Cap 6: Farmacos con accion en el SNA: introduccion

El SNA es independiente pq sus actividades no estn bajo control consciente directo. Junto al SN somatico recibe estimulos aferentes importantes que aportan datos del medio interno y externo y modifican los estimulos motores o eferentes a travs de arcos reflejos de magnitud y complejidad diversas. Al igual que el sistema endocrino utiliza sustancias bioquim para la transmisin de seales, en el SN la transmisin bioqumica se hace de una neurona a otra y entre las neuronas y sus efectoras por medio de la liberacin de cantidades peq de sust transmisoras desde las terminales nerviosas al interior de la sinapsis; el neurotransmisor curza la sinapsis por difusin y activa o inhibe a las clulas postsinapticas a la terminacin neuronal presinaptica. La transmisin es retrogada si va desde la postsinaptica a la presinaptica. Es podible modificar de manera selectiva muchas funciones del SNA con frmacos que remedan o bloquean las acciones de neurotransmisores.

Anatoma del SNA: comprende dos divisiones: la simpatica (toracolumbar) y

parasimptica (craneosacra). Las dos divisiones provienen de neuronas de nucleos dentro del SNC y originan fibras eferentes preganglionares que salen del tallo enceflico o medula espinal y terminan en ganglios motores. Las fibras preganglioneres simapticas van por medio de los nervios raqudeos totracicos y lumbares y las parasimpticas por medio de los pares craneales (3, 7, 9 y 10)) y la 3era y 4ta races sacras espinales. Las fibras preganglionares somaticas cortas terminan en ganglios situados en cadenas paravertebrales y el resto mas largas termina en ganglios prevertebrales; desde ah las fibras simpticas posganglionares llegan a los tejidos en que se distribuyen. Algunas fibras parasimpticas preganglionares terminan en ganglios parasimpticos que estn fuera de los rganos inervados y constituyen los ganglios ciliar, pterigopalatino, submandibular, otico y algunos plvicos. Sin embargo la mayora de estas fibras terminan en neuronas ganglionares distribuidas en forma difusa o en redes en las paredes de los rganos inervados. Adems un gran numero de fibras aferentes transcurre desde la periferia a los centros de integracin que comprenden los plexos entricos, ganglios tipo autnomo y SNC (muchas de las de aqu terminan en centros de integracin del hipotlamo y bulbo e incitan activ motora refleja transportada hasta las clulas efectoras por las fibras eferentes). El SN entrico se encuentra desde la pared del esfago a la porcin distal del colon. Comprende el plexo mienterico (Auerbach) y submucoso (Meissner), reciben fibras preganglionares del sist parasimp y axones simpticos posganglionares y reciben estimulos sensitivos provenientes del interior de la pared del intestino. Las fibras de cuerpos neuronales (pericarion) llegan al musc liso del intestino para controlar la motilidad y cel secretoras en la mucosa; las fibras sensitivas transmiten estimulos qumicos y mecnicos de la mucosa y de barorreceptores a las neuronas motoras en los plexos y a neuronas posganglionares en los ganglios simpticos. Las fibras parasimp y simpat que establecen sinapsis en las neurnas del plexo entrico desempean una funcin moduladora. El SNE actua en forma semiautnoma y utiliza estimulos de la corriente motora del

SNA para modular la activ del tubo digestivoy devolver estimulos sensitivos al SNC. La anatoma de las sinapsis y de las uniones del sist autnomo es el elemento que rige la localizacin de los efectos del transmisor alrededor de las terminaciones nerviosas. Las uniones entre las terminales de neuronas del SA y las cel efectoras (musc liso, miocardio y gland) difieren de las sinapsis clsicas en que el transmisorse libera de una cadena de varicocidades en la fibra lisa (no en vesculas) y las sinapsis son mas anchas, por lo que los efectos comienzan con mayor lentitud y abarcan mas cel efectoras.

Aspectos bioqumicos de neurotransmisores del SNA: las fibras del SNA

perifrico que libera acetilcolina se les nombra colinrgicas y comprenden todas las fibras eferentes preganglionares de tipo autnomo y las fibras motoras somaticas (no autnomas) que llegan tambin a los musc estriados; adems tambn lo son muchas fibras posgangl parasimp (que adems algunas utilizan ON o pptidos para la transmisin) y algunas simpat. Muchas fibras simpticas posganglionares liberan noradrenalina por lo que son noradrenergicas. Puede que algunas fibras simpat periericas liberen dopamina. Las cel de la med suprarrenal son anlogas a las neuronas simpticas posgang en su formacin embrionaria por tanto liberan adrenalina y noradrenalina. La sntesis, almacenamiento, liberacin y terminacin de accin del transmisor y efectos en el receptor son 5 caract bsicas de la funcin de un neurotransmisor que pueden modificarse por frmacos.

Transmisin colinrgica: las terminaciones y varicocidades de las neuronas colinrgicas

contienen innumerables vesculas peq adosadas a la memb y concentradas cerca de la zona sinptica de la memb cel, estas contienen acetilcolina, y un numero menor de vesic grandes mas alla de la memb sinptica que contienen cotransmisores pptidos. Las vesculas se sintetizan en el soma de la neurona y se transportan a la terminal por lo axones en donde pueden reciclarse, cuentan con prot de la memb propias de la vesicula (VAMP) que las alinean con sitios de liberacin en la cara interna de la memb neuronal y activan la liberac del transmisor. El sitio de lliberacion de la cara interna de la memb terminal contiene prot sinaptosomincas propias de nervios (SNAP). La acetilcolina se sintetiza en el citoplasma a partir de acetil-CoA y colina por accin de la acetiltransferasa de colina. La acetil-coa se sintetiza en las mito de las terminaciones nerviosas y la colina se transporta desde el liq extracel al interior de la terminal neuronal por el transportador de colina (CHT) en la memb que depende de sodio y que puede bloquearse por frmacos hemicolinios. La acetilcolina sintetizada se transporta al interior de las vesculas por un transportador propio de vesculas (VAT) impulsado por la salida de protones que puede ser bloqueado por vesamicol. Las vesculas se concentran en la cara interna de la terminacin nerviosa frente a la sinapsis a travs de la interaccion de las prot SNARE sobre la vesicula (aqu esta la vsnare en especial la sinaptobrevina) y en el interior de la memb de la celula terminal (aqu esta la t-snare por sinaptotaxina y SNAP-25). La liberacin depende de Ca y ocurre cuando un potencial de accin alcanza la terminacin nerviosa y activa la penetracin suficiente de Ca a travs de conductos de ca tipo N, el ca interactua con la VAMP sinaptotagmina en la memb vesicular y activa la funcin de esta ultima con la memb de la terminacin y abre un poro al interior de la sinapsis, lo

que culmina con la expulsin exocitica de acetilcolina al espacio sinptico. La despolarizacin de una varicosidad del nervio posganglionar tipo autnomo libera menor cantidad de paquetes que un nervio motor somatico pero lo hace en una mayor rea. La toxina botulnica bloquea la liberacin de acetilcolina. La acetilcolina liberada se une a su receptor colinoceptor activndolo, al final toda la acetilcolina liberada se difunde dentro del radio de una molec de acetilcolinesterasa (AchE) que separa la acetilcolina en sus componentes colina y acetato.

Transmisin adrenrgica: las neuronas adrenrgicas transportan un aa precursor, tirosina,

a la terminacin nerviosa para despus sintetizar el transmisor catecolaminico y almacenarlo en las vesculas de la memb. En las neuronas posgang simpticas el prod final es noradrenalina, la med suprarrenal y algunas reas del cerebro la noradrenalina se transforma en adrenalina y en las cel dopaminergicas se sintetiza dopamina. La coversion de la tirosina en dopa es la fase cineticolimitante de los transmisores catecolaminicos que puede ser inhib por metirosina. Tambin los alcaloides de reserpina inhiben un cotransportador bidireccional de alta afinidad por las catecolaminas que estn en la pared de la vesicula de almacenaiento, VMAT, el transportador de noradrenalina, NET, transporta a esta y molec semejantes de vuelta al citop celular desde el espacio sinptico; este transportador suele ser llamado captador o recaptador 1 y de el depende la terminacin de la activ sinptica, es inhib por la cocana y antidepresivos tricclicos con lo que aumenta la activ transmisora en la sinapsis. Adems de la noradrenalina se libera al interior de la sinapsis ATP, beta-hidroxilasa de dopamina y un pptido. Algunos simpaticomimticos de accin indirecta y mixtos como tiramina, anfetaminas y efedrina pueden liberar el transmisor almacenado por un proceso que no depende de ca; como son agonistas dbiles o inactivos a nivel de los adrenorreceptores sirven de sustratos para los transportadores monoaminicos, por lo que son captados en las terminaciones de nervios noradrenergicos por el NET y por el transp monoaminico vesicular son llevados al interior de la vesicula en las que desplaza a la noradrenalina que es expulsada por trnasporte nverso por el net. Las anfetaminas tambn inhiben la monoamonooxidasa y tienen otros efectos que culminan en una mayor activ de la noradrenalina en la sinapsis, para actuar no necesitan exocitosis de la vesicula. Como la monoaminooxidasa en la mitoc de la terminacin nerviosa tiene gran activ hay un recambio y generacin importante de noradrenalina, incluso en reposo; los prod metablicos se excretan en la orina. La cesacin de la trnasmision noradrenergica es consec de dos procesos: difusin simple lejos del sitio receptor (y metab final en el plasma i hgado) y recaptacion en el interior de la terminacin nerviosa por accin del transportador de la noradrenalina o en la gla persinaptica u otras cel.

Cotransmisores en nervios colinrgicos y adrenrgicos: las vesculas de los nervios

colinrgicos y adrenrgicos contienen otras sust, muchas son tambn transmisores primarios en nervios no adrenrgicos ni colinrgicos. Actan en varias formas en nervios que liberan acetilcolina y noradrenalina, con una intervencin mas rpida o lenta para complementar o modular los efectos del trnasmisor primario y participan en la inhib retroalimentaria de la misma terminacin nerviosa y de las circundantes.

Receptores del SNA: los subtipos de receptores acetilcolinicos primarios son los
muscarinicos y nicotnicos, los recept situados en nervios noradrenergicos son los adrenoreceptores (que se subdivide en alfa, beta y dopaminicos), colinoceptor para la acetilcolina.

Neuronas no adrenrgicas ni colinrgicas (NANC): vienen de los tejidos efectores

que reciben inervacin de sistema autnomo, pueden ser motoras y sensitivas. Las sust mas comunes encontradas son pptidos, aunque tambn la sintasa de ON y las purinas. Donde mas se ha estudiado es en el sist entrico donde contienen una o mas de las siguientes: sintasa de ON, pptido vinculado con el gen calcitonina, colecistocinina, dinorfina, encefalinas, pptido liberador de gastrina, serotonina, neuropeptido Y, somatostatina, sust P y pptido intestinal vasoactivo. Las fibras sensitivas se les llama sensitivas-eferentes o sensitivas-efector local debido a que una cez activadas pueden liberar pptidos transmisores desde la propia terminacin sensitiva, desde ramas axonicas locales y desde colaterales que terminan en los ganglios del sist autnomo.

Organizacin funcional de la activ del SA: el SA esta integrado y regulado desde el SNC
hasta las cel efectoras. Gran parte de la regulacin aprovecha la retroal negativa aunque se han identificado otros mecanismos. La retroal negativa es import en las resp del SNA a la adm de frmacos con accin en el mismo sist. Integracin central: en el nivel mas alto estn integradas mutuamente las dos divisiones del SNA y del sist endocrino, con impulsos sensitivos y con info que llega desde los centros superiores del SNC incluida la corteza cerebral. Anteriormente al sistema parasimp se le llamaba trofotropico y al simptico ergotropico. En un nivel mas sutil de interacciones en el tallo enceflico, el bulbo raqudeo y la med espinal se prod importantes interacciones por colaboracin entre los sist parasimp y simptico. En algunos rganos las fibras sensitivas vinculadas con el sist parasimp ejercen control reflejo en relacin con los impulsos motores en el sist simptico, asi las fibras sensitivas del barorreceptor del seno carotideo en el nervio glosofarngeo influyen de manera importante en los impulsos simpticos de salida desde el centro vasomotor, tambn las fibras sensitivas parasimpticas en la pared de la vejiga influyen en grado significativo en los estim inhib simpticos que llegan a dicho rgano. Integracion de la funcin cardiovasc: los reflejos del SA son importantes en las resp cardiovasc a frmacos con accin all. La PA media es la variable primaria controlada en la funcin cardiovasc; los cambios en cualquier variable que contribuya a dicha presin desencadenan resp homeostticas potentes secundarias que tienden a la compensacin de dicho cambio prod de modo directo. Por ejemplo con la adm de noradrenalina en goteo intravenoso lento ocasiona vasoconstriccin y aumento de la resistencia vascular perifrica lo que intensifica la PAM por lo que la resp de retroal negativa al incremento de la PAM hace que disminuya la corriente simptica al corazn y haya un aumento notable en la descarga parasimptica en el marcapasos de dicha viscera produciendo bradicardia; esta resp se media por el aumento de estimulos por parte de los nervios barorreceptores del seno carotideo y cayado artico.

Regulacin presinaptica: a nivel presinaptico tambn hay retroalm negativa. Por ejemplo los receptores alfa 2 de las terminaciones de nervios noradrenergicos se activan por la noradrenalina y molec similares, la activ aminora la liberacin ulterior de dicha catecolamina a partir de las terminaciones nerviosas mencionadas, este efecto se media por prot G y comprende la inhib de la corriente de entrada de Ca a la cel que casua fusin vesicular y liberacin del transmisor. El receptor beta presinaptico facilita la liberacin de noradrenalina desde algunas neuronas adrenrgicas. Los receptores presinapticos que reaccionan a la sust transmisora primaroa de la terminacin nerviosa se les denom autorreceptores y son por lo comn inhibitorias, estn adems de en los recept beta de las fibras noradrenergicas en fibras colinrgicas, en particular motoras somaticas que poseen autorreceptores nicotnicos excitatorios. Las terminaciones nerviosas tambn poseen receptores reguladores que reaccionan a otras sust llamados heterorreceptores que pueden ser activados por sust liberadas desde otras terminaciones nerviosas que establecen sinapsis con la terminal nerviosa. Tambin los ligandos correspondientes pueden difundir a ellos desde la sangre o de tejidos circundantes. Regulacin postsinaptica: esta se puede considerar desde la perspectiva de modulacin por la activ acumulada al nivel del receptor primario (que incrementa o disminuye el numero de recep o los desensibiliza) y la modulacin por otros hechos vinculados en forma temporal. En cuanto a la primera modulacin se sabe que el incrmento y la disminucin del numero de recept ocurren en reaccin a la activ menor o mayor de ellos; una forma extrema de regulacin aditiva se produce despus de la desnervacion de algunos tej a activadores de ese tipo de recep. La segunda modulacin comprende el fenmeno trnasmisor/receptor primario por situaciones desencadendas por los mismos trnasmisores o de otro tipo que actan en diferentes recept postsinapticos.

Modificacin farmacolgica de la funcin del SA: la transmisin comprende

mecanismos diferentes en segmentos diversos del SNA, es por esto que algunos frmacos producen efectos muy especficos, mientras otros son menos selectivos. Los frmacos que bloquean la propagacin de potenciales de accin (anestsicos locales y algunas toxinas naturales) tienen una accin no selectiva o inespecfica debido a que actan en un proceso comn en todas las neuronas. Los medicamentos que actan en los fenmenos bioquim que intervienen en la sntesis del transmisor y su almacenamiento son mas selectivos porque difieren las caract bioquim de cada transmisor. La activ o el bloqueo de los recept de clulas afectoras brinda mxima flexibilidad y selectividad de efectos.