GG

Chief Editor Dr. Raymond R. Tjandrawinata Executive Editor Dwi Nofiarny, Pharm., Msc. Editorial Staff dr.
Ratna Kumalasari, dr. Della Manik Worowerdi Cintakaweni, Liana W Susanto, M biomed., dr. Lubbi Ilmiawan, dr. Novita Pangindo Manoppo, dr. Prihatini, Puji Rahayu, Apt., Anggie K.S Kristyanti, S.Farm., MM., Apt., Indra Manenda Rossi, S.Sos. Peer Review Prof. Arini Setiawati, Ph.D, Jan Sudir Purba, M.D., Ph.D, Prof. Dr. Med. Puruhito, M.D., F.I.C.S., F.C.T.S, Prof. DR. Dr. Rianto Setiabudy, SpFK Editorial Office Titan Center, Lantai 5, Jalan Boulevard Bintaro B7/B1 No. 05, Bintaro Jaya Sektor 7, Tangerang 15224, Indonesia, Tel. +62 21 7454 111, Fax. +62 21 7453111, Email: medical@dexa-medica.com, Website: www.dexa-medica.com
1 Content 2 Instruction for Authors LEADING ARTICLE 3 Terapi Trombolisis Pada Stroke Iskemik 6 The Influence of Oxidative Stress on Vascular Gene Expression ORIGINAL ARTICLE (RESEARCH) 15 Studi Keamanan Pemberian Fraksi Protein Bioaktif DLBS1033 Pada Monyet Ekor Panjang (Macaca fascicularis) 22 Dekompresi Mikrovaskular pada Trigeminal Neuralgia dan Spasme Hemifasial ORIGINAL ARTICLE (CASE REPORT) 29 Impact of Profitability, R&D Intensity, and Cash Flow on R&D Expenditure in Pharmaceutical Companies 33 Intestinal Perforation Presenting as Extensive Necrotizing Enterocolitis TECHNOLOGY 40 Efek Gliserol dan Propilen Glikol terhadap Sifat FisisSunscreenGel Ekstrak Etanol Curcuma Mangga MEDICAL REVIEW 45 Skin Graft Pada Manajemen Luka Bakar Meet the expert 51 Prof. dr. Ganesja Moelia Harimurti, SpJP(K), FIHA, FASCC 53 MEDICAL NEWS 58 CALENDAR EVENT 59 TIPS SUKSES
Contribution Medicinus Editors accept participation in form of writings, photographs and other materials in accordance with the mission of this journal. Editors reserve the right to edit or modify the writings, particulary redactionally without changing the content of the published articles, if necessary.
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
MEDICINUS
M E D I C I N U S
1
contents
Instruction for authors
MEDICINUS Editors receive original papers/articles of literature review, research or case reports with original photographs in the field of Medicine and Pharmacy. 1. The article that is sent to the Editor are any papers/articles that have not been published elsewhere in print. Authenticity and accuracy of the information to be the responsibility of the author(s). 2. The paper should be type in MS Word program and sent to our editorial staff via e-mail: medical@dexa-medica.com 3. Should be type with Times New Roman font, 12 point, double space on quarto size paper (A4) and should not two side of printing. 4. The paper should be max. 8 pages. 5. All type of articles should be completed with abstract and keyword. Abstract should not exceed 200 words. 6. The title does not exceed 16 words, if more please make it into sub title. 7. The authors name should be completed with correct address. 8. Please avoid using abbreviations, acronyms. 9. Writing system using a reference number (Vancouver style) 10. If there are tables or images please be given a title and description. 11. The papers that have been edited if necessary will be consulted to the peer reviewer. 12. The papers should be given with data of the authors / curriculum vitae, and the email address (if any), telphone number / fax that can be contacted directly. ArTICLES IN JoUrNALS 1. Standard journal article Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996; 124(11):980-3. More than six authors: Parkin DM, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Freidl HP, Ivanov E, et al. Childhood leukaemia in Europe after Chernobyl: 5 years follow-up. Br J Cancer 1996; 73:1006-12 2. Organization as author The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical Exercise Stress Testing. Safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 164:282-4 3. No author given 21st century heart solution may have a sting in the tail. BMJ 2002; 325(7357):184 4. Article not in English Ryder TE, Haukeland EA, Solhaug JH. Bilateral infrapatellar seneruptur hos tidligere frisk kvinne. Tidsskr Nor Laegeforen 1996; 116:41-2 5. Volume with supplement Shen HM, Zhang QE. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82 6. Issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Womens psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996; 23(1 Suppl 2):89-97 7. Volume with part Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995;32(Pt 3):303-6 8. Issue with no volume Poole GH, Mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacerations of the leg in ageing patients. N Z Med J 1990; 107(986 Pt 1):377-8 9. Issue with no volume Turan I, Wredmark T, Fellander-Tsai L. Arthroscopic ankle arthrodesis in rheumatoid arthritis. Clin Orthop 1995; (320):110-4 10. No volume or issue Browell DA, Lennard TW. Immunologic status of the cancer patient and the effects of blood transfusion on antitumor responses. Curr Opin Gen Surg 1993:325-33 11. Pagination in roman numerals Fischer GA, Sikic BI. Drug resistance in clinical oncology and hematology. Introduction Hematol Oncol Clin North Am 1995; Apr; 9(2):xi-xii BooKS AND oTHEr MoNoGrAPHS 12. Personal author(s)
13. 14. 15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY):Delmar Publishers; 1996 Editor(s), compiler(s) as author Norman IJ, Redfern SJ, editors. Mental health care for eldery people. New York:Churchill Livingstone; 1996 Organization(s) as author Institute of Medicine (US). Looking at the future of the medicaid program. Washington:The Institute; 1992 Chapter in a book Note: This Vancouver patterns according to the page marked with p, not a colon punctuation like the previous pattern). Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: Patophysiology, Diagnosis and Management. 2nd ed. New York:Raven Press; 1995.p.465-78 Conference proceedings Kimura J, Shibasaki H, editors. Recent Advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam:Elsevier; 1996 Conference paper Bengstsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, privacy and security in medical information. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amsterdam:North-Hollan; 1992.p.1561-5 Scientific or technical report Issued by funding/sponsoring agency: Smith P, Golladay K. Payment for durable medical equipment billed during skilled nursing facility stays. Final report. Dallas(TX):Dept. of Health and Human Services (US), Office of Evaluation and Inspections; 1994 Oct. Report No.: HHSIGOEI69200860 Issued by performing agency: Field MJ, Tranquada RE, Feasley JC, editors. Health Services Research: Work Force and Education Issues. Washington:National Academy Press; 1995. Contract No.: AHCPR282942008. Sponsored by the Agency for Health Care Policy and Research Dissertation Kaplan SJ. Post-hospital home health care: The elderys access and utilization [dissertation]. St. Louis (MO): Washington University; 1995 Newspaper article Lee G. Hospitalizations tied to ozone pollution: study estimates 50,000 admissions annually. The Washington Post 1996 Jun 21; Sept A:3 (col.5) Audiovisual material HIV + AIDS: The facts and the future [videocassette]. St. Louis (MO): Mosby-Year Book; 1995
ELECTroNIC MATErIAL 22. Journal article on the Internet Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 Jun [cited 2002 Aug 12]; 102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm 23. Monograph on the Internet Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care for cancer [monograph on the Internet]. Washington: National Academy Press; 2001 [cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.nap. edu/books/0309074029/html/ 24. Homepage/Web site Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancerpain.org/ 25. Part of a homepage/Web site American Medical Association [homepage on the Internet]. Chicago: The Association; c1995-2002 [updated 2001 Aug 23; cited 2002 Aug 12]. AMA Office of Group Practice Liaison; [about 2 screens]. Available from: http://www.ama-assn.org/ama/pub/ category/1736.html 26. CD-ROM Anderson SC, Poulsen KB. Andersons electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002
MEDICINUS
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Leading article Leading article
Terapi Trombolisis Pada Stroke Iskemik

Hardhi Pranata,
Konsulen Departemen Saraf&Unit Stroke RSPAD Gatot Soebroto Ketua Umum Perhimpunan Dokter Herbal Medik Indonesia
Terapi Trombolisis pada pasien Stroke Iskemik hingga saat ini masih kontroversial, disebabkan oleh berbagai kendala baik jarak waktu antara onset dengan pengobat maupun komplikasi yang timbul. Terapi Trombolisis pertama kalinya pada tahun 1958 dan terbatas beberapa kasus dengan pemantuan angiografi. Sejak ditemukan CT-Scan pada tahun 1980an maka dapat diukur dosis obat untuk trombolisis dengan pemantauan yang lebih baik. Penggunaan streptokinase sebagai trombolisis ternyata menunjukkan hasil yang tidak memuaskan, sedangkan penggunaan menggunakan Tissue Plasminogen Activator (TPA) menunjukkan hasil yang memuaskan, meskipun dilaporkan juga dampak terjadinya transformasi hemorhagik pada stroke iskemik. Pada penelitian Studi Metaanalisis Secara Acak Terkontrol, terdapat perbedaan sebesar 55 dari 1.000 pasien dengan pengobat TPA dalam waktu 6 jam dari onset, yaitu jumlah pasien stroke yang meninggal atau cacat dibandingkan dengan placebo. US FDA merekomendasikan penggunaan intravenous TPA sejak tahun 1996, berdasarkan hasil studi NINDS+TPA Stroke Study. Pemberian IV-TPA dalam tempo 2 jam, menunjukkan perbaikan klinis sebesar 31%-50% dibanding perbaikan klinis sebesar 20% - 38% pada placebo. Resiko utama dari pengobatan ini adalah stroke hemorhagik simptomatik dengan pemberian iv TPA sebesar 2,4% dibanding 0,6% yang terjadi pada placebo. Sejak dipublikasikan pd th 1995 oleh NATIONAL INSTITUTE of NEUROLOGICAL DISORDERS & STROKE (NINDS), penelitian TPA per-intravenous pada Stroke Istemik akut pada usia lanjut hasilnya tidak dapat diperkirakan. Pemberian intravenous trombolitik generasi baru sedang dalam phase penelitian klinis. Studi awal dari Tenecteplase (TNK) pada pa-
sien stroke menunjukkan hasil klinis yang tidak berbeda antara dosis 0,9 mg/kg/iv dengan dosis rendah 0,1 mg/Kg/iv. Desmoteplase, suatu fibrin spesifik Plasminogen Aktivator, merupakan bahan rekayasa genetik dari kelelawar. Studi awal menunjukkan Desmoteplase yang diberikan pada onset 3-9 jam dari phase akut stroke dengan menggunakan kriteria MRI menunjukkan perbaikan klinis, tetapi pada phase III Desmoteplase in Active Stroke Trial 2 (DIAS-2) tidak menunjukkan manfaat klinis. ALTEPLASE Alteplase (TPA) merupakan satu-satunya obat yang dilegalisasi oleh FDA bagi penanganan stroke iskemik akut dengan waktu kurang dari 3 jam sejak onset stroke. Keterlambatan pemberian obat dan sempitnya waktu terapi merupakan faktor yang utama bagi penggunaan iv-TPA pada stroke iskemik. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS III) telah menguji efikasi dan keamanan Alteplase yang diberikan antara 3 4,5 jam setelah onset stroke. Sebesar 52,4% pasien yang mendapat iv-TPA menunjukkan perbaikan klinis setelah 90 hari terapi, dibandingkan 45,2% pada kelompok kontrol (Placebo). Dijumpai Stroke Hemorhagik Simptomatik sebesar 2,4% yang mendapat iv-TPA (kelompok pengobatan) dibanding 0,2% kelompok kontrol (Placebo). Dibanding studi NINDS, pada studi ECASS III, dalam kriteria eksklusi dimasukkan juga Diabetes Mellitus, riwayat stroke dan usia diatas 80 tahun. Hingga saat ini US FDA tidak merekomendasi penggunaan iv-TPA diatas 3 jam bagi stroke iskemik, sedangkan American Heart Association/American Stroke Association mempu-blikasi rekomendasi penggunaan ivTPA pada onset 3 4,5 jam dengan syarat pasien harus datang ke Stroke Center, onset kurang dari 4,5 jam, dan derajat keparahan stroke dinilai dengan skala N1HS (skor maksimum 42).
MEDICINUS
Leading article
KONTRA INDIKASI PENGGUNAAN ALTEPLASE: 1.ABSoLUT:

Riwayat atau dugaan Stroke Hemorhagik. Dugaan pendarahan Sub Arachnoid. ArterioVenous Malformation Tekanan darah Sistolik lebih dari 185 mmHg atau tekanan darah Diastolik lebih dari 110 mmHG. Kejang dengan gejala sisa Defisit Neurologik Jumlah trombosit kurang dari 100.000/mm3 Waktu Protombin >15 atau INR >1,7 Pendarahan akut disaluran kencing dan usus atau Trauma Akut (Fraktur). Trauma Akut (Fraktur atau trauma kepala) Pasca stroke kurang dari 3 bulan. Suntikan intra arterial pada daerah Non Compressible dalam waktu 1 minggu.
Alteplase cukup aman serta efektif bila diberikan pada pasien yang memenuhi kriteria serta kurang dari onset 3 jam. Pemberian alternatif Indra arterial Trombolisis dengan dosis lebih rendah dapat diberikan secara selektif pada onset 3 6 jam dan sumbatan terjadi pada daerah Arteri Cerebri Media. TERAPI TROMBOLISIS DI INDONESIA Penggunaan alteplase di Indonesia masih sangat jarang, mengingat sebagian besar pasien yang datang ke Rumah Sakit tidak memenuhi kriteria inklusi, terutama syarat onset kurang dari 3 jam. Rumah Sakit Jantung HARAPAN KITA melaporkan pemberian intra arterial trombolisis TPA pada 3 kasus Stroke Iskemik pasca kateterisasi jantung dengan pemberian dosis awal (bolus) bervariasi antara 3-6 mg dan diikuti dengan 0,9 mg/kg Berat Badan perdrip, dan menunjukkan pemulihan klinis yang baik. RSPAD GATOT SOEBROTO juga melaporkan pada 10 kasus Stroke Iskemik Akut dengan onset kurang dari 6 jam dilakukan intra arterial trombolisis, memakai Intergrillin 10 mg, dengan hasil baik dan tidak ada komplikasi pendarahan. Demikian pula pemberian intra arterial anti koagulan Heparin 5.000U diberikan pada Stroke Iskemik Sub Akut (onset antara 2 minggu hingga 3 bulan) menunjukkan perbaikan klinis. ORAL TROMBOLISIS Sejak tahun 2003: RSPAD GATOT SOEBROTO menggunakan Lumbrokinase, yaitu Oral Trombolisis yang bekerja sebegai fibrinolisis, serta antiplatelet agregasi. Pemakaian Lumbrokinase dengan dosis 3 x 200 mg, diberikan sejak phase Akut Stroke Iskemik, hingga phase kronik. Hingga saat ini tidak terdapat komplikasi yang serius pada pasien stroke. Pada tahun 2007 dilakukan Studi Multi Center Double Blind Placebo Controlled di Indonesia, dengan pemberian Lumbrokinase pada 44 pasien (21 mendapat lumbrokinase dan 23 placebo) didapatkan perbaikan indeks Barthel pada kelompok Lumbrokinase, dibanding dengan kelompok kontrol (Placebo) sebesar 85,7%. Sedangkan perbaikan motorik terjadi pada hari
2.rELATIF Dugaan perikarditis akut Perbaikan klinis stroke yang cepat Infark Miokard kurang dari 3 bulan Kadar gula darah <50 mg% atau lebih dari 400 mg% CARA PENGGUNAAN ALTEPLASE: 1.Apabila tidak ada kontra indikasi, maka pasang selang infus: Tahap I: pasang selang infus untuk Alteplase. Tahap II: pasang selang infus untuk komplikasi yang mungkin terjadi. 2.Dosis yang dianjurkan yaitu: Sebanyak 0,9 mg/Kg per berat badan (diinfus lebih dari 60 menit, sedangkan 10% dari dosis total yang diberikan sebagai bolus intravenous selama 1 menit). Pasien harus dirawat di ruang Critical Care untuk menilai fungsi neurologik, tekanan darah serta fungsi kardiovaskuler. Para dokter harus memantau komplikasi serta menanganinya. Efektifitas terapi Trombolisis ini tergantung pada kriteria inklusi dan eksklusi. Tidak boleh diberikan terapi lain seperti: Antiplatelet atau Antikoagulan karena akan meningkatkan resiko perdarahan.
MEDICINUS
Leading article
ke 14 dari Ektremitas Superior dan perbaikan motorik pada hari ke 28 dari ekstremitas inferior. Potensi bahan alam bagi Pengobatan Stroke: Indonesia merupakan Negara Mega-Biodiversitas yang ke-2 di dunia setelah Brasilia, dari 30.000 jenis spesies tumbuhan berkhasiat obat, kurang lebih 75% tumbuh di Indonesia, dan hingga saat ini baru 1.000 jenis tanaman yang di manfaatkan. Herbal (tanaman obat) dapat dimanfaatkan dalam upaya kesehatan Promotif, Preventif, Kuratif, Rehabilitatif maupun Paliatif. Tanaman Obat Asli Indonesia (Jamu) telah dikenal dan dipergunakan berabad-abad di Indonesia, secara empiris dipakai oleh masyarkat sebagai bagian dari pengobatan. Dan diperkirakan 80% pernah menggunakan herbal atau jamu sebagai bagian dari pengobatan. Berbagai macam tumbuhan obat yang diduga bermanfaat baik pengobatan langsung stroke maupun untuk upaya promotif maupun preventif adalah: A. Tanaman obat yang berfungsi sebagai anti koagulan diantaranya 1.Daun dewa (Gynura segetum), 2.Temu putih (Curcuma zedoaria), Buah makasar (Brucea javanica L.), Iler/miana (Coleus scutellarioides (L) Benth.), B. Tanaman obat yang berfungsi sebagai hemostatik diantaranya 1.Sambaing darah (Excoecaria bicolor Hassk.), 2.Akar alang-alang (Imperata cylindrical), 3.Andong (Cordyline fructicosa Linn.), 4.Temu putih (Curcuma zedoaria), 5.Cakar ayam (Selaginella doederleinii Hieron), 6.Buah makasar (Brucea javanica L). C. Tanaman obat yang memiliki efek farmakologi memperlancar sirkulasi darah diantaranya 1.Daun dewa (Gynura segetum), 2.Konfrey (Symphytum officinale L.), 3.Pegagan (Centella asiatica (L) Urtban.), 4.Mengkudu (Morinda citrifolia), 5.Sambung nyawa (Gynura procumbens),
6.Pulai (Alstonia scholaris R.Br.), 7.Selasih (Ocimum basilicum L.), 8.Cabe jawa (Piper retrofractum Vahl.), 9.Baru cina (Artemisia vulgaris L.), 10.Jahe merah (Zingiber officinale Linn). Disamping kekayaan flora, maka fauna di Indonesia ini mempunyai potensi besar bagi pengobatan stroke, seperti ludah kelelawar (mengandung bahan trombolisis), lintah (mengandung Hirudin, serta bahan anti koagulan), ular (mengandung bahan trombolisis sera Nert Growth Factor Bakteri, serta obat anti hipertensi), serta cacing (lumbrokinase berkhasiat sebagai anti platelet agregasi, fibriolisis, dan antikoagulan). Maka sudah saatnya kita mengembangkan penelitian bioteknologi untuk memanfaatkan potensi bahan alam dari Indonesia bagi manfaat pengobatan.
Daftar Pustaka
1. 2. 3. 4. De Keyser J, Gdovinova Z, Uyttenboogaart M, et al. Intravenous alteplase for stroke: beyond the guidelines and in particular clinical situations. Stroke 2007; Sep; 38(9):2612-8 Hill, Michael D, Buchou, Alistair: Trombolisis for acute ischemic stroke: results of the canadian altephase for stroke effectiveness study. 2003 Senami, Fahmi M, Grotta, James C: Thrombolytic therapies in prevention and treatment of ischemic stroke, Butter WorthHeinemann: Philadelphia; 2005 Fadil, M, Hanafy D, Yuniadi Y: Trombolisis intra arterial pengobatan pada stroke iskemik peri-Angiografi kozoner: pengalaman awal di Pusat Jantung Nasional Harapan Kita. Jurnal Kardiologist Indonesia 2010; Des; 31 Haley EC Jr, Lyden PD, Johnston KC, et al. A Pilot dose-escalation safety study of tenecteplase in acute ischemic stroke. Stroke 2005; Mar; 36(3):607-12 Hacke W, Albers G, Al-Rawi Y, et al. The desmoteplase in acute ischemic stroke trial (DIAS):A phase II MRI-based 9 hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase. Stroke 2005; Jan; 36(1):66-73. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Eng J Med 2008; Sep; 359(13):1317-29 Misbach Y; Janni J; Kustiowati E, dkk: Treatment of acute ischemic stroke with plasmin (Rhoug Zuan Zia Onang). A Multicenter Double Blind Placebo Controlled Study. Komnas Perdossi 2007 Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. The Mutlicenter Acute Stroke Trial-Europe Study Group. N Eng J Med 1996; Jul; 335(3):145-50. Jing Lizong; Jin Huimiyo; Zhang Guo Ring, et all: Changes in coagulation and tissue plasminogen activator after treatment of cerebral infarction with lumbrokinase I clinic hemorheology and microcirculation. 23(2000);2/3-218 Ji Hong Zui; Wang Liau; Bi Hui; et all: Mechanism of lumbrokinase in protection of cerebral ischemic in euro plan. Journal of Pharmacology. 590(2008);281-289 [Best Evidance] Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Eng J Med 1995; Dec; 333(24):1581-7. Mahendra, B; Rachmawati N.H, Evi: Atasi stroke dengan tanaman obat. Jakarta: Penebar Swadaya; 2007 Terawan. Komunikasi Pribadi; 2011
5. 6.
7. 8.
9. 10.
11. 12.
13. 14.
MEDICINUS
Leading Leading article article
The Influence of Oxidative Stress on Vascular Gene Expression

Raymond R. Tjandrawinata
Dexa Medica
Eukaryotic cells have evolved highly elaborate mechanisms to rapidly respond to changes in their environment by altering the expression of genes. Various forms of cellular stress constitute primary signals that are transduced into the cytoplasm and ultimately alter the expression of specific genes in the cell nucleus. One such form of cellular stress is the production of oxygen free radicals or reactive oxygen species (ROS). Historically, ROS have been implicated in a variety of distinct cellular stresses including heat shock, ionizing and UV irradiation, and a variety of oxidizing pollutants such as tobacco smoke and ozone. In addition, inflammatory cells such as neutrophils and macrophages have evolved a mechanism to use ROS in host defense. These cells release intracellular hydrogen peroxide (H2O2) and superoxide in response to invading organisms in large amounts that are generally toxic to the invading microorganisms. Recently, however, many other cell types, such as fibroblasts, endothelial cells (ECs), and smooth muscle cells (SMCs), have been shown to produce ROS at relatively low levels in response to cellular activation signals. In contrast to the view that oxidative stress and ROS are damaging to the cell, it has been proposed that ROS in these cells play a role as second messengers to regulate signal transduction pathways that ultimately control gene expression and posttranslational modifications of proteins. ROS have been implicated in a variety of diseases, including Alzheimer disease, cancer, and vascular diseases such as atherosclerosis. The focus of this review is to summarize the current literature supporting the notion that ROS in the vasculature function as physiological regulators of gene expression by modulating specific redox-sensitive signal transduction pathways and transcriptional regulatory events.
EC Dysfunction and Atherosclerosis Atherosclerosis is a complex, multifactorial disease in which the cellular and molecular mechanisms contributing to the disease process are poorly defined. Recent insights into the pathogenesis of atherosclerosis suggest that it may be viewed as a chronic inflammatory disease with an underlying abnormality in redox-mediated signals in the vasculature.13 In a normal, healthy state, the vessel wall is composed of a single-cellthick EC lining that exhibits intimate contact with the medial layer of vascular SMCs (VSMCs). Encircling this is the adventitial layer consisting of a dense matrix of connective tissue. As such, the EC is optimally situated at the interface between the circulating blood and the vessel wall to serve as a sensor and transducer of signals within the circulatory microenvironment. Therefore, the EC is integral in maintaining the homeostatic balance of the vessel through the production of factors that regulate vessel tone, coagulation state, cellular proliferative response, and leukocyte trafficking. In vascular disease, however, EC dysfunction occurs when the cell loses its ability to maintain the normal homeostatic balance, ultimately leading to impairment in vasorelaxation and increased adhesiveness of the EC lining for circulating inflammatory cells.3 EC dysfunction is central to the pathogenesis of atherosclerosis. Although the precise cellular and molecular processes involved in the pathogenesis are unknown, atherosclerosis is generally viewed as a chronic inflammatory disease of the arterial intima characterized by the formation of the atherosclerotic plaque, which is a focal accumulation of mononuclear leukocytes, SMCs, lipids, and extracellular matrix components.3,4 One of the earliest detectable events in the generation of atherosclerosis is the infiltration of inflammatory cells to discrete segments of the arterial
MEDICINUS
wall and their transformation into lipid-laden macrophages (foam cells). The initial recruitment of leukocytes into the lesion is mediated by an increased gradient in chemotactic factors released from the endothelium or SMCs by various inflammatory stimuli. Accumulating evidence suggests that these inflammatory signals and other proatherogenic stimuli result in the production of ROS within the endothelial microenvironment. As discussed below, several lines of investigation suggest that the production of ROS and the resultant oxidative stress play a key role in mediating the pathologic manifestations of EC dysfunction associated with atherosclerosis. Oxidative Signaling and Vascular Inflammatory Gene Expression Hyperlipidemia, diabetes, hypertension, and smoking are well-established risk factors for the development of atherosclerosis. However, the molecular and cellular mechanisms linking these diverse risk factors to a common pathologic mechanism are unclear. A current hypothesis suggests that modulation of the expression of a selective set of vascular inflammatory genes by intracellular oxidative signals may provide a molecular mechanism linking these seemingly diverse risk factors with the early pathogenesis of atherosclerosis.5,6 As such, various proinflammatory or prooxidant stimuli associated with these risk factors may directly stimulate or sensitize vascular cells to generate ROS. These ROS and/or their modified target biomolecules (ie, oxidized LDL) then serve as true second-messenger coupling molecules to transmit these extracellular signals to elevated expression of atherogenic gene products such as adhesion molecules and other vascular inflammatory gene products. The induced expression of these gene products thus promotes the infiltration of monocytes into the vessel wall and the release of additional proinflammatory signals. Accordingly, this positive feedback loop would serve to potentiate the local inflammatory response and EC dysfunction. Conversely, chemical or cellular antioxidants would protect vascular cells against oxidative stress by scavenging
ROS generated from the inflammatory stimuli and altering the oxidative milieu or by directly modulating redox-sensitive signaling pathways and blocking atherogenic gene expression. Consistent with this hypothesis is the observation that the expression of vascular inflammatory gene products such as vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and monocytechemoattractant protein-1 (MCP-1) by diverse proinflammatory stimuli occurs through a redox-sensitive mechanism involving the redox-regulated transcription factor nuclear 79 Thiol antioxidants such factor- kB (NF-kB). as pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC) and Nacetylcysteine (NAC) and other chemically distinct antioxidants inhibit cytokine-inducible expression of both VCAM-1 and MCP-1 in ECs. Thus, ROS may act as specific regulators in the signal transduction network to relay environmental and physical signals generated at the cell membrane to nuclear regulatory signals resulting in modulation of inflammatory gene expression. Atherogenic Risk Factors as Mediators of Oxidative Stress A variety of pathophysiological processes involved in atherosclerosis such as hyperglycemia, hypertension, hyperlipidemia, and local hemodynamic stresses are known to mediate elevated levels of ROS in the vasculature. However, mammalian cells are protected from ROS by antioxidant defense mechanisms such as the enzymes catalase, superoxide dis-mutase (SOD), and glutathione peroxidase (GPx). When the normal redox homeostasis of the cell is upset and the rate of formation of ROS exceeds the capacity of the antioxidant defense system, a condition of oxidative stress occurs. De-spite the experimental evidence implicating redox processes and oxidative stress in the pathogenesis of atherosclerosis, little is known about the relative role of each of the potential sources for ROS production in the vasculature. We will only briefly discuss the contribution of selected atherogenic risk factors to cellular redox control and the involvement of selected sources of ROS in the vasculature as they relate to their potential involvement in mediating
MEDICINUS
Leading article
redox-sensitive gene expression. There are a variety of intracellular sources for free radicals and ROS that have been identified. These include, but are not limited to, normal products of mitochondrial respiration, NADPH oxidase, nitric oxide (NO) synthases, cyclooxygenases, lipoxygenases, cytochrome P-450 monooxy10,11 genase, and xanthine oxidase. Via the action of these enzymatic sources and the autoxidation of various soluble cellular biomolecules, eukaryotic cells continuously produce ROS, including superoxide anion (O2.), hydrogen peroxide (H2O2), and hydroxyl radicals (OH.). The literature supporting the involvement of various sources of ROS and the nature of individual reactive species has been generalized from many different in vitro and in vivo systems. The role of any of these sources as they relate to ROS production is not well established for cell types of the vasculature. Furthermore, the relative contribution of any of these to the pathogenesis of diseases of the vasculature is not well established, and their relative role will likely vary with cell type and physiological state of the cell. Although the identity of the ROS-generating systems in the vasculature is not clear, evidence suggests that NADPH oxidase-like activity appears to be a contributing source of ROS via the ge-neration of superoxide anion in both cultured ECs12,13 and VSMCs ,14 as well as in intact aortas.15 Molecular and enzyme inhibition studies suggest that the enzyme responsible for superoxide production in the vasculature is similar to the phagocyte-type NADPH oxidase;13,1619 however, the precise molecular identity of the oxidase is not known. Furthermore, given that the lucigenin assay (which is routinely used to measure NADPH production of superoxide) has been a subject of controversy because of its ability to spontaneously generate superoxide under certain assay conditions, care should be taken in drawing conclusions about the role of NADPH in superoxide production in studies using this assay. Cytokines and growth factors such as tumor necrosis factor-a (TNF-a), interleukin (IL)1b, angiotensin II (Ang II), and interferon-b activate membrane-bound NADPH
oxidase to produce superoxide in ECs.12,14,19,20 Diphenylene iodonium, an inhibitor of NADPH oxidase, has been shown to abrogate superoxide production in response to TNF-a in ECs.21 The notion that ROS ge-nerated via an NADPH oxidase activity may function as signaling molecules to modulate vascular gene expression is supported by the observation that NADPH oxidase inhibitors block cytokine-induced VCAM1 and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM1) gene expression in human aortic ECs,21 and attenuate Ang IImediated activation of VCAM22 1 and MCP-1 in VSMCs. Consequently, the generation of ROS via NADPH oxidase activity in response to proinflammatory stimuli may regulate the expression of a variety of redoxsensitive genes in the vasculature. The ROS NO is produced by a variety of cell types, including ECs, macrophages, SMCs, and fibroblasts and has been shown to be an important factor in the regulation of many biological responses. NO produced by the endothelium modulates vasomotor tone, inhibits platelet aggregation, and inhibits SMC proliferation, properties that have been shown to be antiatherogenic.23 Several studies have demonstrated NO regulation of vascular inflammatory gene expression, including that of VCAM-124,25 and MCP-1.26,27 Furthermore, several studies have de-monstrated that NO levels modulate the activity of cytokine-activated NF-kB in ECs,24,27,28 thus providing a potential mechanism for NO suppression of vascular gene expression. NO may modulate gene expression by altering the intracellular oxidative environment. On the basis of the cell type or concentrations present, NO has been shown to both augment29,30 and inhibit31,32 oxygen radicalmediated tissue damage and lipid peroxidation. NO has been shown to (1) reduce superoxide generation,26,33 (2) inhibit oxidation of LDL and delay the formation of lipid perox-ides,34 and (3) redirect the reactivity of partially reduced oxygen species.35 On the other hand, NO can react with superoxide to produce peroxynitrite anion (ONOO-), which is a potent oxidant.36 In fact, although ONOO- itself is a highly reactive free radical, it is possible that ONOO- could subsequently nitrosylate sulfhydryl groups to form S-nitro-
MEDICINUS
Leading article
sothiols.37 Therefore, NO exhibits a dual redox function that is based on its interaction with other ROS. Thus, through direct modulation of intracellular oxidative stress, NO can modulate signaling pathways (such as those involved in NF-kB activation) and regulate the expression of vascular inflammatory genes such as VCAM1 and MCP-1. Hypertension and Angiotensin II Hypertension is an established risk factor for the development of vascular disease, and both clinical and experimental evidence support a potential role of the renin-angiotensin system in contributing to the pathogenesis of hypertension-associated atherosclerosis.6 Recent studies have supported a role for Ang II in the generation of oxidative stress in the vasculature via the induction of superoxide via 14 NADPH oxidase. In addition, Ang II has been shown to stimulate the increase of both MCP-1 and VCAM-1 mRNA expression in rat aortas.38 In these experiments, the increased expression of both VCAM-1 and MCP-1 by Ang II could be blocked by NADPH oxidase inhibitors and catalase, suggesting that NADPH oxidase may be contributing to oxidative stress and regulation of vascular inflammatory genes via the generation of H2O2. Thus, Ang II, through the formation of oxidative stress and increased levels of proinflammatory genes in the vessel wall, may serve as a molecular link between hypertension and the pathogenesis of atherosclerosis. Hyperglycemia Other established risk factors for the development of vascular disease are complications related to diabetes as a consequence of hyperglycemia. Diabetes-associated hyperglycemia produces an intracellular oxidative stress that leads to vascular dysfunction.39 It has been documented that relatively high concentrations of glucose stimulate superoxide generation and enhance cell-mediated LDL peroxidation in ECs.40,41 In addition, incubation of ECs with high concentrations of glucose result in an increased activation of the redox-sensitive
transcription factor NF-kB,42 suggesting that hyperglycemia may activate endothelial gene expression via activation of NF-kB. Advanced glycation end products (AGEs) are posttranslational modifications of cellular proteins believed to play a role in the vascular complications associated with diabetes.43 Interaction of AGEs with cell surface receptors (RAGEs) has been shown to generate ROS, decrease the levels of reduced glutathione, and activate NFkB.44,45 Chronic AGE accumulation in animals promotes VCAM-1 expression and formation of atherosclerotic lesions in the absence of 46 hyperglycemia. In addition, AGE-induced expression of VCAM-1 and monocyte/endothelial interactions can be blocked by antioxidants.46 These observations suggest that pathogenic processes associated with diabetes may result in modulation of the intracellular redox state and expression of redox-sensitive inflammatory genes in the vessel wall. Modified LDL One of the earliest events in atherosclerosis is the oxidative modification of lipoproteins (in particular, LDL) in the vessel wall. The role of oxidatively modified LDL (oxLDL) as an important oxidative signal in the pathogenesis of atherosclerosis has been well established.5,47 oxLDL is a complex structure consisting of several chemically distinct oxidants. oxLDL alters the intracellular redox status of the cell in part through the generation of superoxide48 and has been implicated as an important prooxidant signal in the pathogenesis of atherosclerosis.5 Although controversial, several studies suggest that oxLDL or fatty acid hydroperoxides (one of the more abundant components of oxLDL) act as prooxidant signals to regulate monocyte adhesion, vascular gene expression such as ICAM-1 and VCAM-1,49,50 and redox-sensitive transcriptional factors such as activator protein-1 (AP-1)51 and NF-kB.5254 Although the concentrations of oxLDL used in some of these studies may be greater than that predicted to occur in circulating serum, it has been suggested that in vivo, LDL accumulates and is oxidized in a localized micro-en-
MEDICINUS
Leading article
vironment that is relatively sequestered from 5,55 In contrast to the efplasma antioxidants. fects of oxLDL, nonmodified (native) LDL has also been shown to induce adhesion molecule expression on ECs.56,57 Therefore, the role of oxidation of the LDL particle and the exact nature of the chemical oxidants in mediating endothelial/leukocyte adhesion is an area for additional investigation. Also controversial is the enzymatic source of LDL oxidation. It has been proposed that cellular lipoxygenases (LOs) may mediate LDL oxidation and the formation of fatty acid hydroperoxides in several cell types. Increased levels of 15-LO activity have been detected in atherosclerotic lesions in rabbit and human aorta compared with normal arteries.58,59 Furthermore, transient overexpression of 15-LO enhances TNF-ainduced VCAM-1 expression,60 and 5-LO inhibitors blocked IL-1binduced VCAM-1 expression in ECs. (61) To gether, these studies suggest a role for oxLDL as a prooxidant signal that modulates the expression of redox-sensitive inflammatory gene products. As of yet, the exact nature of the cellular signals that lead to the generation of oxidized lipids are not known, although LOs likely play a key role.
9.
10. 11. 12. 13.
14.
15. 16.
17.
18.
19.
20.
Daftar Pustaka
1. Medford RM. Antioxidants and endothelial expression of VCAM-1: a molecular paradigm for atherosclerosis. In: Gallo LL, ed. Cardiovascular Disease 2. New York, NY: Plenum Press; 1995:121127. Offermann MK, Medford RM. Antioxidants and atherosclerosis: a molecular perspective. Heart Dis Stroke. 1994;3:5257. Ross R. Cell biology of atherosclerosis. Annu Rev Physiol. 1995;57: 791804. Gibbons GH, Dzau VJ. Molecular therapies for vascular diseases. Science. 1996;272:689 693. Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE, Khoo JC, Witztum JL. Beyond cholesterol: modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med. 1989;320:915 920. Alexander RW. Theodore Cooper Memorial Lecture. Hypertension and the pathogenesis of atherosclerosis: oxidative stress and the mediation of arterial inflammatory response: a new perspective. Hypertension. 1995; 25:155161. Marui N, Offermann MK, Swerlick R, Kunsch C, Rosen CA, Ahmad M, Alexander RW, Medford RM. Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) gene transcription and expression are regulated through an antioxidant-sensitive mechanism in human vascular endothelial cells. J Clin Invest. 1993;92:1866 1874. Weber C, Erl W, Pietsch A, Strobel M, Ziegler-Heitbrock HW, Weber PC. Antioxidants inhibit monocyte adhesion by
21.
22.
2. 3. 4. 5.
23. 24.
6.
25.
7.
26. 27.
8.
suppressing nuclear factor-kappa B mobilization and induction of vascular cell adhesion molecule-1 in endothelial cells stimulated to generate radicals. Arterioscler Thromb. 1994;14:16651673. Satriano JA, Shuldiner M, Hora K, Xing Y, Shan Z, Schlondorff D. Oxygen radicals as second messengers for expression of the monocyte chemoattractant protein, JE/MCP-1, and the monocyte colony-stimulating factor, CSF-1, in response to tumor necrosis factor-alpha and immunoglobulin G: evidence for involvement of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)-dependent oxidase. J Clin Invest. 1993;92:1564 1571. Freeman BA, Crapo JD. Biology of disease: free radicals and tissue injury. Lab Invest. 1982;47:412 426. Kehrer JP. Free radicals as mediators of tissue injury and disease. Crit Rev Toxicol. 1993;23:21 48. Mohazzab KM, Kaminski PM, Wolin MS. NADH oxidoreductase is a major source of superoxide anion in bovine coronary artery endothelium. Am J Physiol. 1994;266:H2568H2572. Bayraktutan U, Draper N, Lang D, Shah AM. Expression of functional neutrophil-type NADPH oxidase in cultured rat coronary microvascular endothelial cells. Cardiovasc Res. 1998;38:256 262. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angio-tensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res. 1994;74:11411148. Pagano PJ, Ito Y, Tornheim K, Gallop PM, Tauber AI, Cohen RA. An NADPH oxidase superoxide-generating system in the rabbit aorta. Am J Physiol. 1995;268:H2274H2280. Al-Mehdi AB, Zhao G, Dodia C, Tozawa K, Costa K, Muzykantov V, Ross C, Blecha F, Dinauer M, Fisher AB. Endothelial NADPH oxidase as the source of oxidants in lungs exposed to ischemia or high K1. Circ Res. 1998;83:730 737. Pagano PJ, Clark JK, Cifuentes-Pagano ME, Clark SM, Callis GM, Quinn MT. Localization of a constitutively active, phagocytelike NADPH oxidase in rabbit aortic adventitia: enhancement by angiotensin II. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:14483 14488. Jones SA, ODonnell VB, Wood JD, Broughton JP, Hughes EJ, Jones OT. Expression of phagocyte NADPH oxidase components in human endothelial cells. Am J Physiol. 1996;271:H1626H1634. De Keulenaer GW, Alexander RW, Ushio-Fukai M, Ishizaka N, Griendling KK. Tumor necrosis factor alpha activates a p22 phox-based NADH oxidase in vascular smooth muscle. Biochem J. 1998;329:653657. Matsubara T, Ziff M. Increased superoxide anion release from human endothelial cells in response to cytokines. J Immunol. 1986;137: 32953298. Tummala PE, Chen X, Medford RM. Differential regulation of oxidation sensitive VCAM-1 gene expression and NF-B activation by flavin binding proteins. Circulation. 1996;94(suppl I):I-45. Abstract. Chen XL, Tummala PE, Laursen JB, Harrison DG, Alexander RW, Medford RM. Direct activation of aortic monocyte chemoattractant protein-1 gene expression in vivo and ex vivo by angiotensin II in experimental hypertension. Circ Res. 1997;96(suppl I):I-285. Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, patho-physiology, and pharmacology. Pharmacol Rev. 1991;43:109 142. Khan BV, Harrison DG, Olbrych MT, Alexander RW, Medford RM. Nitric oxide regulates vascular cell adhesion molecule 1 gene expression and redox-sensitive transcriptional events in human vascular endothelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93:9114 9119. De Caterina R, Libby P, Peng HB, Thannickal VJ, Rajavashisth TB, Gimbrone MA, Shin WS, Liao JK. Nitric oxide decreases cytokine-induced endothelial activation: nitric oxide selectively reduces endothelial expression of adhesion molecules and proinflammatory cytokines. J Clin Invest. 1995;96:60 68. Tsao PS, Wang B, Buitrago R, Shyy JY, Cooke JP. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1. Circulation. 1997;96:934 940. Zeiher AM, Fisslthaler B, Schray-Utz B, Busse R. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoattract-
10
MEDICINUS
Leading article
28. 29.
30.
31. 32. 33. 34. 35. 36. 37.
38.
39. 40.
41. 42.
43. 44.
45.
46.
47.
48.
ant protein 1 in cultured human endothelial cells. Circ Res. 1995;76:980 986. Peng HB, Libby P, Liao JK. Induction and stabilization of I B-a by nitric oxide mediates inhibition of NF-kB. J Biol Chem. 1995;270:1421414219. White CR, Brock TA, Chang LY, Crapo J, Briscoe P, Ku D, Bradley WA, Gianturco SH, Gore J, Freeman BA, Tarpey MM. Superoxide and peroxynitrite in atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91: 10441048. Beckman JS, Beckman TW, Chen J, Marshall PA, Freeman BA. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87:1620 1624. Rubanyi GM, Vanhoutte PM. Superoxide anions and hyperoxia inactivate endothelium-derived relaxing factor. Am J Physiol. 1986;250: H822H827. Gryglewski RJ, Palmer RMJ, Moncada S. Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relaxing factor. Nature. 1986;320:454 456. Pagano PJ, Tornheim K, Cohen RA. Superoxide anion production by rabbit thoracic aorta: effect of endothelium-derived nitric oxide. Am J Physiol. 1993;265:H707H712. Hogg N, Kalyanaramer B, Joseph J, Struck A, Parthasarathy S. Inhibitionof low-density lipoprotein oxidation by nitric oxide: potential role in atherogenesis. FEBS Lett. 1993;334:170 174. Rubbo H, Darley UV, Freeman BA. Nitric oxide regulation of tissue free radical injury. Chem Res Toxicol. 1996;9:809 820. Beckman JS, Koppenol WH. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and ugly. Am J Physiol. 1996;271:1424 1437. Stamler JS, Simon DI, Osborne JA, Mullins ME, Jaraki O, Michel T, Singel DJ, Loscalzo J. S-Nitrosylation of proteins with nitric oxide: synthesis and characterization of biologically active compounds. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89:444 448. Chen XL, Tummala PE, Olbrych MT, Alexander RW, Medford RM. Angiotensin II induces monocyte chemoattractant protein-1 gene expression in rat vascular smooth muscle cells. Circ Res. 1998;83: 952959. Baynes JW. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes. Diabetes. 1991;40:405 412. Graier WF, Simecek S, Kukovetz WR, Kostner GM. High Dglucose-induced change in endothelial Ca2 1 /EDRF signaling are due to generation of superoxide anions. Diabetes. 1996;45:1386 1395. Maziere C, Auclair M, Rose-Robert F, Leflon P, Maziere JC. Glucose-enriched medium enhances cell-mediated low density lipoprotein per-oxidation. FEBS Lett. 1995;363:277279. Pieper GM, Riaz-ul-Haq. Activation of nuclear factor- kB in cultured endothelial cells by increased glucose concentration: prevention by calphostin C. J Cardiovasc Pharmacol. 1997;30:528 532. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl J Med. 1988;318:13151321. Yan SD, Schmidt AM, Anderson GM, Zhang J, Brett J, Zou YS, Pinsky D, Stern D. Enhanced cellular oxidative stress by the interaction of advanced glycation end products with their receptors/binding protein. J Biol Chem. 1994;269:9889 9897. Bierhaus AS, Chevion M, Chevion M, Hofmann P, Quehenberg T, Luther IT, Berentstein E, Tritschler H, Muller M, Wajl R, Ziegler R, Nowroth PP. Advanced glycation end product-induced activation of NF-kB is suppressed by alpha-lipoic acid in cultured endothelial cells. Diabetes. 1997;46:14811490. Schmidt AM, Hori O, Chen JX, Li JF, Crandall JZ, Cao R, Yan SD, Brett J, Stern D. Advanced glycation endproducts interacting with their endothelial receptor induce expression of vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) in cultured human endothelial cells and in mice: a potential mechanism for the accelerated vasculopathy of diabetes. J Clin Invest. 1995;96:13951403. Chisolm GM, Penn MS. Oxidized lipoproteins and atherosclerosis. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 1996:129 149. Lehr HA, Becker M, Marklund SL, Hubner C, Arfors KE, Kohlschutter A, Messmer K. Superoxide-dependent stimulation of leukocyte adhesion by oxidatively modified LDL in vivo. Arte-
rioscler Thromb. 1992;12: 824829. 49. Cominacini L, Ulisse G, Pasini AF, Davoli A, Campagnola M, Contessi GB, Pastorino A, Cascio VL. Antioxidants inhibit the expression of intercellular cell adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 induced by oxidized LDL on human umbilical endothelial cells. Free Radic Biol Med. 1997;22:117127. 50. Khan BR, Parthasarathy SS, Alexander RW, Medford RM. Modified low density lipoprotein and its constituents augment cytokine-activated vascular cell adhesion molecule-1 gene expression in human endothelial cells. J Clin Invest. 1995;95:12621270. 51. Ohlsson BG, Englund MC, Karlsson AL, Knutsen E, Erixon C, Skribeck H, Liu Y, Bondjers G, Wiklund O. Oxidized low density lipoprotein inhibits lipopolysaccharide-induced binding of nuclear factor- to DNA and the subsequent expression of tumor necrosis factor- a and interleukin-1 b in macrophages. J Clin Invest. 1996;98:78 89. 52. Cominacini L, Garbin U, Fratta PA, Paulon T, Davoli A, Campagnola M, Marchi E, Pastorino AM, Gaviraghi G, Lo Cascio V. Lacidipine inhibits the activation of the transcription factor NF-B and the expression of adhesion molecules induced by pro-oxidant signals on endothelial cells. J Hypertens. 1997;15:16331640. 53. Maziere C, Auclair M, Djavaheri-Mergny M, Packer L, Maziere JC. Oxidized low density lipoprotein induces activation of the transcription factor NF-B in fibroblasts, endothelial and smooth muscle cells. Biochem Mol Biol Int. 1996;39:1201 1207. 54. Brand K, Eisele T, Kreusel U, Page M, Page S, Haas M, Gerling A, Kaltschmidt C, Neumann FJ, Mackman N, Baeurele PA, Walli AK, Neumeier D. Dysregulation of monocytic nuclear factorB by oxidized low-density lipoprotein. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:19011909. 55. Navab M, Imes SS, Hama SY, Hough GP, Ross LA, Bork RW, Valente AJ, Berliner JA, Drinkwater DC, Laks H, Fogelman AM. Monocyte transmigration induced by modification of low density lipoprotein in cocultures of human aortic wall cells is due to induction of monocyte chemotactic protein 1 synthesis and is abolished by high density lipoprotein. J Clin Invest. 1991;88:2039 2046. 56. Smalley DM, Lin JH, Curtis ML, Kobari Y, Stemerman MB, Pritchard KA Jr. Native LDL increases endothelial cell adhesiveness by inducing intercellular adhesion molecule-1. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996; 16:585590. 57. Lin JH, Zhu Y, Liao HL, Kobari Y, Groszek L, Stemerman MB. Induction of vascular cell adhesion molecule-1 by low-density lipoprotein. Atherosclerosis. 1996;127:185194. 58. Henriksson P, Hamberg M, Diczfalusy U. Formation of 15-HETE as a major hydroxyeicosatetraenoic acid in the atherosclerotic vessel wall. Biochim Biophys Acta. 1985;834:272274. 59. Yla-Herttuala S, Rosenfeld ME, Parthasarathy S, Sigal E, Sarkioja T, Witztum JL, Steinberg D. Gene expression in macrophage-rich human atherosclerotic lesions: 15-lipoxygenase and acetyl LDL receptor mRNA colocalize with oxidation-specific lipid-protein adducts. J Clin Invest. 1991;87:1146 1152. 60. Wolle J, Welch KA, Devall L J, Cornicelli JA, Saxena U. Transient overexpression of human 15-lipoxygenase in aortic endothelial cells enhances tumor necrosis factor-induced vascular cell adhesion molecule-1 gene expression. Biochem Biophys Res Commun. 1996;220: 310314. 61. Lee S, Felts KA, Parry GC, Armacost LM, Cobb RR. Inhibition of 5-lipoxygenase blocks IL-1-induced vascular adhesion molecule-1 gene expression in human endothelial cells. J Immunol. 1997;158: 34013407.
MEDICINUS
11
12
MEDICINUS
Sekilas Produk
DISOLF
Selama beberapa tahun, earth worm telah banyak digunakan di Indonesia, Cina, Jepang dan Timur Tengah untuk pengobatan berbagai macam penyakit. Beberapa penelitian telah dilakukan untuk mengetahui manfaat dari earth worm sebagai obat anti mikroba, 1,2,3 anti-inflamasi, dan anti kanker. Bahan aktif dari earth worm telah dikarakterisasi dan diketahui memiliki enzim fibrinolitik, suatu kelompok enzim serin protease. Enzim fibrinolitik earth worm terdiri dari beberapa isozim yang dapat masuk ke sirkulasi darah melalui epitel usus.5,6,7 Enzim fibrinolitik ini memiliki sifat fibrinogenolitik dan fibrinolitik yang dapat menurunkan viskositas darah, mengurangi agregasi platelet, dan mendegradasi thrombus di peredaran darah.8,9,10 Sumber yang paling umum dari enzim fibrinolitik dari earth worm yaitu Lumbricus rubellus, Eisenia foetida, dan Pheretima sp. Masingmasing earth worm memiliki kandungan isozim yang berbeda, tergantung dari spesies dan lingkungan tempat tinggalnya yang berujung pada perbedaan aktivitasnya.11 Akhir-akhir ini, proses penelitian telah dilakukan terhadap earth worm dalam pengembangan obat untuk penanganan penyakit yang berkaitan dengan trombosis. DISOLF merupakan produk hasil penelitian DLBS yang memiliki kandungan bahan aktif bioactive protein fraction DLBS1033 dan mengandung 490 mg ekstrak Lumbricus rubellus yang diproses secara bioteknologi.11,12,13 Bioactive protein fraction DLBS1033 memiliki aktivitas sebagai anti trombotik dan trombolisis sehingga menjanjikan sebagai obat untuk penyakit-penyakit yang terkait dengan throm-
bosis. Sifat anti trombotik ditunjukkan dengan aktivitas fibrinogenolitik dan anti-agregasi platelet. Sedangkan sifat trombolitik ditunjukkan dengan aktivitas fibrinolitik dan clot 11,12,13 lysis. PROFIL PRODUK DISOLF:13 Komposisi: Setiap tablet mengandung 490 mg bioactive protein fraction DLBS1033 Kegunaan: membantu memperbaiki sirkulasi darah (blood vessels maintenance). Sediaan: tablet salut enterik Dosis dan cara pemberian: Untuk dewasa: Pengobatan: 1-2 tablet, 3 x sehari, - 1 jam sebelum makan Pencegahan: 1 tablet, 2 x sehari, - 1 jam sebelum makan Penggunaan pada anak-anak : keamanan dan khasiat belum dibuktikan Peringatan dan perhatian: Hentikan penggunaan Disolf tablet salut enterik minimal 2 minggu sebelum/sesudah operasi atau sesuai petunjuk dokter Hati-hati penggunaan pada pasien dengan perdarahan dalam ulcer, pasca pembedahan intrakranial atau intraspinal, pasca trauma dan kondisi kelainan perdarahan lain. Tidak direkomendasikan bagi wanita hamil dan menyusui
MEDICINUS
13
KONTRAINDIKASI: - Pasien dengan kelainan pembekuan darah - Pasien dengan riwayat alergi terhadap salah satu komponen dari Lumbricus rubellus Interaksi obat: Hati-hati penggunaan bersamaan dengan obat-obatan anti platelet kuat Efek samping: Tidak ada laporan terjadinya efek samping. Aman jika digunakan pada dosis yang disarankan. DISOLF merupakan obat hasil bahan alam asli Indonesia. Obat ini telah memperoleh sertifikat halal dari Majelis Ulama Indonesia (MUI), termasuk memenuhi jaminan sistem produksi yang halal. KESIMPULAN:
Daftar Pustaka
1. 2. M. Popovic, M. Grdisa, and T.M. Hrzenjak, Glycolipoprotein G-90 obtained from the earthworm Eiseniafoetida exerts antibacterial activity. Veterinarski Arhiv 2005; 75(2):119-128 M. Balamurugan, K. Parthasarathi, E.L. Cooper, and L.S. Ranganathan. Anti-inflammatory and anti-pyretic activities of earthworm extract-Lampitomauritii (Kinberg). Journal of Ethnopharmacology 2009; 121(2):330-332 H. Chen, S. Takahashi, M. Imamura et al. Earthworm fibrinolytic enzyme: anti-tumor activity on human hepatoma cells in vitro and in vivo. Chinese Medical Journal 2007; 120(10):898904 H. Mihara, H. Sumi, T. Yoneta et al. A novel fibrinolytic enzyme extracted from the earthworm, Lumbricusrubellus. Japanese Journal of Physiology 1991; 41(3):461472 Q. Fan, C. Wu, L. Li et al. Some features of intestinal absorption of intact fibrinolytic enzyme III-1 from Lumbricusrubellus. Biochimica et BiophysicaActa 2001; 1526(3):286292 X. M. Yan, C. H. Kim, C. K. Lee, J. S. Shin, I. H. Cho, and U. D. Sohn. Intestinal absorption of fibrinolytic and proteolyticlumbrokinase extracted from earthworm, Eiseniaandrei. Korean Journal of Physiology and Pharmacology 2010; 14(2):7175 Q. Yu, P. Li, and Q. Yang. Improving the absorption of earthworm fibrinolytic enzymes with mucosal enhancers. Pharmaceutical Biology 2010; 48(7):816821 N. Nakajima, H. Mihara, and H. Sumi. Characterization of potent fibrinolytic enzymes in earthworm, Lumbricusrubellus. Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 1993; 57(10):17261730 I. H. Cho, E. S. Choi, H. G. Lim, and H. H. Lee. Purification and characterization of six fibrinolytic serine-proteases from earthworm Lumbricusrubellus. Journal of Biochemistry and Molecular Biology 2004; 37(2):199205 H. Ji, L. Wang, H. Bi et al. Mechanisms of lumbrokinase in protection of cerebral ischemia. European Journal of Pharmacology 2008; 590(13):281289 Trisina J, Sunardi F, Suhartono MT, Tjandrawinata RR. DLBS1033: A protein extract from Lumbricusrubellus, possesses antithrombotic and thrombolytic activities. J Biomed Biotech 2011;519-652. Kurnia F and Tjandrawinata RR. Bioactive protein fraction DLBS1033 exerts its positive pleiotropic effects in the vascular cells via down regulation of gene expression. Medicinus 2011; 24(1):18-24 Package insert.Disolf. PT Dexa Medica
3.
4. 5. 6.
7. 8.
9.
10.
DISOLF merupakan produk hasil penelitian DLBS yang memiliki kandungan bahan aktif bioactive protein fraction DLBS 1033 yang dihasilkan dari ekstrak Lumbricus rubellus dari Indonesia. Bioactive protein fraction DLBS 1033 memiliki aktivitas sebagai anti trombotik dan trombolisis sehingga menjanjikan sebagai obat untuk penyakit-penyakit terkait thrombosis. Sifat anti trombotik ditunjukkan dengan aktivitas fibrinogenolitik dan anti agregasi platelet. Sedangkan sifat trombolitik ditunjukkan dengan aktivitas fibrinolitik dan clot lysis. Obat ini juga telah terbukti aman tanpa menyebabkan efek samping selama pemberian.
11.
12.
13.
14
MEDICINUS
Research
Studi Keamanan Pemberian Fraksi Protein Bioaktif DLBS1033 Pada Monyet Ekor Panjang (Macaca fascicularis)
Dondin Sajuthi*, Maggy T. Suhartono**, dan Raymond R. Tjandrawinata***
* Pusat Studi Satwa Primata, Fakultas Kedokteran Hewan, Institut Pertanian Bogor, Bogor ** Departemen Ilmu dan Teknologi Pangan Fateta, Institut Pertanian Bogor, Bogor. *** Departemen Protein Biochemistry, Divisi Protein Biochemistry dan Molecular Pharmacology, Dexa Laboratories of Biomolecular Sciences, Dexa Medica Group, Cikarang.
ABSTRAK
Fraksi protein bioaktif DLBS1033 yang berasal dari Lumbricus rubellus memiliki efek trombolisis, fibrinolisis, dan fibrinogenolisis. Pada pengujian ini, diteliti efek keamanan fraksi protein bioaktif DLBS1033 yang diberikan pada monyet ekor panjang sehat (Macaca fascicularis). Hasil pengujian terhadap Whole Blood Clot Lysis Time (WBCLT) menunjukkan bahwa pemberian DLBS1033 menghasilkan bekuan darah yang lebih kecil dengan konsistensi yang lebih lunak dibandingkan dengan kontrol. Selain itu, volume serum yang teramati pada kelompok perlakuan dengan DLBS1033 lebih besar dari nilai kontrol. Hal ini menunjukkan bahwa DLBS1033 memberikan clot-dissolving effect atau dikenal juga sebagai efek trombolisis. Dalam aspek keamanan, DLBS1033 tidak memberikan pengaruh yang nyata terhadap parameter-parameter waktu protrombin, jumlah trombosit, kadar glukosa, dan kadar trigliserida. Pemberian fraksi protein bioaktif DLBS1033 juga tidak berpengaruh terhadap perubahan berat badan monyet ekor panjang yang menunjukan bahwa pemberian dalam dosis tinggipun tidak mempengaruhi metabolisme monyet sehat. Pemberian DLBS1033 terlihat aman, tidak toksik, tidak mempengaruhi nilai normal parameter-parameter hematologi yang diuji, dan secara umum tidak mengganggu kesehatan monyet perlakuan.
PENDAHULUAN Penyakit kardiovaskular termasuk di dalamnya penyakit serebrovaskular merupakan salah satu penyebab kematian tertinggi di dunia. Data WHO memperkirakan 17,5 juta orang meninggal karena kasus kardiovaskular di tahun 2005 yang mewakili sekitar 30% dari kematian di seluruh dunia. Di antara kasus tersebut, diperkirakan 7,6 juta meninggal karena penyakit jantung koroner dan 5,7 juta meninggal karena stroke. Lebih dari 80% kematian tersebut terjadi di negara-negara dengan penghasilan rendah dan sedang, termasuk di Indonesia (Http://www.who.int). Cacing tanah (Lumbricus rubellus) diyakini memiliki berbagai macam manfaat untuk dunia obat-obatan. Komponen cacing tanah memiliki efek trombolisis, fibrinolisis, dan fi-
brinogenolisis yang berguna bagi pengobatan kardiovaskular termasuk serebrovaskular.1-6 Penggunaan bahan alam sebagai bahan dasar obat-obatan telah semakin meluas dalam dunia medis. Dalam penelitian ini, digunakan fraksi protein bioaktif DLBS1033 yang berasal dari Lumbricus rubellus yang diproses dengan cara khusus sehingga memberikan karakteristik tertentu. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa fraksi bioaktif protein DLBS1033 mem unyai efek antitrombosis dan trombolisis.7 Dalam pengujian ini, diteliti lebih jauh aktivitas dan keamanan dari fraksi protein bioaktif DLBS1033 pada monyet ekor panjang sehat (Macaca fascicularis). METODOLOGI PENELITIAN Bahan dan Alat Pembuatan Fraksi Protein Bioaktif DLBS1033
MEDICINUS
15
research
original article
Bahan-bahan yang digunakan adalah Lumbricus rubellus yang dibudidayakan lokal di Jawa Barat, Bovine Fibrinogen, Bovine thrombin, Bovine Serum Albumin, dan bahan-bahan kimia lainnya (Merck, Sigma, Oxoid) yang diperoleh dari pemasok lokal. Alat-alat yang digunakan adalah sentrifusi (Sorvall), deep-freezer (-20oC), alat pengukur glukosa darah Accutrend, oven vakum, spektrofotometer UV-Vis OPTIMA, dan alat alat laboratorium lainnya. Seleksi monyet ekor panjang (Macaca fascicularis) Kriteria seleksi monyet ekor panjang (Macaca fascicularis) yaitu monyet dengan jenis kelamin jantan sebanyak 15 ekor, usia dewasa (6-8 tahun), berat badan 3-4 kg dan dalam kondisi normal/seha. Gambar 1 menunjukkan gambaran seleksi monyet untuk studi ini, antara lain dengan menimbang berat badan monyet. Monyet-monyet dipelihara di Pusat Studi Satwa Primata IPB, Bogor berdasarkan sertifikasi standar internasional Good Laboratory Animal Proctices (GLAP). Semua prosedur penelitian telah mendapatkan persetujuan dari Komite Etika Percobaan Hewan IPB sesuai dengan SOP Good Laboratory Animal Practices (GLAP)8-10. Setelah melalui masa adaptasi selama tujuh hari, satwa primata tersebut diberi DLBS1033 pada berbagai dosis dengan masa perlakuan selama 30 hari. Ada tiga formulasi pakan yang digunakan untuk studi ini, yaitu pakan kontrol (sirup tanpa penambahan DLBS1033), pakan yang diformulasi dengan 150 mg DLBS1033 (dosis standar), dan pakan yang diformulasi dengan 450 mg DLBS1033 (tiga kali dosis standar). Dosis DLBS1033 yang digunakan dalam percobaan ini merupakan hasil konversi dosis standar dan tiga kali dosis standar untuk orang dewasa. Pelet berupa presipitat protein dilarutkan dalam sirup rasa jeruk (air: sirup= 3:1) dan disimpan sebagai stok dalam freezer selama seminggu. Gambar 2 menunjukkan pemberian sirup yang mengandung DLBS1033 pada hewan coba.
Gambar 1. Penimbangan berat badan monyet sebagai salah satu acuan nilai dasar dalam penelitian.
Gambar 2. Pemberian formulasi sirup yang mengandung DLBS1033 pada satwa primata
Uji potensi anti trombosis dan keamanan fraksi protein bioaktif DLBS1033 terhadap monyet Aktivitas antitrombosis yang dimiliki oleh DLBS1033 diuji secara in vivo pada tiga kelompok hewan laboratorium yang diberi formulasi pakan yang berbeda. Analisa sifat anti trombosis ini dilakukan dengan menggunakan sampel plasma hewan coba dengan menguji waktu lisis bekuan darah utuh atau Whole Blood Clot Lysis Time (WBCLT). Selain itu diteliti juga profil keamanan fraksi protein ini pada monyet yang meliputi penentuan waktu protrombin atau prothrombine time dan penentuan kadar trombosit. Sampel serum digunakan untuk analisa kadar trigliserida sedangkan sampel darah utuh digunakan untuk uji WBCLT dan kadar glukosa. Uji waktu protrombin, trigliserida, dan kadar trombosit dilakukan di laboratorium klinik Prodia Bogor.
16
MEDICINUS
original article
research
Pengambilan darah dan plasma Pengambilan darah dilakukan empat kali dengan selang waktu sepuluh hari. Monyet yang diambil darahnya dipuasakan minimal 18 jam dan kemudian disedasi dengan memberikan ketamin (dosis 5-25 mg/kg BB Intra Muskular) sebelum dilakukan pengambilan darah Darah monyet diambil dari vena femoralis sebanyak 5-18 ml dan disimpan dalam tabung Vacuette, yang bervolume 3-5 ml, dan dalam tabung sentrifus. Sampel plasma dimasukkan ke dalam 3 tabung berbeda yaitu tabung Vacuette yang berisi sampel plasma dan antikoagulan Na-sitrat untuk uji waktu protrombin, tabung Vacuetteyang berisi sampel plasma antikoagulan EDTA, dan tabung Vacuette berisi sampel serum saja.
Bekuan darah yang diperoleh dari tes retraksi bekuan dapat digunakan untuk melihat adanya lisis bekuan darah yang terjadi dengan lebih cepat. Bekuan tersebut kemudian disimpan dalam inkubator bersuhu 37C selama 24, 48 dan 72 jam. Setelah masa inkubasi, bekuan darah diobservasi untuk melihat adanya lisis yang ditunjukkan dengan tanda mencairnya bekuan. Dalam keadaan normal, lisis baru terjadi setelah 72 jam. Uji Waktu Protrombin (PT) Sampel yang digunakan adalah plasma darah dengan antikoagulan Na-sitrat (darah:Na-sitrat = 9:1). Reagen yang digunakan adalah Simplastin Excel S, suatu reagen tromboplastin jaringan dari otak kelinci. Prosedur pengerjaan dimulai dengan menghangatkan Simplastin Excel S dalam jumlah yang cukup dan telah direkonstitusi hingga 37oC (diperlukan 0,2 ml per uji). Proses ini dilakukan dengan hati-hati untuk mencegah terjadinya penguapan dan tidak boleh dibiarkan dalam suhu 37oC tanpa tertutup lebih dari 60 menit. Kedalam tabung uji untuk tiap sampel ditambahkan 0,1 ml sampel dan larutan kontrol. Tiap sampel dan kontrol diinkubasi pada suhu 37oC selama 310 menit. Setelah itu, sebanyak 0,2 ml Simplastin Excel S ditambahkan ke dalam masing-masing tabung. Pendataan waktu terjadinya clot darah dimulai dan dicatat dalam hitungan detik. Uji kadar trombosit Pengujian ini dilakukan dengan menggunakan alat Automated Hematology Analyzer tipe SF3000. Sampel yang digunakan adalah plasma darah dengan antikoagulan EDTA. Untuk pengukuran kadar trombosit digunakan metode deteksi hitung langsung. Faktor pengenceran sampel untuk pengukuran kadar trombosit adalah 1:25000. Pengukuran kadar trombosit dilakukan dengan mengaspirasikan 0,25 ml sampel yang telah diencerkan melalui apertur berdiameter 75 m. Kadar trombosit dianalisa menggunakan deteksi hitung langsung dan metode diskriminasi otomatis.
Gambar 3. Pengambilan darah satwa primata uji monyet ekor panjang.
Uji Waktu Lisis Bekuan Darah Utuh (Whole Blood Clot Lysis Time) Sebanyak 5 ml darah (Vs awal) dipipet dan dimasukkan ke dalam tabung sentrifusi, lalu didiamkan pada suhu kamar selama 23 jam (atau selama semalam dalam lemari es). Bekuan darah dilepaskan dengan hati-hati dari dinding tabung dan dipisahkan dari tabung sentrifusi. Serum termasuk sel-sel yang masih ketinggalan dalam tabung dicatat volumenya sebagai Vs akhir. Perhitungan persentase perubahan (% change) volume serum dilakukan dengan menggunakan rumus:
% perubahan (change) = Vs akhir Vs awal x 100% Vs akhir
MEDICINUS
17
research
original article
Uji kadar trigliserida Sampel yang digunakan adalah serum darah. Metode yang digunakan adalah uji kolorimetri enzimatis GPO-PAP (Prodia) Prosedur pengukuran menggunakan spektrofotometer dengan panjang gelombang Hg 546 nm, 500 nm, suhu 20-25C/37C. Uji kadar glukosa darah Uji ini dilakukan dengan menggunakan sampel serum darah dan alat pengukur kadar glukosa darah Accutrend. Darah diteteskan di atas area kuning strip pengukur glukosa kemudian strip tersebut dimasukkan ke dalam alat Accutrend. Kadar glukosa akan terukur secara otomatis. HASIL DAN DISKUSI Uji Waktu Lisis Bekuan Darah Utuh (Whole Blood Clot Lysis Time, WBCLT) Uji Waktu Lisis Bekuan Darah Utuh (WBCLT) dilakukan untuk mengetahui waktu yang dibutuhkan oleh darah untuk kembali terurai. Uji WBCLT serupa dengan uji retraksi bekuan. Setelah darah membeku, bekuan darah mengerut dan pada proses pengerutan, sejumlah serum akan keluar dari bekuan sehingga bekuan menjadi kenyal. Proses ini ditentukan oleh jumlah trombosit per volume darah dan oleh fungsi trombosit.
Hasil WBCLT pada ketiga kelompok monyet tersebut menunjukkan bahwa pemberian fraksi protein bioaktif DLBS1033 pada monyet sehat/normal tidak berpengaruh terhadap kecepatan penguraian bekuan darah yang diamati selama 24, 48 dan 72 jam (Gambar 4). Volume serum pada monyet perlakuan ditemukan lebih tinggi dibandingkan dengan monyet kontrol (Gambar 5). Kedua hal tersebut menunjukkan bahwa pemberian DLBS1033 berpengaruh terhadap proses pembekuan darah monyet dimana bekuan darah di lisis oleh fraksi protein bioaktif DLBS1033. Pengujian Waktu Protrombin (Prothrombin Time) Perhitungan waktu protrombin atau masa protrombin pada umumnya dilakukan untuk menguji adanya gangguan pada faktor pembekuan darah di jalur ekstrinsik, yaitu kekurangan faktor pembekuan V, VII, dan X, protrombin, dan fibrinogen. Jika dianggap bahwa faktor-faktor lain dalam proses-proses tersebut normal, maka masa protrombin ini menjadi ukuran untuk aktivitas protrombin11. Dasar pengujian waktu protrombin adalah memberikan sejumlah tromboplastin dan ion kalsium yang optimal ke dalam plasma darah, dan lamanya waktu untuk menyusun fibrin di-
Gambar 4. Perubahan nilai WBCLT (waktu lisis bekuan darah) ketiga kelompok monyet sebelum dan sesudah pemberian fraksi protein bioaktif DLBS1033 selama 4 periode. (C: kontrol, L: penambahan 150 mg DLBS1033, dan H: penambahan 450 mg DLBS1033)
Gambar 5. Perubahan volume serum darah ketiga kelompok monyet sebelum dan sesudah pemberian fraksi protein bioaktif DLBS1033 selama 4 periode (30 hari). (C: kontrol, L: penambahan 150 mg DLBS1033, dan H: penambahan 450 mg DLBS1033)
18
MEDICINUS
original article original article
research research
ukur.11 Hasil pengukuran menunjukkan terjadinya penurunan waktu protrombin baik pada monyet perlakuan maupun pada monyet kontrol (Gambar 6). Pada monyet kontrol, terjadi penurunan waktu prothrombin selama 0,6 detik sedangkan pada monyet perlakuan penurunanannya selama 0.7 detik. Walaupun begitu, penurunan pada tingkat ini masih dapat dipandang normal berdasarkan studi pengaruh obat-obatan tertentu terhadap parameter waktu protrombin.
Pengukuran Jumlah Trombosit Dalam studi ini juga diteliti pengaruh DLBS1033 terhadap jumlah trombosit. Hasil kajian menunjukkan bahwa jumlah trombosit pada monyet sehat tidak terpengaruh oleh pemberian fraksi protein bioaktif DLBS1033. Pada gambar 8 dapat dilihat bahwa ada sedikit kenaikan jumlah trombosit baik pada monyet kontrol maupun perlakuan. Namun kecilnya angka kenaikan tersebut (3,8 x 1000/L pada monyet kontrol dan 16,2 x 1000/L pada monyet perlakuan) dapat diabaikan, sehingga dapat dikatakan bahwa pemberian fraksi protein bioaktif
16 14
Waktu protrombin (detik)
12 10 8 6 4 2 0 I IV
C
Pengambilan darah
Gambar 6. Perubahan nilai waktu protrombin (dalam detik) dalam kondisi baseline dan setelah pemberian fraksi protein bioaktif DLBS1033 pada monyet dalam konsentrasi tinggi. (C : kontrol, H: penambahan 450 mg DLBS1033)
Berdasarkan data tersebut dapat disimpulkan bahwa terdapat sedikit perbedaan penurunan waktu protrombin antara monyet kontrol dan monyet perlakuan, dimana penurunan waktu protrombin monyet perlakuan sedikit lebih besar daripada monyet kontrol. Efek ini juga baru akan terlihat signifikan bila terapi DLBS1033 diberikan pada hewan atau pasien yang mengalami trombosis. Kisaran nilai normal waktu protrombin untuk Macaca fascicularis adalah 9,9 11,1 detik9. Waktu protrombin hasil pengujian terhadap kedua kelompok monyet (kontrol dan perlakuan konsentrasi tinggi) menunjukkan nilai yang lebih besar dari kisaran normalnya.
Gambar 7. Perubahan nilai waktu protrombin (dalam INR) dalam kondisi baseline pada monyet kontrol dan setelah pemberian fraksi protein bioaktif DLBS1033 pada monyet dalam konsentrasi tinggi. (C: kontrol, H: penambahan 450 mg DLBS1033)
DLBS1033 tidak memberikan pengaruh yang signifikan terhadap jumlah trombosit monyet sehat. Kisaran jumlah trombosit normal untuk Macaca fascicularis adalah 300 512 x 103/L.12 Perubahan pada kadar Glukosa darah Dari segi aspek keamanan, fraksi protein bioaktif DLBS1033 diteliti juga terhadap kadar glukosa darah. Hasil menunjukkan bahwa penambahan fraksi protein bioaktif DLBS1033 dalam konsentrasi tinggi tidak memberikan perubahan kadar gula darah pada monyet sehat (Gambar 9). Kisaran kadar glukosa normal
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011 Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
MEDICINUS MEDICINUS
19 19
research
original article
20 MEDICINUS
original article
research
MEDICINUS
21
Research
Dekompresi Mikrovaskular Pada Trigeminal Neuralgia dan Spasme Hemifasial

Sri Maliawan, Nyoman Golden, Andi Asadul Islam, Made Gunarsa
Bagian/SMF Bedah Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana, Denpasar-Bali
ABSTRAK
Tujuan: Untuk mengetahui hasil operasi dekompresi mikrovaskular (MVD) pada 37 orang penderita dengan Trigeminal Neuralgia (TN) dan Spasme Hemifasial (HFS). Metode: Semua penderita yang dioperasi dari tahun 1991 sampai dengan tahun 2000. Dari 37 orang penderita, 30 orang dengan TN dan 7 orang dengan HFS. Penderita diikuti saat kontrol di poliklinik selama 1 sampai 8 tahun. Hasil: Kesembuhan segera setelah operasi didapatkan 93,3% pada TN dan 85,7% pada HFS. Penderita merasa puas dengan tindakan yang dilakukan setelah follow up sebanyak 83,3% pada TN dan 71,4% pada HFS. Kesembuhan tidak total 10% pada TN dan 14% pada HFS. Gangguan pendengaran pasca operasi 13,3% pada TN dan 14% pada HFS. Kesimpulan: Penggunaan teknik mereposisi kembali pembuluh darah yang menekan nervus trigeminus dan membebaskannya dari penekanan arteri dan vena akan sangat menentukan keberhasilan operasi. Kata kunci: Hasil operasi, hemifasial spasme, trigeminal neuralgia, microvascular decompression. objective: Recognizing the operation result of microvascular decompression in 37 patients with Trigeminal Neuralgia (TN) and Haemifacial Spasm (HFS). Method: All patients who has been operated on from year of 1991 to 2000. From 37 patients, 30 people has been diagnosed with TN and the rest of them had HFS diagnosis. Patients are monitored during the examination in the clinic for about 1 to 8 years. result: Immediately healing after the operation have been occur as many as 93,3% for TN and 85,7% for HFS. And the satisfying percentage result is very high, 83,3% patient in TN and 71,4% in HFS. Meanwhile, patients' partly healing was occurred 10% in TN and 14% in HFS. Audio disorders after the operation was occurred 13,3% in TN and 14% in HFS. Conclusion: Using the repositioning technique of blood vessel that suppress Nervous Trigeminus and relieving from the artery and venous pressure would greatly determine the success of operation. Keywords: operation results, Haemifacial Spasm, Trigeminal Neuralgia, microvascular decompression.
PENDAHULUAN Konsep dekompresi mikrovaskular didasarkan pada pengamatan anatomi yang dilakukan oleh Dandy5 selama eksplorasi fossa kranialis posterior pada pasien dengan Trigeminal Neuralgia. Dekompresi mikrovaskular (MVD) pada disfungsi hiperaktif nervus kranialis awalnya dikembangkan oleh Gardner dan Miklos8 serta Gardner dan Sava9, disempurnakan serta dipopulerkan oleh Jannetta1,3,5 setelah diperkenalkannya teknik bedah mikro dengan menggunakan teknik mikroskop. Walaupun MVD diterima sebagai modalitas terapi pada TN dan HFS, hasil dari operasi MVD tidak selalu memuaskan karena kesembuhan yang tidak total, terjadinya kekambuhan gejala atau 1 adanya komplikasi pembedahan. Oleh karena itu, penelitian dengan cara melakukan follow up pada pasien dalam jumlah yang besar diperlukan untuk menilai efikasi prosedur ini. Walaupun beberapa penelitian telah melaporkan angka kesembuhan pada MVD, namun kepuasan pasien terhadap hasil MVD belum
22
MEDICINUS
ditabulasikan. Kami menganggap bahwa evaluasi subyektif pasien terhadap hasil pembedahan MVD juga penting. Oleh karena itu, parameter evaluasi yang kami gunakan meliputi kepuasan subyektif pasien terhadap hasil pengobatan, yaitu angka ketidaksembuhan, angka kesembuhan yang tidak total, angka kekambuhan dan komplikasi tindakan. Tujuan penulisan adalah untuk melaporkan hasil MVD yang dilakukan terhadap 37 pasien dengan TN dan HFS.
Ilustrasi Vascular compression pada TN Pasien dan Metode Dari 37 pasien (30 pasien dengan TN dan 7 pasien dengan HFS) yang telah dilakukan kraniotomi sub occipital karena sindrom hiperdisfungsi nervus kranialis antara tahun 1991 sampai dengan 2000, dilakukan observasi 1 sampai 8 tahun setelah pembedahan. Pasien yang mengeluhkan gejala yang disebabkan oleh tumor diekslusi dari penelitian. Kami memodifikasi teknik MVD dengan cara melakukan reposisi pada arteri yang terlibat, terutama pada arteri yang mengalami ektasi atau arteri vertebrovaskuler yang redundan, dan meluruskan aksis dari nervus V dengan melakukan reseksi secara komplit terhadap membran arachnoid yang tebal dan mengelilinginya. Sebagai tambahan, jika diperlukan, kami membatasi durasi retraksi cerebellum maksimal 5 menit untuk mencegah disfungsi pendengan pasca operasi. Teknik Operasi Eksplorasi sudut cerebellopontin dilakukan dengan kraniectomi retromastoid yang kecil, dimana pasien dalam posisi telentang. Pembuluh darah yang terlibat disisihkan dari nervus kranialis dengan memasukkan potong spons
MEDICINUS
23
research
original article
silikon antara putaran arteri dan batang otak, bukan diantara putaran arteri dan Root Entry or Exit Zone (REZ) dari nervus kranialis. Sebelum dilakukan reseksi membran arachnoid di sekeliling saraf dan pembuluh darah yang terlibat, pengamatan dipusatkan pada hubungan anatomis antara struktur saraf dan pembuluh darah sehingga dapat mengenali secara tepat arteri yang terlibat dan menghindari terjadinya penyembuhan yang tidak total. Modifikasi penting lainnya dari prosedur yang dilakukan adalah reseksi secara lengkap membran arachnoid yang mengelilingi saraf, khususnya pada pasien TN, untuk meluruskan aksis dari saraf. Jika diperlukan, durasi retraksi cerebellum dibatasi kurang dari 5 menit, karena retraksi le-bih dari 5 menit dapat menyebabkan terjadinya disfungsi pendengaran pasca operasi.
Ilustrasi MVD pada Trigeminal Neuralgia.
Skema Pemasangan Teflon.
sebesar 83,3% pada TN dan 71,4% pada HFS. Angka kesembuhan tidak sempurna sebesar 10% pada TN dan 14% pada HFS. Angka kekambuhan sebesar 13,3% pada pasien TN dan 14% pada pasien dengan HFS (tabel 2). DISKUSI Kemajuan di bidang bedah mikro telah menjadikan MVD sebagai modalitas terapi untuk pasien dengan TN dan HFS. Namun, efikasi jangka panjang dari tindakan ini masih menjadi perdebatan, dan pasien yang telah menjalani operasi ini belum diukur tingkat kepuasan mereka terhadap hasil pembedahan.1 Dalam mengevaluasi efikasi jangka panjang dari MVD, penilaian subyektif pasien terhadap hasil terapi merupakan hal yang sangat penting. Sebagai contohnya, jika gangguan sensoris terjadi setelah dilakukan MVD pada pasien dengan TN, walaupun nyeri sepenuhnya hilang, atau jika adanya gangguan pendengaran atau kelemahan otot wajah pada pasien HFS, walaupun spasme otot wajah sepenuhnya menghilang, pasien tidak
HASIL Angka penyembuhan segera pasca operasi (tabel 1) sebesar 93,3% pada TN dan 85,7% pada HFS. Kepuasan yang dicapai selama observasi
24
MEDICINUS
original article
research
sepenuhnya puas terhadap hasil pembedahan. Walaupun beberapa laporan menunjukkan tingkat kesembuhan yang diberikan MVD pada sindrom hiperdisfungsi saraf kranialis,2,5 laporan tersebut tidak memasukkan tingkat kepuasan yang dinilai oleh pasien sendiri. Oleh karena itu, kami mencatat parameter tersebut, seperti tingkat kepuasan subyektif pasien terhadap hasil terapi, tingkat ketidaksembuhan atau kesembuhan yang tidak total, kekambuhan dan komplikasi tindakan, karena prosedur operasi seharusnya tidak hanya efektif menghilangkan keluhan pasien,
Tabel 1. Hasil dari MVD
Angka Kesembuhan Sempurna Kepuasan Terhadap Hasil Operasi Angka Kesembuhan Tidak Sempurna Kekambuhan Pasca Operasi
TN HFS
93,3% (28/30) 85,7% (6/7)
83,3% (24/30) 71,4% (5/7)
10.00% (3/30) 14.00% (1/7)
13,3% (4/30) 14.00% (1/7)
30 7
Tabel 2. Dsifungsi Pendengaran Pasca
Disfungsi Pendengaran
TN HFS 13,3% (4/30) 14% (1/7)
TN: Trigeminal Neuralgia; HFS: Spasme Hemifasial
(n=37)
30 7
namun juga dapat mempertahankan fungsi struktur neuronal. Di Jepang, insiden HFS lebih tinggi dibandingkan TN. Berdasarkan laporan kami, insiden HFS sekitar 2,7 lebih tinggi dibandingkan TN. Di Amerika Serikat, rasio insiden TN dan HFS dilaporkan 1,3:1 atau 2,3:1.1,2 Penjelasan dari perbedaan rasio ini tidak jelas, namun mungkin berkaitan dengan perbedaan bentuk tulang occipital dan sudut dari tulang pitreus secara bilateral. Tingkat Kepuasan Karena tidak mungkin membandingkan status neurologi pasien sebelum dan pasca operasi, kami meminta pasien untuk mengisi nilai dalam persentase yang menggambarkan derajat kepuasan pasien terhadap hasil terapi. Seperti yang ditunjukkan pada tabel 2, tingkat kesembuhan segera pasca operasi pada pasien TN sebesar 93,3%. Identifikasi secara benar dan reposisi secara total pembuluh darah yang terlibat, khususnya arteri vertebrobasilar
yang ektasi dan redundan, dan meningkatkan metode untuk mencegah terjadinya disfungsi pendengaran pasca operasi. Kemajuan metode ini menghasilkan penurunan jumlah pasien yang mengalami penyembuhan tidak total, kekambuhan dari keluhan, dan disfungsi pendengaran pasca operasi, serta meningkatnya tingkat kepuasan pasien. Angka Ketidaksembuhan atau Kesembuhan yang Tidak Sempurna Tingkat kesembuhan yang tidak total pada pasien dengan TN jauh lebih rendah pada kelompok pasien yang baru saja ditangani. Pengamatan serupa juga dilakukan pada pasien dengan HFS, walaupun perbedaannya tidak bermakna. Hasil yang kami dapatkan mendekati hasil seperti yang dilaporkan oleh Jannetta1,3 dan Apfelbaum2, dan lebih baik dari hasil yang didapatkan oleh Ferguson dkk6, Loeser dan Chen7, serta Nagahiro dkk.1,2
MEDICINUS
25
research
original article
Identifikasi pembuluh darah yang terkena secara tepat merupakan faktor yang paling penting pada dekompresi saraf kranialis pada zona Obsersteiner-Redich, karena banyak pembuluh darah yang berhubungan dengan saraf kranialis, dan putaran pembuluh darah yang terlibat dapat tersembunyi di belakang flocculus yang berkembang dengan baik.11 Hal ini memungkinkan pembuluh darah yang terlibat terlewatkan pada kelompok A, sehingga hasil terapi menjadi suboptimal. Untuk menghindari hal ini, pengamatan yang baik harus dilakukan untuk memastikan apakah pembuluh darah menekan secara menyilang pada REZ dari saraf kranialis atau melekat dan berjalan sejajar terhadap REZ dari saraf kranialis.6-9 Sebagai tambahan, sebelum reseksi total membran arachnoid di sekeliling struktur saraf dan pembuluh darah, pembuluh darah yang terlibat harus didentifikasi secara pasti. Selain itu, pembuluh darah yang dibebaskan dan dijauhkan dari REZ selama pemotongan arachnoid bisa hilang. Kemajuan yang juga telah dilakukan adalah pemasangan prostesa, penanganan arteri yang sulit seperti arteri vertebrobasiler yang mengalami ektasi, memanjang atau mengalami arteriosklerosis, dan reseksi arachnoid yang mengalami adhesi di sekeliling nervus trigeminalis, akan menghasilkan koreksi dari sumbu saraf. Contoh situasi sulit yang dihadapi pada HFS adalah pada kasus dimana arteri cerebellar anterior inferior atau posterior inferior yang pendek dan arteri perforan yang multipel dan tidak dapat direposisi dengan mudah karena tidak cukup panjang untuk menempatkan prostesa, dan kasus dimana arteri yang terlibat dengan arteri perforan yang pendek berjalan antara nervus kranialis VII dan VIII. Pada situasi ini, spons silikon yang diselipkan diantaranya sangat berguna untuk mencegah jejas pada arteri perforan dan juga untuk mencegah pergeseran. Sebagai tambahan, metode dengan mengangkat putaran arteri yang terkena dan memfiksasinya pada duramater lebih dipilih. Situasi yang paling problematik yang dapat diatasi pada TN dan HFS adalah arteri yang terkena yang sangat ektasik, redundan dan
mengalami arteriosklerosis. Karena, prostesa yang besar diperlukan secara bervariasi dimasukkan antara arteri dan REZ untuk mereposisi arteri, hal ini bisa mengakibatkan kompresi saraf kranialis, menyebabkan keluhan penyembuhan yang tidak total atau komplikasi seperti hipofungsi saraf kranialis. Situasi ini umumnya terjadi ketika terkena arteri yang bermasalah. Diantara penemuan yang sering terjadi pada pasien yang tidak sembuh atau tidak sembuh total, dilakukan eksplorasi ulang dan ditemukan pembuluh darah yang terlibat tidak direposisi secara cukup dari REZ dan penempatan prostesa yang besar antara saraf dan arteri yang masih menekan REZ. Arteri yang bermasalah tidak dapat direposisi sepenuhnya dengan hanya menggunakan prostesa. Untuk mendapatkan reposisi arteri yang cukup, metode lain harus digunakan seperti mengangkat dan memfiksasi putaran arteri pada duramater dari os petrosum dengan menggunakan lem perekat. Sling decompresion dan metode clip-graft dianjurkan untuk mereposisi arteri yang sulit, khususnya arteri vertebrobasiler.1-3 Walaupun, prosedur tersebut dapat dapat menyebabkan jejas pada saraf kranialis di sekitar arteri perforan. Pada pasien kami di kelompok B, kami mereposisi arteri yang terkena dengan memfiksasinya pada durameter. Metode ini bekerja dengan baik dan memudahkan kami untuk menguasai arteri yang bermasalah secara aman. Kemajuan lain dalam penanganan TN untuk mengurangi insiden penyembuhan yang tidak total adalah reseksi membran arachnoid yang tebal di sekeliling saraf secara adekuat untuk mendapatkan koreksi aksis saraf secara total. Pada beberapa kasus TN, perlu dicatat bahwa membran arachnoid yang tebal disekeliling saraf , bersama dengan arteri dan vena petrosus superior, dapat meregangkan dan menggeser aksis dari nervus trigeminalis. Reseksi total membran aracnoid tersebut sampai bagian perifer dari saraf sangat dianjurkan, walaupun telah dilakukan pemindahan arteri secara total, untuk menghilangkan nyeri secara total. Kami mendapat pelajaran yang berharga dari pasien kelompok A seperti jika reseksi tidak
26
MEDICINUS
original article
research
total menghasilkan penyembuhan gejala yang tidak sempurna. Eksplorasi selanjutnya pada pasien kelompok A yang masih mengeluhkan nyeri setelah operasi, kami sering menemukan reseksi membran arachnoid tidak total dan aksis saraf nervus V masih miring. Kami belum pernah menemukan situasi dimana nervus kranialis yang ditekan oleh vena saja. Pada beberapa pasien dengan TN namun tanpa disertai adanya penekanan oleh arteri, hanya vena petrosus superior bersama dengan membran arachnoid yang tebal yang kami temukan menyebabkan terjadinya distorsi aksis saraf. Perubahan secara anatomis dan fisiologis yang diakibatkan oleh strangulasi pada nervus kranialis akibat kombinasi dari penekanan vena dan adhesi oleh membran arachnoid yang tebal akan menimbulkan gejala pada TN. Tingkat ketidaksembuhan atau sembuh tidak total lebih tinggi pada pasien dengan TN dibandingkan HFS, khususnya pada kelompok A (tabel 2). Sekali lagi, penjelasan dari hasil ini mungkin disebabkan reseksi yang tidak cukup dari membran arachnoid yang mengelilingi nervus V pada pasien yang menjalani operasi lebih dulu. Pada beberapa kasus, karena kami mencoba menhindari mengorbankan salah satu dari vena petrosus, namun adanya vena petrosus yang berkembang baik dapat mengganggu kesuksesan dekompresi. Di lain pihak, lebih sedikit pasien dengan HFS memiliki membran arachnoid yang tebal di sekeliling saraf yang dapat memiringkan aksis dari saraf kranialis. Angka Kekambuhan Saat nervus kranialis dimanipulasi selama prosedur pembedahan, gejala mungkin tertutupi selama selang waktu 6 sampai 12 bulan pasca pembedahan. Oleh karena itu, setiap keluhan yang muncul kembali lebih dari 1 tahun pasca pembedahan yang dicatat sebagai kekambuhan. Keluhan yang timbul lagi dalam 1 tahun pasca pembedahan dicatat sebagai 1,5 penyembuhan yang tidak total.
Angka kekambuhan bervariasi dari ringan sampai berat pada TN, dan dilaporkan lebih tinggi di Jepang, namun dilaporkan lebih rendah jika dibandingkan laporan di tempat lain.24,6 Diantara pasien yang dieksplorasi ulang, insersi prostesa yang tidak tepat atau ukuran prostesa yang salah merupakan kemungkinan penyebab keluhan yang berulang, sebab posisi yang tidak tepat atau ukuran yang salah dari prostesa yang dipasang dapat menyebabkan adhesi saraf dan arteri yang terlibat, menyebabkan kompresi dari REZ saraf dengan memperkuat aliran arteri sehingga terjadi kontak secara konstan dengan REZ. Akibatnya, perubahan secara anatomis dan fisiologis pada REZ dapat terjadi. Kami seringkali menemukan bukti pada pembedahan ekplorasi berikutnya untuk menunjukkan bahwa prostesa yang terbuat dari teflon lebih sering menyebabkan adhesi dibandingkan yang terbuat dari spons silikon. Rekurensi juga diamati, khususnya pada kasus HFS, ketika arteri vertebralis yang ektasik dan redundan dan arteri yang terlibat memiliki cabang perforan yang pendek. Ruangan yang tidak cukup untuk reposisi arteri tersebut menyebabkan dekompresi yang tidak cukup. Selain itu, insersi prostesa yang besar dapat menyebabkan rekompresi pada REZ dari saraf kranialis. Kami menemukan3 bahwa volume fossa kranialis posterior lebih kecil secara signifikan pada pasien HFS dibandingkan pasien dengan penyakit lain, dan kami menduga pada kondisi seperti ini kekambuhan lebih mudah terjadi. Seperti yang disebutkan sebelumnya, reseksi yang tidak cukup pada membran arachnoid yang tebal di sekeliling saraf dengan pelurusan aksis saraf yang tidak sempurna mungkin menyebabkan distorsi aksis dari saraf, khususnya pada pasien TN, menyebabkan kekam4 buhan dari nyeri. Tingkat kekambuhan nyeri sering tinggi jika saraf ditutupi, dimiringkan atau mengalami strangulasi yang diakibatkan oleh kombinasi kompresi vena atau arteri dan membran arachnoid yang tebal. Namun, ditemukan perbedaan yang jelas tingkat kekambuhan antara kompresi vena dan arteri.
MEDICINUS
27
research
original article
Burchiel et al.4 melaporkan bahwa pasien dengan kompresi saraf oleh arteri memiliki tingkat remisi jangka panjang yang lebih tinggi secara signifikan dibandingkan pasien dengan kompresi oleh sebab yang lain. Redistorsi aksis saraf oleh adhesi membran arachnoid yang tebal dan tidak direseksi secara total tanpa kompresi arteri, seperti kompresi oleh tumor, juga menghasilkan insiden rekurensi keluhan yang lebih tinggi. Angka Komplikasi Disfungsi Pendengaran Pasca Operasi Komplikasi yang paling signifikan dari MVD adalah hilangnya fungsi pendengaran pasca operasi. Grundy et al.10 melaporkan 18 (7,9%) dari 299 orang pasien dengan HFS, kehilangan pendengaran di sisi ipsilateral pada tempat operasi lebih tinggi pada pasien yang ditangani lebih dulu dibandingkan ditangani belakangan. Fritz et al.7 melakukan pemeriksaan audiometri pada 21 orang pasien dengan TN, menemukan 5 orang pasien (23,8%) mengalami gangguan pendengaran pasca operasi, dimana 3 orang diantaranya dengan efusi pada telinga tengah. Piatt dan Wilkins2,4 mencatat insiden kerusakan saraf kranialis yang signifikan dan permanen sebesar 10% pada pasien TN dan HFS yang diterapi dengan MVD. Di lain pihak, Bederson dan Wilson3 melaporkan hanya 3% kehilangan pendengaran ipsilateral yang persisten pada sisi MVD pada pasien dengan TN, dan menemukan insiden dari komplikasi tidak meningkat pada pasien yang ditangani baru-baru ini. Bagaimana traksi pada serebellum dikerjakan merupakan hal yang sangat penting untuk menghindari disfungsi pendengaran pasca operasi, karena saraf VIII sangat rentang dan memiliki bagian ekstraserebral terpanjang dibandingkan saraf saraf lain di sudut cerebellopontin.2,6 Ketika traksi serebellum diperlukan, arah traksi harus tegak lurus, daripada longitudinal, terhadap aksis dari saraf kranialis VIII, khususnya pada pasien dengan HFS. Kami telah belajar dari pengalaman bahwa durasi traksi harus kurang dari 5 menit dengan inter-
val lebih dari 2 menit diantara traksi yang dilakukan, sebab latensi dari gelombang kelima dari ABR mungkin tertunda dan sangat dekat dengan poin kritis setelah traksi lebih dari 5 2,3 menit. Sangat penting diketahui seberapa banyak ABR dan puncak dari aksi potensial majemuk yang bisa ditoleransi, selama berapa lama, tanpa meningkatkan resiko kehilangan fungsi yang permanen. Monitoring kami terhadap ABR atau aksi potensial majemuk mengajarkan kami bahwa latensi dari gelombang kelima dari ABR dan puncak aksi potensial majemuk tidak boleh ditunda lebih dari 1,5 ms. Ketika hal ini ditunda lebih dari 1,0 ms, resiko disfungsi pendengaran meningka7.2,3 Tahun terakhir, kami jarang menggunakan retraktor otak saat melakukan MVD. Selama MVD untuk TN, hal yang juga harus diingat adalah bahwa nervus kranialis VIII selalu mengganggu pendekatan terhadap nervus kranialis V, walaupun hal ini mungkin di luar fokus dari lapang pandang pada mikroskop operasi.
Daftar Pustaka
1. Adams CBT. Microvascular Decompression: an alternative view and hypothesis. J.Neurosurg 1989; 57:1-12 2. Apfelbaum, RI. Surgery for Tic Douloreux. Clin Neurosurg 1984; 31:351-364 3. Bederson, JB, Wilson CB. Evaluation of Microvascular Decompression and Partial Sensory Rhizotomy in 252 cases of Trigeminal Neuralgia. J. Neurosurg 1989; 71: 359-367 4. Burchiel, KJ, Clarke, H, Haghlund M, Loeser JD. Long-term efficacy of Microvascular Decompression in Trigeminal Neuralgia. J.Neurosurg 1988; 69:35-38 5. Dandy, WE. Concerning the cause of Trigeminal Neuralgia. J. Neurosurg 1934; 69:447-455 6. Ferguson, GG, Brett DC, Peerles SJ, Barr HW, Girvin JP. Trigeminal Neuralgia : A comparison of the result of Percutaneus Rhizotomy and Microvascular Decompression. Can J Neurol Sci 1981; 8:207-214 7. Fritz W, Schafer J, Klein HJ. Hearing loss after Microvascular Decompression for Trigeminal Neuralgia. J. Neurosurg 1988; 69:367-370 8. Gardner WJ, Miklos MV. Response of Trigeminal Neuralgia to Decompression of Sensory root: Discussion of Cause of Trigeminal Neuralgia. JAMA 1959; 170:1773-1776 9. Gardner WJ, Sava GA. Hemifacial Spasm: A Reversible Patophysiologic state. J. Neurosurg 1962; 19:240-247 10. Grundy BL, Lina A, Procopio PT, Janetta PJ. Reversible evoked potential changes with retraction of eight Cranial Nerve. Anesthetic Analgesic 1981; 60:835-838
28
MEDICINUS
Research
Impact of Profitability, R&D Intensity, and Cash Flow on R&D Expenditure in Pharmaceutical Companies
Destrina Grace Simanjuntak* and Raymond R. Tjandrawinata*, **
*Department of Business Development, Dexa Medica Group, Jakarta **Dexa Laboratories of Biomolecular Sciences, Dexa Medica Group, Jakarta Indonesia
ABSTRAK
This paper, empirically, examines the influence of the determinants of R&D expenditure, such as firms lagged profitability, R&D intensity, and cash flow on R&D expenditure of the pharmaceutical companies. All of them have an important role in determining the steps of the corporate strategy to investing in R&D activities. The data used in this study was gathered from six large pharmaceutical companies in the U.S., in the period of 2003 to 2010. The result shows that firms lag profitability, R&D intensity, and cash flow have the positive influence and affect significantly the firm amount R&D expenditure in the pharmaceutical companies. Thus, enhancement in the firms one-year lagged profitability, R&D intensity, and cash flow can increase firms amount of R&D expenditure. Keywords: R&D Expenditure; Profitability; R&D Intensity; Cash Flow.
1. INTRODUCTION This study was performed to investigate the determining factors for research and development expenditure in the pharmaceutical industry, and also the factors that influence it. Research and development expenditure plays an important role in a pharmaceutical companys decision to develop drugs, both new drugs and those with modification of existing drugs. Companies maintain market share and building barrier via R&D to develop new products and technologies (Breitzman, Thomas, & Cheney, 2002). When companies develop a new drug, the cost is usually large and is time-consuming, before it is able to finally sell in the market. Cost to develop a specific medicine vary widely from approximately one million dollars (or even less) for obtaining case studies to nearly 1 billion dollars (Adams and Brantner, 2010). Every year, R&D spending has grown faster, because nowadays many companies choose to invest their money on R&D activity, to gain future revenue in appropriate with their expectations. The amount of R&D spending that a company spends, depends on highly creative and fast-moving industries (Kennon). Based on Schumpeters (1934) view that R&D effort and innovation activities open the opportunity of making larger profits. Chen, Chang, and Lin empirical studies, found that larger firms must increase their profitability, in order to invest more in R&D resources, and then increase their innovation performance. Vernon (2006), found empirically that profitability has a positive influence and is statistically significant to R&D expenditure. The consistency in R&D spending within an industry is a well documented phenomenon (Cohen and Klepper 1992, 1996). Grilches (1979), found empirically that the level of R&D activity contributes significantly to productivity growth in larger U.S. manufacturing company. Chao and Kavadias (2009) found that a key metric for the assessment of innovative activity of the firm level is R&D intensity. Giacotto, et al (2005) found that post cash flow had a significant impact on R&D expenditures.
MEDICINUS
29
research
original article
The purpose of this study is to discuss the influences of profitability, R&D intensity, and cash flow on R&D expenditures in the pharmaceutical industry of U.S. 2. Data and Methodology 2.1. Samples and Data Collection] This research was conducted in the firms of the pharmaceutical industry in U.S. Financial data used in this study, obtained from annual financial reports of each pharmaceutical company. There are six large pharmaceutical companies in the U.S., that is Pfizer, Abbott, Johnson&Johnson, Amgen, Merck,and Eli Lilly used as samples in this study. Archarungroj and Hoshino (1999) found a significant relationship between R&D and a firm size, implying that larger firms spend more on R&D and are more R&D intensive than smaller firms, hence we chosen to use larger firms datas for our study. Data used in this study were taken from the period 2003 to 2010. Since there are one-year lag in the variable profitability(t-1), then the whole panel data observations become 42 observations,but our panel dataset was not balanced, bringing our sample size to 41 observations. The definitions and measurements of these constructs were further defined as follows: 1. R&D Expenditure This study uses total R&D expenditure data as the dependent variable for our model. Total research and development expenditure data is obtained from the income statement contained in the annual financial statement of each pharmaceutical company. According to Vernon (2005), it is reasonable to used total R&D expenditure because pharmaceuticals are the most research intensive divisions these companies have. 2. Profitability The data used is the profit before tax as the proxy for profitability, which is obtained from
the income statement contained in the annual financial statements. In this study, profitability variable uses the profitability data of each pharmaceutical company, that is one-year lagged(t-1) profitability. 3. R&D Intensity
One of the factors that influence R&D expenditure is R&D intensity. R&D intensity is the ratio of a company's investment in research and development compared to the firm's sales. In this study, R&D intensity is derived as follows : 4. Cash Flow The data serve as a proxy of cash flow in this study obtained from the: Cash flow is used as an expected profit as the determination of R&D expenditures. 2.2. Methodology and Models This study was conducted by using regression analysis method using random effect model, with generalized least squares (GLS) method. In random effect model, it is assumed that the intercept of an individual unit is a random drawing from a much larger population with a constant mean value. The individual intercept is then expressed as a deviation from this constant mean value (Gujarati, 2003). GLS was necessary to correct for within-group and contemporaneous serial correlation (Vernon, Golec, Lutter, and Nardinelli, 2006). The purpose of this study is to examine that there is a positive relationship between firms one-year lagged profitability (t-1), R&D intensity, and
(1)
cash flow to firms amount of R&D expenditure in pharmaceutical companies, in the period 2003 until 2010. The model equations used in this study is:
30
MEDICINUS
original article
research
Logarithmic transformation are used for all the variables in the model, because with logarithmic value, elasticity value is obtained, making it easier for us to see clearly and to interpret the relationship between the dependent and independent variables. In the model described above, the coefficient of each independent variable (slope), shows the elasticity of firms one-year lagged probability, R&D intensity, and cash flow to firms R&D expenditure respectively. This shows the percentage change in R&D expenditure, for a one percentage change in firms one-year lagged profitability,R&D intensity, and cash flow. 3. Result Table 1 reports the descriptive statistics of this study. Table 2 shows the empirical result from model (1) of this study. From descriptive statistics on Table 1 below, the average statistics value on firms one-year lagged profitability is 8.723579 percent; the average statistics value on R&D intensity is -1.879603833 percent; and the average statistics value on cash flow is 8.909126333 percent. Standard deviation value from firms oneTabel 1. Descriptive Statistics of the Key Variables Used
LOG(PROFIT?(-1)) LOG(RDI?) LOG(CF?)
positively associated with the firms R&D expenditure, we estimate the equation in Model (1). Through the estimates done using random effect model, the value of the coefficient estimates was obtained and can be seen in Table 2. In this regard, the coefficient of firms one-year lag profitability, current R&D intensity, and current cash flow are in logarithmic transformations, so that we will interpreted the coefficient slopes as an elasticity. Based on our estimate is seen to occur in Table 2, the results indicate a positive and statistically significant relationship between log(PROFIT?(-1)) and log(RD?). That positive relationship between firms one-year lagged profitability and R&D expenditure means enhancement in firms one-year lagged profitability can increase their R&D expenditure. Our elasticity estimates suggest that a one percent increase (decrease) in firms oneyear lagged profitability will be accompanied by 0.2 percent increase (decrease) in firms amount of R&D expenditure. This is in line with the result of previous study conducted by Vernon (2005), which showed that the elasticity of total firm R&D with respect to pre-tax pharmaceutical profit margins was approximately 0.2. According to Chen, Chang, and Lin (2006), pharmaceutical companies in U.S. should raise their profitability, so that they can invest more R&D resources to increase their innovation performance. This support the hypothesis that the firms profitability is positively associated with the firms amount of R&D. With regard to research and development intensity, similar results are obtained and can be seen in Table 2.
Variable
8.723579 -1.87960383 3 8,90912633 3
Mean
Std. Devi ation

0,332229 0,10018666 7 0,25697866 7
year lagged profitability is 0.332239 percent; standard deviation value from R&D intensity is 0.100186667 percent; and standard deviation value from cash flow is 0.25697866 percent. To test the hypothesis that firm one-year lagged profitability, R&D intensity, and cash flow are
Dependent Variable: LOG(RD?) Total observations: 41 Variable C LOG(PROFIT?(-1)) LOG(RDI?) LOG(CF?) R-squared Adjusted R-square F-statistic
Table 2: Model (1) Result of Regression Analysis Based on a Panel of Six Large U.S. Firms Period 2003 2010
Coefficient 5.470451 0.208991 0.889397 0.307611 0.622348 0.591728 20.32462
Std. Error 0.902113 0.071183 0.199213 0.084524
T-statistic 6.064044*** 2.935986*** 4.464544*** 3.639336***
Prob. 0 0.0057 0.0001 0.0008
wo-tail significance levels : * Significant at level 10 % ** Significant at level 5 % *** Significant at level 1 %
MEDICINUS
31
research
original article
The results indicate a positive and statistically significant relationship between log(RDI?) and log(RD?). The positive relationship between R&D intensity and R&D expenditure means that enhancement in firms R&D intensity can increase their R&D expenditure. Our elasticity estimates shows a number of 0.88 percent, which means that a one percent increase (decrease) in firms R&D intensity will be accompanied by 0.88 percent increase (decrease) in firms amount of R&D expenditure. In the U.S. manufacturing sector, pharmaceuticals ranked as the most R&D intensive industry for most of the 1990s, according to NSF (in 2003, was taken by communications equipment, 12.7 percent) (A Congressional Budget Office Study, 2006). A positive and statistically significant relationship between log(CF?) and log(RD?) has also seen in our calculation (Table 2). The positive relationship between cash flow and R&D expenditure means enhancement in firms cash flow can increase their R&D expenditure. Our elasticity estimates showed 0.3 percent, which means that a 1 percent increase (decrease) in firms R&D intensity will be accompanied by 0.3 percent increase (decrease) in firms amount of R&D expenditure. This result is appropriate with previous empirical study conducted by Rafferty and Fund (2005), which showed that an increase in cash flow stimulates R&D.But, in fact research and development expenditure is not only influenced by lagged profitability, R&D intensity, and cash flow, but is also influenced by other factor(s), such as the firms performance, firms size, relevant policy, and/or innovation performance, among others. 4. Conclusion The purpose of this study was to examine the influence of the determinants of research and development expenditure, such as firms lagged profitability, R&D intensity, and cash flow on R&D expenditure of the pharmaceutical companies. Regression analysis has shown a positive and significant influence, thus, enhancement in the firms one-year lag profitability, R&D intensity, and cash flow can increase
firms R&D expenditure. Hence, we conclude that profitability, R&D intensity, and cash flow plays an important role to determine research and development expenditure.
Daftar Pustaka
1. 2. 3. 4. 5. 6. Abbott. Annual Report. llinois, U.S.A; 2003-2010 A Congressional Budget Office Study. Research and Development in the Pharmaceutical Industry. 2006 Congress of The United States, Congressional Budget Office. Adam, C.P. and Brantner, W. Spending on new drug development. Health Economic 2010; 19:130-141 Amgen. Annual Report.U.S. 2003-2010 Archarungroj, Paiboonand Hoshino, Yasuo. Firm size and R&D on profitability: An empirical analysis on Japanese chemical and pharmaceutical industry. Japanese Journal of Administrative Science 2003-2010; 13(2):71 86 Chen, Yu-Shan, Chang, Ke-Chiun, and Lin, Mei-Hui. Exploring the nonlinear influences of size, profitability and employee productivity upon patent citations in the US pharmaceutical industry by using artificial neural network. Taiwan: Department of Business Administration, National Yunlin University of Science & Technology Cohen, Wesley M., Levin, Richard C., and Mowery, David C. Firm size and R&D intensity: A re examination. National Bureau of Economic Research Working Paper 1987; No. 2205 Eli Lilly. Annual Report. U.S. 2003-2010 Giaccotto, C., Santere, R.S., and Vernon, J.A. Drug prices and R&D investment behavior in the pharmaceutical industry. Journal of Law and Economics 2005; 48(1):195214 Griliches, Z. Issues in assessing the contributions of research and development to productivity growth. Bell Journal of Economics 1979; 10:92-116 Johnson & Johnson. Annual Report. U.S. 2003-2010 Merck. Annual Report. U.S. 2003-2010 Pfizer Inc. Annual Report. U.S. 2003-2010 Rafferty, Matthew and Funk, Mark. Asymmetric effects of the business cycle on firm-financed R&D. Department of Economics, Quinnipiac University, Mount Carmel Ave. 2005 Schumpeter, J.A. Capitalism, socialism, and democracy. 3rd ed. New York: Harper & Row; 1950 Vernon, J. Examining the link between price regulation and pharmaceutical R&D investment. Health Economics 2005l; 14:1-16 Vernon, John A., Golec, Joseph H., Lutter, Randal, and Nardinelli, Clark. FDA new drug user fees, and R&D spending. AEI-Brooking Joint Center For Regulatory Studies Working Paper 2006; 06-21
7.
8.
9. 10.
11. 12. 13. 14. 15.
16. 17. 18.
32
MEDICINUS
Case Report
Intestinal Perforation Presenting As Extensive Necrotizing Enterocolitis

Leecarlo Milano LG dan Nunik Agustriani
Departemen Bedah Saraf, Sub departemen Bedah Saraf Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Gajah Mada/RSU Dr. Sardjito, Yogyakarta
ABSTRAK
Necrotizing enterocolitis (NEC) sangat berpengaruh dalam meningkatkan berat badan bayi lahir rendah hingga lebih dari 5%. NEC merupakan salah satu tindakan bedah darurat yang paling sering terjadi pada bayi baru lahir dan sering dikaitkan dengan Gastrointestinal (GI) berlubang). NEC sendiri cukup sulit dibedakan dengan GI, terutama pada saat bayi sedang berada dalam perawatan intensif. Walaupun demikian, pada beberapa laporan kasus, profil klinis yang menjelaskan faktor risiko dan prognosis pasien yang mengalami perforasi lokal itu tidak ada. Secara klinis, NEC dicirikan sebagai tiga rangkaian dalam distensi abdomen, perdarahan gastrointestinal, dan intestinalis pneumatosis yaitu udara dalam dinding usus yang bisa dilihat dengan radiograf abdomen. Distensi usus, nekrosis, dan perforasi yang sering menyertai NEC merupakan kontraindikasi tradisional yang terjadi pada reseksi dan anastomosis primer. Dengan begitu, reseksi dan formasi stoma tetap merupakan teknik yang paling sering digunakan untuk melakukan perawatan terhadap bayi baru lahir. Bahan: Dilaporkan bahwa seorang bayi perempuan berusia 4 hari dengan berat badan 2,15kg dirujuk dari Departemen Kesehatan Anak ke Departemen Bedah Saraf Anak RSU Dr. Sardjito, dengan distensi abdomen, muntah, demam, dispneu, dan perdarahan pada tinja. Metode: Laporan kasus Hasil: Selama operasi berlangsung, terdapat sebuah perforasi ileum, 15 cm dari persimpangan ileocaecal, kemudian dilakukan reseksi ileostomi dengan laras ganda. Teknik ini menunjukkan hasil yang cukup baik. Kata Kunci: enterocolitis Necrotizing, perforasi usus Necrotizing enterocolitis (NEC) affects up to 5% of low birth weight babies and is the most common surgical emergency in the newborn and frequently is associated with gastrointestinal (GI) perforations. Differentiation between these two diseases can be difficult in the intensive care nursery. Despite several case reports, a clinical profile describing risk factors and the prognosis for patients with localized perforation does not exist. Clinically, NEC is characterized by a triad of abdominal distension, gastrointestinal bleeding and pneumatosis intestinalis, i.e. air within the intestinal wall seen on abdominal radiograph. The bowel distention, necrosis and perforation that frequently accompany NEC constitute traditional contraindications to resection and primary anastomosis. Thus, resection and stoma formation remains the most frequently employed technique in the management of these infants. Material: It is reported: a 4 day-old girl weighing 2.15 kg was consulted from Pediatrics Department, Sardjito Hospital to Pediatric Surgerys Department, with abdominal distension, vomiting, fever, dispneu and bloody stool Methods Case Report Result During operation there was an ileal perforation, 15 cm from ileocaecal junction, then ileostomi resection with double barrel has performed. Tthis technique has showed a good result. Key Word: Necrotizing enterocolitis, Intestinal perforation
PENDAHULUAN NEC (Necrotizing Enterocolitis) merupakan suatu proses penyakit multifaktor pada sistem gastrointestinal bayi baru lahir (neonatus) dan infant yang timbul akibat nekrosis pada mukosa dan/atau jaringan transmural. Walaupun saat ini, sudah banyak perkembangan metode pemeriksaan antenatal dan postnatal, NEC merupakan salah satu penyebab utama me-
MEDICINUS
33
Case Report
original article
ningkatnya angka morbiditas dan mortalitas pada populasi tersebut.1-4 Gejala-gejala pada NEC bervariasi dan pada umumnya diawali oleh disfungsi sistem gastrointestinal yang tidak spesifik, antara lain distensi abdomen, intoleransi terhadap makanan, aspirasi, muntah bilier dan hematochezia. Perburukan dapat terjadi dengan adanya pneumoperitoneum dan/atau syok sistemik yang didahului dengan desaturasi, bradikardi, letargi instabilitas temperatur hingga kematian mendadak pada kasus-kasus yang berat. Tanda patognomonik adalah adanya pneumatosis pada intestin (usus) yang terlihat pada gambaran radiologi abdomen berupa udara di antara dinding usus sebagai akibat dari fermentasi bakteri yang menggunakan substrat intraluminer.1-3 Salah satu penanganan NEC adalah pembedahan jika tidak terdapat perbaikan yang signifikan pada pasien yang sudah diberikan terapi medis. Tidak ada acuan pada tindakan ini, namun penentuan perlu atau tidaknya pembedahan biasanya dibuat 3-5 hari setelah penderita didiagnosi menderita NEC dan telah diterapi. Tindakan pembedahan biasanya dalam bentuk drainase peritoneal, hanya enterostomi, reseksi dengan enterostomi, reseksi dengan anastomosis primer.3,5,6 Untuk itu, kami ingin menyampaikan laporan kasus penanganNEC dengan reseksi ileostomi double barrel. KASUS Seorang bayi perempuan berusia 4 hari dengan berat badan 2,15 kg yang terlahir dari seorang ibu dengan riwayat P2A0 dan mengalami persalinan preterm (36 minggu) dengan berat badan lahir rendah. Bayi tersebut dikonsultasikan dari Departemen Ilmu Kesehatan Anak, RS Dr. Sardjito, dengan masalah muntah kehijauan, perut kembung, sesak, demam dan BAB bercampur darah. ANAMNESIS Keluhan utama, perut kembung, disertai muntah yang terkadang berwarna kehijauan, sesak napas, dan demam sejak 2 hari sebelum mendapatkan penanganan medis. Saat tiba di RSU Dr. Sardjito, BAB pasien cair bercampur darah. Setelah dikonsultasikan ke bagian Bedah Anak, pasien didiagnosis sebagai suspect NEC dan kemungkinan perforasi.
RIWAYAT PERSALINAN Pasien lahir dari seorang ibu berusia 33 tahun dengan riwayat P2A0; usia kehamilan 36 minggu (preterm). Persalinan pasien dilakukan melalui seksio atas indikasi reseksio; bayi menangis tidak kuat (merintih); BBL= 2250 gram, PBL= 44 cm, APGAR skor 5, dilakukan resusitasi dengan oksigenasi. Segera setelah melahirkan, bayi langsung diberikan susu formula sebanyak 10cc; dan ibu pasien rutin melakukan kontrol di bidan Puskesmas terdekat. RIWAYAT KELUARGA Tidak ada keluarga yang pernah menderita penyakit yang sama. Pemeriksaan Fisik a. Status generalisata Kondisi umum lemah; menangis tidak kuat; laju nadi 156 kali/meni;, laju pernapasan 78 kali/menit, suhu tubuh 37,9C. b. Status lokalis regio abdomen Inspeksi : perut tampak kembung; tidak tampak adanya darm contour maupun darm steiffung Auskultasi : gerak peristaltik usus menurun Palpasi : perut supel, tidak ada nyeri tekan Perkusi : hipertimpani Pemeriksaan colok dubur: tonus muskulus sfingter ani normal; mukosa anus licin; ampula rekti tidak kolaps; pada sarung tangan terdapat feses. LABORATORIUM Hb 9,3g/dl; angka leukosit 20,82x103/l, eritrosit 3,17x106/l; trombosit 106x103/l, Ht 27%; albumin 2,59g/dl; natrium 134mmol/l; kalium 5,0mmol/l; kalsium 1,43 mmol/l; klorida 91,0mmol/l; gula darah sewaktu 52mg/dl; bilirubin total 8,07mg/dl; bilirubin direk 0,76mg/ dl; BUN 48mg/dl; kreatinin 2,58mg/dl; golongan darah A rhesus positif. PEMERIKSAAN RADIOLOGIS a. Babygram-I Sistema usus residu (+), distribusinya tampak terdesak ke inferosinistra; tampak penebalan dinding usus kuadran kiri bawah dengan lusensi line di dalamnya; tampak lusensi di regio epigastrium yang membentuk traingle sign dengan ligamentum falcifarum tampak prominen (gambar 1)
34
MEDICINUS
original article
Case Report
b. Babygram-II: DIAGNOSIS PRE-OP
pur ludah; cairan intravena 160cc/kg BB/24 jam pada hari keempat dan ditingkatkan setiap hari; antibiotik broad spectrum sefotaksim 50mg/Kg BB tiap 8 jam dan antibiotik terhadap kuman Gram positif, amikasin, 15 mg/Kg BB tiap 24 jam. Direncanakan tindakan laparotomi eksplorasi hingga reseksi anastomosis. LAPORAN OPERASI Dilakukan laparotomi eksplorasi; ditemukan perforasi ileum 15 cm dari ileocaecal junction dan adhesi grade II. Kemudian dilakukan eksplorasi lebih lanjut, tampak laserasi ileum 95 cm dari ligamentum Treitz, diputuskan untuk dilakukan reseksi ileum dan ileostomi double barrel. Diagnosis pascaoperasinya adalah peritonitis umum ec perforasi ileum ec NEC grade III-B.
Gambar 1. Babygram I: penebalan dinding usus dengan residu (+) dan gambaran pneumatisasi intestinal serta pneumoperitoneum, mengarah pada gambaran NEC
DISKUSI Patogenesis NEC (Necrotizing enterocolitis) adalah penyakit yang paling sering menyebabkan kegawatdaruratan pada unit pelayanan intensif neonatal dan masih menyisakan suatu tantangan bagi para neonatologis dan juga ahli bedah anak dan setengah dari seluruh kasus tersebut memerlukan intervensi berupa tindakan bedah.5-6 Walaupun secara tipikal NEC terjadi pada neonatal yang lahir prematur, namun etiologi sesungguhnya masih belum jelas. Walaupun banyak faktor risiko pada antenatal dan postnatal telah diidentifikasi, beberapa faktor berikut merupakan penyebab utama yang saling berhubungan: (1) kerusakan hipoksia-iskemik pada saluran pencernaan, (2) imaturitas fisiologis pada saluran pencernaan, dan (3) perubahan flora mikrobiologis normal pada intestinal. 1. Kerusakan hipoksia-iskemik di saluran pencernaan Kerusakan iskemik pada saluran pencernaan merupakan faktor penyebab terbesar timbulnya NEC. Beberapa proses yang menyebabkan hipoperfusi dan kerusakan hipoksia pada saluran pencernaan antara lain patent ductus arteriosus (PDA), sepsis, polisitemia, paparan kokain saat in utero, asfiksia peri- atau postnatal, sindrom distres pernapasan atau RDS (Respiratory Distress Syndrome), kelainan jantung bawaan, adanya kateter umbilikal, dan trans-
Diagnosis pre-op adalah peritonitis umum ec suspek perforasi organ berongga ec NEC grade III. RENCANA TINDAKAN Pasien dipuasakan; dan dipasang OGT no. 8 dan keluar cairan berwarna hijau tua bercam-
Gambar 2 Babygram II: distensi rongga abdomen, pneumatosis intestinalis ascites dan pneumoperitoneum mengarah pada gambaran NEC grade III-B
MEDICINUS
35
Case Report
original article
fusi tukar. Hal-hal tersebut dipercaya dapat menjadi faktor predisposisi pada neonatus untuk mengalami NEC.9 Pada kondisi hipoperfusi, refleks HerringBreur atau diving-reflex terbentuk, dimana darah akan meninggalkan organ-organ yang kurang penting seperti usus yang menuju ke organ jantung dan otak. Proses inilah yang akan menyebabkan kerusakan hipoksiaiskemia pada pencernaan. Reperfusi akan memancing terjadinya kondisi kaskade proinflamator, yang menyebabkan kerusakan pada 1 barier mukosa (Bagan 1). 2. Imaturitas fisiologis pada saluran pencernaan Pada dasarnya NEC secara eksklusif merupakan suatu penyakit yang terjadi pada neonatus yang terlahir prematur. Suatu penelitian menyatakan bahwa ada tiga faktor penyebab utama barrier usus pada preterm neonatus yang nantinya dapat menimbulkan NEC adalah: (i) menurunnya ketebalan dinding epitelial tight juction, (ii) ketidadaan peristaltik usus, (iii) defisiensi komponen pada selubung mukus (gambar 3).2
Bagan 1. Patofisilogi NEC
Gambar 3. Faktor penyebab barrier usus pada preterm neonatus
dap munculnya NEC. Preterm neonatus lebih berisiko mengalami infeksi terutama yang diakibatkan oleh antibakterial broad-spectrum yang akhirnya dapat menyebabkan perubahan pada flora normal ususnya. Spesies yang sering ditemukan pada bayibayi sehat, cukup bulan, dan mendapat ASI adalah Bifidobacteria. Secara kontras, spesies seperti Staphylococcus, Enterobacter, Enterococcus dan Clostridia, adalah yang paling sering ditemukan pada feses bayi-bayi prematur yand sedang dirawat di ruang perawatan intensif. Sementara spesies Bifidobacteria jarang ditemukan. Spesies seperti Escherichia dan bakteri-bakteri lain, viral dan jamur yang patogen termasuk rotavirus dan spesies Candida, dilaporkan juga menyebabkan etiologi kejadian NEC.1-4,8 DIAGNOSIS Temuan Klinis Bayi-bayi yang terkena NEC umumnya menunjukkan beberapa gejala pada gastrointestinal. Gejala klinis awal adalah distensi abdomen (70%-98%), intoleransi terhadapa makanan dan muntah (>70%), mual (>70%), perdarahan pada rektum (25%-63%), perdarahan gastrointestinal yang tersembunyi (22%-59%), diare (4%-26%). Pada kasus NEC yang berkelanjutan, temuan klinis pada abdomen biasanya memburuk, misalnya eritema pada dinding abdomen akibat nekrosis pada usus yang menempel pada dinding abdomen yang tipis atau ascites. Ketika terjadi perforasi usus, abdomen menjadi kebiruan sebagai gambaran mekonium intraperitoneal yang terlihat pada dinding abdomen.1,3,4
3. Perubahan flora mikrobiologis normal pada intestinal Etiologi NEC yang paling sering dicurigai adalah agen-agen infeksius. Kolonisasi abnormal pada saluran pencernaan neonatal yang lahir prematur juga dapat berkontribusi terha-
36
MEDICINUS
original article
Case Report
Temuan Laboratorium Pasien NEC umumnya mengalami peningkatan hitung jenis leukosit walaupun terkadang bisa mengalami penurunan. Hitung jenis leukosit yang sangat rendah pernah dilaporkan (<1,5X109/l [<1.500sel/cu.mm]) sebanyak 37% kasus. Hal ini disebabkan berkurangnya produksi leukosit dan meningkatnya penggunaan leukosit itu sendiri. Trombositopenia juga dilaporkan terlihat pada 87% kasus. Selain itu, pasien juga dapat mengalami abnormalitas pembekuan darah, termasuk pemanjangan waktu protrombin dan hipofibrinogenemia. Instabilitas glukosa dalam darah (hipoglikemia dan hiperglikemia), asidosis metabolik dan ketidakseimbangan elektrolit juga dapat terjadi. Beberapa pasien mengalami peningkatan kadar CRP (C-reactive protein).4 Temuan radiologis Gambaran radiologis sangat penting untuk penegakan diagnosis NEC. Foto abdomen anteroposterior dan LLD (Left-Lateral Decubitus) radiografik merupakan pilihan. Sementara gambaran ileus intestinal yang paling sering ditemukan. Penemuan lain meliputi dilatasi dan penipisan lekuk usus disertai gambaran air-fluid level pada posisi dekubitus. Gambaran patognomonik pada NEC adalah terdapatnya gas intramural (pneumatosis intestinal). Gambaran radiologis pasien pada kasus ini bisa dilihat pada gambar 4.
Gambar 4. Radiologis abdomen penderita NEC
Gambaran diatas menunjukkan gambaran pneumatosis. Gas ini terbentuk diantara lapisan subserosa dan muskularis usus. Pneumatosis disebabkan dari produksi gas hidrogen yang dihasilkan oleh bakteri. Komplikasi paling serius pada NEC adalah nekrosis intestinal dan perforasi yang dapat terjadi pada sepertiga kasus. Ketika gambaran udara bebas pada foto rontgen tampak, maka diagnosis sudah dapat ditegakan. Pneumoperitoneum adalah indikasi absolut dan mutlak untuk adanya intervensi bedah (gambar 5). Yang jarang terjadi adalah pneumoperitoneum yang terlihat
Gambar 5. Gambaran pneumoperitoneum pada penderita NEC.
MEDICINUS
37
Case Report
original article
besar di tengah dan kumpulan udara bebas yang tampak pada foto anteroposterior. Hal ini disebut dengan football sign, yang terjadi ketika udara bebas pada abdomen terletak di ligamentum falsiform dan arteri umbilikal. Perforasi atau nekrosis pada beberapa penderita NEC tidak bermanifestasi sebagai udara bebas (free air) pada gambaran radiografik. Gambaran udara bebas merupakan satusatu-nya indikasi absolut tindakan pembedahan, tetapi beberapa temuan lain juga dapat dipertimbangkan sebagai indikasi untuk pembedah-an. Ketika udara intramural dalam usus diabsorbsi kedalam sirkulasi vena mesenterika, hal ini dapat mengakibatkan terjadinya suatu fenomena yang dinamakan gas vena portal (PVG= Portal Venous Gas). Beberapa ahli mengatakan bahwa gas ini seharusnya bukan berada di vena portal, melainkan di dalam aliran limfatik hepar.
kan nutrisi parenteral total untuk memenuhi kebutuhan nutrisinya. Evaluasi menyeluruh terhadap infeksi sistemik, termasuk kemungkinan translokasi bakteri, harus dilakukan dengan menggunakan teknik kultur darah, urine dan cairan serebrospinal. Antibiotik parenteral harus diberikan untuk mencegah infeksi akibat kuman aerob maupun anaerob. Antibiotik yang bisa digunakan antara lain ampisilin atau vankomisin untuk bakteri Gram positif; aminoglikosida seperti gentamisin, atau sefalosporin generasi ketiga seperti sefotaksim, untuk bakteri Gram-negatif aerobik; dan metronidazole atau klindamisin untuk bakteri anaerob (tabel 2). Antibiotik parenteral diberikan ketika usus diistirahatkan selama periode 7-14 hari. Selain pemberian antibiotik, pengamatan ketat terhadap tanda-tanda klinis, radiologis dan laboratorium, berdasarkan instabilitas penderita. Beberapa tindakan seperti penambahan transfusi sel darah merah untuk meningkatkan kapasitas pembawa oksigen, atau trombosit dan FFP (Fresh Frozen Plasma)
PVG memiliki bentuk tipis, linier, dan ditemukan di seluruh gambaran hepar. PVG dengan pneumatosis yang ekstensif merupakan tanda prognostik yang buruk, tetapi PVG yang berdiri sendiri atau Tabel 2. Antibakteri pada penatalaksanaan NEC dengan hanya sedikit pneumabeserta spektrum bakteri yang dituju tosis sering terlihat pada beberapa pasien yang terbantu dengan intervensi non-bedah. Asites dengan PVG seringkali diasosiasikan dengan peningkatan angka mortalitas.3,4,7 Klasifikasi NEC Untuk menentukan berat tidaknya NEC, Bell dan kawan-kawan membuat suatu klasifikasi pada tahun 1978, yang dimodifikasi ulang oleh Welsh pada tahun 1986 dan kembali dimodifikasi pada tahun 1988 (tabel 1).1,3,4 PENATALAKSANAAN 1. Penanganan Medikal Pengobatan pada NEC bertujuan untuk mengobati proses penyakitnya setelah diagnosis ditegakkan dan menghentikan perburukan. NEC dapat diterapi baik dengan tindakan medis maupun pembedahan. Pada stadium di bawah IIIA, pengobatan umumnya bertujuan untuk mengistirahatkan usus dan menghenatikan invasi serta translokasi bakteri melalui pemberian antibiotik. Sebagai tahap awal, neonatus yang terinfeksi dipuasakan dan diberi-
untuk mengurangi risiko perdarahan, harus disesuaikan agar hambatan dalam proses perjalanan penyakit bisa dihilangkan. Kadar elektrolit dan status asam-basa juga harus di1,4 monitor dan diperbaiki sesuai kebutuhan. 2. Pembedahan Pembedahan diperlukan jika penderita NEC tidak mengalami kemajuan setelah diberikan terapi medis. Tidak ada acuan mengenai waktu pembedahan, namun beberapa ahli menyatakan jika dalam 3-5 hari setelah terapi
38
MEDICINUS
original article
Case Report
belum ada perbaikan, maka perlu dilakukan pembedahan.3
2. Walaupun reseksi enterostomi memberikan penyembuhan lebih adekuat dan membiarkan usus bagian distal beristirahat sebelum dilakukannya reanastomosis, tetapi metode ini bukan satu-satunya solusi yang tepat karena dapat menimbulkan komplikasi berupa berat badan yang tidak bertambah, ketidakseimbangan elektrolit karena produk stoma, stenosis, prolaps dan ekskoriasi pada kulit di sekelilingnya. 3. Diperlukan penelitian lebih lanjut mengenai tindakan yang lebih tepat lagi dalam melakukan pembedahan pada kasus-kasus NEC dengan perforasi.
Gambar 6. Drainase peritoneal pada penderita NEC. Drain dimasukkan melalui kuadran kanan bawah dan dipasang meliputi seluruh kuadran abdomen agar dapat menjadi jalan keluar bagi kotoran, empedu, dan nanah
Daftar Pustaka
1. Thompson AM, Bizzarro MJ. Necrotizing enterocolitis in newborns-pathogenesis, prevention and management. Drugs 2008; 68(9):1227-38 2. Claud EC. Neonatal necrotizing enterocolitisinflammation and intestinal immaturity. Anti-Inflammatory & AntiAllergy Agents in Medicinal Chemistry 2009; 8(3):248-59. 3. Panigrahi P. Necrotizing enterocolitisa practical guide to its prevention and management. Pediatr. Drugs 2006; 8(3):151-65. 4. Dimmitt RA, Moss RL. Clinical management of necrotizing enterocolitis. NeoReviews 2001; 2(5):e110-7. 5. Ade-Ajayi N, Wheeler R, Kiely E, Spitz L, Drake D. Resection and primary anastomosis in necrotizing enterocolitis. Journal of The Royal Society of Medicine 1996; 89:385-8. 6. OConnor A, Sawin RS. High morbidity of enterostomy and its closure in premature infants with necrotizing enterocolitis. Arch Surg 1998; 133:875-80. 7. Henry MCW, Moss RL. Laparotomy versus peritoneal drainage for perforated necrotizing enterocolitis. NeoReviews 2006; 7:e456-62. 8. Pietz J, Achanti B, Lilien L, Stepka EC, Mehta SK. Prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants: a 20year experience. Pediatrics 2007; 119:e164-70. 9. Buchheit JQ, Stewart DL. Clinical comparison of localized intestinal perforation and necrotizing enterocolitis enterocolitis in neonates. Pediatrics 1994; 93:32-6. 10. Hall NJ, Curry J, Drake DP, Spitz L, Kiely EM, Pierro A. Resection and primary anastomosis is a valid surgical option for infants with necrotizing enterocolitis who weigh less than 1000 g. Arch Surg 2005; 140:1149-51.
Dua tindakan pembedahan pada kasus NEC dengan perforasi yang sering digunakan adalah drainase peritoneal primer atau PPD (Primary Peritoneal Drainage) yang bisa dilihat pada gambar 6. Preferensi antara kedua tindakan ini masih kontroversial dan tergantung pada ahli bedah.7 Suatu laparotomi dapat dilakukan dan usus dapat direseksi dengan anastomosis primer jika kondisi klinis penderita memungkinkan. Jika penderita lemah dan tidak stabil, mengalami komplikasi pascaoperasi (seperti perdarahan luar biasa), atau memiliki usus bagian distal yang diragukan kemampuan bekerjanya, maka dapat dilakukan tindakan stoma.10 Berdasarkan penelitian OConnor dan Swain pada tahun 1998, mayoritas penderita NEC mengalami perforasi pada ileum dan kolon asenden. Selain itu, tidak ada perbedaan signifikan dalam hal morbiditas antara pasien NEC yang diintervensi dengan reseksi anasto6 mosis primer dan reseksi enterostomi. Kasus yang kami laporkan ini diintervensi dengan reseksi ileostomi double barrel. OConnor dan Swain juga menyatakan, enterostomi dapat ditutup jika penderita sudah stabil atau jika status respirasinya sudah maksimal.6 KESIMPULAN 1. NEC masih menyisakan suatu tantangan besar bagi para ahli, baik neonatologis maupun ahli bedah anak, terutama untuk menegakkan diagnosis dan menentukan waktu komplikasi yang paling sering, yaitu perforasi.
MEDICINUS
39
Technology Technologi
Efek Gliserol dan Propilen Glikol terhadap Sifat Fisis Sunscreen Gel Ekstrak Etanol Curcuma mangga
Sri Hartati Yuliani
ABSTRAK
Campuran gliserol dan propilenglikol sebagai humektan dalam sunscreen gel ekstrak etanol Curcuma mangga diharapkan akan menghasilkan sifat fisis yang baik dan nyaman digunakan. Penelitian ini bertujuan untuk melihat bagaimana efek gliserol dan propilenglikol mempengaruhi sifat fisis dan stabilitas gel yang dihasilkan. Selain itu, akan dilihat juga apakah persamaan desain faktorial yang dihasilkan akan dapat digunakan untuk memprediksi sifat fisis gel dalam berbagai campuran gliserol dan propilenglikol. Rancangan penelitian yang digunakan untuk mencapai tujuan di atas adalah desain faktorial 2 faktor dan 2 level. Faktor dalam penelitian ini adalah gliserol dan propilenglikol, keduanya masing-masing pada level rendah (6 g) dan level tinggi (18g).Empat formula dibuat sesuai rancangan desainfaktorial, masing-masing formula dilakukan uji daya sebar, viskositas dan stabilitas (perubahan viskositas).Kemudian data tersebut dihitung terhadap nilai efek sesuai rumus faktorialdesain dan dianalisis menggunakan software statistik R 2.11.1. Kesimpulan dari penelitian ini adalah tidak terdapat faktor yang berpengaruh terhadap daya sebar gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma mangga. Propilenglikol adalah faktor yang berpengaruh dominan terhadap viskositas sedangkan faktor yang dominan berpengaruh terhadap stabilitas gel adalah gliserol. Persamaan desain faktorial untuk respon stabilitas dapat digunakan untuk memprediksi stabilitas gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma mangga. Kata kunci: gliserol, propilen glikol, Curcuma mangga, gel The mixture of glycerol and propylene glycol as a humectant in the sunscreen gel of ethanolic extract of Curcuma mangga is expected to impart good physical properties of the gel. The aim of this study was to study the influence of glycerol and propylene glycol on the physical properties of the sunscreen gel of the ethanolic extract of Curcuma mangga. Besides, this study also evaluated whether the resulted factorial design equation could predict the physical properties of the gel at various compositions of the glycerol and propylene glycol mixture. Factorial design method with 2 factors and 2 levels was employed this study. Two factors in this study were glycerol and propylene glycol, each with low (6 g) and high (18 g) level. Sunscreen gel of the ethanolic extract of Curcuma mangga was evaluated for their physical properties (i.e. spreadability, viscosity, and stability/ alteration of viscosity). The data was analyzed using a Statistics software R.2.11.1 and calculated against the effect value of each physical property. The result showed that no factor influenced the spreadability of the gel. Propylene glycol was the dominant factor that influenced the viscosity, while glycerol the stability of the sunscreen gel of Curcuma mangga ethanolic extract. Stability equation could be used to predict the gel stability at various compositions of the glycerol and propylene glycol mixture. Keyword : glycerol, propylene glycol, Curcuma mangga, gel
Laboratorium Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma
PENDAHULUAN Kehidupan manusia tidak pernah terlepas dari radiasi sinar ultraviolet (sinar UV), terutama UV A dan UV B. Sinar UV selalu ada meskipun matahari tidak bersinar atau cuaca berawan.1 Sinar UV yang berbahaya bagi kesehatan manusia adalah UV A dan UV B, sedangkan UV C tidak berbahaya karena sinar ini diabsorpsi oleh atmosfer.1 Sinar UV tidak selalu berbahaya karena sinar ini juga bermanfaat untuk meningkatkan aliran darah di kulit, membantu perubahan provitamin D menjadi vitamin D, serta juga mengubah potensial redoks pada jaringan epidermis menjadi lebih mudah direduksi sehingga dapat mengaktifkan vitamin, hormon, dan enzim. Akan tetapi, paparan sinar UV yang berlebihan dapat mengakibatkan sunburn yang menyebabkan eritema, hiperpigmentasi, penuaan dini (skin aging), bahkan kanker kulit.2,3 Sinar UV yang secara biologis paling berpotensi menyebabkan eritema dan hiperpigmentasi adalah sinar UV dengan panjang gelombang
40 MEDICINUS
Technology
280 320 nm (UV B).3,4 Karena alasan diatas, maka dibutuhkan suatu perlindungan untuk mengurangi timbulnya kerusakan kulit akibat radiasi tersebut. Sunscreen adalah salah satu sediaan yang dapat digunakan untuk melindungi kulit dari sengatan sinar matahari. Sunscreen adalah senyawa kimia yang mampu mengabsorpsi dan atau memantulkan sinar UV sebelum mencapai kulit. Biasanya sunscreen merupakan kombinasi dari dua atau lebih zat aktif. Jika hanya digunakan satu zat aktif, sunscreen tersebut hanya mampu mengabsorpsi energi UV pada 5 spektrum yang terbatas. Penelitian ini akan menggunakan zat aktif yang berasal dari bahan alam, yaitu ekstrak etanol rimpang Curcuma mangga yang diketahui mengandung flavonoid dan curcumin6,7 yang mampu mengabsorbsi UV A dan UV B. Kemampuan senyawa sintetik dan bahan alam dalam menyerap sinar UV tidak terlalu berbeda. Akan tetapi, bahan alam lebih menguntungkan karena memiliki toleransi yang baik pada kulit, sehingga tidak menimbulkan iritasi berat pada kulit yang sensitif. Oleh karena itu, bahan alam dapat digunakan sebagai alternatif dalam pembuatan sunscreen.8 Menurut definisinya gel merupakan bentuk sediaan semisolid yang mengandung larutan bahan aktif tunggal maupun campuran dengan pembawa senyawa hidrofilik atau hidrofobik atau dapat pula didefinisikan gel sebagai sistem dua komponen dari sediaan semipadat yang kaya akan cairan.9,10 Disebut sebagai hidrogel apabila pembawanya adalah air.11 Untuk membentuk sediaan gel dengan basis hidrofilik, dalam penelitian ini digunakan basis carbopol dikombinasikan dengan humektan campuran gliserol dan propilenglikol. Carbopol membentuk gel pada konsentrasi 0,5%. Carbopol merupakan material koloid hidrofilik yang mengental lebih baik daripada natural gum.9 Evaporasi air yang cepat dapat mempengaruhi daya sebar dan viskositas sediaan. Propilenglikol dan gliserol sebagai poliol dimaksudkan untuk memberikan proteksi pada
sediaan gel terhadap potensi kehilangan air, mengingat kemampuannya sebagai humektan. Penggunaan secara bersamaan humektan gliserol dan propilenglikol didasarkan pada kenyataan bahwa gliserol memunyai viskositas yang rendah namun nyaman digunakan sedangkan propilenglikol memiliki viskositas yang lebih tinggi namun kurang nyaman dalam aplikasinya karena adanya pengaruh rasa lengket saat digunakan. Tujuan penelitian ini adalah mengetahui efek gliserol dan propilenglikol terhadap sifat fisis gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma mangga dan memprediksi sifat fisis berbagai campuran gliserol dan propilenglikol melalui persamaan desain faktorial yang dihasilkan. METODOLOGI Pembuatan ekstrak etanol Curcuma mangga Dilakukan dengan cara maserasi. Sebanyak 40 gram serbuk rimpang kunir putih ditambah 360 mL bagian etanol 96% v/v dicampur di dalam maserator. Didiamkan selama 4 hari dan sesekali diaduk.Hasil yang didapat dianggap sebagai ekstrak etanol 100%. Menentukan nilai SPF ekstraks etanol Curcuma mangga Perhitungan SPF dilakukan dengan cara sebagai berikut :
I A = - log10 I0
1 A = - log10 = log10 SPF SPF
(Walters, 1997) Scanning serapan pada panjang gelombang () UV yaitu 200 400 nm. Ekstrak kunir putih diukur absorbansinya dengan Spektofotometer UV-VIS seri GenesysTM 6 pada range 200
MEDICINUS
41
Technology
400 nm. Dari range tersebut diamati, yang memberikan absorbansi. Panjang gelombang maksimum ditandai dengan nilai serapan yang paling besar (x nm) Ekstrak kunir putih diukur absorbansinya pada panjang gelombang x nm. SPF diukur dengan rumus di atas. Pembuatan gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma mangga Komposisi umum formula sunscreen gel Pembuatan formula gel
R/ Etanolt 96% Gliserol Propilenglikol Larutan Carbopol 3% b/v Aquadest Trietanolamin Ekstrak kunir putih 16,7 g 12 g 12 g 30 g 17,2 g 2,1 g 0,5 g
Uji daya sebar. Gel ditimbang seberat 0,5 g, diletakkan di tengah kaca bulat berskala. Di atas gel diletakkan kaca bulat lain dan pemberat sehingga berat kaca bulat dan pemberat 150 g, didiamkan 1 menit, kemudian di catat diameter penyebarannya (dilakukan segera setelah gel dibuat) (Garg, 2002). Uji viskositas. Gel dimasukkan ke dalam wadah dan dipasang pada portable viscotester. Viskositas diketahui dengan mengamati gerakan jarum penunjuk viskositas. Uji ini dilakukan 2 kali, yaitu (1) segera setelah gel selesai dibuat, dan (2) setelah mengalami penyimpanan selama 1 bulan. ANALISIS DATA Analisis data dilakukan dengan menggunakan software R 2.11.1 dari The R Foundation for Statistical Computing HASIL DAN PEMBAHASAN Ekstrak etanol Curcuma mangga dapat digunakan sebagai tabir surya karena mengandung zat aktif kurkuminoid yang mampu menyerap sinar UV. Untuk menentukan kadar ekstrak yang digunakan dilakukan pengukuran SPF dari ekstrak etanol Curcuma mangga. Sebanyak 0,5 ml ekstrak etanol Curcuma mangga diencerkan hingga 100 ml kemudian diukur serapan pada panjang gelombang dimana serapan paling tinggi yaitu 230 nm. Serapan yang di dapat adalah 1,278 sehingga ekstrak dengan kadar 0,5% tersebut mempunyai nilai SPF 18,967. Dengan asumsi tersebut akan digunakan ekstrak etanol Curcuma mangga 0,5% dalam sunscreen gel yang dibuat.
Tabel 1. Komposisi formula desain faktorial
Gliserol Propilenglikol
6 6
18 6
6 18
ab
18 18
Formula sunscreen gel disiapkan dengan terlebih dahulu membuat larutan carbopol 3% b/v. Campurkan Carbopol 3% b/v dan aquadest dengan stirer selama 10 menit.Tambahkan campuran gliserol dan propilenglikol ke dalam campuran pertama, dan terakhir tambahkan ekstrak kunir putih dan etanol, dan diaduk secara homogen. Setelah campuran homogen tambahkan trietanolamin sehingga pH 6,5. Uji sifat fisis dan stabilitas gel. Uji sifat fisis dilakukan dengan uji daya sebar dan viskositas, sedangkan uji stabilitas dilakukan dengan menguji viskositas gel setelah penyimpanan selama 1 bulan.
Tabel 2.Sifat fisis dan stabilitas gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma mangga.
Sifat Fisis Daya Serap (cm) Viskositas (dPaS) Satbilitas (%)
4,47,12 216,67,16 37,86,54
4,33,05 221,67,69 7,46,62
4,47,12 198,33,08 31,14,79
4,53,24 210,65 20,22,53
ab
Tabel 3. Efek gliserol, propilenglikol dan interaksi terhadap respon daya sebar, viskositas dan stabilitas
Efek
Gliserol Propilenglikol Interaksi
Daya Serap
|-0,03| 0,1 0,1
Viskositas
8.33 |-15| 3,33
Stabilitas
|-20.66|
3,02 9,74
42
MEDICINUS
Technology
Tabel 4. Nilai-p gliserol, propilenglikol dan interaksi pada respon daya sebar, viskositas, dan perubahan viskositas
Gliserol Propilenglikol Interaksi
Daya Sebar 0, 594 0, 119 0, 119
Viskositas 0, 049 0, 001 0, 412
Stabilitas <0, 0001 0, 159 0, 0001
Catatan: hasil signifikan apabila nilai-p < 0,05 Nilai efek gliserol 0,03 berarti gliserol memunyai efek menurunkan daya sebar gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma mangga, artinya semakin banyak gliserol yang ditam-bahkan ke dalam gel sunscreen maka gel tersebut jadi semakin sulit disebarkan. Sebaliknya propilenglikol mempunyai nilai efek 0,1 yang berarti bahwa propilenglikol mempunyai efek menaikkan daya sebar, artinya dengan semakin banyak propilenglikol yang ditambahkan maka daya sebar gel semakin besar. Demikian juga interaksi antara propilenglikol dan gliserol yang akan menaikkan daya sebar gel (tabel 12). Efek gliserol, propilenglikol dan interaksi keduanya tidak signifikan terhadap respon daya sebar, yang ditunjukkan dengan nilai p>0,05. Pada uji viskositas, nilai efek gliserol 8,33 yang berarti bahwa penambahan gliserol akan menaikkan viskositas gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma mangga, sehingga dapat dimengerti bahwa terhadap daya sebar, gliserol justru berefek sebaliknya. Hal tersebut sesuai dengan pernyataan Garg, (2002), yaitu semakin besar viskositas maka daya sebar akan menurun. Nilai efek propilenglikol adalah -15, yang berarti penambahan propilenglikol akan menurunkan viskositas gel. Karena nilai efek propilenglikol lebih besar dari nilai efek gliserol maka propilenglikol lebih dominan mempengaruhi respon viskositas dibandingkan dengan gliserol.
Baik gliserol maupun propilenglikol memunyai efek signifikan terhadap viskositas gel (p.0,05, Tabel 4). Berdasarkan nilai efek seperti terlihat pada Tabel 3, diketahui bahwa propilen glikol memunyai pengaruh terhadap viskositas lebih besar dibandingkan gliserol. Pada uji respon stabilitas (yang menyatakan perubahan viskositas selama 1 bulan) nilai efek gliserol besarnya -20,66 yang memunyai makna bahwa gliserol menurunkan atau memperkecil terjadinya perubahan viskositas. Semakin banyak gliserol yang ditambahkan maka perubahan viskositas gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma mangga akan semakin kecil, dengan kata lain gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma mangga akan semakin stabil. Sementara nilai efek propilenglikol untuk respon ini adalah 3,02, yang memunyai makna bahwa propilenglikol akan dapat menaikkan perubahan viskositas gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma mangga atau dengan kata lain akan menurunkan stabilitas gel tersebut. Nilai-p gliserol dan interaksi antara gliserol dan propilenglikol mempunyai efek yang signifikan terhadap stabilitas gel (p<0,05). Efek yang ditimbulkan oleh gliserol besarnya hampir tujuh kali lipat efek yang ditimbulkan oleh propilenglikol. Hal tersebut berarti bahwa gliserol lebih dominan dalam memengaruhi perubahan viskositas dibandingkan propilenglikol. Prediksi sifat fisis gel dilakukan berdasarkan persamaan desain faktorial yang dihasilkan
Tabel 4. Nilai-p gliserol, propilenglikol dan interaksi pada respon daya sebar, viskositas, dan perubahan viskositas
Respon Daya Sebar Viskositas Stabilitas
Persamaan Y = 4,5833 0,0194X1 0,0083X2+ 0,0014X12 Y = 225,0001 + 0,1389X2 1,8056X2+ 0,0463X12 Y = 61,2988 3,3453X1 1,3721X2+ 0,1353X12
Nilai-p 0,1684 0,0032 < 0,0001
R 0,2184 0,4911 0,8621
Keterangan Tidak dapat untuk memprediksi Dapat memprediksi Dapat memprediksi
MEDICINUS
43
Technology
Persamaan respon viskositas dan stabilitas dapat memprediksi nilai viskositas dan stabilitas gel pada berbagai komposisi gliesrol dan propilenglikol (p<0,05). Nilai R2 respon stabilitas senilai 0,8621 menunjukkan bahwa korelasi antara hasil prediksi berdasar persamaan dan hasil percobaan cukup kuat. Sedangkan nilai R2 respon viskositas adalah 0,4911 yang menunjukkan bahwa korelasi antara hasil prediksi dan hasil percobaan tidak cukup kuat. Berdasarkan kedua pertimbangan tersebut (nilai p dan R2), maka hanya persamaan stabilitas yang dapat digunakan untuk memprediksikan respon. Dari persamaan stabilitas (Tabel 5) di atas didapat countour plot seperti pada gambar di bawah ini. Respon stabilitas yang dipilih adalah kurang atau sama dengan 20%. Pemilihan angka 20% di sini karena dengan selisih 40 dPaS tidak ada perbedaan yang dirasakan bermakna oleh peneliti apabila dilihat secara visual. Dengan selisih 40 dPaS didapat perubahan viskositas 20%.
2. Persamaan desain faktorial untuk respon stabilitas digunakan untuk memprediksi stabilitas gel sunscreen ekstrak etanol. Curcuma mangga pada berbagai komposisi gliserol dan propilenglikol.
Daftar Pustaka
1. Anonim, Sunblock is the most important cosmetic you will ever use. 2004E [cited 2005 Nov 13]. Available from: www.holistic-facial-skin-care.com/sunblock.html/ 2. Badmaev, Vladimir MD., Prakash, L., Majeed, M. Topical and nutraceutical skin care naturals. 2005 [cited 2006 Jan 13]. Available from: www.personalcaremagazine.com 3. Jellinek, J Stephan DR. In: GL Fenton, translator. Formulation and function of cosmetics. USA: John Willey & Sons Inc; 1970.p.323 -325 4. Lu, F.C. Edi Nugroho, translator. Basic Toxicology: Fundamental, Target organs, and Risk assesment.. Jakarta: Universitas Indonesia Press; 1995.p.239-245 5. Stanfield, Joseph W. In: Schueller, Multifunctional Cosmetics. In: R. Romanowski P., editor. Sun Protectans: Enhancing product functionality will sunscreen. New York: Marcell Dekker Incl; 2003.p.145-148 6. Hutapea, Johnny. Inventaris Tanaman Obat Indonesia (II). Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan, Departemen Kesehatan Republik Indonesia; 1993.p.165 7. Anonim. Kunir Putih. 2004B [cited 2006 Feb 10]. Available from www.geocities.com/jamu segar/kp.html/ 8. Fridd, Petrina, Natural ingredient in cosmetics-II. Wayemouth: Micelle Press; 1996.p. 156 157 9. Barry, B. W. Dermatological Formulation. New York: Mercel Dekker inc; 1983.p.300-304 10. Anonim. The Pharmacceutical Codex 12th ed. London: The Pharmaceutical; 1994.p.8292 11 .Peppas NA, Bures P, Leobondung W, Ichikawa H. Hydrogel in pharmaceutical formulation, a review. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmacetics 2000;
Gambar 1.Countour plot stabilitas gel sunscreenekstrak etanol Curcuma mangga.
KESIMPULAN 1. Tidak terdapat faktor yang dominan memengaruhi daya sebar gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma mangga. Propilenglikol adalah faktor yang berpengaruh dominan terhadap viskositas sedangkan faktor yang dominan berpengaruh terhadap stabilitas gel adalah gliserol.
44
MEDICINUS
Medical Review
Skin Graft Pada Manajemen Luka Bakar

Leonardo Rieuwpassa dan Kartika Lilisantosa
RS Hikmah Makassar
ABSTRAK
Salah satu permasalahan pada penatalaksanaan luka bakar adalah penutupan luka. Fokus permasalahan yang kerap muncul setelah dilakukan prosedur eskarektomi dan debridement, yaitu apakah diperlukan intervensi bedah untuk penutupan luka. Eksisi dan skin grafting awal terbukti meningkatkan angka kelangsungan hidup, mengurangi infeksi, menurunkan lama perawatan rumah sakit, dan mengurangi resiko terbentuknya jaringan parut. Intervensi dilakukan pada luka bakar derajat 3 dan derajat 2 dalam yang diperkirakan waktu penyembuhan spontannya lebih dari 3 minggu. Autograft adalah skin graft yang paling diharapkan untuk menutup luka bakar karena bersifat permanen dan tidak akan ditolak. Pada luka bakar yang sangat luas dengan area donor minimal digunakan penutup luka sementara (seperti allograft, xenograft, biologic dressing) untuk menjaga kelangsungan dan fungsi jaringan hingga area donor tersedia untuk skin graft definitif. Kata Kunci: Skin graft, autograft, allograft, xenograft, sheet graft, meshed graft, superficial burn. partial thickness burn, full thickness burn. One of the problem of burn wound treatment is burn wound closure. The focus of this issue that emerges after escharectomi and debridement procedure is the requirement of surgery intervention in wound closure. Early excision and skin grafting has been proven to increase the survival, make low-infection rates, accelerate the time of hospital care, reduce the scar tissue forming. Surgical intervention recommended for the second and third degree (deep partial thickness) burn wound which the healing would be in more than 3 weeks. Autograft is the most desirable skin graft for burn wound closure because it is more permanent and will not be rejected. In a very extensive burn wound with a minimum donor site, temporary wound coverage (for example allograft, xenograft, biologic dressing) is very recommended to maintain viability and tissue's function until the donor site is available for the definitive skin graft. Keywords: Skin graft, autograft, allograft, xenograft, sheet graft, meshed graft, superficial burn. partial thickness burn, full thickness burn.
PENDAHULUAN Luka bakar adalah suatu bentuk kerusakan dan atau kehilangan jaringan disebabkan kontak dengan sumber yang memiliki suhu yang sangat tinggi (misalnya api, air panas, bahan kimia, listrik dan radiasi) atau suhu yang sangat rendah. Terdapat 500.000 pasien luka bakar yang membutuhkan terapi setiap tahun di Amerika Serikat. Luka bakar lebih dari 40% luas permukaan tubuh dan mengalami trauma inhalasi mempunyai resiko kematian sekitar 33%. Diantara pasien luka bakar luas yang bertahan hidup, morbiditas selalu berkaitan dengan jaringan parut, infeksi, kehilangan massa tulang dan otot, ketidakseimbangan hormon, kegagalan paru, hati dan ginjal. Meskipun luka bakar kecil, dapat menyebabkan kecacatan yang berarti seperti kehilangan fungsi tangan dan deformitas wajah. Salah satu permasalahan pada penatalaksanaan luka bakar adalah penutupan luka. Fokus perhatian ini dihadapkan setelah dilakukan prosedur eskarektomi dan debridement, yaitu apakah diperlukan intervensi bedah untuk penutupan luka. Pada luka yang menutup (mengalami epitheliasasi spontan) lebih dari 21 hari, insiden parut hipertrofik dan kontraktur meningkat hampir dua puluh kali lipat (75-80%) dibandingkan luka yang menutup dalam 4 hari. Karenanya, pola tata laksana luka mengacu pada prosedur penutupan dengan melakukan intervensi bedah untuk luka yang diperkirakan menutup lebih dari 21 hari. Berbagai jenis penutup luka antara lain kulit (skin graft) dan bahan selain kulit (biological dressing dan synthetic dressing). Dengan prin1,2 sip penutup luka terbaik adalah kulit. LUKA BAKAR Penatalaksanaan luka bakar ditentukan oleh derajat kedalaman kerusakan jaringan, yaitu:
1,2,3,6
Luka bakar derajat I ( Superficial / epidermal burn) Kerusakan jaringan terbatas pada epidermis. Kulit tampak kering, hiperemis, nyeri, tanpa
MEDICINUS
45
Medical review
bula. Penyembuhan spontan dalam waktu 5-7 hari. Luka bakar derajat II (Partial thickness burn) Derajat II dangkal (superficial partialthickness burn) Kerusakan mengenai epidermis dan sebagian (sepertiga bagian superficial) dermis. Apendises kulit seperti folikel rambut, kelenjar keringat, kelenjar sebasea utuh. Ditemukan bula, bila epidermis terlepas (terkelupas), terlihat dasar luka berwarna kemerahan-kadang pucat, edematous kadang pucat. Penyembuhan terjadi secara spontan sekitar 10-14 hari, tanpa timbul jaringan parut tetapi dapat mengalami gangguan pigmentasi. Derajat II dalam (deep partialthickness burn). Kerusakan mengenai hampir seluruh (duapertiga bagian superfisial) dermis. Apendises kulit sebagian utuh. Kerap dijumpai eskar tipis di permukaan. Penyembuhan terjadi lebih lama, tergantung apendises kulit yang tersisa. Penyembuhan dapat terjadi sekitar 3-8 minggu dan secara bervariasi dapat sembuh dengan kontraksi, jaringan parut dan kemungkinan kontraktur. Karena itu, jika luka tampak tidak akan reepitelisasi dalam 3 minggu, operasi eksisi dan graft dianjurkan. Luka bakar derajat 3 ( Full-thickness burn) Kerusakan meliputi seluruh ketebalan kulit (epidermis dan dermis), apendises serta lapisan yang lebih dalam. Kulit yang terbakar
tampak berwarna pucat atau putih lilin hingga abu-abu, terbentuk escar, tidak nyeri. Jika menyebar pada jaringan lemak atau terlau lama terpapar kobaran api, kulit akan tampak coklat hingga hitam, keras. Penyembuhan lama, tanpa bantuan pembedahan, luka akan sembuh melalui kontraktur dengan epithelisasi dari tepi luka. Penatalaksanaan luka derajat ini sangat baik dengan eksisi dan graft, kecuali ukurannya sangat kecil (seperempat). Penentuan derajat kedalaman luka bakar sangat diperlukan untuk penentuan eksisi dan grafting awal. Penentuan ini umumnya mudah dilakukan pada luka bakar superficial dan yang sangat dalam Meskipun demikian, penentuan kedalaman pada luka bakar dengan kedalaman diantaranya dan potensinya untuk sembuh spontan kurang dari 3 minggu cukup sulit dilakukan. Pada perjalanan perawatannya juga, suatu luka bakar superficial dapat menjadi lebih dalam setelah periode 48-72 jam diakibatkan luka bakar mengalami infeksi ataupun jeleknya perfusi ke area yang terluka. Berbagai macam teknik telah diajukan untuk penentuan yang lebih akurat termasuk fluorescein dyes, USG, laser Doppler, MRI, dan biopsi. Pemeriksaan ini kadang sulit untuk diinterpretasi dan tidak rutin dilakukan, dan pada biopsi bersifat invasif dan berisiko salah dalam pengambilan sampel. Meskipun demikian tidak ada yang lebih dapat dipercaya selain keputusan dari ahli bedah luka bakar yang berpengalaman. 3,4,5 Penentuan luas luka bakar pada orang dewasa dapat diperkirakan menggunakan rumus Sembilan
Gambar 1. Rumus Sembilan (The Rule of Nines) dan Bagan Lund-Browder 4
46
MEDICINUS
Medical review
(Rule of Nines) yang dikenalkan oleh Wallace, dimana 1% luas permukaan tubuh adalah luas telapak tangan penderita (luas permukaan sisi palmar tangan dikurangi permukaan palmar kelima jari). Pada anak-anak menggunakan tabel dari Lund dan Browder. Area luka bakar yang diperhitungkan adalah luka bakar par1,3,4,6 tial thickness dan full thickness. PENGGUNAAN SKIN GRAFT PADA MANAJEMEN LUKA BAKAR Eksisi dan skin grafting segera adalah standar penatalaksanaan luka bakar derajat 3 dan derajat 2 dalam yang diperkirakan waktu penyembuhan spontannya lebih dari 3 minggu. Konsep ini dipopulerkan oleh Janzekovic pada awal 1970. Eksisi dan skin grafting awal terbukti meningkatkan angka kelangsungan hidup, mengurangi infeksi, menurunkan lama perawatan rumah sakit, dan mengurangi 2,3,5 resiko terbentuknya jaringan parut. Penutupan luka bakar setelah eksisi dapat menggunakan berbagai macam penutup berupa kulit, dan bahan selain kulit (biological dressing dan synthetic dressing). Kulit (skin graft) menjadi prioritas untuk menutup luka dan pemilihan metode lainnya menjadi pilihan alternatif bila dijumpai keterbatasan donor skin graft.1,2 Skin graft merupakan salah satu metode penutupan luka sederhana dengan melakukan tandur kulit dari donor ke resipien. Donor dapat berasal dari tubuh sendiri (autograft), dari individu lain spesies sama (allograft) misalnya cadaver skin graft, dari spesies yang berbeda (xenograft) misalnya kulit babi.1,5 Penutup luka dapat bersifat: a.Permanen Autograft adalah metode yang paling diharapkan untuk menutup luka bakar karena bersifat permanen dan tidak akan ditolak. 2,5,6 Split Thickness Skin Graft (STSG) mencakup epidermis dan sebagian dermis. STSG berdasarkan tebal tipisnya dermis yang didonor terbagi atas tipis, intermediate, dan tebal. Semakin tipis STSG kemungkinan kontraktur pada daerah resipien semakin besar. Semakin tebal STSG kemungkinan pembentukan jaringan parut pada daerah resipien semakin kecil tetapi luka pada daerah donor sembuh lebih lama, lebih berpotensi terbentuk jaringan parut dan kemungkinan pengambilan ulang di daerah donor sulit dilakukan. Sehing-
ga STSG yang tebal (> 15/1000 inci) digunakan hanya pada luka bakar dibawah 20% TBSA. 2,3 Dapat berupa sheet graft (unmeshed graft) atau meshed graft. Sheet graft memberi hasil yang lebih baik dalam hal kosmetik dan fungsional sehingga lebih dipilih untuk menutup area wajah, punggung tangan, kaki, leher dan sendi. Pada luka bakar yang luas sulit menggunakan sheet graft karena keterbatasan area donor, sehingga skin graft diperluas seperti jala (meshed skin graft) dengan membuat insis kecil multiple dengan jarak teratur dan dapat diekspansi dengan perbandingan 1:1, 2:1 hingga 6:1. Semakin besar rasio ekspansi (lebih dari 4:1), lebih berpotensi terbentuk ja3-6 ringan parut. Full Thickness Skin Graft (FTSG) mencakup epidermis dan seluruh dermis. Fungsi utama adalah mencegah pembentukan jaringan parut pada daerah resipien, tetapi daerah donor tidak dapat sembuh secara spontan, sehingga harus dilakukan penutupan luka primer atau menggunakan STSG. FTSG digunakan untuk menutup daerah luka bakar yang kecil, dengan prioritas kosmetik seperti kelopak 2 mata dan jari. Cultured Epidermal Autograft (CEA) merupakan substitusi kulit yang terdiri dari komponen epidermis (tanpa dermis). Graft epidermal ini berasal dari sel-sel kulit penderita sendiri (ukuran 2x3cm) sehingga sangat kecil kemungkinan timbul reaksi penolakan. Metode ini digunakan pada pasien luka bakar yang luas dengan proses penyembuhan yang memakan waktu 16 hari. Kekurangannya adalah sangat sensitif terhadap infeksi, dan tidak memiliki dermis sehingga kulit yang sembuh masih bersifat rapuh dan bisa terbentuk jaringan parut. Oleh karena itu penggunaan CEA akan lebih optimal bila digabung dengan penggunaan mesh grafting dan atau komponen dermis (baik auto-allo maupun sintetis).1,2,3,6 Secara umum, jika luka bakar melebihi 30% luas permukaan tubuh, autograft membutuhkan prosedur bertahap, karena operasi eksisi dan skin graft menyangkut kehilangan darah, dan area donor membutuhkan waktu untuk sembuh sebelum digunakan kembali. Periode penyembuhan area donor sekitar 1-2 minggu, tergantung pada usia pasien dan luas area donor. 2,3,6 b.Sementara Penutupan sementara dilakukan pada luka
MEDICINUS
47
Medical review
yang terlalu luas untuk ditutup dalam satu tahapan karena tidak cukup donor yang tersedia. Misalnya, pada pasien yang sulit menerima luka akibat pengambilan donor, pada daerah resipien yang meragukan viabilitasnya, ataupun adanya potensi komplikasi infeksi. Cadaver allograft merupakan standar utama penutupan luka sementara. Meskipun demikian allograft umumnya akan ditolak, beberapa pusat luka bakar melaporkan penolakan sekurang-kurangnya 5-9 hari. Contoh yang lain adalah xenograft, heterograft (misalnya kulit babi) dan biologic dressing (misalnya biobrane, transcyte). Penutup luka sementara dibutuhkan untuk menjaga kelangsungan dan fungsi jaringan hingga area donor tersedia untuk skin graft definitif.1,2,6 PENATALAKSANAAN SKIN GRAFT Jika memungkinkan yaitu pasien secara hemodinamik telah stabil, eksisi awal sebaiknya dilakukan pada hari ketiga sampai keempat setelah trauma (pada kasus ringan sedang), dan sebelum 10 hari pada kasus luka bakar berat. Prosedur ini dikerjakan secara berulang, dengan jarak 2-3 hari hingga semua eskar dihilangkan dan luka bakar ditutup (disebut eksisi serial). Hal ini dimaksudkan agar dapat dilakukan stabilisasi dan resusitasi pada waktu diantara eksisi.1,3 Persiapan resipien berupa penggunaan pembalut steril, penerapan metode dilusi dan menghindari penggunaan berbagai zat iritan beberapa hari sebelum prosedur akan memberikan hasil lebih baik. Hal ini dimaksudkan agar area resipien dalam kondisi responsif berupa terbentuk jaringan granulasi sehat (area berwarna merah muda, kering, dan tidak mudah berdarah). Penentuan prioritas lokasi dikaitkan dengan keterbatasan donor. Lokasi yang diprioritaskan adalah (1) wajah, kepala, leher, (2) aksila, (3) tangan dan siku, (4) kaki dan lutut. 1,3 Pemilihan lokasi donor diutamakan di area yang tertutup pakaian misalnya punggung bawah, pantat dan paha. Secara umum punggung dan kepala memunyai kulit paling tebal, sehingga merupakan tempat ideal donor graft serial. Daerah wajah, leher, tangan, kaki dan perineum tidak digunakan sebagai area donor. Secara teknis pengambilan di area siku, lutut dan pergelangan kaki sulit dilakukan. Pengambilan donor dilakukan menggunakan dermatom baik secara manual menggunakan pisau Humby atau electric dermatom. Pada
luka bakar yang luas, skin graft dibuat insisi kecil multipel (meshed graft) menggunakan alat. Skin graft dapat dilekatkan pada dasar luka menggunakan staple atau jahitan.2,3,4 Terdapat beberapa pilihan tipe pembalut tergantung jenis skin graft yang digunakan. Pada sheet graft dilakukan perawatan terbuka agar mudah diidentifikasi seroma atau hematoma, yang dapat dievakuasi melalui aspirasi atau dengan menggelindingkan aplikator kapas pada permukaan graft. Pada meshed graft terdapat insisi kecil multipel pada skin graft berbentuk jala yang dapat menjadi jalan keluar cairan dari dasar luka. Oleh karena itu meshed graft dapat ditutup dengan pembalut lembab yang mengandung antibiotik. Perlu diingat bahwa sekitar 5 hari setelah perlekatan skin graft, sel pada kulit yang ditransplantasi hidup melalui imbibisi cairan, nutrisi dan penyerapan oksigen yang berasal dari dasar luka sementara proses penyembuhan luka berjalan. Oleh karena itu, dasar luka harus bebas dari jaringan nekrosis (seperti eskar), kontaminasi bakteri dan hematom. Pastikan kontak antara graft dan bed yang baik melalui penggunaan pembalut elastik, penggunaan tie over, aplikasi adsorbent pad, perawatan terbuka dan penggunaan bidai pada ekstremitas untuk mencegah gesekan mekanik.3,4,6 Penggantian pembalut dapat dikerjakan dalam waktu 5-7 hari pasca bedah. Sebaliknya dengan eksudasi berlebihan, terlihat balutan yang jenuh maka dalam waktu 24-48 jam pertama pasca bedah dapat dilakukan penggantian balutan. Pembalut selanjutnya diganti tiap hari hingga graft cukup stabil untuk bertahan di udara terbuka, biasanya sekitar 2 minggu. Terapi fisik dan okupasional dapat dimulai setelah 5-7 hari, dimulai dengan latihan ROM pasif dan perkembangannya disesuaikan dengan area graft dan kondisi pasien. Penggunaan bidai tetap digunakan pada daerah yang berisiko kontraktur dengan jadwal latihan aktif pada daerah tersebut.1,3,6 KOMPLIKASI Komplikasi yang terpenting pada saat eksisi dan tindakan graft adalah perdarahan (100200ml setiap 1% TBSA yang dieksisi berdasarkan suatu penelitian). Beberapa alternatif dalam upaya hemostatik adalah melekatkan graft pada luka, penggunaan torniqutte (khusus ekstremitas), kauter, aplikasi vasokonstriktor pada kasa lembab, aplikasi hemostatik agent, penggunaan tie over dan atau balut
48
MEDICINUS
Medical review
1,4 tekan. Selain itu terdapat bahaya infeksi sistemik dan lokal pada daerah luka bakar. Nyeri dapat muncul berhubungan dengan penggantian pembalut, debridement, dan terapi fisik.4
setelah bedah, dapat dilakukan penggantian balutan. Setelah itu, pembalut harus diganti setiap hari hingga graft terlihat dalam kondisi cukup stabil untuk bertahan di udara terbuka, yaitu sekitar 2 minggu. Selain itu, terapi fisik dan okupasional dapat dimulai 5-7 hari setelah bedah yang diawali dengan latihan ROM pasif dan perkembangannya disesuaikan dengan area yang dilakukan graft dan keadaan pasien. Pada saat ini pun, penggunaan bidai tetap digunakan pada daerah yang berisiko kontraktur dengan jadwal latihan aktif pada daerah tersebut. Pada saat melakukan tindakan eksisi ataupun skin graft, komplikasi yang paling penting adalah perdarahan (100-200ml per 1% TBSA yang dieksisi berdasarkan penelitian). Beberapa alternatif lain dalam upaya hemostatik antara lain melekatkan graft pada luka, penggunaan torniqutte (khusus ekstremitas), kauter, aplikasi vasokonstriktor pada kasa lembab, aplikasi haemostatik agent, penggunaan tie over atau balut tekan. Komplikasi lainnya yang bisa terjadi adalah infeksi sistemik dan lokal pada daerah luka bakar, yang berkaitan dengan penggantian pembalut, debridement dan terapi fisik.
KESIMPULAN Eksisi dan skin grafting awal terbukti meningkatkan angka kelangsungan hidup, mengurangi infeksi, menurunkan lama perawatan rumah sakit, dan mengurangi resiko terbentuknya jaringan parut. Penentuan dilakukannya eksisi dan skin graft berdasarkan derajat kedalaman luka bakar. Pemilihan jenis skin graft disesuaikan dengan luas luka bakar, dan lokasi yang terkena luka bakar. Donor bisa berasal dari tubuh sendiri (autograft); dari individu lain dengan spesies yang sama (allograft), misalnya cadaver skin graft; dari spesies yang berbeda (xenograft), misalnya kulit babi. Pemilihan lokasi donor diutamakan di area yang tertutup pakaian misalnya punggung bawah, bokong, dan paha. Sama halnya dengan punggung, kepala pun bisa menjadi tempat ideal bagi donor graft serial, karena memunyai kulit yang paling tebal. Sedangkan pada daerah wajah, leher, tangan, kaki, dan perineum, tidak dapat digunakan sebagai area donor, karena area-area tersebut merupakan area yang paling sulit untuk dilakukan pengambilan donor. Secara teknis, pengambilan donor dilakukan dengan menggunakan dermatom, baik secara manual menggunakan pisau Humby atau electric dermatom. Pada sheet graft, perawatan terbuka harus ditegakkan untuk mengidentifikasi seroma atau hematoma yang dapat dievakuasi melalui aspirasi atau dengan menggelindingkan aplikator kapas pada permukaan graft. Sedangkan pada meshed graft terdapat insisi kecil multiple pada skin graft berbentuk jala yang menjadi jalan keluar bagi cairan dari dasar luka. Meshed graft dapat ditutup dengan pembalut lembab yang mengandung antibiotik. Sekitar lima hari setelah perlekatan skin graf, sel pada kulit yang ditransplantasi hidup melalui imbibisi cairan, nutrisi, absorpsi oksigen yang berasal dari dasar luka sementara proses penyembuhan luka berjalan. Sementara itu, penggantian pembalut dapat dilakukan 5-7 hari setelah bedah. Sebaliknya, dengan eksudasi berlebihan, terlihat balutan yang jenuh maka dalam 24-48 jam pertama
Daftar Pustaka
1. Kagan RJ, Peck MD, Ahrenholz DH, Hickerson WL, Holmes JH, Korentager RA, et al. Surgical management of the burn wound and se of skin substitutes. 2009. [cited 2011 Feb, 12]. Available from: http://www.ameriburn.org/ WhitePaperFinal.pdf Moenadjat Y. Luka bakar masalah dan tatalaksana, ed. 4. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2009.p.1-13, 341-73. Thorne CH, Beasley RW, Aston SJ, Bartlett SP, Gurtner GC, Spear SL. Grabb and smiths plastic surgery, 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2007.p132-49 Orgill DP. Excision and skin grafting of thermal burns. 2009. [cited 2011, Feb, 12]. Available from: http://www. nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMx100110 Cameron JL. Current surgical therapy, 9th ed. Philadelphia: Elsevier; 2006. p.1066-74. Bryant RA, Nix DP. Acute&chronic wounds: current management concepts, 3rd ed. Philadelphia: Elsevier; 2007.p.361-87
2. 3. 4. 5. 6.
MEDICINUS
49
Memperbaiki resistensi insulin melalui mekanisme:
1 2 3 4
Mengembalikan fosforilasi pada reseptor insulin yang tepat yaitu tyrosine Meningkatkan translokasi GLUT-4 dari sitoplasma menuju membran
Up regulator PPAR sehingga terjadi sintesa GLUT-4 yang baru

Menurunkan TNF-
INLACIN 50 Box, 5 strip @ 6 kapsul INLACIN 100 Box, 5 strip @ 6 kapsul
Research by:
50
MEDICINUS
Meet the expert
Prof. dr. Ganesja Moelia Harimurti, SpJP(K), FIHA, FASCC
Sang Guru Besar Yang Juga Penikmat Musik

Prof. dr. Ganesja M. Harimurti, SpJP(K), FIHA, FASCC (GMH): Sebenarnya saya tidak pernah bercita-cita sebagai dokter, bahkan ketika SMA pun, saya belum pernah terbayang menjadi seorang dokter. Tetapi satu hal yang saya kagumi dari seorang dokter pada jaman dahulu adalah merupakan satu profesi yang sangat manusiawi. Profesi dokter, ketika saya masih sekolah, merupakan pekerjaan yang tidak pernah memikirkan untung dan rugi, karena yang ada di pikiran mereka adalah berupaya menyembuhkan penyakit pasien tanpa diwajibkan untuk membayar jasanya. Saya pun mengakui bahwa sifat dokter jaman dulu dengan sekarang itu cukup berbeda, karena sekarang orientasi para dokter saat ini sudah sedikit berubah. Selain itu, saya juga terinspirasi oleh aktivitas seorang tokoh dokter legendaris yang bernama dr. Basri yang menjadi dokter keliling. Hampir setiap hari, dr. Basri tersebut berkeliling ke beberapa permukiman untuk menolong para warga yang sakit, dan kebetulan kerap melewati rumah saya juga. Dari kegiatan beliau seperti itulah, hati saya mulai terketuk untuk bertekad menjadi seorang dokter. RM: Bagaimana bentuk dukungan dari keluarga dan orang-orang terdekat terhadap keberhasilan pendidikan dan karier Profesor hingga sekarang ini? GMH: Meskipun orang tua dan semua kakak saya tidak ada yang bergelut di bidang medis, tetapi mereka memberikan dukungan penuh, baik moril maupun materil kepada saya. Saya sangat beruntung bisa dibesarkan di tengah keluarga yang demokratis, karena tidak ada paksaan dalam hal mengambil jalur pendidikan tertentu. Sementara untuk suami dan anak-anak saya juga mendukung penuh perjalanan karier saya sampai saat ini. Teman-teman seprofesi saya pun ikut mendukung karier dan pendidikan saya. Seperti saat saya didorong oleh teman-teman untuk menjadi Guru Besar. Padahal saya sendiri agak malas untuk mengumpulkan tulisan ilmiah, dan persyaratan lainnya. Tetapi berkat bantuan, motivasi dan dukungan dari teman serta keluarga, akhirnya saya bisa menjadi seperti sekarang ini. RM: Pernahkan Profesor menemui kendala berarti selama berkarier di dunia medis? GMH: Kendala yang berarti sih tidak ada. Alhamdulillah, yang pasti berkat bantuan orang-orang terdekat saya, baik pendidikan maupun karier, semuanya bisa saya jalankan dengan lancar. So far so good! RM: Dalam hal pencapaian, prestasi apa yang paling membanggakan baik bagi Profesor sendiri maupun keluarga? GMH: Pada dasarnya saya menjalani karier ini ibarat air mengalir, tidak terlalu ngoyo atau memaksakan sesuatu yang memang tidak mampu saya lakukan. Jadi, kalau
Prof. dr. Ganesja Moelia Harimurti, SpJP(K), FIHA, FASCC
Cantik, pintar, dan lincah adalah gambaran yang mungkin cocok ditujukan kepada Prof. Dr. Ganesja Moelia Harimurti, SpJP, FIHA, FASCC, guru besar Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Kali ini, Redaksi Medicinus sangat bangga bisa memiliki kesempatan untuk berbincang-bincang dengan beliau dalam situasi dan topik yang lebih santai. Selain Guru Besar, wanita yang akrab disapa Prof. Ganesja ini, juga kerap menjadi pembicara di beberapa acara seminar, simposium yang bertemakan tentang kesehatan jantung. Kini beliau tengah menjabat sebagai Ketua Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular di FKUI dan Pusat Jantung Nasional Harapan Kita, yang juga menajdi dokter spesialis jantung anak. Dalam perbincangannya dengan Medicinus, wanita kelahiran Pekanbaru ini pun berbagi pengalaman tentang perjalanan pendidikan dan kariernya di bidang kedokteran serta kiat menerapkan pola hidup sehat kepada keluarganya. Berikut petikan wawancara kami: Redaksi Medicinus (RM): Hal-hal apa saja yang membuat Profesor tertarik menjadi seorang dokter?
MEDICINUS
51
Meet the expert
ditanyakan prestasi saya yang paling membanggakan adalah menjadi guru besar seperti sekarang ini. Bukan karena saya sudah menempuh proses pendidikan yang cukup lama dan menjadi sangat pintar saat ini. Namun, disebabkan karena seorang Guru Besar tidak membagi ilmu dan kemampuannya yang lain untuk diri sendiri tetapi harus diutamakan untuk institusi, terutama di bidang pendidikan. Saya pun selalu mengingatkan kepada rekan-rekan dan juga para calon Guru Besar lainnya agar tidak egois dalam hal knowledge sharing, sehingga ilmu yang kami peroleh bisa berguna untuk kemajuan institusi dan pendidikan di dalam negeri maupun secara internasional. RM: Di tengah kesibukan pekerjaan, adakah waktu luang untuk menyalurkan hobi Profesor? GMH: Karena hobi saya tidak terlalu muluk-muluk, yaitu membaca, jadi saat ada waktu luang, saya pasti gunakan kesempatan tersebut untuk membaca, terutama jenis bacaan novel yang lebih ringan dan bisa menyegarkan pikiran. Biasanya, waktu senggang yang bisa saya manfaatkan untuk membaca novel adalah pada saat sebelum tidur. Selain itu, saya juga termasuk penikmat berbagai macam aliran musilk, terutama yang easy listening. Bahkan pada saat saya sedang bekerja, ruang kerja pun tidak luput dari alunan musik. Bagi saya, selain bisa menyegarkan pikiran, musik bisa membangkitkan adrenalin untuk beraktivitas, termasuk pada saat di ruangan kantor. Dari mulai di rumah, di sepanjang jalan menuju kantor atau tujuan mana pun, saya selalu mendengarkan musik. Kecuali ketika sedang rapat atau pertemuan non-formal lainnya. Yang pasti, saya tidak bisa hidup tanpa musik. RM: Apakah Profesor memiliki kegiatan favorit bersama keluarga pada saat liburan? GMH: Awalnya bukan merupakan kegiatan favorit, tetapi lebih karena dituntut untuk bisa memasak pada waktu akhir pekan. Kalau anak-anak sudah meminta untuk memasak, saya tidak bisa menolaknya. Akhirnya, karena sudah menjadi kebiasaan saat liburan, kini memasak pun bukan merupakan kewajiban lagi bagi saya, tetapi justru menjadi kegiatan favorit saya bersama anak-anak ketika akhir pekan ataupun di hari libur. Bahkan terkadang, sesekali saya mengajak anakanak dan suami untuk memasak bersama di rumah. Jenis masakan yang saya olah biasanya resep masakan yang bukan masakan rumah pada umumnya, seperti yang beraroma seafood, masakan pasta, dan lain-lain Kelihatannya sederhana, tetapi ternyata sangat menyenangkan. RM: Dalam hal kesehatan, bagaimana prinsip hidup sehat ala Profesor Ganesja? GMH: Prinsip hidup sehat menurut saya adalah seimbang dalam segala hal. Seimbang dalam hal pola makan, pengaturan waktu istirahat, ritme olah raga, bisa memanfaatkan waktu untuk refreshing dan juga dengan kehidupan religi, terutama hubungan vertikal
antara saya dengan Allah SWT. Insya Allah, aktivitas jasmani dan rohani kita bisa menjadi lebih sehat. Jika sudah seperti itu, kita akan merasakan ketenangan selama menjalani kehidupan. RM: Apakah Profesor juga menerapkan hidup sehat seperti itu kepada anak-anak? GMH: Tentu saja, sejak mereka berusia anak-anak pun sudah saya tanamkan prinsip hidup sehat seperti itu, tetapi tidak bersifat mendoktrin. Jadi, karena lebih fleksibel, ketika anak-anak saya sudah beranjak dewasa seperti sekarang ini, sehingga pola hidup sehat seperti itu saya serahkan kembali kepada mereka masing-masing. Yang terpenting, anak-anak sudah mendapatkan prinsip dasarnya dan mengetahui jalur mana yang benar dan salah. Sehingga, Insya Allah, mereka sudah memiliki bekal hidup yang baik untuk terjun ke lingkungan luar. RM: Menurut profesor, bagaimana perkembangan dunia kesehatan jantung di Indonesia saat ini? GMH: Dunia kesehatan jantung di Indonesia bisa dikatakan termasuk yang paling pesat dibanding dengan lainnya. Saya melihat, laju tersebut lebih disebabkan karena dunia kesehatan jantung cepat mengikuti tren yang beredar di dunia serta mampu menyesuaikan diri dengan tren tersebut. Misalnya dalam hal teknologi, penggunaan alat pacu jantung dan deteksi jantung pun terus berkembang seiring dengan pesatnya kemajuan teknologi mesin pacu jantung di negara-negara lain. Belum lagi dengan teknologi pengolahan obatobatan untuk penyakit jantung dan pembuluh darah yang juga semakin berkembang hampir setiap tahun. Fenomena tersebut pada dasarnya bertujuan untuk menurunkan angka kematian penyakit jantung dan pembuluh darah. RM: Bagaimana dengan kondisi angka kematian anak yang disebabkan oleh penyakit jantung dan pembuluh darah? GMH: Sampai saat ini, angka kematian anak yang tertinggi masih disebabkan oleh penyakit infeksi, seperti diare dan Infeksi Saluran Pernapasan Akut. Sementara untuk penyakit jantung, mudah-mudah tidak menjadi The Killer for Children atau bahkan The No.1 Killer for Children. RM: Tip atau pesan apa saja yang bisa Profesor sampaikan kepada para orang tua di Indonesia untuk menghindari anak-anaknya dari penyakit jantung? GMH: Yang pasti tanamkan pola hidup sehat kepada anak-anak sejak dini, jauhkan anak-anak dari asap rokok, karena perokok pasif pun tidak kalah berisikonya dengan perokok aktif. Setelah dewasa, jauhkan diri dari rokok dan hal-hal lain yang memicu penyakit apapun. Hidup sehat itu pasti lebih indah bila kita sudah merasakannya!
52
MEDICINUS
Medical news
Terobosan Baru Atasi
Resistensi Insulin
Keberadaan insulin di dalam tubuh sangat penting terutama untuk membantu penyembuhan penyakit metabolik seperti Diabetes Mellitus. Namun, bagaimana jika insulin yang ada menjadi tidak sensitif lagi atau bersifat resisten? Resistensi insulin merupakan patobiologi dasar dari sindroma kardiometabolik dimana terjadi ketidaksensitifan insulin terhadap organ-organ yang menjadi target insulin itu sendiri. Faktor penyebabnya antara lain karena kekurangan reseptor, kerusakan reseptor, gangguan reseptor oleh protein lain, atau defek post-reseptor insulin. Seperti contoh, pada pasien obesitas yang mengalami resistensi insulin lebih disebabkan karena fosforilasi tidak terjadi pada thyrosin, melainkan pada serine. Penderita seperti ini akan sangat berisiko mengalami Diabetes Mellitus Type 2, karena insulin sudah tidak mampu lagi menormalisasi kadar gula dalam darah. Untuk itu, Inlacin hadir sebagai salah satu obat yang berasal dari bahan herbal untuk mengatasi resistensi insulin yang diproduksi PT Dexa Medica melalui uji TCEBS (Tandem Chemistry Expression Bioassay System) oleh DLBS (Dexa Laboratories Biomolecular Science). Direktur Eksekutif DLBS, dr. Raymond R. Tjandrawinata, Ph.D mengatakan bahwa awalnya DLBS sudah menguji 12 jenis tanaman herbal, serta kombinasi antara 12 tanaman herbal tersebut sebagai cikal bakal Inlacin. Ternyata, dari 12 jenis tanaman tersebut serta kombinasi diantaranya, hanya bunga Bungur (Lagerstroemin) dan Kayu Manis (Cinnamomun) lah yang memiliki efektivitas dan keamanan yang sangat tinggi dalam menurunkan tingkat gula darah pada pasien Diabetes Mellitus, ungkap dr. Raymond pada acara peluncuran Inlacin di hotel Shangri-La, Surabaya, 19 Maret 2011 . Produk tanaman herbal yang telah diuji dengan TCEBS ini, sudah pasti melalui proses yang sangat kompleks, indikasi yang jelas serta melewati uji pra-klinis dan klinis, hingga akhirnya menghasilkan fraksi protein bioaktif DLBS3233 atau yang dikenal dengan nama Inlacin. Melalui DLBS, Inlacin dikembangkan menjadi salah satu obat dari bahan alami untuk mengobati resistensi insulin yang sangat berkaitan dengan penyakit Diabetes Mellitus. Menurut data terakhir, 83% pasien Diabetes Mellitus Type 2 memang terkait dengan adanya gangguan resistensi insulin, lanjut dr. Raymond. Selain dr. Raymond, pembicara lain yang juga memaparkan tentang produk ini adalah dr. Widayat Sastrowardoyo, SpFK dari RSU Dr. Soetomo Dr. Widayat mengungkapkan bahwa jika dibandingkan dengan tanaman kayu manis dan bunga bungur yang masih asli, DLBS3233 atau Inlacin sudah sangat terjamin keamanan, evikasi, serta hasilnya. Sedangkan pada tanaman bunga Bungur dan Kayu manis asli masih banyak mengandung toksin dan berbagai bahan pengotor, sehingga belum bisa dijamin keamanan dan tingkat efektivitasnya. Misalnya pada tanaman Lagerstromin yang memiliki efek anti thrombin, jika dikonsumsi langsung dalam jumlah banyak, akan mengakibatkan pendarahan (bleeding) atau sakit kepala, tuturnya.
Dalam acara tersebut, dr. Widayat juga menejelaskan khasiat bahan dasar Inlacin, proses uji klinis, serta proses untuk memeroleh standardisasi sebagai obat fitofarmaka yang diakui oleh BPOM. Mengenai khasiat, Lagerstromin memiliki efek seperti insulin serta mampu menurunkan daya absorbsi karbohidrat. Sedangkan Cinnamon memiliki kemampuan untuk meningkatkan sensitifitas Insulin, memperbaiki profil TG, tekanan darah, LDL, dan juga total kolestrerol dalam tubuh. Dr. Widayat juga memaparkan empat tahapan uji klinis Inlacin, yaitu pada sampel yang sehat, sampel yang sakit, menguji sampel dengan suatu pembanding (misalnya placebo atau obat originator), hingga uji post-marketing surveillance. Sementara mengenai standardisasi obat, sebenarnya Inlacin sudah memiliki peluang yang cukup besar untuk mendapatkannya. Karena sudah berhasil melakukan uji klinis fase ke-3, seharusnya Inlacin sudah bisa naik kelas standardisasi, yakni dari obat herbal terstandarkan menjadi obat fitofarmaka, tegas dr. Widayat. Namun hal tersebut belum bisa tercapai karena harus menunggu proses registerasi dari BPOM. Pemaparan lain juga disampaikan oleh Prof. Dr. dr. Agung Pranoto, Msc, SpPD, K-EMD, FINASIM dari RSU Dr. Soetomo dalam acara tersebut. Menurut Prof. Dr. Agung, dari sekian banyaknya cara perawatan untuk pasien DM Type 2, seperti olah raga, aturan pola makan (diet), serta pengobatan sintetis, satu hal lagi yang tidak kalah pentingnya yaitu CAM (Complement Alternative Medicine), berupa teknik pengobatan herbal. Biasanya, sebelum pasien diberikan obatobatan sintetis, mereka diberikan pengobatan herbal terlebih dahulu, ujarnya. Dan di Amerika Serikat, pengobatan CAM ini sudah cukup banyak mendapatkan apresiasi dari sebangian besar masyarakatnya. Penjelasan dari Prof. Dr. Askandar Tjokroprawiro, dr, SpPD, K-EMD, FINASIM menutup sesi presentasi pada acara tersebut. Prof. Askandar menguraikan banyak hal mengenai Inlacin, salah satu yang paling dasar adalah asal kata nama Inlacin sendiri yang dibentuk dari penggalan 'Insulin', 'Lagerstromin' (Bunga bungur), dan 'Cinnamon' (Kayu manis). Selain itu, Prof. Dr. Askandar pun menjelaskan 18 mekanisme kerja Inlacin antara lain yaitu meningkatkan afinitas ikatan Insulin dengan reseptor, bereaksi terhadap Metabolic Cardiologic (MECAR), menimbulkan efek endotel (atherosclerosis) lalu menuju ke lipid profile, mengembalikan fosforilasi Insulin pada tempat yang tepat yakni fosforilasi thyrosin, menambah jumlah p-par gamma dan meningkatkan ekspresinya sehingga sintesa GLUT4 bisa meningkat, meningkatkan translokasi GLUT4 dari sitoplasma ke membran, serta menurunkan TNF Alpha. Beberapa riset juga tengah dilakukan Prof. Dr. Askandar, salah satunya adalah studi Inlacin kepada 100 pasiennya. Meskipun belum memeroleh hasil akhirnya, tetapi sejauh yang sedang ia teliti, belum menemukan efek samping dari Inlacin. Dan ketika ditanyakan bagaimana prospek penggunaan Inlacin oleh para praktisi medis, Prof. Dr. Askandar melihat ada kecenderungan bahwa Inlacin bisa menjadi obat yang efektif dan terpercaya dalam mengatasi gangguan metabolik ini. Saya percaya melalui 18 mekanisme kerjanya, Inlacin bisa menjadi pilihan yang bagus bagi mereka, katanya seusai acara.
MEDICINUS
53
Medical news
Harapan Baru
Manajemen
Pengobatan Trombosis
PT Dexa Medica kembali mengadakan acara simposium yang bertajuk Manajemen of Thrombosis: Beyond Standard Therapy. Simposium ini juga merupakan rangkaian dari perjalanan acara Konferensi ASMIHA (Annual Scientific Meeting of Indonesian) ke-20, di Hotel Ritz Carlton Jakarta. Dalam acara ini, 3 orang pakar medis berbicara tentang pentingnya tata laksana pencegahan dan pengobatan bagi gangguan trombosis. Dengan dipandu oleh dua orang moderator, Dr. I Ketut Rina, SpJP, FIHA dan dr. Nizam A. Akbar, SpJP, FIHA, acara ini lebih mengupas khasiat dan manfaat pengobatan dengan Clopidogrel, Lumbrokinase, dan Anti coagulant untuk mengatasi gangguan pada trombosis. Sesi presentasi dibuka oleh Prof. Dr. Harmani Kalim, SpJP(K), FIHA, yang memaparkan tentang arti penting Clopidogrel dalam proses penyembuhan berbagai jenis gangguan trombosis. Seperti pengobatan terhadap ASA dengan menggunakan Clopidogrel harus dijalankan sesegera mungkin pada pasien dengan ACS, kecuali jika terjadi kontraindikasi dan harus berlanjut dalam jangka panjang. Pasien dengan alergi ASA atau yang intoleran harus dirawat dengan menggunakan Clopidogrel. Begitu pula dengan pasien yang memiliki tingkat CABG rendah, kemungkinan besar bisa diatasi dengan Clopidogrel. Dan untuk kasus NSTEMI AHA, penggunaan Clopidogrel harus terus berlangsung selama kurang lebih 14 hari. Jika penggunaan Clopidogrel dihentikan, kemungkinan akan terjadi beberapa indikasi berbahaya, kecuali memiliki alasan tertentu. Menurut penelitian, terdapat 13% jumlah pasien yang terpaksa menghentikan konsumsi Clopidogrel dengan berbagai alasan, seperti karena harus dioperasi besar, terjadi perdarahan, faktor keputusan medis, efek sakit maag, atau pasien memiliki riwayat stroke, ungkap Prof. Dr. Harmani. Jika penghentian dilakukan secara prematur, terutama pada rentan waktu satu tahun pelaksanaan terapi antiplatelet, maka kemungkinan akan bisa terkena gangguan yang berkaitan dengan kardiovaskular, termasuk
mengalami stent thrombosis hingga kematian. Jika penghentian dilakukan pada awal pelaksanaan terapi, maka pasien diprediksi akan mengalami perdarahan, pelepasan oral anticoagulant, dan dapat mengurangi rekomendasi statin.
Presentasi kedua dipaparkan oleh DR. Dr. Ismoyo Sunu, SpJP(K), FIHA, yang lebih mengungkapkan harapan dan prediksi akan manfaat besar dari penggunaan Lumbrokinase pada gangguan vascular thrombosis. Hal tersebut dilakukan melalui beberapa mekanisme kerja yaitu meningkatkan vasoactive, melindungi disfungsi endothelial, mencegah pecahnya plak, agregasi antiplatelet, efek fibrinogenolitik dan fibrinolitik. Namun, menurut DR. Dr. Ismoyo, berbicara tentang terapi vascular thrombosis laksana melihat dua sisi mata uang. Dampak terapi yang akan dirasakan memang cukup memberikan harapan besar, namun di sisi lain, terdapat beban ekonomi yang sangat berat yang harus ditanggung oleh pasien pada proses pengobatannya, ujar ahli jantung yang berpraktik di Pusat Jantung Nasional Harapan Kita. DR. Dr. Ismoyo mengungkapkan, berdasarkan survei yang telah dilakukan, biaya ekonomi yang harus dikeluarkan oleh pasien penderitan gangguan vascular thrombosis berkisar antara US$7.000-US$12.000. Lain halnya dengan kedua presenter sebelumnya, pembicara terakhir pada acara ini yaitu Dr. Yudi Her Oktaviono SpJP(K), FIHA, lebih banyak menjelaskan tentang penanganan gangguan Deep Vein Thrombosis (DVT) dengan menggunakan Anti coagulant. Pada prinsipnya, terapi Anti coagulant dilakukan dengan cara meminimalisir penyebaran trombus, namun pengobatan ini tidak tidak mampu memindahkan trombus. Sementara itu, pengobatan dengan menggunakan trombolitis lokal dan sistemik belum mampu mengurangi risiko terjadinya Plasma Endothelial dan meningkatkan kecenderungan perdarahan. Untuk itu, terapi Anti coagulant sampai saat ini masih menjadi andalan untuk melakukan beberapa intervensi, seperti penggunaan trombolisis dan penempatan filter IVC, yang harus tersedia pada kasus-kasus khusus.
54
MEDICINUS
Medical news
Berkah Lumbricus rubellus

Meskipun terlihat jorok bagi sebagian orang, cacing tanah (Lumbricus rubellus) ternyata bisa memberikan berkah untuk pengobatan. Seperti yang telah dilakukan oleh PT Dexa Medica melalui penelitian ilmiahnya di Dexa Laboratories of Biomolecular Sciences (DLBS), menemukan bahwa enzim Lumbrokinase yang dihasilkan dari Lumbricus rubellus berhasil dijadikan sebagai bahan baku produksi obat terbaru yang bernama Disolf. Lumbrokinase merupakan enzim dari saluran pencernaan Lumbricus rubellus yang berpotensi sebagai fibrinolistik fibrinogen untuk mengurangi kekentalan darah dan me-ngurangi agregasi platelet. Sejak penemuannya pada tahun 1983, Lumbrokinase dipercaya sebagai obat yang sangat ampuh. Kini, dengan menggunakan teknologi TCEBS (Tandem Chemistry Expression Bioassay System), Lumbrokinase diproses oleh DLBS melalui rangkaian uji ilmiah yang pada akhirnya, secara biomolekuler, menghasilkan fraksi yang bernama Bioactive Protein Fraction DLBS 1033 dan dipasarkan dengan nama Disolf. PT Dexa Medica juga telah melakukan sosialisasi produk di acara Siang Klinik Anvin, di Hotel Mulia, Jakarta, pada tanggal 20 Februari lalu, yang mengangkat tema New Treatment and New Hope for Thrombosis Management. Dengan diikuti para peserta dari kalangan medis dan mahasiswa, acara dibuka dengan sambutan dari Ketua ANVIN (Perkumpulan Vaskuler Indonesia), dr. Aulia Sani, SpJP(K). Acara ini juga menghadirkan beberapa narasumber handal, seperti Dr. dr. Ismoyo Sunu, SpJP, selaku moderator, Dr. Raymond R. Tjandrawinata, selaku Executive Director DLBS, dr. RWM Kaligis, SpJP(K) yang menyampaikan manfaat Lumbrokinase bagi penderita jantung, dr. Manoefris Kasim, SpJP yang menjelaskan beberapa laporan kasus pemakaian Disolf berikut dampak yang ditimbulkan. dr. Hardhi Pranata, SpS. MARS yang menjelaskan manfaat Lumbrokinase untuk kesehatan saraf dan sekitarnya, dan dr. Hananto Andriantono, SpJP(K), yang mengungkapkan manfaat Lumbrokinase bagi penyakit Coroner Carotis Limb Ischemia. Menurut Dr. Raymond, pemanfaatan Lumbrokinase menjadi sebuah produk yang bernama Disolf ini memiliki beberapa keunggulan. Disolf mengandung 8 protein aktif yang memiliki berat molekul kurang dari 100kDa serta memunyai kemurnian yang lebih tinggi daripada Crude Extract Lumbrokinase biasa, ungkap Dr. Raymond. Crude Extract Lumbrokinase biasa masih mengandung banyak zat pengotor dan zat-zat kimia lain yang tidak diperlukan. Sementara Disolf diproduksi melalui proses yang kompleks, spesifik namun juga unik, memiliki indikasi jelas, dan tentunya mengalami uji pra-klinis dan klinis. Dengan Quadruple Action, Disolf sebagai anti-agregasi platelet, fibrinogenolitik, fibrinolitik, dan clot lysis sangat berperan penting dalam pemeliharaan pembuluh darah yang berkaitan dengan pembentukan trombus atau emboli yang dapat mencegah terjadinya Cardio Vascular Disease (CVD). Disolf juga berfungsi sebagai obat bagi penderita primer, seperti Diabetes Mellitus, Dislipidemia, Hipertensi, perokok, obesitas atau fungsi pencegahan sekunder pada penyakit stroke, STEMI, Non-STEMI, Coroner Artery, Peripheral Arterial Disease, Deep Vein Trombosis, dan lain lain.
Selain itu, Disolf juga telah mengantongi sertifikasi Halal dari Majelis Ulama Indonesia (MUI), sehingga produk ini aman dan nyaman untuk digunakan masyarakat. Dan karena produk ini juga mengambil khasiat sumber alam dan manusia sebagai bahan dasar produksi, maka Disolf dikategorikan sebagai Hasil Karya Anak Bangsa dan telah didaftarkan ke World Intellectual Property Organization untuk mendapatkan pengakuan Internasional.
Dampak Hipertensi Terhadap Level Stres

Tingkat darah tinggi dari suatu hormon stres yang disebut sebagai PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide) bisa menjelaskan alasan mengapa wanita lebih berisiko terkena gangguan stres pasca-trauma dibanding laki-laki. Hal itu dinyatakan oleh para peneliti di Universitas Emory dan Universitas Vermont. Hasil studi terbaru mereka menemukan bahwa wanita dengan pelindung tertentu pada gennya yang memberi kode PACAP, memiliki risiko gangguan stres pasca trauma yang lebih kecil daripada lakilaki. Identifikasi PACAP sebagai indikator gangguan stres pasca-trauma bisa digunakan sebagai cara untuk mendiagnosis dan membantu perawatan sehari pada gangguan kecemasan. Penulis awal hasil penelitian ini, Dr. Kerry Ressler, selaku Profesor Psikiatri dan Ilmu Perilaku dari Sekolah Kedokteran di Atlanta menyatakan bahwa penemuan ini merupakan pintu baru untuk mengetahui gangguan stres tersebut dari segi biologi. Para peneliti biologi kini sudah siap untuk mengaplikasikan penemuan ini pada gangguan stres atau bagi para psikiatri gangguan umum, ungkap Ressler. Hal tersebut disebabkan karena PACAP secara luas mampu merespon stres yang menjalar hingga sel saraf, yang bekerja melalui tubuh sampai otak, memengaruhi sistem saraf pusat, fungsi kekebalan, tekanan darah, metabolisme, dan saraf sensitivitas. Untuk mendukung studinya, Ressler menggunakan data dari Proyek Trauma Grady dengan sampel terdiri dari 1.200 penghuni perumahan kumuh di daerah Atlanta. Sampel tersebut biasa menghadapi situasi kekerasan fisik dan mental dalam rumah, pelecehan seksual, sehingga memiliki level stres yang sangat tinggi. Studi yang mulai berlangsung sejak 2005 dilakukan dengan cara wawancara dan pengisian kuesioner terhadap sampel yang melakukan perawatan pada dokter umum, ahli kandungan dan kebidanan, serta pemeriksaan lainnya di Rumah Sakit Grady Memoriam di Atlanta. Wawancara dan kuesioner berisi hal-hal yang berkaitan dengan kehidupan mereka sehari-hari, termasuk aktivitas kerja mereka. Sampel juga diminta untuk melakukan tes darah dan air liur mereka masing-masing. Hasil menyatakan bahwa para wanita dengan level darah tinggi PACAP yang cukup tinggi menunjukkan gejala gangguan stres pasca-trauma yang tinggi pula. Secara angka, dari 64 sampel dalam satu kelompok responden, yang mayoritas telah melewati kondisi trauma yang sangat berat, menunjukkan bahwa para wanita dengan tingkat darah PACAP yang lebih dari normal memunyai skor gangguan stres lima kali lebih besar daripada wanita dengan level PACAP yang kurang dari normal.
MEDICINUS
55
Medical news
Visi Kesehatan Global 2020:
Riset Terhadap Penyakit Langka

Bak jamur yang berkembang biak, hingga saat ini, tak dinyana sudah terdapat lebih dari 7.000 kelainan langka di dunia. Badan kesehatan WHO pun langsung menargetkan untuk memberikan tata laksana terhadap sekitar 200 jenis terapi pengobatan penyakit langka pada tahun 2020. Beberapa organisasi juga sudah menyampaikan kesanggupannya untuk mendanai penelitian penyakit-penyakit langka tersebut. "Sampai hari ini, diagnosis untuk pasien yang mudah terjangkit penyakit langka tetap merupakan tantangan, sebab banyak diantara penderita tersebut kurang mendapatkan terapi khusus untuk menyembuhkannya," ungkap salah satu perwakilan dari European Delegation untuk Amerika Serikat. Mereka menambahkan bahwa perkembangan terbaru di dalam genomik manusia dan kemajuan ilmu pengetahuan, menyebabkan peningkatan prospek dalam upaya mengembangkan intervensi pengobatan berbagai penyakit secara efektif. Hal tersebut pasti akan membutuhkan koordinasi antar stakeholder di seluruh dunia. Untuk itulah, sekelompok penyandang dana penelitian, kelompok advokasi pasien, peneliti, bahkan industri farmasi langsung mengadakan pertemuan International Rare Disease Research Consortium (IRDiRC), pada tahun lalu guna membahas visi kesehatan global tahun 2020 yang salah satunya adalah pengobatan terhadap penyakit langka di dunia. Kunci keberhasilan pertemuan ini adalah pengesahan berbagai pihak mengenai tujuan pemberian tes diagnostik untuk semua jenis penyakit langka dan 200 jenis terapi baru bagi pasien yang mengidap penyakit langka. Sebagai contoh, di dalam hingar bingar kompetisi olahraga NBA di babak play-off, mungkin Anda mengingat nama Manute Bol, 47, yang memiliki tinggi badan sekitar 7 kaki, sebagai mantan pemain NBA asal Sudan. Manute divonis mengalami gagal ginjal akut serta kelainan kulit yang langka yang konon disebut Steven-Johnson Syndrome. Kelainan tersebut menunjukkan gejala kulit dan selaput lendir
menumpahkan reaksi berlebih terhadap obat. Diperkirakan bahwa infeksi Manute berkembang menjadi ruam kulit stadium tinggi setelah dirawat karena infeksi ginjal di sebuah rumah sakit di Sudan. Berangkat dari pengalamannya, Manute akhirnya mendirikan sebuah yayasan sosial, Sudan Sunrise, yang ikut andil dalam pembangunan serangkaian sekolah di Sudan. Berdasarkan Jurnal Mayo Clinic, Stevens-Johnson Syndrome merupakan gangguan langka dan serius dimana kulit dan selaput lendir bereaksi parah terhadap obat hingga penderita mengalami infeksi. Stevens-Johnson Syndrom seringkali diawali dengan gejala mirip dengan flu, diikuti dengan ruam kulit berwarna merah tua atau keunguan yang menyebar, lecet, dan rasanya sangat menyakitkan. Pada akhirnya, sindrom ini menyebabkan lapisan kulit bagian atas menjadi mati. Penyakit langka lainnya disebut Progeria dan memunyai gejala yang mirip dengan StevensJohnson Syndrome. Gejala diawali dengan gagalnya pertumbuhan kulit seperti skleroderma lokal. Seperti halnya anak bayi yang sedang tumbuh kembang, kondisi tambahan menjadi jelas. pertumbuhan menjadi terhambat, alopecia, dan memunculkan penampilan yang khas, seperti wajah dan rahang yang sangat kecil. Tanda-tanda itu adalah karakteristik penderita Progeria. Orang yang terdiagnosis gangguan ini pada umumnya memiliki tubuh yang kecil, rapuh seperti orang tua. Kondisi kulit menjadi berkerut, aterosklerosis, mengalami gagal ginjal, kehilangan daya penglihatan, mengalami kerontokan rambut yang parah, dan masalah pada organ kardiovaskular. Oleh karena itu, komunitas medis global terus berupaya dan berharap untuk dapat menemukan beberapa jawaban terhadap penyakit langka, dengan mencanangkan penelitian besar terhadap penyakit-penyakit tersebut pada tahun 2020. Dari penelitian tersebut, diharapkan akan ditemukan solusi terapi pengobatan yang efektif dan bisa mengurangi angka kematian yang disebabkan serangan tersebut.
56
MEDICINUS
Calendar event
MEI 2011
Simposium&Workshop Indonesia Gynaecological Endoscopy Society Theme: 1st Indonesia Gynaecological Endoscopy Society National Meeting 5-8 Mei 2011, Hotel Gran Melia, Jakarta Secretariat: CP: Ida Iriani HP: 0811 155 956 E-mail: idairiani@ymail.com 11th Jakarta Nephrology And Hypertension Course Theme: Clinical Nephrology Update : Focus On Kedney Stone And Infection, Diabetic Nephropathy And Hypertension Nephrosclerosis 20-22 Mei 2011, Hotel Borobudur, Jakarta Secretariat: Gedung Yarnati Lt. 1 Ruang 103 Jl. Proklamasi No. 44, Jakarta Pusat Phone: 021-314 9208 Fax: 021-315 5551 E-mail: pernefri@cbn.net.id Temu Ilmiah GERIATRI 2011 Theme: Chronic Degenerative Diseases in Elderly: Update in Diagnostic & Management 28-29 Mei 2011, Gran Sahid Hotel Secretariat: Perhimpunan Gerontologi Medik Indonesia Cab. Jakarta (PERGEMI JAYA) Divisi Geriatri Departemen Ilmu Penyakit Dalam, RS Dr. Cipto Mangunkusumo Jl. Diponegoro No.71 Jakarta Pusat Phone: 021-31900275 HP: 081510979441 Fax: 021-3146633 Email: geriatri_rscmfkui@yahoo.com 15th IAPS 2011 Theme: Emergency In Plastic Surgery Symposium&Born Wouncare Workshop For General Practitioner 8 Mei 2011, Gumaya Tower Hotel, Semarang Secretariat: Plastic Surgery Division,Surgical Departement, Karyadi General Hospital JL.Dr. Sutomo No.16-18, Semarang Telp / Fax : 024 8443443 Cp : Riza / Donna (08122930099) Email : secretrariat@pitperapi2011.com Website : www.pitperapi2011.com
JUNI 2011
Jakarta Allergy and Clinical Immunology Networks Simposium Theme: Improving Quality of Allergy and Clinical Immunology Service 3-5 Juni 2011, Shangri-La Hotel, Jakarta Secretariat: CP: Farida Sukandar Sutan Assin: 081 229 064 457 Email: allergy@centrin.net.id, farida53@yahoo.com Website: www.jacinetwork.org 3rd ORL Head and Neck Oncology Conference Theme: Update Management of Head and Neck Cancer 4-5 Juni 2011, JW Marriott, Surabaya Secretariat: CP: dr. Marlinda, Sp.THT-KL(K): 0819 812363 dr. Ika Mayangsari, Sp.THT-KL: 0855 8009 264 Annual Meeting Neuroscience Research Unit Faculty of Medicine Indonesia University Theme: Bridging The Gap Between The Basic and the Clinic 18-19 Juni 2011, Sumba Room, Hotel Borobudur, Jakarta Secretariat: The Neuroscience Research Unit, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Departemen Neurologi, Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo| Jl. Salemba Raya No. 6. Pos Box 1358 Jakarta 10430 Kampus Salemba Phone : 085718367055 E-mail : nru@fk.ui.ac.id Website : www.fk.ui.ac.id/nru Email for registration : nru.registration@ yahoo.com Email for scientific prog : nru.scientific@yahoo.com 13th Annual National Congress of PERDOSKI (Perhimpunan Dokter Spesialis Kulit dan Kelamin Indonesia) Theme: Social Dermato-Venerolog 22-25 Juni 2011, Novotel Menado Convention Center, Manado Secretariat: IPKK Manado Email: ipkk_manado@yahoo.com
MEDICINUS
57
Tips Sukses
Dr. Lubbi Ilmiawan Medical Affairs Department, PT Dexa Medica, Jakarta,
Pencegahan Penyakit Kardiovaskular

Penyakit kardiovaskular merupakan salah satu penyebab kematian tertinggi di dunia. Penyakit ini meliputi jantung koroner, penyakit serebrovaskular, penyakit arteri perifer, penyakit jantung rematik, penyakit jantung congenital, thrombosis vena dalam, dan emboli paru. Diperkirakan sekitar 17,1 juta penduduk dunia (29% dari kematian global) meninggal akibat penyakit kardiovaskular di tahun 2004. Dengan komposisi sekitar 7,2 juta meninggal akibat penyakit jantung koroner, dan 5,7 juta meninggal akibat stroke. Pada tahun 2030 angka kematian akibat penyakit kardiovaskular diperkirakan meningkat menjadi 23,6 juta jiwa, terutama akibat penyakit jantung dan stroke. Tingginya angka kematian akibat penyakit kardiovaskular ini menarik perhatian para ahli untuk mengatasi, mengurangi dan mencegah kejadian penyakit ini. Untuk itu perlu diketahui apa saja faktor penyebab penyakit kardiovaskular yang dapat dikendalikan. Ada beberapa faktor yang menyebabkan seseorang terkena penyakit kardiovaskular. Untuk lebih memudahkan, beberapa faktor tersebut dibagi menjadi dua, yaitu modified factor dan unmodified factor. Berikut ini beberapa faktor yang mengakibatkan seseorang lebih mudah terkena penyakit kardiovaskular: UNMODIFIED FACTOR Faktor berikut ini merupakan faktor yang meningkatkan seseorang terkena penyakit kardiovaskular, namun tidak bisa dimodifikasi/dihindari seperti: 1.Usia Semakin bertambahnya usia, semakin tinggi juga risiko terkena penyakit kardiovaskular. Hal ini kemungkinan berhubungan dengan lamanya seseorang terpajan dengan beberapa faktor risiko yang lain. Semakin lama terpajan dengan faktor risiko, semakin tinggi juga risiko terkena penyakit kardiovaskular. Yang termasuk risiko tinggi untuk laki-laki adalah di atas usia 45 tahun, sedangkan perempuan di atas 55 tahun. 2.Jenis kelamin Seorang laki-laki akan memiliki risiko penyakit kardiovaskular lebih tinggi dibanding perempuan. 3.riwayat keluarga Adanya anggota keluarga yang terkena penyakit kardiovaskular akan meningkatkan risiko seseorang juga terkena penyakit kardiovaskular. 4. riwayat penyakit kardiovaskular sebelumnya Seseorang yang pernah mengalami penyakit kardiovaskular sebelumnya, seperti angina, infark miokard, stroke, PTCA, dan kejadian kardiovaskular lain memiliki risiko lebih tinggi untuk serangan berikutnya. MODIFIED FACTOR Sedangkan faktor risiko pada kelompok ini, masih bisa dimodifikasi untuk mengurangi risiko terjadinya penyakit kardiovaskular, diantaranya: 1.Dyslipidemia Kadar kolesterol LDL, trigliserida, dan kolesterol total yang tinggi, serta kadar HDL yang rendah merupakan faktor risiko penyakit kardiovaskular. 2.Diabetes mellitus Seseorang yang menderita DM memiliki risiko yang lebih tinggi terkena penyakit kardiovaskular. Hal ini antara lain berhubungan dengan adanya dislipidemia yang sering terjadi pada pasien DM. Diperkirakan jumlah penderita DM di Indonesia pada tahun 2030 sekitar 12 juta di daerah urban dan 8,1 juta di daerah rural. 3.Hipertensi Hipertensi merupakan salah satu faktor risiko yang dapat menyebabkan penyakit kardiovaskular. Dalam salah satu penelitian menunjukkan angka kematian meningkat 2 kali lipat pada setiap peningkatan tekanan darah sistolik sebesar 20 mmHg atau diastolik sebesar 10 mmHg. 4.Merokok Merokok juga tentunya dapat meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular. 5.Obesitas Seseorang dengan berat badan obesitas akan lebih berisiko terkena penyakit kardiovaskular dibandingkan dengan orang yang memiliki berat badan ideal. Obesitas, terutama pada obesitas sentral berhubungan dengan sindroma metabolik (hipertensi, hiperglikemi, dislipidemia) yang didasari oleh insulin.
58
MEDICINUS
TIPS PENCEGAHAN KARDIOVASKULAR Dari beberapa faktor risiko di atas, tentunya kita harus bisa mengendalikan berbagai faktor risiko tersebut agar dapat mengurangi risiko terjadi penyakit kardiovaskular. Berikut ini beberapa tips yang dapat dilakukan untuk mengurangi risiko terjadinya penyakit kardiovaskular: 1.Mengendalikan kadar kolesterol darah Pemeriksaan kadar kolesterol pada seseorang tanpa risiko atau dengan faktor risiko 2 dan LDL < 130 mg/dL sebaiknya dilakukan setiap 1-2 tahun. Apabila kadar kolesterol tinggi sebaiknya diet rendah kolesterol, diberikan terapi yang tepat dan periksa ulang setiap 3 bulan. Apabila terdapat dislipidemia, maka harus diberikan terapi yang tepat. Berikut ini bisa dilihat kategori kadar kolesterol dalam darah.(PERKENI)
stroke dan lebih dari 50% gagal jantung. Sehingga menjadi penting untuk selalu menjaga tekanan darah dalam batas normal. Target penurunan tekanan darah untuk pasien DM adalah < 130/80 mmHg. Hal ini bisa dilakukan dengan kontrol tekanan darah secara rutin dan terapi antihipertensi yang tepat, minimal dilakukan setiap bulan sekali untuk penderita hipertensi. 4.Berhenti merokok Kebiasaan merokok merupakan salah satu faktor risiko yang banyak ditemukan di Indonesia. Dengan mengurangi merokok seseorang dapat menurunkan risiko penyakit kardiovaskular. 5.Menurunkan berat badan Penurunan berat badan diperlukan dalam pengendalian hipertensi, dislipidemia dan DM. Sehingga diharapkan dengan penurunan berat badan akan menurunkan risiko penyakit kardiovaskular. Penurunan 5-10% berat badan dapat menurunkan risiko
KATEGORI Yang diinginkan atas tinggi inggi Optimal Mendekati optimal Batas tinggi Tinggi angat tinggi endah Tinggi Normal Batas tinggi Tinggi angat tinggi
JENIS KOLESTEROL Kolesterol Total
KADAR KOLESTEROL (mg/dL) < 200 200-239 B T < 100 100-129 130-159 160-189 S < 40 R <150 150-199 200-499 S
Kolesterol LDL
Kolesterol HDL Trigliserida
2.Mengendalikan gula darah Dengan cara melakukan pemeriksaan rutin kadar gula darah dan HbA1c, kadar gula darah dapat dikendalikan dengan baik. Apabila kadar gula darah tinggi, maka harus dilakukan pengaturan pola makan dan pemberian terapi antidiabetik yang tepat. Target pengendalian gula darah pada pasien DM menurut PERKENI: -Gula darah puasa : < 110 mg/dL -Gula darah postprandial : < 140 mg/dL -HbA1c : < 6,5 % 3.Mengendalikan tekanan darah Dengan menurunkan tekanan darah dapat mengurangi 20-25% risiko miokard infark, 34-40%.
penyakit kardiovaskular. Hal ini bisa dilakukan dengan perubahan perilaku pola makan dan peningkatan aktivitas jasmani.
Literatur
1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al, and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-2572. PB Perkeni. Petunjuk Praktis. Penatalaksanaan dislipidemia. PERKENI. Jakarta. PB PERKENI. Konsensus Pengelolaan & Pencegahan DM Tipe 2 di Indonesia 2006. PERKENI. Jakarta. p1 WHO www.depkes.go.id Lewington et al. Lancet 2002;360:190313
2. 3. 4. 5. 6.
MEDICINUS
59
60 MEDICINUS
MEDICINUS
61

GG

Uploaded by

Document Information

Original Description:

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

GG

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Chief Editor Dr. Raymond R. Tjandrawinata Executive Editor Dwi Nofiarny, Pharm., Msc. Editorial Staff dr.

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

Instruction for authors

13. 14. 15.

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

Leading article Leading article

Terapi Trombolisis Pada Stroke Iskemik

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

KONTRA INDIKASI PENGGUNAAN ALTEPLASE: 1.ABSoLUT:

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

Leading Leading article article

The Influence of Oxidative Stress on Vascular Gene Expression

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

10. 11. 12. 13.

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

31. 32. 33. 34. 35. 36. 37.

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

Gambar 3. Pengambilan darah satwa primata uji monyet ekor panjang.

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

original article original article

Waktu protrombin (detik)

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

Dekompresi Mikrovaskular Pada Trigeminal Neuralgia dan Spasme Hemifasial

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

Skema Pemasangan Teflon.

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

93,3% (28/30) 85,7% (6/7)

83,3% (24/30) 71,4% (5/7)

10.00% (3/30) 14.00% (1/7)

13,3% (4/30) 14.00% (1/7)

Tabel 2. Dsifungsi Pendengaran Pasca

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

8.723579 -1.87960383 3 8,90912633 3

Std. Devi ation

Coefficient 5.470451 0.208991 0.889397 0.307611 0.622348 0.591728 20.32462

Std. Error 0.902113 0.071183 0.199213 0.084524

T-statistic 6.064044*** 2.935986*** 4.464544*** 3.639336***

Prob. 0 0.0057 0.0001 0.0008

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

11. 12. 13. 14. 15.

16. 17. 18.

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

Intestinal Perforation Presenting As Extensive Necrotizing Enterocolitis

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011

Vol. 24, No.2, Edition May 2011

b. Babygram-II: DIAGNOSIS PRE-OP

T-statistic 6.064044* 2.935986* 4.464544* 3.639336*