Mekanisme Kerja dari Mood Stabilizer

Plastisitas sinaptik dan neurotranmisi Sejarah memformulasikan bahwa gangguan mood terjadi akibat pergeseran ion dan perubahan pada permeabilitas membran, yang akan menyebabkan kegagalan langsung pada eksitasi neuron dan transmisi
(13).

Pemberian lithium merupakan salah satu dari beberapa pilihan

yang diketahui merupakan terapi yang memuaskan pada gangguan bipolar, beberapa penelitian mengungkapkan hal tersebut terjadi akibat efek dari neurotransmiter. Penelitian sebelumnya menemukan efek dari lihtium pada banyak neurotransmiter dan sistem neuromodulator termasuk monoaminergik, serotoninergik, kolinergik, dan sistem GABA (22-24). Salah satu hipotesis

menyebutkan bahwa kemungkinan lithium mengganggu pompa Na-K dan efek ini merupakan efek langsung pada perubahan yang terjadi pada transmisi sinaps yang merupakan efek sekunder dari sistem neurotransmiter spesifik. (25-26) Studi terbaru menyebutkan bahwa gangguan mood, termasuk gangguan bipolar, mempengaruhi kaskade sinyal intraseluler yang akan menyebabkan gangguan struktural dan fungsional pada plastisitas neuron, sama halnya dengan perubahan pada neurotransmisi glutamat
(2,27).

Glutamat, neurotansmiter yang dominan pada otak, berpengaruh pada transmisi sinaps

pada sirkuit otak, dan merupakan kunci utama pengaturan kekuatan dan plasticity sinaps, yang mana memegang peranan penting pada proses neurobiologi dari belajar, memori dan kognisi umum (28). Perubahan level glutamat di plasma, serum dan LCS ditemukan pada pasien yang menderita gangguan mood. Dari sejumlah kasus didapatkan lihtium mempunyai efek langsung pada transmisi glutamat. Secara khusus, beberapa bukti menunjukkan bahwa lithium mengubah rangsang saraf pada hippocampus CA1 sinapsis, yang mengarah untuk meningkatkan potensi rangsang postsynaptic
(30-33)

(Gambar 1a, c). Kemampuan lithium untuk meningkatkan transmisi sinaptik

dalam CA1 hippokampus dikaitkan dengan peningkatan rangsangan presynaptic serta peningkatan efisiensi sinaptik. Sebuah laporan terbaru juga menunjukkan bahwa efek pada peningkatan sinaptik pada CA1 sinapsis mungkin timbul dari kemampuannya untuk

mempotensiasi arus melalui subtipe reseptor AMPA glutamat ionotropik secara selektif meningkatkan kemungkinan channel opening
[34]

. Efek-efek pada transmisi sinaptik

hippokampus mungkin menjadi relevansi khusus untuk pengobatan gangguan mood karena hippokampus adalah komponen kunci dari jaringan sistem limbik, dan terlibat dalam regulasi emosional, kognisi dan memori. Oleh karena itu, sinyal hippokampus disfungsional dapat menyebabkan gangguan perilaku pada gangguan mood, hipotesis lebih lanjut didukung oleh temuan konsisten defisit memori deklaratif pada pasien dengan gangguan mood
[35-37]

. Sebagai

relay akhir pada sirkuit hippocampal tripartit, perubahan dalam plastisitas sinaptik dalam neuron piramidal CA1 dapat mempengaruhi perubahan modulasi hippocampal dan / atau subicular dari beberapa struktur target utama, termasuk korteks prefrontal (PFC), amigdala dan striatum, serta pengendalian hippokampus terhadap pengaturan endokrin hipotalamus (Gambar 1a, b). Ini sangat menarik mengingat teori terkemuka menunjukkan bahwa disfungsi dalam sirkuit saraf yang menghubungkan hippocampus, PFC dan anterior cingulate cortex (ACC) erat terkait dengan kelainan afektif dan kognitif yang terlihat pada gangguan mood [38] (Gambar 3). Efek langsung pada transmisi saraf juga telah didokumentasikan untuk mood stabilizer yang diklasifikasikan dalam antikonvulsan. Valproate menurunkan frekuensi tinggi dari pelepasan potensial aksi dengan meningkatkan inaktivasi voltaged-gated natrium channel dan secara tidak langsung meningkatkan fungsi GABA[39]. Lamotrigin melakukan blok pada channel natrium dan L-type channel kalsium, yang dapat menyebabkan efek pada neurotransmisi dasar [40]. Selain itu, baik valproate dan lamotrigin meningkatkan regulasi eksitasi transporter asam amino, yang menyebabkan peningkatan clearance glutamat [41,42]. Oleh karena itu, mood stabilizer ini secara tidak langsung dapat mempengaruhi rangsang neurotransmisi oleh modulasi tingkat penyerapan glutamat. Intraselular signaling cascades Studi selama 15 tahun terakhir telah menyatakan hipotesis bahwa gangguan mood mungkin tidak hanya dihubungkan dengan gangguan seluler di eksitabilitas saraf dan transmisi, tetapi juga pada gangguan dalam kaskade sinyal selular yang memediasi perubahan struktural dan fungsional dalam saraf dan plastisitas sinapsis. Studi praklinis telah menunjuk defisit dalam kaskade sinyal intraseluler yang terkait dengan sel, pertumbuhan kelangsungan hidup dan metabolisme.

Kedua studi praklinis dan klinis menunjukkan bahwa lithium memberikan efek neurotropik dan neuroprotektif, dan penelitian terbaru mengidentifikasi peran khusus lithium dalam mengaktifkan kaskade sinyal intraseluler. Lithium menyebabkan peningkatan regulasi neurotrophin, neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) [43-47] serta protein saraf, sel-B lymphoma/leukemia-2 (Bcl-2) [48,49]. Ia telah mengemukakan bahwa tingkat berkurang Bcl-2 berkontribusi terhadap temuan mengurangi ukuran sel hippocampal piramidal [50], dan penurunan tingkat of BDNF telah diidentifikasi dalam gangguan bipolar [51]. Selain efek neurotropiknya, BDNF memainkan peran penting dalam mengatur plastisitas sinaptik dan, khususnya, diperlukan untuk bentuk-bentuk khusus potensiasi jangka panjang di CA3-CA1 sinaps (Gambar 1c) [52]. Peningkatan ekspresi Bcl-2 melawan efek buruk dari stres pada neuron, menunjukkan bahwa induksi farmakologis yang memiliki utilitas dalam kasus ketahanan seluler dikompromikan. Selain pertentangan sel-kematian sinyal, Bcl-2 merangsang regenerasi trauma aksonal berikut [53]. Pada tingkat sel, Bcl-2 memainkan peran kunci dalam mengendalikan dinamika kalsium intraseluler, yang merupakan kepentingan khusus karena kalsium regulasi sinyal gangguan telah berulang kali diakui sebagai kelainan bipolar seluler [54]. Menariknya, sinyal kalsium intraseluler juga mempunyai peran regulasi dalam plastisitas sinaptik kaskade, termasuk mediasi aktivitas transkripsi yang tergantung BDNF [55]. Sebuah polimorfisme nukleotida tunggal pada gen Bcl-2 (rs956572) dikaitkan dengan peningkatan gangguan bipolar risiko, dan secara fungsional terkait dengan: (i) mengurangi Bcl-2 ekspresi dalam lymphoblasts manusia, dan (ii) penurunan volume substansia nigra di striatum ventral. Lebih lanjut mendukung peran Bcl-2 fungsi dalam gangguan bipolar, polimorfisme ini secara signifikan mempengaruhi homeostasis kalsium intraseluler melalui regulasi endoplasma retikulum rilis di lymphoblasts berasal dari pasien dengan gangguan bipolar [57,58]. Terakhir bukti yang mungkin relevan untuk klinis efek dari lithium, menunjukkan bahwa mempromosikan perkembangan neurite dan menstimulasi neurogenesis hippocampal orang dewasa di tikus [59-61]. Mengingat bahwa neuron baru lahir mengintegrasikan ke dalam sirkuit yang ada, dimana mereka menampilkan ditingkatkan plastisitas dalam perilaku sirkuit yang relevan [sebesar 62,63], ini bisa menjadi signifikan untuk fungsi hippocampal dalam suasana hati peraturan (Gambar 1a, e). Telah dilaporkan bahwa hipokampus neurogenesis kontribusi untuk regulasi umpan balik negatif dari sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) [64,65]. Mendukung pandangan bahwa neuron baru lahir mungkin terlibat dalam sumbu HPA umpan

balik peraturan, sel-sel berkontribusi pada peningkatan antidepresan yang diinduksi dalam integrasi stres [66]. Dengan demikian, dalam keadaan depresi, memfasilitasi neurogenesis hippocampal dapat mengembalikan tepat kontrol atas sistem respons stres. Hal ini terutama menarik karena ada bukti kuat dari HPA sumbu kelainan pada gangguan bipolar (dibahas di bawah). Beberapa enzim telah terbukti secara langsung dihambat oleh konsentrasi lithium di terapi relevan [14]. Ini termasuk inositol monophosphatase (IMPase); polifosfat inositol fosfatase-; bisphosphate 30-nucleotidase; fruktosa 1,6-bisphophatase; kinase sintase glikogen 3 (GSK3) dan phosphoglucomutase [67-69]. Bukti dari berbagai penelitian juga telah terlibat protein kinase C (PKC) dalam patofisiologi gangguan bipolar, dan keduanya lithium dan valproate mengurangi tingkat PKC serta aktivitas PKC. Lithium berinteraksi dengan jalur phosphoinositol-PKC melalui penghambatan IMPase, yang menghasilkan penurunan bebas myoinositol dan produksi diasilgliserol. Tindakan ini berkumpul untuk menghasilkan tingkat PKC menurun dan aktivitas enzim [70]. Valproate juga menghasilkan tingkat PKC menurun dan aktivitas, tetapi themechanism dimana ia melakukannya adalah fromthat berbeda lithium [71]. Pembaca diarahkan ke sumber lain untuk diskusi yang lebih menyeluruh dari literatur yang luas tentang topik ini [13,14].

Penentuan tingkat konvergensi Struktur-fungsi perubahan dalam gangguan bipolar dan efek stabilisator suasana hati In vivo manusia studi pelaporan penurunan volume materi abu-abu dalam gangguan bipolar yang baik dilemahkan atau meningkat pengobatan lithium telah memberikan kuat mendukung untuk efek saraf dan neurotropik [72-86] (Gambar 2). Meskipun bukti yang konsisten dari volume hipokampus menurun diidentifikasi pada penyakit depresi, penelitian awal menunjukkan tidak ada perbedaan dalam gangguan bipolar [87]. Namun, dengan menggunakan pemetaan tiga dimensi teknik, sebuah penelitian terbaru dibedakan struktural kelainan pada pasien dengan gangguan bipolar bahwa sekitar sesuai dengan CA1 subbidang hippocampal [79]. Beberapa laporan tambahan dan meta-analisis memiliki didokumentasikan volume hipokampus peningkatan total pasien yang diobati dengan lithium dibandingkan dengan tanpa pengobatan pasien [76-78,80]. Sejalan dengan temuan ini, menarik bahwa pengobatan lithium membalikkan

dendritik hippocampal atrofi diinduksi pada hewan model stres kronis [88] (1d Gambar). Dalam analisis recentmega-untuk secara sistematis mengidentifikasi defisit volumetrik regional dan efek dari lithium administrasi dalam gangguan bipolar, data pencitraan dikumpulkan menunjukkan pengurangan volume otak yang secara signifikan terkait dengan durasi penyakit. Individu dengan bipolar gangguan yang tidak memakai terapi lithium menunjukkan signifikan penurunan volume otak dan hippocampus, sedangkan pasien yang diobati dengan lithium menunjukkan secara signifikan volume hipokampus dan amigdala meningkat [76]. data pada amigdala volume di patientswith gangguan bipolar memiliki sudah bertentangan, tetapi studi terbaru menggunakan resolusi tinggi Magnetic Resonance Imaging (MRI) harus meyakinkan menunjukkan bahwa volume amigdala lebih kecil tanpa pengobatan pasien dengan gangguan bipolar dan lebih besar pada pasien dengan gangguan bipolar pada mood-stabilizer pengobatan [81]. Bersama-sama dengan data dalam analisis mega-atas-referenced, tampak lithium yang memang memiliki efek trofik dalam amigdala [76,81]. Tokoh volumetrik kelainan telah dilaporkan dalam gangguan bipolar di ACC [83,89,90], dan kronis pengobatan dengan lithium atau valproik asam telah dikaitkan dengan materi abu-abu meningkat volume di wilayah ini [82,83]. Praklinis penelitian yang menunjukkan bahwa lithium dan valproate meningkatkan ekspresi molekul terlibat dalam plastisitas sinaptik, renovasi sitoskeleton dan ketahanan seluler mungkin menjelaskan mengapa pencitraan ini studi telah menemukan volume meningkat pada pasien dengan lithium-diperlakukan gangguan bipolar [3,91]. Oleh karena itu, ada Data menunjukkan neurotropik dan tindakan neuroprotektif lithium dalam berbagai bidang dan limbik / atau prefrontal jaringan dengan meningkatkan ketahanan seluler, meningkatkan sinaptik plastisitas dan morfologi neuronal modulasi. Studi neuroimaging fungsional telah berharga dalam mengidentifikasi sirkuit otak putatif misregulated dalam suasana hati gangguan. Dikombinasikan dengan data dari struktural dan volumetrik studi, para peneliti telah mengidentifikasi otak kunci daerah dalam loop limbik, striatal dan PFC yang dianggap mendasari manifestasi kognitif dan perilaku. Daerah ini mencakup amigdala dan terkait limbik struktur, PFC ACC, orbital dan medial, ventro- medial striatum, thalamus medial dan terkait dari ganglia basal [3,90] (Gambar 3). Berbeda dengan lesi lokal di wilayah terisolasi, terganggu sinyal dalam sirkuit yang saling berhubungan diduga menyebabkan penyakit kerentanan dan manifestasi perilaku suasana hati gangguan gejala (lihat [3,90,92] untuk lebih jelasnya).

Persimpangan dengan sistem glukokortikoid dan afektif ketahanan Meningkatkan bukti menunjukkan bahwa kelainan sistem limbik bersinggungan dengan gangguan pada sinyal glukokortikoid pada gangguan suasana hati. Tarif neurogenesis hippocampal adalah negatif dipengaruhi oleh peningkatan tingkat glukokortikoid beredar dan stres kronis [93,94]. Sebaliknya, terakhir bukti menunjukkan bahwa neurogenesis hippocampal orang dewasa berperan dalam mengatur stres respon sistem [64-66]. Hal ini cukup menarik mengingat: (i) struktural dan volumetrik defisit dalam hippocampus dari tanpa pengobatan pasien dengan gangguan bipolar (Gambar 2), dan (ii) pengaruh lithium pada sirkuit hippocampal dan neurogenesis (Gambar 1c, d, e). Perubahan inHPA umpan balik sumbu peraturan adalah salah satu kelainan biologis yang paling kuat diamati pada gangguan afektif [95-98] (Kotak 2). Selain itu, subtipe depresi paling sering dikaitkan dengan hyperactivation sumbu HPA adalah yang paling mungkin untuk dikaitkan dengan volumereductions hippocampal [99.100]. Pentingnya fungsional dari gangguan ini adalah disorot oleh penelitian yang menunjukkan bahwa normalisasi Aktivitas aksis HPA sejajar remisi dari episode depresi dan mengurangi kambuh [101-104]. Selanjutnya, kronis pengobatan dengan lithiumand valproate dapat meningkatkan pemulihan baik dari depresi dan episode manik yang terkait dengan (penyakit yaitu Cushing) eksogen atau endogen ketinggian glukokortikoid [91]. Yang penting, telah menunjukkan bahwa lithium dan asam valproat (VPA) meningkatkan kadar bcl-2-terkait athanogene, TAS-1, sebuah cochaperone protein yang menghambat reseptor glukokortikoid (GR) aktivasi [49]. Bersama-sama, data yang tersedia menunjukkan bahwa interaksi antara GR dan BAG1 melawan merusak efek hypercortisolemia dalam gangguan bipolar dan berkontribusi terhadap ketahanan afektif [91]. Dengan demikian, perawatan ditujukan untuk modulasi langsung dari jalur ini merupakan fokus bunga penelitian yang cukup besar [105], dan upaya untuk mengidentifikasi terapi yang meningkatkan neurogenesis hippocampal mungkin memiliki utilitas dalam mempromosikan glukokortikoid terkait afektif ketahanan. Temuan yang berkaitan dengan peraturan glukokortikoid sangat penting karena: (i) glukokortikoid merupakan salah satu agen beberapa mampu merangsang kedua manik dan episode depresi pada individu yang rentan; dan (ii) peran glukokortikoid playimportant inmediating yang stres respon serta modulasi selular dan afektif ketahanan (terakhir di [91]).

Strategi-strategi baru dan novel terapi Tujuan utama adalah pengobatan profilaksis, penurunan episode keparahan dan meningkatkan interval antar episode. Meskipun pengobatan, sejumlah besar pasien mengalami episode berulang. Permulaan depresi melumpuhkan sangat menyulitkan karena administrasi sebagian besar terapi saat ini digunakan memiliki jeda waktu untuk mencapai keberhasilan, hanya sebagian kecil dari pasien memenuhi respon kriteria pada akhir minggu pengobatan pertama [106-108]. Hal ini membuat pasien sangat rentan terhadap menyakiti diri dan bunuh diri, yang tercermin oleh tingginya tingkat kematian selama periode latensi [109.110]. Dengan demikian, hal ini cukup baik studi terbaru menunjukkan bahwa glutamatergic modulator dan otak paradigma stimulasi dapat memegang janji cepat bertindak sebagai terapi [109.111]. Glutamatergic modulator Tumbuh apresiasi glutamatergic yang abnormal sinyal dalam patofisiologi gangguan suasana hati telah menunjukkan untuk modulator glutamatergic sebagai daerah yang menjanjikan untuk penelitian pembangunan. Dengan demikian, senyawa menargetkan glutamat rilis, reseptor glutamat ionotropic dan transporter glutamat berada di bawah studi. awal studi mengidentifikasi cepat bertindak sifat antidepresan untuk ketamin, non-kompetitif, tinggi afinitas reseptor NMDA antagonis, bunga yang signifikan dihasilkan. In vitro, ketamin meningkat glutamatergic tingkat neuron menembak dan presynaptic glutamat rilis [112], efek yang dianggap untuk berkontribusi pada efek yang kuat dan cepat antidepressive [111]. Menambahkan substansial bukti-konsep validasi untuk studi klinis sebelumnya [113-115], baru-baru double blind plasebo terkontrol pada pasien dengan pengobatan-tahan gangguan bipolar direplikasi, kuat cepat bertindak respon antidepresan ketamin [115]. praklinis penelitian menunjukkan bahwa antidepresan efek ketamin dimediasi oleh aktivitas reseptor AMPA ditingkatkan. Peningkatan sinyal viaAMPAreceptors glutamatergic diperkirakan terjadi sebagai akibat dari ekstraseluler meningkat glutamat, yang secara istimewa nikmat sinyal melalui AMPA karena blokade reseptor NMDA reseptor [112.116]. Studi selanjutnya pada tikus telah menunjukkan bahwa target mamalia dari rapamycin (mTOR) sinyal jalur [117] yang terlibat dalam menengahi fastacting antidepresan efek dari ketamin, dan ini adalah tergantung pada terjemahan cepat dari BDNF melalui penonaktifan faktor elongasi eukariotik 2 (eEF2) [118] (lihat juga [119] dalam Edisi ini). Meskipun hasil yang menggembirakan, jangka panjang efikasi dan keamanan tetap ditangani. Sebuah penuh

penjelasan mekanisme molekuler dan seluler yang mendasari kemampuan ketamin untuk menengahi kedua fastacting dan efek antidepressive berkelanjutan diharapkan berharga dalam memajukan pengembangan obat yang rasional untuk masa depan antidepresan agen. Stimulasi otak Langkah terakhir in understanding the misregulation kritis sirkuit saraf telah menaikkan prospek langsung, terapi penargetan dengan menggunakan stimulasi otak untuk mempromosikan in vivo saraf plastisitas. Non-invasif metode, termasuk transkranialmagnetik stimulasi dan arus searah transkranial stimulasi, serta sebagai bentuk invasif dari otak dalam stimulasi (DBS) yang menargetkan daerah otak melalui implan elektroda, telah diusulkan [120]. Secara teori, stimulasi ini dapat menghasilkan sirkuit tingkat modifikasi yang dapat memperbaiki gejala. Penerapan DBS sebagai sukses terapi pada penyakit Parkinson [121.122] telah menyebabkan peningkatan minat utilitas potensinya untuk pengobatan gangguan mood yang parah [121.122]. Fungsional neuroimaging Data digabungkan dengan data lesi sebelumnya pada hewan pengerat telah digunakan untuk mengidentifikasi daerah sasaran putatif dan sirkuit saraf yang berkaitan dengan gangguan mood, dan menarik pendahuluan studi menargetkan sirkuit limbik-kortikal memiliki menjanjikan dalam gejala ameliorating di treatmentresistant depresi [123.124]. Penutup Sebuah bukti-bukti menunjukkan bahwa neuroplastic perubahan di tingkat struktural, fungsional dan seluler mendasari misregulation sirkuit utama yang berkontribusi untuk gangguan bipolar. Perubahan pada tingkat sel dan sirkuit termasuk gangguan dalam neurotropik dan saraf signaling cascades, diubah glutamatergic dan glukokortikoid sinyal dan perubahan dalam tingkat neurogenesis dewasa. Meskipun beberapa baru intervensi dan terapi ditujukan untuk menargetkan plastisitas saraf dan ketahanan seluler telah diidentifikasi, banyak masalah tetap (Kotak 3). Perkembangan stabilisator suasana hati novel dengan lebih cepat onset kerja, peningkatan efektivitas dan kurang memberatkan merugikan profil efek, akan memiliki dampak yang besar terhadap kesehatan masyarakat dan, dengan demikian, adalah prioritas tomove baik dasar dan studi klinis maju. Vertica lmovement akan membutuhkan lebih dekat interaksi antara peneliti dasar dan klinis untuk mengidentifikasi target plastisitas saraf dan sinapsis yang dapat digunakan dalam mengembangkan intervensi dan terapi dalam suasana hati gangguan.

Pemahaman yang lebih baik mekanisme mulai dari molekul untuk sinapsis, ke sirkuit dan akhirnya ke perilaku, akan diperlukan untuk mencapai tujuan ini.