INFORMATIVO TCNICO

CITRATO DE TAMOXIFENO
ANTIESTROGNICO/ ANTINEOPLSICO
Nome qumico: Base: (Z)-2-[4-(1,2-Difenil-1- butenil)fenoxi]-N,Ndimetiletanamina Frmula qumica: C26H29NO.C6H8O7 Peso molecular: 563,64 Fator de equivalncia: 1,52 Farmacologia O Tamoxifeno um agente antiestrognico no esteroidal, derivado do trifeniletileno. Entretanto, em alguns tecidos ou rgos (ossos e hipfise), o Tamoxifeno tambm exerce alguma atividade estrognica. O mecanismo de ao no completamente conhecido. Pesquisas in vitro sugerem uma ligao direta com o receptor estrognico que resulta em uma transcrio do RNA desordenada e inibio da proliferao celular. A inibio celular tambm causada pela influncia do Tamoxifeno nos fatores de crescimento (fator de crescimento a e b, EGF,IFG-I). A afinidade do estradiol pelo receptor de estrognio muito maior do que a afinidade do Tamoxifeno. Portanto, em mulheres antes da menopausa, isto importante para suprimir a produo natural de estrognio. Em mulheres aps a menopausa, o Tamoxifeno resulta em uma diminuio dos nveis de LH, FSH e prolactina, mas esta diminuio no clinicamente significante. Durante a primeira semana de tratamento o nvel de GnRH tambm diminui, recuperandose posteriormente ao nvel inicial. Em mulheres aps a menopausa o Tamoxifeno no influencia o nvel plasmtico de estrognio. Durante o tratamento com Tamoxifeno, em mulheres na pr-menopausa, as concentraes de estrognio e progestognio podem aumentar. Aps o tratamento estes nveis diminuem aos nveis iniciais. O Tamoxifeno causa um aumento nas protenas ligadas tiroxina e esterides, o que pode afetar os hormnios da tireide e o cortisol. Alm disso, o Tamoxifeno diminui os nveis plasmticos de antitrombina-III e colesterol, com a maior queda sendo do colesterol LDL. Farmacocintica Aps administrao oral, o Tamoxifeno absorvido rapidamente. O Tamoxifeno quase completamente ligado s protenas plasmticas. A ligao aos tecidos muito intensa, o que faz o volume aparente de distribuio muito grande. Aps quatro semanas de tratamento so alcanadas as concentraes de steady state. Existem variaes individuais quanto s concentraes plasmticas alcanadas; quando administrados 40 mg/dia em doses divididas, as concentraes plasmticas podem variar entre 100 e 150 ng/ml.

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O Tamoxifeno metabolizado nos produtos de biotransformao ativos desmetiltamoxifeno e 4-hidroxitamoxifeno, que so posteriormente conjugados. A forma conjugada principalmente excretada pelas fezes e bile. Uma parte da dosagem sofre recirculao entero-heptica. Devido ao grande volume de distribuio, a meia-vida de eliminao, aps administrao repetida, muito longa. Para o Tamoxifeno a meia-vida de eliminao de aproximadamente 7 dias. Seu principal metablito na circulao, o desmetiltamoxifeno, apresenta meia-vida em torno de 12 dias. Indicaes Tamoxifeno indicado para o tratamento do cncer de mama. Contra-indicaes Tamoxifeno no deve ser administrado em pacientes que apresentaram hipersensibilidade ao Tamoxifeno, ou durante a gravidez e lactao. Precaues Pode ocorrer supresso da menstruao em mulheres em tratamento com Tamoxifeno. Aps o incio do tratamento pode ocorrer um rubor no local do carcinoma. Este pode ser acompanhado de dor local (especialmente em caso de metstase ssea), expanso do tumor e eritema das leses. Estes sintomas podem ser a reao de uma boa resposta e neste caso, os sintomas iro desaparecer espontaneamente. Pacientes com metstase ssea podero desenvolver hipercalcemia durante o tratamento. H relatos de um aumento na incidncia de alteraes do endomtrio, incluindo hiperplasia, plipos e carcinoma. H indcios de que este aumento esteja relacionado s propriedades estrognicas do Tamoxifeno. Pacientes que relatem sangramento vaginal anormal durante ou aps o tratamento com Tamoxifeno devem ser investigadas imediatamente. O Tamoxifeno no se mostrou mutagnico em testes in vivo e in vitro. Em estudos de longa durao, foram relatados tumores gonadais em camundongos e tumores de fgado em ratos. A relevncia clnica destes achados no foi estabelecida. Foram relatados tumores primrios sucessivos em outros locais que no o endomtrio ou a mama contra-lateral, em estudos clnicos realizados aps o tratamento do cncer de mama em pacientes recebendo Tamoxifeno. A significncia clnica dessas observaes no foi estabelecida. Efeitos sobre a habilidade de dirigir e utilizar mquinas: No h evidncia de que o uso de Tamoxifeno possa resultar em uma diminuio da capacidade de dirigir ou operar mquinas. Caso, porm, ocorram efeitos indesejveis como tontura e distrbios visuais, estes podero ter influncia negativa na capacidade de dirigir e operar mquinas. Uso na gravidez Tamoxifeno no deve ser administrado durante a gravidez. As pacientes sexualmente ativas devem ser instrudas a utilizar mtodos anticoncepcionais no hormonais durante e at dois meses aps o trmino do tratamento com Tamoxifeno.

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Uso durante amamentao No se sabe se o Tamoxifeno excretado no leite materno, portanto, no se recomenda seu uso durante a amamentao. Interaes medicamentosas Quando o Tamoxifeno administrado em combinao com anticoagulantes do tipo cumarnico (ex.: varfarina), pode ocorrer um aumento significante no efeito do anticoagulante. Quando esta administrao combinada for iniciada, recomenda-se monitorizao cuidadosa do paciente. A administrao com estrgenos pode interferir no efeito teraputico do Tamoxifeno. Terapia concomitante de Tamoxifeno e alopurinol pode levar a um aumento na hepatotoxicidade induzida pelo alopurinol. O metabolismo heptico do Tamoxifeno pode ser influenciado pelo uso concomitante de Tamoxifeno e outros medicamentos oncolgicos (como aminoglutatimida e acetato de medroxi-progesterona). Reaes adversas Os efeitos colaterais observados a longo prazo no tratamento com Tamoxifeno so menos freqentes e graves do que os observados com outros andrgenos e estrgenos utilizados no tratamento do cncer de mama. Durante o tratamento a longo prazo com Tamoxifeno foram relatados os seguintes efeitos colaterais: * relacionados ao efeito antiestrognico: ondas de calor, sangramento, corrimento vaginal ou prurido vulvar. * gerais: nusea e vmitos, inflamao do tumor, tonturas, erupes cutneas, reteno de fluidos e alopecia. Um pequeno nmero de pacientes com metstases sseas desenvolveu hipercalcemia aps iniciar o tratamento com Tamoxifeno. Foi relatado um pequeno nmero de casos de hiperplasia do endomtrio, plipos do endomtrio e carcinomas do endomtrio, associados ao tratamento com Tamoxifeno. A relao destes efeitos com a terapia com o Tamoxifeno no foi estabelecida. Foi relatado fibroma uterino. Tumores ovarianos csticos foram ocasionalmente observados em mulheres antes da menopausa em tratamento com Tamoxifeno. Vrios casos de distrbios visuais incluindo alteraes da crnea, cataratas e retinopatias foram relatados. Foram relatados trombocitopenia e leucopenia transitrias, mas sem tendncia de sangramento. H relatos, em raras ocasies, de neutropenia, que pode algumas vezes ser grave. Tambm houve relatos ocasionais de eventos tromboemblicos durante a terapia com Tamoxifeno. H um aumento do risco de ocorrncia de eventos tromboemblicos na terapia combinada de Tamoxifeno com agentes citotxicos. O Tamoxifeno tem sido associado a alteraes nas taxas de enzimas hepticas e, em raras ocasies, a anormalidades mais graves: esteatose heptica,

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colestase e hepatite. Recomenda-se o tratamento sintomtico dos efeitos colaterais. Em casos graves as pacientes podem ter a dose reduzida ou o tratamento interrompido temporariamente. Se os efeitos colaterais no cederem com estas medidas ento a terapia com Tamoxifeno deve ser interrompida definitivamente. Posologia A dose diria recomendada de Tamoxifeno de 20 mg, em dose nica ou fracionada. Se aps um ms a resposta no for satisfatria, a dose deve ser aumentada para 40 mg ao dia, em dose nica ou dividida em duas tomadas. Para pacientes idosas as doses so as mesmas. Sobredosagem No foram relatados casos de superdosagem crnica ou aguda. Teoricamente, espera-se que uma superdosagem de Tamoxifeno produza um aumento dos efeitos antiestrognicos indesejveis. Em pesquisas experimentais com animais, uma superdosagem extrema (100 - 200 vezes a dose diria recomendada) pode causar efeitos estrognicos. No h antdoto especfico para a superdosagem. O tratamento deve ser sintomtico. Indicaes no usuais Tm sido utilizada topicamente no tratamento de cicatrizes quelides, em creme a 0,1%. Formas Farmacuticas de Interesse e Farmacotcnica Aplicada I. Cpsulas com Tamoxifeno Produto Para 10mg Para 20mg Tamoxifeno 15,2mg (equivale a 10mg da 30,34mg (equivale a 20mg Citrato base) da base) Excipiente* qsp 1 cpsula 1 cpsula * Excipientes: amido30%, lactose 20%, celulose microcristalina qsp, estearato de magnsio 1%, dixido de silcio coloidal 1%. Procedimento: 1. Triture os ingredientes utilizado a tcnica da diluio geomtrica em gral e pistilo. 2. Adicione aos poucos o excipiente tambm utilizando a tcnica da diluio geomtrica. 3. Tamisar, homogeneizar bem. 4. Encapsular em tamanho apropriado de cpsulas. O prazo de estabilidade sugerido de 180 dias. Entretanto, para se determinar a estabilidade desta formulao magistral, o farmacutico dever usar tcnicas organolpticas e/ou outros ensaios apropriados.

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II. Creme com Citrato de Tamoxifeno 0,1% Produto Tamoxifeno Citrato Propilenoglicol Creme evanescente qsp Concentrao 100mg Qs 100g

Procedimento: 1. Calcule a quantidade requerida de cada ingrediente para a quantidade total a ser preparada. 2. Pese de maneira acurada cada ingrediente. 3. Adicione o citrato de tamoxifeno em um gral e triture at formar um p fino. 4. Lentamente, levigue o tamoxifeno com o propilenoglicol e em seguida incorpore o creme. 5. Embale e rotule. OBS: Estabilidade aproximada de 2 meses. Comentrios A aplicao tpica de citrato de tamoxifeno inibe as clulas quelides. Referncias 1. MARTINDALE, THE EXTRA PHARMACOPOEIA. Londres, Inglaterra. 1993. The Pharmaceutical Press. 30th Edition 2. MERCK INDEX. New Jersey, USA. 2001. Merck Research Laboratories. 30th Edition 3. McEvoy GK. AHFS Drug Information 99. Bethesda, MD, American Society of Health-system Pharmacists, 1999, pp 998-1006. 4. PHYSICIANS' DESK REFERENCE. New Jersey, USA. 1999. Medical Economics Company. 53rd Edition

ltima atualizao: 09/07/2012 MJD