Reporte 40 Oms

ORGANIZACIN MUNDIAL DE LA SALUD
Serie de Reportes Tcnicos 937, 2006
REUNION DE EXPERTOS DE LA OMS SOBRE ESPECIFICACIONES PARA PREPARACIONES FARMACUTICAS

INFORME N 40
Anexo 2
LINEAMIENTOS SUPLEMENTARIOS EN BUENAS PRCTICAS DE MANUFACTURA SOBRE SISTEMAS DE CALOR, VENTILACIN Y AIRE ACONDICIONADO EN FORMAS FARMACUTICAS NO ESTRILES.
Organizacin Mundial de la Salud Ginebra - 2006
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Organizacin Mundial de la Salud Reporte tcnico de la OMS. Serie N 937, 2006
Anexo 2 Lineamientos suplementarios en buenas prcticas de manufactura para sistemas de calor, ventilacin y aire acondicionado en formas farmacuticas no estriles.
1. 2. 3. 4. Introduccin. Alcance del documento. Glosario. Proteccin. 4.1. Productos y personal. 4.2. Filtracin de aire. 4.3. Unidireccionalidad de flujo. 4.4. Infiltracin. 4.5. Contaminacin cruzada. 4.6. Temperatura y humedad relativa. Control de polvos. Proteccin del medio ambiente. 6.1. Polvo y aire expulsado. 6.2. Extraccin de gases. Sistemas y componentes. 7.1. General. 7.2. Sistema de recirculacin. 7.3. Sistemas de aire a prdida (full fresh air system). Puesta en marcha (Commissioning), calificacin y mantenimiento. 8.1. Puesta en marcha (Commissioning). 8.2. Calificacin. 8.3. Mantenimiento.
5. 6.
7.
8.
Referencias
Reporte tcnico de la OMS. Serie N 937, 2006 Versin en Espaol - Traducido por LATFAR SAC
1.
Introduccin.
Los sistemas de calentamiento, ventilacin y aire acondicionado (HVAC, por sus siglas en ingls) tienen un papel importante garantizando la fabricacin de productos farmacuticos de calidad. Un sistema HVAC bien diseado, puede adems ofrecer condiciones confortables de trabajo para los operadores. Los lineamientos aqu descritos enfocan sus recomendaciones principalmente a los sistemas utilizados por los laboratorios fabricantes de formas de dosificacin slida. Tambin se hace referencia a otros sistemas o componentes que aunque no son relevantes en las plantas de fabricacin de formas slidas, nos sirven como punto de comparacin entre los requerimientos de estas y otros sistemas. El diseo de los sistemas HVAC influye en el trazado arquitectural en relacin a ciertos elementos como la posicin de las esclusas de aire, de las entradas y de los vestbulos. Los componentes arquitecturales tienen un efecto en las cascadas de presin diferencial y en el control de la contaminacin. La consideracin ms importante dentro del diseo de sistemas HVAC es la prevencin de la contaminacin y la contaminacin cruzada. Es en vista de estos aspectos crticos que el diseo del sistema HVAC debe ser considerado desde la etapa del concepto de diseo de una planta farmacutica. Las condiciones de temperatura, humedad relativa, y ventilacin deben ser apropiadas, de tal forma que no afecten de manera adversa la calidad de los productos farmacuticos durante su fabricacin y almacenamiento, o la precisin del funcionamiento de los equipos. El presente documento pretende servir de gua a los fabricantes y a los inspectores de diseo de instalaciones en la industria farmacutica. Estas directivas tienen la intencin de complementar aquellas provistas en el manual de Buenas Prcticas de Manufactura para productos farmacuticos (GMP, por sus siglas en ingls) y deben ser vistas junto a la gua madre; por tanto, las directivas adicionales mencionadas en el presente manual se deben considerar como suplementarias a los requerimientos generales establecidos en la gua de BPM.
2.
Alcance del documento.

Los lineamientos aqu descritos se enfocan principalmente en el diseo y requerimientos de buenas prcticas de manufactura (BPM) de sistemas HVAC para instalaciones de fabricacin de formas slidas. La mayora de los principios de diseo aplicados a formas slidas tambin se aplican a otras instalaciones de fabricacin como para el caso de preparaciones lquidas y semi-slidas o ungentos. Estas normativas no abarcan los requerimientos para plantas de produccin de productos farmacuticos estriles. Estas normativas tiene como objetivo servir de gua base a los inspectores de BPM. No estn hechas con el fin de servir de preceptos en la especificacin de requerimientos especficos ni parmetros de diseo. Hay muchos parmetros que afectan las condiciones de un rea limpia, y es por tanto muy difcil determinar los requerimientos especficos para un parmetro particular por separado. Muchos fabricantes tienen su propia ingeniera de diseo, adems los estndares de calificacin y sus requerimientos pueden variar de un fabricante a otro. Los parmetros de diseo deben por tanto establecerse de manera realista para cada proyecto, con miras a la creacin de un diseo costo-efectivo, que se mantenga de acuerdo a las normas regulativas y asegure que la calidad y seguridad del producto no se vean afectadas. Los tres aspectos principales mencionados en este manual son las funciones que cumplen los sistemas HVAC en la proteccin del producto, proteccin personal y proteccin ambiental (vase Figura 1).
Figura1. Segn se indica en la secuencia establecida en este diagrama. Los lineamientos enfocan varios criterios del sistema.
CONDICIONALES AMBIENTALES BPM

Proteccin del producto
Contaminacin (Producto y Personal) Proteger de la Contaminacin cruzada Corregir temperatura y humedad
Proteccin del personal

Prevenir contacto con el polvo Prevenir contacto con el humo/gas Condiciones aceptables de confort
Proteccin ambiental
Evitar descarga de polvo Evitar descarga de gases
Evitar descarga de efluentes
Sistemas Validacin del sistema
3.
GLOSARIO
Las definiciones dadas a continuacin aplican a trminos usados en
estos lineamientos. Cada uno de ellos puede tener distintos significados dependiendo del contexto.
Criterio de aceptacin Trmino de medida bajo los cuales el resultado de una prueba ser considerado aceptable.
Lmite de accin El lmite de accin se alcanza cuando el criterio de aceptacin de un parmetro determinado ha sido sobrepasado. Los resultados fuera de lmite requieren de una accin e investigacin especificada previamente.
6 Unidad de tratamiento de aire (Air-handling unit) La unidad de tratamiento de aire (AHU, por sus siglas en ingls) sirve para acondicionar el aire y proveer el desplazamiento requerido de este dentro de una instalacin. Esclusa (airlock) Es un espacio abierto con dos o ms puertas, que se interpone entre dos o ms cuartos; por ejemplo de diferentes grados de limpieza, con el propsito de controlar el flujo de aire entre estos cuando se necesita ingresar a alguno de ellos. Una esclusa esta diseada para ser usada tanto por personas como para materiales (Esclusa de personas, PAL y esclusa de materiales, MAL).
Lmite de alerta. El lmite de alerta se alcanza cuando el rango normal de operacin de un parmetro crtico ha sido sobrepasado, este lmite indica que se necesitan tomar medidas correctivas para evitar alcanzar el lmite de accin.
As-built Condicin donde la instalacin est completa, con todos los servicios instalados y funcionando pero sin la presencia de equipos de produccin, materiales o personal.
At- rest. Condicin donde la instalacin esta completa, con equipos instalados y operando de la manera en que ha sido prevista por el cliente y el proveedor, pero sin presencia de personal.
Central de unidades de tratamiento de aire (vase air-handling unit)
Control de cambios Es un sistema formal mediante el cual representantes calificados, provenientes de disciplinas (reas) apropiadas revisan los cambios actuales o propuestos que puedan afectar el estado validado del sistema. La intencin es determinar
7 las acciones necesarias que pudieran asegurar que el sistema se mantenga en un estado validado.
rea limpia (sala limpia) Es un rea (o sala) con un control ambiental definido en cuanto a partculas y contaminacin microbiana; es construido y usado de tal manera que se reduzca la introduccin, generacin y retencin de contaminantes dentro de ella.
Puesta en marcha Commissioning La puesta en marcha o Commissioning es el proceso documentado de verificacin de que el equipo y los sistemas estn instalados de acuerdo a las especificaciones, poniendo el equipo en servicio activo y verificando sus acciones propiamente dichas. El commissioning proyecto de construccin pero previo a la validacin. se realiza al trmino del
Contencin Es un proceso o mecanismo para contener un producto, polvo o contaminantes en una zona determinada, previniendo su escape hacia otra zona.
Contaminacin Es el ingreso no deseado de impurezas ya sea de naturaleza qumica o microbiolgica, o de una sustancia extraa, dentro o sobre las materias primas, productos intermedios, durante la produccin, muestreo, envasado o reenvasado, almacenamiento o transporte.
Parmetros o componentes crticos Es un parmetro de procesos (tales como temperatura o humedad) que afectan la calidad del producto, o un componente que puede tener un impacto directo sobre la calidad del producto.
Contaminacin cruzada Es la contaminacin de las materias primas, productos intermedios o productos terminados con algn otro insumo o materia durante la produccin.
Condiciones de diseo Las condiciones de diseo se relacionan a un rango especfico o a la exactitud de una variable controlada por el diseador, as como una base para determinar los requerimientos de desempeo de un sistema de ingeniera.
Calificacin de diseo (DQ) La calificacin de diseo (DQ, por sus siglas en ingls) es la revisin documentada de los planos y especificaciones tcnicas para dar conformidad del diseo con respecto al proceso, fabricacin y reglamentos de las buenas prcticas de manufactura.
Sistemas de impacto directo Es un sistema que se espera tenga impacto directo sobre la calidad del producto. Estos sistemas son diseados y puestos en marcha en lnea, dentro de las buenas prcticas de ingeniera (GEP; por sus siglas en ingls) y, adems estn sujetos a prcticas de calificacin.
Instalacin. Es un ambiente del edificio dentro del cual la instalacin de rea limpia y el control de las condiciones ambientales operan juntas mediante una infraestructura de soporte.
Buenas prcticas de Ingeniera (GEP, por sus siglas en ingls) Son normas y mtodos establecidos que se aplican a lo largo del ciclo de vida de un proyecto de ingeniera para lograr de manera adecuada soluciones costo efectivas.
Sistema de impacto indirecto. Es un sistema del cual se espera que no tenga un impacto directo sobre la calidad del producto, pero que normalmente sirve de apoyo a un sistema de impacto directo. Estos sistemas son diseados y puestos en marcha slo siguiendo las normas de GEP.
9 Infiltracin La infiltracin es el ingreso de aire contaminado proveniente de una zona externa hacia una zona limpia. Calificacin de instalacin (IQ) La calificacin de instalacin (IQ, por sus siglas en ingls) es la verificacin documentada de que los locales, sistemas de soporte y equipos han sido construidos e instalados de acuerdo con las especificaciones de diseo previamente aprobadas.
Sistema sin impacto (no-impact system) Es un sistema que no tiene impacto directo ni indirecto sobre la calidad del producto. Estos sistemas son diseados y puestos en marcha obedeciendo las normas de GEP.
Parmetros o componentes no crticos Es un parmetro de proceso o componente dentro del sistema donde el contacto de operacin, el control de datos, la alarma o falla tendr un impacto indirecto o ninguno sobre la calidad del producto.
Rango de operacin normal Es el rango que los fabricantes seleccionan como valor aceptable para determinados parmetros durante sus operaciones normales. Este rango debe estar dentro del rango de operacin.
Lmites de operacin Son los valores mnimo y/o mximo que permitirn asegurar la obtencin del producto dentro de sus requerimientos de seguridad.
Rango de operacin Es el rango de parmetros crticos previamente validados y dentro del cual se pueden producir productos de calidad establecida como aceptable.
10 Condicin operacional Esta condicin refiere el llevar a cabo las pruebas de clasificacin de rea dentro de un proceso normal de produccin, con los equipos funcionando y el personal operario presente.
Calificacin de operacin (OQ) La calificacin de operacin (OQ, por sus siglas en ingls) es la evidencia documentada de verificacin que los equipos operan de acuerdo a especificaciones de diseo, dentro de sus rangos de operacin normal y que se desempea segn se ha previsto durante todo el rango de operacin previamente determinado.
Dosificacin oral de forma slida (OSD) Usualmente se refiere a una planta de fabricacin de medicamentos de forma slida para dosificacin oral (OSD, por sus siglas en ingls), por ejemplo tabletas, cpsulas y polvos que se administran por va oral.
Calificacin de desempeo (PQ) La calificacin de desempeo (PQ, por sus siglas en ingls) es la evidencia documentada de verificacin que el procedo y/o los procesos totales relacionados al sistema funcionan segn lo previsto, dentro del rango de operacin previamente determinado.
Punto de extraccin Extraccin de aire para remover polvo, cuyo punto de extraccin est ubicado lo ms cerca posible de la fuente de origen del polvo.
Cascada de presin (pressure cascade). Es el proceso a travs del cual el aire fluye desde un rea, la cual es mantenida a alta presin, a otra rea de menor presin.
11 Calificacin. Calificacin es el planeamiento, realizacin y registro de las pruebas realizadas al equipo y sistema, lo cual forma parte del proceso de validacin, con el fin de demostrar que ste se desempear segn se ha previsto.
Humedad relativa. Es la relacin entre la presin de vapor de agua en el aire y la presin saturada del vapor de agua del aire a la misma temperatura, expresada en porcentaje. De manera ms simple es la relacin de la masa de agua en el aire, respecto a la masa al 100% de saturacin, a determinada temperatura. Procedimiento operativo estndar (SOP) Es un procedimiento escrito y autorizado, que da instrucciones para el desarrollo de operaciones, no necesariamente especficas a determinado producto o material, sino de manera general (ejemplo: operacin de un equipo, mantenimiento y limpieza, validacin, limpieza de salas y control ambiental, muestreo e inspeccin). Ciertos procedimientos se pueden usar para complementar el master de un producto especfico y la documentacin de un lote de produccin.
Flujo turbulento El flujo turbulento o flujo de aire no unidireccional, es la distribucin del aire que se introduce en un espacio controlado y luego se mezcla con el aire del ambiente mediante induccin.
Flujo de aire unidireccional (UDAF, por sus siglas en ingls) El flujo de aire unidireccional es un flujo de aire rectificado que cae a velocidad constante y en corriente casi paralela, sobre una seccin de la zona limpia (Vase tambin flujo turbulento). (Los estndares modernos ya no se refieren a flujo laminar, si no que han adoptado el trmino de flujo de aire unidireccional).
12 Validacin. Es el acto documentado de demostracin de que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema, realmente conduce a resultados esperados.
Plan maestro de validacin (VMP). El plan maestro de validacin (VMP, por sus siglas en ingls), es un documento de alto nivel, el cual establece un plan paraguas de validacin para todo el proyecto, y es usado como gua por el equipo de proyectos como fuente y planeamiento tcnico (tambin conocido como plan maestro de calificacin).
4.
Proteccin
4.1. Producto y personal

4.1.1. Las reas de manufactura de productos farmacuticos, donde las materias primas o insumos y productos, utensilios y equipos estn expuestos al medio ambiente, deben ser clasificadas como rea limpia. 4.1.2. La determinacin de clasificacin del rea limpia depende de un nmero de criterios crticos que se deben considerar en las etapas de diseo y calificacin. Ser requerido un balance apropiado entre los diferentes criterios a fin de crear un rea limpia eficiente. 4.1.3. Algunos de los criterios bsicos a ser considerados deben incluir: Acabados y estructura del edificio. Filtracin de aire. Nmero de cambios de aire o tasa de enjuague (flushing rates) Temperatura. Humedad. Flujo de material. Flujo de personal. Movimiento de los equipos.
13 Los procesos que se llevan a cabo. Condiciones de aire en el exterior. Capacidad Tipo de producto.
4.1.4. La filtracin de aire y el nmero de cambios de aire debe asegurar que se logre la clasificacin de rea limpia definida. 4.1.5. El nmero de cambios de aire por hora debe ser determinado por el fabricante y el diseador, tomando en cuenta las variables de los parmetros crticos. De manera principal, el nmero de cambios de aire se debe establecer al nivel de que se logre la clasificacin de sala limpia requeridos. 4.1.6. El nmero de cambios de aire normalmente vara entre 6 y 20 cambios de aire por hora y se determina normalmente bajo las siguientes consideraciones: Nivel de proteccin requerido. La calidad y filtracin del suministro de aire. Partculas generadas por los procesos de manufactura. Partculas generadas por los operadores. Configuracin de la sala, suministro de aire y ubicacin de los extractores El aire suficiente para lograr el efecto de contencin. El aire suficiente para afrontar la carga caliente del rea. El aire suficiente para mantener la presin requerida de la sala.
4.1.7. En la clasificacin de ambientes el fabricante debe establecer si este se conseguir bajo condiciones as-built o at-rest, u operacional (vase Fig. 4). 4.1.8. Las pruebas de clasificacin de reas en la condicin as-built se deben realizar en la sala vaca, en ausencia de equipamiento o personal.
14 4.1.9. Las pruebas de clasificacin de reas en condicin at-rest deben llevarse a cabo con los equipos en operacin, cuando sea relevante, pero sin la presencia de operadores. Debido a la cantidad de polvo que se genera en una instalacin de fabricacin de formas slidas, gran parte de las clasificaciones de rea se estiman en funcin de la condicin at-rest. 4.1.10. Las pruebas de clasificacin de reas en condicin
operacional deben realizarse durante el proceso normal de fabricacin, con los equipos operando y el nmero habitual de personas presentes en la sala. Generalmente una sala que se prueba en condicin operacional debera poder ser limpiada hasta conseguir una sala limpia de clasificacin at rest despus de un corto periodo de limpieza. El tiempo de limpieza se debe determinar mediante la validacin y es generalmente alrededor de 20 minutos. 4.1.11. Los materiales y productos deben ser protegidos de la contaminacin y la contaminacin cruzada durante todos los estadios de la fabricacin (vase tambin la seccin 5.5. para el control de la contaminacin cruzada). Nota: Los contaminantes pueden provenir de locales inapropiados (ejemplo: de diseo, distribucin o acabado deficiente), malos procedimientos de limpieza, contaminantes provenientes del personal y por un inadeacuado sistema HVAC. 4.1.12. Los contaminantes del aire se deben controlar a travs de un sistema de ventilacin eficaz. 4.1.13. Los contaminantes externos se deben eliminar por filtracin eficaz del suministro de aire (vase ejemplo en la figura 5: Esqueleto de distribucin de un edificio para mejorar la contencin y proteccin de contaminantes externos).
15 Tabla 1 Ejemplos de niveles de proteccin
Nivel Nivel 1 Nivel 2
Condicin General Protegido
Ejemplo de rea rea de limpieza y mantenimiento normal. Por ejemplo: almacn, embalaje secundario. rea en las que se toman medidas para proteger el insumo o producto farmacutico expuesto de la contaminacin o degradacin. Por ejemplo: reas de fabricacin, embalaje primario, dispensacin.
Nivel 3
Controlado
rea en la que las condiciones ambientales estn definidas, adems son controladas y monitoreadas para prevenir la contaminacin o degradacin de la materia prima o producto farmacutico.
Tabla 2 Niveles de proteccin y filtracin recomendada
Nivel de proteccin Nivel 1 Nivel 2 y 3
Filtracin recomendada Filtros primarios solamente (ejemplo: filtros de clase EN779 G4) Instalaciones de fabricacin funcionando en 100% de aire del exterior: filtros primarios ms filtros secundarios (por ejemplo: filtros de clasificacin EN779 G4 y F8)
Nivel 2 y 3
Instalacin de fabricacin funcionando con aire recirculado y aire del ambiente, donde existe el riesgo potencial de contaminacin cruzada: Filtros primarios, secundarios y terciarios (por ejemplo: EN779 G4 ms F8 y EN1822 H13.
16 4.1.14. Los contaminantes internos se deben controlar por dilucin o (flushing) lavado de contaminantes en el rea, o por desplazamiento de flujo de aire (vase figuras 6 y 7: Ejemplos de mtodos de eliminacin de contaminantes transportados por el aire. 4.1.15. Las partculas transportadas en el aire y el grado de filtracin deben considerarse parmetros crticos con referencia al grado de proteccin que requiere el producto. 4.1.16. El nivel de proteccin y limpieza del aire para las diferentes reas se debe determinar de acuerdo al producto que se fabricar, el proceso a ser usado y la susceptibilidad de degradacin del producto.
4.2. Filtracin de aire.

Nota: el grado de filtracin del aire juega un papel importante en la prevencin de la contaminacin y el control de la contaminacin cruzada. 4.2.1. El tipo de filtro que se requiere para las diferentes aplicaciones depende de la calidad del aire del ambiente y el aire de retorno (donde sea aplicable) y tambin del nmero de cambios de aire. La tabla nmero 2 muestra los niveles de filtracin recomendados para diferentes grados de proteccin en un laboratorio farmacutico. Los fabricantes deben determinar y probar el uso de los filtros apropiados. 4.2.2. La clasificacin del filtro siempre debe estar relacionada a mtodos estandarizados de ensayo, ya que hacen referencia a la eficiencia real del filtro, que puede ser muy engaosa (segn diferentes mtodos de ensayo, cada resultado da diferentes valores para el mismo filtro) (Vase figura 8). 4.2.3. En la seleccin de filtros el fabricante debe considerar otros factores, tales como las condiciones ambintales particularmente contaminantes, las regulaciones locales y los requerimientos especficos
17 del producto. Una buena prefiltracin prolonga la vida til de los filtros posteriores ms costosos. 4.2.4. El tipo de material para los componentes de un sistema HVAC se debe seleccionar cuidadosamente de manera tal que estos no se conviertan en fuente de contaminacin. Cualquier componente con el potencial de liberar partculas o contaminacin microbiana dentro de la corriente de aire debe ser ubicado antes de llegar a los filtros finales. 4.2.5. Los reguladores de ventilacin, filtros y otros servicios deben ser diseados y ubicados de manera que sean accesibles desde fuera de las reas de manufactura (en las cavidades o corredores de servicio) para propsitos de mantenimiento. 4.2.6. El personal no debe ser fuente de contaminacin. 4.2.7. El flujo de aire direccional dentro de las reas de produccin o empacado debe ayudar en la prevencin de la contaminacin. Se debe planificar en conjunto el flujo de aire y la ubicacin del operador, de tal modo que se minimice la contaminacin del producto por el operador y tambin se proteja al operador de la inhalacin de polvo. 4.2.8. Los componentes del sistema HVAC para distribucin de aire se deben disear, instalar y ubicar para prevenir que los contaminantes generados en el rea sean esparcidos. 4.2.9. Los difusores de suministro de aire del tipo de alta induccin (ejemplo: aquellos usados comnmente en el aire acondicionado de oficinas), en lo posible no se deben usar en una sala limpia donde se libera polvo. Los difusores de aire deben ser del tipo de no-induccin, introduciendo aire con la menor cantidad de induccin a fin de maximizar el efecto de lavado (flushing). (Vase en las figuras 9 y 11 ilustraciones de los tres tipos de difusores).
18 4.2.10. Siempre que sea posible, en las salas el aire debe ser expulsado desde un nivel bajo para ayudar a conseguir el efecto de lavado (flushing efect).
4.3. Flujo de aire unidireccional.

4.3.1. El flujo de aire unidireccional (UDAF, por sus siglas en ingls) se debe usar cuando sea necesario proteger al producto mediante el abastecimiento de suministro de aire limpio sobre este, de tal forma que se minimice el ingreso de contaminantes provenientes del rea circundante. 4.3.2. Cuando sea apropiado, el flujo unidireccional debe proteger al operador de la contaminacin por el producto. 4.3.3. El muestreo de materias primas, materiales de empaque y productos intermedios, debe realizarse bajo las mismas condiciones ambientales requeridas para las dems etapas de procesamiento del producto. 4.3.4. Dentro de la instalacin de una cabina de pesada, el objetivo del diseo usando UDAF debe ser asegurar la contencin de polvo. 4.3.5. Un dispensario o cabina de pesada debe estar provista de un flujo de aire unidireccional para la proteccin del producto y el operador. 4.3.6. Se debe determinar previamente la fuente de polvo y la ubicacin del operador durante el trabajo habitual, antes de decidir la direccin del flujo unidireccional. Ejemplo: En la figura 12 el polvo generado en la estacin de pesada es extrado inmediatamente a travs de un tablero perforado, de esta manera se protege al operador de la inhalacin del polvo y al mismo
19 tiempo protege al producto de la contaminacin por el operador por medio de una corriente de aire de flujo unidireccional vertical. 4.3.7. La velocidad del flujo unidireccional debe ser tal que no afecte la sensibilidad de las balanzas en el rea de pesada. Cuando sea necesario, la velocidad puede reducirse para prevenir fallas en la exactitud durante el proceso de pesado, procurando el flujo suficiente de aire para mantener la contencin de polvo. 4.3.8. Se debe determinar previamente la ubicacin del personal operario en relacin a la fuente de liberacin de polvo y el flujo de aire para asegurar que el operador no interrumpa la trayectoria del flujo de aire, lo que podra conducir a la contaminacin del producto (vase figura 13). 4.3.9. Una vez que el sistema haya sido diseado y calificado con una distribucin especifica para los operadores y procesos, estos se deben mantener de acuerdo a un procedimiento operativo estndar 4.3.10. No deben haber obstrucciones en la trayectoria de la corriente de aire con flujo unidireccional, que puedan causar que el personal operario sea expuesto al polvo. La figura 14 muestra el uso incorrecto de una balanza de respaldar slido. El respaldar de la balanza no debe bloquear la trayectoria de retorno del aire que cause que el aire suba verticalmente, dando como resultado una situacin peligrosa para el operador. La figura 15 nos muestra una situacin donde un recipiente abierto se coloca bajo un distribuidor de flujo unidireccional vertical. Se debe prevenir que el flujo de aire descendente ingrese al recipiente y en consecuencia sea forzado a subir, esto podra llevar el polvo hacia la cara del operador. La figura 16 muestra que una superficie de trabajo de material slido a veces puede causar desviacin del flujo de aire unidireccional vertical, dando como resultado una inversin del flujo. Una solucin posible sera
20 tener orificios de 100mm entre el espaldar de la mesa de trabajo y la pared, de modo que se pueda extraer el aire a partir de ah. 4.3.11. El fabricante debe seleccionar ya sea un flujo unidireccional vertical u horizontal (vase fig. 17), y un patrn apropiado del flujo de aire para brindar la mejor proteccin en aplicaciones especficas.
4.4. Infiltracin.
4.4.1 La infiltracin de aire o aire no filtrado dentro de una planta farmacutica no debe ser fuente de contaminacin. 4.4.2 Las instalaciones de fabricacin se deben mantener con una presin positiva con respecto a los exteriores para limitar el ingreso de contaminantes. Se deben tomar precauciones especiales cundo las instalaciones posean una presin negativa respecto a la presin del ambiente para prevenir el escape de productos peligrosos hacia el exterior (tales como penicilina y hormonas). 4.4.3 La ubicacin de las instalaciones de presin negativa deben ser cuidadosamente consideradas con referencia a las reas colindantes a ella, se debe dar una especial atencin para asegurar que la estructura del edificio esta bien sellada. 4.4.4 Las zonas de presin negativa deben, en la medida de lo posible, ser encapsuladas por reas circundantes con suministro de aire limpio, de tal manera que slo pueda infiltrarse aire limpio en la zona controlada.
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4.5. Contaminacin cruzada

4.5.1. Cuando se fabriquen diferentes productos al mismo tiempo en diferentes reas o cubculos dentro de una planta de fabricacin para formas farmacuticas slidas, se deben tomar medidas para asegurar que el polvo no se movilice de un cubculo a otro. 4.5.2. El correcto movimiento direccional del aire y sistema de diferencial de presiones puede ayudar a prevenir la contaminacin cruzada. La diferencial de presiones debe ser tal que la direccin del flujo de aire provenga desde el corredor limpio hacia los cubculos, dando como resultado la contencin del polvo. 4.5.3. Los corredores se deben mantener a presiones ms altas que en los cubculos, y en los cubculos mantenerse a una mayor presin con respecto a la presin atmosfrica. 4.5.4. La contencin normalmente se logra por aplicacin del concepto de desplazamiento (baja presin diferencial, alto flujo de aire), o por el concepto de diferenciales de presin (alta presin diferencial, bajo flujo de aire), o el concepto de barreras fsicas. 4.5.5. El sistema de cascada de presiones y la direccin del flujo de aire debe ser adecuado al producto y al mtodo de procesamiento empleado. 4.5.6. Los productos de alta potencia deben ser fabricados bajo un rgimen de cascada de presin negativa con respecto a la presin atmosfrica. 4.5.7. La cascada de presin para cada instalacin se debe establecer individualmente de acuerdo al producto a manejarse y el nivel de proteccin requerido.
22 4.5.8. La estructura del edificio debe poner especial atencin para adaptarse diseo de las cascadas de presin. 4.5.9. Techos y paredes hermticas, puertas de cierre ajustado y luces de sello hermtico se deben colocar en el lugar.
Concepto de desplazamiento (baja presin diferencial, alto flujo de aire) Nota: este mtodo de contencin no es el mtodo preferido, ya que la medicin y monitoreo de la velocidad del flujo de aire en las vas de entrada es difcil. Este concepto debe aplicarse idealmente en los procesos de produccin donde se generen grandes cantidades de polvo. 4.5.10. Bajo este concepto el aire debe ser suministrado al corredor, fluir desde la entrada y ser extrado a partir de la parte posterior del cubculo. Normalmente la puerta del cubculo debe estar cerrada y el aire entrar al cubculo por la rejilla de la puerta, aunque el concepto puede aplicarse a un cubculo abierto sin una puerta. 4.5.11. La velocidad debe ser suficientemente alta para prevenir la turbulencia dentro de la entrada que pueda ocasionar el escape del polvo. 4.5.12. El desplazamiento de flujo de aire debe ser calculado como el producto del rea de la puerta y la velocidad, lo cual generalmente resulta en grandes cantidades de aire.
Concepto de diferenciales de presin (alta presin diferencial, bajo flujo de aire) El concepto de presin diferencial normalmente puede usarse en zonas donde se generen poco o nada de polvo. Puede usarse solo o en combinacin con otras tcnicas y conceptos del control de contencin, tal como esclusas de doble puerta.
23 4.5.13. La presin diferencial entre las zonas limpias y menos limpias se debe generar mediante fuga a travs de los espacios vacos (gaps) en las puertas cerradas de los cubculos. 4.5.14. La presin diferencial debe ser de una magnitud suficiente para asegurar la contencin y prevenir la inversin de flujo, pero no debe ser tan alta como para crear problemas de turbulencia. 4.5.15. Al considerar los diferenciales de presin en sala se debe tomar en cuenta las variaciones transitorias como los sistemas extractores. Nota. La presin diferencial ms ampliamente aceptada para lograr la contencin entre dos zonas adyacentes es 15 Pascal, pero tambin pueden ser aceptables las presiones diferenciales entre 5 Pa y 20 Pa. Cuando el diseo de presin diferencial es muy bajo y las tolerancias estn en extremos opuestos, es posible que tenga lugar la inversin de flujo. Por ejemplo, donde se especfica un control de tolerancia de + 3Pa, se deben evaluar las implicaciones de las tolerancias de contencin mximas y mnimas. 4.5.16. La presin diferencial entre los cuartos adyacentes se debe considerar como un parmetro crtico, dependiendo del resultado de anlisis de riesgos. Los lmites para la presin diferencial entre reas adyacentes debe ser tal que no haya riesgo de superposicin o coincidencia de valores, ejemplo: en un cuarto con 5Pa a 15Pa y en el cuarto adyacente de 15Pa a 30Pa no da como resultado una cascada de presin, ya que en el primer cuarto se esta al mximo de tolerancia y en el segundo cuarto est al mnimo de tolerancia. 4.5.17. Los diferenciales bajos de presin pueden ser aceptables cuando se usan esclusas (del tipo de cadas de presin o burbuja de presin). 4.5.18. El efecto de las tolerancias en la presin de la sala se muestran en la figura 18.
24
4.5.19. Se deben calibrar y calificar los dispositivos de control y mantenimiento de presin que se usan. Conforme a las especificaciones se debe verificar y registrar regularmente los resultados. Los mecanismos de control de presin deben tener conexin a un sistema de alarmas fijo de acuerdo a los niveles determinados mediante el anlisis de riesgos. 4.5.20. Donde sea empleado un sistema de control manual, este debe fijarse durante la etapa de puesta en marcha (commissioning) y no debe cambiar a menos que cambien otras condiciones del sistema. 4.5.21. Las esclusas pueden ser componentes importantes para establecer y mantener los sistemas de cascada de presin. 4.5.22. Las esclusas con diferentes regmenes de cascada de presin incluyen: esclusa en cascada, en cada y tipo burbuja (vase fig.19 y 21) Esclusa en cascada: Alta presin en un lado de la esclusa y baja presin en el otro. Esclusa en cada: Baja presin a un lado de la esclusa y alta presin en ambos lados externos. Esclusa tipo burbuja: Alta presin dentro de la esclusa y baja presin en ambos lados externos. 4.5.23. Las puertas deben abrir haca el lado de la presin ms alta, y deben poseer dispositivos de cierre automtico. Los cierra puertas de resorte deben ser diseados para mantener las puertas cerradas y prevenir que la diferencia de presiones empuje la puerta abierta. Las puertas corredizas no se recomiendan. 4.5.24. Los sistemas de extraccin central de polvo deben estar interconectadas a un adecuado sistema manejador de aire, a fin de asegurar que estos operen simultneamente.
25 4.5.25. Debe prevenirse los desniveles de presin en sala entre los cubculos adyacentes que estn conectados por un conducto comn de extraccin de polvo. 4.5.26. A travs de conductos extractores de polvo, el aire no debe fluir desde el rea de mayor presin hacia la sala de menor presin (esto podra ocurrir normalmente slo si el sistema de extraccin de polvo no estuviera operativo).
Concepto de barreras fsicas 4.5.27. Se debe usar, cuando sea necesario, una barrera impermeable para prevenir la contaminacin cruzada entre dos zonas, por ejemplo una barrera aislante o por transferencia de materiales venteados o insuflados. 4.5.28. Los puntos de ventilacin o las cubiertas (capuchas) de captura deben ser usados apropiadamente.
4.6.
Temperatura y humedad relativa.

4.6.1. Cuando sea relevante se debe controlar, monitorear y registrar la temperatura y humedad relativa para asegurar el cumplimiento de los requerimientos pertinentes a los materiales y productos, y cuando sea necesario para proporcionar condiciones ambientales confortables al operador. 4.6.2. La temperatura y humedad relativa mxima y mnima dentro de las salas deben ser las apropiadas. 4.6.3. Las condiciones de temperatura deben ajustarse a las
necesidades del personal operario mientras ste viste la indumentaria e implementos de proteccin respectivos.
26 4.6.4. El rango de operacin o tolerancia entre la temperatura mnima aceptable y la mxima no debe ser demasiado cerrada. 4.6.5. Los cubculos o habitaciones en las que el producto requiera baja humedad para realizar su proceso deben tener paredes y techos hermticos, tambin deben estar separados de reas adyacentes de alta humedad por medio de esclusas adecuadas. 4.6.6. Se deben tomar precauciones para prevenir la migracin de humedad que incremente la carga en el sistema HVAC. 4.6.7. El control de humedad se debe conseguir por remocin de humedad del aire, o adicin de humedad al aire, segn sea relevante. 4.6.8. La de-humidificacin (remocin de humedad) puede lograrse ya sea por medio de deshumedecedores refrigerados o qumicos. 4.6.9. Se deben usar medios de refrigeracin adecuados para deshumedecer el ambiente, tales como baja temperatura, mezcla helada de agua y polietilenglicol o refrigerantes. 4.6.10. En lo posible, se debe evitar que los humedecedores se conviertan en una fuente de contaminacin (Ejemplo: en crecimiento bacteriano). Cuando se requiera el uso de humidificadores, esto se debe lograr por medios apropiados tales como la inyeccin de vapor en la corriente de aire. Se debe hacer una evaluacin de la contaminacin del producto para determinar si se requiere vapor limpio o vapor puro para propsitos de humidificacin. 4.6.11. Cundo se use vapor humidificador, no se deben aadir al sistema de calderas sustancias qumicas tales como inhibidores de corrosin o agentes quelantes, los cuales tienen un efecto perjudicial en el producto.
27 4.6.12. Se deben drenar bien los sistemas de humidificacin. Dentro del sistema manejador de aire no se debe acumular condensados. 4.6.13. No se deben usar otros aparatos de humidificacin, tales como sistemas de evaporacin y aspersores de agua, debido al riesgo potencial de contaminacin microbiana. 4.6.14. El material de los conductos en los alrededores filtrados posteriormente en la corriente. 4.6.15. No se deben instalar filtros de aire inmediatamente detrs de los humidificadores. 4.6.16. Las superficies fras deben ser aisladas para prevenir la condensacin dentro del rea limpia o en los componentes de la unidad manejadora de aire. 4.6.17. Donde se especifique una humedad relativa, se debe del
humidificador no debe aadir contaminantes al aire que podran no ser
especificar tambin la temperatura asociada. 4.6.18. Los desecadores qumicos que usan silicagel o cloruro de litio son aceptables, siempre que no se conviertan en fuentes de contaminacin.
5.
Control de polvos.
5.1. Cuando sea posible, la contaminacin por polvo o vapor debe ser removido a partir de la fuente. Extraccin en el punto de uso, es decir, se debe realizar lo mas cercano posible al punto donde se genera el polvo.
28 5.2. La extraccin en el punto de uso debe ser ya sea en forma de
punto fijo de extraccin de alta velocidad o un brazo articulado con caperuza movible o caperuza de extraccin fija. 5.3. Los conductos extractores de polvo deben estar diseados para
una velocidad de transferencia suficiente, de tal manera que el polvo sea llevado hacia afuera y no se asiente en los conductos. 5.4. Se debe determinar la velocidad de transferencia requerida: ella
depende de la densidad del polvo (mientras ms espeso sea el polvo ms alta debe ser la velocidad de transferencia, por ejemplo de 15-20 m/s). 5.5. La direccin del flujo de aire debe ser cuidadosamente
seleccionada, para asegurar que el operador no contamine el producto y as tambin que el operador no este en riesgo a causa del producto. 5.6. Deben evaluarse los peligros ocasionados por el polvo a los que
pueden estar sujetos los operadores. Se debe hacer un anlisis del tipo de polvo y la toxicidad del mismo; la direccin del flujo de aire debe determinarse como corresponde. 5.7. Usualmente un slo punto de extraccin no es suficiente para
capturar todos los contaminantes, y se debe usar el flujo de aire direccional general para ayudar a extraer el polvo y vapores provenientes de la sala. 5.8. Normalmente, en un cuarto de operaciones con un flujo de aire
turbulento, el aire debe introducirse desde unos difusores de techo y ser extrado del cuarto desde niveles bajos para ayudar a dar un efecto de lavado (flushing) en la sala. 5.9. La extraccin de bajo nivel debe ayudar a dirigir el aire hacia
abajo y lejos de la cara del operador. Las rejillas de extraccin se deben

29 ubicar estratgicamente para llevar el aire lejos del operador, pero al mismo tiempo proteger al operador de la contaminacin por el producto. 5.10. En la planificacin del sistema de extraccin de vapores, se debe tomar en cuenta la densidad del vapor. Si el vapor es ms ligero que el aire, la rejilla de extraccin debe estar en un nivel alto o posiblemente en ambos niveles alto y bajo. 5.11. Cuando se maneja productos particularmente nocivos, se deben usar medidas adicionales de proteccin como manejo de productos con guantes o usando tecnologa de barreras aislantes. 5.12. Cuando se trabaje con productos expuestos como las hormonas o productos altamente potentes. Los operadores deben usar indumentaria totalmente cerrada, como se indica en la figura 22. Los operadores solo deben estar equipados de un sistema de respiracin que les suministre aire acondicionado filtrado. El aire de este tipo normalmente se debe suministrar a travs de un compresor de aire. Se debe controlar la filtracin, la temperatura y la humedad para asegurar la seguridad y confort del operador. 5.13. El promedio de veces en que se suministra aire fresco a la instalacin debe estar de acuerdo con las normativas nacionales, regionales e internacionales, para proveer a los operarios niveles aceptables de confort y seguridad y tambin remover olores y humos. 5.14. El nmero de cambios de aire se debe determinar por escape (leakage) del edificio para propsitos de control de presin.
6.
Proteccin del medio ambiente.
6.1. Polvo y aire expulsado.
30 6.1.1. Los puntos de descarga de aire expulsado en equipos farmacuticos e instalaciones, tales como estufas de lecho fluido, y equipos de recubrimiento de tabletas, y el aire expulsado por los sistemas extractores de polvo pueden llevar cargas muy pesadas, por lo que deben ser filtradas adecuadamente para prevenir la contaminacin del medio ambiente. 6.1.2. Cuando se trate de polvos que no son altamente potentes, los filtros finales en el sistema de expulsin de polvos deben ser filtros de polvo fino con una clasificacin F9, de conformidad con la norma EN779. 6.1.3. Donde se fabriquen sustancias peligrosas como penicilinas hormonas, polvos txicos y enzimas, los filtros finales deben ser filtros HEPA y por lo menos de clasificacin H12 de acuerdo a la norma EN1822 para filtros, segn sea apropiado 6.1.4. Para los sistemas de expulsin donde la descarga contaminante es considerada particularmente peligrosa, ser necesario instalar dos estaciones de filtros HEPA en serie, para otorgar proteccin adicional ante una posible falla del primer filtro. 6.1.5. Cuando se maneje compuestos peligrosos se deben usar carcasas de filtro de intercambio seguro, tambin llamados filtros bagin-bag-out. 6.1.6. Todos los bancos de filtro deben tener indicadores de presin diferencial a fin de indicar la carga de polvo del filtro. 6.1.7. La indicacin de presin del filtro debe ser determinada por la resistencia del filtro limpio y la resistencia del filtro a ser cambiado. 6.1.8. Los filtros de expulsin se deben monitorear regularmente para prevenir la carga excesiva en el filtro que pudiera forzar a las partculas
31 de polvo a atravesar el medio filtrante o causar que este reviente, dando como resultado la contaminacin del medio ambiente. 6.1.9. Se pueden instalar sofisticados sistemas de monitoreo basados en computadora, con los que se planea el mantenimiento preventivo mediante registro de tendencias (este tipo de sistemas comnmente se conocen como sistema administrador de edificios (BMS, por sus siglas en ingls), sistema de automatizacin de edificios (BAS, por sus siglas en ingls), o sistema de adquisicin de datos y control de supervisin (SCADA, por sus siglas en ingls). 6.1.10. Un sistema automatizado de monitoreo debe ser capaz de indicar sin demora sobre cualquier condicin que este fuera de especificacin, ya sea por medio de una alarma o sistema similar. 6.1.11. Cuando se use colectores de polvo con sistema automatizado de limpieza (reverse-pulse), para remover el polvo de los sistemas de extraccin de aire, estos usualmente deben tener cartuchos filtrantes conteniendo un lanzador de aire comprimido y deben ser capaces de funcionar de modo continuo y sin interrumpir el flujo de aire. 6.1.12. Los tipos alternativos de colectores de polvo (como los que funcionan con agitador mecnico, requieren que el ventilador se apague cuando el agitador se active) se deben usar de tal manera que no haya riesgo de contaminacin cruzada. No debe haber interrupcin del flujo de aire durante el proceso de produccin ya que la disminucin o prdida de flujo del aire puede interrumpir la presin en cascada. 6.1.13. Los colectores de polvo con agitador magntico no se deben usar para aplicaciones en las que se requiera un flujo de aire continuo. 6.1.14. Cuando se usen depuradores hmedos (wet scrubbers), los aglomerados de polvo (dust-slurry) deben ser removidos del sistema mediante mtodos adecuado de drenaje.
32
6.1.15. Se debe determinar la calidad del aire expulsado para ver si la eficiencia de filtracin es adecuada con todos los tipos de colectores de polvo y depuradores hmedos. 6.1.16. Cundo sea necesario, se debe llevar a cabo una filtracin adicional en sentido de la corriente del colector de polvo.
6.2. Extraccin de gases.

6.2.1. Los sistemas para gases, polvos y control de emisiones deben disearse, instalarse y operase de tal manera que no lleguen a ser una posible fuente de contaminacin o contaminacin cruzada. Por ejemplo: el punto de descarga de aire expulsado ubicado cerca de la entrada de aire fresco del sistema HVAC. 6.2.2. Los gases deben extraerse por medio de depuradores hmedos o qumicos (purificadores de lecho mltiple deep-bed scrubbers). 6.2.3. Los purificadores hmedos para extraccin de gases,
normalmente requieren de la adicin de varios qumicos al agua para incrementar la eficiencia de adsorcin. 6.2.4. Los purificadores de lecho mltiple (Deep-bed scrubbers) deben disearse con filtros de carbn activado o qumicos granulares de adsorcin media. El medio qumico para estos purificadores debe ser especfico para el efluente a tratar. 6.2.5. Se debe conocer el tipo y cantidad de vapores a ser extrado para determinar el medio filtrante adecuado, adems del volumen requerido del mismo.
33
7. Sistemas y componentes.
Nota: El grado de limpieza del aire requerido en la mayora de instalaciones de fabricacin de formas slidas orales (OSD) se consigue normalmente sin el uso de filtros de alta eficiencia (HEPA, por sus siglas en ingls) siempre que el aire no sea recirculado. Muchas zonas abiertas de producto en instalaciones OSD son capaces de alcanzar la clasificacin 8 de ISO 14644-1, en condicin at-rest, medidos contra partculas de entre 0.5m y 5m, pero la limpieza no puede ser clasificada como tal por los fabricantes.
7.1. General.
7.1.1. No debe haber fallas en el ventilador para suministro de aire, para el aire de retorno, para el aire expulsado o para el sistema extractor de aire. Las fallas pueden causar un desbalance en el sistema, provocando un mal funcionamiento de la cascada de presin con un flujo reverso de aire como resultado. 7.1.2. En la figura 23 se representa un diagrama esquemtico del flujo de aire para un tpico sistema de servicio en una sala de baja humedad. 7.1.3. El aire se debe secar con un desecante qumico (por ejemplo: el desecante de rueda rotativa que es continuamente regenerado mediante el paso de aire caliente a travs de un segmento de la rueda). 7.1.4. La figura ilustra parte del manejo del secado qumico del aire fresco/aire de retorno en una desviacin del flujo. La ubicacin del desecante qumico debe considerarse en la fase de diseo. Ejemplos de ubicaciones apropiadas incluyen: Todo el flujo de aire fresco o de retorno; Parcial manejo de aire fresco o de retorno (desviacin de flujo) Retorno de aire solamente. Aire fresco solamente, o Aire pre-enfriado con cualquiera de las alternativas anteriores.
34 7.1.5. Los componentes adicionales que posiblemente pueden ser requeridos deben ser considerados dependiendo de las condiciones climticas y ubicacin. Estas pueden incluir elementos tales como: Serpentn de enfriamiento sobre las entradas de aire fresco en climas muy fros para precalentar el aire; Eliminadores de nieve para prevenir que la nieve ingrese en las entradas de aire y bloquee el flujo de aire. Eliminadores de polvo en las entradas de aire y ubicaciones polvorientas. Eliminadores de humedad en reas hmedas con mucha lluvia; y Serpentines de pre-enfriamento de aire fresco para climas muy calientes o hmedos. 7.1.6. Deben colocarse sistemas apropiados de alarma para alertar al personal en caso de fallas crticas en la ventilacin. 7.1.7. Son usualmente preferidos el retorno de bajo nivel o rejillas para expulsin de aire. Sin embargo, cuando esto no sea posible, un nmero alto de cambios de aire por hora puede ser necesario para lograr una clasificacin especfica de rea limpia. Por ejemplo: cuando se usan rejillas de retorno de aire en el techo. 7.1.8. Pueden haber ubicaciones alternativas para el retorno de aire. Por ejemplo, la figura 24 refirindose a la sala D (retorno de aire de bajo nivel) y la sala E (retorno de aire en el techo). El flujo de aire esquemtico de los dos sistemas (vase figura 24 y 25) indica una unidad manejadora de aire con retorno de aire o aire recirculado, teniendo un porcentaje de aire fresco aadido. La figura 25 es un diagrama esquemtico del sistema manejador de aire con flujo unidireccional horizontal, vertical y turbulento para las salas A, B y C respectivamente. El diagrama de flujo de aire en la figura 24 es un ejemplo de un sistema tpico con baja clasificacin de rea limpia.
35 Nota: Hay dos conceptos bsicos en la distribucin de aire para instalaciones de produccin farmacutica: un sistema de recirculacin, y un sistema de aire a prdida o totalmente fresco (100% fuera del suministro de aire).
7.2. Sistema de recirculacin.

7.2.1. No debe haber riesgo de contaminacin o contaminacin cruzada (incluidas aquellas por gases y compuestos voltiles) debido a la recirculacin del aire. 7.2.2. Dependiendo de los contaminantes aerotransportados dentro del sistema de retorno de aire, se puede aceptar el uso de aire recirculado, siempre que sean instalados filtros HEPA en la corriente de suministro de aire para extraer contaminantes y de este modo prevenir la contaminacin cruzada. Los filtros HEPA para esta aplicacin deben tener una clasificacin de H13 en la escala EN1822. 7.2.3. Los filtros HEPA pueden no ser requeridos cundo el sistema manejador de aire se esta utilizando en una instalacin de fabricacin exclusiva y hay evidencia de que no habr una contaminacin cruzada. 7.2.4. La recirculacin del aire desde reas donde no se genera polvo farmacutico como en la zona de embalaje secundario, puede no requerir filtros HEPA en el sistema. 7.2.5. Los filtros HEPA puede ser ubicados en el sistema manejador de aire o ubicados de manera terminal. 7.2.6. El aire conteniendo polvo proveniente de procesos txicos nunca debe ser recirculado en el sistema HVAC.
36
7.3. Sistemas de aire a prdida (full fresh air system).

La figura 26 indica un sistema operando al 100% de aire a fresco y se usara normalmente en una instalacin donde se manejan productos txicos, donde debe evitarse la recirculacin de aire con contaminantes. 7.3.1. El grado requerido de filtracin para el aire expulsado depende de los contaminantes presentes en l y las regulaciones ambientales locales. 7.3.2. Los anillos recuperadores de energa normalmente no se deben usar en las instalaciones para mltiples productos. Cuando dichos anillos se usen, estos no deben llegar a ser fuente de posible contaminacin (vase figura 27). Nota: En este tipo de instalaciones se pueden usar alternativas, como platos conectores intercambiadores de calor o serpentines de agua intercambiadores de calor. 7.3.3. Debe prevenirse la potencial fuga de aire entre el suministro de aire y el aire expulsado, cuando este pasa a travs del anillo. La presin relativa entre el aire suministrado y extrado debe ser tal que el sistema de aire expulsado funcione a menor presin que el sistema de suministro.
8. Puesta en marcha Commissioning, calificacin y mantenimiento. 8.1. Puesta en marcha Commissioning.

8.1.1. La puesta en marcha (commissioning) debe incluir el montaje, balanceo, ajuste y pruebas a todo el sistema HVAC, para asegurar que corresponda con los requerimientos especificados por el usuario (URS,
37 por sus siglas en ingls), y la capacidad especificada por el diseador o rea de desarrollo. 8.1.2. Los registros de instalacin del sistema deben documentar evidencia de que se han medido todas las capacidades del sistema. 8.1.3. Los datos deben incluir elementos como el diseo y cifras de medicin para flujos de aire, flujos de agua, presiones del sistema y amperajes elctricos. Estos deben estar contenidos en los manuales de mantenimiento y operacin (O&M Manuals, por sus siglas en ingls). 8.1.4. Se deben especificar tolerancias aceptables para todos los parmetros del sistema antes de comenzar la instalacin fsica. 8.1.5. Se debe dar entrenamiento al personal antes de la instalacin del sistema y debe incluir operacin y mantenimiento. 8.1.6. Los manuales de operacin y mantenimiento, esquemas, protocolos y reportes deben conservarse como documentos de referencia para cualquier cambio y mejoramiento futuro en el sistema. 8.1.7. La puesta en marcha o commissioning debe ser precursora de la calificacin del sistema y el proceso de validacin.
8.2. Calificacin.
8.2.1. La validacin tiene muchas etapas y actividades exhaustivas y esta ms all del alcance de estos lineamientos. Las normativas de calificacin y validacin estn incluidas en el informe n 40 de la OMS sobre especificaciones para preparaciones farmacuticas (Informe tcnico serie N 937) anexo 4 (vase tambin la figura 28).
38 Los fabricantes deben calificar los sistemas HVAC usando un enfoque basado en riesgos. Los conceptos bsicos de calificacin de sistemas HVAC estn explicados a continuacin. 8.2.2. La calificacin del sistema HVAC debe estar definida en el plan maestro de validacin (VMP, por sus siglas en ingls). 8.2.3. Se debe definir la naturaleza y alcance de las pruebas, los procedimientos de anlisis, y los protocolos a seguir. 8.2.4. Las fases de la calificacin del sistema HVAC deben incluir las calificaciones de diseo (DQ), instalacin (IQ), operacin (OQ) y desempeo (PQ). 8.2.5. Se deben determinar los parmetros crticos y no crticos por medio de un anlisis de riesgos para todos los componentes de instalacin del sistema HVAC, subsistemas y controles. 8.2.6. Cualquier parmetro que pueda afectar la calidad del producto farmacutico, o tenga un componente de impacto directo, debe ser considerado como parmetro crtico. 8.2.7. Todos los parmetros crticos deben se incluidos en la clasificacin de procesos. Nota: Se requiere de un enfoque realista para diferenciar entre un parmetro crtico y no crtico, y as evitar que el proceso de validacin se haga complejo innecesariamente. Ejemplo: La humedad de la sala donde el producto ser expuesto debe considerarse un parmetro crtico cuando el producto a fabricar sea sensible a la humedad. Por lo tanto los sensores de humedad y el sistema de monitoreo de humedad deben ser calificados. El sistema de transferencia de calor, desecante qumico o humidificador de vapor, los
39 que producen el aire controlado de humedad es an ms extrado desde el producto y puede no requerir de una calificacin operacional. La clasificacin de limpieza de una sala es un parmetro crtico y, por lo tanto el nmero de cambios de aire y filtros HEPA deben ser parmetros crticos y requieren de calificacin. Los elementos como el ventilador generador de flujo de aire y los filtros secundarios y primarios son parmetros no crticos y pueden no requerir de una calificacin de operacin. 8.2.8. Los sistemas y componentes no crticos deben estar sujetos a las Buenas Prcticas de Ingeniera (GEP, por sus siglas en ingls) y no necesariamente requieren de calificacin. 8.2.9. Se debe seguir un procedimiento de control de cambios cuando se espere que el cambio realizado tenga un impacto directo en el sistema HVAC o que sus componentes y controles puedan afectar los parmetros crticos. 8.2.10. Los criterios de aceptacin y lmites deben ser definidos durante la etapa de diseo. 8.2.11. El fabricante debe definir las condiciones de diseo, los rangos de operacin normal, los rangos de operacin y limites de accin y alerta. 8.2.12. Las condiciones de diseo y rangos normales de operacin se deben identificar y fijar de manera realista como parmetros alcanzables. 8.2.13. Durante la calificacin operacional del sistema, todos los parmetros deben caer dentro del rango de las condiciones de diseo. Las condiciones pueden salir del rango de condiciones de diseo durante los procesos de operacin normal pero deben mantenerse dentro del rango de operacin.
40
8.2.14. Se deben registrar los resultados fuera de lmite (por ejemplo: desviaciones de lmites de accin) y deben formar parte del registro del lote de fabricacin. 8.2.15. Las relaciones entre las condiciones de diseo, rangos de operacin y criterios de aceptacin calificados e muestran en la figura 29. 8.2.16. Es inaceptable un rango estrecho de humedad relativa junto con un amplio rango de temperatura ya que los cambios de temperatura automticamente ocasionaran variaciones en la humedad relativa. 8.2.17. Para una instalacin farmacutica, basada en anlisis de riesgos, algunos de los parmetros tpicos del sistema HVAC a calificar incluyen: Temperatura Humedad relativa Cantidad de suministro de aire para todos los difusores Cantidad de aire de retorno o aire expulsado Nmero de cambios de aire Presin de la sala (diferenciales de presin) Patrones de flujo de aire en la sala Velocidad del flujo unidireccional Velocidad del sistema de contencin Pruebas de penetracin de filtros HEPA Conteo de partculas Frecuencia de limpieza Conteo microbiolgico del aire y superficies cuando sea necesario Operacin de eliminacin de polvo (de-dusting) Sistemas de seguridad y alarma cuan sea aplicable.
41 8.2.18. El intervalo mximo de tiempo entre pruebas debe definirse por el fabricante. Se deben considerar el tipo de instalacin a analizar y el nivel de proteccin del producto. Nota: La tabla 3 muestra intervalos para propsitos de referencia solamente. Los intervalos de prueba reales deben ser ms frecuentes o menos frecuentes, dependiendo del producto y el proceso. 8.2.19. La recalificacin peridica de los parmetros se debe realizar a intervalos regulares, por ejemplo anualmente. 8.2.20. La recalificacin tambin se debe realizar cuando ocurra cualquier cambio que pueda afectar el desempeo del sistema. 8.2.21. Los tiempos de limpieza o recuperacin normalmente se relacionan al tiempo que toma la limpieza de la sala desde una condicin a otra; por ejemplo la relacin entre las condiciones at-rest y operacional en el rea limpia pueden ser usados como criterio para las pruebas de limpieza. Por lo tanto el tiempo de limpieza puede ser expresado como el tiempo que toma cambiar de una condicin operacional a una condicin at-rest.
8.3. Mantenimiento.
8.3.1. Debe planearse un programa de mantenimiento preventivo, procedimientos y registros para el sistema HVAC. Se deben mantener los registros del mantenimiento realizado. 8.3.2. El personal de mantenimiento debe recibir entrenamiento adecuado. 8.3.3. Los filtros HEPA deben ser cambiados por un especialista o por una persona capacitada.
42 8.3.4. Cualquier actividad de mantenimiento debe ser evaluada de manera crtica para determinar cualquier impacto en la calidad del producto, incluyendo posible contaminacin. 8.3.5. Las actividades de mantenimiento deben ser programadas para llevarse a cabo fuera de las horas de produccin, y cualquier obstruccin debe ser evaluado con miras a una posible recalificacin del rea como resultado de una interrupcin del servicio.
Tabla 3.
Parte A: Programacin de pruebas para demostrar cumplimiento. (Como referencia solamente) Programacin de pruebas para demostrar continuacin de cumplimiento Ensayo Conteo de partculas (verificacin de limpieza) Diferencial de presiones de aire (verificacin de ausencia de contaminacin cruzada) Todas las clases 12 meses Clasif. rea Intervalo mx. 6 meses Procedimiento Todas las clases Se debe realizar el conteo de partculas de polvo e imprimir los resultados. N de lecturas y ubicaciones de la prueba, segn la ISO14644-1 anexo B. El registro de lecturas de presiones diferenciales producidas en plantas crticas es diario, preferiblemente continuo. Se recomienda una diferencial de presin de 15 Pascal entre diferentes zonas. De acuerdo con la norma ISO146644-3 Anexo B5 Volumen de flujo de aire (Verificacin de nmero de cambios de aire) Todas las clases 12 meses Todas las clases 12 meses Se miden las lecturas de flujo de aire de suministro y de retorno por las rejillas y se calcula el nmero de cambios de aire. De acuerdo con la norma ISO14644-3 Anexo B13 Velocidad de flujo (Verificacin de flujo laminar o condiciones de contencin) Debe medirse la velocidad del aire para sistemas de contencin y sistemas de proteccin por flujo laminar. De acuerdo con la norma ISO14644-3 anexo B4.
43 Tabla 3.
Parte B: Pruebas estratgicas opcionales recomendadas (ISO 14644) Programacin de pruebas para demostrar continuacin de cumplimiento.
Ensayo Prueba de fuga de filtros (verificacin de integridad de filtro)
Clasif. rea
Intervalo mx. 24 meses
Procedimiento
Todas las clases
Las pruebas de penetracin de filtros se deben realizar por una autoridad reconocida para demostrar que el medio filtrante y el sello del filtro estn ntegros. Slo requerido en filtros HEPA. De acuerdo con la ISO1464431 anexo B6.
Fuga de contencin (Para verificar ausencia de contaminacin cruzada)
Todas las clases
24 meses
Demostrar que el contaminante se mantiene dentro de la sala por medio de: - Pruebas de direccin de flujo de aire. - Presin de aire de la sala. De acuerdo con la norma ISO146644-3 Anexo B4
Recuperacin (Verificacin de tiempo de limpieza)
Todas las clases
24 meses
Prueba para establecer el tiempo que le toma a una sala limpia retornar de una condicin contaminada a la condicin de sala limpia. Este no debe tomar ms de 15 minutos. De acuerdo con la norma ISO14644-3 Anexo B13
Visualizacin de flujo de aire (Verificacin los patrones de flujo de aire requerido)
Todas las clases
24 meses
Pruebas para demostrar flujos de aire: - Desde un rea limpia a un rea sucia. - No causar contaminacin cruzada. - Uniformidad proveniente de la unidad de flujo laminar. Demostrado mediante pruebas de humo reales o grabadas en video. De acuerdo con la norma ISO14644-3 anexo B7.
T: A.G.

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ORGANIZACIN MUNDIAL DE LA SALUD

Serie de Reportes Tcnicos 937, 2006

REUNION DE EXPERTOS DE LA OMS SOBRE ESPECIFICACIONES PARA PREPARACIONES FARMACUTICAS

Organizacin Mundial de la Salud Ginebra - 2006

Alcance del documento.

CONDICIONALES AMBIENTALES BPM

Proteccin del personal

Evitar descarga de efluentes

Sistemas Validacin del sistema

Central de unidades de tratamiento de aire (vase air-handling unit)

4.1. Producto y personal

15 Tabla 1 Ejemplos de niveles de proteccin

Nivel Nivel 1 Nivel 2

Condicin General Protegido

Tabla 2 Niveles de proteccin y filtracin recomendada

Nivel de proteccin Nivel 1 Nivel 2 y 3

4.2. Filtracin de aire.

4.3. Flujo de aire unidireccional.

4.5. Contaminacin cruzada

Temperatura y humedad relativa.

humidificador no debe aadir contaminantes al aire que podran no ser

28 5.2. La extraccin en el punto de uso debe ser ya sea en forma de

abajo y lejos de la cara del operador. Las rejillas de extraccin se deben

Proteccin del medio ambiente.

6.1. Polvo y aire expulsado.

6.2. Extraccin de gases.

7.2. Sistema de recirculacin.

7.3. Sistemas de aire a prdida (full fresh air system).

8. Puesta en marcha Commissioning, calificacin y mantenimiento. 8.1. Puesta en marcha Commissioning.

Ensayo Prueba de fuga de filtros (verificacin de integridad de filtro)

Intervalo mx. 24 meses

Todas las clases

Fuga de contencin (Para verificar ausencia de contaminacin cruzada)

Todas las clases

Recuperacin (Verificacin de tiempo de limpieza)

Todas las clases

Visualizacin de flujo de aire (Verificacin los patrones de flujo de aire requerido)

Todas las clases

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