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FARMACOLOGA DE LOS ENDECTOCIDAS: APLICACIONES TERAPUTICAS (II).

Pharmacology of endectocides: therapeutic use (II).

M.S. Daz Carrasco, A. Espuny, E. Escudero y C.M. Crceles

Dpto de Farmacologa. Facultad de Veterinaria, Universidad de Murcia. 30071 Espinardo, Murcia, Espaa.
RESUMEN El presente artculo es el segundo y ltimo dedicado a una revisin sobre los endectocidas. En este artculo se habla del mecanismo de accin, los efectos, aplicaciones y toxicidad de los endectocidas. SUMMARY The present article is the second of two ones in which a review about endectocides are reviewed out. In this second part, their pharmacologic activity, therapeutic use and toxicity are revised.

1.-MECANISMO DE ACCIN

El mecanismo por el cual las avermectinas y milbemicinas penetran en los nematodos parsitos no est totalmente elucidado. La lipofilidad de la ivermectina favorecera su absorcin transcuticular por los nematodos, sin embargo su alto peso molecular (870) y su forma irregular hacen suponer que la absorcin por esta va sea ms lenta que para molculas liposolubles ms pequeas. La evidencia sugiere que, en muchos nematodos gastrointestinales y filarias, la ab-

sorcin transcuticular de avermectinas y milbemicinas es tan importante como la absorcin oral. Sin embargo, en parsitos hematfagos como Haemonchus contortus y para artrpodos ectoparsitos, probablemente la ruta oral contribuya sustancialmente a la absorcin de estos frmacos (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). El efecto ms evidente de las avermectinas en los parsitos, se produce sobre la motilidad, observndose disminucin de la misma y parlisis muscular. Tambin se ha descrito reduccin en la fecundidad (nmero

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de huevos en el tero) en Cooperia curticey, inhibicin de la descarga de microfilarias del tero del adulto de Onchocerca volvulus y disminucin del potencial reproductor en distintas garrapatas (BENNET, 1986, McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). El principal mecanismo es un aumento de la permeabilidad de la membrana a los iones cloruro. El flujo de iones cargados negativamente, hacia el interior de la neurona, provoca su hiperpolarizacin, lo que resulta en bloqueo de la transmisin postsinptica de los impulsos nerviosos (interneuronal y neuromuscular). Esto causa parlisis y muerte en las especies de nematodos y artrpodos sensibles (PARRI y col. 1993; SHOOP y col., 1995a). Los primeros estudios sugirieron que las avermectinas provocaban la estimulacin del flujo de iones cloruro al interior celular, modulando la neurotransmisin mediada por GABA (BENNETT, 1986). Estos frmacos pueden modular alostricamente el flujo de iones cloruro inducido por GABA, por interaccin con lugares de unin distintos al del GABA (DREXLER y SIEGHART, 1984; SIEGHART, 1992). La interaccin con canales de cloruro dependientes de GABA ocurre en nematodos y en artrpodos. Sin embargo, ms recientemente, se han identificado canales de cloruro regulados por glutamato, sensibles a las avermectinas en concentraciones mucho menores de las necesarias para estimular los canales dependientes de GABA (CULLY y col., 1994). La actividad nematocida de los anlogos de avermectina, incluyendo la milbemicina-D, se correlacionan con su capacidad para activar y potenciar las corrientes glutamato-sensibles (ARENA y col., 1995). Los receptores de la ivermectina parecen localizarse fundamentalmente en la muscula-

tura farngea y tambin somtica de los nematodos (SANGSTER, 1996). Tambin en artrpodos se han identificado canales de cloruro dependientes de glutamato, insensibles al GABA, y que son activados por las avermectinas. As pues, el peso de la evidencia sugiere actualmente, que la accin parasiticida de las avermectinas est mediada por interaccin con canales de in cloruro regulados por glutamato (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). Las milbemicinas tienen el mismo modo de accin de las avermectinas (ARENA y col., 1995; SHOOP y col., 1995a; SANGSTER, 1996). La baja toxicidad descrita en los huspedes, se ha justificado en funcin de que en los mamferos, las neuronas GABArgicas se encuentran nicamente en el SNC donde la ivermectina difunde pobremente (BENNETT, 1986); adems, la afinidad de las avermectinas por los receptores de los invertebrados es unas 100 veces mayor que por los receptores de GABA en el cerebro de vertebrados. Por otro lado, los canales de cloruro sensibles a glutamato, a travs de los cuales parecen ejercer la accin antiparasitaria, no han sido descritos en mamferos; sta puede ser otra razn para la selectividad de estos frmacos como endectocidas (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996).
2.-ESPECTRO DE ACTIVIDAD

Las avermectinas y milbemicinas tienen muchas caractersticas comunes y algunas pequeas diferencias que merecen consideracin. Ningn miembro del grupo tiene actividad til contra cestodos ni trematodos, presuntamente debido a que estos parsitos no utilizan GABA como neurotransmisor (CAMPBELL y BENZ,

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1984; BENNETT, 1986), o quizs ms probablemente, a la falta de receptores de avermectina de alta afinidad, como se ha demostrado en Fasciola hepatica (SHOOP y col. 1995b). Adems estos parsitos tampoco poseen canales de cloruro ligados a glutamato, tan importantes en la actividad de estas molculas (SHOOP y col., 1995b). La actividad de avermectinas y milbemicinas contra nematodos y artrpodos es tal, que sera arduo listar todos los parsitos para los que existen datos de eficacia en cada

especie animal, para cada derivado y en cada formulacin, por lo que nos centraremos fundamentalmente en las especies bovina, ovina y caprina.
2.1.-GANADO VACUNO

2.1.1.-Ivermectina

En la Tabla I se reflejan los principales parsitos sobre los cuales est descrita activiARTRPODOS
barros bovinos
Dermatobia hominis Hypoderma bovis H. lineatum

NEMATODOS
nematodos gastrointestinales
Bunostomum phlebotomum Cooperia oncophora C. pectinata C. punctata Cooperia spp. Haemonchus placei Mecistocirrus digitatus Nematodirus helvetianus N. spathiger Oesophagostomum radiatum Ostertagia lyrata O. ostertagi Strongyloides papillosus Toxocara vitulorum Trichostrongylus axei T. colubriformis Trichuris spp.

larvas de mosca barrenadora

Chrysomya bezziana Cochliomyia hominivorax

piojos chupadores
Haematopinus eurysternus Linognathus vituli Solenopotes capillatus

piojos masticadores
Damalinia bovis

nematodos pulmonares
Dictyocaulus viviparus

caros
Psoroptes ovis Sarcoptes scabiei var. bovis Chorioptes bovis

filarias
Parafilaria bovicola

garrapatas vermes oculares

Thelazia spp. Boophilus microplus B. decoloratus Ornithodoros savignyi

Tabla I.- Nematodos y artrpodos, parsitos en ganado vacuno, para los cuales est descrita sensibilidad a la ivermectina

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dad para este compuesto (SHOOP y col., 1995a). La ivermectina es activa contra casi todas las especies de nematodos gastrointestinales de importancia patognica o econmica en vaca, obtenindose un alto grado de eficacia con la dosis estandar (0,2 mg/ kg) (CAMPBELL y BENZ, 1984). Tambin es efectiva contra nematodos extraintestinales como Dictyocaulus viviparus, Parafilaria bovicola y Onchocerca spp. Es activa contra etapas larvarias y adultas y contra larvas inhibidas o hipobiticas de 4 etapa, resistentes a otros antihelmnticos (CAMPBELL y BENZ, 1984; PRICHARD y RANJAN, 1993). Contra nematodos es prcticamente igual de efectiva por va oral y parenteral, variando la dosis efectiva mnima en funcin de las especies de nematodos y del estado del ciclo vital (CAMPBELL y BENZ, 1984). Los parsitos gastrointestinales limitantes de dosis para la ivermectina son Cooperia spp. y Nematodirus spp. (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996; SHOOP y col., 1995a). El concepto de parsito limitante de dosis, para los endectocidas, hace referencia a aquel que no sera sensible al frmaco, si se utilizaran dosis inferiores a las habitualmente usadas para conseguir amplio espectro. Una caracterstica til del tratamiento parenteral en el ganado, es la persistencia de la eficacia contra las etapas inmaduras de ciertos nematodos. Este periodo de proteccin vara segn la especie (YAZWINSKI y col., 1994; WILLIAMS y BROWSARD, 1995), pero puede llegar a los 21 das para los vermes pulmonares, como D. viviparus (ARMOUR y col., 1985). La administracin tpica de ivermectina a dosis de 0,5 mg/kg, origina un efecto profilctico similar (YAZWINSKI y col., 1994) o superior (WILLIAMS y BROWSARD, 1995)

a la administracin subcutnea de 0,2 mg/kg, frente a varias especies de nematodos. Diversos estudios han demostrado una eficacia muy alta de la ivermectina, en ganado vacuno, administrada como bolo de liberacin sostenida (8 mg/da durante 35 das). Se mostr efectiva en el tratamiento y la profilaxis de infecciones por nematodos abomasales e intestinales (incluyendo las etapas L4 inhibidas de Ostertagia ostertagi), y pulmonares (D. viviparus) (PITT y col., 1996; WILLIAMS y PLUE, 1992; YAZWINSKI y col., 1995). La ivermectina es altamente eficaz, tras la administracin subcutnea, contra caros (Psoroptes ovis y Sarcoptes bovis) (GUILLOT y col., 1986). La eficacia se reduce mucho si se administra por va oral, incluso a dosis dobles de la usual; esto se debe probablemente a una menor biodisponibilidad por esta va, vida media ms corta en el organismo y distribucin tisular modificada respecto a la va subcutnea (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). As mismo, es excepcionalmente eficaz contra todos los estados de barros bovinos y contra piojos chupadores. En garrapatas el tratamiento con ivermectina no origina la muerte o el desprendimiento inmediato, pero interfiere con varios procesos biolgicos (disminucin o supresin de la produccin de huevos, aumento de la facilidad de desprendimiento, disminucin del perodo de unin con el hospedador, etc.) que son esenciales para su supervivencia y reproduccin (CAMPBELL y BENZ, 1984). En los ejemplares tratados con ivermectina se ha descrito un incremento significativo en el peso y en la capacidad reproductora (LARSON y col 1995; WILLIAMS y PLUE, 1992).

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2.5.1.2.-Moxidectina

Su espectro se diferencia de la ivermectina, en cuanto que sus propiedades antihelmnticas y acaricidas son ligeramente superiores, mientras las insecticidas son menores (SHOOP y col., 1995a). Las especies de nematodos limitantes de la dosis en vacuno parecen ser Cooperia oncophora (TAYLOR y col., 1993; ENTROCASSO y col., 1996) y Nematodirus helvetianus (SHOOP y col., 1995a). Ambos requieren la dosis completa para que la eficacia sea total. En cuanto a la persistencia de su accin, EYSKER y col. (1996a), estudiaron el efecto residual de la moxidectina administrada por va subcutnea, contra vermes pulmonares y nematodos gastro-intestinales, en terneros expuestos a altos niveles de infectividad en el pasto. Estos autores encontraron un 100% de eficacia residual contra D.viviparus durante 46 das y de 3 semanas para Ostertagia, lo que indica un efecto residual prolongado para sta ltima de unas 5 semanas, mientras que contra Cooperia fue de un 95 % a las 2-3 semanas. La moxidectina administrada de forma tpica, se ha mostrado muy efectiva contra nematodos pulmonares y gastro-intestinales en vacuno (HUBERT y col., 1995; MORIN y col., 1996; EYSKER y col., 1996b). En el estudio de HUBERT y col. (1995) la eficacia fue del 100% contra adultos de D.viviparus, Trichostrongylus axei, Ostertagia spp. y Nematodirus helvetianus; superior a un 99% contra larvas 4 de Ostertagia y Nematodirus spp., mientras que, para Cooperia spp., la eficacia de la moxidectina tpica oscil entre un 97,6% para estados larvarios y un 98.8% contra los adultos.

En cuanto a la persistencia del efecto por esta va de administracin, EYSKER y EILERS (1995), describieron un 100% de eficacia durante un periodo de tiempo superior a 5 semanas para D. viviparus y Ostertagia spp., y ms de un 97% durante 4 semanas contra Trichostrongylus axei. Contra T. vitrinus demostraron una persistencia del 100% durante ms de dos semanas y superior al 90%, contra Cooperia spp y Nematodirus spp. Estos autores apuntan un efecto ms prolongado de la moxidectina contra vermes pulmonares y abomasales, que contra nematodos intestinales, basndose fundamentalmente en los resultados obtenidos en su estudio contra T.axei y T. vitrinus. La moxidectina, administrada por va subcutnea y/o tpica, posee una elevada eficacia contra numerosos ectoparsitos, incluyendo el piojo Linognathus vituli (CHICK y col., 1993), piojos masticadores (Damalinia bovis) y chupadores (Haematopinus eurystermus) (ROY y col., 1997), caros de la sarna (Sarcoptes scabiei, Chorioptes bovis y Psoroptes ovis), (LOSSON y LONNEUX 1993; 1996) y garrapatas (Boophilus microplus) (REMINGTON y col., 1997).
2.5.1.3.-Doramectina

La doramectina es altamente eficaz a la dosis de 0,2 mg/kg por va subcutnea, contra los nematodos parsitos gastrointestinales ms comunes en vacuno (Ostertagia spp, Cooperia spp, Oesophagostomum spp, Haemonchus spp, Nematodirus spp., Trichostrongylus spp., Bunostomum spp., Strongyloides papillosus, Trichuris spp.) , as como contra el nematodo pulmonar D. viviparus (GOUDIE y col., 1993; JONES y

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col., 1993; MEHLHORN y col., 1993). La eficacia fue del 100% contra los vermes oculares Thelazia skrjabini y T. gulosa (KENNEDY y PHILLIPS, 1993). Los nematodos parsitos limitantes de la dosis en vacuno, al igual que para ivermectina y moxidectina, han sido Cooperia spp. y Nematodirus spp. (VERCRUYSSE, 1993). La duracin del efecto en la formulacin comercial fue de al menos 14 das contra C. oncophora y 21 das contra O. ostertagi (MEHLHORN y col., 1993; WEATHERLEY y col., 1993; CONDER y col., 1997). ENTROCASSO y col. (1996) no encontraron diferencias, ni en eficacia ni en duracin, sobre nematodos gastrointestinales, tras el tratamiento con ivermectina, doramectina y moxidectina en vacuno. Cooperia spp. fue el parsito limitante en la duracin del efecto con todos los productos estudiados (algo inferior a tres semanas). Sin embargo, otros autores han descrito mayor persistencia del efecto, en infestaciones naturales, usando la doramectina por va subcutnea, frente a la ivermectina administrada por la misma va (WILLIAMS y col., 1997a; RANJAN y col., 1997; EDDI y col., 1997). La eficacia tambin es muy alta contra las larvas de la mosca Cochliomyia hominivorax, agente causal de miasis, habindose descrito superioridad sobre la ivermectina en esta indicacin (MOYABORJA y col., 1993b; 1997). La doramectina es muy efectiva contra los ectoparsitos del vacuno, incluyendo piojos (Linognathus vituli, Bovicola (Damalinia) bovis, Haematopinus eurysternus, Solenopotes capillatus), caros (Psoroptes bovis, Sarcoptes scabiei) (LOGAN y col., 1993; WATSON y col., 1996a), garrapatas monohusped del gnero Boophilus (GONZALES y col., 1993),

barros (Hypoderma bovis) y otros stridos como Dermatobia hominis, productor de miasis (HENDRICKX y col., 1993; MOYABORJA y col., 1993a). Contra caros ha mostrado un efecto preventivo del 100% durante 3 a 5 semanas (CLYMER y col., 1997), y de aproximadamente 4 semanas contra piojos (VILLENEUVE y col., 1997). Se ha demostrado adems una ganancia de peso superior en los animales tratados con doramectina frente a grupos no tratados (MEHLHORN y col., 1993; BALLWEBER y DAIGNEAULT, 1997), al igual que se describi para la ivermectina. MEEUS y col. (1997) no encontraron diferencias significativas en la ganancia de peso entre los animales tratados con ivermectina, moxidectina o doramectina por va subcutnea. Otros autores han descrito mayor incremento de peso en vacuno, con la administracin de doramectina subcutnea, frente a moxidectina tpica e ivermectina subcutnea y tpica (HOOKE y col., 1997; WILLIAMS y col., 1997b).
2.5.2.-GANADO OVINO Y CAPRINO

2.5.2.1.-Ivermectina

La Tabla II muestra diversas especies de nematodos y artrpodos para los cuales est descrita sensibilidad a la ivermectina a las dosis usuales (CAMPBELL y BENZ, 1984; BORGSTEEDE, 1993; BORGSTEEDE y col., 1996; McKELLAR y BENCHAOUI, 1996; DUTTA y col., 1996).

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oveja
nematodos gastrointestinales
Haemonchus contortus Ostertagia spp. Trichostrongylus spp. Cooperia spp. Nematodirus spp. Strongyloides papillosus Oesophagostomum spp. Chabertia ovina Trichuris ovis

cabra
Haemonchus contortus Ostertagia circumcincta Trichostrongylus colubriformis Nematodirus spathiger Strongyloides papillosus Oesophagostomum columbianum Chabertia ovina

nematodos pulmonares
Dictyocaulus filaria Protostrongylus rufesecens Dictyocaulus filaria

gastrfilo nasal
Oestrus ovis

caros
Psoroptes ovis Psorergates ovis Sarcoptes scabiei Psoroptes caprae

Tabla II.- Nematodos y artropodos, parsitos en ovino y caprino, para los cuales est descrita sensibilidad a la ivermectina.

La ivermectina se ha mostrado muy efectiva contra todos los nematodos patgenos gastrointestinales en ovino y caprino (CHARTIER y PORS, 1994; DACASTO y COCUZZA, 1995). Dosis orales de slo 0,05 mg/kg fueron efectivas en oveja contra algunas especies, especialmente H. contortus y Oesophagostomum columbianum (CAMPBELL y BENZ, 1984). Tambin ha mostrado ser efectiva va intrarruminal y subcutnea contra cepas benzimidazol-resistentes del parsito abomasal H. contortus (BORGSTEEDE, 1993). En ganado caprino, administrada por va subcutnea, ha mostrado una gran reduccin en el recuento fecal de huevos, siendo muy activa contra H.contortus y bastante menos contra T. colubriformis; por lo cual se ha sugerido que posee mayor actividad contra parsitos abomasales que contra los intestinales

(RAHMAN, 1997). En el estudio realizado en cabra por DACASTO y COCUZZA (1995), la administracin subcutnea de 0,4 mg/kg no origin un incremento en la eficacia ni en la duracin del efecto, respecto a la dosis de 0,2 mg/kg. Una de las especies limitantes de la dosis en oveja es Nematodirus battus, contra el cual puede ser bastante ms efectiva si se administra oralmente que en inyectable; lo que refleja, presumiblemente, la mayor concentracin local obtenida por esta va (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). Esta diferencia segn la va de administracin tambin ha sido descrita por BORGSTEEDE (1993), quien demostr un mayor efecto de la administracin intrarruminal frente a la subcutnea contra Trichostrongylus vitrinus y Cooperia curticei. El parsito intestinal C. curticei, parece desarrollar taquifilaxia y, los parsitos que sobre-

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viven a dosis subcutneas subteraputicas de ivermectina, se reestablecen en el intestino distal despus del tratamiento (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). La ivermectina se ha mostrado tambin eficaz en la prevencin de setariosis (Setaria digitata) en ovino y caprino (SHIRASAKA y col., 1994). Adems se ha mostrado muy eficaz por va subcutnea, en el tratamiento y la prevencin de la infeccin por las larvas de Przhevalskiana silenus, barro caprino causante de miasis (KHAN y col., 1994). GOGOLEWSKY y col. (1997), evaluaron la eficacia de las cpsulas de liberacin controlada de la ivermectina, contra parsitos gastrointestinales de ovino, mostrando una eficacia superior al 99%. Esta formulacin ha mostrado adems un 100% de eficacia teraputica y profilctica sobre el gastrfilo nasal Oestrus ovis (RUGG y col., 1997). Las caractersticas farmacocinticas de la ivermectina tambin condicionan su eficacia contra ectoparsitos y as, mientras que la administracin subcutnea y oral es efectiva contra los caros de la sarna Sarcoptes scabiei y Psorergates ovis, slo la va de administracin subcutnea elimina Psoroptes ovis, recomendndose administrar dos inyecciones con un intervalo de siete das (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). La ivermectina administrada tpicamente ha demostrado ser activa contra larvas parasitarias de Lucilia cuprina en oveja (CAMPBELL y BENZ, 1984). BORGSTEEDE (1993), public datos de persistencia de la actividad de la ivermectina administrada por va intrarruminal y subcutnea, contra tres especies de nematodos (Haemonchus contortus, Trichostrongylus vitrinus y Cooperia curticei), en corderos infectados experimentalmente. La formulacin oral no mostr efecto persistente, mientras la parenteral mostr un 100% de persistencia a

los diez das, contra reinfecciones por H. contortus y C. curticei y un 90% contra T. vitrinus. El uso de la ivermectina en ovino y caprino se ha asociado a la mejora en una serie de parmetros que incluyen: edad del primer parto, intervalo entre partos, ganancia de peso, mortalidad perinatal, peso al nacimiento, etc. (GATONGI y col., 1997).
2.5.2.2-Moxidectina

La moxidectina, al igual que la ivermectina, ha mostrado gran actividad contra una larga serie de nematodos gastrointestinales y pulmonares, en ganado ovino, tanto en infecciones experimentales como naturales (Tabla III); siendo activa contra los adultos y las larvas L4 (COLES y col., 1994; URIARTE y col., 1994; DORCHIES y col., 1996). Los nematodos ms sensibles parecen ser Haemonchus contortus y Ostertagia circumcincta (SHOOP y col., 1995a) y la eficacia fue similar tras la administracin oral y subcutnea (DORCHIES y col., 1996; KERBOEUF y col., 1995). La duracin de la accin contra parsitos abomasales (Ostertagia circumcincta y Haemonchus contortus), fue similar con las formulaciones oral y subcutnea, y super los 35 das. Sin embargo, contra el parsito intestinal Trichostrongylus colubriformis, la formulacin inyectable tuvo un efecto ms prolongado que la oral (21 das vs 7 das respectivamente) (KERBOEUF y col 1995; ABBOTT y col., 1995). RENDELL y CALLINAN (1996), describieron un efecto antihelmntico ms persistente para la moxidectina que para la

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oveja
Nematodos gastrointestinales:
Haemonchus spp. Ostertagia spp. Trichostrongylus spp. Cooperia spp. Nematodirus spp. Oesophagostomum spp. Chabertia spp. Trichuris spp.

Nematodos pulmonares:
Dictyocaulus filaria.

Tabla III.- Nematodos para los cuales est descrita sensibilidad a moxidectina, a las dosis usuales, en ovino. ivermectina, administrando ambas por va oral a corderos. La eficacia frente al Oestrus ovis, fue pobre con la administracin oral, mientras la administracin subcutnea mostr una eficacia de un 90% a los 14 das (DORCHIES y col., 1996). Sin embargo, result ineficaz, al igual que la ivermectina, en ovejas infectadas naturalmente con larvas de Wohlfahrtia magnifica (FARKAS y col., 1996). La moxidectina, administrada por va subcutnea, fue activa contra Psoroptes ovis y Sarcoptes scabiei var. ovis (CORBA y col., 1995) y mostr una actividad profilctica de duracin superior a los 35 das, contra estos caros (OBRIEN y col., 1996). Al igual que en otras especies animales, se ha descrito mayor ganancia diaria de peso, en los corderos tratados con moxidectina, frente a los grupos no tratados (URIARTE y col., 1994). MURPHY y McDONALD (1994), en un estudio cruzado, encontraron mayor ganancia de peso en los corderos tratados con moxidectina, que en los tratados con ivermectina.
2.5.2.3-Doramectina

SISODIA y col. (1996) estudiaron la eficacia de la doramectina administrada por va subcutnea, contra las infectaciones por nematodos gastrointestinales en oveja (Haemonchus spp., Trichostrongylus spp., Oesophagostomum spp., Bunostomum spp, Trichuris spp., y Strongyloides spp.), comparando su eficacia con la de ivermectina. Estos autores encontraron un 100% de eficacia para ambos compuestos a los 7 das de la administracin, basndose en los recuentos fecales de huevos y larvas. La eficacia fue ms prolongada para doramectina, mantenindose las heces libres de huevos a los 42 das de la administracin, mientras que en el grupo tratado con ivermectina, reaparecieron a los 35 das. NIUTTA y col (1997), estudiaron la eficacia de doramectina contra la miasis subcutnea producida por Przhevalskiana silenus en cabras, encontrando un 100% de eficacia contra todos los estados larvarios. La doramectina es muy eficaz contra los ectoparsitos Sarcoptes ovis y Psoroptes ovis, eliminando totalmente los caros a las tres se-

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manas del tratamiento, con remisin de los sntomas clnicos (SEKIN y col., 1996).
2.5.3.-GANADO EQUINO

2.5.3.1.-Ivermectina

hipobiticas y ciatostomas enquistados (BORGSTEEDE y col., 1993; XIAO y col., 1994). En cuanto a la duracin del efecto, BORGSTEEDE y col. (1993), describieron un periodo medio de 63 das hasta la reaparicin de huevos en las heces, en cantidad un 10 % de la carga parasitaria previa al tratamiento.
2.5.3.2.-Moxidectina

Los estudios iniciales indicaron que la ivermectina era activa, contra algunos parsitos equinos, a dosis tan bajas como 0,02 mg/ kg administrada por va subcutnea. No obstante, como en la mayora de casos, la dosis de 0,2 mg/kg mostr un amplio espectro de eficacia y fue seleccionada para el uso por va intramuscular (CAMPBELL y BENZ 1984). Actualmente los preparados orales son los nicos aprobados para su uso en caballos ya que la va parenteral es dolorosa y produce irritacin local (MARRINER y col., 1987). La ivermectina es altamente eficaz, a dosis de 0,2 mg/kg, cuando se administra por va oral como pasta o lquido, contra Trichostrongylus axei, Parascaris equorum, Oxyuris equi, Dictyocaulus azufreldi, Triodontophorus spp, Habronema muscae y Strongyloides westeri as como gastrfilos (especies de Gasterophilus). Tambin es eficaz contra larvas de Habronema muscae, Draschia megastoma y especies de Onchocerca (dermatosis) (FRASER, 1993). Es adems activa contra adultos de Strongylus spp. y estados arteriales de S. vulgaris y S. edentatus migratorios, aunque pueden tardar hasta dos semanas en resolverse las lesiones arteriales asociadas con S. vulgaris. (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). La ivermectina tiene una actividad superior al 99% contra ciatostomas adultos, sin embargo, se ha mostrado inefectiva, incluso a dosis superiores a las teraputicas, contra larvas

Los estudios comparativos realizados con moxidectina e ivermectina en ganado equino (XIAO y col., 1994; MONAHAN y col., 1996), utilizando dosis orales de 0,3-0,4 mg/ kg de moxidectina y 0,2 mg/kg de ivermectina, han mostrado una actividad similar o superior para la moxidectina sobre muchos nematodos parsitos (Strongylus spp., Triodontophorus spp., Habronema muscae, Oxyuris equi, Parascaris equorum, Cyathostoma spp. adultos, etc.). La moxidectina se mostr, adems, tan efectiva como la ivermectina contra larvas migratorias de Strongylus spp. Frente a las especies de Gasterophilus la actividad de la moxidectina ha sido slo de un 20 % frente a un 95 % para la ivermectina (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). La moxidectina, al igual que la ivermectina, result inefectiva contra el estado L3 hipobitico de ciatostomas pero, a diferencia de sta, present actividad (>62%) sobre los estados L3 y L4 (XIAO y col., 1994).
2.5.4.-GANADO PORCINO 2.5.4.1.-Ivermectina

La ivermectina administrada por va subcutnea, a dosis de 0,3 mg/kg, es efectiva con-

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tra los ectoparsitos y los nematodos gastrointestinales y pulmonares ms importantes en esta especie. El espectro de actividad incluye los adultos y larvas de Ascaris suum, Hyostrongylus rubidus, especies de Oesophagostomum y el verme pulmonar Metastrongylus apri; contra este ltimo ha mostrado actividad incluso a dosis de 0,02 mg/ kg (CAMPBELL y BENZ, 1984). Tiene una actividad variable (en torno al 80%) contra Trichuris suis (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). El tratamiento de las hembras gestantes puede bloquear la transmisin transcalostral de Strongyloides ransomi a los lechones. Es activa contra los piojos chupadores y el caro de la sarna; su excelente actividad contra Sarcoptes scabiei en el cerdo, puede ser debida en parte a las altas concentraciones obtenidas en la cera de las orejas, lugar de refugio de estos parsitos (SCOTT y McKELLAR, 1992).
2.5.4.2.-Doramectina

Se ha evaluado la duracin del efecto frente a la ivermectina, encontrndose un efecto ms persistente para la doramectina, del orden de 7-14 das ms, tanto sobre Ascaris suum (DIPIETRO y col., 1996), como sobre Sarcoptes scabiei (ARENDS y col., 1996); lo cual se correlaciona con el perfil farmacocintico de ambos frmacos. En cerdo tambin se ha descrito mayor ganancia de peso en los animales tratados (MEHLHORN y col., 1993).
2.5.5.-OTRAS ESPECIES ANIMALES

Como resultado de diversos estudios, se estableci una dosis para uso clnico de 0,3 mg/kg, como dosis ptima en cerdo (RITZHAUPT y col., 1996). Con esta dosificacin por va intramuscular, ha mostrado una elevada potencia contra un amplio espectro de parsitos maduros e inmaduros, incluyendo nematodos gastrointestinales, pulmonares (Metastrongylus spp.) y renales (Stephanurus dentatus), as como ectoparsitos (Haematopinus suis y Sarcoptes scabiei var. suis) (MEHLHORN y col., 1993; RITZHAUPT y col., 1996). Los parsitos limitantes de la dosis parecen ser Sarcoptes scabiei, Oesophagostomum quadrispiculatum y Trichuris suis (RITZHAUPT y col., 1996).

Las avermectinas y milbemicinas tienen muy buena actividad, a la dosis habitual, contra muchos nematodos caninos incluyendo Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ancylostoma caninum, Ancylostoma brasiliensis, Uncinaria stenocephala y Trichuris vulpis, y contra diversos ectoparsitos (Otodectes cynotis, Sarcoptes sabiei). La va oral ha mostrado una eficacia ligeramente inferior a la subcutnea (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996; CAMPBELL y BENZ, 1984). A dosis de 50 g/kg, algunos perros pastores escoceses son afectados adversamente por la ivermectina a la dosis usual en otras especies (200 g/kg). Estas reacciones idiosincrsicas incluyen depresin, debilidad muscular, ceguera, coma y muerte (FRASER, 1993); por ello, esta dosificacin no se utiliza de forma comercial. La ivermectina tiene uso en perros fundamentalmente como profilaxis del llamado gusano del corazn (Dirofilaria immitis), a dosis de 6 g/kg de peso corporal, administrado mensualmente por va oral. Tiene bastante actividad contra larvas estado 4 y microfilarias, pero no contra D. immitis adul-

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to (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996; CAMPBELL y BENZ, 1984). En esta indicacin se usan tambin otros compuestos: milbemicina-D, milbemicinoxima y moxidectina, esta ltima a dosis de 3 g/kg (SHOOP y col., 1995a). Se ha demostrado la eficacia clnica de la ivermectina en gato, contra diversos ectoparsitos, a dosis de 0,2 o 0,4 mg/kg. En conejos una dosis subcutnea de 0,4 mg/kg erradic el caro de las orejas Psoroptes cuniculi, y en cobayas, se obtuvieron buenas respuestas clnicas frente al caro de la sarna Trixacarus caviae con distintas pautas de dosificacin subcutneas (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). En el ciervo comn la ivermectina se mostr muy efectiva contra D. viviparus a dosis de 0,2 mg/kg por va subcutnea (MACKINTOSH y col., 1985). ANDREWS y col. (1993), sugirieron que con una dosis doble se obtiene mejor respuesta en el tratamiento tanto del gusano pulmonar como de distintos nematodos gastrointestinales en el ciervo. La ivermectina se ha usado va oral y parenteral en pjaros de jaula, con un margen de seguridad razonable. Sin embargo en peces el margen es ms estrecho, habindose descrito mortalidad en salmn, a dosis doble de la teraputica por va oral (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). En truchas la ivermectina se ha mostrado efectiva sobre Caligus spp. y otros ectoparsitos (SIEVERS y col., 1996).
2.5.6.-HOMBRE

tra los otros principales parsitos filariales en el hombre (Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Loa loa y Mansonella ozzardi), excepto M. perstans. Tambin tiene excelente eficacia en estrongiloidosis humana y larva migratoria cutnea, para los cuales no existen buenos tratamientos alternativos. Es tan efectiva como otros tratamientos disponibles contra los nematodos intestinales Ascaris lumbricoides, Trichuris trichura y Enterobius vermicularis (MARTINDALE, 1996; SPEIGHT y HOLFORD, 1997). Los estudios preliminares mostraron que la ivermectina podra llegar a ser el frmaco de eleccin para infecciones por ectoparsitos (piojos, caros) (OTTENSEN y CAMPBELL 1994); de hecho una dosis oral nica de 0,2 mg/kg de ivermectina es efectiva contra la sarna (MARTINDALE, 1996). En los pacientes con SIDA, se ha observado un incremento en la incidencia de la denominada sarna noruega, y actualmente la ivermectina se considera una alternativa vlida para la profilaxis de la infeccin en el personal que ha estado en contacto con el enfermo, y en el tratamiento del propio enfermo (FERRIOLS y col., 1996). No existe experiencia de uso de moxidectina o doramectina en el hombre.
2.6.-RESISTENCIA

Actualmente la ivermectina es el frmaco de eleccin para la oncocercosis humana y muestra potente actividad microfilaricida con-

El uso a gran escala de las lactonas macrocclicas que nos ocupan, ha originado el desarrollo de resistencia en cepas de nematodos parsitos, fundamentalmente en ovino y caprino, bien sea debido a seleccin de laboratorio o al uso intensivo en estas especies animales (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996; SANGSTER, 1996). Tras la introduccin en teraputica veterinaria de las milbemicinas, la moxidectina fue

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probada a la dosis usual, en ovino, contra cepas de Haemonchus contortus moderadamente resistentes a ivermectina, mostrndose efectiva contra ellas (CRAIG y col., 1992; PANKAVICH y col., 1992). sto condujo a la conclusin errnea de que la moxidectina poda tener un mecanismo de accin distinto a la ivermectina; sin embargo, las conclusiones de estos trabajos fueron refutadas rpidamente por otros autores (SHOOP y col., 1993; CONDER y col., 1993; POMROY y WHELAR, 1993; ROTHWELL y ROLFE 1994), que demostraron que la resistencia a la ivermectina se extiende inevitablemente al grupo de las milbemicinas. SHOOP y col. (1993) demostraron que tanto la ivermectina como la moxidectina son efectivas contra cepas suceptibles de Ostertagia circumcincta y Trichostrongylus colubriformis, a dosis mucho menores que las recomendadas por los fabricantes; sin embargo, cuando se emplearon contra cepas resistentes a ivermectina de ambos nematodos, se precisaron unas dosis de moxidectina 31 y 9 veces superiores respectivamente, para eliminar el 95% de los nematodos. LEATHWICK (1995) describi la falta de eficacia de la moxidectina para controlar una cepa de Ostertagia resistente a ivermectina, en ganado caprino. WATSON y col. (1996b) confirmaron en su estudio, la resistencia a ivermectina y moxidectina, en una cepa de Ostertagia aislada en caprino. Tambin demostraron que puede ocurrir infeccin cruzada, con el parsito resistente, en caprino y ovino. Estos resultados aparentemente contradictorios, pueden ser debidos a que la potencia de cada endectocida vara para las distintas especies de nematodos, aunque todos requieran la dosis completa para eficacia de amplio espectro. La moxidectina puede ser ms potente contra una especie concreta de

nematodo y en consecuencia tardar ms en notarse la resistencia en esa especie. SHOOP y col. (1993) demuestran que la dosis necesaria para una eficacia determinada ser mayor si la cepa es ivermectina-resistente que si es ivermectina-sensible. McKELLAR y BENCHAOUI (1996), han sugerido que utilizar la dosis recomendada para obtener amplio espectro con estos frmacos, en estudios de resistencia, puede subestimar el problema ya que para parsitos sensibles a dosis muy bajas, slo se detectar la aparicin de resistencia cuando haya sobrepasado un nivel de dosis elevado y la resistencia estar ya bien establecida. SHOOP y col. (1995a), propusieron una redefinicin de resistencia, en un intento de subsanar la problemtica de su valoracin en los endectocidas; la definiran como un cambio en la dotacin gentica de una poblacin, producida mediante seleccin por frmacos, por el que la dosis mnima efectiva previamente usada para matar una poblacin definida (por ejemplo un 95%), no sea igualmente efectiva. Los diversos mecanismos propuestos en la resistencia de los parsitos a las lactonas macrocclicas son una menor captacin del frmaco, mayor metabolismo y alteracin de los canales de cloro y sus receptores (SANGSTER, 1996). Los estudios realizados en Caenorhabditis elegans, sugieren que la limitacin en la captacin de frmaco, puede ser importante en la resistencia a la ivermectina (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). Entre los factores que contribuyen a la aparicin de resistencia, la administracin frecuente y la infradosificacin pueden ser factores importantes. Relacionado con lo ltimo, las diferencias farmacocinticas entre ovino y caprino, pueden acelerar la aparicin de resistencias en el caprino; tambin el uso de

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avermectinas contra parsitos especficos, por ejemplo barros, a dosis menores de las usuales, puede subexponer los nematodos y seleccionar cepas resistentes (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). En este aspecto, la utilizacin en la cabra de las mismas dosis de endectocidas recomendadas para ovino, ocasiona una menor concentracin plasmtica, una menor biosdisponibilidad y vida media que ocasionan fracasos teraputicos. Adems, se expone a los parsitos a dosis subteraputicas originando un incremento en la aparicin de resitencias, por lo que las pautas posolgicas deben ser distintas en ambas especies de rumiantes (DIAZ CARRASCO, 1998). La resistencia a la ivermectina suele ser cruzada con la moxidectina y el uso inadecuado de la primera en la cabra ha podido ser un factor determinante en el origen de la resistencia a este otro endectocida.
2.7- TOXICIDAD

2.7.1.-TOXICIDAD SOBRE EL HOSPEDADOR

La potencia antiparasitaria de las avermectinas y milbemicinas comercializadas es excepcional, precisando dosis del orden de microgramos/kg para el efecto teraputico, mientras que la dosis oral absoluta que se requiere para obtener toxicidad en mamferos, est normalmente en el rango de las decenas de miligramo/kg. Ello les confiere ndices teraputicos elevados, habiendo mostrado un margen de seguridad envidiable desde su introduccin en teraputica (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). A las dosis usuales son pocos los efectos adversos descritos para ivermectina; se han

descrito reacciones locales spticas en el lugar de inyeccin, que parecen estar relacionadas con contaminacin de la aguja por Clostridium. Tambin se han descrito, en vacuno, reacciones adversas relacionadas con la destruccin masiva de las larvas de Hypoderma spp., que son muy sensibles a ivermectina y que originan hematomas en el canal espinal y paresia o bien esofagitis edematosa, en funcin de la especie de Hypoderma y de su localizacin. En caballos se han producido edemas subcutneos debidos a la muerte de microfilarias de Onchocerca cervicalis. Tambin han aparecido reacciones asociadas al vehculo en que se administra la ivermectina; as, se ha asociado el propilenglicol con ataxia, depresin y hemoglobinuria, en ovino. En caballos se han producido muertes probablemente debidas a inyeccin intravenosa inadvertida (CAMPBELL y BENZ, 1984), tambin se han descrito dolor, hinchazn y prurito transitorios en el lugar de inyecin, as como depresin, desorientacin, disnea y fiebre (KARNS y LUTHER, 1984), todo lo cual llev a la retirada de la preparacin comercial inyectable para ganado equino. Los estudios realizados con dosis elevadas, del orden de 20, 30, 60, o incluso 100 veces la dosis usual, revelan un perfil de toxicidad similar para las distintas especies animales estudiadas (vacuno, ovino, equino, porcino y cnidos), con sntomas indicativos de depresin del SNC que incluyen midriasis, temblor, ataxia, depresin, letargia e incluso puede llevar a la muerte. No se han observado cambios histolgicos asociados a la toxicidad por ivermectina. En vacuno y porcino se observa una disminucin del hierro srico que parece ir asociada a la toxicidad por ivermectina (CAMPBELL y BENZ, 1984). El collie parece ser muy sensible a dosis relativamente bajas de ivermectina, del orden

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de los 50 g/kg; a dosis mayores, del orden de los 0,2 mg/kg, estas reacciones idiosincrsicas incluyen depresin, debilidad muscular, ceguera, coma y muerte; muchos casos de ataxia progresan a parlisis y reduccin de la consciencia. En estos animales, se encuentran concentraciones cerebrales relativamente mayores de ivermectina, que en otros perros u otras especies animales, lo que indica una mayor penetracin a travs de la barrera hematoenceflica (FRASER, 1993). Los estudios llevados a cabo sobre sementales de distintas especies animales (toros, verracos, carneros, etc.) y sobre hembras en periodo de gestacin, con dosis de ivermectina mayores del doble de las usuales, han mostrado ausencia de efecto sobre la funcin reproductora y ausencia de embriotoxicidad (CAMPBELL y BENZ, 1984). La ivermectina es teratgena en las ratas, conejos y ratones, pero slo a dosis txicas para la madre o cercanas a ellas (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996; FISHER y MROZIK, 1992). La moxidectina en vacuno, a dosis triple de la usual, administrada en periodo de foliculognesis no ocasiona alteraciones en la ovulacin (RAE y col., 1994). En diversos estudios in vitro, la ivermectina ha mostrado no ser genotxica. En estudios de toxicidad aguda, la ivermectina ha mostrado ser considerablemente ms txica en roedores que en otras especies, habindose descrito DL50 por va oral, de 25 mg/kg para ratn, 50 mg/kg para rata y 80 mg/kg para el perro beagle (FISHER y MROZIK, 1992). Se han realizado estudios de toxicidad subcrnica en rata, perro beagle y mono rhesus, establecindose unos niveles de dosis sin efecto para la administracin oral subcrnica, de 0,4 mg/ kg.d en rata, 0,5 mg/kg.d en perro, superior a 1,2 mg/kg.d en mono adulto y superior a 0,1

mg/kg.d en mono recin nacido (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996). Las avermectinas y milbemicinas ejercen su accin por unin a canales de cloruro dependientes de GABA o de glutamato, estos ltimos no existen en los vertebrados. El GABA es un neurotransmisor confinado al SNC en los mamferos y es posible que ste sea el lugar responsable de la neurotoxicidad mostrada en mamferos a dosis txicas. La razn de la relativa selectividad de estos compuestos por los parsitos, puede estar asociada con las bajas concentraciones requeridas para estimular los canales de cloruro unidos a glutamato, especficos de los parsitos, y las altas concentraciones requeridas para estimular la liberacin de GABA en cerebro de vertebrados. Las lactonas macrocclicas, adems, tienen acceso restringido al SNC, porque la barrera hematoenceflica acta como barrera parcial para su distribucin, debido a su elevado peso molecular. De hecho, las concentraciones de ivermectina detectadas en cerebro de vacuno, durante los estudios de residuos, han sido muy bajas, inferiores a 4 ng/g y la relacin de concentracin cerebro/plasma es mayor en ratas recin nacidas, con la barrera hematoenceflica inmadura, que en adultos (McKELLAR y BENCHAOUI, 1996; FISHER y MROZIK, 1992). En los estudios con dosis habituales teraputicas de moxidectina y doramectina, no se han descrito reacciones adversas relevantes en los animales tratados (HUBERT y col., 1995; PANKAVICH y col., 1992; RITZHAUPT y col., 1996; MEHLHORN y col., 1993; KERBOEUF y col., 1995; SISODIA y col., 1996; NIUTTA y col., 1997).

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2.7.2.-TOXICIDAD MEDIOAMBIENTAL

Las avermectinas se excretan fundamentalmente en heces, presentando un tiempo de permanencia considerable en ellas; as se ha estimado una vida media en el suelo, para ivermectina, de 91 a 217 das en invierno, y 7 a 14 das en verano (LUMARET y col., 1993). Este hecho, unido a su elevada potencia contra nematodos y artrpodos, las convierte en potencialmente ecotxicas (HERD, 1995). La accin de las avermectinas no se limita a los nematodos y artrpodos parsitos; el estircol del ganado constituye un microhbitat donde viven o se reproducen muchas especies de invertebrados, la mayora de ellos insectos, que pueden afectarse por la presencia de endectocidas (STRONG, 1993). La concentracin y el tiempo de permanencia en las heces depende de la dosis administrada, la formulacin, la va de administracin, de la duracin del tratamiento y de la temperatura ambiente. Estas diferencias se ven reflejadas en los ensayos qumicos y biolgicos realizados en el estircol de distintas especies. As, se han descrito concentraciones de ivermectina de 8,5 ppm tras administracin oral a caballo, que decaan por debajo de 0,05 ppm a los 3-4 das; en vacuno, tras administracin subcutnea se describieron concentraciones de 3,9 ppm, y de 9 ppm tras administracin tpica, disminuyendo ambas a niveles no detectables a los 13-14 das. De ello se concluye que la forma tpica tiene un riesgo potencial mayor que la parenteral, mientras que ste es menor en las formulaciones orales. La administracin en bolo de liberacin prolongada tendra el mayor impacto potencial ya que origina mayor tiempo de persistencia en las heces (HERD, 1995).

Los ensayos biolgicos, realizados en su mayora con Musca domestica y Musca vetustissima, vienen a corroborar los resultados de los ensayos qumicos, en cuanto que el desarrollo de las larvas de estas moscas se ve afectado durante ms de un mes, tras la inyeccin subcutnea en vacuno, mientras que el estircol de caballo u oveja, tratados por va oral, inhibe el desarrollo de estas larvas, solamente durante 3 o 4 das. En estos resultados parece influir el vehculo usado en la formulacin; la ivermectina inyectable se presenta en una solucin no acuosa, lo cual origina una absorcin lenta y prolonga la vida media, mientras que las formulaciones orales son miscibles en agua. Se ha sugerido que el desarrollo de una formulacin inyectable acuosa de ivermectina, para vacuno, reducira el impacto ambiental, lo que puede hacerse extensivo a la formulacin oleosa de doramectina; la moxidectina, sin embargo, se comercializa en una solucin acuosa tanto para administracin subcutnea como oral (HERD, 1995). Los efectos de las avermectinas sobre la fauna del estircol han sido ampliamente revisados por STRONG (1992; 1993). Diversos estudios han mostrado su efecto sobre insectos que se consideran perjudiciales, como las moscas Haematobia irritans, Musca domestica, Musca autumnalis y M. vetustissima, las cuales no pueden desarrollarse en estircol de vacuno tratado con ivermectina subcutnea, hasta los 35 das. Pero de igual forma, las avermectinas afectan a insectos que se consideran beneficiosos, fundamentalmente de los rdenes Diptera y Coleoptera; no todos los insectos exhiben la misma sensibilidad, las formas larvarias son mucho ms sensibles que las adultas y algunos insectos son muy resistentes, lo que se debe probablemente a diferencias en los ciclos vitales, alimentacin o absorcin del frmaco (HERD, 1995).

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Los estudios se han centrado fundamentalmente en la mortalidad de los insectos o sus larvas de forma aguda, valorando en pocos casos los efectos subletales de las avermectinas, que pueden ser tan dainos como los agudos, originando efectos a largo plazo. Se ha descrito disminucin en la oviposicin y reduccin de la fecundidad en la hembra adulta del escarabajo Onthophagus binodis. En Copris hispanus y Bubas bubalus se ha descrito disminucin del nmero de huevos y anormalidades internas como malformaciones ovricas, intestino anormal, etc. Tambin en moscas adultas de Lucilia cuprina y otras especies, se ha observado reproduccin anormal. No se han estudiado los posibles efectos sobre la metamorfosis, formacin de la crislida, interferencia en el apareamiento, etc.(STRONG, 1993). El efecto sobre las lombrices (Eisenia fetida) es motivo de controversia; mientras muchos estudios concluyeron la ausencia de efecto a las dosis teraputicas (FORBES, 1996), HERD (1995) recoge en su revisin estudios donde se describen el deterioro en el crecimiento, disminucin en la produccin de los huevos y mortalidad aumentada en suelos con concentraciones de ivermectina similares a las del estircol de los animales tratados, por lo que ivermectina puede tener serios efectos sobre la poblacin de lombrices del pasto. La fauna del estircol ayuda a su dispersin, al reciclaje de nutrientes, aireacin del suelo, productividad del pasto, control de nematodos, etc. (HERD, 1995). No slo es importante el efecto local; los insectos adultos estn implicados en la depredacin de otros insectos, constituyen alimento para otras especies animales, intervienen en la polinizacin, etc. Por todo ello, una drstica reduccin de estos insectos puede tener implicaciones ecolgicas amplias (STRONG, 1993).

Se ha descrito que en algunas condiciones el estircol contaminado con ivermectina puede ser ms atrayente para los escarabajos, probablemente por los cambios generados por la ivermectina en la flora intestinal del ganado y el olor del estircol y no por la ivermectina en s (LUMARET y col., 1993). Otro efecto de la ivermectina, descrito en numerosos estudios, es el retardo considerable en la velocidad de descomposicin del estircol de vacuno, que tambin se ha descrito en estircol de ganado ovino y equino, y puede ser consecuencia directa de la reduccin en la densidad de la poblacin de insectos (STRONG, 1993). ste es un tema controvertido, debido a los distintos resultados obtenidos por distintos autores, bajo distintas condiciones experimentales. Estas diferencias pueden deberse a las distintas formulaciones, dosis y vas de administracin empleadas en los estudios, a la frecuencia de tratamiento, condiciones climticas (la lluvia ayuda a la dispersin), estacin, mtodo experimental usado para las determinaciones y fauna del estircol; sta ltima vara en funcin de la zona y en consecuencia variar la diversidad, su papel en el ecosistema y la suceptibilidad a las avermectinas (HERD, 1995). Existen diversos trabajos (HERD, 1995), que apuntan hacia una mayor seguridad desde el punto de vista ecolgico de la moxidectina frente a la ivermectina. As, se ha descrito menor eficacia de moxidectina contra Gasterophilus en caballo, lo que sugiere que la moxidectina puede ser menos letal para los artrpodos. Adems el estircol de vacuno, tratado con moxidectina subcutnea, no tuvo efectos adversos apreciables contra los escarabajos del estircol Onthophagus gazella y Euoniticellus intermedius, mientras que los residuos de ivermectina redujeron la emergencia de los adultos. STRONG y WALL (1994),

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compararon el nmero de insectos que colonizaban el estircol de vacuno tratado con ivermectina o moxidectina subcutnea, a la dosis habitual, y un grupo control no tratado. Encontraron una ausencia de desarrollo de las larvas de Aphodius spp. (Coleoptera: Scarabaeidae), durante al menos 7 das, en el estircol del grupo tratado con ivermectina, mientras que su desarrollo fue normal en el grupo tratado con moxidectina y en el control. Estos resultados estn tambin apoyados por los de WARDHAUGH y col. (1996), quienes observaron una inhibicin del desarrollo de las larvas de Musca domestica y Musca vetustissima, durante 7 a 14 das, tras el tratamiento con ivermectina, mientras que con moxidectina no hubo efecto significativo sobre su supervivencia. Estas conclusiones son criticadas por FORBES (1996) que indica que la moxidectina, por su elevada lipofilia, tiene un patrn de excrecin muy diferente a la ivermectina y el efecto sobre la fauna del estircol sera de inicio ms tardo, por lo que no lo detectan los estudios realizados.
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