Leukemia Limfositik Akut

Stephanie Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jalan Arjuna Utara No. 6 Jakarta Barat 11470 No. Telp. (021) 56942961 stephoney_9@yahoo.com

Abstrak: Leukemia Limfositik Akut (LLA) sering terjadi pada anak-anak usia di bawah 14 tahun, ditandai dengan berkembangnya sel darah putih yang tidak normal sehingga menyebabkan pucat, pusing, pembesaran kelenjar getah bening, demam, nyeri, dan perdarahan sebagai manifestasi klinis. LLA merupakan salah satu masalah penting pada kanker anak. Sebagai strategi untuk meningkatkan manajemen masalah kanker anak, khususnya LLA, diperlukan gambaran epidemiologi dan hasil pengobatan pasien. Berdasarkan hasil penelitian di RS Kanker Dharmais (2000-2008), LLA banyak ditemukan pada anak laki-laki dengan usia 1-5 tahun. LLA L1 dengan risiko biasa adalah jenis LLA terbanyak. Dari penelitian, 44,9% pasien meninggal dan 27,5 % hidup. Kata kunci: Leukemia Limfositik Akut, LLA, kanker anak

Abstrac: Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) is the most common cancer found in children below 14 years old. It characterized by abnormal white blood cell proliferation which replace normal bone marrow component with pallor, headache, organomegaly, fever, bone pain and bleeding as its clinical manifestation. ALL is

2 very important problem in childhood cancer. As one strategy to improve cancer management, specially ALL, epidemiology description and patient outcome is needed. Based on our study in Dharmais Cancer Hospital (2000-2008), ALL is frequent in boy and particularly lie between 1-5 years old. ALL L1 is the most common type of ALL, and majority cases are standard risk. From observation, 44,9% mortality, survive 27,5 %. Keywords: Acute Lymphocytic Leukemia, ALL, childhood cancer

PENDAHULUAN
Leukemia Limfositik akut adalah bentuk akut dari leukemia yang diklasifikasikan menurut cell yang lebih banyak dalam sumsum tulang yaitu berupa limfoblas. Pada keadaan leukemia terjadi proliferasi sel leukosit yang abnormal, ganas, sering disertai bentuk leukosit yang lain daripada normal, jumlahnya berlebihan dan dapat menyebabkan anemia, trombositopenia, dan diakhiri dengan kematian. Faktor penyebab LLA tidak diketahui, tapi dimungkinkan karena interaksi sejumlah faktor: neoplasia, infeksi, radiasi, keturunan, zat kimia, mutasi gen. Leukemia akut cepat terjadi dan lambat penyembuhannya, dapat diakhiri dengan kematian bila tidak segera diobati. LLA sering ditemukan pada anak-anak (82 %) daripada umur dewasa dan lebih sering ditemukan pada anak laki-laki daripada anak perempuan.

ANAMNESIS
Anamnesis pada LLA harus ditanyakan apakah ada gejala anemia, kelemahan tubuh, berat badan menurun, anoreksia, mudah sakit, sering demam, perdarahan, nyeri tulang, nyeri sendi. Ada beberapa point penting yang perlu ditanyakan pada saat anamnesis , antara lain: Keluhan utama: o Pucat. Seringkali terlihat pada pasien anemia. Pucat paling baik dinilai pada telapak tangan/kaki, kuku, mukosa mulut, dan konjungtiva. Keluhan penyerta:

3 o Biasanya anak lemas, demam, penurunan kadar trombosit, muntah sehingga menunjukkan gejala seperti serangan demam berdarah bahkan dapat ditemukan kulit yang tampak kuning pucat seperti penyakit kuning.1

PEMERIKSAAN FISIK
Pada pemeriksaan fisik yang khas ialah pucat, panas, dan perdarahan disertai splenomegaly, dan kadang-kadang hepatomegaly serta limfadenopatia. Penderita yang menunjukkan gejala lengkap seperti tersebut di atas, secara klinis dapat didiagnosis leukemia. Pucat dapat terjadi mendadak, sehingga bila pada seorang anak terdapat pucak yang mendadak dan sebab terjadinya sukar diterangkan, waspadalah leukemia. Perdarahan dapat berupa ekimosis, petekia, epistaksis, perdarahan gusi, dan sebagainya. Pada stadium permulaan mungkin tidak terdapat splenomegali. Gejala yang tidak khas ialah sakit sendi atau sakit tulang yang dapat disalah-tafsirkan sebagai penyakit reumatik. Gejala lain dapat timbul sebagai akibat infiltrasi sel leukemia pada alat tubuh, seperti lesi purpura pada kulit, efusi pleura, kejang pada leukemia serebral dan sebagainya.2

Gambar 1. Splenomegali.

PEMERIKSAAN PENUNJANG
Pemeriksaan darah tepi, gejala yang terlihat adalah adanya pansitopenia, limfositosis yang kadang-kadang menyebabkan gambaran darah tepi monoton dan terdapat sel blast (menunjukkan gejala patogonomik untuk leukemia).

4 Pemeriksaan sumsum tulang ditemukan gambaran monoton yaitu hanya terdiri dari sel limfopoetik patologis sedangkan sistem lain terdesak (aplasia sekunder). Pemeriksaan biopsi limfa memperlihatkan proliferasi sel leukemia dan sel yang berasal dari jaringan limfa yang terdesak seperti: limfosit normal, RES, granulosit, pulp cell.2 Terdapat marker kromosom yaitu elemen yang secara morfologis bukan merupakan kromosom normal, dari bentuk yang sangat besar sampai yang sangat kecil. Untuk menentukan pengobatannya harus diketahui jenis kelainan yang ditemukan. Pada leukemia biasanya didapatkan dari hasil darah tepi berupa limfositosis lebih dari 80% atau terdapat sel blast. Juga diperlukan pemeriksaan dari sumsum tulang dengan menggunakan mikroskop elektron akan terlihat adanya sel patologis. BiopsiDokter mengangkat beberapa sumsum tulang dari tulang pinggul atau tulang besar lainnya. Seorang ahli patologi memeriksa contoh dibahwah sebuah mikroskop. Pengangkatan jaringan untuk mencari sel-sel kanker disebut suatu biopsi. Suatu biopsi adalah cara satu-satunya yang pasti untuk mengetahui apakah sel-sel leukemia ada didalam sumsum tulang. Ada dua cara dokter dapat memperoleh sumsum tulang. Beberapa pasien-pasien akan mempunyai kedua-duanya prosedur: Bone marrow aspiration (Penyedotan sumsum tulang): Dokter menggunakan sebuah jarum untuk mengangkat contoh-contoh dari sumsum tulang. Bone marrow biopsy (Biopsi Sumsum Tulang): Dokter menggunakan suatu jarum yang sangat tebal untuk mengangkat sepotong kecil dari tulang dan sumsum tulang. Pembiusan lokal membantu membuat pasien-pasien lebih enak.

Gambar 2. Bone Marrow Aspiration. CytogeneticsLab melihat pada kromosom-kromosom dari sel-sel dari contohcontoh dari peripheral blood, sumsum tulang, atau nodus-nodus getah bening. Spinal tapDokter mengangkat beberapa dari cairan cerebrospinal (cairan yang mengisi ruang-ruang di dan sekitar otak dan sumsum tulang belakang). Dokter menggunakan suatu jarum panjang yang kecil untuk mengangkat cairan dari kolom tulang belakang (spinal column). Prosedur memakan waktu kira-kira 30 menit dan dilaksanakan dengan pembiusan lokal. Pasien harus terbaring untuk beberapa jam setelahnya untuk mempertahankannya dari mendapat sakit kepala. Lab memeriksa cairan untuk sel-sel leukemia dan tanda-tanda lain dari persoalan-persoalan. Chest x-rayX-ray dapat mengungkap tanda-tanda dari penyakit di dada.3

Gambar 3. Morfologi LLA (Limfositosis). Jenis Pemeriksaan Complete blood count Bone Marrow Puncture Sitokimia Hasil yang ditemui leukositosis, anemia, trombositopenia hiperselular dengan infiltrasi limfoblas, sel berinti Sudan black negatif, mieloperoksidase negatif Fosfatase asam positif (T-ALL), PAS positif (B-ALL) Imunoperoksidase peningkatan TdT (enzim nuklear yang mengatur kembali gen reseptor sel T dan Ig Flowcytometry precursor B: CD 10, 19, 79A, 22, cytoplasmic m-heavy chain, TdT T: CD1a, 2, 3, 4, 5, 7, 8, TdT B: kappa atau lambda, CD19, 20, 22 Sitogenetika analisa gen dan kromosom dengan immunotyping untuk

menguraikan klon maligna Pungsi lumbal keterlibatan SSP bila ditemukan > 5 leukosit/mL CSF Tabel 1. Gambaran Laboratorium.4

WORKING DIAGNOSIS
Leukemia Limfositik Akut/Leukemia Limfoblastik Akut (LLA) adalah keganasan klonal dari sel-sel prekursor limfoid. Pada lebih dari 80% kasus, sel-sel ganas berasal dari limfosit B dan sisanya merupakan leukemia sel T. Leukemia ini

7 merupakan bentuk leukemia yang paling banyak pada anak-anak. Walaupun demikian, 20% kasus adalah dewasa. Jika tidak diobati, dapat fatal. Manifestasi leukemia limfositik akut menyerupai leukemia granulositik akut dengan tanda dan gejala dikaitkan dengan penekanan unsur sumsum tulang normal (kegagalan sumsum tulang) atau keterlibatan ekstramedular oleh sel leukemia. Akumulasi sel-sel limfoblas ganas di sumsum tulang menyebabkan berkurangnya selsel normal di darah perifer dengan manifestasi utama berupa infeksi, perdarahan, dan anemia. Gejala lain yang dapat ditemukan yaitu: Anemia: mudah lelah, letargi, pusing, sesak, nyeri dada Anoreksia, kehilangan berat badan, malaise Nyeri tulang dan sendi (karena infiltrasi sumsum tulang oleh sel leukemia), biasanay terjadi pada anak Demam, banyak berkeringat pada malam hari(hipermetabolisme). Disebabkan oleh hipermetabolisme yang terjadi karena aktivitas proliferasi sel-sel leukemia. Semua cadangan energi tubuh dipergunakan oleh aktivitas sel-sel leukemik yang ganas, sehingga semakin lama cadangan lemak dalam jaringan adiposa semakin berkurang, akibatnya gizi pasien terkesan kurang, lemas, dan mudah lelah. Kemungkinan lain penyebab penurunan status gizi pasien adalah anemia dan gangguan oksigenasi jaringan. Peningkatan aktivitas seluler yang terjadi mengakibatkan peningkatan suhu inti, akibatnya tubuh menjalankan mekanisme pengaturan suhu sehingga terjadi demam. Kemungkinan lain akibat terjadinya demam adalah adanya infeksi. Walaupun sel-sel leukosit yang berperan dalam sistem imunitas meningkat, tetapi sel yang terbentuk tidak berdiferensiasi dengan sel imun jenis apapun, sehingga tidak fungsional dalam menjaga kekebalan tubuh. Fenomena ini disebut dengan leukopenia fungsional. Infeksi mulut, saluran napas, selulitis, atau sepsis. Penyebab tersering adalah gram negatif usus, stafilokokus, streptokokus, serta jamur Perdarahan kulit, gusi, otak, saluran cerna, hematuria Limfadenopati. Hiperplasia terjadi akibat kerja limfonodus yang berlebihan dalam memproduksi limfosit. Sehingga sel-sel limfonodus yang berlebihan menyebabkan timbulnya rasa sakit. Hepatomegali. Terjadi dapat disebabkan karena tiga hal terkait: 1) infeksi; 2)

8 akibat anemia hemolitik; atau 3) akibat infiltrasi. Namun, dalam kasus ini, kaitan yang paling mungkin adalah hepatomegali terjadi akibat infiltrasi sel-sel leukemik ke dalam jaringan hepar. Splenomegali. Splenomegali yang terjadi dapat disebabkan karena tiga hal terkait: 1) infiltrasi; 2) infeksi; atau 3) sumbatan/gangguan aliran darah. Namun, dalam kasus ini, kemungkinan yang paling besar splenomegali terjadi akibat infiltrasi sel-sel leukemia ke dalam limpa/spleen. Massa di mediastinum (T-ALL). Leukemia SSP (Leukemia cerebral); nyeri kepala, tekanan intrakranial naik, muntah, kelumpuhan saraf otak (VI dan VII), kelainan neurologik fokal, dan perubahan status mental.5,6

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS
Limfositosis, limfadenopati, dan hepatomegaly yang berhubungan dengan infeksi virus dan limfoma Anemia aplastik.6

PENATALAKSANAAN
Penatalaksanaan pada pasien ALL adalah: a. Transfusi darah, jika kadar Hb kurang dari 69%. Pada trombositopenia yang berat dan pendarahan pasif dapat diberikan transfusi trombosit dan bila terdapat tanda-tanda DIC dapat diberikan heparin. b. Kortosteroid (prednison, kortison, deksametason, dan sebagainya). Setelah dicapai remisi dosis dikurangi sedikit demi sedikit dan akhirnya dihentikan. c. Sitostatika, selain sitistatika yang lama (6-merkaptispurin atau 6 mp, metotreksat atau MTX) pada waktu ini dipakai pula yang baru dan lebih paten seperti obat lainnya. Umumnya sitostatika diberikan dalam kombinasi bersama-sama dengan prednison. Pada pemberian obat-obatan ini sering terdapat akibat samping berupa alopsia (botak), stomatitis, leucopenia, infeksi sekunder atau kadidiasis. Bila jumlah leukosit kurang dari 2000 / mm3 pemberiannya harus hati-hati. d. Infeksi sekunder dihindarkan (lebih baik pasien dirawat di kamar yang suci hama).

9 e. Imunoterapi, merupakan cara pengobatan yang terbaru. Setelah dicapai remisi dan jumlah sel leukimia cukup rendah (105-106), imunoterapi mulai diberikan (mengani cara pengobatan yang terbaru masih dalam perkembangan). Cara pengobatan berbeda-beda pada setiap klinik bergantung dari pengalaman, tetapi prinsipnya sama, yaitu dengan pola dasar: a. Induksi, dimaksudkan untuk mencapai remisi dengan berbagai obat tersebut sampai sel blas dalam sumsum kurang dari 5%. Dimulai 4-6 minggu setelah diagnosa ditegakkan. Pada fase ini diberikan terapi kortikosteroid (prednison), vineristin, dan L-asparaginase. Fase induksi dinyatakan berhasil jika tanda-tanda penyakit berkurang atau tidak ada dan di dalam sumsum tulang ditemukan jumlah sel muda kuurang dari 5%. b. Konsilidasi, bertujuan agar sel yang tersisa tidak cepat memperbanyak diri lagi. Pada fase ini, kombinasi pengobatan dilakukan untuk mempertahankan remisis dan mengurangi jumlah sel-sel leukemia yang beredar dalam tubuh. Secara berkala, dilakukan pemeriksaan darah lengkap untuk menilai respon sumsum tulang terhadap pengobatan. Jika terjadi supresi sumsum tulang, maka pengobatan dihentikan sementara atau dosis obat dikurangi. c. Rumat, untuk mempertahankan masa remisi agar lebih lama, biasanya dengan memberikan sitostatika setengah dosis biasa. d. Reinduksi, dimaksudkan untuk mencegah relaps, biasanya dilakukan setiap 3-6 bulan dengan pemberian obat-obat seperti pad induksi selama 10-14 hari. e. Mencegah terjadinya leukimia pada susunan saraf pusat diberikan MTX secara intratekal dan radiasi kranial. f. Pengobatan imunologik. Bertujuan untuk menghilangkan sel leukemia yang ada di dalam tubuh agar pasien dapat sembuh sempurna. Pengobatan seluruhnya dihentikan setelah 3 tahun remisi terus menerus. Induksi Sistemik : a) VCR (vinkristin): 2 mg/m2/minggu, intravena diberikan 6 kali. b) ADR (adriamisin): 40mg/m2/2 minggu intravena diberikan 3 kali dimulai pada hari ketiga pengobatan c) Prednisone 50mg/m2/hari peroral diberikan selama 5 minggu kemudian tapering off selama 1 minggu.

10 SSP: Profilaksis: MTX (metotreksat) 10mg/m2/minggu intratrakeal, diberikan 5 kali dimulai bersamaan dengan atau setelah VCR pertama. Radiasi cranial: dosis total 2.400 rad dimulai setelah konsolidasi terakhir (siklofosfamid) Konsolidasi a. MTX: 15 mg/m2/hari intravena diberikan 3 kali dimulai satu minggu setelah VCR keenam, kemudian dilanjutkan dengan : b. 6-MP (6-merkaptopurin): 500 mg/m2/hari peroral diberikan 3 kali c. CPA (siklofosfamid) 800mg/m2/kali diberikan pada akhir minggu kedua dari konsolidasi Rumat Dimulai satu minggu setelah konsolidasi terakhir (CPA) dengan : a. 6-MP: 65 mg/m2/hari peroral b. MTX: 20 mg/m2/minggu peroral dibagi dalam 2 dosis (misalnya Senin dan Kamis) Reinduksi Diberikan tiap 3 bulan sejak VCR terakhir. Selama reinduksi obat - obat rumat dihentikan.

Sistemik : a. VCR: dosis sama dengan dosis induksi, diberikan 2 kali b. Prednison dosis sama dengan dosis induksi diberikan 1 minggu penuh dan 1 minggu kemudian tapering off SSP: MTX intratrakeal, dosis sama dengan profilaksis, diberikan 2 kaliSSP: MTX intratrakeal, dosis sama dengan profilaksis, diberikan 2 kali Imunoterapi BCG diberikan 2 minggu setelah VCR kedua pada reinduksi pertama. Dosis 0,6 ml intrakutan, diberikan pada 3 tempat masing masing 0,2 ml. Suntikan BCG diberikan 3 kali dengan interval 4 minggu. Selama pengobatan ini, obat obat rumat diteruskan. Pengobatan seluruhnya dihentikan setelah 3 tahun remisi terus menerus.

11 Pungsi sumsum tulang ulangan rutin dilakukan setelah induksi pengobatan (setelah 6 minggu).2,7

ETIOLOGI
Etiologinya sampai saat ini masih belum jelas, diduga kemungkinan besar karena virus (virus onkogenik). Faktor lain yang turut berperan ialah: 1. Faktor eksogen seperti sinar X, sinar radioaktif, hormone, bahan kimia (benzol, Arsen, preparat sulfat), infeksi (virus, bakteri). 2. Faktor endogen seperti ras (orang Yahudi mudah menderita LLK), faktor konstitusi seperti kelainan kromosom (angka kejadian LMK lebih tinggi dari Sindrom Down), herediter (kadang-kadang dijumpai kasus leukemia pada kakakberadik atau kembar satu telur), angka kejadian pada anak lebih tinggi sesuai dengan usia maternal. Secara imunologik, patogenesis leukemia dapat diterangkan sebagai berikut: bila virus dianggap sebagai penyebabnya (virus onkogenik yang mempunyai struktur antigen tertentu), maka virus tersebut dengan mudah akan masuk ke dalam tubuh manusia seandainya struktur antigen manusia itu. Bila struktur antigen individu tidak sama dengan struktur antigen virus, maka virus tersebut akan ditolaknya, sama kejadiannya dengan penolakan terhadap benda asing. Struktur antigen manusia terbentuk oleh struktur antigen dari berbagai alat tubuh, terutama kulit dan selaput lendir yang terketak di permukaan tubuh (kulit disebut juga antigen jaringan). Oleh WHO terhadap antigen jaringan telah ditetapkan istilah HLA (Human Leucocyte locus A). Sistem HLA individu ini diturunkan menurut hukum genetika, sehingga agaknya peranan factor ras dan keluarga dalam etiologi leukemia tidak dapat diabaikan.2,7 Faktor predisposisi: 1. Faktor genetik: virus tertentu menyebabkan terjadinya perubahan struktur gen (T cell leukimia-lymphoma virus/HTLV) 2. Radiasi ionisasi: lingkungan kerja, prenatal, pengobatan kanker sebelumnya 3. Terpapar zat-zat kimiawi seperti benzen, arsen, kloramfenikol, fenilbutazon, dan agen anti neoplastik 4. Obat-obat imunosupresif, obat karsinogenik seperti diethylstilbestrol 5. Faktor herediter misalnya pada kembar satu telur

12 6. Kelainan kromosom8

EPIDEMIOLOGI
Insidensi LLA adalah 1/60.000 orang per tahun, dengan 75% pasien berusia kurang dari 15 tahun. Insidensi puncaknya usia 3-5 tahun. LLA lebih banyak ditemukan pada pria daripada perempuan. Saudara kandung dari pasien LLA mempunyai risiko empat kali lebih besar untuk berkembang menjadi LLA, sedangkan kembar monozigot dari pasien LLA mempunyai risiko 20% untuk berkembang menjadi LLA.8

PATOFISIOLOGI
Kelainan sitogenetik yang sering ditemukan pada kasus dewasa ialah t(9;22)/BCR-ABL (20-30%) dan t(4;11)/ALL1-AF4 (6%) yang prognosisnya buruk. ABL adalah nonreceptor tyrosine protein kinase yang secara enzimatik mentransfer molekul fosfat ke substrat protein sehingga terjadi aktivasi jalur transduksi sinyal yang penting dalam regulasi proliferasi dan pertumbuhan sel. Mekanisme umum lain dari pembentukan kanker adalah inaktivasi gen supresor tumor Rb dan p53 yang berperan mengontrol progresi siklus sel. Kelainan yang lain meliputi delesi, mikrodelesi, dan penyusunan kembali gen yang melibatkan p16. Kasus LLA disubkalasifikasikan menurut gambaran morfologi dan imunologi, dan genetik sel induk leukemia. Diagnosis pasti biasanya didasarkan pada pemeriksaan aspirasi sum-sum tulang. Gambaran sitologi sel induk sangat bervariasi walaupun dalam satu cuplikan tunggal, sehingga tidak ada satu klasifikasi yang memuaskan. Sistem the French-American-British (FAB) membedakan tiga subtipe morfologi L1, L2 dan L3. Pada limfoblas L1 umumnya kecil dengan sedikit sitoplasma, pada sel L2 lebih besar dan pleomorfik dengan sitoplasma lebih banyak, bentuk inti ireguler, dan nukleoli nyata, dan sel L3 meampunyai kromatin inti homogen dan berbintik halus, nukleoli jelas, dan sitoplasma biru tua dengan vakuolisasi nyata. Karena perbedaan yang subyektif antara blas L1 dan L2 dan korelasi dengan penanda imunologik dan genetik yang sedikit, hanya subtipe L3 yang mempunyai arti klinis. Klasifikasi LLA bergantung pada kombinasi gambaran sitologik, imunologik dan kariotip. Dengan antibodi monoklonal yang mengenali antigen permukaan sel

13 yang terkait dengan galur sel dan antigen sitoplasma. Maka imunotipe dapat ditentukan pada kebanyakan kasus. Umumnya berasal dari sel progenitor , lebih kurang 15% berasal dari sel progenitor T, dan 1% berasal dari sel B yang relatif matang. Imunotipe ini mempunyai implikasi prognostik maupun terapeutik. Subtipe dari LLA, sifat klinis tertentu, dan angka insidensi relatifnya ditunjukkan pada Tabel 2. Beberapa kasus belum dapat diklasifikasikan karena menunjukan ekspresi antigen yang berkaitan dengan beberapa galur sel yang berbeda (LLA galur campuran atau bifenotipik).6,8

Subtipe

Jumlah Penderita

Umur (Median)

Hitung Leukosit (x 103)(Median)

% pria

% dengan Massa Mediastinum

Abnormalitas Kromosom Terkait t(11;14) t(8;14)

T(T+) B(slg +) PreB(clg+) PreB awal (T-,slg-,clg-) PreB awal bayi

44 2 56 209

14 0,6 18 67

7,4 th

61,2

67,2

38,2

4,7 th 4,4 th

12,2 12,4

54,8 56,5

1,2 1.0

t(1;19) t(9;22)

33

NA

1 th

50

55

Tidak ada

t(4;11)

Tabel 2. Insidensi subtipe leukemia limfoblastik akut pada suatu penelitian tunggal, dengan insidensi beberapa gambaran klinis pada waktu diagnosis8

Kelainan kromosom dapat diidentifikasikan setidaknya 80-90% LLA anak. Kariotip dari sel leukemia mempunyai arti penting, prognostik, dan terapeutik. Mereka menunjukan tepat sisi bagi penelitian molekuler untuk mendeteksi gen yang mungkin terlibat pada transformasi leukemia. LLA anak dapat juga diklasifikasikan atas dasar jumlah kromosom tiap sel leukemia (ploidy) dan atas penyusunan kembali (rearrangement) kromosom struktural misalnya translokasi. Penanda biologik lain yang potensial bermanfaat adalah aktivitas terminal deoksinukleotidil tranferase (TdT), yang umumnya dapat diperlihatkan pada LLA sel progenitor-B dan sel T. Karena enzim ini tidak terdapat pada limfoid normal, ia dapat berguna untuk mengidentifikasikan sel leukemia pada situasi diagnostik yang sulit. Misalnya, aktivitas TdT dalam sel dari cairan serebrospinal mungkin menolontg untuk membedakan relaps susunan saraf sentral awal dengan meningitis aseptik.

14 Kebanyakan penderita dengan leukemia mempunyai penyebaran pada waktu diagnosis, dengan keterlibatan sumsum tulang yang luas dan adanya sel blas leukemia di sirkulasi darah. Limpa, hati, kelenjar limfe biasanya ikut terlibat. Karena itu, tidak ada sistem pembagian stadium (staging) untuk LLA.6,8

KOMPLIKASI
Komplikasi metabolik pada anak dengan LLA dapat disebabkan oleh lisis sel leukemik akibat kemoterapi atau secara spontan dan komplikasi ini dapat mengancam jiwa pasien yang memiliki beban sel leukimia yang besar. Terlepasnya komponen intraselular dapat menyebabkan hiperurisemia, hiperkalsemia, dan hiperfosfatemia dengan hipokalsemia sekuder. Beberapa pasien dapat menderita nefropati asam urat atau nefrokalsinosis. Jarang sekali timbul urolitiasis dengan obstruksi uretersetelah pasien diobati untuk leukemia. Hidrasi, pemberian alopurinol dan alumunium hidroksida, serta penggunaan alkalinisasi urin yang tepat dapat mencegah atau memperbaiki komplikasi ini. Infiltrasi leukemik yang difus pada ginjal juga dapat menimbulkan kegagalan ginjal. Terapi vinkristin atau siklofossamid dapat mengakibatkan peningkatan hormon antidiuretik, dan pemberian antibiotika tertentu yang mengandung natrium, seperti tikarsilin atau kabernisilin, dapat mengakibatkan hipokalemia. Hiperglikemia dapat terjadi pada 10 % pasien setelah pengobatan dengan prednison dan asparaginasi dan memerlukan penggunaan insulin jangka pendek. Karena efek mielosupresif dan imunosupresif LLA dan juga kemoterapi, anak yang menderita leukemia lebih rentan terhadap infeksi. Sifat infeksi ini bervariasi dengan pengobatan dan fase penyakit. Infeksi yang paling awal adalah bakteri, yang dimanifestasikan oleh sepsis, pneumonia, selulitis, dan otitis media. Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia, Staphylococcus epidrmidis, Proteus mirabilis, dan Haemophilus influenza adalah organisme yang biasanya menyebabkan septik. Setiap pasien yang mengalami febris dengan granulositopeniayang berat harus dianggap septik dan diobati dengan antibiotik spektrum luas. Transfusi granulosit diindikasikan untuk pasien dengan granulositopenia absolut dan septikemia akibat kuman gram negatif yang berespon buruk terhadap pengobatan.

15 Dengan pengguanaan kemoterapi yang intensif dan pemajanan antibiotika atau hidrokortison yang lama, infeksi jamur yang diseminata oleh Candida atau Aspergillus lebih sering terjadi, meskipun organisme itu sulit dibiakkan dari bahan darah. CT scan bermanfaatuntuk mengetahui keterlibatan organ viscera. Abses paru, hati, limpa, ginjal, sinus, atau kulit memberi kesan infeksi jamur. Amfositerin B adalah pengobatan pilihan, dengan 5-fluorositosin dan rifamisin kadang kala ditambahkan untuk memperkuat efek obat tersebut. Pneumonia Pneumocytis carinii yang timbul selama remisi merupakan komplikasi yang sering dijumpai pada masa lalu, tetapi sekarang telah jarang karena kemoprofilaksis rutin dengan trimetropim-sulfametoksazol. Karena penderita leukemia lebih rentan terhadap infeksi, vaksin yang mengandung virus hidup ( polio, mumps, campak, rubella ) tidak boleh diberikan. Karena adanya trombositopenia yang disebabkan oleh leukemia atau pengobatannya, manifestasi perdarahan adalah umum tetapi biasanya terbatas pada kulit dan membran mukosa. Manifestasi perdarahan pada sistem saraf pusat, paru, atau saluran cerna jarang terjadi, tetapi dapat mengancam jiwa pasien. Transfusi dengan komponen trommbosit diberikan untuk episode perdarahan. Koagulopati akibat koagulasi intravaskuler diseminata, gangguan fungsi hati, atau kemoterapi pada LLA biasanya ringan. Dewasa ini, trombosis vena perifer atau serebral, atau keduanya, telah dijumpai pada 1 3 % anak setelah diinduksi pengobatan dengan prednison, vinkristin, dan asparaginase. Patogenesis dari komplikasi ini belum diketahui, tetapi disebabkan oleh status hiperkoagulasi akibat obat. Biasanya, obat yang dapat menyebabkan gangguan fungsi trombosit, seperti salisilat, harus dihindaripada penderita leukemia. Dengan adanya keberhasilan dalam pengobatan LLA, perhatian sekarang lebih banyak ditujukan pada efek terapi yang lambat. Profilaksis sistem saraf pusat dan pengobatan sistemikyang diintensifkan telah mengakibatkan leukoensefalopati, mineralisasi mikroangiopati, kejang, dan gangguan intelektual pada beberapa pasien. Pasien juga memiliki resiko tinggi untuk menderita keganasan sekunder. Efek lambat lainnya adalah gangguan pertumbuhan dan disfungsi gonad, tiroid, hati, dan jantung. Kerusakan jantung terutama terjadi secara tersembunyi,karena gangguan fungsional tidak terlihat sampai beberapa tahun kemudian. Terdapat juga beberapa pertanyaan mengenai arteri koroner serta insufiensi miokard dini. Sedikit informasi yang didapat tentang efek teratogenik dan muagenik pada terapi antileukemik; meskipun demikian,

16 tidak ada bukti meningkatnya cacat lahir di antara anak yang dilahirkan oleh orang tua yang penah mendapat pengobatan leukemia.5,7

PREVENTIF
Tidak diketahui secara pasti cara-cara pencegahan berbagai tipe leukemia. Karena kebanyakan penderita leukemia tidak mengetahui factor risiko mereka masing-masing. Beberapa tipe dari leukemia mungkin dapat dicegah dengan cara menghindari paparan radiasi dosis tinggi (bahkan pasca kemoterapi / terapi radiasi), pajanan zat kimia (benzene), menghindari merokok ataupun paparan asap rokok. Namun sayangnya, banyak kasus dari leukemia tidak dapat dicegah. Karena sesungguhnya tidak dapat diidentifikasi secara nyata dan pasti mengenai penyebabnya. Hanya saja perlu dihindari faktor-faktor lain (eksogen) yang dapat mencetuskan LLA.8

PROGNOSIS
Sampai saat ini leukemia masih merupakan penyakit yang fatal, tetapi dalam kepustakaan dilaporkan pula beberapa kasus yang dianggap sembuh karena dapat hidup lebih dari 10 tahun tanpa pengobatan. Biasanya bila serangan pertama dapat diatasi dengan pengobatan induksi, penderita akan berada dalam keadaan remisi ini secara klinis penderita tidak sakit, sama seperti anak biasa. Tetapi selanjutnya dapat timbul serangan yang kedua (kambuh), yang disusul lagi oleh masa remisi yang biasanya lebih pendek dari masa remisi pertama. Demikian seterusnya masa remisi akan lebih pendek lagi sampai akhirnya penyakit ini resistensi terhadap pengobatan dan penderita akan meninggal. Kematian biasanya disebabkan perdarahan akibat trombositopenia, leukemia serebral atau infeksi (sepsis, infeksi jamur). Sebelum ada prednisone, penderita leukemia hanya dapat hidup beberapa minggu sampai 2 bulan. Dengan pengbatan prednisone jangka waktu hidup penderita diperpanjang sampai beberapa bulan. Dengan ditambahkannya obat sitostatika (MTX, 6-MP) hidup penderita dapat diperpanjang 1-2 tahun lagi dan dengan digunakannya sitostatika yang lebih poten lagi disertai cara pengobatan yang mutakhir, penderita dapat diperpanjang 3-4 tahun lagi, bahkan ada yang lebih dari 10 tahun. usia

PENUTUP

17 Leukemia adalah salah satu penyakit keganasan yang sangat ditakuti oleh masyarakat dewasa ini. Meskipun telah dilakukan berbagai penelitian, etiologi dari keganasan hemopoetik ini tidak diketahui secara keseluruhan. Leukemia dibagi menjadi akut dan kronik. Pada leukemia akut, sel darah sangat tidak normal, tidak dapat berfungsi seperti sel normal, dan jumlahnya meningkat secara cepat. Kondisi pasien dengan leukemia jenis ini memburuk dengan cepat. Pada leukemia kronik, pada awalnya sel darah yang abnormal masih dapat berfungsi, dan orang dengan leukemia jenis ini mungkin tidak menunjukkan gejala. Perlahan-lahan, leukemia kronik memburuk dan mulai menunjukkan gejala ketika sel leukemia bertambah banyak dan produksi sel normal berkurang. Untuk pengobatan leukemia akut, bertujuan untuk menghancurkan sel-sel kanker sampai habis. Pelaksanaannya secara bertahap dan terdiri dari beberapa siklus. Tahapannya adalah induksi (awal), konsolidasi dan pemeliharaan. Tahap induksi bertujuan memusnahkan sel kanker secara progresif. Tahap konsolidasi untuk memberantas sisa sel kanker agar tercapai sembuh sempurna. Tahap pemeliharaan berguna untuk menjaga agar tidak kambuh. Terapi yang biasa dilakukan antara lain pemberian kemoterapi, radioterapi dan juga transplantasi sumsum tulang. Permasalahan yang dihadapi pada penanganan pasien leukemia adalah obat yang mahal, ketersediaan obat yang belum tentu lengkap, dan adanya efek samping, serta perawatan yang lama. Obat untuk leukemia dirasakan mahal bagi kebanyakan pasien apalagi dimasa krisis sekarang ini, Selain macam obat yang banyak , juga lamanya pengobatan menambah beban biaya untuk pengadaan obat. Efek samping sitostatika bermacam-macam seperti anemia, pedarahan, rambut rontok, granulositopenia (memudahkan terjadinya infeksi), mual/ muntah, stomatitis, miokarditis dan sebagainya. Problem selama pengobatan adalah terjadinya relaps (kambuh). Relaps merupakan pertanda yang kurang baik bagi penyakitnya dan dapat terjadi sekitar 20% pada penderita LLA yang diterapi. Pada dasarnya ada 3 tempat relaps yaitu intramedular (sumsum tulang), ekstramedular (susunan saraf pusat, testis, iris), intra dan ekstra meduler. Relaps bisa terjadi pada relaps awal (early relaps) yang terjadi selama pengobatan atau 6 bulan dalam masa pengobatan dan relaps lambat (late relapse) yang terjadi lebih dari 6 bulan setelah pengobatan.

DAFTAR PUSTAKA

18 1. Hassan, et al. Leukemia. Buku Kuliah Ilmu Kesehatan Anak. Bagian ke-1. Cetakan ke-11. Jakarta: Percetakan Infomedika; 2007. 2. Staf pengajar Ilmu Kesehatan Anak FK UI. Hematologi. Hassan, R, Alatas, H. In: Buku Kuliah Ilmu Kesehatan Anak. Jakarta: Percetakan Infomedika Jakarta; 2007. P.469-79. 3. Total Kesehatan Anda. Kanker darah (leukemia). 2008. Diunduh dari, http://www.totalkesehatananda.com/leukemia7.html, 23 April 2011. 4. Leukemia Limfoblastik Akut. 13 November 2010. Diunduh dari

http://www.exomedindonesia.com/referensi-kedokteran/2010/10/13/leukemialimfoblastik-akut/. 23 April 2011. 5. Baldy CM, Gangguan sel darah putih. In: Price SA, Wilson LM, Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit 6th ed. Jakarta: EGC; 2006. 6. Fianza, PI. Leukemia limfoblastik akut. Sudoyo, AR, editors. In: Ilmu Penyakit Dalam. 4th ed. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2006. p.728-34. 7. Rudolph, M. Abraham. Leukemia Limfoblastik Akut. Buku Ajar Pediatrik Rudolph. Edisi 20. Jakarta: EGC; 2006. 8. Referat Leukemia pada Anak. 15 Juli 2010. Diunduh dari,

http://bukanjokimakalah.co.cc/?p=40, 23 April 2011.