Universidad Nacional de Colombia. Facultad de Medicina. Maestra en toxicologa. Fundamentos de Toxicologa I Componente de Toxicocintica.

Monografa.

TOXICOCINETICA DE LOS HIDROCARBUROS AROMATICOS (BENCENO, TOLUENO, XILENO).

Maestrante: Yhon Carlos Angel Hernndez MD.

Introduccin y Generalidades.
Esta monografa est orientada a la toxicocintica de los hidrocarburos aromticos, con especial inters en benceno, xileno, y tolueno. Al terminar la revisin de la misma los lectores podrn contextualizarse en relacin a la toxicologa de este grupo de xenobiticos de importancia en todos los campos de la toxicologa. En su primera parte se har un esbozo acerca de las generalidades de los solventes y su toxicologa, a continuacin se proceder a revisar la toxicocintica de los hidrocarburos aromticos. Los hidrocarburos se conforman de manera principal por carbonos e hidrogeno (Internaitonal Union Of Pure and Aplied Chemical) y generalmente se encuentran mezclados. De manera tradicional se dividen en cuatro grupos principales a saber: los hidrocarburos alifticos, los hidrocarburos halogenados, los terpenos, y los hidrocarburos aromticos (Irwin, 2006). Las estadsticas nacionales en relacin a intoxicacin por hidrocarburos no son fcilmente asequibles, se reportaron 608 casos ocurridos en todo el territorio nacional por medio del programa SIVIGILA durante el ao 2011, esta cifra corresponde a la denominacin intoxicacin por solventes sin discriminar entre los diferentes tipos de solventes (Insittuto Nacional de Salud). Cuando se habla de solventes hace referencia a una clase de qumicos orgnicos lquidos con volatilidad y lipofilidad variable. Estas propiedades, asociadas a masa molecular pequea y su prdida de carga, hacen que la inhalacin sea la mejor ruta de exposicin a solventes con una predisposicin a la rpida absorcin a travs del pulmn, tracto gastrointestinal, y piel. En general la lipofilidad de los solventes incrementa con el aumento de numero de tomos de carbono y/o de halgenos, en contraste de esta manera disminuye su volatilidad. Los solventes orgnicos son frecuentemente utilizados para disolver, diluir, o dispersar materiales que son insolubles en agua (Ph.D., 2008). Dadas estas propiedades muchos de ellos han sido utilizados como desengrasantes y constituyentes de pinturas, lacas, barnices, tintas, productos en spray como aerosol, secantes, y adhesivos. Otra forma de uso es como intermediarios qumicos, combustible, o aditivos de combustibles. En su mayora los solventes orgnicos son derivados del procesamiento del petrleo. Muchos de ellos como las naftas y la gasolina son mezclas complejas de solventes orgnicos, generalmente cientos de compuestos (Ph.D., 2008). Se conocen como solventes orgnicos los siguientes grupos de compuestos: hidrocarburos aromticos, hidrocarburos alifticos (muchos de los cuales son compuestos clorados, v.gr. halocarburos), alcoholes, esteres, esteres/acetatos, amidas/aminas, aldehdos, cetonas, y por ultimo un grupo funcional de compuestos mezclados cuya clasificacin de acuerdo a su composicin qumica es difcil (Ph.D., 2008). Los principales determinantes de la toxicidad de un solvente estn dados por (Ph.D., 2008): 1. Numero de tomos de carbono.

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2. 3. 4.

Cuando este es saturado, o sea, tiene una doble o triple unin entre cadenas adyacentes de carbonos. Su configuracin, o sea, de cadena recta, ramificada, o cclica. La presencia de grupos funcionales.

Cabe anotar que la diferencia final en la toxicidad est dada en gran medida por los metabolitos de cada xenobitico y no solo por su constitucin qumica, existe una amplia variabilidad en relacin a la respuesta toxica dependiendo de estas dos caractersticas (Ph.D., 2008). Por ejemplo: 1. 2. 3. 4. 5. En relacin a la composicin, los hidrocarburos con mayor nmero de carbonos actan ms como depresores del sistema nervioso central. Las aminas/amidas tienden a ser sensibilizadores potentes. Los aldehdos son irritantes. Los hidrocarburos que requieren una amplia metabolizacin tienden a ser ms citotxicos y mutagnicos. Muchos halocarburos insaturados de cadena corta se comportan como carcingenos animales.

Cada xenobitico a su vez, como la yo lo mencionamos en el apartado anterior, presenta una variabilidad de acuerdo a su composicin y sus diferentes formas qumicas. Como ejemplos puntuales podemos citar lo que ocurre con el 1,1,1-tricloroetano (TRI) y el 1,1,2-tricloroetileno (TCE), juntas molculas son ambos halocarburos con tres tomos de cloro en su composicin, en este caso el TCE es carcinognico siendo el TRI inocuo en este sentido. Como otro ejemplo de la capacidad individual de ejercer efecto toxico dependiendo de la estructura qumica podemos citar el caso del 2,4-diaminotolueno versus el 2,6-diaminotolueno, en estudios experimentales el primer ismero es capaz de inducir respuesta oncognica heptica en ratones de experimentacin en relacin al ismero 2,6 que es inocuo. Queda entonces esbozado como un cambio sutil en la estructura qumica puede inducir cambios severos en el potencial y espectro toxico de cada xenobitico (Ph.D., 2008). Volviendo nuevamente al tema central de esta monografa vale la pena profundizar un poco ms acerca de los hidrocarburos en general antes de entrar en pleno en hidrocarburos aromticos. Los hidrocarburos tienen un amplio espectro de usos en los que en las preparaciones comerciales vienen mezclados entre s (Pea, 2010). En forma general se acepta que los hidrocarburos de cadena corta (menos de cinco tomos de carbono) se comportan a temperatura ambiente como gases y los hidrocarburos de cadena intermedia (de cinco a 15 tomos de carbono) se comportan como lquidos. Los hidrocarburos de cadena larga (v.gr. alquitrn y parafina) se comportan a temperatura ambiente como slidos. La forma lquida es a la que con mayor frecuencia se exponen los pacientes que asisten por intoxicacin con hidrocarburos a los servicios de urgencias (Pea, 2010). Los hidrocarburos se dividen en alifticos (o de cadena lineal), halogenados, y aromticos (o cclicos, que contienen un anillo de bencnico). A su vez los hidrocarburos alifticos se subclasifican en alcanos, alquenos, y alquinos. Si al cadena aliftica se cierra se denominaran hidrocarburos alicclicos o aliftico cclico o cicloalcano. En los hidrocarburos halogenados hay una substitucin de uno o ms tomos de hidrogeno por un tomo de halgeno. Si la sustitucin se dio por fluor se denominaran fluoroalcanos, si fue

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por cloro se denominan cloroalcanos, si fue por bromo se denominaran bromoalcanos, y si fue por yodo se denominan yodoalcanos (Pea, 2010). Los hidrocarburos aromticos muestran en su composicin un anillo bencnico, se caracterizan por su volatilidad y su buena absorcin gastrointestinal. Han sido denominados en la literatura como alicclicos, aromticos o terpenos cclicos. Es de inters en esta monografa tratar la toxicocintica del benceno, el tolueno y el xileno, juntos pertenecientes a este subgrupo de hidrocarburos, la clasificacin de los hidrocarburos se resume en la Figura 1. Figura 1: Clasificacin de los hidrocarburos segn su composicin.
H. Alifticos H. Alicclicos

Fluoroalcanos Cloroalcanos H. Halogenados Bromoalcanos Yodoalcanos Benceno H. Aromticos Tolueno Xileno

Fuente: Elaborado por autor.

Toxicologa de los hidrocarburos aromticos.

Los hidrocarburos aromticos en general se comportan como txicos, se atribuye su mayor efecto toxico al tolueno, este es el principal componente involucrado en el uso de los solventes como sustancias psicoactivas. La exposicin aguda a xileno produce irritacin respiratoria y disnea aunque su presentacin es poco frecuente. La exposicin al benceno tiene dos espectros, la exposicin crnica que generalmente es ocupacional o por contaminacin industrial, este tipo de exposicin se caracteriza por alteraciones hematolgicas (pancitopenia, anemia aplasica, leucemia mieloide aguda, y trastornos linfoproliferativo) (Pea, 2010). En relacin a la exposicin aguda a los diferentes hidrocarburos aromticos existe un cuadro clnico caracterstico para cada uno de los principales exponentes que se resume en la Tabla 1. Las rutas de exposicin en general a los solventes se muestran en la Figura 2, ntese que estas rutas si bien son afectadas por fenmenos medioambientales todas tienen origen antrpico.

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Tabla 1: Manifestaciones clnicas de la exposicin a hidrocarburos aromticos.

Sistema CARDIACO PULMONAR Tolueno Xileno Arritmias cardiacas. Neumonitis qumica, hemorragia intraalveolar, y edema pulmonar no cardiognico. Agudo: euforia, mareo, ataxia, alucinaciones, letargia y obnubilacin. Agudo: euforia, vrtigo, cefalea, depresin Crnico: demencia (psicosis paranoide y respiratoria, muerte (asociado a encefalopata), afectacin cerebelar, tremor, IDEM A TOLUENO. intoxicacin masiva). alteracin de movimientos, Sdx convulsivo, disfuncin visual, alteraciones auditivas sensoriales, Sdx piramidal, hiperreflexia. Uso crnico repetido: acidosis tubular distal (acidosis hipercloremica sin aumento del anin gap). Aparecen alteraciones de tbulo No descritos. No descritos. contorneado proximal dadas por aminoaciduria, glucosuria, hipofosfatemia, hipocalcemia. Agudo por ingesta: irritacin de mucosas, Nauseas, emesis, dolor abdominal, IDEM A TOLUENO. nauseas, y emesis. hematemesis. Debilidad muscular, cuadriparesia, y No descritos. IDEM A TOLUENO. rabdomiolisis. Acidosis metablica hipercloremica, No descritos. No descritos. hipofosfatemia, acidosis tubular renal tipo I. Dolor facial y en manos. Eczema perioral en Agudo: Quemaduras mucocutneas y casos de exposiciones repetidas IDEM A TOLUENO. flictenas. intencionales con bolsas. Crnico: Anemia aplasica, leucemia mieloide aguda, trastornos No descritos. No descritos. linfoproliferativos. Benceno

SNC Y PSIQUICO.

RENAL

GASTROINTESTINAL MUSCULOESQUELETICO METABOLICO DERMATOLOGICO

HEMATOLOGICO

Fuente: Adaptado y complementado de Pea, Lina. Toxicologa Clnica. Medelln Colombia : Corporacin Para Investigaciones Biolgicas, 2010. 9789589076446.

Figura 2: Rutas de exposicin a solventes.

Fuente: Curtis D. Klaassen, Ph.D.CASARETT AND DOULLS TOXICOLOGY THE BASIC SCIENCE OF POISONS. Washington USA : McGraw-Hill, 2008. 0-07-147051-4 .

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Benceno.
Sinnimos del benceno: Anulene, benzol, benzol, nafta de carbn, ciclohexatrieno, hidrido de fenil, pirobenzo. El termino de benzina ha sido utilizado como sinnimo pero en la actualidad se refiere a un destilado de baja temperatura del petrleo compuesto principalmente por hidrocarburos alifticos (McParland, 2002). La estructura qumica del benceno se muestra en la Figura 3. Figura 3: Estructura qumica del benceno.

Fuente: http://mediateca.educa.madrid.org/imagen/ver.php?id_imagen=i1cg9w8eqfv3lhwq

Usos: Disolvente, fabricacin de detergentes, explosivos, pinturas, barnices, y plsticos (Pea, 2010). Al inicio del siglo XX fue utilizado para control de neoplasias sanguneas (Ph.D., 2008). Datos de inters toxicolgico: CAS: 71-43-2 UN: 1114 Masa molecular: 78.11 Forma fsica: claro, liquido incoloro. Densidad relativa del vapor (aire=1): 2.7 Punto de inflamacin: -11.1 Punto de ebullicin: 80.1 Temperatura de autoignicin: 498. ndice refractivo: 15.016 Lmites explosivos en aire (%v/v): 1.3-7.1 Kow: 2,14, coeficientes sangre/aire 18, musculo/sangre 0.61, y tejido adiposo/sangre 28. Exposicin ocupacional: TWA, Suiza 0.5 ppm, Reino Unido 3 ppm, USA 1 ppm. Factores de conversin: 1 ppm = 3.2 mg/m3, 1 mg/m3 = 0.31 ppm, 1 mg/L = 310 ppm. Toxicidad: capacidad carcinognica demostrada, catalogado en grupo A de la IARC (National Library of Medicine). Depresor de sistema nervioso Central (Irwin, 2006). Hematotoxico e inmunotoxico (McParland, 2002). Toxicocintica. Absorcin: puede ser absorbido por inhalacin, ingestin y contacto drmico (Pea, 2010). Los rangos de absorcin varan entre el 50 y el 90% (McParland, 2002). La absorcin drmica es menor al 1% de la 2 inhalada, rata de absorcin drmica experimental del benceno en estado lquido de 0.4 mg/cm /hora, explica por qu casi no hay intoxicacin aguda por este medio pero no descarta los efectos a la exposicin crnica (McParland, 2002). Puede existir absorcin por mucosa ocular a altas concentraciones (National Library of Medicine). La absorcin es mayor en el gnero masculino que en el femenino (McParland, 2002). Distribucin: Altamente soluble en lpidos (McParland, 2002). Se comporta como una distribucin en dos compartimientos (National Library of Medicine).

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Metabolismo: la fraccin a metabolizar depende de la ruta de exposicin y la dosis (McParland, 2002). Principalmente el metabolismo se da por va heptica a travs de la enzima P450 CYP2E1 (McParland, 2002). Este primer paso es un ejemplo del proceso de activacin o bioactivacin (Ph.D., 2008), y se ha demostrado de manera experimental que una hepatectomia parcial en ratas disminuye el metabolismo del benceno y su capacidad toxica (McParland, 2002). Una vez el benceno es metabolizado por el primer paso se generan radicales libres de oxigeno que son los responsables de la toxicidad (Pea, 2010) y se comportan de manera inestable (McParland, 2002), estos compuestos se ligan a los constituyentes celulares formando acido fenilmercapturico o su forma hidratada dihidrodiol que conduce a la formacin de catecol (McParland, 2002). El xido de benceno puede por alineamiento no enzimtico formar fenol, este es a su vez hidroxilado a hidroquinona (quinol) el cual puede producir p-benzoquininona y 1,2,4-bencenotriol. El fenol tambin puede ser hidroxilado a o-benzoquinona (McParland, 2002). Los principales metabolitos son el fenol, la hidroquinona, y el catecol los cuales son excretados como sulfatos o glucurodinos (McParland, 2002) que pueden ser excretados por orina, otros metabolitos urinarios son el 1,2,4-Benzenetriol, cidos 7 mercapturicos, el cido trans,trans-Muconico, y residuos de aductos del DNA (N -fenilguanina y 8-hidroxideoxiguanosina) (McParland, 2002). En la Figura 4 se esquematiza el proceso de bioactivacin, en la Figura 5 se ilustran las vas metablicas involucradas con el benceno. Eliminacin: La eliminacin se da en tres fases, la primera hasta una hora, la segunda de 3-6 horas, y la tercera de las 15 horas en adelante (McParland, 2002). Por va pulmonar se elimina del 12 al 50% del benceno en su forma nativa (McParland, 2002) las concentraciones al final de la exhalacin en el inmediato de la post-exposicin no tienen diferencia entre gneros pero es mayor a las cuatro horas en el gnero femenino (McParland, 2002). El benceno es detectable en aire exhalado hasta 16 horas despus de la exposicin (McParland, 2002). Por va renal se elimina una pequea cantidad sin cambios (menor al 1%) (McParland, 2002), el 80% de lo excretado va renal corresponde a fenol y el resto se distribuye entre los otros metabolitos urinarios (Pea, 2010). Los biomarcadores conocidos del benceno son (McParland, 2002): 1. Fenol: principal en orina, exposicin mayor a 5 ppm. 2. Hidroquinona: buena correlacin en rangos de 11 a 68 ppm. Alta concentracin urinaria en fumador. 3. Catecol: mala correlacin en exposicin entre 1 y 68 ppm. Alto en fumadores. 4. Benceno en aire exhalado. Elevado en fumadores. Sus niveles se correlacionan con niveles en sangre pero no con nivel de exposicin. No se usa de rutina. 5. Benceno en orina. No es utilizado de rutina, no hay datos concluyentes al respecto. No muestra exposicin a niveles menores de 1 ppm. 6. 1,2,4-Benzenetriol (hidroxiquinol, 1,2,4-trihidroxibenceno). No est indicado como biomarcador urinario porque a pesar de ser til en exposiciones ocupacionales a valores menores de benceno se inhibe su produccin si hay exposicin a tolueno. 7. Benceno en sangre, no est recomendado su uso como biomarcador, no diferencia exposiciones ocupacionales de las ambientales. 8. Acido S-fenilmercapturico (N-acetil-S-phenil-L-cisteina). Biomarcador urinario sensitivo, exposicin a partir de 0.3 ppm. No ha sido detectado en orina de sujetos no expuestos a benceno. 9. cido trans,trans-Muconico (acido 2,4-hexadienedioico): es un metabolito urinario menor del benceno, solamente entre el 2 y 3.7% del benceno absorbido se elimina de esta manera. Vida media de seis horas. Algunos estudios refieren asociacin de niveles con exposicin area a benceno pero otros estudios mostraron que no hay forma de diferenciar los expuestos

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ocupacionales de aquellos con exposicin ambiental. El cido srbico utilizado como conservante alimenticio altera los niveles de este biomarcador por generacin del mismo en su eliminacin. Figura 4: Proceso de bioactivacin del benceno.

Fuente: Klaasen D. (2008). CASARETT AND DOULLS TOXICOLOGY THE BASIC SCIENCE OF POISONS . Washington USA : McGraw-Hill.

Figura 5: Metabolismo del Benceno.

Fuente: Klaasen D. (2008). CASARETT AND DOULLS TOXICOLOGY THE BASIC SCIENCE OF POISONS . Washington USA : McGraw-Hill.

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Tolueno.
Sinnimos: metacide, metilbenceno, metilbenzol, fenilmetano. El tolueno comercial es un qumico altamente puro, en el pasado contena cantidades considerables de benceno y xileno, esto debe ser tenido en cuenta al momento de evaluar cuadros de intoxicaciones (McParland, 2002). La estructura qumica del tolueno se muestra en la Figura 6. Figura 6: Estructura qumica del tolueno.

Fuente: McParland, M. Bates, N.Toxicology of Solvents. Shrewsbury GBR : Smithers Rapra , 2002. eISBN: 9781859573396.

Usos: manufactura del benceno. Fabricacin de detergentes, explosivos, pegamentos, pinturas, barnices, y colas (Pea, 2010). Datos de inters toxicolgico: CAS: 108-88-3 UN: 1294 Masa molecular: 92,13 Forma fsica: claro, liquido incoloro. Densidad relativa del vapor (aire=1): 0,866. Punto de inflamacin: 4,4C Punto de ebullicin: 110,6C Temperatura de autoignicin: 480C ndice refractivo: 1,4969. Limites explosivos en aire (%v/v) 1,1-7,1. Kow 2,75. Exposicin ocupacional: TWA, Reino Unido 50 ppm, USA 50 ppm. Toxicidad: La informacin en relacin a la toxicidad del tolueno es muy limitada dado que existen dos espectros de exposicin, el ocupacional y el recreacional, expresndose en ambos el espectro de la exposicin crnica y la aguda sin ser extrapolables los unos con los otros (McParland, 2002). A bajas concentraciones o tiempos cortos de exposicin el tolueno se comporta como exitatorio (estimulante) del sistema nervioso central, comportndose como inhibitorio en situaciones contrarias (McParland, 2002). Toxicocintica: Absorcin: Al inicio de la exposicin se absorbe el 75-80% del tolueno inspirado cayendo entonces al 40-60% de la cantidad inhalada (McParland, 2002). Se encuentra en sangre a los 10 segundos de iniciada la exposicin respiratoria (McParland, 2002) y el pico se encuentra a las 15-30 minutos para la inhalacin y de una a dos horas posterior a la ingesta (absorcin gastrointestinal) (Pea, 2010). Despus de alcanzado el pico de la exposicin inhalada hay un leve aumento hasta alcanzar una fase de meseta a los 25 minutos aproximadamente (McParland, 2002). La absorcin al igual que la eliminacin est influenciada por diversos factores, entre ellos la actividad fsica (McParland, 2002). Para la exposicin drmica la absorcin es mnima (McParland, 2002) y la absorcin gastrointestinal oscila alrededor del 10% de lo ingerido (Pea, 2010) y es ms lenta que la inhalatoria (McParland, 2002). Distribucin: es de distribucin amplia y se distribuye fcilmente a travs de los diferentes tejidos, es as como los tejidos con alto contenido graso se comportan como reservorios (McParland, 2002). La vida media del tolueno en los tejidos grasos es casi de 80 horas (McParland, 2002).

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Metabolismo: El 80% de la dosis absorbida se metaboliza en el hgado produciendo de esta el 95% representado en benzil-alcohol por reaccin enzimtica de una monoxigenasa CYP 450 (Pea, 2010) utilizando como cofactores NADPH + H + O2 (Webster's Online Dictionary), hay un proceso de oxidacin a acido benzoico mediado por la alcohol deshidrogenasa (McParland, 2002), el cido benzoico se conjuga y se convierte en glicina y es excretado como cido hiprico. Los estudios actuales estn enfocados a determinar el potencial carcinognico del 5% de los benzaldehdos y cresoles productos de la primera reaccin con la CYP 450 (McParland, 2002) (Webster's Online Dictionary). Figura 7: Vas metablicas del tolueno.

Fuente: http://www.websters-online-dictionary.org/definitions/toluene

Eliminacin: la eliminacin es trifsica, las dos primeras fases ocurren entre los nueve minutos y las dos horas luego de la exposicin inicial, la eliminacin del torrente sanguneo es rpida y est influenciada por las frecuencias cardiaca y respiratoria (McParland, 2002); y la tercera fase entre las dos y las noventa horas (McParland, 2002), esto se explica por su vida media en tejido adiposo que puede durar hasta 79 horas (McParland, 2002). El 20% de la dosis absorbida se elimina sin cambios por el pulmn (Pea, 2010).

Los biomarcadores utilizados para la monitorizacin del tolueno son (McParland, 2002): 1. Acido hiprico en orina. 1,6 g/g de creatinina. Puede encontrarse niveles elevados en consumidores de medicamentos inductores de las enzimas hepticas (v.gr. Fenobarbital). Existe produccin endgena por metabolismo de la fenilalanina. Tolueno en sangre. 0,05 g/L. Orto-cresol en orina. Lmite: 0,5 mg/L. Falsos positivos en fumadores. Para-cresol es un constituyente normal de la orina, al parecer como reducto del metabolismo de la tirosina. El m-cresol se elimina en orina y no es utilizado como biomarcador. Tolueno en aire expirado, no se realiza de rutina.

2. 3. 4. 5.

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Xileno.
El xileno es una mezcla de tres ismeros en sus formas orto, meta, y para. En las mezclas comerciales el 75 a 80% del contenido est dado por m-xileno, el 5% por p-xileno y el resto por o-xileno. Se encuentran trazas de tolueno y benceno durante el anlisis (McParland, 2002). Las formulas qumicas de los ismeros del xileno se muestran en la Figura 8. Figura 8: Estructura qumica de los ismeros del xileno.

Para-Xileno

Meta-Xileno

Orto-Xileno

Fuente: McParland, M. Bates, N.Toxicology of Solvents. Shrewsbury GBR : Smithers Rapra , 2002. eISBN: 9781859573396.

Usos: solvente para pinturas, barnices, thinner, pesticidas, y preparacin de muestras histolgicas (Pea, 2010). Datos toxicolgicos de inters: CAS: 1330-20-7. UN: 1307. Masa molecular: 106.16 Forma fsica: liquido claro incoloro. Densidad relativa del vapor (aire=1) 0.86. Punto de inflamacin: 30C. Punto de ebullicin: 144.4C. Temperatura de autoignicin: 465C. ndice refractivo: 1.503. Limites explosivos en aire (%v/v) 1,0-6,0. Kow: 2,75. Exposicin ocupacional: Reino Unido 100 ppm, USA 100 ppm. Toxicidad: Se comporta como irritante del tracto respiratorio aun a bajas concentraciones (Pea, 2010), esto es importante para entender su cuadro agudo. Los efectos txicos a exposicin crnica a bajas concentraciones se consideran mnimos y no se ha dilucidado su papel como agente toxico en sistema nervioso central en exposicin crnica (McParland, 2002). Toxicocintica: Absorcin: El comportamiento toxicocintico es similar para los tres ismeros (McParland, 2002). La va respiratoria es la principal ruta de exposicin (Pea, 2010) (McParland, 2002). Es altamente voltil y lipofilico lo que facilita su paso en la membrana alveolocapilar y la barrera hematoencefalica as como en la barrera fetoplacentaria (McParland, 2002). Se absorbe el 60-65% por va respiratoria (McParland, 2002). La absorcin se aumenta con la actividad fsica y hace fase de meseta una vez alcanza equilibrio con concentraciones en diferentes tejidos (McParland, 2002). Existe una correlacin entre la concentracin

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ambiental al momento de la exposicin y los niveles sricos de xileno y urinarios de cido metilhiprico (McParland, 2002). Los cambios en estas concentraciones se afectan de manera rpida al cesar la exposicin, factor de importancia para el monitoreo biolgico (McParland, 2002). En relacin a la absorcin drmica cabe anotar que a los 10 minutos de exposicin por inmersin de una mano se evidenciaron niveles sricos de xileno con diferencias entre las concentraciones de muestras tomadas en el brazo contralateral, estas diferencias persistan aun cinco horas despus de la exposicin lo que sugiere un efecto de reservorio en los tejidos expuestos (McParland, 2002). La absorcin gastrointestinal es rpida y se han registrado caso en los que condujo a la muerte (McParland, 2002). Distribucin: presenta una rpida distribucin a los diferentes tejidos una vez es absorbido, los tejidos con alta irrigacin (como cerebro) logran entrar en equilibrio con los niveles sricos bastante rpido (McParland, 2002). La exposicin prolongada a xileno genera acumulacin en tejido graso en cantidad entre el 4 y 8% del absorbido (McParland, 2002). Estudios postmorten en casos de suicidio mediante ingestin han mostrado nicamente como hallazgo patolgico edema pulmonar adems de elevadas concentraciones en diferentes tejidos pero sin cambios anatmicos en los mismos lo que sugiere una rpida instauracin del cuadro (McParland, 2002). Metabolismo (McParland, 2002): Mediante la primera va los ismeros del xileno son metabolizados por oxidacin de los grupos metil (McParland, 2002). Los productos iniciales de la biotransformacin son los metilbenzil alcoholes los cuales por efecto de la alcohol deshidrogenasa son metabolizados a metilbenzil aldehdos. Estos por efecto de la aldehdo deshidrogenasa se convierten en cidos metilbenzoicos (cidos toluicos). Estos cidos se conjugan con la glicina y son excretados como cidos metilhipricos. Los cidos metilhipricos tambin tienen tres ismeros que equivalen al ismero del que proviene el cido metil benzoico. Mediante la segunda va el xileno se transforma en xilenol mediante hidroxilacin del anillo aromtico. Eliminacin: el 95% del xileno absorbido es metabolizado y el restante se elimina sin cambios mediante la respiracin (McParland, 2002). Pocas trazas de xileno son eliminadas por orina sin cambios. El 95% metabolizado es eliminado por la orina a las 18 horas (Pea, 2010), la vida media es de 20 a 30 horas (Pea, 2010). Para monitorizar el xileno se utiliza como biomarcador el cido metilhiprico en orina, en muestra tomada la final de la exposicin laboral con lmite de 1,5 g/g de creatinina (McParland, 2002) (Pea, 2010). Las vas metablicas involucradas en la toxicocintica del xileno se desglosan en la Figura 9.

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Figura 9: Rutas metablicas propuestas para el xileno.

Fuente: http://www.tera.org/peer/VCCEP/xylenes/Xylenes%20VCCEP%20Submission%2010-6-05.pdf

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Bibliografa
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