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Presentacin de caso clnico N36: Mujer de 42 aos cefalea, lumbalgia crnica y hematomas
Una mujer de 42 aos de edad se presenta al servicio de urgencias con gingivorragia de 2 das de data. El ltimo mes, experiment debilidad progresiva y ocasionales moretones en nalgas, muslos y los hombros sin trauma significativo previo. Desde hace un ao, consume de modo intermitente DAINE por lumbalgia. Niega hematemesis, melena, hemoptisis, epistaxis, fiebre o erupcin cutnea. No fuma ni consume drogas ilcitas, bebe 1-2 latas de cerveza al da. Niega medicacin regular, incluidos anticonceptivos. No hay antecedentes enfermedad gastrointestinal o genitourinaria. Es soltera, vive sola y trabaja como empleada en una oficina. En el examen, paciente alerta, sin compromiso aparente. Temperatura de 36,7 C, pulso de 92 /minuto, TA de 110/70 mm Hg, frecuencia respiratoria de 12 /minuto y una saturacin de 02 del 97 % con aire ambiente. El examen de la cabeza y el cuello revela esclerticas plidas, sin evidencia de la ictericia. Examen cardiaco y pulmonar normal. Abdomen blando, no doloroso, sin visceromegalia. No hay adenopata axilar, cervical o inguinal. Examen rectal es normal. El examen de piel en nalgas, muslos y hombros muestra equimosis de 2 a 4 cm de dimetro. Se ven algunas petequias en las regiones escapulares y abdominal. El laboratorio revela anemia normoctica normocrmica moderada, con hemoglobina de 6,7 g% y 3 trombocitopenia (22.000/mm ). Recuento leucocitario normal. Un frotis de sangre muestra un patrn leucoeritroblstico con numerosos leucocitos en banda, ocasionales metamielocitos y eritrocitos nucleados. Se aprecian unos pocos linfocitos plasmacitoides. La VSG es de 42 mm/ 1 hora. Perfil de coagulacin es normal. Coombs directa y proteinuria de 24-horas negativas. Ionograma, funcin renal y heptica normales, salvo LDH de 1341 UI/l (105-333 UI/l) y leve elevacin de fosfatasa alcalina a 161 UI/l (20-140 UI/l). 2 microglobulina srica de 3,5 mg/ml (0.7-1.8 mg/ml). Hierro srico, saturacin de transferrina, ferritina, vitamina B12, cido flico, folato en glbulos rojos haptoglobina srica e inmunoglobulinas sricas son normales. El proteinograma electrofortico no demuestra pico de protena M. Se solicita Rx de crneo.

La radiografa de crneo del paciente muestra mltiples imgenes en sacabocados, correspondientes a lesiones osteolticas que se consideran un rasgo caracterstico del mieloma. Se observaron lesiones similares en las radiografas de la columna lumbar, pelvis y escpula. Una biopsia de mdula sea revel colgajos de plasmocitos en diversas etapas de desarrollo, con reemplazo de marcado del tejido hematopoytico normal. Ms del 90 % de estas clulas eran morfolgicamente plasmablastos y el resto eran clulas plasmticas maduras. Estas clulas fueron negativos para anticuerpos contra el antgeno leucocitario comn, CD 117, citoqueratina, antgeno carcinoembrionario y quinasa del linfoma anaplsico, sin embargo, fueron positivos para anticuerpos para CD38, CD138, CD56, y la cadena liviana , lo que confirma la naturaleza plasmablstica y el origen monoclonal de estas clulas. Estos elementos permitieron establecer el diagnstico de mieloma. La ausencia de hipergammaglobulinemia, de un pico M (monoclonal) en el proteinograma electrofortico y de protena de Bence-Jones en orina, indican la naturaleza no secretora de estas clulas. El mieloma mltiple es una neoplasia linfoide de clulas B caracterizada por la proliferacin maligna clonal y la acumulacin en la mdula sea de clulas plasmticas que sintetizan inmunoglobulinas anormales. Es el tumor primario ms comn del hueso y representa un 1 % de todas las neoplasias malignas de hueso y 10 % de todas las neoplasias malignas hematolgicas. La edad media al diagnstico es de 60-65 aos, sin embargo, en un 2 % se produce en menores de 40 aos. No hay factores de riesgo establecidos para el mieloma, aunque el estilo de vida, hbitos alimentarios, agentes ocupacionales y ambientales, estimulacin inmunolgica crnica, obesidad y nivel socioeconmico ms bajo se han visto implicados. La presentacin clnica del mieloma es variable, desde indolente a muy agresivo. Las manifestaciones se relacionan con el efecto de masa del tumor, la destruccin sea, el depsito de protenas en diversos rganos y la inmunosupresin. Entre las presentaciones, el 10-40 % de los pacientes son asintomticos. Los sntomas ms frecuentes son la lumbalgia, en un 70 % de los pacientes, las fracturas patolgicas, la anemia y su clnica asociada, la tendencia a la hemorragia y/o la neuropata perifrica. Puede haber un historial de infecciones recurrentes por la hipogammaglobulinemia. El diagnstico se basa en criterios mayores y menores, incluyendo presencia y nmero de plasmocitos en mdula sea, la cuantificacin de inmunoglobulinas monoclonales en suero por inmunoelectroforesis de protenas y lesiones osteolticas. La IRM es til para descubrir lesiones de la columna dorsal y lumbar, la participacin paraespinal y compresin medular temprana, ya que puede detectar hasta el 40 % de las anomalas de la mdula en pacientes asintomticos, en los que la radiologa es normal. Se han reportado mumerosas aberraciones cromosmicas, estructurales y numricas, la ms comn es la translocacin. La presencia de una translocacin 11q13 del cromosoma se ha asociado con un pronstico desfavorable. La medicin de inmunoglobulinas monoclonales circulantes ha sido el estndar para el diagnstico y manejo de los pacientes con mieloma. En un 1-5 % de los casos de mieloma mltiple no se detecta ninguna protena en suero o la orina. Esta variante se conoce como mieloma mltiple no secretantes y resulta de una falta de sntesis por las clulas tumorales y/o de la degradacin rpida de estas protenas en circulacin. Sobre la base de la incapacidad de las clulas plasmticas malignas de sintetizar inmunoglobulina o del fallo de la exportacin de tales componentes, se han establecido 2 tipos: El tipo no productor (15 %), en el que no se encuentran inmunoglobulinas en las clulas plasmticas y el tipo productor (85 %), en el que las inmunoglobulinas son demostrables en plasmocitos, pero no en sangre. En tales casos, la inmunotincin de la mdula sea muestra positividad para CD38, CD138, CD56 y marcadores y anti cadenas livianas o , anticuerpos tiles para confirmar el diagnstico de mieloma no secretante. La introduccin de pruebas para cuantificar la cadena o circulantes libres ha posibilitado la reclasificacin de un 50-65 % de los pacientes que anteriormente se pensaba portadores de un mieloma no secretante. Dada la ausencia de altos niveles de inmunoglobulinas sricas en este tipo de mieloma, pueden no observarse la formacin de de pilas de eritrocitos y VSG alta. Pueden encontrarse niveles elevados de fosfatasa alcalina y LDH que predice un curso clnico agresivo. Los niveles de 2-microglobulina tambin pueden ser elevados y tienden a correlacionarse directamente con la carga tumoral. La biopsia de mdula sea muestra la infiltracin de clulas plasmticas en el rango de 20-90 %. Una vez diagnosticada, la estadificacin se realiza con el sistema de clasificacin tradicional Durie-Salmon o con el sistema Estadificacin Internacional (ISS). ISS define los factores que influyen en la supervivencia de un paciente y contempla 3 estados que se basan en los niveles de albmina y 2-microglobulina en suero. La mediana de supervivencia global es de 62 meses para la etapa I, 44 meses para la fase II, y 29 meses para la enfermedad en estadio III. Otros factores que influyen en el pronstico y la supervivencia son la funcin

renal, la morfologa de clulas plasmticas, el ndice de etiquetado clulas plasmticas y los cambios cromosmicos. El ndice de etiquetado clulas plasmticas (PLCI) puede ser til para establecer el diagnstico de mieloma y puede proporcionar informacin sobre el pronstico. Aporta una medida de estimacin de la tasa de proliferacin de las clulas plasmticas malignas en la mdula sea malignos. Un PCLI 1 % es un fuerte indicador de enfermedad activa e indica peor pronstico. Los objetivos principales del tratamiento son controlar la enfermedad y proporcionar confort al paciente. Se hallan disponibles diferentes modalidades, incluyendo quimioterapia, radioterapia, la inmunomodulacin y el trasplante de mdula sea. El mieloma mltiple es muy sensible a la quimioterapia, que es el mtodo de tratamiento primario. La eleccin de la quimioterapia depende de varios factores tales como la edad del paciente, la probabilidad de recibir el trasplante autlogo de clulas madre, el estado general y la funcin renal. Los pacientes se dividen en tres categoras principales: (1). Pacientes jvenes receptores potenciales de trasplante: La combinacin ms utilizada es lenalidomida y dexametasona o bortezomib y dexametasona. La lenalidomida, anlogo de la talidomida, proporciona una mejor tasa de respuesta cuando se combina con altas dosis de dexametasona. En 2003, la FDA aprob para pacientes con recada de mieloma el bortezomib, un inhibidor del proteasoma 26S (El proteosoma es un complejo proteico que se encuentra en el interior de la clula y es el encargado de realizar la degradacin de proteinas no necesarias o daadas). Un ensayo aleatorio encontr que la combinacin bortezomib y dexametasona ms eficaz que la VAD (vincristina/adriamicina/dexametasona) para la induccin. Una tasa de respuesta superior tambin se ha demostrado con bortezomib y talidomida. Bortezomib tambin muestra un beneficio especial en pacientes con leucemia de clulas plasmticas e insuficiencia renal. (2). Receptores potenciales de trasplante de alto riesgo y enfermedad avanzada: Representan un 25% de los casos de mieloma mltiple recin diagnosticado y presentan menor supervivencia global. Responden a las terapias tradicionales para induccin, pero tienden a recaer rpidamente. El uso de talidomida, lenalidomida y bortezomib ha mejorado los resultados en este grupo. Una vez que se logra una respuesta, pueden ser considerados para el trasplante autlogo de clulas madre. (3). Pacientes ancianos no aptos para el trasplante: (Mayores de 70 aos) Se suele administrar una combinacin de uno de los regmenes de uso comn, dependiendo de la condicin clnica del paciente y de la estratificacin del riesgo. Una recada despus de que la enfermedad inicial es controlada puede ser tratada con cualquier agente no se haya utilizado previamente. Si la enfermedad recae 6 meses despus de la terapia inicial, entonces el rgimen inicial puede ser utilizado de nuevo. Los pacientes con mieloma refractario son tratados con quimioterapia convencional o trasplante autlogo de clulas madre. El uso de combinaciones y terapias dirigidas ha mejorado respuestas en estos pacientes. Un nmero de estudios han demostrado que el trasplante autlogo de clulas madre es superior a la quimioterapia para menores de 65 aos con mieloma. Los pacientes reciben generalmente 4-6 ciclos de quimioterapia inicial y sus clulas madre se estimulan con un factor promotor del crecimiento especfico. Algunos pacientes (un 10 %) sufren una recada incluso despus de un trasplante autlogo de clulas madre, con un tiempo medio de 4 aos hasta la recada. En las recadas, los pacientes seleccionados pueden beneficiarse con la reiteracin de un trasplante de clulas madre, en particular si un nmero suficiente de clulas madre obtenidas previamente estn todava disponibles. Los principales problemas se relacionan con la mortalidad relacionada con el trasplante y una recidiva tarda, hasta 10 aos despus del trasplante. Los bisfosfonatos se utilizan para la prevencin de las complicaciones seas y resultan en una mejora del dolor y en la calidad general de vida. La radioterapia se emplea para tratar reas donde hay dao seo localizado o dolor o para prevenir o tratar una fractura. Se puede utilizar en combinacin con quimioterapia. Los pacientes con mieloma no secretante se tratan de la misma manera como el mieloma mltiple clsico. Su seguimiento depende del nmero de clulas plasmticas monoclonales en la mdula sea y de las lesiones osteolticas. No hay diferencia significativa en la supervivencia con el mieloma mltiple clsico. El paciente en este caso pertenece al subtipo productor de mieloma no secretante y se encuentra actualmente en induccin con ciclofosfamida, dexametasona y talidomida. Clnicamente estable con 3 parmetros bioqumicos en mejora. Hemoglobina fue de 10,5 g%, plaquetas fue de 95.000/mm , fosfatasa alcalina 150 UI/l, LDH de 610 UI/l, y 2-microglobulina de 2,1 mg/ml. Las radiografas del crneo mostraron una resolucin significativa de las lesiones lticas. Se ha programado trasplante de mdula sea.