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Endocrinology corteza suprarrenal en la fisiologa Harper 16, 17 Hormonas hipofisiarias GF IGF1 Hipotlamo secreta FHRH sistema porta h-h a la hipfisis para GF Hipotlamo con Somatostanina de 14aa tambin x h-h para inhibir secrecin hipofisiaria de la GH. GF x torrente circulatorio va a direrentes rganos para secretar IGF1 que tiene un retrocontrol sobre la h y h. retrocontrol en hipotlamo inhibiendo GHRH y estimulando somatostatina La GHRH es estimulada x el GABAb cuando GABA se une a receptores tipo B. es estimulada x la galanina, alfa 2 x estmulos de receptores alfa 2 adrenrgicos y protenas sintticas estimuladoras de GH GHR tienen efecto sobre GF y sobre GHRH Somatostatina inhibida x serie de factores como L Arg. Colinrgicos x muscarnicos. Serotonina x receptor 1D. Dopamina tambien B2 adrenrgicos ejercen accin positiva de somatostatina, inhibidores de GF EJE entre GHRH y somatostatina GHRH estimula somatostatina y a su vez sta inhibe GHRH GF va a inhibir GHRH y a estimular somatostatina IGF1 tambin inhibe GHRH y estimula somatostatina GHRH Fue aislada hace varios aos en pacientes que tenan tumores pancreticos y presentaban acromegalia. Se busc dnde podran tener tumor de GF pero se encontr uno fabricador de GHRH y los iniciales estaban en pncras. Pertenece a la familia d pptidos cerebro intestinales. Se expresan en el tracto digestivo y cerebro En hipotlamo: dos formas: 1. 44 y otra de 40. La diferencia est en extremo C terminal y no hay diferencia biolgica entre las 2 Qu aumenta secrecin de GHRH Cuando se hace hipofisectoma aumenta secrecin GHRH pues disminuye secrecin de GH Tiroidectoma, disminucin de hormonas tiroideas tambin aumenta secrecin de GHRH Glucopenia, disminucin de glucosa aumenta secrecin GHRH. Administracin de glucosa en realidad es inhibidor de GF. A un nio con problema de crecimiento, se le provoca la glucopenia: administracin de insulina. Se le determina determinacin de GF con hipoglicemia provocada. En acromegalia se puede ver si se puede suprimir secrecin de GF. Se da la carga de glucosa q se va a seguir de disminucin de GF.

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Estmulo alfa 2 adrenrgico Pubertad donde interviene aumento de hormonas sexuales Galanina Estmulo GABA x medio de receptores B DISMINUCIN DE SECRECIN GHRH GH, IGF-1 y Somatostatina SOMATOSTATINA Dos formas 14 aa: ms importante en el eje de som-GF 28 aa Es ampliamente utilizada en clnica tanto en diagnstico como en tratamiento. Se han hecho anlogos donde se recorta un cierto nmero de aa: SS14, octreotido con slo 8 aa. El Lanretido que son molculas ms pequeas Estos compuestos en un momento dado estimulan los receptores de somat teniendo una vida ms prolongada q la somat Aumenta la secrecin de Somatostatina IGF1 GH GHRH Estmulo B2 adrenrgico TRH CRH La inhibe Dopamina Serotonina Acetilcolina muscarnico Estmulo alfa 2.adrenrgico, adems de su efecto estimulador sobre GHRH Cuando se han puesto catteres en h-h se ve q a pulsos de GHRH corresponden disminucin de la secrecin de somatostatina. Se inhibe secrecin de somat y simultneamente se aumenta secrecin de GHRH, aumenta GH que se mide en torrente circulatorio perifrico y secrecin q es pulstil RECEPTOR GHRH es un receptor serpentina y pertenece a una familia de receptores que incluyen molculas que se expresan adems en el tracto digestivo y una que es ms especfica del sistema nervioso que es el pptido activador adenilato ciclasa pituitaria.

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Una vez el receptor a ligado a GHRH vamos a tener la activacin de protena G. una Gs q activa adenilato ciclasa. Activada sta ltima tendremos aumento de AMPc q se une a sub R de PKA y ligado a ellas nos deja libre a C de PKA q P unas protenas incluyendo las protenas CREB, que P se dimeriza y se liga a secuencias especficas que son las CRE Uno de los eventos que se siguen a ese estmulo de los CRE y a la unin de aparato transcripcional es el aumento de transcripcin de Gen Pit-1. Una vez se aumenta expresin de Pit-1 habr todos los eventos de traduccin y habr ms protena Pit-1 estimulada x GHRH. Pit1 como protena se liga a DNA y aumenta expresin del gen de GH y del propio receptor de GHRH. Es un factor que favorece el efecto GHRH sobre la clula hipofisiaria. Si no hay posibilidad de expresin de pit1 la clula somatotropa no se diferencia. Entonces receptor GHRH serpertina, acta Gs aumenta AMPc y tiene efectos aumentadores de la entrada de Ca extracelular. Lleva a la P PKA del CREB y aumenta transcripcin de gen Pit1 (factor de transcripcin pituitario dependiente) PIT1 indispensable para diferenciacin de clula somatotropa, aumenta transcripcin de gen GH y de receptor GHRH No todo en la hipfisis para secrecin de GH depende de sta va. Hay otros receptores que estimulan la secrecin de GH y lo hacen se unen a protenas Gs q estimulan a PLCbeta. Esos receptores son estimulados x 2 grupos de molculas Estimuladores sintticos de GH, GHS Grelina. Ejerce sus efectos por medio de este receptor. El grelin adems de sus efectos estimuladores de GH tiene sus efectos sobre el apetito: aumenta sensacin de hambre, aumenta npy, aumenta Grelin sintetizado x estmago y va a SNC. Hay otro q es sintetizado en SNC. Ambos tienen el efecto de aumentar secrecin de GH y de aumentar hambre Receptor Somatostatina Es tambin un receptor serpentina. Hay 5 receptores conocidos y su efecto principal ser actuar sobre Gi q disminuye ac pero adems ya bien sea Galfa o Gbetagamma tendr efectos sobre fosfatasas y stas tendrn efectos sobre la Caspasa 8 y Bax: resultado final aumenta apoptosis celular. Unin de somatostatina a su receptor, lleva no slo a disminucin de AMPc y de secreciin hormonal, y tambin a activacin de fosfatasas q lleva a apoptosis y q lleva disminucin en la va de MapK y disminucin del crecimiento celular. Esas fosfatasas dismuyen la va de la AKT que tambin significa una disminucin del crecimiento celular Dos efectos grandes: efecto de disminucin de secrecin hormonal. Otro efecto: disminucin crecimiento celular y aumento de apoptosis

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Hay varios genes, 5 genes se han encontrado. Y el estmulo de cada uno de ellos puede tener un efecto mayor sobre inhibicin hormonal o efecto mayor sobre apoptosis 2 y 5 muy importantes en tumores hipofisiarios secreciones. Su estmulo disminuye secrecin hormonal y no progresin de ciclo celular 3 produce aumenta apoptosis 1 disminucin de angiognesis 4 disminucin del ciclo celular Para efectos de la GH, los q ms interesan: 2 y 5 Anlogos de somatostatina dijimos opteotrido y Cuando hay paciente con tumor hip secretante de GH, se opera, son muy difciles de atrapar totalmente, quedan clulas y pronto el paciente vuelve a secretar exceso de GH. Los anlogos se descubrieron buscando formas de contrarrestar acromegalia en pacientes operados. Lo siguiente fue dar slo dar anlogos sin operar, pero el efecto es bastante pobre. Despus vieron que hay tumores que expresan receptores (no son tumores clsicos de GH) entonces los anlogos de somat se podran utilizar en tratamiento de otros tumores Tambin los anlogos de somat pueden ser tiles para tratar serie de enfermedades relacionadas con los tumores neuroendocrinos que en general se encuentran en el tracto digestivo o pulmn. Estos tumores son muy difciles de manejear con sintomatologa de muy difcil interpretacin: mucho calor en un momento dado, mucha diarrea sin causa aparente. Tumores con secrecin ms importante: 5 hidroxitriptamina o serotonina y responden con xito a anlogos de somatostatina. Eso ha abierto el camino a utilizar somat marcada radioactivametne para buscar tumores pues s expresan en la clula receptores de somat, entonces al marcarla as, en un momento se hace gamagrafa y se localiza el sitio donde est el tumor. Para manejo como tal de tratamiento y diagnstico son ltiles conocimiento de somat y sus anlogos. GH growing Hormone Secretada x la hipfisis. Se encuentra una forma de 22 kD aunque no es la nica. Una sola cadena con 2 puentes de diSu. Proviene de gen ancestral que dio lugar a prolactina y a GH. El receptor de GH es estimulado con pequea afinidad x prolactina y viceversa. Hay varias formas circulantes: 17,5, 22. Y hay la posibilidad en el torrente de encontrarla en monmero, dmeros, o fragmentos: importante al desarrollar tcnicas para medir hormonas Hay un cluster de genes donde encontramos la GH. All encontramos un gen GH2 que codifica para la variante de GH: GH-V. En el cluster CSH2 y CSH1 q codifican para una misma protena que es el lactgeno placentario. Y CSHP1 no da

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ninguna protena se puede estudiar RNAm del gen. El GH1 slo se expresa en la hipfisis. Los otros 4 genes se encuentran en la placenta. As, durante el embarazo, se ve como la GH normal disminuye los niveles y aumentan los niveles de lactgeno placentario, y tambin aumentan niveles de GH-V y al final del embarazo slo el 3% de la GH proviene de la hipfisis materna, 12% lactgeno placentario y 85% GH-V SECRECIN DE GH en general Tienen la particuralidad de ser secrecin pulstil. El pico mayor de la GH ocurre durante el sueo en estadios 3 y 4 y depende de activad cortical q se acompae de aumento de GHRH y disminucin de somatostatina Si se mide la pulsatilidad de GH, hay diferencias no slo x el gnero sino x la edad de los individuos. El sueo es tan importante en secrecin de GH, que si a unos individuos les quitan el sueo, y al 6to da se le mide la secrecin de GH, la pulsatilidad se desordena totalmente. Vida fetal: aumento de la secrecin hip propia del beb, en mitad de gestacin y luego disminuye. Es decir IGF1, IGF2 e insulina tienen papeles importantes para completar el crecimiento fetal. Gran parte de efectos de IGF1 Pubertad: antes la secrecin de GH es similar en ambos gneros y cuando comienza aumento de las mujeres de 2 a 4. En los varones, entre 3 y 4. Relacin entre secrecin de GH y desarrollo sexual Aumento sobre todo en pubertad por aumento de amplitud de los pulsos, y en Adultez: disminuye mayormente en los hombres. En torrente circulatorio va con protenas enlazantes que se llaman protenas transportadoras: una de baja afinidad y una de alta afinidad Alta afinidad corresponde al dominio externo del receptor de GH y es sintetizado como la misma protena y luego hay degradacin de esa protena para dar lugar a la protena enlazante. En los humanos la mayor parte de la protena enlazante de GH en torrente corresponde a escicin o ruptura enzimtica de receptor de GH. Hay una sntesis pequeas que corresponde a splicing alterantivo cuando en tranduccin se puede traducir slo la regin externa q corresponde a la protena enlazante. En ratones, la mayor parte de ste corresponde a producto postsplicing alternativo Una vez en torrente circulatorio, una parte de GH est libre, otra ligada a protena enlazante. Hay la posibilidad q la libre se una a receptor de GH Este receptor primero se une a un sitio de GH de alta afinidad. Y luego GH presenta sitio de menor afinidad, se unen los 2 receptores se dimerizan y se activan JAk q se autoP en tyr residuos y P al receptor. Una vez el receptor P se le unen las STAT q

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van a ser P, se despegar de receptor, se dimerizan y son translocadas al ncleo, pero se sabe q hay otras vas de sea: MAPk y de sustrato de receptor de ins IRS Aumenta el SOCS q ejerce acciones inhibitoias sobre esa va. Tambin fosfatasas, 2 inhiben P en tyr y no se pueden ligar a SH2 protenas As tenemos efectos de GH. Mediados x STAT, otros mediados x MapK y del IRS, y IGF1 ACCIONES DE LA GH En primer lugar aumentar el crecimiento longitudinal Estimula diferenciacin precondrocitos de zonas germinales Aumenta sntesis de IGF1 en zona proliferativa Adems la GH aumenta formacin sea x accin directa y accin mediada x IGF1 X lo tanto GH es indispensable para diferenciacin de condrocitos, ya luego hace que ellos diferenciados secreten IGF1 y aumenta secrecin de IGF1. Parte del crecimiento: efecto directo de GH, la otra depende de IGF1 La GH se ha empleado tambin en el tratamiento de osteoporosis x favorecer la formacin sea. Se vio q cuando se administraba GH haba inicialmente una disminucin de la formacin como si se estimulase ms la resorcin. Luego del 6to mes haba aumento de formacin sea. Otras acciones de GH Son acciones sobre metabolismo y regulacin inmunolgica La GH metablicamente tiene una accin lipoltica En metabolismo, la GH FAVORECE LA LIPLISIS y adems es HORMONA HIPERGLICEMIANTE. En el metabolismo de carbohidratos aumenta la trascripcin de genes de protenas q aumentan la gluconeognesis, y expresin de protenas para la gluclisis: aumentan los niveles de glucosa, aumenta la liberacin de ac grasos libres y esto tiene efecto sobre consumo de glucosa pues al aumentar disminuye la utilizacin de la glucosa: efecto aumentador de la resistencia a la insulina. En el tejido adiposo tenemos que la GH tendra efectos similares a la insulina. Como favorece traslocacin de glut4, en un momento tendra efecto como insulina muy corto. Pero aumenta liplisis, estimula la lipasa hormono sensible, disminuye el transporte de glucosa y disminuye la lipognesis: contrarios al efecto en clula el IGF1 y la insulina En el msculo, GH aumenta transporte de aa. Cuando buscamos una deficiencia de GH una posibilidad es producir hipoglicemia administrando insulina (muy delicado de hacer pues puede convulsionar). Uno de ellos es la arg, la otra cosa es darle Ldopa en pases desarrollados se utilizan las combinaciones arg + GHRH

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Es un diagnstico muy difcil de hacer. En series grandes de pases desarrollados, hata 60% de nios diagnosticados deficientes de GH y se les haba dado GH en edad adulta cuando se les volvi a hacer los test no era deficiente de GH. Entonces un nio de talla baja, GHRH no se puede medir pues es muy baja su concentracin y en h-h. tampoco se puede medir somatostatina. Se mide IGF1. Alfa 2 adrenrgicos, ejercicio, insulina para causar hipoglicemia ACROMEGALIA Es ms fcil q estudiar q la deficiencia pues hay ms clnica. Se mide GH, mide GH o IGF1 y le da alta. Le administra glucosa como en curva de toleracia, y ve q GH no suprime. Se buscar con resonancia magntica de hipfisis: most likely to find: tumor Anlogos de somatostatina Pegvisomant: anlogo de GH q presenta la caracterstica de tener gran afinidad x el primer receptor pero no se une al 2do receptor y al no hacerlo no hay dimerizacin de receptores y no hay cascada de sealizacin. Este se une a polmeros q pegvisomant atraviese la membrana y as se queda en torrente unida al primer receptor. No une al receptor de prolactina. En un momento se puede considerar el manejo con ste y se utiliza en casos de acromeglico operado y manejado con somat sin tener respuesta ideal IGF1 Es una protena que tiene 3 puentes de disulfuro y gran similitud con la proinsulina. Se sintetiza en la mayora de los tejidos y la produccin diaria es de 10mg. IGF2 se produce tambin en mltiples tejidos con produccin diaria de 13mg. Los 2 se unen a protenas enlazantes y tambin unen los receptores teniendo afinidad mayor con receptor tipo 1 de IGF1 y finalmente reconoce a los receptotre sde insulina, reconoce a los hbridos de receptor insulina y IGF1 IGF2 se une a receptor tipo 2, con menor afinidad a 1, a los de insulina e hbridos Fuera de unir a esos receptores, est el IGF1 ligado a las protenas enlazantes que estarn en la sangre y tambin se le encuentran en el lquido extracelular, en MEC como del hueso. IGFBPs IGF binding protein En torrente circulatorio, las protenas enlazantes de IGF1 aumentan la vida media. IGF1 sealiza similar da la insulina, entones la unin a enlazantes evita que se produzca hipoglicemia x IGF1. Regulan el apso de los IGFs del espacio intravascular al extravascular. IGFBPs permite lo contrario, IGFB3 lo evita manteniendo IGF1 en torrente. Disminuyen las interacciones con los receptores estas protenas enlazantes. IGFBPs permite liberacin lenta de IGF1. Y x ltimo, los IGFBPs tienen efectos directos sobre receptores, puede ser endocitada IGFBP1: se encuentra en torrente ligado a IGF1, pero se puede encontrar libre. Cuando est P pierde la afinidad x IGF1. Los mecanismos de un momento para

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determinar su P no son claros. Tambin hay la posibilidad de que haga complejos, se multimericen y entonces no se une a IGF1. Tambin se puede asociar con alfa 2 macroglobulina. Tienen que estar libre para unir a IGF1. La sealizacin de IGF1 depende de su libertad Se han hecho experimentos administrando IGFBP1 y IGF1 Solo IGF1: hipoglicemia. Dando IGFBP1 disminuye hipoglicemia Afinidad entre ellos mayor q afinidad IGF1 x su propio receptor Elemento de respuesta a la insulina. La insulina regula la expresin de IGFBP1. Insulina disminuye la sntesis heptica de IGFBP1, por ende en ese sentido se puede decir que la insulina aumenta el efecto hipoglicemiante causada x IGF1 xq inhibe la sntesis de IGFBP1 y al hacerlo queda ms IGF1 libre circulante q se pega a su receptor y desencadena seales a en un momento dado a la hipoglicemia A diferencia de la insulina, las hormonas contrarreguladoras: catecolaminas, glucagos, cortisol: efecto estimulador de sntesis de IGFBP1 Agonistas tiasolidinedioanas aumentan sensibilidad a la insulina IGFBP3. A diferencia de las 1 q atraviesan la barrera capilar, estas no atraviesan. En torrente se encuentran formnaod complejo: IGFBP3, con sub cido lbil e IGF. La mayor parte del IGF1 en torrente circulatorio se encuentra ligado a este complejo de 3 subunidades. Y para que el IGF1 se libere se necesita de la accin de una proteasa q rompe 3, liberando IGF1. Y as puede atravesar barrera capilar Ha sido muy estudiada, con dominios N terminal, regin central y C termina. La regin N y C tienen similitud con las otras protenas enlazantes y la regin que vara es la central con las otras enlazantes. La N terminal es la regin con mayor afinidad para unir el IGF1. Y es as para todas las protenas enlazantes. En C terminal si bien tiene unos sitios para unir el IGF1, el IGFBP3 tiene la regin para unir cido lbil que es especfica de IGFBP3. No se une esa sub a otras enlazantes. La regin central tiene la posibilidad de unirse a receptores de membrana. Mientras q C terminal es la regin importante para q IGFBP3 pueda ser endocitada IGFBP3 tiene 2 efectos Inhibir crecimiento celular Estimular apoptosis Lo logra xq al unir IGF1 no le permite ejercer sus acciones que incluye acciones como la insulina q favorece crecimiento celular e inhibe apoptosis. Pero adems IGFBP3 se une a protenas de la membrana citoplasmtica como receptor tipo 5 de TGF y sealiza para evitar el crecimiento celular IGFBP3 es internalizado x medio de protenas caveolina, y despus de internalizado es P, y as es translocado al ncleo y all se une a TF y los lleva hacia las vas de las mitocondrias y eso libera el citocromo c y a la va de apoptosis. Por un lado: efectos en membrana y x otro internalizacin q es seguida x activacin de vas de apoptosis.

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Receptor con actividad tyr K, tipo 1 Receptor de la Insulina muy similar al receptor 1 de IGF1 RECEPTOR DE IGF1 se activa va de GRB2 y sos ERK se une a p90rsk IRS1, sustrato de receptor de insulina, x dominio PTB. Entonces el IRS es P x el mismo IRS. IGF se autofosforila. IRS estando P en residuos tyr y se le puede unir la PI3K y ella activada aumenta PI en posicin 3 de membrana y eso desencadena la enzima AKT o PKB y conlleva a sealizaciones El IRS tiene efecto antiapopttico, estimula protena anti e inhibe apop AKT P a bad dejando libre a Bcl para efecto antiapopttico Efectos de administracin de IGF1 En el metabolismo de glucosa aumenta captacin de glucosa igual a la va de la insulina. Disminuye la produccin heptica de glucosa. efectos sobre los lpidos, disminuye liberacin heptica de cuerpos cetnicos y disminuye la liberacin de cidos grasos libres. Aumenta la sntesis proteica. Si se mide excrecin de N, disminuye, y si se pesan los rganos de un animal q se administr, aumenta bazo, timo, rin e intestino. IGF1 con efecto favorecedor de cicatrizacin El IGF1 a nivel del hueso potencia efectos de GH. Efectos metablicos contrarios a GH. Si administramos IGF1 Hormonas contrareguladoras el IGF1: baja GH y glucagon, sube catecolaminas Crecimiento longitudinal: sube en hipopituitarismo y en sujetos con sndrome de Laron: es cuando hay una insensibilidad en receptor de GH El IGF1 aumenta en acromeglicos y disminuye en pacientes con enanismo hipofisiario. Sndrome de Laron llev al estudio de los defectos en la sealizacin del receptor de la GH. Son mutaciones que hacen q el receptor no reconozca la GH. Adems del sndrome de Laron, hay otras razones x las cuales GH puede no funcionar Mutaciones de STAT5B de va se de GH: enanismo Tambin se han descrito mutaciones en sub cido lbil relacionadas con depuracin rpida de IGF1 y falta de accin del mismo Mutaciones en mismo IGF1 q hace que el que haya no sea biolgicamente activo TRATAMIENTO DE IGF1 Dar tratamiento en Laron o mutaciones de IGF1 se da IGF1 Cuando la deficiencia es GH, es mejor dar GH. All habr no slo efecto de diferenciacin en condrocito, y tambin IGFBP3 y en sub acido labil. Y en def de GH, su admin es importante para q en ciertas regiones del hueso se produzca el IGF1 y acte de forma autocrina. La ventaja de GH sobre IGF1 es q GH no produce hipoglicemia q s ocurre con IGF1

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CONTROL DEL IGF1 x estado nutricional Son individuos adultos q se sometieron a ayuno durante 5 das. Slo consumieron agua. En esa poca IGF1 era somatomedinaC. Ayuna produce disminucin de niveles de IGF1. Luego volveiron a comer y con dieta normal, el IGF1 tendi a normalizarse. Si la dieta es normal en energa pero baja en protenas, los niveles aumentan pero no alcanzan a ser normales. Bajo en energa y protena: niveles bajos. Conclusin: al estudiar individuo con baja talla: mirar estado nutricional del individuo. Sus niveles de IGF1 son bajos y su talla baja. Desnutricin no hay def de GH pues en desnutricin GH pues sta es alta x no haber retrocontrol negativo IGF1. No se fabrican receptores de GH y se puede alterar sus receptores.