Hemoglobinopatas es un grupo de trastornos hereditarios poco comunes que comprometen la estructura anormal de la molcula de la hemoglobina.

Dichos trastornos abarcan la enfermedad por hemoglobina C, la enfermedad por hemoglobina S-C, la anemia de clulas falciformes y varios tipos de talasemia.

HEMOGLOBINOPATIAS Son alteraciones genticas de la molcula de Hb que se demuestran por cambios en las caractersticas qumicas, en la movilidad electrofortica o en otras propiedades fsicas.
La molcula de Hb normal en el adulto (Hb A) consta de dos pares de cadenas polipeptdicas denominadas y . La Hb fetal (Hb F, en la que las cadenas sustituyen a las cadenas ) disminuye gradualmente en los primeros meses de vida hasta que representa menos del 2% de la Hb total del adulto. Ciertos trastornos de la sntesis de Hb y en los estados aplsicos y mieloproliferativos, la Hb F puede estar aumentada. La sangre normal tambin contiene, como mximo, un 2,5% de Hb A2 . Los tipos de cadenas y la estructura qumica de sus polipptidos estn controlados genticamente. Pueden aparecer defectos en las molculas de Hb, con propiedades fsicas o qumicas anmalas; algunos provocan anemias que son graves en los individuos homocigotos, pero leves en los portadores heterocigotos. Algunas personas pueden ser heterocigotas para dos de estas anomalas y presentar una anemia con caracterticas de ambos rasgos. Las Hb anmalas, diferenciadas por su movilidad electrofortica, se designan alfabticamente en orden de descubrimiento (p. ej., A, B, C), si bien la primera de ellas, la Hb de las clulas falciformes, se denomin Hb S. Las Hb estructuralmente diferentes con la misma movilidad electrofortica tambin se denominan segn la ciudad donde se descubrieron (p. ej., Hb S Memphis, Hb C Harlem). En Estados Unidos, las hemoglobinopatas importantes se deben a la sntesis defectuosa de Hb S y Hb C y a las talasemias; la inmigracin de personas procedentes del sudeste asitico ha conducido al reconocimiento frecuente de la Hb E en la prctica clnica. Por tradicin de laboratorio, la Hb electrofortica de concentracin superior se nombra en primer lugar (p. ej., AS en el rasgo de clulas falciformes, mientras que en SA [anemia de clulas falciformes asociada a talasemia ] la concentracin de Hb A est reducida por la presencia de la talasemia y la Hb S). ANEMIA DE CLULAS FALCIFORMES (Enfermedad de la hemoglobina S, anemia drepanoctica, meniscocitosis)

Anemia hemoltica crnica que se presenta casi exclusivamente en individuos de raza negra, caracterizada por hemates falciformes, debido a la herencia homocigota de Hb S.

Etiologa, incidencia y patogenia Los homocigotos presentan anemia de clulas falciformes (aproximadamente el 0,3% de los individuos de raza negra de Estados Unidos); los heterocigotos (813% de los negros) no son anmicos, pero puede demostrarse el rasgo falciforme (falcemia) in vitro. En la Hb S, la valina se sustituye por cido glutmico en el sexto aminocido de la cadena . Este cambio reduce su carga elctrica y determina que se mueva con ms lentitud que la Hb A hacia el nodo en el anlisis electrofortico. La desoxiHb S es mucho menos soluble que la desoxi-Hb A; forma un gel semislido (polimerizacin) de tactoides con forma de bastoncillo, lo que ocasiona que los hemates adopten una forma de hoz en las zonas con Po2 baja. Los hemates deformados y rgidos se adhieren al endotelio vascular y taponan las pequeas arteriolas y capilares, lo que conlleva oclusin e infarto. Como los hemates falciformes son demasiado frgiles para resistir el traumatismo mecnico de la circulacin, se produce su hemlisis cuando se introducen en el torrente circulatorio. Sntomas y signos En homocigotos, las manifestaciones clnicas se deben tanto a la anemia como a los episodios vasooclusivos que ocasionan isquemia tisular e infarto. El crecimiento y el desarrollo estn alterados y se incrementa la susceptibilidad a las infecciones. La anemia, en general grave, es muy variable de un paciente a otro; la mayora presenta ictericia leve (nivel de bilirrubina de 2-4 mg/dl [34-68 mol/l]). La anemia puede exacerbarse en los nios por secuestro agudo de clulas falciformes en el bazo. Los pacientes pueden presentar un desarrollo deficiente y suelen tener un tronco relativamente corto con extremidades largas y un crneo en torre. La hiperactividad crnica de la mdula produce unas alteraciones seas tpicas, detectables en las radiografas: son caractersticos el ensanchamiento del dploe de los huesos del crneo y el aspecto en rayos de sol de las trabeculaciones diploicas. Los huesos largos muestran a menudo engrosamiento cortical, densidades irregulares y neoformacin sea en el interior del canal medular. En nios es frecuente la hepatosplenomegalia, pero como resultado de los infartos repetidos y la consiguiente fibrosis, el bazo suele ser muy pequeo en los adultos debido a esta "autoesplenectoma". Por esta razn, un bazo palpable en estos pacientes sugiere que la Hb es de tipo S-C o S-A. La cardiomegalia es habitual, con un cono pulmonar prominente. Los ruidos cardacos pueden simular una cardiopata reumtica o congnita. Es frecuente la colelitiasis. Las crisis aplsicas ocurren cuando la eritropoyesis medular disminuye durante infecciones agudas (especialmente vricas). Los infartos seos provocan crisis dolorosas, el complejo sintomtico ms comn en los estados de Hb S-S, S-A y SC. El dolor en huesos largos (p. ej., pretibial) es la queja ms frecuente; en los nios es habitual y tpico un dolor intenso en manos y pies (p. ej., sndrome de

manos y pies). Pueden aparecer artralgias con fiebre y es frecuente la necrosis avascular de la cabeza femoral. Tambin suelen observarse lceras sobreelevadas crnicas en la regin de los tobillos. Los episodios de dolor abdominal intenso con vmitos pueden simular trastornos abdominales graves; estas crisis dolorosas se asocian generalmente a dolor de espalda y articular. La hemipleja, la parlisis de los pares craneales y otras alteraciones neurolgicas pueden deberse a oclusin de los principales vasos intracraneales. Las infecciones, en particular las neumoccicas, son frecuentes, sobre todo en los primeros aos de la infancia, y conllevan una elevada tasa de mortalidad. El sndrome torcico agudo es la principal causa de fallecimiento en los pacientes mayores de 5 aos. Se observa en todos los grupos de edad, pero su frecuencia disminuye en la edad adulta y se caracteriza por la aparicin brusca de fiebre, dolor torcico, leucocitosis e infiltrados en el parnquima pulmonar en la radiografa de trax. Los infiltrados comienzan en los lbulos inferiores, son bilaterales en la tercera parte de los casos y pueden asociarse a derrame pleural. Este sndrome remeda una neumona bacteriana y puede surgir tras dicha infeccin. Las lesiones se deben a una oclusin microvascular, de manera que puede aparecer una hipoxemia rpida. Es fundamental el apoyo ventilatorio y la consideracin de la exanguinotransfusin (para Po2 <70 mm Hg con oxigenoterapia). En pacientes ancianos pueden verse alteraciones progresivas de las funciones pulmonar y renal. El priapismo, una complicacin grave con riesgo de desarrollar impotencia, es ms habitual en adultos jvenes. Los individuos heterocigotos (Hb AS) son normales y no experimentan hemlisis, crisis dolorosas ni complicaciones trombticas. La incidencia de rabdomilisis y muerte sbita puede aumentar en pacientes con rasgo AS que practican ejercicio constante y agotador. Es comn la hipostenuria. A veces se produce una hematuria unilateral (de mecanismo desconocido y, por lo general, procedente del rin izquierdo), que es autolimitada; el reconocimiento del estado falciforme heterocigoto debe explicar la hemorragia unilateral, evitando en consecuencia una nefrectoma innecesaria. La necrosis papilar renal tpica tambin es ms frecuente en la anemia de clulas falciformes. Datos de laboratorio y diagnstico Los hemates son normocticos y su recuento oscila generalmente entre 2 y 3 millones/l, con una reduccin proporcional de la Hb. Un VCM bajo sugiere la presencia de una talasemia concomitante. Las extensiones teidas en seco pueden mostrar escasos hemates falciformes (en forma de luna creciente, a menudo con extremos alargados o puntiagudos). El hallazgo patognomnico es la transformacin de hemates normales en falciformes (falciformacin) en una gota de sangre no teida, cuya desecacin se ha evitado o que se ha tratado con un agente reductor (p. ej., metabisulfito de sodio). Tambin puede producirse por una Po2 reducida. El sellado de una gota de sangre bajo un cubreobjetos con vaselina proporciona una atmsfera de este tipo, que puede visualizarse al

microscopio. Como prueba de cribado se utiliza ampliamente una prueba rpida en tubo que depende de la diferente solubilidad de la Hb S. A menudo se observan hemates nucleados en la sangre perifrica y es habitual una reticulocitosis mnima del 10-20%. La leucocitosis puede elevarse hasta 35.000/ l, con desviacin a la izquierda durante las crisis o en el curso de infecciones bacterianas. Las plaquetas estn generalmente aumentadas. La mdula sea es hiperplsica, con predominio de normoblastos, pero puede convertirse en aplsica durante las crisis falciformes o en infecciones graves. La bilirrubina srica suele estar elevada y los valores de urobilingeno fecal y urinario son altos. La VSG es baja. El diagnstico del estado homocigoto se realiza mediante la demostracin slo de Hb S, con una cantidad variable de Hb F, en la electroforesis. El heterocigoto se reconoce por la existencia de ms Hb A que de Hb S. La Hb S debe diferenciarse de otras Hb que migran de forma similar en la electroforesis. Para ello debe identificarse el fenmeno de la falciformacin, que es negativo en otras Hb de movilidad electrofortica similar. Esta diferenciacin es importante desde el punto de vista del consejo gentico. La disponibilidad de la reaccin en cadena de la polimerasa ha mejorado notablemente la sensibilidad del diagnstico prenatal. Pronstico y tratamiento La vida media de los pacientes homocigotos ha aumentado progresivamente hasta superar los 50 aos. Las causas ms frecuentes de muerte son las infecciones intercurrentes, las embolias pulmonares mltiples, la oclusin de un vaso que nutre un rea vital y la insuficiencia renal. El tratamiento es sintomtico dado que no existen frmacos antifalciformacin eficaces in vivo. La esplenectoma y los hematnicos carecen de valor. Slo deben administrarse transfusiones en anemias muy intensas (p. ej., durante las crisis aplsicas que acompaan a infecciones graves) y resultan de poca utilidad en el tratamiento de las crisis dolorosas. Por lo general, las crisis deben tratarse con hidratacin enrgica oral o por va i.v. y con analgsicos, incluidos los opiceos (administrados con regularidad, no segn necesidades, y a menudo en dosis elevadas), para controlar el dolor. Las crisis pueden persistir durante 5 das. Las indicaciones aceptadas de las transfusiones incluyen la presencia de sntomas (especialmente cuando la Hb es <5 g/dl) o signos cardiopulmonares (p. ej., insuficiencia cardaca de alto gasto o hipoxemia con Po2 <65 mm Hg) y la existencia de otras situaciones de riesgo vital que puedan beneficiarse de la mejora del transporte de O2 (p. ej., sepsis, infecciones graves, accidentes cerebrovasculares, insuficiencia orgnica). Se recomiendan las transfusiones y los recambios eritrocitarios antes de la anestesia general y de las intervenciones quirrgicas. El objetivo teraputico consiste en manener el contenido de Hb A por encima del 50%; sin embargo, no se ha demostrado el valor de esta medida.

Finalmente, las transfusiones crnicas limitan las recurrencias de los episodios de hemorragia cerebrovascular, recomendndose en pacientes menores de 18 aos con antecedentes de ictus. El tratamiento se mantiene, al menos, durante 3 aos, y las transfusiones se administran segn sea necesario (generalmente cada 3 o 4 sem) para mantener un nivel de Hb A superior al 50% (50-70%) de la Hb total. Tambin se recomienda en pacientes con lceras rebeldes en las piernas y, probablemente, durante el embarazo. Como el objetivo debe ser alcanzar concentraciones de clulas falciformes inferiores al 30% con un Hto que no supere el 46%, las exanguinotransfusiones parciales suelen constituir el mejor mtodo. Una exanguinotransfusin o una hipertransfusin pueden interrumpir un ciclo de crisis dolorosas poco espaciadas. La exanguinotransfusin parcial se lleva a cabo en un separador de clulas extracorpreo que retira de manera selectiva los hemates de la sangre del paciente. Los hemates normales (con Hb A) se perfunden continuamente con el fin de lograr la concentracin deseada de Hb A (>50%), que se mide mediante electroforesis. Debe tenerse precaucin para mantener el Hto por debajo del 46% para que la hiperviscosidad no complique todava ms el flujo sanguneo. La hipertransfusin consiste en la administracin de concentrados de hemates normales utilizando unos objetivos similares. Esta estrategia se aplica a los pacientes cuyo Hto es inferior al 22-24%. Las clulas normales suprimen la produccin endgena de hemates (clulas falciformes); dado que los hemates normales presentan una supervivencia mayor, el porcentaje de clulas S se reduce a medida que aumenta el de clulas normales. La profilaxis con antibiticos, la vacuna antineumoccica, la identificacin y el tratamiento precoz de las infecciones bacterianas graves y la penicilina profilctica en terapia continua oral (comenzando a los 4 meses de edad) han reducido la mortalidad, especialmente durante la infancia. Los pacientes con sndromes de clulas falciformes que tienen una Hb fetal elevada parecen estar protegidos frente a algunas secuelas adversas, por lo que se ha estudiado la utilidad de la hidroxiurea (un inhibidor de la ribtido reductasa) por su capacidad para incrementar los niveles de Hb fetal. La hidroxiurea reduce las crisis dolorosas (en un 50%) y disminuye el nmero de episodios de sndrome torcico agudo, as como los requerimientos transfusionales. Adems, el trasplante de mdula sea ha tenido xito en un pequeo nmero de pacientes, si bien la incidencia de secuelas neurolgicas parece estar aumentada. En la actualidad, la terapia gnica supone la mejor esperanza de alcanzar la curacin. HEMOGLOBINOPATA C

El grado de anemia es variable, pero puede ser moderadamente grave. El 2-3% de los individuos de raza negra en Estados Unidos presentan el rasgo. Los sntomas en los homocigotos se deben a la anemia. Las artralgias son habituales. Puede haber dolor abdominal, pero no se producen las crisis abdominales de la anemia falciforme. Los pacientes pueden estar moderadamente ictricos. El bazo suele estar agrandado. Pueden producirse episodios de secuestro esplnico con dolor en el cuadrante superior izquierdo y descensos sbitos del recuento de hemates; los casos graves pueden requerir esplenectoma. En los homocigotos, la anemia es normoctica, con un 30-100% de clulas en diana, esferocitos asociados y, raras veces, hemates con cristales en su interior, observables en la extensin. Los pacientes con microcitosis que no son ferropnicos padecen una talasemia concomitante. El nmero de reticulocitos est ligeramente aumentado y pueden observarse hemates nucleados. Los hemates no son falciformes. La electroforesis demuestra que toda la Hb es del tipo C. La bilirrubina srica est discretamente elevada y el urobilingeno est aumentado en heces y en orina. No existe tratamiento especfico. La anemia raramente es tan grave como para requerir transfusin sangunea. Los heterocigotos no suelen tener anemia y el nico hallazgo es la presencia de hemates con diana central. HEMOGLOBINOPATA S-C Dado que el 10% de los individuos de raza negra son portadores del rasgo Hb S, la incidencia de la combinacin S-C heterocigota es mucho mayor que la de la hemoglobinopata C en homocigosis. Muchos casos de anemia en pacientes con falcemia pueden representar ejemplos no detectados de hemoglobinopata S-C. La anemia de la hemoglobinopata S-C es similar a la de la hemoglobinopata C, pero ms leve; algunos pacientes tienen incluso niveles normales de Hb. La mayora de los sntomas corresponden a los de la anemia de clulas falciformes, pero generalmente son menos frecuentes y menos graves. No obstante, a menudo hay hematuria macroscpica, hemorragias retinianas y necrosis asptica de la cabeza femoral. Las extensiones de sangre teidas muestran clulas en diana y clulas falciformes extraas. Todas las clulas presentan falciformacin en preparaciones adecuadas para ello. HEMOGLOBINOPATA E La Hb E es la tercera Hb ms prevalente en el mundo (despus de la A y la S), principalmente en el sudeste asitico (>15%) y en poblaciones negras, pero es rara en los chinos. En los heterocigotos (Hb AE) no se encuentran alteraciones en la sangre perifrica. La electroforesis de la Hb revela aproximadamente un 30% de Hb E y

un 70% de Hb A. En la electroforesis en gel de agar a pH cido, la Hb E migra junto con la A, separndola as de la C y la OArab. El porcentaje relativo de Hb E disminuye en asociacin con talasemia o en presencia de ferropenia. La hemoglobinopata E homocigota se asocia a una anemia microctica leve con clulas en diana evidentes. Los heterocigotos dobles para la Hb E y la talasemia presentan una enfermedad hemoltica ms grave que la hemoglobinopata Stalasemia. TALASEMIAS (Anemia mediterrnea, leptocitosis hereditaria, talasemias mayor y menor)

Grupo de anemias microcticas, crnicas y hereditarias que se caracterizan por la sntesis defectuosa de Hb y por eritropoyesis ineficaz; son especialmente frecuentes en personas de origen mediterrneo, africano y del sudeste asitico.
Etiologa y patogenia La talasemia se encuentra entre los trastornos hemolticos hereditarios ms frecuentes. Es el resultado de la sntesis desequilibrada de Hb, debida a una disminucin en la produccin de, al menos, una cadena polipeptdica globnica (, , , ). La talasemia se debe a la reduccin de la sntesis de cadenas polipeptdicas . La enfermedad es de herencia autosmica dominante: los heterocigotos son portadores y presentan una anemia microctica asintomtica de intesidad leve a moderada (talasemia menor); los sntomas tpicos aparecen en homocigotos (talasemia mayor). La talasemia , resultante de la disminucin de la produccin de cadenas , tiene un patrn hereditario ms complejo, ya que el control gentico de la sntesis de las cadenas afecta a dos pares de genes estructurales. Los heterocigotos para un defecto gentico nico (talasemia 2 [silente]) generalmente no presentan trastornos clnicos. Los heterocigotos para un defecto gentico doble o los homocigotos para un defecto gentico nico (talasemia 1 [rasgo]) tienden a manifestar un cuadro clnico similar al de los heterocigotos para la talasemia . La herencia, tanto de un defecto gentico nico como de un defecto gentico doble, tiene como resultado una alteracin ms grave de la sntesis de cadenas . El dficit de cadenas determina la formacin de tetrmeros con un exceso de cadenas (Hb H) o, en la infancia, de cadenas (Hb de Bart). El estado homocigoto para el defecto gentico doble es mortal, ya que la Hb que carece de cadenas no transporta O2. En la raza negra, la frecuencia gentica de talasemia se aproxima al 25%, observndose la expresin fenotpica (clnica) en el 10% de los casos.

Sntomas y signos Las caractersticas clnicas de todas las talasemias son similares, pero su gravedad es variable. La talasemia menor es clnicamente asintomtica. La talasemia mayor (anemia de Cooley) debuta con sntomas de anemia grave, con un espacio medular notablemente expandido y con sobrecarga transfusional y absortiva de Fe. Los pacientes tienen ictericia, lceras en las piernas y colelitiasis como en la anemia de clulas falciformes. Es frecuente la esplenomegalia y el bazo puede ser de gran tamao. Si existe secuestro esplnico, se acorta el tiempo de supervivencia de los hemates normales transfundidos. La hiperactividad de la mdula sea provoca engrosamiento de los huesos craneales y de las eminencias malares. La afectacin de los huesos largos es responsable de las frecuentes fracturas patolgicas. El crecimiento est alterado y la pubertad puede retrasarse significativamente o no producirse. Los depsitos de Fe en el msculo cardaco pueden originar disfuncin e insuficiencia cardaca. Otra caracterstica es la siderosis heptica, que conduce a deterioro funcional y cirrosis. La talasemia 1 (rasgo) tiene una presentacin similar a la de la talasemia menor. Los pacientes con hemoglobinopata H suelen tener anemia hemoltica sintomtica y esplenomegalia. Datos de laboratorio La mdula sea muestra una intensa hiperplasia eritroide. En la talasemia ( o ) menor, el hallazgo habitual es una anemia microctica leve o moderada. Las determinaciones sricas de Fe y ferritina contribuyen a descartar la existencia de ferropenia. En la talasemia mayor, la anemia es grave, a menudo con Hb ( mayor o igual) 6 g/dl. El recuento eritrocitario est elevado. La extensin sangunea es prcticamente diagnstica, con gran cantidad de eritroblastos nucleados, clulas en diana, hemates plidos y pequeos y punteado basfilo difuso. Diagnstico Para el diagnstico clnico de rutina se emplean estudios cuantitativos de la Hb. La elevacin de la Hb A2 es la prueba diagnstica para la talasemia menor. En la talasemia mayor, la Hb F suele estar aumentada, en ocasiones hasta el 90%, y la Hb A2 tambin suele estar elevada ms del 3%. En general, los porcentajes de Hb A2 y Hb F son normales en las talasemias y a menudo el diagnstico se establece al excluir otras causas de anemia microctica. La hemoglobinopata H se diagnostica mediante electroforesis de Hb, al demostrar las fracciones de Hb H o de Bart, de migracin rpida. El defecto molecular especfico puede caracterizarse, aunque no altera la conducta clnica.

Las tcnicas de mapeo gentico mediante ADN recombinante (particularmente las que utilizan la reaccin en cadena de la polimerasa). Pronstico y tratamiento El pronstico es variable. La esperanza de vida es normal en las personas con talasemia menor. Algunos pacientes con talasemia mayor viven hasta la pubertad o incluso ms. Las talasemias ( y ) menor no precisa tratamiento. Los nios con talasemia mayor deben recibir el menor nmero de transfusiones posible, debido a la sobrecarga de Fe que producen. No obstante, la supresin de la hematopoyesis anmala mediante hipertransfusin crnica de hemates puede ser eficaz en pacientes con afectacin grave; para prevenir o retrasar la hemocromatosis, debe eliminarse el exceso de Fe (transfusional) (p. ej., mediante tratamiento crnico con quelantes del Fe). La transfusin de fracciones relativamente ms jvenes de hemates parece tener mayores ventajas en la reduccin de la sobrecarga de Fe. La esplenectoma puede ayudar a reducir las necesidades transfusionales en pacientes con esplenomegalia cuando se produce una hemlisis sobreaadida en el bazo. El trasplante alognico de mdula sea ha resultado til en el pequeo nmero de pacientes que lo han recibido. ENFERMEDAD DE LA HEMOGLOBINA S-TALASEMIA Debido a la mayor incidencia de los genes de la Hb S y la talasemia en grupos de poblacin similares, es relativamente comn la herencia de ambos defectos. Clnicamente cursa con sntomas de anemia moderada y signos propios de la anemia de clulas falciformes, que suelen ser menos habituales y menos graves. Los datos de laboratorio consisten en una anemia microctica leve o moderada, algunos hemates falciformes en las extensiones teidas y reticulocitosis. La Hb A2 es mayor del 3%. La Hb S predomina en la electroforesis y la Hb A est disminuida o ausente. El aumento de la Hb F es variable. El tratamiento es el mismo que el de la anemia de clulas falciformes, aunque, en general, el curso clnico es ms leve en la mayora de los pacientes.