Vigencia de esquemas empricos primarios de la OMS en Lima.

Alberto Mendoza Ticona

SPEIT - INS

Agenda
Contexto Problema Propuesta Conclusiones

CONTEXTO

El Tsico (vals criollo)

No me beses, que estoy muy enfermo, no me beses, te pido por favor; hace tiempo no como ni duermo, de pensar en este cruel dolor. Mucho tiempo ya llevo postrado, en la cama de un hospital, ya la ciencia me ha desahuciado, contagioso y malo, dicen que es mi mal. Ser tsico es mi mal, horrible es mi dolor, la ciencia no puede ya salvarme; sin saber quin ser el dueo de tu amor, para poder consolarme. Ya no vengas, no vengas a verme, hoy siento en el pecho un fuerte dolor; ya estoy fro, no puedo moverme... Tpame la cara... hazme ese favor.

Luis Molina (peruano)

Tasa de incidencia de TB en Latinoamrica: 80 -06

250

200

Tasa de incidencia x 100 000 hab.

150

100

50

0 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 Aos Bolivia Brasil Chile Colombia Ecuador Hait Mxico Peru Venezuela 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06

Fuente: Global Tuberculosis Control 2008. WHO

Casos incidentes de TB y TBMDR 1990 - 2006

60000 1400

TB
55000

TBMDR
1300 1200 1100

50000 45000

1000 40000 900 35000 800 30000 25000 20000 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 700 600 500

Fuente: Global Tuberculosis Control 2008. WHO y Laboratorio de Micobacterias de INS.

No de casos nuevos de TBMDR

No de casos nuevos de TB

Resistencia global en los tres estudios de vigilancia nacional.

50 45 40

41,7 36

Prevalencia (%)

35 30 25 20 15 10 5 0

23,5 15,4 17,8

23,2

Resistencia primaria Resistencia adquirida

1996 1999 2006

Fuente: Laboratorio de Micobacterias de INS.

Resistencia MDR en los tres estudios de vigilancia nacional.

30 MDR primaria 25 MDR adquirida 23,2 Prevalencia (%) 20 15,7 15 12,3 10 5,3 5 2,4 3

0 1996 1999 2006

Fuente: Laboratorio de Micobacterias de INS.

Nm ero de pacientes nuevos con T B XDR 10 15 20 25 30 0 AN CASH AREQ UIPA C ALLAO I CUSC O IC A 2006 2007 2008 LAM BAYEQ UE LIM A II (SU R) LIM A III (N O RT E) LIM A IV (EST E) LIM A V (CIU DAD ) PIU RA 2005 5

Regiones de salud

175 Casos Nuevos de TB XDR por ao y Regin de Salud, Per 2005 -2008.

2005 : 18 casos TBXDR

2006 : 54 casos TBXDR

2007: 102 casos TBXDR

JULIO 2008: 126 casos TBXDR

Contexto
35000 casos nuevos de TB reportada por ao. 44815 casos de TB estimada por ao segn OMS. 1200 casos MDR nuevos por ao reportados. 3000 casos nuevos de TBMDR esperados (8,3% (tercer estudio nacional 2006) 4000 casos nuevos de TBMDR estimados por ao segn OMS. 60 casos nuevos de TBXDR reportados. 156 casos de TBXDR esperados (5,3% de TBMDR son XDR, estudio nacional 2006 y deteccin del INS en 2008) TB NO ES DE NOTIFICACION OBLIGATORIA

Casos reportados de enfermedades de notificacin obligatoria y tuberculosis, Per - 2007.

50000 45000 N m ero de casos a o 2007 40000 34534 35000 30000 25000 20000 15000 10000 5000 68 0 Rabia Malaria v Enf. d e Carrin T etan o neo To s ferina VIH/SIDA Deng ue Malaria f Chagas Antrax Peste Fiebre am arilla Leishm an iasis Tubercu lo sis 6800 7766 3901 38 9 22 4 6 35 538 9808 43031

Fuente: DGE, Boletn 52 2007.

EL PROBLEMA

Historia
Desde 1990, se implementa el PCT Propugna el sistema DOTS de OMS: Compromiso poltico. Deteccin de casos con baciloscopa (70%). Tratamiento supervisado directamente. Sistema eficaz de suministro de drogas. Sistema de vigilancia y de informacin. Asistencia social, econmica y mental del afectado. Empoderamiento de la sociedad civil (educacin). Propugnar la investigacin: operativa, clnica y tecnolgica. Manejo de la TB resistente y la co-infeccin TB-VIH.

ms historia
Detectar al 70% y curar al 85%. 1993 Premiacin del PCT como programa modelo en el mundo. Denuncia de TB MDR. Preocupacin por manejar a los pacientes con TBMDR o sospecha de TBMDR:
Esquema DOS reforzado Esquema estandarizado 5 drogas Esquemas estandarizado con 7 drogas Esquemas individualizado

PERO

Pero
La TBMDR es producto una mal manejo de la TB Sensible. No se puede hablar un programa exitoso de TB, pero psimo para TBMDR. Para pasar de TB sensible a TB MDR hay etapas: TB pre - MDR.

Tendencia de la resistencia global y MDR primaria o adquirida en Lima y Callao.

45 40

36.8 Prevalencia de resistencia(%)

35

33.3
30

29.5
25

20 15 10 5 0 1996

21.2 14.3 11.9 17.6 13.7 9 2.2 3.3

1999 2006

16.5

Resistencia primaria

Resistencia adquirida

MDR primaria

MDR adquirida

Fuente: Laboratorio de Micobacterias del Instituto Nacional de Salud

 Existe una heterognea poblacin afectada, producto de la evolucin de la resistencia y la adherencia al tratamiento.
Antecedente de tratamiento previo: -Nunca tratados -Antes tratados: -Fracasos -Abandonos -Recada: -Precoz -Tarda Factores de riesgo de TB resistente: -Contacto de TBMDR. -Contacto de paciente fallecido. -Trabajador de salud. -VIH y otras inmunodeficiencias. - Privados de su libertad

Resistencia: pansensible, mono-resistente a INH o RIF, poli-resistente no MDR (pre-MDR: INH o RIF resistente), MDR, pre XDR y XDR.

El actual PARADIGMA
Caso 1. Juanito 18 aos de Chorrillos, sin antecedente de contacto familiar, solo que desde hace 4 meses asiste a academia preuniversitaria en la Av. Arequipa. Tiene tos y flema por 4 semanas, y empez a tener sudoracin por las noches. Ha sido visto en servicios mdicos municipales, le han hecho espirometra y usa inhaladores hace una semana sin mejora. No tiene placa de trax. Le pide una placa y baciloscopa: Rx: lesin cavitaria en pice derecho. Baciloscopa: BK +++

El actual PARADIGMA
Caso 2. Beatriz, 33 aos, madre de 2 nios de 4 y 6 aos, procede de Lince. Tuvo TB hace 5 aos, curada con esquema 1. Presenta de nuevo tos, baja de peso y fiebre desde hace 2 meses, no contactos con TB o TBMDR. Placa de trax: anormal con signos de actividad. BK: +++

El actual PARADIGMA
Caso 3: TB pulmonar BK + en tcnica del PCT de 38 aos. Caso 4: varn de 23 aos con VIH/SIDA (CD4 120) que presenta TB pulmonar, BK Caso 5. mujer de 19 aos contacto con TB MDR (hermana) fallecida, con placa anormal y BK +.

El actual PARADIGMA
Caso 1: Esquema UNO emprico de OMS. Caso 2: Esquema DOS emprico de OMS. Caso 3: Esquema UNO ms prueba de sensibilidad desde el inicio. Caso 4: Esquema uno ms prueba de sensibilidad desde el inicio. Caso 5: Esquema emprico con drogas de segunda lnea, basado en PS de hermana y PS.

Sobre factores de riesgo, ayudan pero

50% de pacientes con TBMDR no tienen los factores de riesgo convencionales. De 390 pacientes con TB y contacto de TBMDR, solo el 30,6% tuvo TB MDR. De 159 personas con VIH y TB, tuvieron TB MDR: 35,2% De 114 personas trabajadores o estudiantes de salud con TB, tuvieron TBMDR: 21% De 4690 antes tratados, el 39,3% tuvo TBMDR
Fuente: Sistemas NETLAB y PHLIS del INS

Otras premisas con evidencias:

Los esquemas primarios no sirven si existe resistencia a INH o RIF o a ambas en una gran proporcin, por el alto riesgo de FRACASO

JAMA. 2000;283(19):2537-2545

Espinal y col. - 6 pases: Per, Italia, Rep. Dominicana, Italia, Hong Kong, Ivanovo, Oblast y Korea. 6402 Casos de TB con cultivo positivo: nuevos casos:5526 (86%) y 876 (14%) antes tratados. Per: 1344 pacientes nuevos y 378 antes tratados.

% CURA EN PERU Pansensible Cualquier resistencia a INH no MDR Cualquier resistencia a RIF no MDR MDR

Nuevos 89% 80% 80% 58%

Antes tratados 75% 67% 77% 36%

RR e IC 95% FRACASOS ESQUEMAS I o II Pansensible Cualquier resistencia a INH no MDR Cualquier resistencia a RIF no MDR MDR

Nuevos 1 3,1 (1,8 - 5,1) 5,5 (3 -9,9) 15,4 (10,6 - 22,4)

Antes tratados 1 2,1 (1,3 - 3,4) 2,0 (1 - 3,9) 5,0 (3,4 - 7,6)

JAMA. 2000;283(19):2537-2545

Proporcin de pacientes segn resistencia a INH y RIF en el tercer estudio de vigilancia de la resistencia 2005 -2006
5.6 10.8

MDR

LIMA

PROVINCIAS

INH-S/RIF-R

0.86 0.98

4.4 INH-R/RIF-S 8.2

INH-S/RIF-S

89.1 80.02 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Prevalencia

58%

35000 pacientes
62%

20000 Lima
85%

15%

15000 provincia
70%

17000 TB pulmonar
30%

3000 TB extrapulmonar 5100 BK(-)

15%

11900 BK(+)
85%

14450 NUEVOS
83% 8,3% 1% 8,1% 64% 7,7%

2550 A. T.
2,4% 26%

PanS 11994

INH 1200

RIF 146

MDR 1170

Pan S 1632

INH 196

RIF 61

MDR 666

PanS: Pansensible RIF: Resist. global a rifampicina no MDR

INH: Resistencia global a isoniacida no MDR MDR: resistencia INH y RIF

Fuente: Tercer estudio de vigilancia de resistencia 2006 INS e informe de la ESN-PCT

En Lima:
Cada ao el 20,2% (3500 pacientes) de los pacientes con TB recibiran esquemas empricos, con elevado riesgo de fracaso: INH mono o poliresistente no MDR: 8,2% RIF mono o poliresistente no MDR: 1% MDR: 10,8%

META al 2005 de OMS: Detectar el 70% de los nuevos casos infecciosos y tratar con xito el 85% de los detectados. NO CUMPLIMOS, ESTO NO CONTROLAMOS.

El cambio cientfico es de carcter revolucionario, la ciencia no progresa por simple acumulacin de conocimientos; las revoluciones cientficas son momentos de desarrollo no acumulativo en los que un viejo paradigma es sustituido por otro distinto e incompatible con l.

LA PROPUESTA

Nuevo Paradigma
Tratamiento individualizado precoz consecuente con una prueba rpida de sensibilidad a INH y RIF, e independiente a factores de riesgo e historia de tratamiento. Universalizacin de pruebas rpidas a INH y RIF: MODS, GRIESS; MDRTBplus, Fagos D- 20, InoLIPA, Sistema de notificacin inmediata de afectados con TB diagnosticados. Sistema informtico de laboratorio y clnico: NETLAB, Noti, Smeii Fortalecimiento de la baciloscopa, y gastos operativos. Capacitacin y monitoreo Ms Estrategia Alto a la TB.

Pruebas rpida
Alto rendimiento con respecto a una prueba de oro del pas: Lo ms rpida posible: MDRTB plus molecular. Sistema de aseguramiento de la calidad. Tanto para BK positivos y BK negativos: MODS. Econmica: GRIESS, MODS. Trasnferible fcilmente: GRIESS, MODS.

Notificacin obligatoria e inmediata de afectados con TB

Inclusin del sistema de Epidemiologa a la ESN PCT. Uso de cdigo nico de pacientes por ao. (DNI o nmero correlativo.)

Sistema informtico
INS: NETLAB nico sistema de la red de laboratorios de salud pblica. Interfase con el Noti, Smeii.

Fortalecimiento de la baciloscopa y gastos operativos.

Acreditar a baciloscopistas en el Per. Nuevo sistema de control de calidad de la baciloscopa. Fortalecimiento de laboratorios locales: microscopios (mantenimiento) Fortalecimiento del sistema de transporte de muestras. Entrega pronta de de resultados (NETLAB: Web)

PRUEBA RAPIDA A INH Y RIFAMPCINA

INH - S / RIF - S

INH - R / RIF - S

INH-S / RIF - R

INH - R / RIF - R

MDR

Sensibilidad a drogas de primera y segunda lnea de acuerdo a los cuatro fenotipos de resistencia a INH y RIF en 17022 pruebas de sensibilidad del Laboratorio de Micobacterias del INS, 2005 2008.

INH-S/RIF-S
EMB PZ EMB y PZ EMB o PZ SM CX KM CP ETH PAS CS 99,4 99,7 99,1 100,0 87,8 99,7 99,6 99,8 97,8 99,9 99,9

INH-R/RIF-S
91,8 90,8 83,8 98,3 44,7 98,5 96,4 98,2 77,2 95,1 99,5

INH-S/RIF-R
90,5 85,0 78,9 96,0 78,0 98,0 95,3 97,5 81,3 99,3 99,7

MDR
58,6 59,3 37,9 78,3 33,9 92,0 80,0 86,0 72,5 94,7 99,1

EMB: Etambutol; PZ: Pirazinamida; SM: Estreptomicina; Cx: Ciprofloxacina, KM: Kanamicina; CP: Capreomicina; ETH: Etionamida; PAS: Ac. para amino salicilico y CS: Cicloserina

Sensibilidad de acuerdo a los 4 fenotipos en 17022 aislamientos de M. tuberculosis

100,0 90,0 80,0 70,0 % de sensibilidad 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 EMB PZ EMB y EMB o PZ PZ SM CX KM CP ETH PAS CS INH-S/RIF-S INH-S/RIF-R INH-R/RIF-S MDR

Fuente: Sistema NETLAB y PHLIS del INS

Esquema individualizado precoz

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Si se tiene sensibilidad a INH y RIF, la resistencia a EMB y PZ es menor del 1%. EMB y PZ debe usarse juntos siempre en todos los casos. Estreptomicina y Etionamida son la drogas con mayor resistencia en el Per. Capreomicina es ms sensible que Kanamicina en Per. La ciprofloxacina an conserva sensibilidad de 92% en MDR. Cicloserina es la droga con mayor sensibilidad en el Per. Se requiere por lo menos tres drogas efectivas. Se debe usar el mayor nmero de drogas de primera lnea. Si se usa drogas de segunda lnea siempre se debe usar una quinolona y una droga parenteral. TODO esquema individualizado precoz debe ser modificado con un ESQUEMA INDIVIDUALIZADO definitivo que sucede a una prueba de sensibilidad convencional a 11 drogas anti-tuberculosas.

PRUEBA RAPIDA A INH Y RIFAMPCINA MDR

INH - S / RIF - S INH - R / RIF - S INH-S / RIF - R INH - R / RIF - R

RIF/INH/EMB/PZ Esq.1: 6 m.

RIF/EMB/PZ/ CX (CP) Esq. 2: 6 8 m.

INH/EMB/PZ/ CX/CP Esq. 3: 12 m.

CX/CP/CS/PAS EMB/PZ Esq. 4: 18 24 m

Conclusiones:
Lima tiene una gran proporcin (20%) de personas con TB resistente a INH o RIF. Los esquemas empricos usados para su tratamiento no garantizan la cura de ms del 85% y se tiene ms riesgo de estos esquemas fracasen, ergo NO SE VA A CONTROLAR LA TB. Los factores de riesgo asociados a TB resistente para decidir terapias no miden realmente el riesgo y pueden ser difciles de definir. Urge un cambio del modelo. Se propone un modelo basado en la universalizacin de la susceptibilidad a INH y RIF para tratar con esquemas individualizados precoces, segn los cuatro fenotipos posibles. Los esquemas individualizados precoces deben ser reemplazados por esquemas individuales DEFINITIVOS secundarios a una PS convencional. Este modelo debe ser evaluado prospectivamente (ensayos clnicos y costo efectividad).

Muchas gracias
Alberto Mendoza Ticona Sociedad Peruana de Enfermedades Infecciosas y Tropicales Instituto Nacional de Salud mendozalberto@hotmail.com