VALORACION BIOLOGICA DE LOS FRMACOS INTRODUCCION Solo fue en la segunda mitad del siglo XX, cuando comenzaron a aparecer

regulaciones que obligaban a comprobar, tan inequvocamente como fuera posible, que los frmacos comercializados fueran a la vez eficaces y seguros (al menos lo suficientemente seguros en el contexto de la patologa por tratar). Este tipo de normas tuvo su mayor impulso en la tragedia relacionada con la Talidomida, un calmante suave y muy eficaz, pero muy teratognico, al punto de que se estima que como consecuencia de su uso deben haber ocurrido entre 10.000 y 20.000 nacimientos de bebs con graves deformaciones, las cuales afectaban sobre todo (pero no de manera exclusiva) el desarrollo de los miembros. Aunque esta tragedia dio impulso a mejores mtodos para el estudio de nuevos frmacos, tambin trajo como consecuencia lamentable una considerable renuencia de las compaas farmacuticas al desarrollo de frmacos para nios o embarazadas. As pues, desde la dcada de los sesenta, se fue instituyendo a nivel mundial la obligacin de comprobar tanto la eficacia como la seguridad de las drogas antes de su comercializacin, tal y como se describe posteriormente. Debe destacarse que esta obligacin no ha impedido que el nmero de frmacos en el mercado aumente de manera exponencial, traducido en la aparicin de numerosas alternativas teraputicas con eficacia no siempre bien demostrada. DEFINICION: Se entiende por valoracin, la medicin de la potencia de los frmacos determinando la concentracin o cantidad de los principios activos que contienen y que deben de ser administrados a los pacientes en forma de dosis. ESTUDIOS PRELIMINARES Es la primera parte del estudio de posibles nuevos frmacos que consiste en la realizacin de pruebas fsicas y qumicas, bsicamente orientadas a determinar la susceptibilidad a la degradacin de molculas potencialmente tiles; usualmente las molculas ms inestables son rpidamente descartadas o, en el mejor de los casos, se modifican qumicamente para aumentar su estabilidad. Las molculas ms estables pasan entonces a ser probadas desde el punto de vista biolgico, comprobando su efecto en diversos modelos experimentales, incluyendo el uso de Cultivos Celulares, rganos Aislados, Ensayos en Animales de Experimentacin, etc. es de mencionar que el uso de modelos animales presupone que los principios fisiolgicos y patolgicos bsicos son comunes a las diferentes especies, sobre todo si comparten caractersticas genticas. Este presupuesto rara vez se cumple de manera perfecta, por lo que deben realizarse pruebas con ms de una especie animal. Estas pruebas biolgicas son los primeros ensayos para comprobar tanto la Eficacia como la Seguridad de un nuevo frmaco y pueden llegar a determinar que no se contine con el estudio del mismo, la prueba de la eficacia no solo implica la observacin del efecto propiamente dicho, sino de un estudio farmacocintico y farmacodinmico tan completo como sea posible. Las pruebas de seguridad en esta fase deben implicar la determinacin global de la toxicidad (aguda, subaguda y crnica), los posibles efectos sobre el aparato reproductivo y la posibilidad de mutagnesis y/o carcinognesis. En estas pruebas se usan dosis muy superiores a aquellas que se suponen sern usadas definitivamente en humanos, lo que favorece limitar el nmero de animales utilizados as como la posible deteccin de respuestas txicas de baja frecuencia.

ESTUDIOS EN HUMANOS. EL ENSAYO CLNICO Dado que los animales de laboratorio se presentan como cepas con variabilidad biolgica limitada, los estudios realizados con ellos no pueden ser suficientes para determinar sin dudas que un frmaco determinado tendr las caractersticas deseadas de eficacia y seguridad en poblaciones humanas; esto no solo depende de las diferencias entre las especies, sino tambin de la posibilidad de reacciones que no pueden ser adecuadamente determinadas en animales (cefalea, depresin, tinitus, etc.). Por esta razn, antes de su posible aprobacin, un frmaco debe ser probado en seres humanos, a travs de una metodologa que distingue tres fases (el estudio y seguimiento de una droga despus de su comercializacin puede considerarse como una cuarta fase). Fase I: Representa la primera administracin en humanos, generalmente en pequeo nmero, que rara vez es mayor de 100. Para esta fase, la administracin se realiza generalmente en adultos jvenes de sexo masculino, con el fin de detectar posibles signos incipientes de toxicidad, lo que permitira determinar luego el rango seguro de dosificacin. Fase II: Si la comprobacin preliminar de seguridad en la fase I ha sido satisfactoria, se pasa a esta fase, la cual involucra la administracin del frmaco a individuos que presentan la enfermedad para la que se ha concebido su empleo. En esta fase, el frmaco debe compararse con las mejores drogas disponibles para el tratamiento de la enfermedad implicada y si tales frmacos no existen, la comparacin sera con placebo. El fin de la fase II es el de establecer mediciones preliminares de la relacin Eficacia Teraputica/Toxicidad, as como establecer la dosis ptima o sus lmites de variacin en la condicin a tratar. Fase III: Si se obtiene una razonable evidencia de las fases I y II, comienzan los estudios de fase III, que pueden involucrar mltiples mdicos tratando cientos o incluso miles de pacientes. Aparte de verificar la eficacia de la droga, se busca determinar manifestaciones de toxicidad previamente no detectadas. En esta fase se obtiene mejor perspectiva de la relacin entre seguridad y eficacia, parmetros que deben cuantificarse en el contexto del desorden cuyo tratamiento se pretenda. Fase IV: Se trata del seguimiento del frmaco despus de que ha sido comercializado y tambin se conoce como Farmaco vigilancia. Se busca bsicamente la deteccin de toxicidad previamente insospechada, as como de la evaluacin de la eficacia a largo plazo (que no puede determinarse del todo en los relativamente breves estudios de fases I a III). En la fase 4 se pueden detectar reacciones adversas raras, mientras que en las fases previas es excepcional el descubrimiento de aquellas con frecuencia menor a 1/1000. Las fases descritas, especialmente II y III, constituyen lo que se denomina como Ensayo Clnico, que puede ser definido como toda actividad de investigacin cientfica (experimental) emprendida para definir prospectivamente la eficacia y/o seguridad de agentes, dispositivos, regmenes, procedimientos, etc., profilcticos/diagnsticos/teraputicos aplicados a seres humanos, as como para poner de manifiesto sus efectos farmacodinmicos y/o farmacocinticos. UNIDADES DE MEDIDA Debido a que la valoracin biolgica es una medicin, es necesario expresarla en unidades. Inicialmente se expreso la potencia farmacolgica en unidades biolgicas o animales, por ejemplo la unidad rata, ratn, gato, rana, conejo. As se defini la unidad de insulina como la cantidad necesaria para provocar el descenso de la glicemia de un conejo normal hasta un cierto valor convencional, pero pronto se advirti que eso tambin dependa de otros factores que llevaran a una variacin individual. Patrones y unidades internacionales.- En la mayora de los medicamentos, la dosis se expresa en peso del principio activo (por ejemplo, miligramos), si bien en la prctica y dado que las formas

farmacuticas vienen dosificadas por la industria, el mdico suele prescribir un nmero determinado de comprimidos, cpsulas, supositorios, cucharadas, etc., por da o por toma (ejemplo, un comprimido al da, una cpsula cada 12 horas, etc.). Sin embargo, otros medicamentos cuya actividad se mide por mtodos biolgicos (por ejemplo, la insulina o la penicilina) se dosifican por Unidades internacionales (UI). Estas unidades indican la actividad real del medicamento. Es importante sealar que la dosis que se indica en el prospecto es slo orientativa y que debe ser el mdico quien decida la dosis correcta para cada caso individual as como el tiempo de duracin del tratamiento ya que existen una gran cantidad de variables que pueden influir en la dosis necesaria para cada individuo y circunstancia. MEDIDAS UTILIZADAS PARA MANEJAR LOS MEDICAMENTOS EN NMEROS: Unidades: 1unidad, 2 unidades, 10 unidades ( decena) 12unidades ( docena). Fracciones: expresada en decimales o fracciones. 0.5 o ; 0,1 o 1/10; ; etc. LAS MEDIDAS DE PESO: Para medir pesos pequeos, como los medicamentos, se utilizan fundamentalmente dos medidas: el gramo y el miligramo. 1 g (un gramo) = 1.000 mg (mil miligramos) Ejemplo: 1 tableta de ASPIRINA adultos contiene 500 miligramos de ASA(500 mg 0.5 g) 1 tableta de ASPIRINA infantil contiene 100 miligramos de ASA (100 mg 0.1 g). Hay medicamentos que los miden en Unidades Internacionales: UI. Ejemplo: PENICILINA 1.600.000 UI. (Un milln seiscientas mil unidades internacionales) PENICILINA 400.000 UI. (Cuatrocientas mil unidades internacionales) MEDIDAS DE CAPACIDAD, PARA LQUIDOS: Son medidas para lquidos como agua, leche, suero oral, jarabe, inyecciones, etc. 1 L (Un litro) = 1.000 mL (mil mililitros). 1 L = 1.000 cm3 o cc. Ejemplo: 1 suero fisiolgico de 1000 mL 1 L. Una solucin salina de 500 mL 1/2 L. Las jeringas para las inyecciones estn marcadas en mililitros y son de varios tamaos, de 1 mL, de 5 mL, de 10 mL, etc. Otras medidas que se usan para medir lquidos son: Las gotas, el tamao de la gota depende del agujero de salida del gotero. 20 gotas 1 mL (1) 1 gota 3 microgotas 1 galn 3.8 litros. 1 onza 30 mL Ejemplo: Pasar 400 mL de solucin salina en 4 horas. En una hora tienen que pasar 100 mL, esto quiere decir que pondremos el gotero a 100 microgotas por minuto o a 33 gotas por minuto. Error de los mtodos de valoracin biolgica Estos se deben principalmente a la variacin individual de la respuesta a las drogas y cabe mencionar tambin las limitaciones que este mtodo presenta como el de ser engorrosos, costoso y menos exacto pero a la vez ofrece ventajas en cuanto a la especificidad y a la sesibilidad.