como oxidaciones
Por otro lado, todas las reacciones de oxidacin y reduccin, debe sobreentenderse que se hallan comprendidas dentro de los grupos de reaccin grandes, tales como: Adicin, Sustitucin, Eliminacin, etc.
1. Reacciones de Oxidacin
En general se puede afirmar que todos los agentes oxidantes aplicados en la qumica inorgnica, son tambin tiles en qumica orgnica, bajo condiciones adecuadas de control, para evitar la destruccin de la molcula. Los sistemas de oxidacin ms comunes, comprenden las siguientes alternativas: Pirlisis cataltica Reactivos basado en un metal: Reactivos de cromo, manganeso, estao, Hierro, Rutenio y otros metales. Reactivos basados en no metales: Dimetil sulfxido (DMSO) activado, perxidos y percidos, oxgeno/ozono y otros. Epoxidaciones
1.1. Formacin de enlaces mltiples C-C. Las reacciones de deshidrogenacin se llevan a cabo haciendo pasar vapor del sustrato, que normalmente son alcanos, cicloalcanos, alquenos y ciclooalquenos, sobre el lecho caliente de un catalizador slido especficamente preparado.
Cr 2O 3 - Al 2O 3 500 C
Los alcanos que contienen cadenas de seis o ms tomos de carbono, sufren deshidrociclacin, que los convierte en aromticos. Un ejemplo es la produccin comercial del tolueno.
Cr 2O3 - Al 2O3 450C
Los compuestos alicclicos que contienen ciclos de seis eslabones, se aromatizan, cuando se calientan en presencia de catalizadores de hidrogenacin, como el Pt, Pd o con sustancias fcilmente reducibles, como Se, S, Cloranil (Tetracolorobenzoquinona) y DDQ (Dicloro- DicianoQuinona).
-
2 H2
5 H2S
Con frecuencia, la denominada aromatizacin, es la ltima etapa en la obtencin de sistemas aromticos complejos, a partir de materias primas alifticas o alicclicas. Otra aplicacin interesante de la deshidrociclacin se encuentra en la sntesis de los hidrocarburos polinucleares.
o - terfenil
Trifenileno
En algunas estructuras no es necesario el uso de catalizadores. As una diarilcetona que contenga un grupo metilo o metileno en posicin orto respecto al carbonilo, cuando es calentada a temperaturas altas se cicla, esta formacin de compuestos polinucleados se conoce como reaccin de Elbs.
O calor - H 2O
O calor - H 2O
1,2 - benzantraceno
1.2.1. Oxidacin de Hidrocarburos Una oxidacin completa de un compuesto orgnico, que slo contiene C e H, es sinnimo de la combustin de dicho compuesto, y esto produce en todos los casos CO2 y H2O. La oxidacin de los hidrocarburos en aire a bajas temperaturas, son difciles de controlar, debido a que las mismas son reacciones de radicales libres, estas oxidaciones son selectivas en las posiciones adyacentes a los dobles enlaces. Algunos ejemplos tiles son los siguientes:
O2 cat.: CuCl 2 CHO
W. Rivera M.
2011
+
O OH
Por otro lado, la facilidad de oxidacin de los anillos aromticos vara considerablemente, en el caso de los arenos que contienen grupos alqulicos, los mismos son fciles de ser oxidados a cidos carboxlicos y si los grupos alquilo son ramificados, unidos al anillo bencnico, como el caso del cumeno, la oxidacin con el oxgeno del aire forma fenoles y como subproducto acetona (Es muy frecuente el error de proponer como producto de oxidacin del cumeno al cido benzoico, lo cual es totalmente incorrecto). En el caso del t-butilbenceno, sencillamente no ocurre la oxidacin del alquilo.
O-O-H O2 cido OH O
+
COOH Cl CrO 3 o - clorotolueno c. o - clorobenzoico Cl
KMnO4 lcali
COOH
OH
COOH KMnO4
COOH
lcali COOH
cido trimsico
La facilidad de oxidacin de los anillos aromticos vara considerablemente, as, en condiciones drsticas el benceno se oxida a anhdrido maleico, mientras que uno de los anillos del naftaleno lo hace mucho ms rpidamente y el antraceno se oxida con mucha facilidad a 9,10 antraquinona.
O O 2 , V2 O 5 O 450 C
2 CO 2
O Anh. maleico
Las cadenas laterales alqulicas en el benceno, pueden ser oxidadas por algunos reactivos especficos sin causar gran degradacin del esqueleto carbonado.
CHO H3 O
+
+
p - xileno
2 CrO 2Cl 2
.(CrO 2Cl 2)
+
p - tolualdehido
Cr(III)
Un ejemplo de este tipo de reacciones lo constituye la reaccin de Etard, en la que un grupo metilo se oxida a aldehdo con cloruro de cromilo. El mtodo ms conveniente para la introduccin de un grupo hidroxilo alcohlico en posicin alfa en un ncleo aromtico es el que utiliza la bromacin de la cadena lateral seguido de hidrlisis bsica.
O NBr , CCl 4 O perxido de benzoilo 1-metilnaftaleno 1-hidroximetilnaftaleno CH 2OH K2CO 3, H2O
CH 2Br
La Nbromosuccinimida (NBS), puede generar desplazamientos de los dobles enlaces, generando preferentemente estructuras allicas
O NBr O , CCl 4
Br
Br
1,6 -dibromo-2,4-hexadieno
1.2.2.
Las reacciones de oxidacin de dobles enlaces presentan importancia en sntesis y en reacciones de degradacin. Las siguientes son las reacciones de mayor significacin: 1.2.2.1. Hidroxilacin. La hidroxilacin olefnica, para formar un alcohol, presenta las siguientes alternativas: Adicin de H2SO4 e hidrlisis. Este mtodo es uno de ms clsicos, el cido sulfrico, no debe ser concentrado y tampoco muy diludo.
H2SO4 45% fro OSO3H H2 O calor OH
H2SO4
OximercuracinDesmercuracin. Los alquenos reaccionan con acetato mercrico en una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y agua, para producir compuestos hidroxialquilmercricos. Estos compuestos pueden reducirse a alcoholes tratndolos con borohidruro de sodio (NaBH4).
W. Rivera M.
2011
CH 3COOH
+
OH
Hg
CH 3COOH
La oximercuracin - desmercuracin es altamente regioespecfica. La orientacin neta de la adicin del OH del agua, se realiza de acuerdo con la regla de Markovnikov.
Hg(AcO) 2 H2O/THF HO HgAcO NaBH4 NaOH OH
En esta reaccin rara vez se producen rearreglos del esqueleto carbonado. Ejem.
Cuando la reaccin de mercuracindesmercuracin se lleva a cabo en disolvente nucleoflicos distintos al THF H2O, se produce una solvlisis. Si el solvente es alcohol, se formarn teres.
EtO EtO
Hg(AcO) 2
EtOH
NaBH4 NaOH
HgAcO
HgAcO
Si los alcoholes que se utilizan como sustratos son terciarios, el acetato de mercurio se sustituye por el trifluoroacetato mercrico, Hg(OOCCF3)2. Hidroboracin Oxidacin. La adicin de las especies OH- e H+ provenientes del agua, a un doble enlace, tambin se lleva a cabo en el laboratorio, mediante el uso de hidruro de boro (BH3)2, llamado comnmente como DIBORANO.
1/2 (BH3) 2 B 3 H2O2, NaOH 3 OH
+ H BO
3
Las reacciones de Hidroboracin son regioespecficas y el resultado neto de la Hidroboracin-oxidacin es una aparente adicin anti-Markovnikov del agua al doble enlace, formando los alcoholes menos sustitutdos. Hidroboracin de Cicloolefinas. La hidroboracin de cicloolefinas con altos rendimientos, se consigue utilizando el boro hidruro de cinc, Zn(BH4)2, para formar diversos productos, dependiendo del reactivo que se haga uso, en la segunda etapa del proceso. Aldrichimica Acta Vol. 31, N 1 1998.
O Zn(BH 4) 2 reflujo 1 h BH 2 1) MeOH 2) CHCl 3, MeONa (8O%)
Las aplicaciones sintticas de esta reaccin resultan ser muy tiles, como puede verse en los siguientes ejemplos:
Zn(BH 4) 2 THF, ref, 5h BH Zn(BH 4) 2 THF, ref, 5h B
+
H B
BH3
Reaccin de Prevost: Ag(PhCO2)2I2. Esta reaccin permite acetilar uno de loa tomos de arbono que forma el doble enlace e hidroxilar el otro tomo de carbono, con una esterepqumica cis. Se utiliza I2 como catalizador
Ag(PhCOO) 2, I2 AcOH AcO OAc
AcO
OH
Hidroxilacin con AlH3/TiCl4/O2. El hidruro de aluminio se utiliza junto al tetracloruro de titanio y oxgeno molecular, para hidroxilar las olefinas, en una reaccin similar a la hidroboracin.
1) AlH3, TiCl4 2) O 2 OH 90%
1.2.2.2.
Dihidroxilacin. La dihidroxilacin de los enlaces olefnicos, puede generar ismeros cis y transdihidroxilados. Cis-dihidroxilacin. Los mtodos para obtener los ismeros cis, son los siguientes: o Permanganato de potasio neutro: KMnO4/H2O
KMnO4 H2 O HO OH producto cis
o o
Tetrxido de Osmio: OsO4 El mecanismo de esta reaccin propuesto, muestra la formacin de un intermedio inestable que se transforma en el cis diol respectivo:
O OsO 4 NMO O Os O Cis OH O OH
Uso de xido de amina terciaria como catalizador (NMO: N-Metilmorfolina-N-xido) TL 1976, 1973.
W. Rivera M.
2011
O O
OsO 4, NMO OH
O O HO
Estereoselectividad de la reaccin:
RO
La cis-hidroxilacin con OsO4, es favorecida o se produce preferentemente en los enlaces C = C, ms ricos en electrones
OsO 4 X HO X= OH OMe OAC NHSO 2R OH 80 : 20 98 : 2 99 : 1 60 : 40 X
+
HO OH
Grupos que dirigen la dihidroxilacin. La presencia de ciertos grupos, como los OH, CONHR, sulfxidos, nitros y sulfoximinas, en cierto modo direccionan la posicin espacial de los grupos OH, que se adicionan al enlace olefnico. En general estos grupos, hacen que los -OH que se adicionan, lo hagan en el mismo plano que ellos se encuentran, originando de este modo un estereoismero predecible. Chem. Rev. 1993, 93, 1307. o Efecto de los hidroxilo
HO O HO HO OsO 4 piridina HO 3:1 O HO HO O HO
+
HO OH HO OH
HO OsO 4, Et2O
OH OH
(86 : 14)
En cambio si el grupo OH, es sustitudo por TMSO, Los OH, que se adicionan al doble enlace lo hacen exclusivamente en otro plano.
HO O TMSO OsO 4 piridina TMSO HO O
HO
OH
O OAc
NH
NHR N N
2) acetona, H
O 2N O O
Efecto de las sulfoximinas. Las sulfoximinas, se sobreponen a un grupo OH existnte en la estructura y dirigen a los OH que se adicionan a un plano distinto al que se encuentran.
O OH O Ph S MeN OH OsO4 , R3 NO Ph O S MeN OH OH OH Niquel Raney OH OH OH OH calor
Trans - Dihidroxilacin o Peroxidacin e hidrlisis. La transdihidroxilacin ocurre en dos etapas, primero la olefina se oxida con un percido, para formar un epxido que luego es abierto por una simple hidrlisis cida
(Ar)RCOOH
+
o
(Ar)RCOOOH
+
O
H3 O
OH HO
Peroxidacin y acidificacin con HCOOH. Ls olefina puede sser epoxidada con perxido de hidrogno, que al ser tratada con cido frmico, genera un compuesto trans dihidroxilado.
H2 O 2 HCOOH O H
+
OH
H2 O
OH
W. Rivera M.
2011
1.2.2.3.
Oxidacin de Wacker. El proceso industrial de obtencin al acetaldehdo a partir de la oxidacin de etileno, empleando cloruro de paladio y cobre como catalizadores y oxgeno molecular como oxidante, es conocido como la oxidacin de Wacker. La reaccin ha sido ampliamente desarrollada para la oxidacin de alquenos terminales para formar metilcetonas. J. Smidt et al., Angew. Chem.. Int. Ed.. 1, 176 (1959).
PdCl2 CuCl 2, O 2 O H
PdCl2 R CuCl 2, O2 R
Esta reaccin se ha aplicado a los hidroxi,- insaturado steres y otros sustratos como los alquinos. Cuando la reaccin se realiza a escala de laboratorio, la reaccin es conocida como la oxidacin de Wacker-Tsuji:
PdCl2, CuCl, O2 n - C 6H17 DMF, H2O n - C 6H17 O
Una oxidacin del tipo Wacker, ocurre cuando se oxida un alquino interno, para producir 1,2 dicetonas, usando oxgeno molecular. W. REn, Y. Xia, S. J, Ji, Y. Zhang, X. Wan, J. Zhao. Org. Lett., 2009, 11, 1841 1844.
1
5 mol% PdBr2 0.1 eq. CuBr2, O2, (1 atm) Dioxano/H2O (5:1) 60C, 24 h
O R R O
1
Esta reaccin tambin permite una oxifuncionalizacin eficiente y conveniente de olefinas terminales como lo reportan. T. Mitsudome, T. Umetani, N. NOsaka, K. MOri, T. MIzugaki, K. Ebitani, K. Kaneda. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 481 -485.
1
+
adicionar
Br
1) 3 mol% PdBr2 (PhCN) 2 DME, 0C ----- r.t. 6h 2) 1 eq. CuCl, H2O O 2 (1 atm), r.t., 24 h
R O
R Br
cada 30 min
1.2.2.4.
Hidroformilacin (Reaccin oxo) Las olefinas terminales, pueden ser oxidadas, con una mezcla de gases de CO/H2, sales de de Co(II) como catalizador y la apliacin de presin a una temperatura un poco mayor a los 110C.
R
CO
+
O
H2
CHO
ismeros
1.2.2.5.
Oxidacin destructiva
KMnO4/OH
-
Escisin de dioles (ruptura del glicol) Dos reactivos, cido metaperidico (o cido peridico) y el tetraacetato de plomo rompen los 1,2 dioles suavemente para formar compuestos de carbonilo.El mecanismo de estas reacciones, no estn del todo esclarecidos y continan en discusin. Mientras unos proponen la formacin de steres cclicos como compuestos intermedios; otros proponen mecanismos heterolticos no cclicos. Por otro lado estos reactivos se complementan, ya que el tetraacetato de plomo es soluble en disolventes orgnicos y el cido peridico (o metaperidico) lo es en agua. i. Escisin de 1,2-dioles con HIO4
HO HO
HIO 4 O
O I O O OH O
+
O
1.2.2.6.
Epoxidacin. Los epxidos son reactivos intermedios importantes en la sntesis orgnica, puesto que los mismos pueden ser abiertos con diversos nuclefilos, tanto en medio cido por el lado del carbono con mayor impedimento estrico y en medio bsico, por el carbono que presenta menor impedimento estrico. Originndose de este modo una gama amplia de sustratos.
Epoxidacin de alquenos. Una reaccin comn de formacin de epxidos, comprende la reaccin de un alqueno con cloro acuoso, seguido por el tratamiento con una base, otro procedimiento, consiste en poner en equilibrio un alqueno con el oxgeno del aire, catalizado por plata metlica.
Cl 2 H2O alqueno Cl OH clorhidrina OH
-
O epxido
Sin embargo en la mayora de las sntesis de laboratorio se utilizan peroxicidos, como el cido peroxibenzoico y el cido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA o m-CPBA).
W. Rivera M.
2011
O R O O H O O H Cl O O H
peroxicido
O c. peroxibenzoico
O c. m - cloroperoxibenzoico
La adicin del oxgeno del percido, tiene una geometra anti, por lo cual al hidrolizarse un epxido se forman dioles anti. Epoxidacin electroflica con Dimetildioxirano (DMDO). El DMDO es un oxidante fuertemente electrfilo. La oxidacin ocurre en condiciones suaves con sustratos olefnicos ricos en electrones (nuclefilos). Se utiliza normalmente la acetona.como disolvente.
Ph
Ph
+
cis
> 95%
acetona
cis
DMDO
DMDO
Epoxidacin nucleoflica. Este tipo de epoxidacin requiere de sustratos olefnicos conjugados con grupos atractores de electrones, que logran generar que el carbono beta () al grupo atractor tenga una carga parcialmente positiva (electrfilo), que orienta la formacin del epxido.
O COOH 30% H2O2 C5H11 R3SiO O MeOH, NaOH - 40 R3SiO C5H11 O COOH
Epoxidacin de alcoholes allicos. La epoxidacin de Sharpless, presenta alta regioselectividad en los alcoholes allicos y homoallicos y no epoxida los dobles enlaces aislados y la epoxidacin ocurre estreo selectivamente respecto a la cantidad de alcohol. El catalizador en la reaccin puede ser cualquiera de los siguientes compuestos: VO(acac)2; Mo(CO)6; Ti(OiPr)4 y el oxidante puede ser una de los peroxicidos siguientes: tBuOOH; PhC(CH3)2OOH. (Comprehensive Organic Synthesis 1991, vol 7, 389 - 438). Tambin se puede revisar estas epoxidaciones en: Chem. Rev. 1989, 89, 431. Aldrichimica Acta 1979, 12, 63.
VO(acac) 2 OH tBuOOH O OH
Un estudio comparativo de la accin de los catalizadores (Synthesis 1986, 89 Org. React. 1996, 48, 1-299), puede verse en el siguiente cuadro:
OH
OH
Otra variante de esta reaccin se presenta con un nuevo sistema catalizador para la epoxidacin asimtrica de alcoholes allicos, la misma se ha desarrollado con alta enantioselectividad para olefinas Z. La carga de catalizador es cerca de 1 mol%, las temperaturas de reaccin alrededor de 0 C a temperatura ambiente durante un tiempo ms corto, se hace uso de una solucin acuosa de terc-butilo hidroperxido (TBHP) anhidro como oxidante aquiral. (W. Zhang, A. Basak, Y. Kosugi, Y. Hoshino, H. Yamamoto, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 4389-4391).
R R R1
2
OH
1 mol % VO(O Pr) 2 mol% ligando 1.5 eq. tret butilhidroperxido (70% eq.) CH 2Cl2, 0C, 12 - 18 h R1
-
R R O
OH
Otras reacciones de epoxidacin, toman en cuenta a los aldehidos y cetonas como sustratos, que reaccin con iluros de azufre, para producir epxidos. Igualmente la condensacin de Darzens, forma epxidos.
Si (S/S) - dietiltartrato ( - ) - DET O Ti(OCH(CH 3) 2) 4 R R R
2
O Ligando:
CHP 2
R1
2
OH
OH
R R1
OH
O
OOH
CHPh 2
HO
Sistemas homoallicos:
R Re (R/R) . dietiltartrato (+) - DET O R
2
R1
O OH OH
OH
1,2 - diol
W. Rivera M.
2011
Mtodo de epoxidacin Reactivos Electroflicos: m - CPBA DMDO Reactivos que requieren un grupo direccionador: VO(acac)2/TBHP Ti(OPr)4/TBHP/DET Reactivos Nucleoflicos: TBHP/NaOH
Olefinas
Olefinas ricas en electrones. Allicos o homohallicos La mayora de las olefinas son epoxidas
Bueno para alcoholes allicos y homoallicos Formas asimtricas de epoxidacin de alcoholes allicos y homoallicos.
Tabla No. 01. Resmen de reacciones de epoxidacin a partir de olefinas (Tomado de Burkhard Knig, Institut fr Organische)
1.2.2.7.
Oxidacin allica con SeO2. Las olefinas que cuentan al menos con un grupo metileno del tipo allico, pueden oxidarse al correspondiente alcohol alilco con buenos rendimientos haciendo uso del SeO2.
R H R
1
SeO2
R OH
El dirhodio (II) caprolactamato, cataliza efectivamente la oxidacin allica de una variedad de olefinas y enonas con terc-butilo como oxidante terminal. La reaccin es totalmente selectiva, tolerante al aire y humedad, y se puede realizar con tan slo el 0,1% en moles de catalizador en cuestin de minutos. (A. E. Lurain, A. Maestri, A. R. Kelli, P. J. Carroll, P. J. Walsh, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 13622-13623).
0.1 mol% Rh2(cap) 4 5 eq. tBuOOH n R 0.5 eq. K2CO 3 CH2Cl2, r.t. 0.3 - 1 h O n = 1, 2 R : H, Alquil, aril, EWG n R
Rh 2(cap) 4 Rh N Rh O
1.2.2.8.
Oxidacin de olefinas con tBuOOH y catalizadores. Utilizando el ligando Quinox y la TBHP acuosa, se produce una oxidacin del tipo Wacker, que convierte eficientemente sustratos tradicionalmente difciles, tales como alcoholes allicos protegidos a los productos de oxidacin correspondientes. Los sustratos que son enantiomeros sufren una oxidacin completa con la retencin de configuracin del enantiomero. (B. W. Michel, A. M. Camelio, C. N. Cornell, M. S. Sigman, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 6076-6077).
1 - 5 mol%, Pd(Quinox)Cl2 5 eq. K2CO 3 R 12 eq. tBuOOH (70% acuo) CH2Cl2 0C, 5 min, rt. 0.3 - 20 h R
Quinox:
N N
R: alquil, aril o CH(OPG)R Otro sistema catalizador de ruptura oxidaiva de alquenos, lo forman las sales de oro (I) y neocuproine con tert-butilhidroperxido (TBHP) como agente oxidante, para formar aldehidos y/o cetonas como productos. (D. Xing, B. Guan, G. Cai, Z. Fang, L. Yang, Z. Shi, Org. Lett., 2006, 8, 693-696.)
Ar R H R
1
5 mol % AuCl 5 mol % neocurpoine 2.5 eq. TBHP (70% en tBuOH) H2O, 90C, 3 - 36 h
Ar O R
neocuproine:
1.2.3. Oxidacin de Alquinos 1.2.3.1. Hidratacin de alquinos. Los alquinos terminales al ser hidratados, forman inicialmente un enol que es inestable en el medio de reaccin y se tautomeriza inmediatamente a una cetona o aldehdo, como producto principal. Ocurre lo anteriormente sealado cuando se cataliza la hidratacin con sales mercricas en medio cido y con el hidroborano Idiborano) en medio de un oxidante suave y una base, respectivamente.
H 1) Sia2BH 2) H 2O 2 NaOH OH enol H O
O una metilcetona O H
un aldehido
Si el alquino es interno y no simtrico, se formar una mezcla de cetonas. Tambin es posible hidratar un alquino, con borohidruro de cinc y H2O2/OH-, para formar alcoholes:
RCH 2 R Zn(BH4)2 R B H CH2R H2O2 NaOH OH R
B H
1.2.3.2.
W. Rivera M.
2011
1.2.3.3.
Reacciones de alquinos con peroxidisulfato de amonio. La oxidacin alquinos con persulfato de amonio y diseleniuro de difenilo como catalizador en medio acuoso conduce a los derivados 1,2-dicarbonlicos o semiacetales a partir alquinos terminales. (S. Santoro, B. Battistelli, B. Gjoka, C.-w. S. Si, L. Testaferri, Tiecco, C. Santi, Synlett, 2010, 1402-1406).
Producto
O Ph O O Ph O O Ph Ph O
de un de M.
t(h)
Producto
O
t(h)
24
75
O Ph OH O
24
55*
48
59
OMe H17 C8 OH
24
30*
72
85
Br OH O
OMe
24
60*
O H17 C8 O
48
57
Me OH
OMe
24
65*
R1
1.2.3.4.
Carbometalacin/oxigenacin. Los enoles estereodefinidos, derivados de los aldehdos, son preparados a partir de alquinos terminales a travs de la accin del Cp2ZrCl2 catalizado por metilaluminato y la oxigenacin posterior con las especies peroxizinc electroflica y anhidridos carboxlicos. El proceso de carbometalacin /oxigenacin, tolera alcoholes libres y heterociclos protegidos, olefinas y nitrilos. (J. R. DeBergh, K. M. Spivey, J. M. Ready, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 7828-7829).
0.1 eq Cp2ZrCl 2 1.5 eq. Me Al (2 M en PhMe) 3 2.5 mol % H2O, CH 2Cl 2 oC ------------- r.t 3.5 - 5h
O O R
1
En los procedimientos de laboratorio se usa frecuentemente el cido crmico, como por ejemplo en el mtodo de Oppenauer, en el que un exceso de una cetona barata se equilibra con un alcohol secundario. Reactivo de Jones (H2CrO4, H2Cr2O7, K2Cr2O7).
J. Chem. Soc. 1946 39 y Org. Syn. Col. Vol. V, 1973, 310 CrO3 + H2O K2Cr2O7 + K2SO4 Cr(VI) (negro) Cr (III) (verde)
R2CHOH reactivo de Jones acetona R O R
El medio cido, no es un buen camino para grupos y compuestos sensibles al H+, por lo que se recurren a otras opciones como medio de reaccin
JACS 1982, 104, 5558 1) Jones acetona OH 2) CH 2N2
H17 C8 O OH Jones O O acetona O O JACS 1975, 97, 2870 H17 C8 O O
O Si OMe
Si
W. Rivera M.
2011
Oxidacin de Collins ( CrO3. 2 piridina) TL 1969, 3363 - CrO3 (anhidro) + piridina (anhidro) CrO3.2piridina
ArO
ArO
Los alcoholes 1 y 2 son oxidados a aldehdos y cetonas, respectivamente, en soluciones no acuosas (CH2Cl2) sin sobre oxidacin. - El reactivo de Collins puede ser preparado y aislado o generado in situ. El aislamiento de los reactivos a menudo conduce a mejores rendimientos. - tiles para la oxidacin de compuestos sensibles al H+ - Debe utilizarse un gran exceso del reactivo Clorocromato de Piridinio (PCC, Oxidacin de Corey - Suggs). TL 1975 2647 Synthesis 1982, 245 (review) CrO3 + 6M HCl + piridina pyH+CrO3 Cl El reactivo puede ser usado en cantidades estequiomtricas w / sustrato. El PCC se alimenta ligeramente cido, pero puede ser amortiguada w / NaOAc
PCC, CH 2Cl 2 HO O H
O PCC, CH 2Cl 2 O OH
O O
OH HO
PCC, CH 2Cl 2 O O O
Reordenamientos oxidativos
JOC 1977, 42, 682 OH PCC, CH 2Cl 2
OH PCC, CH 2Cl 2 O JOC 1976, 41, 380
HO
(87%) O
Dicromato de Piridinio. (PDC, Oxidacin de Corey Schmidt). TL 1979, 399. Na2Cr2O7. 2H2O + HCl + piridina (C5H5N)2Cr2O7
CHO
PDC CH 2Cl 2
Los alcoholes allicos son oxidados a , insaturado aldehdos 1.3.1.2. Oxidacin con reactivos de Manganeso Permanganato de Potasio, KMNO4/18-Crown-6 (benceno prpura)
O O K O O
+
CHO
COOH
Permanganato de sodio, (NaMnO4) TL 1981, 1655 Reaccin heterognea en benceno Los alcoholes 1 son oxidados a cidos Los alcoholes 2 son oxidados a cetonas Los mltiples enlaces no son oxidados
Permanganato de Bario (Ba(MnO4)2), TL 1978, 839 Oxidacin de 1 y 2 alcoholes a aldehdos y cetonas. NO hay sobreoxidacin
W. Rivera M.
2011
Los mltiples enlaces no son oxidados Similar en reactividad al MnO2. Dixido de Manganeso, (MnO2) Review: Synthesis 1976, 65, 133 Oxidacin selectiva de alcoholes , insaturado (allico, benclico, acetilnico) La actividad del MnO2 depende del mtodo de preparacin y la eleccin del disolvente. Los cis y trans alcoholes allicos se oxidan a la misma velocidad sin isomerizacin del doble enlace.
HO OH HO OH J Chem. Soc. 1953, 2189 JACS 1955, 77, 4145 O
Acetato de Manganeso (III). hidroxilacin de enonas. Synthesis 1990, 1119 y TL 1984, 25, 5839.
O Mn(OAc)3, AcOH AcO TL 1984 25, 5839 O
1.3.1.3. Oxidacin con reactivos de Ruthenio Tetrxido de Ruthenio (RuO4) Efectivo para la conversin de alcoholes 1 a RCOOH y alcoholes 2 a cetonas Oxida enlaces mltiples y 1, 2-dioles
O Ph OH
HO
TL 1970, 4003 O O
OH O
OH JCS P1 1984, 681.
Ph HO
OH
Ph
Ph3P)4RuO2Cl3, RuO2(bipy)Cl2. Oxida una amplia gama de alcoholes 1 y 2 a aldehdos y cetonas sin oxidacin de enlaces mltiples.
CHO CHO OH
Tetra- n propilamonio Perrutenato (TPAP, nPr4N+RuO4- ) Aldrichimica Acta 1990, 23, 13 Synthesis 1994, 639 Oxidacin suave de alcoholes a cetonas y aldehdos, sin sobreoxidacin
OH MeOOC OSiMe2tBu TL 1989, 30, 433 O
MeOOC OSiMe2tBu
TPAP O
+
N O
Me
(Ba [Ru(OH)2O3] Oxida slo los alcoholes ms reactivos (benclico y allico) (Ph3P)3RuCl2 + Me3SiO-OSiMe3 Oxidacin de alcoholes benclico y allico TL 1983, 24, 2185
1.3.1.4. Oxidacin con reactivos de Paladio. La oxidacin de alcoholes secundarios (deshidrogenacin) con carbonatos de alilo y catalizada por Pd (0), es un buen mtodo de laboratorio para formar cetonas impedidas. (Oxidacin de Tsuji)
R OH H R O O 2 Pd(OAc) 2, CH 3CN, 80 C CO R O H R O Pd (0) - CO 2 R O H R R O O Pd R O
W. Rivera M.
HO H
2011
Tambin Ag2CO3/celita
O
OH
RCHO
Ag2O, NaOH
RCOOH
COOH
El procedimiento normal para la conversin de alcoholes a cetonas y aldehdos en la industria, es la deshidrogenacin cataltica. El oxgeno atmosfrico convierte los alcoholes primarios en cidos y los secundarios en cetonas. La reaccin es muy lenta, a menos que se aadan radicales libres como iniciadores.
2 CH3OH
OH Cu, 250 C O
+
+
H2
Ag O2 250 C
2 HCHO
+
275 C
2 H2O
H O Isovaleraldehido
H2
ciclohexanol
ciclohexanona
1.3.2. Oxidacin de alcoholes terciarios Para la oxidacin de los alcoholes terciaros se requieren condiciones drsticas, ya que implica la ruptura del enlace CC. Los productos que resultan al reemplazar por oxidacin todos los tomos de hidrgeno adicionados a los tomos de carbono son cidos cetonas.
En estas roturas degradativas se usan frecuentemente las soluciones calientes de trixido crmico, que es la etapa clave del mtodo BarbierWieland, para la degradacin escalonada de cidos carboxlicos. Se han efectuado algunas aplicaciones de este mtodo en sntesis. Ejemplo: (CH 2)5 COOH O Sintetizar el cido 6-fenilpentanoico, a partir de la ciclohexanona y reactivos necesarios. Retroanlisis:
O O (CH 2) 4 COOH (CH 2) 4 COOH HO MgBr
Sntesis:
O HO 1) Br 2/Fe 2) Mg/ter MgBr 1) 2) H 3O
+
(CH 2) 5
COOH
1.3.3. Otros agentes oxidantes de alcoholes DMSO activado. Synthesis 1981, 165; 1990, 857
Me S O Me
+ -
Me
E Me
E S O
+
Nu
E-O
Me
E = (CF 3CO) 2O, SOCl 2, (COCl) 2, Cl 2, (CH 3CO) 2O, TsCl, MeCl. SO3/piridina, F CSO2H, PO5, H3PO4, y Br2 3 Nu: R OH, Ph OH, R NH2, RC=NOH, enoles
-
Oxidacin de alcoholes 1 y 2, con DMSO. La oxidacin de alcoholes por dimetilsulfxido (DMSO), permite la conversin de alcoholes 1 y 2 a aldehdos y cetonas respectivamente. Una fuente de oxgeno que ha demostrado ser eficaz para la oxidacin de alcoholes es el DMSO. Debido a la naturaleza exotrmica de la reaccin, por lo general funcionan a -50 C o inferior. Los co-solventes tales como cloruro de metileno o THF son necesarios, puesto que el DMSO puro se se congela a 18 . En algunos casos se aade trietilamina para proporcionar una base adicional. Se debe tomar en cuenta que este procedimiento de oxidacin es muy suave y tolera una gran variedad de otros grupos funcionales, incluidos los que tienen el nitrgeno oxidable y tomos de azufre.
H DMSO, CH2Cl 2 OH ClCOCOCl, - 60C O
H3CO R R OH
H3CO
O O
W. Rivera M.
2011
OH
Oxidacin de Swern. (El anhdrido trifluoroactico puede ser utilizado como agente activador del DMSO).
O Cl DMSO, (COCl) 2 TL 1988, 29, 49 CH2Cl 2, Et3N OH O O
O Me S Me
+
Me S Me Me S Me
+
Cl O O
Cl
- CO, -CO 2
Me S Me
+
Cl R2CH OH
-
Et3N: O
Me S Me H
+
+
R
R R
R OH
H R O
Me O
-
CF 3COOH piridina Me
NH O N
R2CHOH
Me S Me
+
H O
R R
R O R
Me S Me
C6H11 = DCC
C6H11
OH R H
OH
DCC R DMSO
JACS 1978, 100, 5565
+ H
Me S Me
OH R1 R2
1) NCS, Me2S 2) Et 3N
O R1 R2
Me S Me (NCS) O N Clorosuccinimida
Me
Cl Me
Cl
OH
O
-
O
O N N N N O
R OH R
PrMgBr THF
R OMgBr R
R O R
El Dess-Martin periodinane es un reactivo qumico utilizado para oxidar alcoholes primarios a aldehdos y alcoholes secundarios a cetonas. El periodinane tiene varias ventajas sobre los oxidantes de cromo y DMSO, debido a que se trabaja en condiciones ms suaves (temperatura ambiente, pH neutro), presenta menor tiempo de reaccin y tiene rendimientos ms altos. Por otro lado presenta tolerancia de grupos funcionales sensibles, y posee una larga vida til.
AcO I O O
DMP
OAc
O O
2 AcOH
a. Oxidacin llevada a cabo en CHCl3, CH3CN o CH2Cl2 b. Excelente reactivo para alcoholes con impedimento estrico c. Requiere de condiciones suaves
Dess - Martn
HO OR
O OR
H NaHCO 3 150 C
H O S
+
+
O
W. Rivera M.
2011
Al
Al
O OiPr R1 R2
OiPr
O R2
1.3.4. Oxidacin de alcoholes primarios con formacin de nitrilos 1.3.4.1. Oxidacin con NH4HCO3/(Bu4N)2S2O8/Ni. La oxidacin de alcoholes primarios catalizada por superficies de nquel con peroxidisulfato tetrabutilamonio en presencia de carbonato cido de amonio en condiciones bsicas acuosas, permite acceder a diversos nitrilos alifticos, aromticos y heterocclicos, con excelentes rendimientos y alta pureza.
NH4HCO 3/(Bu 4N) 2S2O8 Cu(HCO 2)2. Ni(HCO 2)2 R OH KOH, iPrOH/H 2O RCN R : Ar, Vinil, Alquil
F.-E. Chen, Y.-Y. Li, Xu M., H.-Q. Jia, Sntesis, 2002, 1804-1806.
1.3.4.2.
Oxidacin con TCBDA/NH3, H2O. Los alcoholes primarios disueltos en solucin acuosa de amonaco, pueden transformarse exitosamente en nitrilos por oxidacin con el oxidante, N', N'-tetraclorobenceno-1,3-disulfonamida (TCBDA).
TCBDA: 1,1 eq. TCBDA R OH R 30% ac NH3 25C, 1.5 - 5 h N O O S NCl 2 O S NCl 2 O
R: Ar, Alquilo
1.3.4.3.
Oxidacin con DIH/NH3, H2O. Varios alcoholes primarios, y las aminas primarias, secundarias y terciarias se convirtieron de manera eficiente en los nitrilos correspondientes con buenos rendimientos por oxidacin con 1,3-diyodo-5,5-dimetil (DIH) en solucin acuosa de amoniaco a 60 C.
DIH: 1,5 - 2 eq. DIH R OH 30% ac NH3 oscuro, 60C, 3.- 32 h R: Ar, Alquilo I R N N O N O I
1.3.4.4.
El Tetrxido de rutenio solo, es un oxidante muy agresivo, pero su derivado TPAP es un agente oxidante para la conversin de alcoholes a aldehdos y tambin puede ser utilizado para oxidar los alcoholes primarios hasta llegar al cido carboxlico a travs de un catalizador.
El compuesto qumico descrito por la frmula N(C3H7)4RuO4. A veces conocido como el reactivo de LeyGriffith. Esta sal se compone del catin tetrapropilamonio y el perruthenato, RuO4-anin.
O O
O OH
N
+
O O Ru O O
TPAP O O O O H
TPAP
El mecanismo funciona mediante una oxidacin normal del alcohol para el aldehdo seguido de hidratacin, y una oxidacin final.La oxidacin genera el agua que se pueden eliminar mediante la adicin de tamices moleculares. El TPAP es caro, pero se puede utilizar en cantidades catalticas. El ciclo cataltico se mantiene mediante la adicin de una cantidad estequiomtrica de una co-oxidante tal como N-metilmorfolina Nxido o el oxgeno molecular. 1.3.5. Oxidacin de teres.. La oxidacin de teres a steres, es una reaccin que ofrece muchas posibilidades para la modificacin de la funcionalidad de compuestos de cadena abierta o sistemas cclicos.
R O R
1
RuO4
R O
RuO4 O O
Un ejemplo es la conversin de tetrahidrofuranos -butirolactonas, o la conversin de di-n-butil ter a n-butirato de n-butil. Los reactivos que producen esta transformacin con buenos rendimientos son el 1 tetrxido de ruthenio y el cido tricloroisocianrico.
El comportamiento de las cetonas respecto a la oxidacin es muy similar al de los alcoholes terciarios. Para romperlas se emplea a menudo HNO3 caliente y permanganato cido o alcalino. 1.4.2. Oxidacin de metil y metilncetonas 1.4.2.1. Oxidacin de Reilly. Las metilncetonas estn sujetas a ataque oxidativo especfico en las posiciones alfa. La oxidacin de Reilly con SeO2 conduce a alfadicetonas.
MONSON RICHARD S. Advanced Organic Synthesis. Methods and Techniques. Academic Press. New York and London. pg. 12
W. Rivera M.
O
2011
1.4.2.2.
Oxidacin del hipohalito. La reaccin del hipohalito, es un procedimiento de oxidacin que degrada las metilcetonas a cidos carboxlicos con un tomo de carbono menos; algunas metilencetonas se han degradado de una manera similar.
COCH 3
CH 3COCl AlCl3
Cl 2 NaOH
COOH c. p bifenilcarboxlico
-
COCH 2CH3
NaOBr NaOH
COOH (64%)
1.4.2.3.
Oxidacin con cido nitroso. El cido nitroso y sus steres, convierten las metilencetonas en alfa-cetoximas, que por hidrlisis producen compuestos 1,2dicetnicos.
O alcanfor
O
HONO
HCl, H2O
NOH
HO O HONO
O alcanforquinona
O
NO
NOH
1.4.2.4.
Selenxidos intermedios. El selenxido formado a partir del litioenolato de la ciclohexanona con cloruro de fenilselenio, se elimina fcilmente, lo que produce un alfa-beta insaturado carbonilo, compuestos de amplio uso en sntesis orgnica.
OLi PhSeCl THF H O SePh H2 O 2 O Ph Se
+
O O
-
- PhSeOH
1.4.2.5.
Formacin de Lactamas a partir de cetonas. En realidad el mtodo se d en dos etapas, en la primera se forma la hdroxilamina, que luego es tratada en medio cido para producir la transposicin de Beckmann y formar la lactama,
O NH 2OH/H 2SO4/NH 3 NH3/H2O 2, TS I NH3/O 2, M AIPO
-
OH O H2SO4 NH
1.4.2.6.
+R
N O
1.4.5. Oxidacin de aldehdos con Oxona, (peroximonosulfato potsico). Tetrahedron 1997, 54, 401
oxone RCHO acetona/H 2O RCOOH
1.4.6.
Amidacin oxidativa de aldehidos. Una amidacin oxidativa suave y eficiente de los aldehdos alifticos y aromticos, utiliza las sales de amina hidrocloruradas e hidroperxido de terc-butilo como oxidante en presencia de un catalizador de cobre y plata. (W.-J. Yoo, C.-J. Li, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 13064-13065).
O R H
1.1. eq. tBuOOH (70% ac) 1.1. eq. CaCO3 1 mol% CuI, 1 mol % AgIO 3 MeCN, 40C, 6 h R
O R' N H
W. Rivera M.
2011
1.4.8. Hidroxilacin de enolatos de cetonas, steres y lactonas. Con reactivos de Molibdeno. MoOPH [MoO5. Piridina (HMPA)]. JOC 1978, 43,188
-
O R' R R
O R' OH
Con el Reactivo de Murray (Dioxiranos). Reviews : Chem , Rev. 1989, 89, 1187; ACR 1989, 27, 205; Org. Syn. 1996, 74, 91. Oxida los sulfuros a sulfxidos y sulfonas Oxida las aminas a amina-N-oxidos Oxida los aldehdos a cidos carboxlicos Produce la Hidroxilacin de enolatos:
KHSO5 O "oxone" O O
1.4.9.
O R
PhSO2N=CHPh
Se puede preparar el siguiente subproducto, con buenos R1 rendimientos si se utilizara una R PhSO2N=CHPh R1 oxaziridina voluminosa como la Ph NHSO 2Ph oxaziridina del alcanfor. 1.4.11. Oxidacin de , -insaturado aldehdos a , -insaturado cidos. Para esta Interconversin de grupo funcional se utiliza los iones clorito. Tetrahedron 1981, 37, 2091.
O R
- HClO 2 OBn OH H O Cl O
-
BuOH, H2O
OBn COOH
1.4.12. Epoxidacin de , -insaturado cetonas, aldehdos y steres Un nuevo y simple mtodo se describe para la oxidacin en un solo paso de , -enonas al 1,4-enediones con buenos rendimientos. Para ello se utiliza t-butilhidroperoxido como oxidante estequiomtrico y el 20% de Pd (OH)2 sobre carbono como catalizador. Los mismos reactivos se han utilizado para convertir cetales de etileno de , -enonas a cetales monoetilenglicol correspondientes de 1,4-enediones.( J.-Q. Yu, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 3232-3233).
Y R R
1
Y R O
1
Y : O, -OCH 2ch 2O -
EZ
La adicin cataltica asimtrica de grupos alquilo a cetonas en condiciones altamente concentradas y libre de solventes permite la disminucin en la carga de catalizador en un factor de 2 - a 40 veces en comparacin con las condiciones de reaccin estndar empleando tolueno y hexano.
0.5 mol %
O O O NH NH S O S
O R n
1
OTi(O iPr)3
Me2Zn 2 eq.
OH
HO
R n 4 eq TBHP R O
1
5.5. M en decano
W. Rivera M.
2011
El uso cclico de enonas conjugadas, sin disolventes, adems de la adicin asimtrica de alquilos es seguida de una epoxidacin diastereoselectiva del enlace olefnico con solucin 5,5 M decano en solucin de terc-butil hidroperxido, generndose epoxi alcoholes.( S.-J. Jeon, H. Li, P. J. Walsh, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 16416-16425.) En condiciones bsicas suaves con mCPBA
COOMe O COOMe
mCPBA, NaHPO3 O H O O O H
Una reaccin cataltica de epoxidacin asimtrica de diferentes steres , -insaturados a travs de una adicin conjugada de un oxidante con un catalizador quiral de ytrio biphenildiol como ligante, produce los correspondientes , -epoxi steres con un rendimiento de hasta 97%.(H. Kakei, R. Tsuji, T. Ohshima, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 89628963).
2 - 10 mol % O R R : alquil, aril OEt catalizador (ligando)/Y(OiPr)3/Me3As=O ( 1 : 1 : 1) R 1. 2 eq TBHP (4M en tolueno) Ms 4 A, THF, rt, 20 - 71 h
-
ligando:
O O
O O O
OEt
Se ha desarrollado con xito un proceso eficiente de peroxidacin y epoxidacin enantioselectiva, de sustratos cetonas alfa, beta insaturadas con hidroperxidos, catalizados por quinina. Este mtodo abre nuevas posibilidades en la sntesis asimtrica de perxidos y epxidos quirales. (X. Lu, Y. Liu, B. Sun, B. Cindric, L. Deng, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8134-8135.)
O R R
1
1.2 eq
OR" O R O R
1
catalizador:
MeO
HOOR"
H2N N H N
1.4.13.
OAc mCPBA
OAc
OAc
OH mCPBA
OH
OH
1 : 4 Seleccin de diastereoismeros
10 : 1 Seleccin de diastereoismeros
Para los sistemas acclicos, la epoxidacin de Henbest, suele ser menos selectiva 1.4.14. Oxidacin de BaeyerVilliger de cetonas a steres y lactonas. Va la insercin de oxgeno con perxidos y percidos. (cido m-Cloroperbenzoico, cido peractico, perxido de hidrgeno, etc).
O H O O O 2N O H O O
Organic Reactions 1993, 43, 251 Comprenhensive Organic Synthesis 1991, vol 7, 671.
Cl
NO 2
O R1 R2 O O Ar R1 O HO O
O O
H O R2 R1 O R2
+ ArCOOH
Ar
La migracin de R hacia uno de los oxgenos en el intermediario formado, es concertada con la ruptura simultnea del enlace O-O. No hay prdida de la estereoqumica del sustrato
HOOC O O O mCPBA O COOH O O O HO HO HO CHO HO OH
La aptitud migratoria de los grupos sigue aproximadamente la capacidad del grupo, para estabilizar la carga positiva, de modo que el siguiente orden es perfectamente demostrable: 3 > 2 > bencil = fenil > 1 >> metil JACS 1971, 93, 1491
O mCPBA (80%) O O Tetrahedron Lett, 1977, 2173 Tetrahedron Lett, 1978, 1385
m - cresol
W. Rivera M.
2011
Los fenoles son fcilmente oxidados, a pesar de la ausencia de un tomo de hidrgeno en el carbono que lleva hidroxilo. Entre los productos de la oxidacin de fenol con cido crmico se obtiene el compuesto dicarbonlico para-benzoquinona (conocido como 1,4-benzoquinona o simplemente quinona). El ismero orto tambin se conoce, sin embargo la metaquinona no se conoce que haya sido preparada, debido a que estructuralmente no son posibles.
OH Ag2O Agente secante O
+
O
H2O
2Ag
OH
Los equilibrios redox entre la hidroquinona y el catecol dihidroxibenzeno y sus estados de oxidacin a quinonas, se obtienen con oxidantes ms suaves que el cromato (reactivo de Jones). Cualquier grupo en la posicin para respecto al hidroxilo en los fenoles se elimina en la oxidacin:
OH Na 2Cr 2O 7 H2SO4 O Toluquinona O
Otros productos
Si el grupo en para es un halgeno2, el rendimiento de la oxidacin mejora considerablemente. En cambio si se tiene un grupo -OH o NH2, los rendimientos son excelentes en la formacin de quinonas.
OH Br Na 2Cr 2O 7 H2SO4 Br O Br O
OH H2SO4
O Na 2Cr 2O 7 Fe(III)
HBr
+
O
NH3
NH2
Formacin selectiva de orto quinonas con IBX Un mtodo de oxidacin eficiente y regioselectivo de transformacin de fenoles a o-quinonas, se consigue cuando el derivado fenlico se combina con cido o-Iodoxibenzoico (IBX) en DMF. Esta reaccin se puede combinar con una reduccin, lo que permite la construccin de una variedad amplia de steres. Esta reaccin fue reportada por: Derek Magdziak, Andy A. Rodriguez, Ryan W. Van De Water, and Thomas R. R. Pettus),
Y Z
DMF
Carboxilacin de Fenoles (reaccin de Kolbe-Schmitt) Este proceso es ms conocido como la sntesis de Kolbe-Schmitt y consiste en calentar la sal del fenxido de sodio con dixido de carbono (CO2) a temperaturas ligeramente mayores a los 100C y a una presin de 100 atm. Este procedimiento sirve para formar el cido saliclico.
O Na
+
OH
COOH
1.5.2. Oxidacin del persulfato de Elbs La Oxidacin del persulfato de Elbs es una reaccin orgnica en donde un fenol es hidroxilado en la posicin para con rendimientos aceptables, emplendose para ello persulfato de potasio alcalino.
OH K2 S2 O 8 KOH HO OH
Mecanismo de reaccin. El mecanismo de reaccin, ha sido postulado considerando la sustitucin para (p), observada con el carbanin tautomrico del ion fenolato de partida:
O OH OH O O O O O O S O O O O S O HO O S O OH O H2O
H2SO4
Lo que muestra una sustitucin nucleoflica en el perxido de oxgeno del ion peroxodisulfato. Para obtener el producto, los intermediarios sulfato se hidrolizan al grupo hidroxilo. 1.5.3. Reaccin de Vilsmeier-Haack. sta es una reaccin que permite introducir el grupo formilo en compuestos fenlicos o sus derivados como los fenxidos, el resultado final puede catalogarse como una forma de oxidacin del sustrato. El reactivo de Vilmeier necesario se prepara a partir de una mida sustituda con tricloruro de fosforilo, el cual se hace reaccionar con el fenol y sus derivados.
MeO OMe POCl 3, DMF 83% CHO MeO OMe
W. Rivera M.
2011
O O OMe
CHO
CHO
1.5.4. Reaccin de ReimerThiemann La reaccin de Reimer Thiemann, tambin permite introducir en el anillo bencnico de los fenoles y sus derivados (as como otros compuestos con grupos activos sobre el benceno), el grupo formilo (CHO), resultando consiguientmente una oxidacin del sustrato.
OH CHCl 3 3 KOH OH CHO
HO O N CHCl 3, NaOH HO CHO O N
1.5.5. Otras reacciones de formilacin Al margen de la reaccin de Gattermann Koch, se pueden indicar las siguientes dos reacciones que tambin permiten introducir en los fenoles y sus derivados al grupo formilo.
O OMe 1) BuLi 2) DMF OMe
HMT, TFA, reflujo, 12 h HO 95% HO
OMe
CHO OMe
CHO
1.5.6. Oxidacinreduccin del resorcinol. Un proceo que permite obtener compuestos dicetnicos
cclicos en una relacin 1 3 diCO, parte del resorcinol. El sistema que se usa es Rh/Al2O3 y H2, NaOH, la transformacin que ocurre se muestra en la siguiente reaccin:
OH Rh/Al2O 3 H2, NaOH OH O O
RCH 2NH2
KMnO4
RCH=NH
H2 O
RCHO + NH 3
Las aminas alifticas primarias se oxidan fcilmente a nitrilos por el xido de cobre en piridina, como es el caso de los dos sistemas que se indican a continuacin:
RCH 2NH2 O2/CuCl/piridina Cu4Cl 4O2/piridina/N 2 R N
2 H2O
El catalizador Au/TiO2, permite oxidar aminas alifticas a amidas. En cambio las diaminas de cadena lineal extensa y aminas alicclicas se oxidan a las correspondientes lactamas:
OH NH2 O 2 (1 atm) , Au/TiO2 agua alternativamente puede utilizarse los sgts sistemas: i) NH 3/H2O 2, TS I
-
N H2SO4
O NH
Las aminas alifticas, por oxidacin, pueden tambin transformarse en nitroalcanos a travs de varias etapas con el reactivo de Murray (dimetildioxirano).
RNH 2 RNHOH RNO RNO 2
Los reactivos de poli (N, N'-dicloro-N-etilbenceno-1,3-disulfonamida) (PCBS) y N, N, N', N'-tetraclorobenceno-1,3-disulfonamida (TCBDA) permiten la preparacin de nitrilos, a partir de las aminas primarias. R. Ghorbani-Vaghei, H. Veisi, Synthesis, 2009, 945950.
0.6 eq. TCBDA 3 eq. NEt3 DMF, 25C, 1 - 2 h TCBDA: R N O NCl 2 S O O S O NCl 2
NH2
Un mtodo eficiente y altamente selectivo para la oxidacin de aminas primarias, para formar nitrilos, se consigue utilizando cido tricloroisocianrico (TCCA) en presencia del catalizador TEMPO.
W. Rivera M.
2011
NH2
Este mtodo permite la sntesis de varios nitrilos alifticos, aromticos y heterociclos con excelente rendimiento. F.E. Chen, Y.Y. Kuang, H.F. Dai, L. Lu, M. Huo, Synthesis, 2003, 2629-2631. El Rutenio soportado en almina acta como un catalizador heterogneo eficaz para la oxidacin de aminas alifticas poco activadas al nitrilo correspondiente, con 1 atm de oxgeno o aire. K. Yamaguchi, N. Mizuno, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 1480-1483.
2,8 mol % Ru/Al2O3 R NH2 O2, PhCF3, 100C 1 10 h
-
2 H2O
1.6.1.2. Oxidacin de aminas alifticas secundarias. El mismo reactivo de Murray reacciona con aminas secundarias quirales produciendo nitroderivados con la misma estereoqumica que el sustrato:
O NH2 O NO 2
R R
El cido de caro, (cido peroxosulfrico) (H2SO5) se prepara a partir de la reaccin del cido sulfrico con perxido de hidrgeno.
CH 3ReO3 Ph NH Ph rea, H2O 2 CH 3OH Ph N O
+
Ph
La reaccin de aminas secundarias con perxido en presencia de percidos, forma xido de amina que se tautomerizan hacia la formacin ms estable como lo constituyen las dialquilhidroxiaminas respectivas:
H H2O2 percidos NH H
O H
OH
N O
-
OH
1.6.1.3. Oxidacin de aminas alifticas terciarias Oxidacin de las carbodiimidas con H2O2 (DCC-H2O2, DIC-H2O2, EDC-H2O2). Las carbodiimidas se forman por la deshidratacin de ureas o de tioureas. Ellos tambin se forman por el tratamiento de isocianatos orgnicos con catalizadores adecuados (por lo general a base de xidos fosfoleno); en este proceso, el anhdrido carbnico se desarrolla desde el isocianato.
R N R N N R H2O2, MeOH H N R O H R 1 O O R1 O
+H
R R
Las aminas alifticas terciarias, no son oxidadas por permanganato de potasio pero lo son por los reactivos de Fenton (FeSO4 + H2O2), el cido de Caro y otros perxidos, transformndolo en xidos de amina: Caro R3N O R3N Los xidos de aminas terciarias tienen momento dipolar elevado y puntos de fusin altos. El calentamiento de estos xidos, genera alquenos terminales especficos (reaccin de Cope). Por otro lado, las aminas terciarias pueden ser convertidas eficientemente en los correspondientes nitrilos, con buenos rendimientos por oxidacin con 1,3-diiodo-5,5dimetilidantoina (DIH) en amonaco acuoso a 60 C. S. Iida, H. Togo, Synlett, 2007, 407410.
DIH: R N R1 R2 1,2 - 2,5 eq. DIH R NH3 (ac) (30%), 60C, 6 h N N H N O O I
1.6.2. Oxidacin de Aminas Aromticas 1.6.2.1. Oxidacin de aminas aromticas primarias. La oxidacin ms comn y simple de las aminas aromticas, las transforma en quinonas o derivados de la misma. O En general la mayora de los NH2 oxidantes inorgnicos comunes c. idico producen esta transformacin, los montmorilonita, silicagel resultados son ptimos si se utiliza con microondas este propsito cido idico, en presencia de montmorilonita y silicagel Se ha probado adems, que irradiando con microondas las aminas primarias, los rendimientos son muy elevados. Sin embargo la oxidacin de la anilina, puede controlarse en los diferentes niveles sucesivos antes de llegar a un nitrobenceno.
W. Rivera M.
NH2
2011
anilina
fenilhidroxiamina
Nitrosobenceno
nitrobenceno
Los mtodos para la sntesis de quinonas dependen de su estructura. La benzoquinona se prepara por oxidacin de aminas aromticas fenoles, en cambio el naftaleno y los hidrocarburos aromticos polinucleares mayores se oxidan directamente formando quinonas.
H2N MnO2, H
+
O Benzoquinona
Las ortoquinonas se preparan frecuentemente a partir de derivados orto-disustitudos de los correspondientes sistemas aromticos.
OH Ph
+ -
O K O3 S N SO3 K
- +
O Ph
Para la sntesis de quinonas que son difciles de preparar por otros mtodos, se hace uso del radical estable nitrosil disulfonato (ND). Una oxidacin suave de las aminas aromticas, se da con la Oxona (peroximonosulfato potsico) en medio de acetona acuosa. (Kevis S. Webb). Esta reaccin es compatible con varios grupos susceptibles de ser tambin oxidados en el anillo bencnico.
NH2 Oxona acetona, acuosa R
Oxona H2N COOH acetona, acuosa O 2N COOH (75%)
NO 2
OH Oxona
NH2
NO 2
La oxidacin de aminas aromticas primarias con perborato de sodio (SPB) tetrahidrato y catalizada por el cido fosfotungstico H3PW. nH2O forma el nitroderivado correspondiente con buenos rendimientos. H. Firouzabadi, et. al. Green Chemistry, 2001, 3, 131-132.
SPB/H3PW.nH 2O ArNH 2 CTAB, calor ArNO 2
Oxidacin en soluciones acuosas con fosfinas hidrosolubles y xido ntrico disuelto en cido nitroso. (A. BaKac, et. al.) La oxidacin selectiva de aminas aromticas a Nitro derivados con el sistema cataltico yoduro de potasio-terc-butil hidroperxido (TBHP). K. Rajender Reddy.
NH2 KI, TBHP R CH 3CN, 80 C NO 2
Otro procedimiento selectivo importante para oxidar aminas aromticas primarias al correspondiente nitroderivado, radica en el uso de tetraalquil amoniobromato en medio cido. Esta reaccin es compatible con muchos grupos funcionales.
NH2 R4NBrO 3, CH 3COOH R 6 N H2SO4
NH2 NO 2
NO 2
R
NO 2 NO 2
Cl
Cl
NH2 Br Br Br
NO 2 Br
NH2
NO 2
Br
COOH COOH
Br
NH2 NO 2
NH2
NO 2
Las aminas primarias aromticas, pueden ser oxidadas por el cido nitroso, para producir sales de diazonio muy estables, que + NH2 N2 Cl sirven como intermediarios en sntesis orgnica, NaNO 2 para introducir otros grupos en el anillo bencnico, que no pueden introducirse de manera directa.
HCl
El perxido de hidrgeno en cido trifluoro actico (o sea cido pertrifluoractico) oxida a las aminas primarias bencenoides a nitrobencenos con buenos rendimientos:
NH2 H2O2, CF 3COOH, 50 NO 2 79%
W. Rivera M.
2011
Otro reporte que se conoce en la formacin de nitrilos, se relaciona con la oxidacin de aminas primarias benclicas con el reactivo DMP, que contiene el iodo hipervalente (DessMartin Periodinanet). Esta oxidacin ocurre directamente sobre las aminas primarias benclicas y relacionadas (acta tambin sobre alcoholes), para formar los nitrilos correspondientes. K. C. Nicolaou, C. J. N. Mathison, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5992-5997.
2 eq. DMP Ar NH2 CH 2Cl 2, 25C, 10 - 15 min Ar N
1.6.2.2.
Oxidacin de aminas aromticas secundarias. As como las aminas alifticas secundarias, las aminas aromticas tambin forman nitrosoaminas con cido nitroso.
NH NaNO 2 HCl N N O
NH
NaNO 2 HCl
N - nitrosodimetilamina
N - nitroso N -metilanilina
N - metilanilina
Por otro lado, se han encontrado que las alquilhidrazinas pueden oxidarse limpiamente a la hidrazona correspondiente en condiciones de Swern, con buenos rendimientos.
Ph HN H 1) DMSO, CH2Cl 2, TFAA Ph 2) NEt 3 N NHCBZ H 80%
Varias N, N-dialquilhidroxilaminas se oxidan a la nitronas respectivas utilizando MnO2. El dixido de manganeso es un reactivo eficaz y suave para la oxidacin de hidroxilaminas, mostrando un nivel de regioselectividad comparable al HgO. Su no toxicidad hace del MnO2 el reactivo de eleccin para la sustitucin de HgO en esta oxidacin.
R N OH R MnO2 R N
+
O-
1.6.2.3.
Oxidacin de aminas aromticas terciarias. Reaccionan con cido nitroso para formar compuestos N-nitrosoamonio.
R1 N R2 HONO R1 N R2 N - nitrosoamonio N O
1.6.3.
Oxidacin de oximas Las oximas intermedias producidas, se transforman en lactamas a travs de la transposicin de Beckmann. Otros sustratos que proporcionan oximas como intermediarios, son por supuesto los aldehdos, cetonas y nitroderivados:
NO 2 H2, Au/TiO2
OH H2SO4
O NH
N H2SO4 , TS I M AIPO
-
O NH
Tambin se conoce que las oximas, derivados nitrogenados de aldehdos y/o cetonas, se transforman con altos rendimientos en el nitrilo correspondiente, a travs de una reaccin con cloruro de sulfometilo, catalizado con grafito. H. Shargi, M. H. Sarvari, Synthesis, 2003, 243-246.
OH R N 1 eq. MeSO Cl/C 2 100C, 5 20 min
-
Otras cetoximas, preparadas a partir de las cetonas correspondientes, se someten a la transposicin de Beckmann a la temperatura ambiente con rendimientos excelentes en la formacin de nitrilos, debido al tratamiento con 2,4,6-tricloro [1,3,5] triazina (TCT) en N, Ndimetilformamida (DMF). L. De Luca, G. Giacomelli, A. Porcheddu, J. Org. Chem., 2002, 67, 6272-6274.
Cl HO TCT: N H 1 eq. TCT R R DMF, r.t. 4 h Cl N Cl N N N
El [RuCl2 y (p-cimeno)] adsorbidos en el carbn activado, es un catalizador eficaz, atractivo y altamente selectivo amigable con el medio ambiente, para su uso en oxidaciones aerbicas, oxidaciones hidrolticas y deshidrataciones. E. Choi, C. Lee, Y. Na, S. Chang, Org. Lett., 2002, 4, 2369-2371.
OH [RuCl 2, p cimeno] 2/C MeCN, 80C, 15 30 min
-
Las cetoximas se someten a la transposicin de Beckmann cuando se calienta con 0,5 equivalentes molares de cloral (hidrato) en ausencia de disolventes y cidos. Los rendimientos de las correspondientes amidas fueron excelentes.
O MeO N HO H OH H CCl 3
-
Asimismo, las aldoximas aromticas fueron deshidratadas a los nitrilos respectivoss con excelentes rendimientos en condiciones similares.(S. Chandrasekhar, K. Gopalaiah, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 755-756).
W. Rivera M.
2011
Una oxidacin conveniente de oximas a los compuestos nitro utiliza perborato de sodio en cido actico glacial como agente oxidante. G. A. Olah, P. Ramaiah, C.-S. Lee, G. K. Surya Prakash, Synlett, 1992, 337
R N R1 OH 5 eq. NaBO3.4H2O CH3COOH, 55C, 4.5 h R NO 2 R1
1.6.4.
Oxidacin de Nitrocompuestos alifticos. Reaccin de Nef. La reaccin de Nef, es una reaccin en la que los nitroalcanos, primarios y/o secundarios se transforman en aldehdos o cetonas. Las versiones ms populares de esta reaccin se ejemplifican a continuacin:
R R
1
NO 2 H
R R
NO 2
H /H2O R
N(OH) 2 OH - HNO - H 2O
R R
H NO 2 1) MeONa 2) TiCl3/H
+
O
1
N R
B H R
N
1
TiCl3
N
1
OTiCl2
HO N R
1
H R
O R
1
Variantes de la reaccin de Nef. Han sido propuestos una gran variedad de variantes de la reaccin de Nef, con el propsito de hacerla ms selectiva y de alcanzar mayores rendimientos.
SiMe3 1) KH 2) HCl O 2N
O 2N
SiMe3
NO 2
(74%)
O
1) Me3SiCH2MgCl 2) 10% H2SO4 (70%) O
O O 1) LiOCH3 2) KMnO4
O O
CH 2SiMe3
NO 2
(95%)
O tBuO NO 2
H (96%) O
HO
TPAP, NMO NO 2 4A MS O
O 1) CH 3ONa 2) O 3 O 2N O
O (73%)
Electrolisis de aniones nitronato. Una oxidacin andica de aniones nitrona, proporciona un atractivo mtodo para la reaccin de Nef.
O (CH 2) 6CH 3 NO 2 1) CH 3OH, HCOONa 2) Electrlisis O O (CH 2) 6CH 3
Oxidacin con dimetildioxirano. Los aniones nitrona, de los nitrocompuestos, pueden ser oxidados con dimetildioxirano, para formar aldehidos y/o cetonas, con buenos rendimientos.
O 1) t BuO K 2) H2O, Cu(II) 3) O NO 2 O O
- +
O (80%)
Oxidacin con clorito de sodio. El hipoclorito de sodio mediante una catlisis con (CH2Cl2, NaOH, Bu4NHSO4) es tambin un buen procedimiento para la oxidacin de nitrocompuestos alifticos primarios o secundarios, para producir aldehidos y/o cetonas y se constituye en otra alternativa complementaria a la reaccin de Nef.
O NaClO2, CH 2Cl 2 NaOH, Bu 4N HSO 4 NO 2 H
+ -
O (7O%) O
1.6.5. Oxidacin de nitroarenos Los nitroarenos reaccionan con aniones de terc-butil hidroperxidos de cumilo en presencia de bases fuertes para formar o y p-nitrofenoles. La reaccin procede generalmente con alto rendimiento y es de valor prctico, como un mtodo de sntesis y fabricacin de nitrofenoles. M. Makosza, K. Sienkiewicz, J. Org. Chem., 1998, 63, 4199-4208.
NO 2
R
1.1. eq. t BuOOH Hidroperoxido de cumeno 2.5 - 5 eq. t BuOK NH3/THF(!=:3), -33C, 15 min
-
NO 2
R
NO 2
+
OH
HO
Una serie de benzonitrilos se han hecho reaccionar con perborato de sodio en agua y la
presencia de una base y trazas de sales de cobre, para formar las correspondientes amidas con buenos rendimientos. El procedimiento ocurre en condiciones suaves y es una alternativa conveniente para la sntesis de aril amidas.
W. Rivera M.
2011
Los nitrilos tambin se tansforman en amidas a travs de la hidrlisis bsica de los mismos, a travs de una reaccin en condiciones equimolares. Por otro lado los nitrilos se combinan eficientemente con cloruro de cido carboxlico, para formar amidas en presencia de hidrocloruro de zirconato.
Cp Cp H O N R
1
Zr Cl R R O NuH H
1
NH
R Nu
Cl
1.6.7. Oxidacin de Azidas Una oxidacin novedosa de azidas con un no metal y catalizadores adecuados forma nitrilo, bajo condiciones libres de solventes y cantidades catalticas de KI, DABCO en agua y TBHP a temeperatura ambiente. Esta oxidacin de las azidas catalizada por elementos no metlicos proporciona buena selectividas pues no afecta a los enlaces dobles y triples en las condiciones de reaccin
KI (5mol%) aq. TBHP (70% sol en H2O) no solvente, r.t.
N3
1.6.8. Oxidacin de Piridinas. La elevada energa de resonancia de la piridina produce una mayor estabilidad a la oxidacin que la encontrada para el benceno. As el anillo piridnico resiste casi cualquier tipo de oxidacin. Este comportamiento permite por ejemplo que en la quinolena, sea el anillo bencnico el que sufra rompimiento por oxidacin.
HOOC Oxidacin fuerte HOOC N
COOH cido isonicotnico N picolina N COOH KMnO4 cido nicotnico N
N picolina
Esta extraordinaria estabilidad, ayuda por ejemplo a que los grupos alquilo sobre el anillo piridnico puedan ser oxidados fcilmente, ello ocurre cuando las diferentes picolinas extradas del alquitrn de hulla son oxidadas, para formar cidos piridincarboxlicos.
El naftaleno puede oxidarse ms fcilmente que el benceno, siendo precisamente los productos de su oxidacin vigorosa, derivados del benceno.
En la serie del naftaleno, puede comprobarse muy bien el efecto de los grupos atractores de electrones en la estabilizacin del ciclo, frente a la oxidacin de los grupos donadores de electrones, para hacer el anillo sensible a la oxidacin.
NO 2 HOOC [Ox.] vigorosa [Red.] NH2 COOH [Ox.] vigorosa COOH cido Ftlico HOOC cido 3 nitroftlico
-
NO 2
Contrariamente a lo que ocurre en la serie del benceno, en la del naftaleno los sustituyentes alqulicos son ms resitentes a la oxidacin que el ciclo, razn por la cual no pueden obtenerse cidos carboxlicos por oxidacin de alquilnaftalenos.
O CrO 3 AcOH O
H2 O
Como en la serie del benceno, los mejores rendimientos de quinonas se garantizan por oxidacin de compuestos sustituidos con grupos hidroxilo o amino en las posiciones oxidadas.
NH2 OH (Fe
+++
O ) O
+
1,2 - Naftoquinona
NH3
La 1,2-naftoquinona es un compuesto sensible, pero ms estable que la 1,2-benzoquinona. 1.7.2. Oxidacin del Antraceno y Fenantreno.
W. Rivera M.
2011
Antraceno. El Antraceno y Fenantreno, tienen tres anillos bencnicos fusionados, en el caso del Antraceno de manera lineal y de forma angular en el Fenantreno, por lo que se pueden escribir para cada uno de ellos varias formas de resonancia. En la oxidacin del antraceno, se observa un ataque a la posicin meso de la estructura (anillo bencnico interno), produciendos la 9, 10 - antraquinona, notablemente estable a una oxidacin posterior. Por la razn, anteriormente sealada, se requieren condiciones muy enrgicas para la sustitucin en la antraquinona. Su estabilidad y los tiles colorantes que se han obtenido con este sistema cclico han hecho que la qumica de las 9,10antraquinonas sea de mayor inters que la del propio antraceno.
O NaClO3, V2O3
+
O 9, 10 -antraquinona
H2 O
Fenantreno. Por oxidacin moderada del Fenantreno se tiene la 9,10Fenantraquinona, mientras que por fuerte oxidacin se rompe el anillo entre las funciones oxigenadas. Si en el Fenantreno existen sustituyentes alqulicos, puede formarse la quinona sin que se oxiden tales sustituyentes.
CrO 3 AcOH O O 9,10 - Fenantraquinona H2 O 2 COOH COOH cido difnico
Ru
N N
BF4
R : alquil, aril
El bismuto y la oxidacin de arenos - alquilo con terc-butilo, catalizada por cido picolnico en piridina y cido actico, dio bencl cetonas con buenos rendimientos. Por otra parte, la
oxidacin de metilarenos, dio el correspondiente cido benzoico sustituido. Y. Bonvin, E. Callens, I. Larrosa, D. A. Henderson, J. Oldham, A. J. Burton, A. G. M. Barrett, Org. Lett., 2005, 7, 4549-4552.
6 eq. t BuOOH (70% en H2O) Ar R 0.2 eq. Bi, 0.2 eq. c. picolnico piridina/AcOH (10:1), 100C, 16 h Ar R
-
1.8.2. Catlisis oxidativa de dimetilanilinas con alquinos. Una simple y eficaz catlisis del cobre para la oxidacin de acoplamiento cruzado de dimetilanilinas con alquinos en presencia de terc-BuOOH permite la construccin de propargilaminas a travs de una combinacin de enlaces C- H sp3 y sp C- H para la formacin de enlaces CC. Z. Li, C.-J. Li, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 11810-11811.
2 eq. Ar N
-
Ar N R
1.8.3. Amidacin cataltica de C- H allicos y benclicos. Una amidacin catalizada por cobre de C- H allicos y benclicos es aplicable a la unin de un conjunto diverso de especies de hidrocarburos con aril sulfonamidas, heteroaril, y alquil y es tolerante a una gran variedad de grupos funcionales. G. Pelletier, D. A. Powell, Org. Lett., 2006, 8, 6031-6034.
3 eq. R R
1
O N S O R
3 2
0.1 eq. Cu(OTf)2 (adicionar en 2 porciones cada 3 h) 5 mol% 1,10 -Fenantrolina t -BuOOAc (adicionar cada 6 h)
R R
O N R
2
S O
1.8.4. Conversin de N-Acil aminocidos en imidas Los N-acil aminocidos pueden ser convertidos en imidas por descarboxilacin oxidativa, va la descarboxilacin inducida por Ag+/Cu2+/S2O82- a temperatura ambiente en agua, con buenos rendimientos.
O Ar
-
R NH
3 eq. (NH4) 2S2O8 0.2 eq. AgNO3 COOH 0.2 eq. CuSO4 .5H2O H2O, r.t. 1 h Ar
-
O NH
O R
1
R1
H Me Ph i-Pr
R
H
Me Ph i-Bu H
As la N-benzoilvalina y N-benzoilleucina se transforman en N-formilbenzamida. W. Huang, M. Wang, H. Yue, Synthesis, 2008, 1342-1344. 1.8.5. Oxidacin de carbamatos. La oxidacin de carbamatos protegidos de alquillhidrazinas a las hidrazonas correspondientes en las condiciones de Swern, se producen conaltos rendimientos. La reaccin ocurre con hidracinas que contienen grupos alquilo primario, secundarios y ramificados
W. Rivera M.
2011
Las condiciones en las que alquilhidrazinas protegidas puede ser oxidados a la hidrazona correspondiente con buenos rendimientos, son reportadas, en. Tetrahedron Letters, Volume 42, Issue 32, 6 August 2001, Page 5587. 1.8.6. Oxidacin de Alquilbencenos, Los alquilbencenos 1, son ustancias que fcilmente se oxidan al grupo carboxlico, con oxidantes fuertes, sin importar el tamao del grupo alquilo:
COOH KMnO4 H2SO4 (CH 2) n COOH
En cambio si el grupo alquilo es secundario, por ejemplo el isopropilo, la oxidacin de este grupo sobre el benceno, origina fenol y acetona.
KMnO4 H
+
OH
Sin embargo si la ramificacin se presenta sobre cualquiera de los tomos de carbono no ligados al benceno, el producto ser un cido carboxlico. En cambio si el grupo alquilo unido al benceno es terciario, por ejemplo t-butil, el compuesto es tan estable que los oxidantes corrientes que forman cidos carboxlicos con grupos alquilo primarios, sencillamente no pueden atacarlo y se conlcuye, que este tipo de sustratos no son oxidados.
KMnO4 H
+
No reacciona
Oxidacin parcial de los metilbencenos: El grupo metilo, puede ser oxidado parcialmente, de manera indirecta, para introducir el grupo formilo, como puede verse en el siguiente ejemplo:
OH H Cl 2 calor CHCl 2 H2 O CaCO 3 calor gem - diol inestable OH CHO
2. REACCIONES DE REDUCCIN
Todos los agentes reductores inorgnicos corrientes se usan con frecuencia en qumica orgnica; sin embargo, los ms tiles son el hidrgeno (con catalizadores slidos), los hidruros metlicos y los metales activos, especialmente el cinc y el sodio. La mayora de las reducciones orgnicas producen la saturacin de los grupos funcionales no saturados. Sin embargo, tambin se conocen algunas reacciones de sustitucin reductoras de bastante utilidad en sntesis orgnica. Los procesos de reduccin ms comunes, comprenden el uso de los siguientes reactivos: Hidrogenacin (hidrogenacin cataltica) Reactivos de boro Reactivos de aluminio Hidruros metlicos Hidruros de estao Silanos Metales activos disueltos en medio cido
R1 R2
R1 R2
H2, Pd/C R1
H R2
H R2 R1
H2 PtO2
H2 Pd a - pineno
H H H
W. Rivera M.
2011
El catalizador puede ser envenenado, para disminuir la disponibilidad de hidrgenos y as obtener productos parcialmente hidrogenados como es el caso del paso de alquinos a alquenos. Por otro lado, los grupos funcionales polares, como los hidroxilos, a veces dirigen el lugar de reaccin del H2.
O O MeO COOMe H2, Pd/C MeO H O O COOMe
O O OH
indolina, 5% /Pd,C, 1 h
Tambin se ha reportado que el complejo de paladio-fibrona, cataliza de forma quimioselectiva, la hidrogenacin de acetilenos, olefinas y azidas, en la presencia de cetonas, aldehdos aromticos y haluros, as como de los grupos protectores N-Cbz y steres de bencilo, que son fcilmente hidrogenados con Pd/C o Pd/C(en) como catalizadores. (T. Ikawa, H. Sajiki, K. Hirota, Tetrahedron, 2005, 61, 2217-2231)
R R R
1 2
2.1.1.2. El catalizador de Lindlar. Este catalizador (Pd/BaSO4/quinolina) se halla parcialmente envenenado para reducir la actividad del hidrgeno, razn por la cual, slo se reducen los grupos funcionales ms activos de la molcula en cuestin.
R
Reduccin de Lindlar:
H2, Pd/BaSO4, quinolina SiMe3 R SiMe3 TL 1976, 1539
OH H2, cat. LIndlar CH 2Cl 2, MeOH, quinolina HO JOCS 1982, 104, 5555 HO
8 p econrotatorio
OH H H HO
HO 6 p edisrotatorio
-
OH
OH
Reduccin de Rosenmund. Esta es una reaccin estudiada sobre la reduccin de alcanolos, donde se obtiene aldehdos como producto de la reduccin y tambin es aplicable a la reduccin parcial de alquinos. Reaccin en la que se forman los alquenos cis. (Org. Rxn. 1948, 4, 362)
H2, Pd/BaSO4, quinolina Acetilenos cis olefinas
2.1.1.3. Nquel Raney. El nquel Raney es un catalizador slido compuesto por granos porosos y muy finos de una aleacin de nquel-aluminio, se ha utilizado mucho como catalizador heterogneo en una gran variedad de sntesis orgnicas, generalmente hidrogenaciones, gracias a su estabilidad y gran actividad cataltica a temperatura ambiente. El nquel Raney se produce tratando un bloque de aleacin Ni-Al con una solucin concentrada de hidrxido de sodio. Este tratamiento, llamado "activacin", disuelve la mayor parte del aluminio presente en el bloque, dejando una estructura de nquel porosa con una gran rea superficial, lo que le confiere su gran actividad cataltica. Se usa, en la reduccin de compuestos con enlaces mltiples (insaturados), como alquinos, alquenos, nitrilos, dienos, compuestos aromticos y carbonilos. Adems reduce enlaces heteroatmicos, como el enlace N-O del grupo nitro NO2 y las nitrosoaminas
OH H2, Ni Raney 60 atm 50C ONa OH
ONa
OH
O OH
c. adpico
H2 ,
(95%)
(96%)
Ni - Raney
En la reduccin de un doble enlace C=C (alqueno), el nquel Raney adiciona el hidrgeno con una geometra sin. 2.1.1.4. Catalizadores de Wilkinson. La hidrogenacin cataltica, puede ser tambin homognea, eso sucede cuando se utilizan los denominados catalizadores de Wilkinson: a) [(C6H5)3P]3RhCl , b) [(C6H5)3P]3RuHCl .
W. Rivera M.
2011
En estos procesos, la hidrogenacin es: Ms selectiva para el doble enlace, Sin isomerizaciones, Altamente estereoespecfica, Una adicin SYN y Un medio donde los catalizadores no presentan envenenamiento.
O [C6H5)P]RhCl O
O O
NO 2
Si en la molcula existen triples y dobles enlaces, estos ltimos se reducen preferentemente, quedando sin modificacin los triples enlaces:
[(C 6H5)3P]3RhCl
[C6H5)P]RhCl CHO
CN [C6H5)P]RhCl CN
CHO
2.1.2.
La reduccin de alquenos a los alcanos respectivos, ha sido encarada satisfactoriamente y con mucha quimioselectividad, con el 2-nitrobencenosulfonilhidracida (NBSH), preparado a partir de reactivos comerciales, (B. J. Marsh, D. R. Carbery, J. Org. Chem., 2009, 74, 3186-3188).
NO 2 R R
1
2 eq. SO2Cl R
2
R R
R2; H, alquil
Sustrato
O O OH
Producto
O O OH
NH
Cbz
NH
Cbz
OH
OH
OH OH
OH OH
70
Ph
Ph
O O OH Ar
-NH
65 87
OH
Ar
-NH
O Ar
-NH
Ar
-NH
100
O
No 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10
R1
RCOR ArCH2OR
R C N
11 12 13
RCOOR RCONHR
14
RCOO-Na+
No reacciona
Tabla N 4.Grupos funcionales sensibles a la hidrogenacin cataltica Moderne Synthetic Reactions. H.O. House
W. Rivera M.
2011
Los ejemplos que se mencionan en la tabla N 3, muestran que el proceso es compatible con los grupos steres, aminas, amidas, alcoholes, cidos carboxlicos y que no reduce los dobles enlaces conjugados con el grupo carbonilo y presenta preferencia por los dobles enlaces menos sustituidos. Se supone, que es la diimida intermedia formada, el responsable de la reduccin Finalmente, es posible reducir los grupos funcionales selectivamente, debido a las diferencias de sensibilidad que muestran estos grupos funcionales hacia la hidrogenacin cataltica, como puede concluirse de la tabla N 4. 2.1.3. Otras reducciones catalticas de alquenos:
IrCl(CO)(PPh 3)2 Ph H2, PhH, 50C
O PtO2/H2
Ph
O
RhCl(PPh3) 3, H2 PhH, 25 C
Ph
O
Ni Raney/H2
Pd/CaCO3, H2 O
2.1.3.1. Metales disueltos en amonaco lquido. Este es el caso particular de metales activos en solucin, donde liberan electrones que se estabilizan por solvatacin, mientras ellos se transforman por oxidacin en los correspondientes cationes y por otra parte se forma sal con desprendimiento de hidrgeno Na(s) + NH3 (l) M (II) + 2HA Na+ + eMA2 + H2 (1) (2)
Estos sistemas tienen un fuerte carcter reductor, no por el hidrgeno desprendido (2), que carece de presin suficiente para actuar y debido a que no se halla presente un catalizador, pero si, por la capacidad de transferencia de electrones del metal en su oxidacin (1). En relacin a este proceso, a travs de la experimentacin se han encontrado parejas tiles de Metal-Donador de protones, con actividad reductora suave y controlable, entre componentes de actividad metlica y acidez complementarias, como es el caso de las siguientes parejas: Li/NH3 Na/NH3 K/ROH Actividad metlica Zn/AcOH Fe/HCl Fuerza cida Las parejas con actividades similares de sus componentes, por ejemplo dbiles (Fe/NH3), no presentaran actividad reductiva, por otro lado, si los pares presentan actividades fuertes (Na/HCl), la reaccin sera violenta o explosiva, 2.1.3.2. Soluciones de Na o Li en amonaco lquido (NH3). Slo en algunos casos se aade alcohol como fuente de protones y para tamponar la acumulacin del amiduro formado. Las reacciones se suelen realizar a la temperatura de ebullicin del amonaco (35C) y como la solubilidad de muchos compuestos orgnicos en amoniaco lquido a esta
temperatura es baja, se suelen aadir co-disolventes como ter, tetrahidrofurano o dimetoxietano para facilitar la solubilidad. El Na en amonaco lquido reduce los alquinos estereoespecficamente a trans alquenos:
H3C(CH 2)3 (CH 2)3CH3 Na NH3 lq
Birch R H
H3C(CH 2)3 H
H R
1
Comparado con:
EtOOC(CH 2) 3C C(CH 2) 3COOEt H2 / Pd quinoleina EtOOC(CH 2) 3C H C(CH 2) 3COOEt H 95%
Lindlar
R H
R H
2.1.3.3. La reduccin de Birch. La reduccin de anillos aromticos, con soluciones de sodio o litio en amonaco lquido, constituyen un medio til para la produccin de ciertos compuestos alicclicos. Una reduccin simple del benceno y bencenos sustituidos se logra por el tratamiento con solucin de electrones ricos de metales alcalinos, por lo general de litio o de sodio, en amonaco lquido.
H Na H
+
H Na
H H
+
OMe
Esta reaccin, se llama Reduccin de Birch, en honor al qumico australiano A.J. Birch. Tambin est relacionada con la reduccin de alquinos a alquenos trans. La reduccin se cree que se produce por una adicin por etapas de dos electrones en el anillo de benceno, seguido por una protonacin en cada etapa, como se ilustra en el diagrama siguiente.
W. Rivera M.
Na ter
2011
sodio naftaleno
1,4 - Dihidronaftaleno
En el caso de compuestos aromticos Na, NH3 (liq) condensados como el naftaleno, uno C2H5OH de los bencenos es reducido, para reducir ambos anillos se hace necesario agregar como solvente un alcohol. Cuando el amonaco lquido se reemplaza por aminas alifticas, en una variante de la reduccin de Birch, los productos formados difieren a los esperados cuando la reaccin ocurre con NH3 lquido.
OH
Li
1) Li, NHEt2 2) H 2O
OH
NHEt 2
Estando presentes, sustituyentes en el benceno, los mismos influyen en la regioselectividad de la reduccin de Birch. El producto est determinado por el sitio de la primera desprotonacin, ya que la segunda desprotonacin ocurre siempre en la posicin contraria a la primera. Si el sustituyente ubicado en el anillo bencnico, antes de la reduccin, es un donador de electrones, tal como teres, aminas y grupos alquilo, los dobles enlaces que se forman, se hallarn en posiciones contrarias en el anillo, teniendo que estar ubicado uno de ellos unido a uno de los grupos donadores de electrones. Finalmente los grupos alcoxi (-OR) tienen una influencia mayor que los alquilo en la direccin de los sustituyentes.
OMe Na/NH3, EtOH H2O OMe (85%)
OMe H3 O dil
MeO
Na/NH3 MeOH
En la siguiente reaccin, se observa que existe una preferencia por la protonacin en los sitios sin ningn sustituyente (tenga en cuenta que los enlaces dobles aislados no se reducen a bajas temperaturas de reflujo en amonaco lquido, -33 C). Un grupo de aniones oxgeno, como en la base conjugada del fenol, impide que la reduccin de Birch se produzca.
OEt Li, NH 3(liq) THF HO O OEt NH 4Cl H2O HO O
La influencia de un grupo carboxilo (atractor de electrones) ocasiona que los dobles enlaces formados, no estn ubicados sobre el tomo de carbono que contiene al grupo atractor de electrones.
COOH Li, NH 3(liq) THF H O O NH3 O O H3 O
+
H COOH
diluido H
La reaccin siguiente muestra una aplicacin muy til de la reduccin de Birch. teres de arilo se reducen a 1,4-dienos, como se esperaba, pero uno de los dobles enlaces es un enol ter y se hidroliza e isomeriza rpidamente a la cetona correspondiente si se produce una catlisis cida suave. Sin embargo, el doble enlace no vinculado a la cetona se mantiene igual
OMe OMe O
H3 O
COOH
O O MeO H OMe O O
+MeO -
MeO H H OMe
MeO H H OMe
Li O
W. Rivera M.
2011
La reduccin de Birch de un cido carboxlico aromtico, que adems contiene varios grupos ter, ilustra una vez ms la influencia regio-directiva dominante de un grupo carboxilo, incluso en forma de carboxilato. El alfa-anin es lo suficientemente estable que puede inducir incluso una reaccin de eliminacin (primera etapa) y en la regeneracin ser alquiladas por un haluro de alquilo reactivo (segunda etapa). En el ltimo ejemplo, se muestra que la reduccin de Birch de la piridina, forma una bisenamina, la cual por hidrlisis cida produce una dicetona, un compuesto 1,5-dicarbonilo.
Na, NH3 (liq) N EtOH N H H3O
+
2.1.4.
La reduccin de estilbenos con el metal Na en THF seco permite un fcil acceso a diversos 1,2-diaril1,2-diisodioetanos. Estos intermediarios diorganometalicos producen 1,2-diariletanos cuando son tratados con agua. (U. Azzena, G. Dettori, C. Lubinu, A. Mannu, L. Pisano, Tetrahedron, 2005, 61, 8663-8668.)
Ar' Ar 1) 3- 9 eq. Na THF, -20C a 0C, 7-12 h 2) H 2O Ar
Producto T1 (C) t 1(h) %
Ar'
Producto
T1 (C) 0
t1(h) 12
% 78
OMe 0 12 78
Ph
MeO
Alternativamente, estos procesos, tienen una utilidad sinttica importante, cuando los 1,2-diaril-1,2diisodioetanos se tratan con 1,3-dicloropropanos, se producen, trans-1,2-diarilciclopentanos con buenos rendimientos
Ar' Ar 1) 3- 9 eq. Na THF, -20C a 0C, 7-12 h 2) 2 eq. Cl(CH2) 3Cl -80C - 0C, 12 h Ar Ar'
Producto
N
T1(C)
t1(h)
Producto
T1(C)
t1(h)
12
78
MeO OMe
62
Ph
carboxlicos, amidas y nitrilos, proporciona uno de los mejores mtodos para reducir los cidos carboxlicos a alcoholes primario, aparte del LiAlH4. Alquenos: El diborano disuelto en THF, se adiciona reversiblemente a los alquenos y el compuesto de adicin formado cuando se calienta en cido actico (HAc), da origen a un compuesto saturado. Los compuestos, de adicin de borano se pueden oxidar tambin como ya se vio con anterioridad en la formacin de alcoholes.
Los alquinos, pueden tambin reducirse a olefinas mediante el diborano. La reaccin da productos es del tipo cis.
3 1) B2H6 2) CH 3COOH, 0 3 H H 98%
El diborano, puede asimismo, promover una hidroaminacin en los alquinos, para formar aminas alifticas y aromticas.
R R
1
NHAr 1 R
La misma transformacin puede producirse con excelentes rendimientos, segn Duan y colaboradores, con la utilizacin del H3PO4(WO3)12 y un catalizador de Au (como puede verse a continuacin:
0.1 - 1 mol % cat. 2 mol % H 3PO 4 (WO 3)12 Tolueno 80C, 5 - 24 h R cat.: NHAr 1 R
N Au N N PPh3
Ar NH2
Duan H., S. Sengupta, Petersen JL, NG Akhmedov, X. Shi, J. Am. Chem. Soc. , 2009, 131 , 1210012102),
2.3.
Son especies que contienen H(-), con accin reductora va transferencia de hidruro (H-). Generalmente no atacan los enlaces olefnicos en condiciones de reaccin normales. Sin embargo se han producido algunos hidruros metlicos, para un uso selectivo. 2.3.1. Hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL): Al[CH(CH3)2]2H. Este hidruro, presenta una baja capacidad reductora y se caracteriza por poseer un gran volumen, sin embargo, es capaz de transformar los alquinos en alquenos, con estereoqumica Z. En cambio, acta tambin sobre los steres, lactonas, nitrilo y amidas, transformndolos en aldehdos.
R
R CH
R1
CH COR 1
R CH
R CH
CH R1
Z
1
CH CH(OH)R
2.3.2. Silanos. Una variedad importante de compuestos del silicio, denominados en general silanos, son una alternativa de reduccin, para alquenos y alquinos, a travs de dos mecanismos diferentes que utilizan por una parte la donacin de hidruros (H-) o por otra el aporte de radicales (H.). Como puede verse en los siguientes ejemplos, con el trietilsilano (Et3SiH):
W. Rivera M.
2011
R1
R1
R1
R1
Et3SiH CF 3COOH
Et3SiH, TFA
En estas dos ltimas reacciones, se muestra que el trietilsilano, en presencia de cido trifluoroactico, reduce selectivamente a los dobles enlaces ms sustituidos, de manera que por ejemplo, en las condiciones de la reaccin no podr reducirse 1-penteno. Los ejemplos muestran cmo el tri-Etilsilano dispone de hidruros a travs de una catlisis, por lo que puede hidrogenar tanto alquenos como alquinos hasta el correspondiente alcano. Estas son esencialmente reacciones de hidrosilacin, en el que se elimina en un segundo paso el sustituto sililo con el solvente protonado. 2.3.3. Accin del Hidruro de aluminio. Los compuestos allicos, sufren una isomerizacin o reordenamiento del punto de insaturacin, cuando son tratados los iluros de fsfor con AlH3, como puede verse a continuacin:
Ph Ph PPh3 AlH3 Ph (90%) Ph
+
100%
2.3.5. Reduccin catalizada por Rh/C. Una hidrogenacin completa de anillos aromticos, en codiciones suaves, se logra utilizando como catalizador heterogneo, 10% Rh/C, a una temperatura de 80C en agua y a 5 atm de presin de H2. Este sistema reductor es aplicable a la hidrogenacin de diversos compuestos heteroaromticos como alquilbencenos, bifenilos, piridinas y furanos (Maegawa, A. Akashi, H. Sajiki, Synlett, 2006,
1440-1442).
10 wt % Rh/C (10%) R Y R H2 ( 5 atm) H2O, 80C, 1.5 - 3 h Y
Y : CH, N
2.3.6. Reduccin, catalizada por complejos de Ru. 2.3.6.1. NaH/Complejo de Ru. Complejos de carbeno de rutenio, son utilizados como catalizadores de mettesis y una hidrogenacin posterior con hidruro de sodio, produciendo el cierre de anillo (RCM).
HO R HO 1) 1.7 - 2.7 mol cat. tolueno, 20C, TLC 2) 0.2 - 3 eq. NaH H2 (1 bar), 20C, 16 h R cat.: Mes N Cl Cl R N Mes
Ph PCy3
La hidrogenacin de cyclopentenols se produce ms fcilmente a temperatura ambiente y bajo 1 atm de hidrgeno en tolueno. B. Schmidt, M. Pohler, Org. Biomol. Chem., 2003, 1,
2512-2517.
2.3.6.2. H2/Ru(PPh3)2Cl2. Los catalizadores de rutenio se han utilizado en la preparacin de haluros de alquilo lineales de cualquier longitud, a partir de haluros de alquenilo y materiales de bajo costo. Las reacciones utilizadas son transformaciones orgnicas estndar de olefinas de cadena lineal, con excelentes rendimientos, sin isomerizaciones y recuperacin completa de los materiales de partida sin reaccionar.(T. W. Baughman, J. C.
W. Rivera M.
2011
El orden de deshalogenacin en los haluros de alquilo va paralelo a la energa del enlace entre el Chalgeno. Siendo por lo tanto rpida y con aplicacin de poca energa para los ioduro de alquilo y sumamente difcil, para los fluoruros. Por otro lado la reactividad de los haluros de alquilo 1, 2 y 3, dependen de los reactivos empleados. 2.4.1. Descomposicin de un compuesto de Grignard. Se procede a la formacin inicial de de un compuesto de Grignard con el haluro respectivo y la descomposicin posterior del mismo con agua, para generar el hidrocarburo deshalogenado.
Br
Mg, ter
D2 O
MgBr
2.4.2. Reduccin con metales (Mtodo de la disolucin de metales). Los haluros orgnicos son reducidos por la reaccin de un metal en presencia o ausencia de donadores de protn. Los metales comnmente utilizados son los metales alcalinos (Li, Na, K, aleacin de Na-K), los alcalinotrreos (Mg, Ca, Ba) y otros metales como el Zn, Fe, etc.. El mtodo clsico que utiliza Na o Li en amonaco lquido (Reduccin de Birch) es efectivo para la deshalogenacin reductora de haluros de arilo y vinilo. Este sistema igualmente es utilizado con buenos rendimientos, en la deshalogenacin de haluros de ciclopropilo y haluros bicclicos con puente. 2.4.2.1. Li o Na en Alcohol. Un mtodo conveniente empleado para la deshalogenacin de haluros de alquilo, es el uso del sistema: Li o Na en alcohol. Este mtodo es efectivo no slo para la reduccin de halogenuros de alquilo simples, sino que tambin se utiliza para la reduccin de halogenuros que contienen enlaces C=C, sin que los mismos sean afectados.
Li, EtOH Br 30 C
Se evita la utilizacin del NH3 lquido para la deshalogenacin de los haluros de alquilo, en razn a que se presentan competitivamente las reacciones de acoplamiento de los grupos alquilo (reaccin de Wurts). 2.4.2.2. Polvo de Zn en medio cido o alcohlico. La reduccin directa de un haluro de alquilo con cinc metlico y cido, implica la sustitucin de un tomo de halgeno X por un tomo de hidrgeno. En este proceso el esqueleto carbonado se mantiene intacto. Esta misma reaccin puede efectuarse en medio de alcohol y catalizarla con cloruro de nquel (II), para mejorar los rendimientos.
MeO
N
O
Br Zn(Cu) MeOH, NH 4Cl Br
MeO
N
O
Br Zn CH 3COOH
O
O Cl OH
Zn/CH3COOH
O OH
Cl
El cinc metlico, en presencia de cloruro de nquel alcohlico, reduce exclusivamente los haluros de arilo a los correspondientes arenos, esta reduccin es acelerada si existe un exceso de cinc:
X Zn (polvo)/NiCl2 EtOH/H 2O R R = H, R, OR, OH R X = F, Cl, Br y I
Cl Zn/EtOH NiBr2 O O
Otro aspecto interesante, que se presenta con el cinc en alcohol y NiCl2, es la deshalogenacin parcial de haluros geminales:
O Br Br O Zn/KOH, EtOH NiCl 2 Br
Cuando las condiciones de reaccin son suaves y se realizan con el sistema Zn/NH4Cl (acuoso), ocurre la deshalogenacin de haluros de alquilo y arilo.
Zn
1
(90%) O R
1
CH3COOH
2.4.3. Deshalogenacin por hidrogenacinc ataltica Se puede afirmar que la mayora de los sistemas de hidrogenacin cataltica, son capaces de abstraer el halgeno de los haluros de alquilo y arilo y sustituirlos por hidrgeno, como puede evidenciarse en los siguientes casos: 2.4.3.1. Deshalogenacin con el sistema H2/Pd/C y otros. Este sistema, es tambin eficaz para reducir haluros de alquilo o cicloalquilo.
Br AcO O AcO Br
O O
H2 Pd - C AcO F AcO
W. Rivera M.
2011
La reaccin de un haluro de alquilo o arilo, con H2, catalizado por dicloruro de paladio fijado sobre la superficie de un polmero, poli (N-vinil-2-pirrolidona) (PVP-PdCl2), presenta una alta actividad cataltica para la reduccin de haluros orgnicos a presin atmosfrica normal y en presencia de una base. (Zhang Yiping, Shijian Liao y Xu Yun 1994).
R X R = Alquil, Aril
H2
Tambin es posible reducir haluros de arilo, utilizando como donador de protn al limoneno y calentando directamente con Pd/C. En estas condiciones es afectado el grupo -CN.
X X: halgeno Pd/C limoneno, 50 - 100C
Los haluros de haluro, tambin pueden sufrir reaccin de acoplamiento cuando se utiliza Pd metlico y una aleacin de Cu, por ejemplo bronce, lo que se denomina reaccin de Ullman.
O I O OH N H N O O H2 ( 760 mmHg) Pd/C, NaOH, EtOH
Cl 2 O
Br O OAc AcO OAc OAc H2 ( 760 mmHg), Pd/C AcO Et2NH, ciclohexano, 0 C OAc O OAc
H N N
O OH
Pd Bronce O
OAc
Br
H2
Pd/CaCO3 KOH/EtOH
HBr
+
+
HBr
C6H12
2.4.3.3. Reduccin con NiquelRaney. El uso directo de esta aleacin en medio bsico, es capaz de separa los halgenos de los compuestos aromticos, sin necesidad de una fuente de H2.
OH
OH
OH Ni - Al NaOH
+
Br
H2SO4
Br
Br
Este reactivo ha sido utilizado como catalizador en la reduccin de bromuros y ioduros de alquilo, as como en la reduccin de cloruros benclicos.
OH
Cl O OMe HO OH KOH, EtOH
O OCH 3
H2 Ni - Raney OH
O OCH 3
O OMe OH
Las anilinas halogenadas, pueden sufrir deshalogenacin, con Nquel - Raney en medio acuoso bsico.
X
NH2
2.4.3.4. Otras variantes de catlisis del niquel metlico. La exposicin de cloruros de arilo (funcionalizados) a cantidades catalticas de nquel sobre carbn en presencia de cantidades estequiomtricas de Me2NH BH3/K2CO3 y reflujadas en acetonitrilo, conduce a la formacin de los arenos deshalogenados con excelentes rendimientos. (B. H. Lipshutz, T. Tomioka, K. Sato, Synlett, 2001, 970-973).
5 mol %, Ni/C, 0.2 eq. PPh 3 Ar Cl 1.1. eq. Me NH. BH3, 1.1. eq. K2CO 3 2 CH3CN, reflux. 5 - 10 h Ar H
El catalizador heterogneo de nquel en grafito es sumamente econmico para la reduccin quimioselectiva de tosilatos y mesilatos de arilo al correspondiente areno. El catalizador puede ser usado bajo 5 mol %, Ni/C(grafito), 0.27 eq. PPh condiciones convencionales de 3 1.1. eq. Me NH. BH 3, 1.1. eq. K2CO 3 calefaccin y la radiacin de 2 Ar H Ar OTs microondas siendo reciclable, sin DMF, 120C, reflux. 6 - 14 h prdida de actividad. (B. H. Lipshutz, B. A. Frieman, T. Butler, V. Kogan, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 800803) 2.4.3.5. Reduccin con hidruros de cobre (CuH). Otro metal utilizado con mucha frecuencia es el Cu. El sistema reductor se prepara con CuI y LiAlH(OMe)3, que origina in situ, a temperatura ambiente el hidruro cuproso (CuH) necesario para la reduccin de los haluros. Otras variantes de estos sistemas reductores que tambin proporcionan CuH, son las siguientes: LiCuH(n-C4H9), (KCuH2)n, LinCuH(n+1), utilizando como solvente THF. El sustrato
W. Rivera M.
2011
en estos procesos de reduccin mantiene su estructura sin ninguna variacin, lo que no ocurre por ejemplo en la reduccin de alcoholes o sus steres tosilatos.
-
H Br
LiAlD(OMe)3 - CuI
H D
LiAlD(OMe)3 CuI
OTs H
Br H
LiAlD(OMe)3 - CuI
D H
LiAlD(OMe)3 CuI
H OTs
HI
I2
2.4.4. Reduccin con cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN). Los haluros de alquilo 1 y 2, pueden ser reducidos al alcano correspondiente con NaBH3CN, disuelto en Hexametilfosforico triamida (HMPA), este mismo sistema puede tambin reducir a los tosilatos, steres de los alcoholes a los correspondientes alcanos.
NaBH 3CN I HMPA, 70C
Br
La selectividad superior de esta reaccin de desplazamiento reductor se demuestra por la inercia de casi todos los otros grupos funcionales como ster, amida, nitro, cloro, ciano, alqueno y aldehdos al reactivo utilizado. Esta selectividad se vuelve an ms pronunciada cuando se utiliza cianoborohidruro de tetrabutilamonio.
Br O O NaBH 3CN HMPA, 70 O
H O H NaBH3CN
Br NaBH3CN HMPA, 70
Br O 2N
NaBH3CN HMPA, 70 O 2N
Cl
HMPA, 70
NaBH3CN Br CN HMPA, 70 CN
Si adems se utiliza, sales de rutenio como catalizador, se puede deshalogenar compuestos orgnicos, alqulicos o arlicos, que contengan: cloro, bromo, -NO2, policloro o polifluorobencenos:
X: halgeno
2.4.5. Reduccin con Silanos. De hecho, una variedad de derivados del silano han demostrado ser eficaces reductores, no slo como donantes de hidruro, sino tambin como agentes de transferencia de tomo de hidrgeno en reacciones de radicales. Algunos de los silanos que se han empleado para reducir varios grupos funcionales son: trietilsilano, fenilsilano, difenilsilano, difenilclorosilano, triclorosilano, tetrafenildisilano (TPDS) y tris (trimetilsilil) silano (Me3Si)3SiH (TTMS). No 1 Nombre Perxido de Dibenzoilo
H SiMe3 Si SiMe3 TTMS SiMe3 Ph Ph H Si Si H Ph Ph TPDS
Frmula PhC(O)OOC(O)Ph
t1/2 1 h a 95 C 7 h a 70 C
2 3 4
PhC(O)OOBu-t
t-
1 h a 125 C 1 h a 147 C
BuOOBu-t
El proceso requiere de un iniciador de radicales y un catalizador. Los iniciadores de radicales tradicionalmente utilizados, se los consigue a travs de la termlisis de varios perxidos, como puede verse en la tabla 6. Se han desarrollado varios iniciadores de radicales modernos, para mejorar los rendimientos de las sntesis, de los cuales se mencionan a un grupo importante de compuestos: No 1 Acrnimo AIBN Nombre 2,2-azobisisobutironitrilo t1/2 1 h a 81 C 10 h a 65 C En tolueno 2 AMVN 2,2azobis(4metoxi)3,4-dimetil valeronitrilo 1 h a 56 C 10 h a 33 C En tolueno 3 APPH 2,2-azobis-(2-metilpropionamidina)dihidro clorhdrico
Tabla No 6. Inciadores de radicales modernos
10 h a 56 C en agua
W. Rivera M.
CN N N
2011
CN MeO
NH H2N N N NH . 2 HCl NH2
CN N OMe
AIBN
AMVN
APPH
2.4.5.1. Trietilsilano (Et3SiH). Halogenuros de alquilo primario, secundario y terciario RX (X = Cl, Br o I) saturados, se reducen a las correspondientes alcanos RH con rendimientos esencialmente cuantitativos con trietilsilano, reflujando con hexano o ciclohexano en presencia de un iniciador de radicales y un catalizador adecuado como un alcanotiol (RSH).
Et 3SiH, n - hexano Br (AIBN), EtSH
En cambio, la deshalogenacin del 4-bromobutanoato de etilo, transcurre con la sustitucin del bromo por H, sin que el grupo ster (COOEt) sea afectado y se forme el butanoato de etilo. Si la deshalogenacin de haluros de alquilo o arilo con trietilsilano, se lleva a cabo con la catlisis de PdCl2 en condiciones leves, la reduccin es ms eficaz y la presencia de otros grupos funcionales como teres o steres no interfieren en el resultado de la reaccin.
R X X : Cl, Br I Et 3SiH PdCl 2 R H
Los trieetilsilanos, tambin son catalizados por cidos de Lewis, para mejorar los rendimientos de la reduccin:
Cl Et 3SiH AlCl 3
Et 3SiH/AlCl R X X = Cl, Br, I F 0 - 40 C
3
(87%)
R H
Br
Et3SiH AlCl3
Por otro lado, Jian Yang y Maurice Brookhart, de la Universidad de Carolina del Norte, han descubierto y desarrollado un procedimiento muy eficiente y amigable del medio ambiente para la reduccin de los diferentes halogenuros de alquilo, utilizando Et3SiH acompaado de catalizadores catinicos de Iridio. As por ejemplo el diclorometano es reducido rpidamente a metano. Adems, este procedimiento, prcticamente no requiere de solventes y la carga del catalizador no sobrepasa en peso el 0.03%
2.4.5.2. Tris-(trimetilsilil)silano. (Me3Si)3SiH(TTMS). Este silano es un buen agente de transferencia de hidrgeno en las reacciones de radicales, debido a la baja energa de disociacin (79,0 Kcal/mol) del enlace (TMS)3SiH.
R X (Me 3Si) 3SiH hv (PhCOO)
2
R H
X : Cl, Br I
Algunos ejemplos de reacciones de sustitucin de radicales en las que participa este silano, se muestran a continuacin:
O NH OR O Br OR
I H
N COOEt O
Los ejemplos, muestran que el sistema reductivo (TMS)3SiH/iniciador de radicales, no afecta a otros grupos susceptibles de reduccin como los enlaces olefnicos, grupos aromticos, amidas, nitrilos y steres.
R R Br O O N O (TMS)3SiH AIBN, 70C O R R O N O
2.4.5.3.Polimetilhidrosilano (PMHS)/Pd. En contraste con la mayora de los reactivos silano descritos anteriormente, el polimetilhidrosilano (PMHS) es un reactivo relativamente barato y no txico; estable al aire y la humedad ambiente, que ha demostrado ser un eficaz agente reductor hidruro para muchos grupos funcionales comunes. El PMHS tiene la siguiente estructura:
CH3 (H3C) 3SiO S H O n Si(CH 3)3
R X PMHS/Pd R
X: Halgeno
W. Rivera M.
2011
2.4.5.4. Reduccin de haluros con hidrosilanos catalizada por sales de Indio. Los hidrosilanos acompaados por la accin cataltica del acetato de indio, producen la deshalogenacin de los haluros de alquilo, esta reaccin de reduccin procede por radicales, la misma ha sido comunicada por: K. Miura, M. Tomita, Y. Yamada, A. Hosomi, J. Org. Chem., 2007, 72, 787-792.
0.2 eq In(AcO)3 R X 0.2 eq. Et3B ( 1 M en Hexano) aire (10 ml/mmol R X)/N2
-
PhSiH3
X : I, Br
R : Alquil
2.4.6.
Los bromuros de alquilo secundarios se reducen con hidruro de diisobutilaluminio y cloruro de etilmagnesio, en presencia de catalizadores de Pd metlico con difosfina (H2PPH2). Extraamente, complejos de paladio y fosfina generados por otros medios no son viables como catalizadores para la reaccin en ausencia de DIBAL y cloruro de etilmagnesio. 2.4.7. Agentes reductores derivados de Indio 2.4.7.1. Acetato de indio: In(AcO)3 . En cambio el acetato de indio, se utiliza como catalizador en la reduccin de bromo y iodoalcanos con PhSiH3 en THF a 70 C con rendimientos altos en la formacin de alcanos en presencia de Et3B y aire. Asimismo se ha probado la accin de la 2,6-lutidina como aditivo, permitiendo una reduccin eficaz de iodoalcanos simples y funcionalizados en EtOH. Finalmente tambin se prob que el GaCl3 result ser un catalizador eficaz para la reduccin de haloalcanos con poli (metilhidrosiloxano). Sustrato
Ph X
Br DIBAL, EtMgBr Pd/ H2PPH2
X
Br I Br
%
91 90 86 90 36
Ph O
Sustrato
X
Br
%
82 93 93 81
O
X 11
I Br I
I Cl
2.4.7.2. Hidruro de dicloro indio (Cl2InH). El Hidruro de Dicloro indio (Cl2InH) generado in situ a partir de la combinacin de una cantidad cataltica de indio (III), cloruro y borohidruro de sodio en acetonitrilo, reduce a los vic-dibromuros activados, al correspondiente (E)alquenos, con excelentes rendimientos. Este reactivo, es muy conveniente para la reduccin estereoselectiva de vicDibromuros a (E)-alquenos (B. C. Ranu, A. Das, A. Hajira, Synthesis, 2003, 10121014.)
Br R R1 Br 1.5 eq. NaBH4 0.2 eq. InCl3 MeCN, -10C 2.75 - 5 h R R1
Producto
Ph Ph
Sustrato
t (h)
Producto
O COOMe
Sustrato
t(h)
meso d
85 80 85
eritro
3.5
74
MeO
COOEt
eritro
CN
eritro
3.25
80
EtOOC
COOEt
meso d
2.75 3.0
78 80
MeO
OMe
eritro
5.0
85
Tabla No.8. Productos de reduccin de vicdihaluros con NaBH4 cat. por InCl3
2.4.8. Reduccin con resina de intercambio de borohidruro (BER). La resina de intercambio de borohidruro (BER) combinada con sales de nquel, como por ejemplo acetato de nquel BERNi(AcO)2 es un excelente agente quimioselectivo para la reduccin de halogenuros de alquilo y arilo y grupos nitro en presencia de muchos otros grupos funcionales sensibles a otros reductores, tales como epxidos, steres, amidas, y olefinas.
BER / Ni(AcO) 2 NH2 Br NO 2 MeOH, reflujo, 1h BER / Ni(AcO) 2 Br MeOH, 0 c, 1h
Cl COOEt BER / Ni(AcO) 2 MeOH, reflujo, 1h COOEt (98%)
(96%)
NH2 (94%)
Br
(95%)
2.4.9. Reduccin con Ioduro de Samario (SmI2). Los haluros de alquilo, alquenilo y arilo, pueden sufrir sustitucin de sus tomos de halgeno, por hidrgeno, cuando estos haluros se hacen reaccionar con ioduro de samario (II) en presencia de un alcohol, como solvente y donador de protn y como co-solvente HMPA.
X R R
1
SmI2 R OH
2
X = halgeno, -SO Ar 2
Preparacin:
Sm + ICH 2I
THF
SmI 2 + CH 2=CH 2
W. Rivera M.
O X Y
2011
O X H
El THF, es uno de los disolventes, que permite que la reduccin transcurra a travs de intermediarios radicales. El HMPA utilizado como co-solvente, normalmente coadyuva a la formacin de mayor producto. Un probable mecanismo de la reaccin puede ser el siguiente:
R X SmI2 -SmI 2X R = Aril, Alquenil R SmI2 RSmI 2 R = Alquil solv - H - Solv R X R H
SmI2X
Si un sustituto est en la posicin de los halogenuros de alquilo, puede ocurrir la fragmentacin reductora en una mezcla de diastereoismeros alquenos. La eliminacin de la especie intermedia organosamario, conduce a los productos olefnicos.
Los haluros de alquilo son reducidos por ioduro de Samario. Las condiciones de la reduccin son compatibles con una variedad de grupos funcionales, incluyendo alcoholes, arenos, alquenos y steres. Los haluros de arilo son reducidos al correspondiente compuesto aromtico, libre de halgenos.
OAc Br SmI2 THF, HMPA, reflujo, 2H (98%) OAc
2.4.10. Reduccin con ster de Hantzch, por catlisis fotoreductiva. Un mtodo de reduccin conveniente de haluros de alquilo, que no utilice el estao en dicho propsito, lo constituye la fotoreduccin de un haluro de alquilo. La transferencia electrnica se produce por la accin cataltica de la radiacin y Ru(bpy)3Cl2. Como fuente de hidrgeno se utiliza el cido frmico o el ster de Hantzch.
X R R1 hv (14 w fluorescente bulb) 2.5 mol%, Ru(bpy)3Cl 2 2 - 10 eq. DIPEA 10 eq HCOOH, o 1.1. eq. Hantzsch ester DMF, r.t. 4 - 24 h
EtOOC
R1
X Br, Cl
R : Ar, COR"
COOEt
El ester de Hantzsch, es una buena fuente de hidruros, en cantidades moderadas, para reacciones quimioselectivas.
N H
Este nuevo mtodo de reduccin de haluros alifticos y de areno, corresponde al trabajo realizado por J. M. R. Narayanam, J. W. Tucker, C. R. J. Stephenson, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 8756-8757.
Sustrato
Br
Producto
mtodo
10 eq. HCOOH
%
90
NBoc N Boc H
NBoc N Boc H
10 eq. DIPEA
95 92
Br COOMe N N Boc H
O N
COOMe
O O N
OTBS
O
OTBS
79
Br Ph
O Ph O Br Cl
Ph
O Ph O Br
78
O I Ph O Cl
O I Ph O
81
2.4.11. Reduccin con HCOONH4, catalizado por PdMCM41. El MCM-41 (Material mvil cristalino), es un silicato (SiO2) amorfo de porosidad excepcional (mesoporoso), que forman canales hexagonales, los cuales pueden variarse de acuerdo a los requerimientos de la reaccin, de 2 a 10 nm. El Pd metlico se extiende sobre el silicato, (PdMCM 41), para formar tamices moleculares mesoporosos y as, mejorar sus propiedades catalticas, proporcionado de este modo un nuevo mtodo eficiente y respetuoso del medio ambiente. El catalizador PdMCM-41 se utiliza para reducir eficientemente halogenuros de arilo, nitroarenos y propiciar la fragmentacin de compuestos azoicos, por el mtodo denominado hidrogenacin cataltica de transferencia (CTH). Este catalizador puede ser utilizado hasta tres veces sin disminuir sus rendimientos y su recuperacin es tambin simple, segn indican P. Selvam, S. K. Mohapatra, S. U. Sonavane and R. V. Jayaram, en su comunicacin del 2003, en una publicacin del Departamento de Qumica del Instituto de Tecnologa de Bombay, Powai, Mumbai de la India.
Cl PdMCM - 41 H2N HCOONH 4, MeOH H2N
OH
COOH
W. Rivera M.
2011
NH2
X : Halgeno
CHO
2.4.12. Reduccin con Hidruro de litio y aluminio (LiAlH4). Es un compuesto inorgnico que fue descubierto por Finholt, Bond y Schlesinger en 1947, se utiliza como agente reductor en sntesis orgnica, especialmente para la reduccin de los steres, cidos carboxlicos y amidas. El slido es peligrosamente reactivo hacia el agua, liberando gas de hidrgeno (H2). El hidruro de litio y aluminio, fue preparado por primera vez, de la reaccin entre el hidruro de litio (LiH) y cloruro de aluminio: 4 LiH + AlCl3 LiAlH4 + 3 LiCl. El Hidruro de Litio y Aluminio tambin puede ser preparado con altos rendimientos por una reaccin de mettesis: NaAlH4 + LiCl 4 LiAlH4 + NaCl Debido a que casi todos los grupos funcionales, son afectados por el LiAlH4, el desplazamiento de los halgenos de las estructuras alqulicas por hidruros, es directa y fcil para el LiAlH4. Por otro lado, los trifluorometil arenos, son reducidos por LiAlH4 al derivado de tolueno correspondiente con excelentes rendimientos, catalizado por cloruro de Niobio (V). Sustrato
Ph CF 3
CF 3 Ph
5 mol % NbCl5 3 - 10 eq. LiAlH 4 DMF, 85C, 4 - 8 h
Ar CF 3
Ar CH3
Producto
Ph
LiAlH4 (eq.) 4
t(h) 4
(%) 96
Ph
82
Ph
CF 3 F CF 3
Ph F
quant
Ph
Cl
Ph
81
CF 3 Ph CF 3
Tabla No. 10. Reduccin de haluros de alquilo o arenos
Ph
77
LiAlH4 THF
Br
Tambin, en las mismas condiciones de reaccin, se produce una reduccin parcial de los bis(trifluorometil) arenos, como lo demuestran K. Fuchibe, Y. Ohshima, K. Mitomi, T. Akiyama, en el Org. Lett., 2007, 9, 1497-1499. Reduccin de haluros de arilo
X En cambio, en los haluros de arilo, slo el cloro (Cl), puede ser desplazado por el sistema LiAlH4/THF. Para sustituir los otros halgenos incluido el cloro por hidrgeno, se utiliza el LiAlH4 en medio bsico acuoso. X : Halgeno H LiAlH4 NaOH, H 2O
2.4.13. Reduccin con NaBH4. El borohidruro de sodio, descubierto en la dcada de 1940 por H. Schlesinger, es un compuesto inorgnico que se presenta en forma de polvo blanco. Es un agente reductor moderado muy utilizado a escala de laboratorio, insoluble en ter y soluble en alcohol y dimetoxietano (glyme o glicol de dimetoxietano). El borohidruro de sodio es preparado por dos rutas de importancia industrial. En uno de los mtodos, el hidruro de sodio se trata con trimetil borato a 250 270 C. B (OCH 3) 3 + 4 NaH NaBH 4 + 3 NaOCH3 El NaBH4 puede recristalizarse por disolucin en agua tibia (50 C) seguido de un enfriamiento de la solucin; mayormente se utiliza en el laboratorio para la conversin de cetonas y aldehdos a alcoholes y tambin reducir los cloruros de acilo y steres tiol. A diferencia del LiAlH4 el borohidruro de sodio, no reduce steres, amidas, cidos carboxlicos, haluros de alquilo, nitrilos, nitroderivados, oximas, epxidos, tosilatos y acetilalcoholes. 2.4.13.1. NaBH4/DMSO. Por otra parte, en solventes aprticos, los haluros aromticos se reducen cuantitativamente en presencia de muchos otros grupos funcionales, tales como hidroximetil, fenol, ster, ciano y grupos amino.
NaBH4 Cl S O
I OH NaBH4 DMSO, 20C OH (95%)
Cl
2.4.13.2. Reduccin selectiva con NaBH4-ACVA. Roopa Rai y David Collum B., constataron que el NaBH4 conjuntamente una base de dialquilestao soluble y el 4,4'-azobis (cido 4-
W. Rivera M.
2011
cyanovaleric) (ACVA), producan el alejamiento de los bromuros de las estructuras orgnicas, al mismo tiempo que se producan ciclaciones intramoleculares. Por otro lado, los bromuros de arilo se reducen a velocidades menores y no existe la ciclacin en condiciones libres de estao utilizando simplemente NaBH4-ACVA.
Br COOH O NaBH4/KOH/H2O (HO)nSn(CH 2CH2COO K )2
- +
COOH O
Sustrato
Br
Producto
% 90 %
COOH Ar
COOH
Ar O
O OEt Br
Ar Br O OEt
O Ar
62%
OEt
68%
OEt
COOH O
Br O
COOH
75%
Br
COOH
COOH
90%
Cl
Cl Tabla N 11. Reduccin de aril y alquil bromuros por NaBH4 ACVA acuoso
2.4.14. Reduccin selectiva con BER y Ni(AcO)2. Aunque la reduccin de los halogenuros de alquilo es fcil de llevar a cabo por LiAlH4 y LiEt3BH. Nung Min Yoon (1996) encontr que el NaBH4 y NaBH3CN en disolventes polares aprticos tienen ventajas sobre los hidruros fuertes ya que muestran una mayor selectividad hacia otros grupos reducibles en el mismo. Min, report que el sistema reductor formado por el polmero BER junto al Ni2B en metanol es un excelente reductor selectivo, tanto para haluros alifticos y aromticos. As, los bromuros y yoduros primarios se reducen cuantitativamente en 3 horas a temperatura ambiente usando BER (5 eq) y Ni(AcO)2, (0,1 eq). Esto es notable ya que en una tpica SN2 de la reduccin con LiAlH4, se observa que la reduccin es de slo 16% en 24 h.
Cl COOEt BER/Ni(AcO) 2 MeOH/ rt / 1h COOEt (99%)
Sin embargo, el bromuro de ciclohexilo y yoduro de ciclohexilo se reducen casi al mismo ritmo, e incluso el bromuro terciario, 3-bromo-3-metilpentano, se reduce cuantitativamente en 3 horas utilizando una mayor cantidad de BER y Ni (AcO)2.
2.4.15. Reduccin radicalaria, con reactivos orgnicos de estao. (Laboratorie de Synthese Organique. UCO2M. UMR, CNRS 6011, UNiversit du Maine, 2009) Los reactivos orgnicos inicos de estao en solucin lquida se preparan con buen rendimiento y los mismos producen una reduccin cataltica ptima R : alquil, aril por un proceso de radicales libres de X : Cl, Br halogenuros de alquilo
R X R H I + N
-
SnBu 2Cl 6
En cierto modo, una variedad amplia de halogenuros de alquilo y arilo se podran reducir con rendimientos excelentes y de forma selectiva, para producir los productos deseados con un simple procedimiento de trabajo, como puede verse en el esquema anterior. 2.4.16. Cloruro de Trietilsilano-indio (III) como sistema reductor. El mecanismo que se indica, muestra la gama de posibilidades de reduccin de haluros de alquilo y arilo. N. Hayashi, I. Shibata, A. Baba, Org. Lett., 2004, 6, 4981-4983.
0.1 eq. InCl3 I 2 eq. Et3SiH 0.1 eq. Et3B (1M) MeCN, r.t. 2 h
PhSiH2(AcO) PhSiH2X transmetalacin
Br 0.1 eq. InCl3 2 eq. Et3SiH CH 2Cl 2, r.t. 2 h 83%
67%
R HInXn(AcO) 2- n reduccin radicalaria R H X
PhSiH3
HInXn + 1 (AcO) 2 -n
2.4.17. Reduccin con Dimetilformamida (DMF)/Pd. (Anna Maria Zawiszaa y Jacques Muzart). Los halogenuros de arilo, pueden ser reducidos con dimetilformamida (DMF) como la fuente de hidruro en soluciones bsicas y catalizadas por Pd metlico o sales de Pd (II). Lamentablemente, pese a los rendimientos altos, la deshalogenacin de los bromuros de arilo, va acompaada por la reaccin secundaria de acoplamiento de la molcula.
Br PdCl2, dppf NaHCO 3, DMF, 120C mayor
+
2 menor
W. Rivera M.
2011
Ar X
Ar H
El bromo y cloro como sustituyentes sirven como grupos de bloqueo excelentes en los anillos aromticos. El halgeno puede ser removido por hidrogenacin cataltica en condiciones neutras.
Como era de esperar, los bromuros se reducen ms rpidamente que los cloruros y la reaccin requiere el uso de menos catalizador. Los bromuros pueden ser selectivamente reducidos en presencia de otros grupos como el nitro, cloro, ciano, cetonas, o cido carboxlico (A. Ramanathan, L.S. Jimenez. Synthesis, 2010, 217 220).
OH
NHMe
90%
MeOOCHN
MeOOCHN
NHCOOMe COOH 4
NO 2 COOEt N H
O RuO 2, H2 6.9 KPa, 100C
NO 2 COOEt
(100%)
.
Pd/C, 100C, H2 O
O RuO2/3 atm, H2 AcOH N H N H O
PtO2/Xileno, H 2
O
N H
AcOH
N H
OMe
OMe
OH
H2SO4 conc.
H2/Pd
Otro procedimiento es el de transformar el alcohol en el haluro correspondiente, luego el mismo hacer reaccionar con Mg metlico en medio de ter y posteriormente agregar agua para descomponer el Grignard formado:
OH PBr3 Br Mg/ter MgBr H2O
Una tercera opcin indirecta, de remocin del OH, de los alcoholes, radica en transformar los mismos en steres del tosilato y posteriormente este grupo es desplazado de la estructura orgnica con un reductor.
OH TosCl OTos (reductor)
OTs
2.6.2. Reduccin directa de alcoholes. Existen varios procedimientos selectivos, para reducir directamente los alcoholes primarios, secundarios y terciarios al alcano correspondiente. 2.6.2.1. Reduccin con Silanos. Los silanos son buenos agentes reductores y son utilizados para retirar el grupo OH de los alcoholes y formar alcanos en presencia de cidos de Lewis fuertes; los cidos de Bronsted generalmente originan reordenamientos del esqueleto carbonado. Los silanos pueden ser donantes del radical H., para lo cual se utilizan en la reaccin, iniciadores de radicales, o por el contrario pueden ser donantes de hidruros y propiciar una sustitucin nucleoflica en el sustrato. Los alcoholes primarios requieren un exceso del silano correspondiente.
W. Rivera M.
2011
La gama de compuestos silanos que se utilizan como agentes reductores, se extiende desde los alquilsilanos simples (EtSiH3), pasando sobre diferentes fenilsilanos, como PhSiH3 y silanos halogenados (tales como triclorosilanos), hasta arribar a los tris(trimetilsilil)silanos.
. Sustituciones nucleoflicas:
El agente reductor es uno de los silanos generador de hidruros Trietilsilanos: (Et3SiH).
OH Ph Et3SiH, B(C6F5)3 Ph CH2Cl 2, reflujo, 20 h 95%
R3SiH, TFA
OH
Et3SiH, BF3.OEt2
OH Ph
CH2I2 100% Ph
CH 2Cl 2 100%
Los alcoholes allicos pueden ser desoxigenados preferentemente en presencia de alcoholes secundarios y terciarios, cuando se utiliza perclorato de litio como catalizador en solucin etrea.
OH HO Et3SiH, LiClO4 Et2O. reflujo, 16 h OH
70%
La hidrogenlisis de alcoholes benclicos utilizando Et3SiH y una cantidad cataltica de paladio (II) (Cloruro de paladio), tiene lugar en condiciones suaves, tiempos cortos y altos rendimientos del producto.
OH Ph R Et3SiH/EtOH Ph cat. PdCl2 R 70 - 100% Maryam Mirza - Aghayan (2009)
El cido trifluoroactico, es tambin un buen catalizador del Et3SiH, en la reduccin de alcoholes benclicos y allicos.
OH R1 Et3SiH CF 3COOH R1
BnO EtO OH
BnO
Clorodifenilsilanos (Ph2SiHCl). Este reactivo en presencia cataltica de InCl3, genera hidruros y muestra una alta quimioselectividad en la reduccin de alcoholes benclicos, alcoholes secundarios y alcoholes terciarios, mientras que no reduce alcoholes primarios y a los grupos funcionales que son fcilmente reducidos por los mtodos normales, tales como steres, bromo, cloro y los grupos nitro. (M. Yasuda y colb. A.J. Org. Chem 2011, 7741 7744).
R OH
Ph HO
Ph
Ph
R, R ,: Alquil o aril
Ph2SiHCl/InCl3 86 C, 5 h
Ph
OH (99%)
Ph HO O
OEt
Ph O
OEt
NO 2
Reduccin con Trimetilsilil yoduro (TIS). Debido a que el Me3SiI (TIS) es relativamente caro y muy sensible a la luz, aire y humedad, usualmente es preparado in situ a partir del trimetilsilil cloruro (TCS) y NaI en acetonitrilo u otros solventes como el CH2Cl2, DMF, benceno o hexano.
Me3Si - SiMe3 I2 solvente 2 Me3SiI
Me3SiCl
+ NaI
Me -NaCl
N Me3SiI
+ MeCN
+ NaCl
Las molculas hidroxilbenclicas y el alcohol benclico mismo, son convertidas en yoduro de bencilo y HMDS, si la reaccin ocurre en cantidades equimolares. Sin embargo un exceso del TIS, permite retirar el OH y sustituirlo por H.
OH Me3SiCl/NaI I exc. Me3SiCl/NaI MeCN. 10 min, 0 - 25 C 98%
MeCN, 24 h, 0 - 25 C
Me3SiCl/NaI OH MeCN, 24 h, 0 - 25 C
OH 4 Me3SiCl / NaI S F 12 h - 10 - 25C, MeCN
90% S F
OH
Finalmente, existen otros reactivos que tambin OH NaBH3CN actan preferentemente sobre los alcoholes R Ph benclicos y allicos, para transformar el carbono que Zn R Ph contena el OH en un metileno: Los alcoholes terciarios tambin pueden ser hidrogenados y desplazar el OH, con cido
W. Rivera M.
2011
trifluoroactico en presencia de un catalizador de xido de platino (IV) (cuando el intermediario es un alqueno, la reaccin se efecta en presencia de nquel-Raney).
2.6.2.2. La reduccin de Mitsunobu. Ms conocida como la reaccin de desplazamiento de Mitsunobu de un alcohol con o-nitrobencensulfonilhidrazina, seguido de la eliminacin in situ del cido o-nitro bencensulfinico, genera diazenos monoalqulicos, que se descomponen por un mecanismo de radicales libres para formar productos desoxigenados (A. G. Myers, M. Movassaghi, B. Zheng, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 8572-8573).
O 2N R OH 2 eq. DEAD 2 eq. PPh3 THF NMM O - 30C, 140 min O 2N R N H O NH S O 32 C, 2 h R H
H2N
NH O
R : alquil
Sustrato
MeO N O Cl OH MeO
Producto
Solvente THF
(%) 87
N O Cl
MeO MeO
OH
MeO
86 NMM
MeO
OH Ph
Bu OH
Ph
NMM
80
Bu
NMM
71
N OH
THF
65
La reaccin es compatible con varios otros grupos funcionales, como puede verificarse en los ejemplos reportados:
El mecanismo de la eliminacin del nitrgeno intermedio, puede postularse del siguiente modo:
O 2N R NH N S O O H
> 0C O 2N HO O S
R N
NH
- N2
R H
Producto
S
mol % 5
I2 t (min) 22 90 25
(%)
mol % 5 5 5
NBS t (min) 15 80 20
(%) 95 98 90
Ph
91 92 93
Ph
Ph
5 5
Bu
Bu
S
10
240
83
10
200
89
10
300
95
10
180
91
S O 2N
10
24 h
55
10
24
65
2.7.2.
Reduccin de alquil, vinil y sulfonatos con el sistema CuCl22H2O-LiDTBB(cat) (G. Radivoy*, F. Alonso, Y. Moglie, C. Vitale and M. Yus Tetrahedron, 2005, 61, 3859-3864) La reduccin de una serie de alquil sulfonatos al correspondiente hidrocarbono ha sido eficientemente trabajado usando un sistema reductor compuesto por CuCl2.2H2O y un exceso de sal de litio y una cantidad cataltica de 4,4 di-tert-butilfenil (DTBB) en tetrahidrofurano a temperatura ambinete. El proceso es tambin posible aplicarlo al enol y dienol de triflates formando alquenos y dienos respectivamente.
W. Rivera M.
2011
OSO2R'
R. Alquil, vinil
CuCl 2.2H2O
OMs 11
10 H
Bu TfO
OTf
THF, rt, 6h
OTf CuCl 2.2H2O 8 eq. LI, 0.1 eq. DTBB THF, rt, 6h
CuCl 2.2H2O 8 eq. LI, 0.1 eq. DTBB THF, rt, 8h TfO
El hidruro de aluminio, puede selectivamente hidrogenar un epxido en presencia de dobles enlaces, producindose el alcohol ms sustiudo:
AlH3 O OH
85%
utilizados con mayor selectividad, en funcin de los grupos presentes en la molcula orgnica, donde se desea realizar una reduccin. 2.9.1.1. Reduccin con LiAlH4 o NaBH4. Como se tiene dicho, dos fuentes prcticas de la reactividad de hidruros, son los complejos metlicos: hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) y borohidruro de sodio (NaBH4). Ambos son blancos (o casi blanco) slidos, que son preparados a partir de hidruros de litio o de sodio por la reaccin con haluros de aluminio o boro y steres. El hidruro de litio y aluminio es de lejos el ms reactivo de los dos compuestos, reaccionando violentamente con el agua, alcoholes y otros grupos cidos con la evolucin de gas hidrgeno.
Reactivo Borohidruro de Sodio (NaBH4) Solventes preferidos Etanol Etanol acuoso 15% NaOH Diglima15% NaOH Evitar cidos fuertes ter dietlico, THF Evitar alcohol y aminas Evitar compuestos halogenados Evitar cidos fuertes Funciones que reducen Aldehdos a alcoholes 1 Cetonas a alcoholes 2 NO acta sobre otros grupos funcionales Aldehdos a alcoholes 1 Cetonas a alcoholes 2 Ac. Carboxlicos a alcoholes 1 steres a alcoholes 1 Epxidos a alcoholes Nitrilos y Amidas a aminas Haluros y tosilatos a alcanos Tambin reacciona con otros grupos funcionales Trabajo que se lleva a acabo 1) Neutralizacin simple 2) Extraccin del producto 1) Tener cuidado con la adicin de agua 2) Separar sales de aluminio 3) Extraccin del producto
Algunos ejemplos de la reduccin de aldehdos y cetonas, utilizando los reactivos descritos anteriormente, se presentan a continuacin:
O 4 LiAlH4 THF OM 4 M = Li o Al
O 4 NaBH4 EtOH/H 2O M = Na o B
CHO 4 O
O O O NaBH4 H EtOH/H 2O O M = Li o Al O OM
+
H3O
OH 4
+
OH
sales de M
OM 4
H3 O
+
OH
borato de sodio
NaBH4 EtOH/H2O
4 O
+
H3 O
+
borato de sodio
OH O
W. Rivera M.
2011
Las primeras tres reacciones muestran la estequiometra de la reaccin y el ltimo ejemplo, muestra la resistencia de los acetales cclicos al LiAlH4, aspecto que muchas veces se utiliza como mtodo de proteccin de una parte de la molcula mientras en otra acta el reductor. 2.9.1.2. Reduccin con cianoborohidruro de sodio NaBH3CN. De una excelente revisin de la selectividad del cianoborohidruro de sodio, efectuada por Clinton F. Lane (1974), se tomar la correspondiente a la reduccin selectiva de aldehdos y cetonas por este verstil agente reductor. El cianoborohidruro de sodio es altamente soluble en una variedad de solventes como el agua, alcoholes, aminas y THF, pero es insoluble en hidrocarburos. Uno de los mtodos de preparacin de este agente reductor, se lo efecta de acuerdo a la siguiente reaccin:
NaCN
+B H
2 6
El cianoborohidruro de sodio es un agente reductor muy verstil, debido a que una variedad de grupos funcionales tienen remarcable selectividad por este reactivo. Sustrato
CHO
pH 4
tmpo 2h
Producto
OH
(%) 87 88
OH
4
O
1h
OH
4h
84
3
O
2h
HO
86
OH
3
O
1h
OH
93
1h
67
Por ejemplo, se ha observado la reduccin selectiva mucho ms rpida que la de un grupo carbonilo de aldehdos o cetonas, en estructuras que a su vez pueden tener otros grupos que han demostrado ser inertes a la accin del reactivo, como por ejemplo: amidas, teres, lactonas, nitrilos, nitrocompuestos y epxidos. En condiciones neutras en agua o metanol hay una reduccin insignificante de aldehdos y cetonas. Sin embargo, a un pH 3-4, el porcentaje de reduccin es suficientemente alto y rpido para ser sintticamente til. Dado que la reduccin consume cido, se requiere de un sistema amortiguador o se requiere agregar cido para mantener el pH bajo.
BH3CN + 3ROH + H
OH
B(OR) 3 + HCN
Tambin se ha reportado una reduccin selectiva del aldehdo en presencia del ster tiol:
HO H S O O O H S NaBH3CN EtOH/AcOH, pH 5.5 O HO S
Al cambiar el catin y el disolvente es posible llevar a cabo una reduccin an ms selectiva. Por lo tanto, el cianoborohidruro tetrabutilamonio en triamida acidificada con c. Hexametilfosfrico, reduce selectivamente aldehdos en presencia de casi todos los dems grupos funcionales que incluyen ciano, ster, amida, nitro, e incluso cetonas. Los aldehdos y cetonas alifticas, pueden ser tambin desoxigenados al correspondiente grupo metileno, con el cianoborohidruro de sodio, para ello aldehdos y cetonas deben previamente ser trasformados en las tosilhidrazonas y stas que contienen el enlace imnico son las que verdaderamente se reducen. El medio de reaccin es una mezcla (1:1) dimetilformamida /sulfolano. Este nuevo procedimiento selectivo, que requiere de condiciones suaves y de alto rendimiento, se constituye en una alternativa superior a las reducciones de Wolff-Kishner y de Clemmensen. La preparacin previa de la tosilhidrazona es innecesaria en muchos casos, ya que la lentitud de la reduccin de carbonilo permite la generacin in situ de tosilhidrazina y el compuesto carbonlico.
O O O 5 H2NNHTos/NaBH 3CN/ DMF/Sulfona, 100C 87%
H2NNHTos/NaBH 3CN/ DMF/Sulfona, 100C O N CH2 56% N CH2
O O 5
O O 7
H2NNHTos/NaBH 3CN/ DMF/Sulfona, 100C 65% H2NNHTos/NaBH 3CN/ DMF/Sulfona, 100C 75%
1) H2NNHTos/CeH 5OH, calor 2) NaBH3CN/DMF/sulfona, 110C 92%
O O O O 4 CN 7
O O
O
CN
O 2 etapas 79%
Los carbonilos de compuestos arilo han demostrado ser bastante resistentes a la reduccin por este mtodo, independientemente del procedimiento utilizado. Sin embargo, esto puede llegar a ser til porque las cetonas y aldehdos alifticos probablemente podran ser eliminados de forma selectiva en la presencia del grupo carbonilo arilo.
W. Rivera M.
2011
2.9.1.3. Reduccin de aldehidos y cetonas con H2/Complejo de hierro. El complejo de hierro que contiene acoplados electrnicamente hidrgenos cidos, cataliza la hidrogenacin de cetonas en condiciones suaves y muestra quimioselectividad alta de aldehdos, cetonas, e iminas. 2 mol%, catalizador Los enlaces de carbono OH O H2 (3 atm) R : Aril, alquil dobles y triples aislados, 1 1 haluros de arilo, nitratos, 1 Tolueno R : alquil, H, aril R R R R 25C, 1 - 72 h epxidos y las funciones alquenil, alquinil ster se ven afectados por las condiciones de Catalizador: hidrogenacin. (C. P. Casey, H. Guan, J. Am. OC Chem. Soc., 2007, 129, Fe H 5816-5817). SiMe3 CO 2.9.1.4. Reduccin de aldehdos con Decaborano (B10H14) (Seung Hwan Lee, Mi Hye Nam y Min Young Chiol) Japan november 24, 2005. Sustrato Producto
O 2N
t (h)
Sustrato
CHO
Producto
OH OH OH OMe
OH
t(h
O2N
CHO
OH
1- 9
99
OH CHO
84
NC
CHO
NC OH
0.5
95
OMe
CHO
82
Br
CHO
Br OH
O O OH
0.3
99
CHO
OH
0.5
84
O O
CHO
0.5
97
CHO
OH
0.5
94
MeO
CHO
MeO OH
0.5
95
N
N
0.5
76
El Decaborano en medio acuoso y a temperatura ambiente, presenta una accin quimioselectiva sobre los aldehdos, para transformarlos en los respectivos alcoholes. Los grupos nitro, ciano, cetonas, steres, amidas y halgenos no son afectados por el Decaborano. B10H14 Por tal razn el grupo aldehdo puede R CH 2OH R CHO ser reducido selectivamente en THF/H 2O, a.t., r.t. presencia de los grupos citados. Tabla R : alquil o aril 14 .Sustrato Producto t (h) %
O CHO
O OH
O
1 1
83 83
O
CHO
O OH O
O O2N O2N
1.5
80
O2N
CHO
O 2N
OH
1.5
97
En conclusin, la reduccin de aldehdos alifticos y/o aromticos usando Decaborano en solucin acuosa, con algunas gotas de THF como solvente y a temperatura ambiente, los transforma quimioselectivamente al alcohol respectivo con buenos rendimientos. Tabla No. 15 Sin embargo, si las 0.3 eq. B 10H14 condiciones de reaccin, se 0.1 eq. pirrolidina OH O modifican y el Decaborano se R, R. alquil o aril 1 1 disuelve en pirrolidina y R R R R 0.1 eq. CeCl 3. 7H 2O cataliza la reaccin con MeOH, 50C, 1.5 - 8 h CeCl3.7H2O en MeOH, es posible reducir las cetonas J. W. Bae, S. H. Lee, Y. J. Jung, C.-O. M. Yoon, C. M. quimioselectivamente a Yoon, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2137-2139. alcoholes como reportan: Cetona Producto t(h) (%) O OH 6 95
Ph
O
O BnO O
Ph
O
4 1.5 2
Br
92 98 92
OH O BnO
OH Br
Br
O Ph Ph
Br
OH Ph Ph
97
2.9.1.4. Reduccim de aldehidos y cetonas con AlH3. En qumica orgnica, el hidruro de aluminio se utiliza principalmente para la reduccin de varios grupos funcionales. En muchos sentidos, la reactividad del hidruro de aluminio es similar a la del hidruro de litio y aluminio.
W. Rivera M.
2011
El hidruro de aluminio reduce aldehdos, cetonas, cidos carboxlicos, anhdridos, cloruros cidos, steres y lactonas a sus correspondientes alcoholes. En cambio las amidas, nitrilos, y oximas se reducen a sus correspondientes aminas . En trminos de selectividad del AlH3 sobre los grupos funcionales, ste difiere de otros reactivos de hidruro. Por ejemplo, en la reduccin de la ciclohexanona el hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) produce alcoholes con estereoqumica trans:cis en una relacin de 1,9:1, mientras que el hidruro de aluminio da una trans:cis con relacin relacin de 7,3: 1
O OH OH
LiAlH4 AlH3
Por otro lado el hidruro de aluminio, permite la hidroximetilacin de cetonas en su carbini alfa, sin atacar propiamente al carbonilo de la cetona.
O 1) NaH, EtO 2CH 2) NaH, AlH3 O OH
2.9.1.5. Reduccin de aldehdos y cetonas con resinas de intercambio (BER). Estudios efectuado por Nung Min Yoon, en la Repblica de Corea, han demostrado que la resina de intercambio BER, es mucho ms eficaz y conveniente reductor que el NaBH4, debido a que la resina es selectiva para aldehdos an en presencia de cetonas, steres, amidas, nitrilos, cidos carboxlicos, enlaces mltiples C-C y sulfxidos. El BER es un borohidruro de amonio cuaternario, que se coloca en una resina de intercambio inico, Amberlite IRA-400, y es mucho ms estable en disolventes alcohlicos que el borohidruro de sodio. Asimismo se observ y comprob que era posible otra aplicacin del BER, la aminacin reductiva de compuestos de carbonilo. De este modo se demostr tambin, que el BER es un reactivo alternativo bueno para NaBH3CN y el diborano disuelto en piridina.
O CHO OH BER 95% EtOH/rt/3h 99% OH
+
O COOEt
+
1%
2.9.1.6. Reduccin de aldehdos y cetonas con: Dimetilsulfuro Borano y Complejo Borano - Tetrahidrofurano). El diborano (B2H6), el ms simple de los boranos, es un reactivo til con muchas aplicaciones, pero es pirofrico, gaseoso y no conveniente para su manejo. Existe una amplia gama de boranos utilizados como agentes reductores.
Complejos de la forma Borano-cido de Lewis, tales como el Borano-tetrahidrofurano (BTHF) y sulfuro de dimetil borano (BMS, DMSB) se utilizan a menudo como una fuente de borano para la reduccin. BTHF y BMS se utilizan en hidroboraciones Ofrecen interesantes aplicaciones en la reduccin de los diversos grupos funcionales
BH 3
Me Me S
+
BTHF
BH 3
BMS Ambos reactivos estn disponibles en solucin (1 M en THF), y por lo tanto son ms fciles de manejar que el diborano. Sin embargo la volatilidad e inflamabilidad son siempre un inconveniente. El BMS es ms estable que BTHF pero tiene un olor desagradable. La aplicacin ms interesante es como una fuente de borano en oxazeborolidina en la reduccin asimtrica de cetonas (Reduccin de Shibatan). Asimismo es muy interesante, la reduccin directa de cidos alcoholes con (BMS) y amidas a aminas con (BTHF). La Reduccin de Shibata. (CBS), es como sigue:
O R R
1
CBS catalizador
BMS R
OH R
1
BMS:
Ph
BH 3, THF
O N B R
2
Una reduccin enantioselectiva prctica utilizando el catalizador oxazaboeolidina se presenta, cuando la misma es genera in situ, a partir de una lactama alcohlica quiral y borano. Tetrahedron 2003, 59, 8411 8414.
O R1 R2
0.1 eq.
N H
Ph Ph OH R
1
OH R2
Otra ruta eficiente y enantioselectiva es la sntesis de CBS, y que permite preparar sustancias bioactivas, este hecho se observa en la siguiente reaccin, reportada en J. Org. Chem. 1988, 53, 2861 -2963.
H Ph Ph
1 mol % O Ph Cl
O N B H OH Ph Cl (97%)
Una nueva sntesis enantioselectiva de alcoholes, con el mismo tipo de catalizador, y a partir de cetonas se puede efectuar utilizando catecolborano en vez de BH3.
J. Am. Chem. Soc . 1992, 114, 1901 - 1908 0.1 eq. catalizador 1.5 eq. catacolborano CCl 3 Tolueno o DCM, -78 - 23C 1.3 a 48 h OH R CCl 3 catalizador H Ph Ph A partir de H Ph Ph OH NH BuB(OH) 2/tolueno reflujo
O R
O N B Bu
2.9.1.7. Reduccin de aldehdos y cetonas con: Et3SiH, (EtO)2MeSiH. Los silanos en ciertas condiciones de reaccin no actan sobre aldehdos, cetonas y steres. Pero la gran
W. Rivera M.
2011
versatilidad de los derivados de silano se hace evidente cuando se modifican estas condiciones de reaccin y los anteriores grupos resultan ser afectados y reducidos al alcohol correspondiente como se puede observar en los siguientes ejemplos:
O R OH
Et3SiH
+
O
H2 O
Et3SiOH
R : Alquil, aril o H
OH Ph Br Br
Ph
Si, el solvente (agua en el anterior ejemplo) se sustituye por alcohol, se observar que el producto resultante es un ter.
O R
Et3SiH
R'OH
H OR'
Et3SiOH
R : Alquil, aril o H
Como los silanos no son tan poderosos donantes de iones hidruro, a menudo es necesario mejorar el carcter catinico del sustrato. La formacin del ter es una variante interesante de la reduccin del carbonilo como se ilustra en el ejemplo anterior. En ambos casos una gran variedad de aldehdos y cetonas se han reducido, y el cido trifluoroactico es el cido preferido para la formacin de ter. 2.9.1.8. Reduccin de aldehdos y cetonas con polimetilhidrosiloxano (PMHS). En contraste con la mayora de los reactivos silano descritos con anterioridad, el polimetilhidrosiloxano (PMHS) un subproducto en la industria de las siliconas y por consiguiente barato, no es txico y es muy amigable con el medio ambiente.
CH3 (H3C) 3SiO Si H O n Si(CH 3)3
A los aspectos positivos mencionados sobre el PMHS, se debe agregar que es muy estable ante la humedad ambiente, lo que hace fcil de manejarlo y almacenarlo por largos perodos.
Por otro lado, ha demostrado ser un eficaz agente reductor generador de hidruros para muchos grupos funcionales comunes.
O R1
1 2
R2
OH R1 R2 TBAF : (C 4H9)4N F
+ -
R y R : Alquilo, arilo, H
La ecuacin anterior ilustra la reduccin de aldehdos y cetonas empleando in fluoruro como activante de las especies (TBAF). Estas reducciones se pueden efectuar tambin con fluoruro de potasio en solventes no polares altamente prticos como DMF y DMSO, sin embargo la reaccin es heterognea y lenta. Por regla general, los enlaces doble carbonocarbono, halgenos, nitrilos y grupos nitro no se reducen en estas condiciones. 2.9.1.9. Reduccin de cetonas con Difenilmetilsilano (Ph2Me2SH). La reduccin enantioselectiva de cetonas se puede lograr mediante el uso de cantidades catalticas de complejos quirales de metales de transicin.
En algunos casos, los metales de transicin, simplemente sirven como un cido de Lewis, que coordina al oxgeno de la cetona, sin embargo, algunos metales (principalmente cobre) reaccionan con fenilhidrosilanos para dar hidruro de metal como intermediarios, y son los que actan como agentes reductores activos.
L: O Ph Ph 2MeSiH, CuCl, t
-
BuONa Ph
OH ( 90 - 95%)
MeO MeO
L, C 6H5CH 3, -78C
En presencia de un catalizador de rodio y tricloruro de rodio, por ejemplo la 2fenilciclohexanona, se reduce sin diastereoselectividad, pero forma una mezcla de enantiomeros.
O Ph Ph 2SiH 2, RhCl 3, (1) AgBF 4, THF, 0C, 1 d. 46% (1S, 2R) OH Ph OH (1) Ph N N 46% (1S, 2S) Rh N Cl 3
2.9.1.10. Reduccin de cetonas con hidruro de cobre (CuH) Dialquil cetonas. Los diversos procedimientos para generar CuH in situ, han dado lugar a un mtodo de hidrosililacin eficiente y barato para las cetonas dialqulicas (B. H. Lipshutz, C. C. Caires, P. Kuipers, W. Chrisman, Org. Lett., 2003, 5, 3085-3088) Ligando:
0.1 - 3 mol % CuCl O R R
1
1.2 - 5 eq. R"3SiH 0.05 - 0.1 mol %, ligando 3 mol % NaO Bu, tolueno, r.t., 3 h
t
OSiR"3 R R
1
O O O
PMeS2 PMeS2
Cetonas Heteroaromticas. Un complejo formado entre CuH y mezclas no racmicas de los ligandos de Takasago (DTBM-SEGPHOS), es un sistema reductor especial para hidrosililacin asimtrica de cetonas heteroaromticas en condiciones muy suaves. Se utiliza el PMHS como una fuente barata de hidruro para la generacin in situ de CuH. (B. H. Lipshutz, A. Lower, K. Noson, Org. Lett., 2002, 4, 4045-4048).
1 mol% CuCl 1 mol% NaO Bu O Ar R
1 t
OH R
1
O O O
W. Rivera M.
2011
Cetonas diarlicas. El uso del ligando de Takasago (R)-(-)-(DTBM-SEGPHOS) CuH presenta efectos altamente enantioselectivos en la 1,2-hidrosililacin de compuestos proquirales diaril cetnicos, para producir mezcla no racmicas de diarilmetanoles con excelentes rendimientos. C.-T. Lee, B. H. Lipshutz, Org. Lett. 2008, 10, 4187-4190.
5 mol% CuCl R O Ar' R
1
5 mol% NaO Bu 0.4 mol% (-)-DTBM SEGPHOS 2 eq. PMHS, tolueno 0 a - 30C, 1 - 21 h NaOH (30% aq). AcOEt r.t. 1 h R
OH Ar'
R : Br, Cl, CF 3
Cetonas ,insaturadas. El uso de ligandes asimtricos en la catlisis de la reduccin de cetonas , insaturadas con CuH, permite la sntesis de alcoholes allicos con muy buenos rendimientos. (R. Moser, . V. Bokovi, C. S. Crowe, B. H. Lipshutz, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 7852-7853).
O Ar R R
1
OH R
1
Ligando:
MeO MeO PAr'2 PAr'2
-
2.9.1.11. Reduccin de cetonas aromticas con Triclorosilano (Cl3SH). Las arilcetonas son reducidas a los correspondientes alcoholes con excelente enantioselectividad por el Triclorosilano en presencia de una cantidad cataltica de N-formil-(2,4,6trietilfenil)-L-prolina, que acta en la reaccin qumica como activador del sustrato.
activador: O Ar R 3 eq. Cl 3SiH 0.1 eq. activador CHCl 3, r.t., 6 h Ar R OH HOOC N OHC
Producto
OH Ph
OH Ph
(%)
Producto
OH
(%)
90
O2N
93
90
Cl
OH
OH
61
Tabla No. 17. Reduccin de cetonas con Triclorosilano
91
En la misma publicacin, se reporta para algunas cetonas aromticas estudiadas, los rendimientos que se indican en la tabla 17. 2.9.1.12. Reduccin de cetonas alifticas y acilsilanos, con 2,4-antipentanodiol y c. 2,4-dinitro bencensulfnico. Las cetonas y los acilsilanos alifticos, pueden ser reducidos asimtricamente al alcohol, utilizando una mezcla del quiral 2,4. Antipentanodiol y una cantidad cataltica de cido 2,4-dinitrobencensulfnico. (Jun-ichi Matsuo, YuHattori, Mio Hashizune and Hiroyuki Ishibashi) (2010).
O AnP Diol/DNBSA CH 3(CH 2) 7SH/C6H6/reflujo 57 - 93%
-
OH
O Ph SiMe 3
OH SiMe 3
OH
HO
AnP Diol
O 2N
SO3H DNBSA
2.9.1.13. Reduccin quimioselectiva, de aldehdos y cetonas aromticas nitradas con TUDO. Los aldehdos y cetonas aromticas nitradas, pueden ser reducidos al respectivo alcohol quimioselectivamente, sin afectar al grupo NO2, con buenos rendimientos, utilizando para ello dixido de tiorea (TUDO), en NaOH-EtOH y un calentamiento moderado.
O TUDO R O 2N NAOH - EtOH, 90C, 2h R = H, -CH 3 O 2N H2N OH R S O TUDO: HN OH
2.9.1.14. Reduccin de aldehdos y cetonas con SmI2. El mecanismo de reduccin de aldehdos y cetonas por el yoduro de samario se basa principalmente en mecanismos similares de agentes reductores que transfieren un solo electrn, que ocasiona la formacin de un dmero (IV). En ausencia de un disolvente prtico, este dmero se acopla para formar 1,2-dioles.
W. Rivera M.
R O R1 SmI2
2011
R O R1
R OH R1 II R
SmI2
III OSmI2 H R OH R1
+
R HO R1
R1 OH
R R1
Sm O Sm
R R1
H R R1 R1
+
O
Sin embargo, en presencia de una fuente de protones, el dmero se desproporciona formando un alcxido de samario y un compuesto de carbonilo, que por protonacin forma un carbinol (II) radical, seguido de una segunda reduccin y posterior protonacin, produciendo finalmente un alcohol.
O Ph Me Me SmI2 THF, HMPA. CH3OH Ph Me Me 69% OH OH
Ph Me Me 23%
Los compuestos -funcionalizados carbonlicos, se reducen a los correspondientes compuestos carbonlo en presencia de yoduro de samario. Este proceso puede ser iniciado por la transferencia de electrones inicial a cualquiera de los sustituyentes en la posicin o al resto de carbonilo, en funcin de la afinidad relativa de electrones de los grupos funcionales. Una segunda reduccin inmediata y despus de la protonacin o eliminacin seguida de tautomerizacin, se arriba al producto.
O R X R1 SmI2 + H R R1 X X OH SmI2 R R1 OH R R1 OH
SmI2
O R R1
SmI2
O R R1 R
O R1
En general, las ,-lactonas diheterosustitudos pueden sufrir reacciones de eliminacin para dar lactonas insaturadas, por reaccin con SmI2, aunque el uso de glicol de etileno como donador de protones reduce al mnimo este proceso.
O O 3 SmI2 O O Ph Ph OH (90%) THF, HMPA, HO(CH 2) 2OH O O O O
2.9.1.15. Eterificacin reductiva de cetonas. Las cetonas, pueden reducirse a travs de un proceso de eterificacin, reaccionando con un alcohol aliftico en un ambiente de
hidrgeno molecular a la presin de un bar, catalizado por un catalizador heterogneo de Pt/C. 2 Los rendimientos son R 3 mol % Pt/C (5 wt %) 2 eq. O O H2 (1 bar) aceptables y el agua que + HO R2 1 R R 1 se forma en este proceso MS 4 A, CHCl3 R R 50C, 2 h es atrapado por tamices 1 2 R, R , R : alquil moleculares. (L. J. Gooen, C. Linder, Synlett, 2006, 34893491). 2.9.2. Acoplamientos reductivos de aldehidos. Estos acoplamiento conocidos como el Nozaki-Hiyama o de Nozaki-Hiyama-Kishi, se produce entre haluros y aldehdos es una reaccin redox inducida por el cromo. Una ventaja clave es la alta quimioselectividad hacia los aldehdos. Una desventaja es el uso de exceso de sales de cromo txico. Los nuevos mtodos permiten el uso de catalizadores de cromo (II), que se regenera por reduccin con manganeso o por reduccin electroqumica.
O R H OCrX 2
2 CrX 2
H2 O - Cr(OH)X 2 R
OH R
1
- CrX 3
2.9.3. Reduccin de cetosteres Varios hidroxi-steres enantiomricamente puros, fueron sintetizados por una hidrogenacin asimtrica catalizada por (Ru-Cn-Tunephos) de compuestos -ceto steres. Se ha obtenido un alta rendimiento del enantimero tanto para steres --arilo y alquilo sustituidos en con un grupo ceto. (C.-J. Wang, X. Sun, X. Zhang, Synlett, 2006, 1169-1172.)
O OR' R O R' : Me, Et. H2 (5 atm), R'OH, r.t. 20 h 1 mol % catalizador R O OH OR'
Preparacin del catalizador 0.5 mol % [Ru(cymene)Cl2]2 1 mol % (S)-C3-Tunephos, DMF 100C, 3.5 h. 2.9.4. Reduccin del C=O de aldehdos y cetonas a metileno (-CH2)
O O
PPh2 PPh2
La reduccin del grupo carbonilo de aldehdos y cetonas de compuestos alifticos y en especial aromticos, al correspondiente metileno, puede efectuarse por alguno de los siguientes sistemas de reduccin: Con metales alcalinos en NH3 lquido Reduccin de Clemmensen Reduccin de Wolf Kishner LiAlH4 AlCl3 NaBH4 CF3COOH Et3SiH BF3 HI fosforoso Hidrogenacin cataltica: Pd/C FeCl3
W. Rivera M.
2011
2.9.4.1. Metales alcalinos en NH3 lquido. Se ha sabido desde principios del pasado siglo que la reduccin de la benzofenona con sodio en amoniaco lquido permite formar difenilmetanol, como un intermedio, Hall et. al., han demostrado recientemente que el carbonilo de aldehdos y cetonas aromticas pueden ser reducidos con litio en amoniaco lquido al correspondiente metileno.
O Li/NH3 99%
O R R
1
+
R R
Alcohol 0.5 %
Dmero 0.5 %
R
1
O e
-
O O R R R
1
H O H R
1
R e
-
R O H R
1
R OH
H R
1
R e
-
OH R R
1
R R
1
R R
1
H R
1
CHO Li/NH3 R R = Bu R = Pr
i t
+
R 96% 98%
Dmero 4% 2%
+alcohol
3%
2.9.4.2. Reduccin de Clemmensen. La reduccin de Clemmensen (Erik Clemmensen 1876 1941), excepto algunos casos especiales en la serie aliftica, permite transformar preferentemente el grupo C=O de aldehdos y cetonas de compuestos alifticos y aromticos, al respectivo metileno (-CH2). La reduccin de aldehdos alifticos, tiene un rendimiento moderado, siendo la reduccin de cetonas alifticas y particularmente aromticas las que presentan rendimientos altos.
O R R
1
H R
H R
1
Esto se debe a que en el mecanismo de reaccin aceptado, se postula la formacin de un intermedio complejo con carga negativa, que ser preferentemente estabilizado por el anillo aromtico y grupos donadores de electrones. Se sobreentiende que el sustrato debe ser estable a las condiciones cidas fuertes del medio en el que se produce la reduccin del grupo carbonilo.
compuesto carbonlico. Como no existe una formacin de alcohol durante la reaccin, este mtodo no es til para reducir el alcohol al alcano.
O O OH Zn(Hg), HCl EtOH, H2O OMe
O Zn(Hg), HCl EtOH, H 2O
O OH
OMe
OH
Zn(Hg), HCl
CHO
Zn(Hg), HCl
Cuando se tienen sustratos conjugados (Aldehdos y/o cetonas) del tipo -halocetonas o hidroxicetonas, inicialmente se produce una hidrogenlisis del estos sustituyentes en posicin y luego recin puede ser atacado el grupo carbonilo. Sin embargo el reductor de Clemmensen no afecta a los sistemas aromticos.
OH OH
O R
1
O R
2
OH
Existen algunas variantes de la reduccin de Clemmensen que proporcionan alternativas, para el caso donde en el compuesto estn presentes grupo sensibles a cidos y bases, como por ejemplo el grupo ciano (-CN). El reductor de Clemmensen, no afecta a dobles enlaces olefnicos aislado o grupos hidroxilo aislados, pero los reduce normalmente en primer lugar si estn alfa, conjugados con el grupo C=O.
O Zn(Hg)/ HCl
W. Rivera M.
2011
Ph
La reduccin de Clemmensen, presenta algunas limitaciones en cierto tipo de cetonas, dependiendo de la naturaleza estructural del sustrato dicetnico, pueden darse variados productos, de contraccin del anillo o apertura del mismo.
Zn(Hg) HCl O O HO OH
OH O O
Con 1,4-dicetonas, la distribucin de los productos de reduccin es dependiente de la situacin estereoqumica de las dos funciones carbonilo. Por ejemplo, la 1,4-ciclohexanodiona sufre apertura del anillo para dar 2,5hexanodiona y 5-en-2-hexanona.
O Zn(Hg) HCl O O O O
En compuestos 1,3 dicarbonlicos compuestos que contengan un buen grupo liberador adyacente al C=O, la reduccin suele ir acompaado de rotura de enlaces y de transposiciones.
S S Zn(Hg)/HCl
Zn(Hg)/HCl O
O
En los derivados acclicos, sin interaccin estereoqumica entre las dos funciones carbonilo, los grupos cetona son independientemente reducidos para producir metilenos en la forma habitual. En los sistemas aromticos y el anillo de benceno posee grupos desactivantes del mismo para una segunda sustitucin electroflica, funciones como el OH, por ejemplo se sustituyen por cloro, loque no ocurre con el reductor de Wolff-Kishner:
Zn(Hg) Cl HCl, calor
HO O NH 2NH 2, OH calor
-
HO
2.9.4.3. Reduccin de Wolff Kishner3. La reduccin de Wolff-Kishner, es una reaccin qumica que reduce completamente una cetona (o aldehdo) aliftico a un alcano .
R. O. HUTCHINS Y M.K. HUTCHINS. Reduction of Wolff Kishner and other Hydrazone Methods. ICI Americans Exton PAUSA.
O NH2NH2 R
1
N R
1
NH2
2
H H R
1
KOH
El mtodo originalmente involucraba el calentamiento de la hidracina con etxido de sodio en un recipiente sellado a unos 180C. En cambio, en los ltimos aos se han encontrado otras bases igual o ms eficaces. Y como solvente se utiliza el dietilenglicol (DEG), el DMSO, etc.
O HO O O 1) NH2NH 2 OH KOH, calor + 2) H 3O HO 90% O O OH
La modificacin de Huang-Minlon, es una transformacin prctica de la reduccin de Wolff-Kishner y consiste en calentar el compuesto carbonlico con hidrxido de potasio e hidracina juntos.
O O NH2NH2 ac. (85%) KOH, (HOCH 2CH2)O O O 195C, 4 h
En general las desventajas de la reduccin de Wolff- Kishner, se las halla en el exceso de Na metlico requerido, las temperaturas altas de reaccin y los tiempos prolongados de la misma. Limitaciones que se han ido superando con modificaciones posteriores a las condiciones de reaccin. As por ejemplo, la modificacin de Barton (1954), hace de la reduccin de Wolff Kishner, la ms adecuada, cuando se tienen cetonas con alto impedimento estrico.
O NH 2NH 2 anhidrido, Na 66% O
C8H15 O NH 2NH 2 anhidrido, Na DEG, 210C, 12 h AcO O AcO 69%
DEG, 210C, 12 h
C8H15
En 1962, Cram et. al. Introducen el uso de t-Butxido en DMSO seco, para la reduccin rpida y a temperatura ambiente del C=O a metileno, en sustratos donde la clsica reduccin de Wolff Kishner produce rendimientos bajos o modestos.
O H5C6 C6H5 NH2NH2, KOC(CH 3)3 DMSO H5C6 C6H5 95%
O 2N CHO 1) NH 2NH 2 N 2) t BuOK, DMSO
-
N NO 2
W. Rivera M.
COOH NH Cl CHO
2011
O 90%
NH
Otra de las modificaciones, que disminuye la temperatura de trabajo en la reduccin de Wolff Kishner, fue introducida por Henbest y compaeros de trabajo, haciendo que la hidrazona formada entre el sustrato (aldehdo o cetona) y la hidracina, se someta a reflujo con t-Butxido de potasio y tolueno seco a 110C.
Ph N N 1) NH 2NH 2 2) t BuOK, tolueno, 110C
-
Ph N N 85%
CHO O O
OH
O O
OH
77%
2.9.5. Hidrogenacin y metilacin de aldehdos. Los aldehidos, pueden ser hidrogenados y metilados simultneamente, produciendo un alcano, cuando se utiliza catalizadores de rodio se obtuenen altos rendimientos. H. Lebel, C. Ladjel, J. Org. Chem., 2005, 70, 10159-10161.
1) 5 mol% RhCl(PPh3)3 H O R 1,4 eq TMSCHN , 1.1 eq. PPh3 2 R 2) H2 ( 7 atm), 12 h
2.9.6. Desoxigenacin de aldehdos y cetonas con polimetilhidrosiloxano (PMHS). Si el PMSH se utiliza acompaado de un catalizador FeCl3.6H2O, los grupos carbonilo de aldehdo y cetonas se reducen eficientemente al metileno correspondiente.
O R R
1
Synlett, 2009, 276 - 278 Synlett, 2009, 276 - 278 R = Aril, alquil, Bn R = -PH, alquil, H
1
Los carbonilos de aldehdos y cetonas reducidos, con este sistema reductor, se reportan en el artculo citado y son los siguientes: Sustrato
O
(%)
Sustrato
O
(%)
81
MeO
O Ph
Ph O
83
Ph O Bu
82
61 62
64
Cl
CHO
Ph
CHO
74
2.9.7. Desoxigenacin de aldehdos y cetonas con NaBH4, LiAlH4 La reduccin de aldehdos y cetonas alifticas, con los equivalentes adecuados de hidruros metlicos, produce principalmente alcoholes. Sin embargo en aldehdos y cetonas aromticas, con el carbonilo enlazado al anillo bencnico, en una primera etapa de adicin de hidruros metlicos, tambin se forman alcoholes, que por adicin de un poco de exceso del hidruro metlico respectivo, se abstrae el oxgeno formndose al final el metileno. Por esta razn, la reduccin de aldehdos y cetonas con hidruros metlicos est limitada a aldehdos y cetonas aromticas. La reduccin de aldehdos aromticos, utilizando hidruro de litio y aluminio a reflujo, sin ningn tipo de aditivos, requiere la presencia de grupos donadores de electrones en la estructura del sustrato, como por ejemplo los grupos hidroxi alcoxi, y amino, en la posicin orto o para con respecto al sustituyente carbonilo en el sistema aromtico.
CHO LIAlH4, 80C
Del mismo modo la reduccin de orto o para-hidroxi aril cetonas con NaBH4 en una solucin acuosa de NaOH y reflujo, da lugar a la formacin del metileno. Cuando el grupo hidroxilo se halla en la posicin meta, la cetona se transforma ntegramente el alcohol y no en metileno,
NaBH4, NaOH ac. ref. temp OH O O
-
OM
OH
96%
El sistema hidruro de litio y aluminio/cido de Lewis y ter como solvente, reduce a los aril aldehdos que contienen en su estructura anular, grupos donadores de electrones en las posiciones orto o para, al respectivo metileno. La reaccin ocurre en un corto plazo de tiempo.
W. Rivera M.
2011
92%
2.9.8. Desoxigenacin de aldehdos y cetonas a travs de una desulfurizacin Los tioacetales formados entre un aldehdo o cetonas con un ditiol, son transformados en grupo metileno por la accin cataltica del nquel Raney.
O 1) HSCH 2CH 2SH BF3 2) Ni - Raney 85%
OBn
CHO R
El paladio, tambin puede catalizar una hidrosilacin de compuestos ,insaturado CO de aldehdos y cetonas, con muy buenos rendimientos, para producir enolatos de sililo. J. Org. Chem. 2009, 74, 7986 7989.
O R R
1
5 mol% Pd(AcO)2
+ 2 eq, HSiMe .t Bu
2
2.10.1. Reduccin con NiCl2/Li, y polmeros. Un sistema compuesto de cloruro de nquel (II), litio metlico, etanol y un polmero areno como catalizador, se dice que es portador de nano partculas de nquel, y se ha aplicado el mismo en la reduccin efectiva de diversos compuestos conjugados , -insaturado carbonilos, en condiciones de reaccin muy suaves con buenos rendimientos, como puede verse a continuacin:. Sustrato
O Ph Ph
O
T(C) 0
t(h) 12
% 95
Sustrato
O Ph
O
T(C) r.t
t(h) 3
% 98
OEt
12
12
OH
r.t
24
92
91
NH2
r.t
24
93
O R R1
La reduccin con catalizador de Rh, tampoco es capaz de saturar el doble enlace conjugado con el CO, en un compuesto endocclico, en cambio si hidrogena un alqueno aislado:
O RhCl(PPh3) 3, H2 PhMe O (95%)
2.10.2. Reduccin con Na/NH3 lq, Este sistema de reduccin, acta de manera selectiva en la saturacin del doble enlace de cetonas , -insaturadas a cetonas saturadas.
O O
Mecanismo:
O
Na e
-
NH 3(lq) O protonacin O
Na e
-
W. Rivera M.
2011
2.10.3. Reduccin con LiAlH4. Los compuestos , - insaturado CO de amidas, sufren la reduccin tpica de su grupo CO a metileno con el LiAlH4.
O Ph LiAlH4 - AlCl 3 (3:1) NH2 Et2O Ph NH2
En el caso de cidos carboxlicos, ste se reduce a alcohol, sin alterarse el doble enlace:
COOH 1) LiAlH4 2) H 3O c. cinmico
+
OH Alcohol cinamlico
Los steres de los sistemas alfa, beta- insaturado carbonlicos, se reducen a alcohol primario sin que el doble enlace sea afectado.
COOEt 1) LiAlH4, ter 2) H 3O
+
OH
2.10.4. Reduccin con NaBH4. Los grupos carbonilo de aldehdos y cetonas de compuestos insaturados, se reducen preferentemente a alcoholes si el reductor se halla disuelto en alcohol, los grupos ster y carboxlico en estas condiciones no son afectados por el NaBH4, sin embargo si se agrega como solvente el THF, los grupos ester sern reducidos a alcohol primario.
OEt n O
COOH OMe O OMe
OH NaNH 4/EtOH OH
MeO
+
OH
OH
5 mol% CuCl 1 eq. PMHS 5 mol%, (S)-pTol Binap COOMe 5 mol% NaOtBu
-
COOMe
2.10.6. Reduccin con el ster de Hantzsch. 2.10.6.1. Catlisis del TRIP. La hidrogenacin de cetonas a,binsaturadas conjugadas, se transforma en un proceso eficiente y altamente enantioselectiva, sin afectar al grupo C=O. Se utiliza como fuente de hidrgeno el ster de Hantzsch y como catalizador una sal a partir de terc-butilo y un catalizador quiral de cido fosfrico (TRIP), introducido recientemente. N. J. A. Martin, B. List, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 13368-13369.
O R R
1
R R
1
Bu2O, 60C, 48 h
N H
O H3 N O P O Ar
-
Catalizador: TRIP
Ar
O O
Ar
Producto
O
% Producto
O
% Producto %
O
Producto
O
98
Ph
96
98
COOEt
84
2.10.6.2. Catlisis de la imidasolidina. El uso de un catalizador quiral como la imidazolidinona ha proporcionado una nueva estrategia organocataltica para la reduccin enantioselectiva de ,-disustituidos, ,-insaturados aldehdos para generar -aldehdos estereognicos con el ster etlico de Hantzsch como fuente de hidrgeno. Adems, una aceleracin de isomerizacin E - Z antes que una reduccin selectiva Eolefina, permite utilizar enales geomtricamente impuros en este protocolo operacionalmente simple. S. G. Ouellet, J. B. Tuttle, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 32-33.
R R
1
0.1 - 0.2 eq. catalizador 1.2 eq. fuente de hidrgeno CHCl 3, -30 a -45C, 0.5 - 72 h
R R
1 1
R>R
W. Rivera M.
2011
Fuente de hidrgeno
E : Z (sustrato)
N H
Catalizador
Catal (eq) 0.2 % 93 94
N H
.TFA
Producto
20 : 1
0.1
5:1
0.2
O
96
7:1
0.3
91
20 : 1
OTIPS
0.2
90
2.10.7. Reduccin con Catecolborano El catecolborano, puede reducir compuestos , -insaturado carbonilos, si los mismos se encuentran adoptando la conformacin s-cis. El proceso ocurre a temperatura ambiente. Las , insaturado imidas, steres y amidas son reducidas en estas condiciones. Sin embargo, cantidades catalticas de Rh (PPh3)3Cl aceleran enormemente los procesos de adicin 1,4 y pueden efectuar la reduccin de sustratos conjugados por el catecolborano a -20 C.
O O X Rh(I) M H X M = B(OR) 2 M H
+
O X
M = SiR3
Por otro lado, tambin el boro-enolato intermedio resultante puede reaccionar con electrfilos para proporcionar productos con diversa funcionalidad. Esta reaccin es compatible con una variedad de grupos funcionales
O PhSO2 SPTiO OTES OPMB CB PhSO2 (94%) SPTiO O OTES OPMB
Las enonas endocclicas no son afectadas por el catecolborano, del mismo modo, las olefinas con sustituyentes sobre el carbono alfa olefnico, no sern reducidos.
n Bu
COOEt
O n Bu
-
Sustrato
O N Bn O O
Catalizador
Sustrato
O
Catalizador
% 94
Rh(PPh3)3Cl
70
Ph
Sin catalizador
O OBn
Rh(PPh3)3Cl
82
Sin catalizador
95
O OMe nC 13H17
O NBn 2 Ph
Rh(PPh3)3Cl
73 80
O nBu
Sin catalizador
79
Rh(PPh3)3Cl
55 95
Sin catalizador
82
Li/NH3, Et2O O O
92%
El tri-sec-butilborohidruro de litio o potasio (usualmente denominado como L o K- Selectride) comnmente producen 1,4 reduccin en sustratos , - insaturado cetocclicos, pero los alcoholes allicos son obtenidos cuando los substratos lineales son sometidos a la misma reaccin.
W. Rivera M.
2011
(i) (92%) O (IV) (80%) (V) (88%) O reactivos y condiciones: (I) Li, Liq. NH3, NH 4Cl (IV) Li, Liq. NH3, EtOH H (II) LiAl(OBu ) 3H (V) Na, i - PrOH
t
Otros metales como el estao, cobre, hierro y silicio (hidrosililacin en particular), tambin pueden ser utilizados para la reduccin de sistemas , insaturado carbonlicos. 2.10.10. Hidrogenacin cataltica:
O 98%
La regioselectividad en el hidrogenacin de sistemas ,-insaturados, o bien puede ser selectiva hacia el doble enlace o al grupo carbonilo. Esto depende del catalizador utilizado, ya que algunos catalizadores son ms selectivos circunscribindose a grupos funcionales especficos. 2.10.10.1. Hidrogenacin del doble enlace conjugado: Los reactivos ms utilizados en la hidrogenacin del doble enlace conjugado con un carbonilo de cetona, son los siguientes: Catalizador de Adams. (PtO2) Platino en carbono (Pt/C) Paladio en carbono (Pd/C) Rhodio en carbono (Rh/C) Nquel aluminio , 10% NaOH en carbono (Ni/C) Cinc Niquel reducido/H2O 2.10.10.2. Reductor H2/Pd,C
COOR 10% Pd/C O 30 psi, H2 R=K R = Me
NHAc Ph COOH
COOR
COOR
+
O H 100% 75%
Pd, AcOH, H2, 3 atm
O H 0% 25%
NHAc Ph COOH (80%)
COOH
N Ni - Raney/ H2 N COOH
COOH
2.10.10.5. Reduccin con hidruro de cobre (CuH) Catalizado por el PMHS y el ligando aquiral bisfosfina. Un ligando modificado, como lo es la versin econmica del reactivo de Stryker, se basa en un bidentado, aquiral bisfosfina. Generado in situ "(BDP) CuH" sin problemas los efectos conjugados de la reduccin de una variedad de sustratos saturados, incluyendo aquellos que normalmente no reaccionan a los reactivos de Stryker. (B. A. Baker, . V. Bokovi, B. H. Lipshutz, Org. Lett., 2008, 10, 289-292).
Ligando: R R1 EWG 1 mol%, Cu(AcO)2.H2O 0.1 mol% ligando 3 eq. PMHS, 3eq. BuOH tolueno, r.t. 2 - 6 h
t
R R1
EWG
PPh2
EWG: COR , CO 2R
PPh2
Catalizado por el PMHS y el ligando R(-)DTBM-SEGPHOD. Se utiliza cantidades catalticas de hidruro de cobre ligado por una mezcla de ligandos no racmicos como el SEGPHOS, sobre PMHS, forman in situ una especie extremadamente reactiva capaz de efectuar hidroxilacin asimtrica de enonas cclicas conjugadas con enantioselectividad muy alta. B. H. Lipshutz, J. M. Servesko, T. B. Petersen, P. P. Papa, A. A. Lover, Org. Lett., 2004, 6, 1273-1275.
O 1 mol % CuH(PPh3) 0.1 - 0.5 mol% (-) - DTBM - SEGPHOS n n : 0, 1 R 2 eq. PMHS, tolueno, - 78C a 0C 4.5 - 36 h n R O
W. Rivera M.
2011
2.10.10.7. Reduccin de Clemmensen de compuestos , -insaturado carbonilos4: Es necesario destacar que en este tipo de sustratos, la reduccin de Clemmensen presenta algunas dificultades, debido a que produce dimerizacin e isomerizacin de los mismos y si se trata de ciclocetonas, puede producirse incluso la contraccin de las mismas. La reaccin puede controlarse variando la cantidad de HCl y el solvente. Un exceso de HCl (gas) en Et2O, produce la reduccin completa del sustrato y colocando 3 eq, de HCl (gas) en THF, se produce la dimerizacin que no es otra cosa que el acoplamiento de las cetonas.
Zn(Hg), HCl O
2.10.10.8. Reduccin con LiAlH4/AlCl3. Brewster y colaboradores han investigado la reduccin de , -insaturado carbonilos con el sistema LiAlH4/AlCl3 (1:3), habiendo constatado que el grupo C=O en algunos casos, se reduce a metileno en un 70% y el 30% restante se isomeriza.
Ph O LiAlH4/AlCl3 < 35C 88% Ph Ph
+
70% 30%
2.10.10.9. Reduccin con HCOOH catalizado por [(PPh3)2Ru(CH3CN)3Cl][PPh4]. Este catalizador complejo y el cido frmico, forman un sistema reductor selectivo para la reduccin de dobles enlaces conjugados con el grupo carbonilo de cetonas, con una alta conversin, donde el cido frmico es el donador de hidrgeno.
4
R R
1
O R
3
O R
3
R1 = Ph, R2 = H, R 3 = CH 3 R = R = R = Me
1 2 3
2.10.10.10. Reduccin con PdCl2/Et3SiH. El sistema cloruro de Paladio(II)/trietilsilano, tambin es muy selectivo hacia la hidrogenacin de olefinas en una serie de compuestos, como puede observarse a continuacin:
R1 R2 O R1 = H ; R2 = CH 3 R1 = H ; R2 = Ph R1 = OMe ; R2 = CH 3 R1 R2 O R1 = H ; R2 = CH 3 R1 = H ; R2 = Ph R1 = OMe ; R2 = CH 3 83% 85% 95%
2.10.10.11. Reduccin con [(Ph3P)CuH]6. Este nuevo sistema reductor, reduce compuestos , insaturado carbonlicos. Sin embargo una variacin de las condiciones de reaccin, permite formar proporciones distintas de los posibles productos a formarse.
Ph [(Ph3P)CuH]6 Ph O 91 9 Ph OH 0 Ph OH 89 % H2 , benceno, r.t. O (1) Sin adicin de f osf ina 2.3 eq. Cu, 10bar H, 10 h 2 (2) Ph3P (12 eq, Cu), 24 h 2.7 mol % cataliz, 17 bar 2 H (3) Me2 PPh3 (6 eq Cu), 18 h 0.83 mol %, cataliz, 5 h 0
92
95
92
94
Los hidruros de estao y silicio conjuntamente el [Ph3P)3RhCl fenilsilano, tambin pueden aportar H, para la reduccin selectiva del doble enlace, sin afectar al grupo C=O. 2.10.10.12. Otros reductores:
O OC12 H23 O PhMe2SiH CuCl/DMI OC12 H23
O [Ph3PCuH]6
O CO, H 2O, Ph
O
O Ph 85%
O
KPh3BH O 0C, 6 h
O
R : -H. -CH 3
W. Rivera M.
2011
O Ar R R
1
Ligante: R
1
Ar R
MeO MeO
PAr' 2 PAr' 2
R : alquil, fenil, Br
CHO
catalizador: R CHO
N OAc Rh OH OAc N
2-
+
98% O
+
1%
2.11. Los alquinoilsteres como sustratos. Los steres -hidroxi-, -acetilnicos se utilizan como precursores para la preparacin de los steres -hidroxi-,-alquenoicos, por medio de una adicin trans-selectiva de dos tomos de hidrgeno o un tomo de hidrgeno y un tomo de yodo a travs del triple enlace. Estos mtodos permiten la preparacin de steres alquenoicos -sustituidos y ,-disustituidos, de manera altamente estereoselectiva. C. T. Meta, K. Koide, Org. Lett., 2004, 6, 1785-1787 Condiciones a)
HO COOR'' R
HO COOR'' R R
1
HO R R
1
COOMe
Condiciones b)
HO R R
1
COOR''
Sustrato
HO COOR'' R HO COOR'' FmocNH
Condiciones
70
cuant
OH COOR''
77
HO COOR'' O
80
Por otro lado, esta reduccin permite introducir yodo en el carbono alfa al grupo ster, llevando a cabo la reaccin a temperaturas muy bajas, como puede apreciarse en el siguiente ejemplo:
HO COOR'' Ph 1) 1.5 eq. Red - Al THF, -72C, 25 min 2) 5 eq. I2, - 72 a - 10C HO Ph I COOR'' (78%)
OH
COOH COOH
OH HO
2.12.1.2. Reduccin con Diborano (B2H6). El diborano, tambin reduce selectivamente los carbonilos de los cidos carboxlicos alifticos y/o aromticos, antes que cualquier otro carbonilo (cetonas, aldehidos, etc) al correspondiente alcohol primario.
O COOH 2 (BH3) Diglima O OH
W. Rivera M.
2011
NH 4Br
O H O OH
OH
O OH O
H2N OH O
O HO O
O OH
O OH H2N
HO O
OH O
NaBH3CN/MeOH, 25C
NH 4Br pH = 6 -8
HO H2N
OH O
O OH O
OH
2.12.1.4. Reduccin de cidos carboxlicos con NaBH4/BF3. Et2O. El NaBH4 slo no puede reducir al grupo carboxlico, pero si se halla en presencia de un cido de Lewis, como por ejemplo el BF3, es capaz de reducir cuantitativamente el COOH al alcohol respectivo. Este sistema reductor no ataca a los grupos alquilo, -OH, -NO2, halgenos y OR. 2.12.1.5. Reduccin con AlH3. El cido carboxlico es reducido rpida y completamente por el AlH3 para formar un alcohol primario, en cambio grupos funcionales poco reactivos como los haluros no son atacados. Por latanto, esta diferencia puede aprovecharse, para reducir el grupo carboxilo en presencia de haluros en una molcula, como se seala a continuacin:
O Cl OH AlH3 89% Cl OH
2.12.2. Reduccin de cidos ,- insaturado carboxlicos. 2.12.2.1. Catlisis con rutenio. Los complejos de Rutenio con ligandos difosforano rgidos, con ngulos didricos grandes, son catalizadores altamente eficientes para la
hidrogenacin asimtrica de cidos , -insaturados carboxlicos. X. Cheng, Q. Zhang, J.H. Xie, L.-X. Wang, Q.-L. Zhou, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 1118-1121.
COOR'' R R
1
COOH R
1
Catalizador:
Ar' 2P (OAc) 2Ru Ar'2P
R: Aril, Alquil
R : alquil
Ar : 3,4,5 Me3C6H2 2.12.2.2. Catlisis con Iridio. Se ha observado una catlisis altamente eficiente del Iridio, en la hidrogenacin de cidos , -insaturados carboxlicos en presencia de ligandos quirales de espiro-fosfino-oxazolina, con formacin de cidos carboxlicos quirales -sustituidos con enantioselectividades y reactividades excepcionalmente altos. S. Li, S.-F. Zhu, C.-M. Zhang, S. Song, Q.-L. Zhou, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8584-8585. Catalizador:
COOH R R
1
H2 (6 atm) 0,25 - 1 mol% catalizador 0.5 eq. NEt3 Cs2CO 3 MeOH, r.t. 0.5 - 18 h R : Aril, alquil R : Alquil, fenil
1
COOH R R
1
O BARF N
+
Ph
Ir(cod) PPh2
CH 3OH
2.13.2. Reduccin qumica de steres. La reduccin qumica de steres se efecta con sodio metlico en alcohol, o ms comnmente, con hidruro de aluminio o hidruro de litio y aluminio. 2.13.2.1. Reduccin con AlH3. El hidruro de aluminio puede lograr la reduccin de un ster, transformndolo en un alcohol primario con buenos rendimietnos, por otro lado se conoce que los grupos poco reactivos, como los halgenos y nitros, no son atacados por este hidruro, razn por la cual se pueden lograr las siguientes transformaciones:
Br COOEt AlH3 Br OH
OH
OH
W. Rivera M.
2011
2.13.2.2. Reduccin con LiAlH4. Esta es una de las reducciones ms importantes y corrientes de los steres, para transformarlos en alcoholes primarios, sus limitaciones relacionadas con el costo y la accin del reactivo sobre casi todos los grupos funcionales, excepto las insaturaciones, ha ocacionado la bsqueda de nuevas alternativas.
LiAlH4 12 COOEt H
+
OH 12 1 - Hexadecanol
CH2OH
2.13.2.3. La reduccin de Bouveault-Blanc. Este mtodo es un sustituto de bajo costo para la reduccin de los steres con el Hidruro de Litio y Aluminio (LAH), hasta hace poco el ms utilizado en la industria. Este agente reductor de metal en disolucin tambin se relaciona con la reduccin de Birch.
R O OR
1
Na EtOH R
OH
R OH
Sustrato
Producto
OH
Rend .%
Sustrato
COOEt
Producto
Rend.
%
OH
COOMe HO
HO
93
OH
MeO
98
MeO
COOEt
78
H2N
H2N
OH
O O
OH OH
96
COOEt
36
O 2N
COOMe F3 C
COOEt 6 C8 H17
COOEt
6 C8H17
OH
99
O 2N
OH
OH
64
MeO MeO
98
Ph
COOMe
Ph
OH
81
O O
OH
OH
96
Ph
COOEt
Ph
COOEt
99
C8 H17
COOEt 6
6 C8H17
OH
99
Una variante de esta reaccin utiliza el sodio metlico en un gel de slice (Na-SG) para la reduccin de steres alifticos distintos, conocida como la reduccin de Bouveault-Blanc. Los alcoholes primarios se preparan con un rendimiento excelente en condiciones suaves de reaccin. B. S. Bodnar, P. F. Vogt, J. Org. Chem., 2009, 74, 2598-2600.
O R OR
1
Na - SG (l) (15 eq. Na) 26 eq, MeOH (adicionado cada 5 min) THF, aprox 10C, 35 min R
OH
R : alquil, bencil
2.13.2.4. Reduccin con Borohidruro de cinc (Zn(BH4)2). Este reactivo se prepara a partir de la reaccin entre el cloruro de cinc y el NaBH4, segn se observa en la siguiente reaccin:
ZnCl 2
THF NaBH4
H B H
-
H Zn H
H H
H B
-
Los steres alifticos, as como los aromticos son reducidos al correspondiente alcohol, con rendimientos bastante altos. R y R: alquil, aril 2.13.2.5. Reduccin de steres con PMHS
1) TBAF RCOOR' + PMHS 2) H MeOH
+
RCOOR'
Zn(BH4)2/THF
RCH 2OH
R'OH
RCH2OH
RCOOR'
PMHS
Ti(OiPr) 4 THF
RCH2OSiR
TBAF NaOH
RCH2OH
2.13.2.6. Reduccin de steres con DIBAL-H. La reduccin de estos grupos funcionales con hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) no puede detenerse en la etapa de aldehdo y la reaccin proporciona alcoholes (en el caso de los steres) o aminas (en el caso de nitrilos y amidas). La reduccin de steres, amidas y nitrilos con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) proporciona aldehdos. Lo anterior es posible, porque la reduccin con DIBAL-H proporciona un intermedio que no puede seguir reducindose. Dicho intermedio se hidroliza a aldehdo durante la finalizacin de la reaccin.
H O O O DIBAL - H Tolueno, - 60C H3 O O Al O
+
O O O DIBAL - H H N Al H3 O
+
O O
H CN O
W. Rivera M.
2011
H O
2.13.3. Reduccin de steres a teres. Una eficiente sntesis de teres asmetricos, se consigue por una desoxigenacin reductiva directa de los steres utilizando el sistema reductor cataltico: InBr3/Et2SiH. Este sencillo sistema cataltico es muy tolerante a varios grupos funcionales. (N.Sakai, T. Moriya, T. Konakahara, J. Org. Chem., 2007, 72, 5920-5922.)
O R R O
1
Sustrato
O 2N O
t(h)
Sustrato
O H17 C8
t(h)
3
O
O Ph O
61
OMe
69
1
O
71
O
O
84
Br
6
OMe
82
Ph NH
n.r.
2.13.4. Reduccin de cetosteres. Una hidrosililacin leve, enatioselectiva de los cidos 3-oxo-3-arilpropinico u sus steres de etilo, utilizando difenilfosfina silano el reactivo quiral BINAM, de conformidad al siguiente esquema: El mecanismo de la reaccin, puede ser el siguiente:
InBr3
Et3SiH R R O
1
HInBr2
Et3SiBr
- InBr 2
RCOOR
O R
InBr2
2
OR
catalizador
O Ar
-
O O
N Rh
5-
HO Ar
-
O O
O R = Me, Et
b - Naftaldehdo - Naftaldehdo b
2.14.2. Tris (trimetilsilil) silano. El tris (trimetilsilil) silano reduce cloruros de cido a los hidrocarburos descarboxilados correspondientes, a travs de un mecanismo de reaccin en cadena de radicales libres.
RCOCl + (Me3Si)3SiH iniciador de radicales libres calor RHl + (Me3Si)3SiCl + CO
2.14.3. La reduccin de Rosenmund. La hidrogenacin cataltica de cloruros de cido permite la formacin de aldehdos. En esta reaccin denominada reduccin de Rosenmund, el catalizador Pd debe ser envenenado, con BaSO4, porque el catalizador no tratado es muy reactivo y se pueden producir sobrrreducciones. Alguno de los productos secundarios formados en la reaccin, pueden ser evitados si la misma se lleva a cabo en disolventes estrictamente anhidros.
O R Cl H2,Pd/BaSO4 R O H
HCl
W. Rivera M.
2011
NH2
R: Puede ser un grupo alquilo o arilo En el mecanismo de la reduccin, se postula que el carbonilo, primero se transforma en un intermediario imina, que reaccionando con un segundo equivalente de LiAlH4, se transforma en la amina correspondiente. Reduccin con NaBH4/BF3 Et2O. Bull Korean Chem. Soc. 2004, Vol 25, N3, pg. 407. La reduccin ms comn de las amidas, se la efecta con LiAlH4, pero debido al costo y el manejo especial de ste reactivo, se ha buscado, algunas alternativas de reduccin, como la de combinar NaBH4 con BF3 en ter como solvente.
CONH 2 R R : -OH, -NO 2, -Halgenos, -OR NaBH4/BF3, Et2O R NH2
2.15.2. Reduccin de amidas secundarias. Las amidas secundarias, pueden reducirse de manera controlada a iminas, aldehdos y aminas, a baja presin y temperatura ambiente. El proceso incluye una activacin quimioselectiva de la amida secundaria con anhdrio triflico en presencia de 2 fluoropiridina
H R R O R R N H
1 1
65 a 99%
R N H
71 a 95%
La amida electroflica activa, se puede reducir al iminio correspondiente utilizando trietilsilano, un reactivo barato, bastante inerte y disponible comercialmente. La imina puede ser aislada o ser fcilmente transformada en aldehdo en medio cido. La amina se puede obtener a travs de una aminacin reductora secuencial mediante la adicin de hidruro de ster de silano (ster de Hantzsch). Por otra parte, esta reduccin tolera varios grupos funcionales que suelen ser reactivos en condiciones reductoras y es muy selectivo para amidas secundarias. (J. Am. Chem Soc, 2010, 132(6), pp 1770 1771) Asimismo, el reductor LiAlH4, tambin transforma a las amidas secundarias en las respectivas aminas secundarias:
O NH 1) LiAlH4/Et2O 2) H 3O
+
NH
NH
1) LiAlH4/Et2O 2) H 3O
+
NH
H NHEt
Las lactamas (amidas secundarias cclicas) tambin son reducidas por el LiAlH4, a las aminas secundarias cclicas, sin que se produzca la apertura del anillo: 2.15.3. Reduccin de amidas terciarias
O 1) LiAlH4/Et2O NH 2) H3O
+
H NH
Aplicacin del Borohidruro de cinc: Zn(BH4)2. Una reduccin de amidas terciarias con (EtO)3SiH, catalizada por Zn(AcO)2 en tetrahidrofurano a 40C, muestra una quimioselectividad notable, la presencia de los grupos ster, ter, nitro, ciano, azo y los sustitutos ceto, en la estructura del sustrato no son afectado por este reactivo. Sntesis, 2010, 132, 1770 1771.
O R R N R
1 1
Reactivo Borano-THF, BMS Borano-THF, BMS Borano-THF, BMS Sia2BH Sia2BH 9-BBN 9-BBN
Reduccin con el sistema: Zn(AcO)2/PhMe2SiH. La reduccin de amidas terciarias, es bastante difcil, razn por la cual existen muy pocas opciones para lograrlo. En general se probaron con xitos moderados, los reductores LiAlH4, BH3 y otros hidruros, en condiciones drsticas y quimiosectividad dudosa.
O R N
2
Silanos R
1
N R
2
R 1 2 R , R : Alquil. heterocclico, alicclico. R : alquil, aril, heterocclico, alicclico Tolerancia de : ster, ter, nitro, ciano, azo y ceto sustituyentes
> 98%
Felizmente el trabajo de Beller et al. (Rostock Alemania), permiti superar las anteriores limitaciones, para ello utilizaron silanos como fuente de hidruro (PhSiH3, Ph2SiH2), siendo el de mayor rendimiento el (ETO)3SiH. Como catalizador seleccionado fue el acetato de cinc. Zn(AcO)2. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(6) pp 1770 -1771
W. Rivera M.
2011
El protocolo implica la mezcla de Zn(AcO)2 (10% mol) y (ETO)3SiH (300% mol) en THF durante 30 min a temperatura ambiente. A continuacin, se aade la amida en THF y se agita el sistema de 20 a 30 h. Los rendimientos son superiores al 70%. La selectividad de este mtodo es excelente, pues, las cetonas, nitrilo, steres, nitro, y dobles enlaces (conjugados o n) son resistentes al sistema reductor. Reduccin con Ester de Hantzsch/ Tf2O La reduccin se produce en condiciones suaves y el sistema es tolerante con varios grupos funcionales, sealados en el anterior apartado.
EtOOC O R R N R
2 1
COOEt
Me
Me
Reduccin con LiAlH4/THF Est claro, que los rendimientos, de esta reduccin no alcanzan los que se obtienen con los silanos, sin embargo, es uno de los mtodos ms utilisados.
O NEt 2 1) LiAlH4/THF 2) H 3O
+
H NEt 2
O 1) LiAlH4/THF N 2) H 3O
+
H N
O
+
2.16.2. Reduccin del grupo nitro y nitroso a azo y azoxicompuestos El cinc en medio bsico, presenta condiciones reductoras suficientemente suaves como para reducir por ejemplo el grupo nitro del p-nitroestireno. Esta reaccin ocurre tambin en los grupos vinilo.
Zn, KOH NO 2 N N
Kabalka G.W. Rajender S.V. Reduccin de Nitro y Nitroso Compuestos. Universidad de Tennese. USA.
O 2N
NO 2 Zn, KOH
La reduccin con cinc en condiciones bsicas produce azo compuestos, si se usara anhdrido actico/cido actico como solvente para sistemas simtricos, se forman azoxi compuestos. Los azoxi compuestos son de inters porque presentan actividad fisiolgica y se utilizan en los sistemas de cristales lquidos.
NO 2 N O N
-
NH NH
CN NO 2 Zn, AcOH, Ac 2O
NC CN N N
+ -
NO 2
Tl, EtOH
+ -
El KOH alcohlico, tambin es usado como agente reductor para los nitroaromticos.
Cl
NO 2
glucosa, NaOH, 60 C
Cl
N N -O Cl
+
(71%)
NO 2
KOH, EtOH
+ -
(60%)
La reduccin selectiva del grupo nitro (NO2) a hidroxil amina, ocurre con Zn/NH4Cl acuoso. La sobrerreduccin de aminas, puede prevenirse usando dos fases de solvente en el sistema. Las hidroxilaminas tambin se obtienen de los nitrocompuestos usando H2 molecular e Iridio como catalizador o tambin Pd, Rh, C. 2.16.3.1. El NaBH4 y un metal como catalizador, conforman otro sistema reductor de los grupos nitro en los aromticos, para formar hidroxilaminas.
W. Rivera M.
NO 2
2011
EtOH, reflujo
En la transformacin de nitroarenos a la respectiva N-hidroxilamina, el NaBH4 slo no tiene efectividad en la reduccin de grupos nitro, para que ello ocurra es necesario que vaya acompaado de un metal como catalizador, que le permita transformar el grupo nitro en amino.
NH2 Cl 85%
Cl
2.16.3.2. El borohidruro de sodio en metanol bsico, tambin puede utilizarse en el acoplamiento de dinitrobencenos, para formar selectivamente derivados de las difenilaminas. En la reaccin se coloca un exceso del nitrocompuesto. El mtodo comprende la adicin en suspensin de NaBH4 en metanol bsico y seguidamente reflujar la mezcla.
NO 2 NO 2 NaBH4, MeOH NaOH, reflujar NO 2 OH N NO 2
2.16.3.3. Ioduro de Samario (SmI2). Los nitrocompuestos pueden ser reducidos de forma selectiva a la hidroxilamina correspondiente o al nivel de oxidacin de aminas con yoduro de samario, dependiendo de las condiciones de reaccin y el tiempo.
O R N
+
O SmI2
-
N O
-
OH R N O
-
SmI2 R N
OH O
-
NH OH
N O
La transferencia de electrones, seguido por la transferencia de protones y la eliminacin genera un intermedio compuesto nitroso, que se somete a dos etapas ms de transferencia de electrones y la protonacin para producir hidroxilamina. Una mayor reduccin de la hidroxilamina conduce a la amina.
4 SmI2, THF, MeOH O O Ph NO 2 1.6 SmI2,THF,MeOH,8h 2 p PhC6H4COCl 2, Et3N
-
O O
Ph NHOH (88%)
5 min
O O
Ph NH2 (81%)
2.16.4. Reduccin de nitrocompuestos a anilinas 2.16.4.1. Sulfuro de sodio (Na2S), es otro agente reductor interesante de los grupos nitro. Si dos grupos nitro se hallan sobre el benceno, reduce slo a uno de ellos. El grupo nitro de los nitroalifticos, es retirado de la estructura si se ubica en una posicin muy sensible en soluciones acuosas.
NO 2 Na 2S H2N
O 2N
NO 2 NO 2 Na 2S H2N
NO 2 NO 2
O 2N
2.16.4.2. HCOONH4/PdMCM41/EtOH. Debido a la accin cataltica del PdMCM-41 un silicato mesoporoso, conjuntamente el formiato de amonio como fuente de hidruros en etanol, es otro sistema de reduccin de los grupos nitro enlazados al anillo bencnico en los diferentes arenos, al respectivo grupo amino, con excelentes rendimientos:
NO 2 PdMCM - 41 MeOH, HCOONH 4
NO 2 PdMCM - 41 85% COOH MeOH, HCOONH 4 COOH
NH2 99%
Cl
NH2
NH2
H2N OH 90%
2.16.4.3.. Zn/H2NNH2, HCOOH. Los nitrogrupos alifticos y aromticos que tambin contienen otros sustituyentes reducibles, como: -OR, -OH, -COOR, -COOH, -Cl, - CH=CHCOOH, CN, -COCH3, -NHCOCH3, son selectiva y rpidamente reducidos a temperatura ambiente al correspondiente grupo amino con buenos rendimientos empleando hidracina, homoformiato (c. Frmico), en presencia de cinc metlico industrial.
R X R : Alquil o aril NO 2 H2NNH 2, HCOOH, Zn MeOH r.t. X R NH2
W. Rivera M.
2011
2.16.4.4. Bu2Te/TiCl4. Este sistema reductor disuelto en diclorometano acuoso, permite una reduccin selectiva del los grupos nitro en los compuestos nitroaromticos. No ataca a los grupos carbonlicos y tampoco a los halgenos.
NO 2 Bu2Te/TiCl4, CH 2Cl 2/H2O 47 - 95% R R NH2
2.16.4.5. [Fe4S4(SPh)4]2. Estos complejos de hierro, reducen los nitroarenos a arilaminas. El [HFe(CO)4]- tambin puede hacerse uso con la misma finalidad, este ltimo complejo de hierro no reduce a los grupos: -CHO, -COR y haluros de cido en THF como solvente con cido trifluoroactico.
NO 2 [Fe4S4(SPh)4] , TFA THF R R
2-
2.16.4.6. Indio en cloruro de amonio. Este sistema reduce selectivamente los grupos nitro a aminas, sin afectar a otros grupos potencialmente reducibles, como las cetonas, steres, halgenos, nitrilos, etc.. Organic Synthesis, vol 81, p. 188, 2005.
COOEt COOEt In, NH4Cl EtOH H2N
NH2 InCl 2/ NH 4Cl/ H2O EtOH R
O 2N
NO 2 R
R : -COOR, -CH 2OH, -Halgeno, -CH=CHCH 2OH, -CN, -COBH 2, OCH 3, -COR
2.16.4.7. Reduccin con formamida. La reduccin del grupo nitro a amino, en compuestos aromticos, para formar arilaminas, por la accin reductora de la formamida, es una buena alternativa de reduccin del grupo nitro, cuando adems existen otros grupos en la molcula, como por ejemplo los halgenos, alquenos, nitrilos, aldehidos, y cetonas, que no son afectados, por la formamida.
NO 2 NH2 HCONH 2 R
R: Halgeno, alqueno, ter, nitrilo, carbonilo, amida, alcoxi, fenol, grupo hidroxilo
2.16.4.8. Reduccin con Zn/(NH4)2HPO3.H2O. La hidrogenacin de nitrocompuestos aromticos, con este sistema reductor es bastante selectiva en presencia de otros grupos sensibles en la molcula, tales como halgeno, -OH, -NH2, -OCH3, -CN, -COCH3, -COOH y COOR. E. Journal of Chemistry. Vol 5, N 4, pp 914 917 october 2008
NH2
2.16.4.9. El cloruro de estao (II).Es un efectivo reductor del grupo nitro (-NO2) en condiciones cidas. Este reactivo acta tambin selectivamente en la reduccin de grupos nitro en medios no cidos y no acuosos, se obtienen rendimientos cuantitativos significativos, cuando se usa SnCl2.2H2O en alcohol o acetato de etilo. Se utiliza condiciones no cidas, cuando existen en la molcula otros grupos sensibles a los cidos como oir ejemplo: CHO, -COR, -COOR, -CN, halgenos y teres benclicos.
NO 2 SnCl2 Cl EtOH Cl NH2 96%
2.16.4.10. HCOOH o HCOONH4 y Zeolita REHY como catalizador6. La reduccin selectiva de grupos nitro a amino con HCOOH o HCOONH4 en solucin acuosa en presencia de zeolita REHY como catalizador, seguido de irradiacin con microondas, se completa de 3 a 10 min con rendimientos de 90 a 95%. Se afirma que esta reduccin es compatible con varios grupos funcionales sensibles, como los halgenos, -OH, -OCH3, -CHO, -COCH3, -COPh, -COOH, -COOEt, -CONH2, CN, -CH=COOH, -NHCOCH3. 2.16.4.11. Hidrogenacin quimioselectiva de compuestos nitro con catalizadores de oro soportados. La reduccin selectiva de un grupo nitro cuando estn presentes otras funciones reducibles en el sustrato, es un proceso difcil que a menudo requiere cantidades estequiomtricas mayores de agentes reductores o, si se utiliza H2, la adicin de metales solubles. Se ha reportado que la reduccin del grupo nitro de los nitroarenos, es quimioselectiva, cuando la misma de efecta con H2, bajo condiciones suaves de reaccin catalizada por nanopartculas de oro soportadas en TiO2 o Fe2O3. 2.16.4.12. Reduccin de nitroaromticos utilizando catalizadores solubles en agua. Una nueva metodologa de reduccin selectiva del grupo nitro de arenos al grupo amino, implica la utilizacin de un sistema de dos fases: agua-catalizadores de paladio solubles. El rendimiento de la reaccin es superior al 85% y es compatible con otros grupos funcionales en el areno, como son la cetona, nitrilo, cloruro y alqueno que no son afectados. Este mtodo fue desarrollado por Ahmed M. Tafesh, Matthias Beller and A.G. Hoechst. 2.16.4.13. Magnesio/monoformiato de hidracina: Otro sistema de reduccin selectiva del grupo nitro al amino en los compuestos nitroalifticos y aromticos que contienen sustituyentes reducibles, tales como alquenos, nitrilos, cidos carboxlicos, fenoles,
6
ARYA K. AND AGARWAL M.. International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry. 1-30 november 2006.
W. Rivera M.
2011
halgenos, steres, etc. lo constituye el sistema formado por monoformiato de hidracina en presencia de magnesio en polvo. La reaccin se produce a temperatura ambiente. Se onserv que este sistema es ms eficaz que slo el uso de la hidcracina, cido frmico o formiato de amonio en presencia de un catalizador metlico como paladio, platino o rutenio, adems de ser el magnesio de bajo costo comparado con los otros metales mencionados. Los autores de este trabajo son: K. Abiraj; Shankare Gowda; D. Channe Gowda 2.16.4.14. Samario (0) y Dibromuro de 1,1'-Dioctil-4,4'-Bipiridinio. Un procedimiento suave y eficiente de transferencia de electrones para la reduccin quimioselectiva de los grupos nitro de compuestos nitroaromticos se consigue usando metal samario (0) en presencia de una cantidad cataltica de dibromuro de 1,1'-dioctil-4,4'-bipiridinio con la produccin de aminas aromticas con buenos rendimientos y selectividad sobre un nmero importante de otros grupos funcionales y grupos protejidos presentes en la molcula. (C. Yu, B. Liu, L. Hu, J. Org. Chem., 2001, 66, 919-924.)
Sustrato
NO 2
Producto
NH2
t(h)
Sustrato
N3 NO 2
N3
Producto
NH2
t(h)
88
2.2
92
CN
NO 2 OTBDPS
NH2
CN
16
92
OBn
NO 2
OBn
NH2
28
80
OTBDPS
BocHN
NO 2
BocHN
NH2
1.6
79
Br
NO 2
Br
NO 2
NH2
85
NO 2
NH2
82
NH2
NO 2
5
NO 2
83
El principal agente activo responsable de la reduccin se cree que es la especie de cationes radicales formados a partir de 1,1 '-dioctil-4, 4'-bipiridinio dibromuro
Sm
3 C6H17 N
C8H17
Sm
3+
3 C6H17 N
C8H17
0.5 mol % [Ir(COD)Cl] 2 2.2. mol % ligando N R Ar H2(1 atm) 5 mol % I2 THF, r.t. 3 h N R R : alquil Ar
Ligando:
Ph O P O Ph
2.17.2. Hidrogenacin con cido frmico. La reaccin de EschweilerClark, permite la preparacin de metilaminas terciarias a partir de aminas secundarias mediante tratamiento con formaldehdo en presencia de cido frmico. El anin formiato acta como fuente de R hidruro para reducir la enamina formada o su N H sal, de modo que el proceso general es una 1 R aminacin reductiva.
R HCOOH
HCHO - CO 2 R
N
1
CH3
H2 O
2.17.3. Hidrogenacin catalizada por complejos de rodio - ditiolato El catalizador complejo de Rh benzenoditiolato(III) [TpMe2Rh (o-S2C6H4)(MeCN)], que puede activarse heterolticamente y producir la hidrogenacin (H2), cataliza la hidrogenacin de iminas en condiciones de temperatura y presin ambientes con alta quimioselectividad. Y. Misumi, H. Seino, Y. Mizobe, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 14636-14637
R
1
NH
Sustrato
Ph N
Ph
Producto
NH
% 90
CHO
Ph
CHO N
Ph
NH
99
Ph
Ph
cuant
BF4
2.17.4. Hidrogenacin Catalizada por complejos de Ir(III). La catlisis de la mezcla de un complejo de Ir (III)-diamina y un complejo de cido fosfrico quiral o su base conjugada, permite una aminacin reductiva directa de una amplia gama de cetonas. C. Li, B. Villa-Marcos, J. Xiao, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 6967-6969.
W. Rivera M.
2011 cido:
O R
Catalizador:
NHAr R
SO2Ar' Ph N Ir Ph N H Cp'
i-Pr
i-Pr
ArNH 2
i-Pr
O O
P i-Pr
O OH
R: a) Ari, b) alquil
2.17.5. Reduccin con boroacetato de sodio HB(AcO)3Na Formacin de aminas secundarias y terciarias. El enlace boro-hidrgeno se estabiliza por efectos estricos y la capacidad de atraccin de electrones de los grupos acetoxi, haciendo del triacetoxiborohidruro de sodio un agente reductor suave. Puesto que la velocidad de reaccin para la reduccin de los iones iminio es mucho ms rpida que para aldehdos y cetonas, la aminacin reductiva puede llevarse a cabo en un solo recipiente mediante la introduccin del agente reductor en una mezcla de la amina y el compuesto carbolico. La presencia de una cantidad estequiomtrica de cido actico, que cataliza la formacin de la imina y proporciona el ion iminio, es favorable para el proceo..
O NH2 H AcOH - H 2O N
+ -
H N H B(AcO) 3Na
-
AcO
Las aminas secundarias tambin pueden ser sometidas a esta reaccin, razn por la cual las aminas primarias pueden ser dialquiladas (formando aminas terciarias), aunque la velocidad de reaccin es muy lenta. Alternativamente, la imina puede formarse en un paso previo y despus se reduce con NaBH4: A. F. Abdel-Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Maryanoff, R. D. Shah, J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862.
O R H
H2N
R1
MeOH, r.t., 3h
R1
R1
El triacetoxiborohidruro de sodio es un agente de reduccin suave y selectivo para la aminacin reductiva de diversos aldehdos y cetonas. El 1,2-dicloroetano (DCE) es el disolvente preferido para la reaccin, pero las mismas tambin pueden llevarse a cabo en tetrahidrofurano y ocasionalmente en acetonitrilo.
Carbonilo
O O O
Amina
O
Producto
Ph
O N N Ph
Solvente DCE
t(h) 4
% 78
HN
PhCH2NH2
O
DCE
NHCH 2Ph
18
99
3 eq.
O
PhCH2NH2
Ph NH COOMe
H
H2N
DCE
42
80
COOMe
H O MeO
NHPh MeO
THF
24
88
Formacin de aminas primarias a partir de aldehdos. Mediante la optimizacin del uso de hidruro metlico/amonaco, se produce la aminacin reductiva de aldehdos con la formacin selectiva de aminas primarias con formacin mnima de la amina secundaria y terciaria. La metodologa se aplico sobre una amplia gama de aldehidos funcionalizados, incluyendo aldehdos formados in situ. E. M. Dangerfield, C. H. Plunkett, A. L. Win-Mason, B. L. Stocker, M. S. M. Timmer, J. Org. Chem., 2010, 75, 5470-5477.
R O H NH 4AcO en EtOH/ 30% ac.NH3 (5:2) reflujo, 18 h 3 eq.NaCNBH3 R NH2
Sustrato
OBn H O OBn
H17 C8 O H
Producto*
OBn NH2 OBn
H17 C8 NH2 H
1:2 %
1:1
97
20 : 1
98
OH
HO
NH2
11 : 1
60
HO
OH
HO
OH NH2
8:1
65
El producto se obtiene como sal clorhidrato Tabla No 30. Formacin de aminas primarias a partir de aldehdos
W. Rivera M.
2011
2.17.6. Aminacin reductiva de cetonas, catalizada por Ti(IV). Las cetonas aliftica y/o aromticas se combinan con las aminas primarias formando iminas con buenos rendimientos, debido a la acin cataltica de isopropxido de titanio (IV) [Ti(iPrO)4]. Posteriormente, la iminas formadas, pueden ser reducidas exclusivamente a la amina secundaria respectiva con NaBH4/EtOH/THF. JM Khurana, R. Arora, Synthesis, 2009 , 1127-1130.
3 eq. NaBH4 O R R
1
H2N
NH O R
1
Ti(i PrO) 3
HN
R : Aril, alquil
R : Alquil, H
En cambio, si el tratamiento de cetonas se efecta con amoniaco en etanol e isopropxido de titanio (IV), seguido de la reduccin in situ con borohidruro de sodio, permite una alquilacin quimioselectiva del amoniaco, formando una amina primaria con rendimientos altos. Si el compuesto carbonlico en la anterior reaccin es un aldehdo, se produce una amina secundaria simtrica de forma selectiva. Kumpaty HJ, S. Bhattacharyya, Rehr EW, AM Gonzlez, Sntesis, 2003, 2206-2210.
O R R
1
Ti(i PrO) 3
NH2 R
1
2.17.7. Aminacin reductora de aldehdos catalizada por nanopartculas de nquel La reaccin de aldehidos alifticos y/o aromticos con aminas primarias, puede formar aminas secundarias con buenos rendimientos, utilizando isopropanol como fuente de la transferencia de hidrgeno, seguido de la accin cataltica de nanopartculas de nquel en THF y a temperatura de 76 C. por el lapso de 4 a 24 h. F. Alonso, P. Riente, M. Yus, Synlett, 2008, 1289-1292. Producto t(h) 10
Ph NH
OMe
% 65
Producto
NH
t(h) 10
Ph
% 87
NH
8
Ph NH OMe
80
MeO
44
NH
Ph NH Ph
Ph
12
92
MeO
12
99
Tabla No. 31. Aminacin reductora de aldehidos catalizada por nanopartculas de nquel.
O Ar H 1) i-PrOH, r.t, 1h 2) 0.2 eq. NI, nanopartculas en THF 76C, 4 - 24 h HN Ar R Ni, nanopartculas: 0.2 eq. NiCl2, 0.4 eq Li 1 mol% DTBB, THF, r.t., 10 min.
H2N
1.2 eq. R
H2N
1) 5 mol % catalizador tolueno, 100C, 24 h 2) 2 eq. NaCNBH3, 1 eq. ZnCl2 MeOH/tolueno (5:2), r.t, 20h
NHR R
Me2N Ti Me2N O
Producto
Cl
% (CG)
Producto
% (CG)
98
HN
70
HN
OMe OMe
95
NH
71
HN
OMe
88
NH
2.17.9. Formacin de aminas a partir de alcoholes 2.17.9.1. Oxidacin-reduccin con MnO2/PSCBH. El dixido de manganeso se emplea como un oxidante in situ para la conversin de alcoholes y aminas en iminas en el mismo reactor.
1 - 3 eq. R OH 10 eq. MnO 2 (adicin en dos porciones cada una hora ) MS, 4A DCM reflux 24 - 48 h R N R : Aril, alquenil, alquiinil R' : alquil, alil, bencil
H2N
En combinacin con polmeros como soporte del cianoborohidruro (PSCBH), la imina formada se transforma en la respectiva amina, producindose de este modo un proceso de oxidacin-reduccin, cuya secuencia permite convertir alcoholes directamente en
W. Rivera M.
2011
NH R
Ar
N R
1 1
R : alquilo R : H, alquilo
La reaccin es compatible con la existencia de otros grupos en la molcula, como por ejemplo alcxidos, nitros, etc. Este proceso presenta una variante, puede utilizarse como agente reductor el NaBH4/MeOH.
R
1
R R NH
Alcohol
Ph Ph OH OH
Amina
H2N Ph
% imina % amina 95 95 77 95
H2N
MeO OH
H2N
95
95
O 2N OH
H2N
95
95
Pr
OH
H2N
95
95
Ph
H2N
95
82
OH
2.17.9.2. Oxidacin y reduccin, con AlO(OH)/Pd/H2. Las iminas y aminas secundarias se sintetizan de forma selectiva a partir de la combinacin de alcoholes benclicos y aminas primarias, catalizados por Pd. Las reacciones no requieren ningn tipo de aditivo especial y son eficaces para una amplia gama de alcoholes y aminas. M. S. Kwon, S. Kim, S. Park, W. Bosco, R. K. Chidrala, J. Park, J. Org. Chem., 2009, 74, 2877-2879.
1) Pd/Al(OH)( 2mol % pd) Ar OH
H2N
R Ar NH
R : Ph, alquil
Los Diazocompuestos, pueden reducrise a las respectivas aminas, utilizando Zn/HCOONH4 tan slo HCOOH
Zn(HCO 2NH4 HCOOH MeOH, t. a. X Y Pd - C Ni-Raney X NH2
+H N
2
H N
O COOEt Cl
N3 H2, Pd/C
H N O EtOOC COOEt Cl
NH2
EtOOC
Una nueva sntesis enantioselectiva de -aminocidos ha sido desarrollado, el cual es de amplio alcance, simple en su aplicacin, y ventajoso para muchas -aminocidos de inters en la qumica, la biologa, la medicina. M.-Y. Ngai, A. Barchuk, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129,
280-281.
N3 R O OH H2 (1 atm) 10% Pd/C ( 20% w/w) AcOEt, r..t., 13 h R O NH2 OH R : alquil, bencil
2.19.2. Reaccin de Staudinger La reaccin de reduccin de Staudinger, utiliza una trifenilfosfina sobre un azida aliftico o aromtico, para transformarlo primeramente en un fosfazida, y luego de una postrior hidrlisis, llegar a obtener una amina primaria.
Ph3P R N3 R N N N PPh3 Fosfazida H2 O R N3
PPh3
N2
W. Rivera M.
2011
COOEt
Ph3P/THF, 50C
COOEt
AcHN N3
AcHN NH2
2.19.3. Reduccin con Hidruros metlicos. Los hidruros meticos, ms utilizados en la reduccin de azidas a aminas primarias, son el LiAlH4, NaBH4 y Et3SiH
Br NaN3 N3 1) LiAlH4, ter 2) H 3O
+
NH2
N2
Las azidas orgnicas son fcil y quimioselectivamente reducidas a las correspondientes aminas mediante reaccin con hidruro de trietil silicio, Esta reaccin se cataliza con tricloruro de indio, bajo condiciones muy suaves. L. Benati, G. Bencivenni, R. Leardini, D. Nanni, M. Minozzi, P. Spagnolo, R. Scialpi, G. Zanardi, Org. Lett., 2006, 8, 2499-2502.
1.1 - 2 eq. InCl3 R N3 1.1 2 eq, Et3SiH MeCu, -200 Ac 15 - 21o ,im R NH2 R: Ar, PhSO2 PhCO, alquil
La reaccin de azidas con dicloruro de indio, permite formar aminas e iminas intermedias de la sntesis y la propialamihiduro,
R N3 CN
1
R NH
CN R NaBH4/BF3, Et2O R
NH2
El Diisopropilaminoborano [BH2N(iPr)2], en presencia de una cantidad cataltica de borohidruro de litio (LiBH4) reduce una gran variedad de nitrilos alifticos y aromticos con excelentes rendimientos. El BH2N(iPr)2 tambin puede reducir los nitrilos en presencia de alquenos no conjugados y alquinos. Desafortunadamente, la reduccin selectiva de un nitrilo en presencia de un aldehdo por este mtodo, no es posible. D. Haddenham, L. Pasumansky, J. eSoto, S. Eagon, B. Singaram, J. Org. Chem., 2009, 74, 1964-1970.
2 eq. BH2N( i Pr) 2 cat. LiBH4 THF, 25C, refl. 2 - 24 h
H2B
CN
NH2
Producto
T C
t (h)
Producto
T C
t (h)
NH2 Cl
Br
25
99
Me2N NH2
refl
93
Cl
NH2 F
25
95
NH2
refl
18
80
Br
NH2
25
95
NH2
refl
12
94
Br
Cl NH2 Cl
refl
77
NH2
refl
12
80
H21 C10
NH2
refl
12
95
El diisopropilaminoborano es capaz de reducir steres y compuestos de carbonilo a los alcoholes correspondientes y nitrilos a aminas en presencia de cantidades catalticas de LiBH4 o LiBPh4. Como los dos catalizadores aceleran la reduccin, parece claro que la coordinacin con iones litio es la responsable de la catlisis.
W. Rivera M.
2011
Ar B(OH) 2
En comparacin con otros mtodos para la reduccin de nitrilos que a menudo emplean catalizadores metales de transicin txicos o condiciones de reaccin duras, el diisopropilaminoborano ofrece una alternativa conveniente. Los compuestos complejos Odorless Dod-S-Yo y MMS, han sido desarrollados como portadores eficientes de borano Los rendimientos de hidroboracin y reducciones en el complejo de borano Dod-S-Me son muy altos. La recuperacin de Dod-S-Me despus de la reaccin es cuantitativa. P. K. Patra, K. Nishide, K. Fuji, M. Node, Synthesis, 2004, 1003-1006.
NH2 CN MeO 1.5 eq. DodBMS THF, refl, 5 h MeO Dod BMS: BH2
El alcance de la reduccin de los grupos nitrilos con borohidruro de sodio y cloruro de nquel se ha extendido ampliamente para permitir la preparacin de aminas Boc protegidas mediante un proceso cataltico leve. S. Caddick, D. B. Judd, A. K. de K. ewis, M. T. Reich, M. R. V. Williams, Tetrahedron, 2003, 59, 5417-5423.
R 0.1 eq. NaCl2.6H2O 7 eq. NaBH4 2 eq. Boc2O MeOH, r.t. 15 h O R NH O
El proceso para la reduccin selectiva de los grupos nitrilo en molculas complejas, sin otra alteracin de la molcula compleja, comprende el uso de un reactivo que involucra al cloruro de cobalto y un exceso estequiomtrico de un borohidruro de metal alcalino. Este reactivo permite la reduccin selectiva de un grupo nitrilo de una molcula compleja sin otra alteracin de la molcula. La capacidad de reducir selectivamente el grupo funcional nitrilo a la correspondiente amina se puede utilizar con ventaja en el acoplamiento cruzado de heptenos a una variedad de sustratos. El SnCl2, se utiliza principalmente en la reduccin de Stephen, donde un nitrilo se reduce (a travs de una sal de cloruro de imidoilo) a una imina que se hidroliza fcilmente a un aldehdo. La reaccin por lo general funciona mejor con nitrilos aromticos Ar-CN.
Cl Ar C N HCl Ar C cloruro de imidoilo CH 2 Cl SnCl2 ac. HCl CH 2
+ + -
PCl 5
NH2 Ar
-
nitrilo
O amida O Ar H aldehido
H Ar C SnCl6
2-
sal de iminio
Una reaccin relacionada (llamada el mtodo Sonn-Mller) comienza con una amida, que es tratada con PCl5 para formar la sal de cloruro de imidoilo. La reduccin de Stephen es menos utilizada en la actualidad, puesto que ha sido mayormente reemplazada por la reduccin con hidruro de diisobutilaluminio.
El hidruro de aluminio, se puede tambin utilizar en la reduccin de acetales a la mitad de dioles protegidos.
O Ph O O AlH3 OH Ph OBn OH
El hidruro de aluminio no es espontneamente inflamable, pero es altamente reactiva, similar a la del hidruro de litio y aluminio. El hidruro de aluminio se descompone en el aire y el agua. Las reacciones violentas se producen con ambos. Hidruro de di-isobutilaluminio. Reducion de cetones a alcoholes. Este es un procedimiento experimental general para la reduccin de cetonas a alcoholes utilizando hidruro de diisobutil aluminio.
O DIBAL - H O O CH 2Cl 2 O O OH
Otros agentes reductores tales como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sdico, cianoborohidruro sdico tambin pueden ser utilizados. Una variedad de disolventes tales como ter dietlico, tetrahidrofurano, cloroformo, tambin se puede utilizar. J. Med. Chem., 1992, 35, 1782 El Red-Al, Sodio bis(2-metoxietoxi)alumio hidruro, es comparable con el LiAlH4.
H O O Al
-
H O Na
+
Las diferencias ms importantes se encuentran en la reduccin de los nitrilos, que se reduzcan selectivamente a aldehdos y en la reduccin de aldehdos aromticos al metileno correspondiente.
O R H
Red - Al R CN
O H
Red - Al
Las ventajas principales del reactivo en comparacin con el hidruro de litio y aluminio son la insensibilidad frente al oxgeno y la buena solubilidad en disolventes orgnicos. As, la solucin del 70% de Red-Al en tolueno, est disponible comercialmente.
W. Rivera M.
2011
Reduccin de iminas con el ster de Hantzsch. Los -imino steres, derivados de steres ceto arilo y alquilo pueden reducirse a los correspondientes -amino steres con excelentes rendimientos y elevada formacin de enantiomeros, utilizando para ello, 5% en moles de cido fosfrico como catalizador quiral, el ster de Hantzsch como donador de hidruros, y tolueno como disolvente. G. Li, Y. Liang, J. C. Antilla, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 5830-5831.
(S) - VAPOL - PA:
ster de Hantzsch:
Ph
N Ar
Ar'
Ar' HN Ar
Ph
EtOOC
COOEt
O P HO
O O
N H
Una transferencia de hidruros a las iminas, catalizada por tiourea aromtica, as como aldiiminas alifticas mediante la activacin de enlaces de hidrgeno con ster de Hantzsch, una 1,4dihidropiridina como la fuente de hidrgeno, da las aminas respectivas bajo condiciones cido y metal libre de reaccin. Z. Zhang, P. R. Schreiner, Synlett, 2007, 1455-1457.
N R Ph 1 mol% catalizador 1.1. eq. ester de Hantzsch CH2Cl 2, r.t. 15 h R
CF 3 CF 3
Ph HN
Catalizador: F3C NH S NH CF 3
Una excelente aminacin reductora directa de cetonas, se basa en la activacin selectiva por la formacin de imina, con tiourea como donante de enlaces de hidrgeno y se utiliza el ster de Hantzsch para la transferencia de hidrogeno. El mtodo permite la sntesis eficiente de aminas estructuralmente diversos. D. Menche, J. Hassfeld, J. Li, G. Menche, A. Ritter, S. Rudolph, Org. Lett., 2006, 8, 741-744. 0.1 eq. tiorea Fuente de hidrgeno: R O NH
R R
1
+HN
2
Ar
1
EtOOC
COOEt
N H
La aminacin reductiva directa de aldehdos que utiliza tiourea como catalizador y el ster de Hantzsch para la transferencia de hidrognos ocurre con buenos rendimientos Esto permite diversificar que los mtodos para la sntesis de una variedad amplia de aminas.D. Menche, F. Arikan, Synlett, 2006, 841-844. Fuente de hidrgeno: 0.1 eq. tiorea
O
+HN
2
EtOOC
COOEt
Ar
NH
Ar
N H
Una amina aquiral en combinacin con una cantidad cataltica de un cido de Bronsted quiral puede lograr una una condensacin aldlica de compuestos dicarbonlicos. Luego de la deshidratacin del aldol y la reaccin del compuesto , insaturado carbonlico con la amina, genera la formacin de ciclohexilaminas, las cuales son intermedios importantes de molculas farmaceticamente activas, con buenos rendimientos y excelentes enantioselectividades. J. Zhou, B. List, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 7498-7499.
O OR
1
OR 2.2 eq. ster de Hantzsch 0.1 eq. (R) - TRIP MS 5 A ciclohexano, 50C, 72 h
O R
+
NH2
HN Y : CH2, O, S Y
(R) - TRIP: Ar
Ar:
O O
O P OH
Ar
La Hidroaminacin consecutiva/transferencia de hidrogeno asimtrica, bajo la catlisis de un regulador de complejo aquiral de oro y un cido quiral de Brnsted, permite la ciclacin intramolecular del compuesto alqunico por una transformacin directa del 2-(2-propinil) de anilina en tetrahidroquinolinas con alta pureza enantiomrica. .Z.-Y.Z.-Y. Han, H. Xiao, X.-H. Chen, L.-Z. Gong, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 9182-9183.
cido:
Ar'
R N H R
O P HO
O O
El ster de Hantzsch es altamente eficiente y enantioselectivo, participa en la hidrogenacin de transferencia conjugada de sustratos , -disustituidos nitroolefnicos. Este proceso es catalizado por un compuesto, derivado de la tiourea. Jacobsen N. J. A. Martin, X. Chen, B. List, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 13862-13863
R R
1
R R
NO 2
NEt 2 O
NH
R : Me, Et, Pr
En los sustituyentes tambin pueden encontrarse otros grupos suceotibles de reducirse sin ser afectados en su estado de oxidacin.
5 - 10 mol% catalizador EtOOC R NO 2 1.eq. ster de Hantzsch tolueno, 0C, 24 - 48 h EtOOC NO 2
R R : alquil, bencil
En un sencillo proceso de reduccin, el sistema libre de estao procede a la deshalogenacin reductiva si el compuesto contiene halgenos, con buenos rendimientos y excelente tolerancia de diversos grupos funcionales, de manera quimioselectivia de los enlaces C - X arilo y vinilo en presencia de luz visible y el catalizador de Ru(bpy)3Cl2 en combinacin con iPr2NEt y HCO2H o ster de Hantzsch como donador de tomos de hidrgeno. J. M. R. Narayanam, J. W. Tucker, C. R. J. Stephenson, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 8756-8757.
hv (14 W. bulbo fluorescente) X R X : Br, Cl R
1
2.5 mol% Ru(bpy)3Cl 2 2 - 10 eq. DIPEA 10 eq HCO2H 1.1. eq. ster de Hantzsch DMF, r.t. 4 -24 h
R : Aril, COR''
Una hidrogenacin altamente enantioselectiva de enamidas, es catalizada por un sistema cido doble quiral-aquiral. Mediante el empleo de una cantidad estequiomtrica de un cido fosfrico quiral y cido actico. Se utilizan bajas cargas del catalizador quiral para proporcionar excelente rendimiento
W. Rivera M.
2011
y enantioselectividad elevada del producto de reduccin. G. Li, J. C. Antilla, Org. Lett., 2009, 11, 1075-1078.
NHAc Ar 1 mol% catalizador 0.1 eq. AcOH 1.1. eq. ster de Hantzsch touleno, 50C, 14 - 44 h Ar
Catalizador:
NHAc
Ar' : 9 -anthryl Ar' O P OH
O O
Ar'
La exposicin de los diversos N-arilsulfonilo aldiminas a 2-butino e hidrgeno a presin ambiente en presencia de Iridio catinico (I) como catalizador modificado por BIPHEP, proporciona productos de acoplamiento reducidos, como las aminas allicas con buenos rendimientos individuales de los ismeros geomtricos formados. Los alquinos par no simtricos en condiciones estndar producen altos niveles de regioselectividad. .A. Barchuk, M.-Y. Ngai, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 8432-8433.
NSO2Ar R R: alquil
1
+H
5 mol% [Ir(cod)2]BARF 5 mol% BIPHEP 5 mol% Ph3CCOOH 2 eq. Na2SO4, H2 (1 atm) tolueno, 60C, 24 h R
NHSO 2Ar
Utilizando un catalizador de iridio modificado por (R)-Cl,-MeO BIPHEP, la hidrogenacin de alquinos en presencia de N-arilsulfonilo iminas, produce las aminas allicas correspondientes con buenos rendimientos y pticamente enriquecido. Este protocolo evita el uso de reactivos preformados de metal de vinilo y es aplicable a aromticos, heteroaromticos, y aldiminas alifticos N-arilsulfonilo.M.Y. Ngai, A. Barchuk, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 12644-12645.
NSO 2Ar R R: alquil R Ar : Ph,4 - tol 5 mol% [Ir(cod)2]BARF 5 mol% ligando
Ph2P OMe OMe
NHSO 2Ar
Ligando:
Cl
5 mol% Ph3CCOOH 2 eq. Na2SO4, H2 (1 atm) 1 tolueno, 60C, 24 h R : Aril, alquil alquenil
+H
Ph2P
Cl
La exposicin de los aromticos y alifticos aldiminas N-arilsulfonilos a volmenes iguales de acetileno y gas hidrgeno a 45 C y presin ambiente en presencia de catalizadores catinicos modificados quiralmente, genera o forma rodio (Z)-dienil aminas allicas pticamente enriquecidas y como nico ismero geomtrico. E. Skucas, J. R. Kong, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 7242-7243.
NTS R H 5 mol% [Rh(cod)2]BARF, 2 eq. Na2SO4 5 mol% (S)-- Cl, MeO BIPHEP 5 mol% m NO 2C6H4COOH H2/ acetileno (1,1 a 1 atm) Tolueno, 45C, 16 - 24 h
PPh2 PPh2
NH2 R
(s) Cl,MeO-BIPHEP:
Cl MeO OMe Cl
La hidrogenacin cataltica de 1,3-enines en presencia de glioxalato de etilo a presin y temperatura ambiente utilizando un catalizador de rodio modificada por (R)-(3,5-tBu-4-MeOPh)-MeO-BIPHEP produciendo resultados altamente regioselectivos y un acoplamiento enantioselectivo de carcter reductor para proporcionar los correspondientes hidroxi -steres. Y.-T. Hong, C.-W. Cho, E. Skucas, M. J. Krische, Org. Lett., 2007, 9, 3745-3748.
H O
5 mol% Rh(cod)2OTf 5 mol% ligando OEt 5 mol%, Ph3CCOOH H2 (1 atm) DCE, 25C, 5 - 9h
O OEt
Ligando:
Ar:
HO
MeO MeO
PAr2 PAr2
OMe
Los compuestos 1,3 eninos se combinan regioselectivamente con cetonas activadas como el piruvato de etilo, en una reaccin de acoplamiento en presencia de H2 y utilizando catalizadores catinicos de rodio modificados quiralmente, para producir dienilatos -hidroxisteres con niveles excepcionales de regio y enantiocontrol. J.-R. Kong, M.-Y. Ngai, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 718-719.
R O 2 mol% RH(cod)2OTf 1 mol% Ph3CCOOH O OR 2 mol% ligando, H (1 stn) 2 DCE, 45 o 60C, 3 - 10 h
2
CH3
O OR
2
Ligando:
Ar 2P
+
2 eq.
Fe H
PAr2 Me
OH
Asimismo, los sulfxidos y N-xidos aza-aromticos, se desoxigenaron mediante un sistema de cloruro de indio y pivaloilo a temperatura ambiente para dar los correspondientes sulfuros y azaaromticos con altos rendimientos.
+ -
Cl N
+
O N O R
N R
En la aminacin reductiva de algunos aldehdos con aminas primarias donde la dialquilacin es un problema, se ha desarrollado un procedimiento por etapas que implican la formacin de imina en MeOH seguida de reduccin con NaBH4. J. AF-Abdel Magid, KG Carson, Harris BD, Maryanoff CA, Shah RD, J. Org. Org. Chem., 1996 , 61 , 3849-3862.
O R H
R
H2N
R
1
R MeOH, r.t. 3 h
1.1 eq. NaBH4
NH
R R NH
Un procedimiento sencillo y prctico que permite la aminacin reductora de aldehdos y cetonas, es el que utiliza el borohidruro de sodio como agente reductor y cido brico, cido toluensulfnico pmonohidrato o el cido benzoico como activadores, en condiciones libres de disolvente. Cho BT, Kang SK, Tetrahedron, 2005, 61, 5725-5734.
O R R
1
+ HN
R N R
1
R R
R : Aril, alquil, vinil, COOEt R1, R2 : H, alquil R3: Aril, alquil, bencil
R N R
1
R
+
R R
W. Rivera M.
2011
Otro mtodo rpido y prctico para la reduccin de amidas y lactamas diferentes a las aminas correspondientes en condiciones excelentes de rendimientos, se consigue en la activacin con Tf2O, seguida de reduccin con borohidruro de sodio en THF a temperatura ambiente. Este mtodo ofrece la tolerancia TBDPS del grupo, el tiempo de reaccin corto, y una serie de anlisis simple. H.Q. Yuan, Synlett, 2010, 1829-1832.
O R N R
1
N R
+ 1
R N R
1
Un sistema catalizador de cloruro de cobalto (II) y diisopropilamina en combinacin con NaBH4 mostraron una excelente actividad en la reduccin quimioselectiva de varios steres de cidos carboxlicos a sus correspondientes alcoholes con muy buenos rendimientos, bajo condiciones suaves de trabajo. Los steres carboxlicos insaturados dan alcoholes saturados con altos rendimientos. AR Jagdale, AS Paraskar, A. Sudalai, Synthesis, 2009 , 660-664.
1
RCOOR
2 eq. NaBH4 0.1 eq. CoCl2.6H2O 0.2 eq. iPr2NH EtOH, 50C, 24 h
2 eq. NaBH4
OH
COOEt Ar
Ar
COOEt
Un poderoso mtodo para la alquilacin reductiva de cantidades estequiomtricas de malononitrilo con aldehdos aromticos incorpora el agua como catalizador en etanol para la etapa de condensacin. El paso posterior de reduccin se lleva a cabo de forma rpida y eficiente con borohidruro de sodio para dar malononitrilos monosustitudos. F. Tayyari, DE Wood, PE Fanwick, RE Sammelson, Synthesis , 2008 , 279-285.
O NC CN
NC
CN
Ar
Ar
Las ftalimidas se convierten en aminas primarias de manera eficiente, en dos etapas, en un mismo matraz de operacin se coloca NaBH4/2-propanol y cido actico. Las Ftalimidas de los cidos amino se desprotegen sin problemas y sin prdida apreciable de la actividad ptica. JO Osby, MG Martin, B. Ganem, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 2093-2096.
O 5 eq. NaBH4 N O R 2 - PrOH/H 2O (6:1) r.t. 24 h NH R O OH 18 eq. CH3COOH 80C, 2 h H2N R
Los steres de bencilo de diversos cidos se pueden quimioselectivamente escindir por el enlace O Bn, con tratamiento de cloruro de Nique (II) en metanol y NaBH4 y a temperatura ambiente, para dar el cido carboxlico correspondiente con altos rendimientos. steres de metilo, etilo, terc-butilo y steres tritilo, as como teres de bencilo, teres de terc-butilo, y N benzylamidas sern afectados bajo estas condiciones. J. M. Khurana, R. Arora, Synthesis, 2009, 1127-1130.
O R OBn
O OH
Un sistema compuesto de cloruro de nquel (II), litio metlico, y un catalizador areno soportada en polmero, y el etanol, ha sido eficazmente aplicado a la reduccin conjugada de diversos compuestos carbonlicos , -insaturados en condiciones de reaccin muy suaves. F. Alonso, I. Osante, M. Yus, Synlett, 2006, 3017-3020.
O R R
1
1 eq. NiCl2, 4.2 eq. Li 5 mol% copolmero 2.2. eq. EtOH THF, r.t. 0C 3 - 24 h R
O R
1
Varios azobencenos se han reducido a las hidrazinas correspondientes mediante el uso de una solucin acuosa de ditionito de sodio. El rendimiento es generalmente excelente, pero dos compuestos, a saber. 4,4-dimethoxiazobenceno y 2,2,4,4,6,6 hexametilazobenceno-, no dieron ninguna hidracina. L. K. Sydnes, S. Elmi, P. Heggen, B. Holmelid, D. Malthe-Srensen, Synlett, 2007, 1695-1696.
Ar N N Ar 5.5 - 11.5 eq. Na2S2O4 H2O/MeOH/CH2Cl 2 (6:6:1) reflux 1.5 - 6 h Ar NH NH Ar
F. Molecular CH3C=O)
Estructura
04
9-BBN-H
9-Borabiciclo[3.3.1.]nonano
9 BBN
05 06 07 08 09 10 11 12 13
Benciliden acetona Butilato hidroxitolueno Litio 2,2-dihidroxi-1-1-binaftiletoxialuminio hidruro 2,2-Bis(difenilfosfino)-1,1-binaftil 2,2 bipiridil Borano Dimetil Sulfito t-Butiloxicarbonil Benciloximetil (protector de alcohol) Brosilato (CO/C4H9) (PhCH2OCH3) (BrC6H4SO2)
Reacciones de Oxidacin Reduccin en Sntesis Orgnica Nombre O, N-Bistrimetilsilil Acetamida Benzoil (precaucin: algunos usados como bencil Bencil Benciltrimetilamonio fluoruro Nitrato de amonio y cerio Carbobenciloxo Ciclooctadieno Clorosulfonil isocianato
Cl O S O NCO
2011 Estructura
F. Molecular
(BnOC=O)
22 23
CTAB DABCO
24 25 26
(Dietilamino)sulfurotrifluoruro 1,5-Diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene
Et2NSF3
N N
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene
N
27 28 29
Cl
30 31
DIBAL DMAD
32 33 34 35
36 37 38 39 40
No. 41 42 43 44 45 46 47 48 39 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72
Acrnimo Fmoc HBT HMDS HMPA, HMPT LAH LDA MOM NBA NBS, NCS NMO NMP PCC PDC phen PhthN PPA PPTS Pv Py r.t. Sia2BH Tf TFA THF THP TMS TMSI Tol TPAP Ts TTN WK
Nombre 9-Fluoroenilmetoxicarbonil Hidroxibenzotriazol Hexametildisilazida Hexametilfosfricotriamida (solvente) Litio Aluminio Hidruro Litio diisopropilamina Metoximetil N-Bromoacetamida N-Bromo, N-Clorosuccinimida N-Metilmorfolina-N-Oxido N-Metilpirrolidona; solvente piridinio clorocromato Piriridinio dicromato 1,10-fenantrolina Ftalimido Polifsfrico cido Piridinio p-Toluensulfonato Pivaloil Piridina, solvente, base temperatura ambiente Disiamilborano Triflato TRifluoroacetil Tetrahidrufurano (solvente) Tetrahidropirano (protector de grupo alcohol) Tetrametilsilano, tambin trimetilsilil Trimetilsilil yoduro p-Tolil Tetra-n-propilamonio Perrutenato Tosil (p-CH3C6H4SO2) Talio Trinitrato Wolff Kishner reducction
F. Molecular
Estructura
N N N OH
(Me2CHMeCH)2BH CF3SO2
W. Rivera M.
2011
2. Ballesteros P. et al. Sntesis Orgnica. Ed. UNED. 1991. 3. Brckner R. Advanced Organic Chemistry. Reaction Mechanisms. Ed. Harcourt/Academic Press. 2002 4. Caprio V. Williams JMJ. Catalysis in Asymetric Synthesis. 5. Carda, M. et al. Sntesis Orgnica. Resolucin de problemas por el mtodo de la desconexin. Ed. Universitat Jaume I. 1996. 6. Carey F.A. y Sundberg R.J. Advanced Organic Chemistry: Reactions and Synthesis 7. Carruthers W. Coldham L. Modern Methods of Organic Synthesis 8. Corey, E.J. y cheng X.-M. The Logic of Chemical Synthesis. John Wiley& Sons. New York, 1989. 9. Dalko P.I. Enantioselective Organic Catalysis. 10. Mackie, R.K.; Smith, D.M. y Aitken, R.A. Guidebook to Organic Sntesis. Longman Scientific& Technical. 1990. 11. Monson S. Richard. Advanced Organic Synthesis. Rhadon. Academic Press. N.W. and London 12. Morrison J.D. Asymmetric Synthesis 13. Nograd M. Stereoselective Synthesis 14. Pellisser H. Recent developments in Asymemetric Organocatalisis 15. Rivera W. Sntesis Orgnica. El Mtodo de las Desconexiones. 16. _______. Sinopsis: Sntesis y Reactividad de los Compuestos Orgnicos 17. _______. Qumica Orgnica 18. _______. Sntesis Orgnica 19. _______. Mecanismos de las Reacciones Orgnicas 20. Smith M. Smith M:B, March J. Marchs Advanced Organic Chemistry 6ta. Edit. 21. Tsuji I. Paladium Reagent and Catalysis. 22. Wadmann H. Organic Synthesis Highlighs II 23. Warren S. Modern Syntetic Reactions. 24. Warren, S. Organic Synthesis: The Disconnection Approach. John Wiley& Sons. New York, 1982. Varios nmeros de las siguientes Revistas: No. 1 2 3 4 5 6 7 Obra Chemical Review (Chem. Rev.). Journal American Chemical Society. (J.A.Chem. Soc.), (JACS Angewandt Chemie International Edition. (Angew. Chem. INt. Ed.) Tetrahedron Tetrahedron Letters. (TL The Journal of Organic Chemistr (JOC Orgnic No. 8 9 10 11 12 13 14 15 Obra Letters. (Org. Lett Comprehensive Organic Synthesis. Aldrichimia Acta. Synthesis. Organic Rections (Org. Syn). Chemical Letters (CL). Review. Orga. Biomol. Chems. Lett