ReaccionesHeterociclos 9417

SNTESIS DE HETEROCICLOS
Sntesis de Heterociclos Hexagonales
Sntesis de Piridinas
1,5-DICARBONILO + NH3 (o AMINA)

H H
+ :NH3
N O O
H+
O :NH3 O HO NH2 .. O
H+
HO .. N H OH
-OHN+ H OH
-H+
H H
[O]
N
-H+
N N+ H
-OH.. N H
-H2
OH
Piridina
Dihidropiridina
Retrosntesis de Piridinas
N H
N H
OH ..
- + N O H H
1,5-Dicarbonilo
+ O O +
+O O H
Amonaco
<> <>
- :NH3
NH2
<> <>
H HO ..
IGF
IGF
.. N O H2
IGF
H
<> <>
.. N O H2
Se puede evitar el paso de la oxidacin usando hidroxilamina; as, por prdida de agua se obtiene la piridina. Ejemplo:
Me Me N H
+
Me O Me N+ O Me N H H 170C
-
+
O NH3
C O H2
Me
+
Me O O
HNO3
Me O O NH2-OH NH OH
2
60%
- H2O
H H
80%
Me N
Me
N OH
SNTESIS DE HANTZSCH
O R
1
O R IGF R
1 1
H R
O R
1
O R
1
H O
O R
1
N H
O NH3
Se obtienen piridinas simtricas por oxidacin de las dihidropiridinas

correspondientes
El mecanismo que conduce a la dihidropiridina no se conoce con
seguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas: - condensacin aldlica entre el 1,3-dicarbonilo y el aldehdo - adicin de Michael - ciclacin
Dos posibles variantes mecansticas
Adicin de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugar al 1,5-dicarbonilo que por reaccin con NH3 conduce a la dihidropiridina
O R
1
H H :B R
1
H O
3 1
O R
H R H
3 1
O :B R
OH
H R
2
O R
3
R O H
BH
O R
1
O H R3 O R
1
O H R3 O R
1
BH
R
2
O :NH3
O R
1
H R
O R
1
N H
R'' R' R N R' R R'' H R' N H R'' H R' R R R'' H H
Amonaco
H R' R :NH3
IGF
R' R
.....
R' R O O
H OH + R' R
R''
H OH ..
R''
<>
R'' R'
+ H O
1,3-Dicarbonilo Aldehdo
R + O
1,3-Dicarbonilo
<> <>
<> <>
IGF
R'
R'' H H R'
H +
H R'
R'
R O +
Ejemplos:
O H3C H3C O CH3 O CH3 NaNO H3C 2 N H CH3 AcOH t.a. H3C N O CH3 O CH3 CH3 CH3 H H3C H3C
+
O O
NH3 4 das t.a. pH=8.5
83%
Dos dihidropiridinas antagonistas del Ca2+:

Cl Cl EtO2C H3C N H CO2Et CH3
EtO2C H3C N H NO2 CO2Et CH3
Felodipino
Nifedipino
Adicin de Michael de la enaminocetona, generada por reaccin entre el 1,3-dicarbonilo y el NH3 , conduce a la dihidropiridina
O R
1
O H R .. H2N NH3 O R O R
2 1 1
O H R3 O R
1
O H R3 O R
1
H
2
R
2
OH N H
N H
O R O R
1 1
H R
O R
1
H R
O R
1
N HO H
N H
R'' R' R N R' R R'' H R' N H H R' R R'' H + O H R' R R'' H NH O R' R H H R' R N O H R'' O O R R'' H R' R R' R N H R'' R' H R .. OH H R' R R'' H H R' R
IGF
IGF
NH
H R' R
H R' R R' R
R''
<>
- + N O H H
H
H R' R
R'
R' IGF R NH2 R'
R' R
R .. H2N OH
<>
N O H2
Aldehdo
1,3-Dicarbonilo
....
1,3-Dicarbonilo
R O
:NH3
Amonaco
Se pueden obtener dihidropiridinas asimtricas generando por separado la enamina y el sustrato de Michael. Ejemplo:
NO2 O EtO (EtO)2HC NH3 O EtO (EtO)2HC O O H NO2 O O(CH2)2OEt CH3 NH2 O O O(CH2)2OEt O CH3 110C EtO (EtO)2HC N H NO2 O O(CH2)2OEt CH3
53%
+
O
1,3-DIELECTRFILO + 1,3-DINUCLEFILO
R
1
O R
2
+ R
1
+ -N
R
1
Combinaciones de reactivos:
R
1
O O R (OR ) H2N
2 2
O O R (OR ) H2N
2 2
C N
1,3-dicarbonilo +
3-aminoenona 3-aminoacrilato
R
1
-cetonitrilo + 3-aminoenona 3-aminoacrilato
O R
1
CN H2N O
1,3-dicarbonilo + cianoacetamida
.. OH O R IGF N N H R N + OH O
H +
O O
O R HN
O H O + OH H O R HO .. N
<>
-N
1,3-Dicarbonilo
O
H2N
3-Aminoenona 3-aminoacrilato
<> <>
O R N
IGF
O R
1,3-DICARBONILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato)
El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:

H O O :N H2 O H R H+ O N H OH O H R
H+
OH O R O .. N H2
H+
H .. N H
OH O R
HO
imina
O R
-H+
enamina
O R -OHO H R -H+ HO .. N H HO
-OH-
O R N+ H
N+ H
Esta es la sntesis ms verstil: permite el acceso a piridinas no simtricas a

partir de precursores relativamente sencillos
El 1,3-dicarbonilo ms sencillo, el propanodial (malonaldehdo) es demasiado

inestable pero se genera a partir de su presursor, el dietilacetal-enolter:
OEt
CO2Et H H2N Me N CO2Et Me
EtO OEt H C
C O
30%
1,3-DICARBONILO + CIANOACETAMIDA
Se obtienen 3-CIANO-2-PIRIDONAS, es la sntesis de Guareschi:

R R OH O R O H2N BO O H2N CN R O R N H CN O
-H+
CN O
HB R O .. N H2
CN O
R OH
H+
R H CN B-OH-
CN R HO .. N H O
-H2O
R HO
N H
H-B BH R N+ H R
CN O
H O H O CN O NH
N CN N H O
+
H2N O
(morfolina)
70%
H2SO4(90%) 100C N NH2 Br2, NaOH N H N O C O NH2
AMRINONA cardiotnico
N H
60%
86%
-CETONITRILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato)
Se obtienen 2-AMINOPIRIDINAS:
R H C N O .. N H2 O R' H C N H N H R OH O R' H C N .. N H2 R OH O R'
imina
enamina
O R'
O R'
R OH O R' H2N .. N H H HN
R OH O R' N H
H2N
H2N
N+ H
enamina
imina
Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se forma por reaccin entre el C=O ms reactivo y la cianoacetamida (o la 3-aminoenona o el 3-aminoacrilato)
Me Me C O
-
+
+
O H C OEt
CH3O Na CH3OH O Na
+
Aldehdo ms reactivo que cetona

O H CN H O H2N
CN O Me N H
CN O
Me
H2N
Me
60%
Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividad se obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que se forma por reaccin entre el C=O ms reactivo y la cianoacetamida (o la 3-aminoenona o el 3-aminoacrilato)
Me Me C O
+
OEt O
+
EtO EtOH
+
EtO Na
O Na
El C=O ms reactivo es el que se encuentra junto al CO2Et

O H H2N CN CO2Et O Me O H2N
CO2Et CN Me N H O
CO2Et Me O
CN O
K2CO3 Me2CO
84%
Un mtodo de preparacin de la PIRIDOXINA (vitamina B6) construye el anillo de piridona por sntesis de Guareschi:
CH2OEt O Me O H H2N CN O
N H
CH2OEt CN
EtOH,
81%
Me N H O
HNO OC Ac O3 2
CH2OEt NaNO2 HCl 90C HBr(48%) AgCl H2O HO Me N H2N Me N H CH2OH OH NH2 H2 Pd / Pt AcOH O2N Me
CH2OEt
POCl CN PCl 3 O2N 5 150C Cl Me
CH2OEt CN N H O
40%
32%
PIRIDOXINA Vitamina B6
CICLOADICIONES
Reacciones de adicin electrocclicas y eliminacin de una molcula pequea conducen a piridinas.
Ejemplos de adicin de dienfilos al oxazol:
CN AcOH(ac.) 95C N Me Me CN H O N HO H Me N CN
-HCN
HO Me N
COOH COOH O N Me Me O Me N H
HOOC HO Me Me N
COOH
Me
-H2O
Me Me N
Sntesis de Quinolinas
1,3-DINUCLEFILO + 1,3-DIELECTRFILO
R
4
R N R
+ +
R R
Combes Conrad-Limpach-Knorr Skraup
1,4- + 1,2- ELECTRFILO-NUCLEFILO

R
4
R R
3
+ N-
R R
Friedlnder
Retrosntesis de Quinolinas
Combes Conrad-Limpach-Knorr (Quinolonas)

.. HO H + HO O H N H
H + OH N H
N H
Anilina
NH2
+ + O
1,3-Dicarbonilo
<> <>
N
IGF
IGF
O H .. OH
<> <>
<> <>
SNTESIS DE COMBES
La condensacin de un 1,3-DICARBONILO con una ARILAMINA conduce a una -AMINOENONA que posteriormente cicla en medio cido concentrado a la correspondiente QUINOLINA
MeO O .. NH2 MeO Arilamina O Me MeO Me MeO
Me O
MeO H2SO4 c.c. 95C

MeO
Me
1,3-Dicarbonilo
Me N H -Aminoenona
Me
- H2O MeO + HO .. N H Me
MeO Me
MeO Me OH -H
+
N H
Me
MeO
El paso de ciclacin es una SE aromtica seguido de una prdida de agua
SNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORR
Utiliza un -CETOSTER como 1,3-dicarbonilo y como 1,3-dinuclefilo una ARILAMINA y origina QUINOLONAS A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cintico, el -aminoacrilato, por reaccin entre el -NH2 y el carbonilo cetnico (el ms reactivo). Su ciclacin a alta temperatura conduce a la 4-quinolona:
OEt OEt t. amb. 5 das - H2O
O O
O .. NH2 O Me
.. Me N H -Aminoacrilato
250C - EtOH
N H Me
70%
A altas temperaturas, se forma, el producto de control termodinmico, la amida (ms estable) que por calefaccin conduce a la 2-quinolona:
Me O .. NH2 O OEt 140C - EtOH
O
Me 250C - H2O
Me
Amida
.. N H
N H
50%
Skraup
.. HO H + HO O H H
IGF
N H H N H H
N H
<>
H N H H
IGF
IGF
H + H
N-
<> <>
<> <>
Anilina
NH2
+ + H
Carbonilo ,-no saturado
SNTESIS DE SKRAUP
Por calefaccin de anilina, glicerina, cido sulfrico concentrado y un oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA
La glicerina se deshidrata y genera in situ ACROLEINA (1,3-dielectrfilo):
H
+
HO-CH2-CH-CH2-OH OH + H2O-CH2-CH2-CHO - H2O H + CH2-C-CHO H -H
HO-CH2-CH-CH2-OH OH2 +
- H2O
H HO-CH2-CH-C-OH + H + -H HO-CH2-CH=CH-OH
HO-CH2-CH2-CHO
CH2=CH-CHO
Entre la anilina y la acroleina se produce una adicin de Michael, catalizada por el cido, que conduce la 1,2-DIHIDROQUINOLINA:
H + HO .. NH2 H + HO .. N H
+ H OH2
H t. amb. 5 das - H2O

HO O
+ NH2
H H OH
+ NH2
H OH
-H
NH +
H
N H
H H NH +
-H
.. N H
N H
Finalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida a QUINOLINA con el nitrobenceno:

Ph-NO2
N H N
85%
El uso de compuestos carbonlicos sustituidos pone de manifiesto que la reaccin transcurre por el mecanismo anterior (adicin de la anilina al C de la acroleina) y no por adicin al carbonilo:
Me Me O NH2 ZnCl2 /FeCl3 EtOH /
N H Me O
Me [O]
Me
Me
65%
La reaccin de Skraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar cuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayor control de la reaccin preparando en primer lugar el aducto de Michael y/o utilizando otros oxidantes.
MeO
NH2
Glicerina H2SO4 c.c. 100-120C
MeO
As2O3
76%
N
NO2
NO2
*Oxidante suave
Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes sensibles a los medios cidos, pero dejando aparte esta limitacin, es el mejor mtodo para preparar quinolinas no sustituidas en el anillo heteroaromtico
Las anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas en 5- y en 7-:
+
R
NH2
Los sustituyentes electrodonadores dirigen la ciclacin mayoritariamente a la posicin para- dando lugar al ismero sustituido en la posicin 7- y los que son electroatractores conducen mayoritariamente a la quinolina 5-sustituida.
Friedlnder
.. HO H + HO
H O
NH
+ OH
+ O
orto-Acilanilina
NH2
+ O
<> <>
IGF
O
IGF
N H H N H .. OH
<> <>
<> <>
Carbonilo enolizable
SNTESIS DE FRIEDLNDER
Se utiliza una orto-ACILANILINA como 1,4-electrfilo-nuclefilo y un CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2-electrfilo-nuclefilo La orientacin en la condensacin y por tanto en el cierre del anillo depende de las condiciones utilizadas
En medio bsico a bajas temperaturas (control cintico) la reaccin transcurre ms rpidamente por el enolato menos impedido estricamente:
O Ph
NH2
Ph + O CH3 CH2-CH3 KOH ac. EtOH / 0C
71%
N Et
CH2 O
CH2 O CH2-CH3
H ms cidos
B
-
CH3 O
CH3 O CH-CH3
CH3 O
CH2-CH3
CH2-CH3
CH-CH3
ENOLATO MENOS IMPEDIDO
O Ph
NH2
Ph O HB CH2 O Et
N O H2
Ph OH
Et
Ph OH
.. N O H2 Ph OH B
-
Et
Ph OH OH Et Ph B
-
H H
.. N H Ph
N H+
Et
.. N H
Et
N+ H
Et
Et
O Ph
NH2
Ph O HB CH2
N O H2
Ph OH
Et
Ph OH
Et
.. N O H2 Ph
Et
Ph OH H OH B
-
N H B
-
Et
Et
Et
En medio cido a altas temperaturas (control termodinmico) la reaccin tiene lugar a travs del enol ms estable:
O Ph
NH2
Ph + O CH3 CH2-CH3 H2SO4 c.c. (cat.) AcOH / calor base N Me
88%
Me
CH3 HO CH3
CH3 O CH3
CH3 HO CH2
ENOL MS SUSTITUIDO (ms estable)
+ OH Ph
NH2 .. HO ..
Ph OH Me CH3 CH3 .. + N O H2 H Ph OH Me + OH2 Me -H2O +N H Ph Me .. N H Me -H2O N+ H Me Me base Me
Ph OH Me + N H2 OH Me
Ph OH
Me H Me
Ph OH -H
+
Me .. N H Ph Me N Me Me
.. N H
+ Ph OH2
Sntesis de Isoquinolinas
Pomeranz-Fritsch
H
H O
+
+
N R
+ N R
<>
O N R
+
N
Bischler-Napieralski Pictet-Gams
IGF N R R N R IGF NH
- -
NH
+ R
Pictet-Spengler
Retrosntesis de Isoquinolinas
Pomeranz-Fritsch
.. OH H N R R + OH O H N H O
IGF
+ OH H O H
Aldehdo aromtico
<> <>
R
IGF R=H
H NH H OH ..
- NH
<> <>
-
<> <>
O O H +
+ H
- NH2
-Aminoaldehdo
SNTESIS DE POMERANZ-FRITSH
La sntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimiento tiene lugar en dos pasos
En primer lugar, se condensa el BENZALDEHDO (1,3-electrfilo-nuclefilo) con el DIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHDO (1,3-electrfilo-nuclefilo, comercial) para formar una ALDIMINA aislable:
OEt EtO O H .. N H2 OEt 100C EtO N H OH H - H2O EtO N OEt
Aldimina
Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suaves
A continuacin, la aldimina cicla con cido fuerte a una IMINA que por eliminacin de etanol conduce a ISOQUINOLINA
EtO OEt H2SO4 c.c. 100C N H + OEt H H N -H
+
EtO
H + OEt - EtOH N
OEt H N
+
Imina
-EtOH N
45%
Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrlisis de la imina
Este segundo paso es una SEAr y esto explica el hecho de que la reaccin vaya mejor con sustituyentes electrodonadores y peor con electroatractores, a pesar de ello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinas con R electroatractores en el anillo carboaromtico:
EtO EtO O Br H N H2 OEt 95C Br OEt H2SO4 c.c. N P2O5 / 160C N Br
30%
89%
Los grupos electrodonadores en posicin m- respecto al grupo formilo son los que ms aceleran la reaccin (deslocalizan carga en las dos posiciones orto- al CHO) dirigiendo la ciclacin a la posicin p- con respecto a ellos dando lugar a isoquinolinas 7-sustituidas:
Posicin impedida Posicin reactiva O
H
R = electrodonador
Este mtodo de sntesis no permite acceder fcilmente a isoquinolinas sustituidas en C-1 pues el primer paso implicara formar una cetenimina a partir del dietilacetal del aminoacetaldehdo y una cetona, y este proceso no est favorecido (el C=O cetnico es menos E+ y est ms impedido)
Pomeranz-Fritsch
.. OH H N R R + OH
(variante para R H en C-1)

O H H O
IGF
N R
NH2 R H
H + + H
Bencilamina
Glioxal
<> <>
<> <>
R O
N H R RH IGF O
.. OH N H
R H
N R H
O H
+ OH
Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que utiliza una BENCILAMINA adecuadamente sustituida como 1,4-dinuclefilo y el DIETILACETAL DEL GLIOXAL como 1,2-dielectrfilo:
EtO OEt EtO MeO Me EtO H + OEt - EtOH - H MeO Me N
+
EtO OEt OH H - H2O H2SO4 (72%) N 10C
.. NH2
OEt 140C H MeO Me OEt H N Me

+
MeO
Imina
H + OEt
Me
75%
- H - EtOH N H Me MeO N
MeO
MeO
50%
Me
Ni el mtodo de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinas sustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son mtodos tiles para sintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromtico
Bischler-Napieralski
N R NH R OH ..
NH
R OH +
IGF
<>
Fenetilamina
NH2
Cl + R
Cloruro de cido
<>
O
<> <>
R
IGF
NH O
IGF
+ NH O
SNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI
Este procedimiento implica la reaccin de una FENETILAMINA (1,5-dinuclefilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE CIDO (electrfilo) para formar una AMIDA cuya ciclacin con prdida de agua conduce a una 3,4-DIHIDROISOQUINOLINA que se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINA correspondiente con paladio, azufre o disulfuro de difenilo
CH3COCl NH2 O N CH3 H P4O10 Tetralina Pd / C N 190C
95%
83%
CH3
93%
CH3
Los agentes de ciclacin ms comnmente utilizados son: P2O5 (pentxido de fsforo) POCl3 (oxicloruro de fsforo) y SOCl2 (cloruro de tionilo)
El paso de ciclacin es una SEAr y por tanto se ver favorecido por sustituyentes electrodonadores en el anillo aromtico de la fenetilamina. Las fenetilaminas m- sustituidas conducen exclusivamente a isoquinolinas sustituidas en C-6 pues la ciclacin ocurre en pdel grupo activante: Posicin ms impedida MeO MeO POCl3 100C O N N H
Ph Ph
88%
SNTESIS DE PICTET-GAMS
Es una modificacin de la sntesis de Bischler-Napieralski, se utilizan FENETILAMINAS potencialmente insaturadas obtenindose as el HETEROCICLO totalmente AROMTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidacin:
OH CH3O CH3O CH3 NH2 CH3COCl CH3O CH3O O N CH3 OH CH3 H POCl3 CHCl3 CH3O CH3O N CH3
77%
CH3
Pictet-Spengler
IGF
N R H R NH .. H OH
NH R H
NH
R H
NH2
+ H
Fenetilamina
Aldehdo
<> <>
<> <>
R
R NH
+ OH
SNTESIS DE PICTET-SPENGLER
Las FENETILAMINAS tambin pueden reaccionar con ALDEHDOS fcilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que pueden ciclar en medio cido a 1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINAS
CH3O NH2 .. H C H + CH3O + H NH H H NH O H2O CH3O N OH HCl (20%) .. CH3O .. CH3O NH - H2O H H CH3O N
80%
De nuevo la ciclacin es una SEAr y se ver favorecida por sustituyentes electrodonadores
La ciclacin precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, es decir, activando las posiciones orto- al grupo aminoetilo El cierre del anillo siempre sucede en para- respecto al grupo activante Cuando el anillo aromtico est muy activado con sustituyentes hidroxlicos, el cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (fisiolgicas):
CHO HO HO NH2 HO pH 6-7 t. amb. O O HO NH
84%
O
Sntesis de Diazinas
Sntesis de Diazinas: Piridazinas
+ +
-N
<> O O H2N NH2
El mtodo ms comn de sntesis de PIRIDAZINAS consiste en la reaccin de un 1,4-DICARBONILO con HIDRAZINA y el tratamiento con un oxidante para completar la aromatizacin
R .. O H2N-NH2 + O R R R O N :NH2 R N N R [O] R N N R
La reaccin se lleva a cabo en un disolvente prtico con la catlisis bsica de la hidrazina
Retrosntesis de Piridazinas
R R N N
NH
NH
+ R' O
H2N
- NH2
1,4-Dicarbonilo
Hidrazina
<> <>
+ R
R R' O OH + HN
- NH2
.. HO R
<> <>
R N
IGF
IGF
.. OH R
+ OH R
O R NH2
IGF
O R N H NH2
Este procedimiento es muy til para preparar 3-piridazinonas a partir de 4-cetosteres:

CH3 H3C O
Br
O OEt
Base H3C O O
OEt
H2N-NH2 H3C N
O NH
HO
90%
H3C N
O NH
H H H3C
+ NEt3 O N NH Et3N: Ag2O/H2O H3C
Br2 / AcOH Br O N NH Br Br O N NH H
H3C
Por reaccin del anhdrido malico, como 1,4-dicarbonilo, con hidrazina se obtiene directamente la hidroxipiridazinona que se transforma facilmente en piridazina:
O O O H2N-NH2 OH N NH O POCl3 Cl N N Cl H2 / Pd-C NH3 ac. CH3OH N N
85%
87%
67%
El producto de cicloadicin pierde N2 y conduce a la correspondiente piridazina Sustituyentes electroatractores en la tetrazina favorecen el proceso y el alquino puede tener sustituyentes muy diversos:
N N N C N N N
Las piridazinas tambin se pueden obtener por CILCLOADICIN de una 1,2,4,5-TETRAZINA CON UN ALQUINO (o su equivalente)
-N2
N N
La adicin de enolatos de cetonas o de aldehdos a las 1,2,4,5-tetrazinas, aunque no es un proceso concertado, transcurre por un intermedio similar:
Me C H O KOH THF t.a. N Ph N N N Ph Me C H Ph H N O Me N N N Ph HO N Ph N N Me H Ph - N2 - H2O Ph N N Me Ph O -
81%
Sntesis de Diazinas: Pirimidinas
N N +
<> O
O HN
NH2
Las sntesis ms generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE PIRIMIDINA suponen la combinacin de un 1,3-DICARBONILO con un FRAGMENTO N-C-N
R O R O .. H2N R N R HO .. N H R' R NH R' O R N H R N N+ H R' R N R OH N H R R' HO .. N H R N R' R OH N R' H R HO N+ H R' R N
Retrosntesis de Pirimidinas
.. OH
HO ..
N H
+O H
N H
+ H + O
1,3-Dicarbonilo
<> <>
O HN H2N
IGF
N N H2
IGF
H O
N N H2 + OH
H O
-N
N H2
N-C-N
El fragmento N-C-N puede ser
AMIDINA UREA TIOUREA GUANIDINA

R
segn la sustitucin que se quiera en el C-2
R O R O
R
N
R O
NH H2N R' R N
+
H2N
NH2 O R N
NH O
R'
Amidina
R O R O
Pirimidina
R
Urea
R
2-Pirimidona
R
NH2 H2N NH R N
N NH2
O R O
NH2 H2N S R N
NH S
Guanidina
2-Aminopiridina
Tiourea
2-Pirimidotiona
El 1,3-dicarbonilo puede obtenerse por condensacin de Claisen, tambin puede ser generado in situ como por ejemplo el cido formilactico calentando el cido mlico:
OH OH O H2N NH2 O NH N H O O - H O, - CO 2 O OH O
cido mlico
HO
O H cido formilactico
H2SO4c.c.
55%
Otro ejemplo:
CH(OMe)2 CH(OMe)2
+
H2N
NH2 S CHO CHO
HCl EtOH
NH N S
66%
Las amidinas se obtienen por tratamiento de los nitrilos con amonco en presencia de un catalizador cido:
R C N H
+
+ R C NH
:NH3
NH
R C NH3 +
:NH3
NH
R C NH2
Un nitrilo tambin puede servir como equivalente de un carbonilo:

OEt O C N NH MeONa / MeOH O
+
OEt O
N H2N N CH3
H2N
CH3
87%
Otro ejemplo:
OH
EtO
+
H2N
+ NH2 Cl H
EtONa / EtOH t.a. O
N N H
80%
Las pirimidinas tambin se pueden obtener por CICLOADICIN entre una 1,3,5-TRIAZINA y un ALQUINO
N N
N
-HCN
N
Sntesis de Diazinas: Pirazinas
N N
+ N
-N + <> 2
O NH2
+
X
NH3
Las PIRAZINAS SIMTRICAS se pueden obtener por condensacin de dos equivalentes de -AMINOCARBONILO y posterior oxidacin Las dihidropirazinas se aromatizan fcilmente, a veces simplemente por la accin del calor al ser destiladas
R O NH2 .. O R R R .. NH2 base N R N N R N
Dihidropirazina
Retrosntesis de Pirazinas
N N
N H
O + H NH2
H2N
OH N 2
+ O
N H H
OH +
-Aminocarbonilo
<> <>
H
IGF
.. HO
IGF
H N
+ H OH N
OH N 2 N H IGF OH N 2 N H
<> <>
OH ..
Los compuestos -aminocarbonilos solo son estables en forma de sales y a veces se preparan in situ por reduccin de otros compuestos, por ejemplo de diazocetonas: Ph
Ph Ph Ph O CH2N2 t.a. Cl H2 O + CH=N=N O H2N NH2 O Ph N N Ph
Los -aminosteres son ms estables que las -aminocetonas y condensan dando lugar a 2,5-dicetopiperazinas que son resistentes a la oxidacin pero que permiten obtener pirazinas transformndolas previamente en dicloro- dialcoxi-dihidropirazinas:
EtO .. H2N O Ph MeOH / NH3 OEt Ph O H N N H Ph Et3O O Ph
+ BF4
Ph EtO N N EtO DDQ benceno OEt Ph N N
Ph
NH2 O .. Ph
OEt
45%
66%

N N
+ +
-N
<>
-N
+
O
H2N H2N
Los compuestos 1,2-DICARBONLICOS condensan con 1,4-DIAMINAS para dar lugar a DIHIDROPIRAZINAS cuya oxidacinconduce a PIRAZINAS
Me Et O
+
O
H2N H2N
Me 0C Et2O Et
N
cromito de cobre
Me 300C Et
90%
N
60%
Se pueden usar otros componentes nitrogenados para preparar pirazinas:

Ph Ph O
+
O
H2N H2N
CN CN
HCl c.c. EtOH
Ph Ph
N N
CN CN
65%
Es un mtodo adecuado para obtener pirazinas simtricas Cuando la dicetona y/o la diamina no son simtricas se forman dos pirazinas
Retrosntesis de Pirazinas
N N N N H .. HO N N H +OH N N
IGF
IGF
H
O + OH
H2N HN
H .. HO
OH N 2 N H
IGF
OH N 2 N
<>
H
<>
+ O + O
H2N H2N
<>
H . H
1,2-Dicarbonilo
1,4-Diamina
Sntesis de Heterociclos Pentagonales

PIRROLES
Retrosntesis de Pirroles
H N - OH + R
N R
N R
OH ..
H +
HO ..
NH R
+OH O
- NH
R
<> <>
IGF
- NH2
R
<> <>
NH R O H + O
IGF
1,4-Dicarbonilo
Amina 1aria NH3
Sntesis de Pirroles
SNTESIS DE PAAL-KNORR
+ O O +
N R
- NH2
R
Por reaccin entre un 1,4-DICARBONILO y una AMINA 1aria o NH3

H3C O O :NH3 H HO H3C
H+ - H2 O
CH3 Benceno
H3C O :N H2
CH3 OH
HO H3C
.. N H
OH -H2O CH3
H CH3 HO H3C
H+
.. N H
CH3
H3C
CH3
H3C
.. N H
CH3
90%
Sntesis de Pirroles
El dialdehdo succinico es inestable, como precursores se utilizan: 2,5-dimetoxitetrahidrofurano 1,4-dicloro-1,4-dimetoxibutano
MeO
OMe
Ph
NH2
Piridina / H2O AcOH,

Ph N
100%
As se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anillo
R G* R G R G R G
N R
G* electroatractor
N R .. HO R
OH ..
N - OH + R
IGF
H
H H
+ OH
NH R
NH
<>
-Aminocarbonilo
R + H
G O
Cetona activada con G electroatractor
- NH
R
<> <>
NH R O
IGF
Sntesis de Pirroles
SNTESIS DE KNORR
R G R + O NH2
G O
N H
Por reaccin entre:
-AMINOCARBONILO, mejor -aminocetonas (R H) para evitar autocondensacin
CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor)
Ejemplo y mecanismo ms probable

1.- Formacin del enlace N-C2 por ataque nuclefilo del N al C=O ms electroflico del otro componente
Me H O NH2 .. CO2Et O .. N H
+
O
KOH
Me
CO2Et OH Me
Me
Sntesis de Pirroles
2.- Formacin del enlace C3-C4 por ataque de la enamina como nuclefilo sobre el C=O ms electroflico
Me O H CO2Et Me O .. N H CO2Et
- H2 O
CO2Et Me
HO Me N
H CO2Et Me
N Me imina HO Me .. N H
enamina
CO2Et
H+
Me H
Me
CO2Et Me
H+
Me
Me
N H
As se obtienen pirroles con grupos electroatractores en C-3 y sustituidos en los carbonos C-2 y C-4
Sntesis de Pirroles
Para evitar las dificultades en el manejo de los -aminocarbonilos se suelen utilizar como precursores de los mismos: Oximas
Me H O N OH CO2Et
+
O
Na2S2O4 ac.* t.a.
Me H
O NH2 O
CO2Et Me
Me
CO2Et Me
Me
N H
*Ditionito sdico (reductor)
75%
Me CO2Bn NH
Fenilhidrazonas
Me
2
BnO2C N N
+
O
Zn/AcOH-AcO-Na+ 115C
BnO2C
Me
Ph
N H
35%
G* G
R'
G* electroatractor
N H
R'
N H
R OH ..
R'
N - OH + H
IGF
.. HO R'
H R R'
H R
- NH
G R' O O
<>
NH2 O
OH +
O H R
NH3
NH3 Amina 1aria
-Halocarbonilo
<> <>
R' +
+ O X + R' O
Cetona activada con G electroatractor

G
R O
<> <>
<> <>
G +
IGF
H R'
H R
NH2 O
Sntesis de Pirroles
SNTESIS DE HANTZSCH
G R' R X + R' + O G
:NH3
+
O
+ R
N H
Por reaccin entre:
-HALOCARBONILO
CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor, generalmente un -cetoster) AMONIACO (o amina primaria)

1.- Interaccin del NH3 (o de la amina 1aria) con el -cetoster para dar un -aminocrotonato
CO2Et H CO2Et
- H2 O
CO2Et Me
+
O Me
:NH3
HO H2N
Me
H2N
Sntesis de Pirroles
2.- Ataque nuclefilo del -aminocrotonato al centro ms electroflico de la -halocetona (o del -haloaldehdo)
Cl O .. Me H2N CO2Et Me
-HCl
Me O
CO2Et H Me NH
CO2Et
H+ Me
Me O :NH2
CO2Et HO Me .. N H Me
- H2 O
H Me
CO2Et
H+
CO2Et Me Me
Me
N H
41% As se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C-4
H H CO2R H
N H
CO2R
HO ..
N H
OH N + H
CO2R
.. OH H CO2R
+ OH
IGF
O H2N
O H2N
H CO2R
+ + O O
<>
H2N
- -
CO2R
1,3-Dicarbonilo
<> <>
O H2N
IGF
CO2R
ster de Glicina
Sntesis de Pirroles
SNTESIS DE 2-PIRROL STERES

+ N H CO2R + O O
H2N
- -
CO2R
Por reaccin entre:
STER DE GLICINA y 1,3-DICARBONILO

Parece transcurrir a travs de una ENAMINOCETONA intermedia y que en un segundo paso se produce la ciclacin
Menos reactivo
H O + H3N CO2Et Ms reactivo Cl O
Et3N: EtOH, t.a.
H O
O .. H2N CO2Et
Sntesis de Pirroles
H HO H O N CO2Et
- H2 O
H O N CO2Et
H+
O N H CO2Et
ENAMINOCETONA
CONDENSACIN ALDLICA
EtO-Na+/EtOH
- H2 O
OH N H H CO2Et N H
- + O Na
CO2Et
N H
+ Na
CO2Et
N H
CO2Et
85% As se obtienen pirroles con grupos electroatractores en el carbono C-2

TIOFENOS
Retrosntesis de Tiofenos
H S - OH +
OH ..
H +
HO ..
SH
+OH O
- SH
Fuente de Azufre
<> <>
IGF
<> <>
SH O H + O
IGF
1,4-Dicarbonilo
Sntesis de Tiofenos
2-
+ O O
Por reaccin entre: 1,4-DICARBONILO FUENTE DE AZUFRE
Sulfuros de fsforo P2S10 Reactivo Lawessons (LR)

MeO

Ph S S Me
S S P P S S
OMe
Parece transcurrir a travs de una bis-TIOCETONA

H Ph O O Me
Tolueno
LR
Ph SH ..
- H2 S
Me S Ph S
Me SH
Ph
Me
80%
.. HO R S O O O + OH R R S O R
+ HO R S O .. OH H R S O O O O R
IGF
R H
S O
IGF
R S O
<>
R O
<>
O + + O
1,2-Dicarbonilo
R O
R O
Tiodiacetatos (R=OR) Tiobis(metilncetonas)
Sntesis de Tiofenos
SNTESIS DE HINSBERG
R R'OC R COR' R + O R + O
R'OC S
COR'
Por reaccin entre:
1,2-DICARBONILO TIODIACETATOS (R = OR) o TIOBIS(METILNCETONAS)

El proceso implica dos condensaciones aldlicas consecutivas y se lleva a cabo con tBuO-K+ como base:
R O
EtO2C
R O
S
R HO CO2Et
EtO2C S
R O CO2Et
EtO2C
CO2Et
K+ tBuOtBuOH
Sntesis de Tiofenos
R HO
EtO2C R EtO2C S
R O
R HO EtO2C H
R OH CO2Et
- H2 O
K+ tBuOCO2Et
tBuOH
HO
S
EtO2C
O CO2Et
R CO2Et
R OH CO2Et H
- H2 O
R EtO2C
As se obtienen tiofenos con grupos electroatractores en los carbono C-2 y C-5
H H
IGF
S CO2R HO .. S CO2R HO + H H CO2R S
CO2R
+ OH
.. OH
O HS
H CO2R
IGF
O HS CO2R
O HS
<>
+ + O O
1,3-Dicarbonilo
HS
- -
CO2R
Tioglicolato
<>
Sntesis de Tiofenos
R'' R R COR' R'' R + O + R O
+ -S
COR'
Por reaccin entre:
1,3-DICARBONILO TIOGLICOLATO
Me O O CO2Et Me HO S O CO2Et Me HO S
Ejemplo y mecanismo ms probable en medio bsico:

Me Me
Na+ EtOEtOH
Me
HS
CO2Et
Na+ EtOEtOH
CO2Et
Me
- H2 O
H
HO Me
Me
- H2 O
Me OH CO2Et H
80%
Me
CO2Et
.. S
CO2Et
HO Me
Sntesis de Tiofenos
Estos procesos tambin transcurren en medio cido y se puede utilizar como compuestos dicarbonlicos cetoaldehdos; la reaccin se completa con un tratamiento final en medio bsico:
H O H
+
H H2SO4 (cat.) t.a. HO H

+
H
O S .. CO2Me S + O CO2Me
.. HS
CO2Me
.. S
O CO2Me
Na CH3O CH3OH t.a.
30%
S CO2Me

FURANOS
Retrosntesis de Furanos
H O - OH +
IGF
O O OH ..
1,4-Dicarbonilo
<> <>
OH
H +
Sntesis de Furanos
SNTESIS DE PAAL-KNORR
+ O HO
A partir de compuestos 1,4-DICARBONLICOS Es un proceso de ciclacin con deshidratacin catalizado por cidos en condiciones no acuosas para facilitar la prdida de agua. El proceso implica la adicin del oxgeno del enol de un grupo C=O al otro grupo carbonilo y una posterior eliminacin de agua
H+
t
Bu O O
Bu TsOH(cat.)
Bu .. OH .. O H+
Bu
t
Benceno
Bu
.. O ..
OH t Bu
- H2 O
t
H
H+
Bu
O +
Bu
Bu
Bu
80%
Retrosntesis de Furanos
O R O O O
R H
R H
R H +
OH ..
OH +
O + O
R H O O
<>
-Halocarbonilo
+
X + O
R + O
1,3-Dicarbonilo
<> <>
OH
IGF
R H O
Sntesis de Furanos
O R + O + X O O R
+
O
Por reaccin entre:
Cuando el proceso se lleva a cabo con un -haloaldehdo se produce una condensacin aldlica entre el dicarbonilo y el C=O aldehdico y una posterior ciclacin con desplazamiento de haluro (Sntesis de Feist-Benary)
1
H O Cl O CO2Et CH3
Na+ EtOEtOH
1,3-DICARBONILO -HALOCARBONILO
O Cl HO H H
CO2Et CH3 CO2Et CH3
HO Cl
CO2Et H CH3 O
-OEt
CO2Et CH3
- H2 O
HO Cl
CO2Et
aislable
-O
CH3
Sntesis de Furanos
Cuando el 1,3-dicarbonilo reacciona con una -halocetona se obtiene un 1,4-dicarbonilo por alquilacin con desplazamiento de haluro, que por calefaccin en medio cido puede conducir a un furano:
1
Cl O Na+ CO2Et CO2Et
KI (Cat.)
CH3 O
CH3
Acetona
H3C O O
CH3
HOOC-COOH
CO2Et CH3
H3C
La diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactividad de los aldehdos en relacin con las cetonas

INDOLES
Sntesis de Indoles
Generalmente se preparan por reacciones de ciclacin sobre compuestos bencnicos adecuadamente sustituidos Tambin se pueden preparar: a partir de pirroles construyendo el anillo homocclico aromtico y por deshidrogenacin de indolinas
Debido al inters de los indoles en la sntesis de productos naturales y en Qumica Farmacutica, se han desarrollado un gran nmero de mtodos de preparacin para estos compuestos
Sntesis de Indoles
SNTESIS DE FISCHER
Se utiliz por primera vez en 1883 y sigue siendo muy empleada
R' R N H R' R NH2 R'
H N N H
+
O
N H
Consiste en:
Una TRANSPOSICIN, catalizada por cidos, de una FENILHIDRAZONA con eliminacin de agua Las fenilhidrazonas se preparan con fenilhidrazina y compuestos carbonlicos
Sntesis de Indoles
En muchos casos la sntesis se lleva a cabo calentando juntos: el compuesto carbonlico y la fenilhidrazina sin aislar la hidrazona intermedia Se puede utilizar una amplia variedad de catalizadores cidos: PCl3, ZnCl2, cido p-toluensulfnico o resinas de intercambio catinico
Me N N H Ph
170 C
ZnCl2
Ph N H
76% En algunos casos el proceso transcurre a temperatura ambiente o incluso inferior Los grupos electrodonadores favorecen la ciclacin y los electroatractores la dificultan
Sntesis de Indoles
El mecanismo no se conoce con seguridad pero existen evidencias que avalan el que se propone a continuacin:
H H R' R H N N H H R' R H+ H N N+ H H2 R' R
N N H H+ H H R' R NH H+ + NH2
H R' R + .. NH2 NH2
H R' .. N H R + NH3
- H+ -NH3
R' R N H
El paso en que se forma el enlace C-C es electrocclico y anlogo a la transposicin de Claisen de alilfenilteres
Sntesis de Indoles
Con cetonas asimtricas, la ciclacin de la hidrazona puede conducir a dos indoles ismeros en distintas proporciones segn las condiciones utilizadas, en medios fuertemente cidos parece predominar el indol menos sustituido:
* Me
N N H
Me
*
100 50 22
Me Me
+
: : :
*
N H 0 50 78 Me
N H
AcOH PPA MeSO3H, P4O10
Cuando existen sustituyentes en meta- al nitrgeno de la hidrazona, la ciclacin puede tener lugar en dos posiciones que conducen a dos indoles ismeros:
G R' G N N H R R N H R' R'
+
G N H
G electroatractor: G electrodonador:
los 2 ismeros (4- y 6-) en proporcin mayoritario el ismero sustituido en 6-
Retrosntesis de Indoles
R' R N R'' R' .. OH H N R'' R + OH H N R'' O H N R'' R R
R'
IGF
<> <>
O NR'' +
R' R
R'
<> <>
Anilina
<> <>
O R' + X + R
NH R''
-Halocarbonilo
Sntesis de Indoles
SNTESIS DE BISCHLER
R' R N R''
NH R''
+
X
R' + + R
Consiste en:
Una CICLACIN, catalizada por cidos, de una -ARILAMINOCETONA que se prepara a partir de una ANILINA y un -HALOCARBONILO
Mecanismo ms probable:
R' .. NH R'' X O R
-XH
R' .. N R''
H+ O R
H R' OH R N+ R''
Sntesis de Indoles
+ R' OH H
- H+
R' H N+ R'' R
- H+
R' .. N R'' R
.. N R''
- H2 O
Utilizando -arilaminocetonas N-aciladas la ciclacin es ms controlable y permite obtener indoles sustituidos en el anillo heterocclico
O N O CF3 Me Me
PPA 120 C
KOH
N H
64%
Retrosntesis de Indoles
R' R N R'' R' H .. OH R R' H NR'' R' + OH R R
IGF
N R''
<>
O NH
R'' orto-(2-oxoalquil)anilinas
+ OH R CH3
H R N R''
H .. OH
IGF
N R''
N R''
<>
N R''
O R
orto-alquiltoluididas
R R N R'' N + R
<>
NH R''
R''
orto-alquinilanilinas
Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES
Sntesis de 1,3-Azoles
Los mtodos sintticos utilizados son similares para los tres sistemas
heterociclos: imidazol, tiazol y oxazol
Retrosntesis de 1,3-Azoles
R'' N R' Y R
.. HO
+ HO N Y R R'' R' H Y
R'' R' H
R'' R' + H
O Y
<> <>
NH
R'' R'
O Cl HY
NH R Y
-Halocarbonilo
Y = S, NH
<> <>
R' H Y NH2 R
IGF
N-
R''
NH R
SNTESIS DE HANTZSCH (Y=S)

R'' N R' Y R R'' + R' O
+ X 1,2-Dielectrfilo
H2N -
-Y
1,3-Dinuclefilo
Fundamentalmente para tiazoles
Por reaccin entre:1,2-DIELECTRFILO -halocarbonilo ( equivalente)
Ejemplo y posible mecanismo:

H3C Cl O
1,3-DINUCLEFILO (Tioamida,Tiourea o Amidina)

H3C O + NH2 CH3 H3C
43%
.. H2N
H3C + S ..
Tioacetamida
CH3
.. S ..
O .. NH2 CH3
HO H3C S + HO H3C
H N CH3
N S CH3
N S CH3
Otros ejemplos:
H2N Cl
H2N NH2 S Tiourea
H2N
R Haloamidas H Cl O Cl OEt H2N S
R NH2 S 2,4-Diaminotiazoles
Cl 1,2-Dicloroetil etil ter (equivalente sinttico del cloroetanal)

O
H2O NH2 100C S
N NH2
80%
+
Br
H2N H2N NCOCH3
DMF Acetonitrilo t.a. N H
N NHCOCH3
39%
N-Acetilguanidina
EtO2C EtO2C
EtO2C
H2N H O Formamida 120C EtO2C O
60%
OH 2-Hidroxi-3-oxo succinato de dietilo
Retrosntesis de 1,3-Azoles
H O - OH +
OH ..
-Acilaminocarbonilo
<> <>
OH H O
IGF
NH
NH O
NH O
SNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
N O + O ONH
1,5-Nuclefilo-Electrfilo
Para oxazoles, similar a la sntesis de furanos a partir de compuestos 1,4-dicarbonlicos. Por ciclacin de: -ACILAMINOCARBONILOS en medio CIDO

H N Ph O H
+
Ph O
H2SO4 c. t.a.
Ph HO O
+ NH Ph
Ph + HO H
N .. O ..
-H2O
H N O+ ..
Base
N O
72%
Ph
Ph
Ph Ph
Ph
Con aminomalononitrilo y un cido carboxlico se obtienen 5-aminooxazoles:

CN N O + Cl NH3 TsO
_
Piridina t.a. N N
CN NH2 ..
NC NH N O
NC N + HN O
N H HN O N
N H2N O
68%
Con -aciltiocetonas y amonaco se obtienen tiazoles:

Br H3C
+
O
HS O CH3
Et3N:
S H3C O O CH3
+ _ NH4 AcO
S H3C N CH3
72%
AcOH
Sntesis de 1,2-Azoles
Retrosntesis de Azoles
R'' R'
R''
R'
NH
R'
NH
R' Y HO:
R NH2
R R' OH +
NH2
<> <>
IGF
R''
R''
R'' R'
1,3-Dicarbonilo
<> <>
R' Y R O O
IGF
.. OH R
R''
+ OH R
R''
O R NH2
HY
NH2
Y = O, NH

R'' R' R N R'' R' + + R O
O 1,3-Dielectrfilo
HY
- NH2
1,2-Dinuclefilo
Para pirazoles e isoxazoles

Por reaccin entre:
1,3-DIELECTRFILO 1,2-DINUCLEFILO
CH3 OH H3C O H NH :NH2 CH3 N N
~H

CH3 H3C O H2N O
NaOH ac
1,3-dicarbonilo Hidrazina, Y=NH Hidroxilamina, Y=O

CH3 OH CH3
-H2O
HO H3C N H
.. t.a. NH2
HO H3C N H
CH3 H3C N H N
75%
-H2O
H3C

OEt EtO OEt OEt HO NH2.HCl H2O / calor
2 1
84%
Con -cetosteres se obtienen pirazolonas o isoxazolonas:

2 1
Me O
Me O N
Eto O
Ph NH NH2 N Ph
Con -cetonitrilos e hidrazinas se obtienen aminopirazoles:

Me C N O NH2 NH2 H2N N H Me N
Con 1,3-dicarbonilos e hidrazinas asimtricos se obtienen mezclas:

Me MeO OMe O Ph CH2 NH NH2 H2SO4 EtOH ac. / N Me N Me
1.6 : 1
CH2-Ph
78%
CH2-Ph

R'' R' R N R'' R' R NH2
Para isotiazoles
Por ciclacin de una -aminotioenona generada a partir de un isoxazol
O MeO Ph Me N H2 / Ni MeOH MeO Ph O Me P4S10 O NH2 Tolueno MeO O Me NH2
Ph
O MeO
53%
O Me cloranilo N MeO Ph Me NH
Ph
CICLOADICIONES DIPOLARES
R'' R' R N C R' 1,3-Dipolo R'' C Y
+ R C N
Para pirazoles e isoxazoles

R'
+
Dipolarfilo
-Y
R' + N NH
R' R N
R' NH
R C N NH
R R'
Nitrilimina
R' + O
R' R N
R' O
R C N O
Oxido de nitrilo
O R Cl H2N YH
Y=O, NH
O R N H YH
SOCl2
Cl R N YH
Et3N
R C N Y

Con alquinos monosustituidos con grupos alquilo o arilo se obtinen 1,2-azoles sustituidos en C-5. Con otros alquinos monosustituidos se obtienen mezclas:
Ph CH C Cl HO Ph C N Et3N Et2O / t.a. Ph C N+ O CH C MeO2C MeO2C O Ph N MeO2C Ph N Ph Ph N
76%

Las adiciones de oxidos de nitrilo a alquenos conducen a dihidroisoxazoles. Cuando estas isoxazolinas tienen grupos fcilmente eliminables se obtienen isoxazoles y en otros casos pueden deshidrogenarse posteriormente al sistema aromtico.
Et EtO2C C Me C N C Et3N t.a. O EtO2C H Me Et N NH EtO2C Me Et N
N+
O
70%

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SNTESIS DE HETEROCICLOS

Sntesis de Heterociclos Hexagonales

1,5-DICARBONILO + NH3 (o AMINA)

Se obtienen piridinas simtricas por oxidacin de las dihidropiridinas

El mecanismo que conduce a la dihidropiridina no se conoce con

Dos posibles variantes mecansticas

NH3 4 das t.a. pH=8.5

Dos dihidropiridinas antagonistas del Ca2+:

R' IGF R NH2 R'

-cetonitrilo + 3-aminoenona 3-aminoacrilato

1,3-DICARBONILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato)

El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:

Esta es la sntesis ms verstil: permite el acceso a piridinas no simtricas a

El 1,3-dicarbonilo ms sencillo, el propanodial (malonaldehdo) es demasiado

CO2Et H H2N Me N CO2Et Me

Se obtienen 3-CIANO-2-PIRIDONAS, es la sntesis de Guareschi:

H2SO4(90%) 100C N NH2 Br2, NaOH N H N O C O NH2

-CETONITRILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato)

Aldehdo ms reactivo que cetona

El C=O ms reactivo es el que se encuentra junto al CO2Et

POCl CN PCl 3 O2N 5 150C Cl Me

Combes Conrad-Limpach-Knorr Skraup

1,4- + 1,2- ELECTRFILO-NUCLEFILO

Combes Conrad-Limpach-Knorr (Quinolonas)

MeO H2SO4 c.c. 95C

El paso de ciclacin es una SE aromtica seguido de una prdida de agua

Carbonilo ,-no saturado

HO-CH2-CH-CH2-OH OH + H2O-CH2-CH2-CHO - H2O H + CH2-C-CHO H -H

H t. amb. 5 das - H2O

Finalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida a QUINOLINA con el nitrobenceno:

Glicerina H2SO4 c.c. 100-120C

Ph + O CH3 CH2-CH3 KOH ac. EtOH / 0C

ENOLATO MENOS IMPEDIDO

Ph + O CH3 CH2-CH3 H2SO4 c.c. (cat.) AcOH / calor base N Me

ENOL MS SUSTITUIDO (ms estable)

Ph OH Me CH3 CH3 .. + N O H2 H Ph OH Me + OH2 Me -H2O +N H Ph Me .. N H Me -H2O N+ H Me Me base Me

Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suaves

Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrlisis de la imina

(variante para R H en C-1)

EtO OEt OH H - H2O H2SO4 (72%) N 10C

OEt 140C H MeO Me OEt H N Me

De nuevo la ciclacin es una SEAr y se ver favorecida por sustituyentes electrodonadores

Sntesis de Diazinas: Piridazinas

<> O O H2N NH2

La reaccin se lleva a cabo en un disolvente prtico con la catlisis bsica de la hidrazina

Sntesis de Diazinas: Piridazinas

Este procedimiento es muy til para preparar 3-piridazinonas a partir de 4-cetosteres:

+ NEt3 O N NH Et3N: Ag2O/H2O H3C

Sntesis de Diazinas: Piridazinas

Sntesis de Diazinas: Pirimidinas

Sntesis de Diazinas: Pirimidinas

El fragmento N-C-N puede ser

AMIDINA UREA TIOUREA GUANIDINA

segn la sustitucin que se quiera en el C-2

Sntesis de Diazinas: Pirimidinas

NH2 S CHO CHO

Sntesis de Diazinas: Pirimidinas

Un nitrilo tambin puede servir como equivalente de un carbonilo:

EtONa / EtOH t.a. O

Sntesis de Diazinas: Pirazinas

Sntesis de Diazinas: Pirazinas

Ph EtO N N EtO DDQ benceno OEt Ph N N

Sntesis de Diazinas: Pirazinas