MITOSIS La fase M o mitosis supone la divisin de una clula en dos clulas hijas.

Conlleva una serie de procesos encaminados a repartir los componentes celulares sintetizados durante las fases anteriores del ciclo celular, destacando el ADN duplicado en la fase S, entre las dos clulas hijas resultantes de una forma generalmente equitativa. La fase M se divide en varias etapas: profase, metafase, anafase, telofase y citocinesis. Algunos autores incluyen a la citocinesis en la telofase. Las tres primeras estn relacionadas con las modificaciones que se producen en el ADN: compactacin, formacin y movimiento de los cromosomas y descondensacin. La citocinesis es el proceso de divisin del citoplasma en dos partes por estrangulamiento celular, lo que provoca la fusin y fisin de la membrana plasmtica, dando como resultado dos clulas independientes. Aunque la mayora de los procesos que vamos a describir se basan en cambios en la cromatina, hay que tener en cuenta que los orgnulos y dems componentes celulares tambin sufren procesos de desorganizacin, respecto a sus formas normales en las fase G1, S y G2, y su posterior reparto entre las clulas hijas. Profase La profase comienza con la condensacin del DNA, de manera que llegan a ser visibles las cromtidas de forma aislada, y con la desaparicin del nuclolo. La condensacin parece estar favorecida por la fosforilacin de las histonas que componen la cromatina. En el citoplasma tambin se producen acontecimientos. Hay una desorganizacin parcial de los filamentos del citoesqueleto, lo que hace que las clulas adquieran una forma redondeada al entrar en mitosis. Hacia el final de la fase S la clula duplica su centrosoma, cuyos descendientes inicialmente permanecen juntos. Cuando se inicia la profase los centrosomas viajan a polos opuestos dentro de la clula, conducidos por protenas motoras y microtbulos. Entonces ambos centrosomas polimerizan y organizan un sistema de microtbulos con una alta inestabilidad dinmica, alternancia entre crecimiento y decrecimiento, que posteriormente formarn el denominado huso mittico. Los orgnulos, como el retculo endoplasmtico y el aparato de Golgi, se fragmentan y disminuye enormemente el trfico vesicular. La envuelta nuclear todava no se ha roto. Algunos autores distinguen una fase denominada prometafase en la que se empieza a desorganizar la envuelta nuclear, la cual se fragmenta en pequeas vesculas, desencadenado por la fosforilacin de las protenas que constituyen la lmina nuclear. Entonces los microtbulos pueden penetrar entre las cromtidas. Las cromtidas, que al principio presentan una cromatina poco empaquetada se convierten rpidamente en cromosomas tpicos por compactacin progresiva. Los extremos de los microtbulos forman uniones con lugares concretos de los cromosomas llamados cinetocoros, localizados en los centrmeros. Cada cromosoma tiene dos cinetocoros. Los microtbulos que contactan con los cinetocoros se denominan cinetocricos. Como los cinetocoros estn orientados en lugares opuestos, los dos centrosomas envan microtbulos que contactan con un mismo cromosoma. El nmero de microtbulos que contacta con un cinetocoro es variable y en humanos suele ser de 20 a 40, mientras que en las levaduras es uno solo. Otros microtbulos, partiendo de centrosomas opuestos, no interaccionan con la cromatina sino que lo hacen entre s. Contactan con sus extremos ms y llegan a estabilizarse, detenindose la inestabilidad dinmica. Estos microtbulos se denominan polares.

Metafase Al final de la profase (o prometafase) las cromtidas hermanas estn unidas entre s y tambin a los microtbulos cinetocricos del huso mittico. Las dos cromtidas hermanas unidas forman los cromosomas, que son desplazados hacia el centro del huso mittico, equidistante a los dos centrosomas, formndose la denominada placa ecuatorial. Esto define a la metafase. Los desplazamientos son consecuencia del acortamiento y alargamiento de los microtbulos, as como de la accin de las protenas motoras. Durante este periodo los cromosomas se mueven para ocupar su posicin enla placa ecuatorial y a veces se desplazan temporalmente fuera de sta. Ello es indicio del tira y afloja que mantienen los microtbulos de cada centrosoma. Anafase La anafase comienza con la rotura de las conexiones entre cromtidas hermanas a nivel del centrmero gracias a la participacin de proteasas, de manera que cada cromtida ir hacia uno de los centrosomas. La velocidad del desplazamiento es normalmente de 1 m por minuto. Existen dos etapas: la anafase A, en la cual los microtbulos cinetocricos se acortan por despolimerizacin, tanto en el extremo menos como en el ms; mientras que en la anafase B los propios centrosomas se separan entre s, empujados por los microtbulos polares, favoreciendo an ms la separacin de las cromtidas. Esta separacin de los centrosomas va acompaada por una elongacin de los microtbulos polares, aportando la fuerza las protenas motoras, que hace que se deslicen unos microtbulos polares sobre los otros. Tambin parece que otras protenas motoras se asocian a los microtbulos que salen desde los centrosomas en direccin opuesta a las cromtidas y contactan con el cortex celular, tirando de los centrosomas. Son los microtbulos del ster. Telofase Durante esta fase se organiza de nuevo la envuelta nuclear alrededor de cada conjunto de cromtidas que han migrado hacia cada uno de los centrosomas formando los dos ncleos hijos. Esto se produce por defosforilacin de las protenas que constituyen la lmina nuclear. Tambin se forman los poros nucleares y la cromtidas comienzan a descondensarse. Los microtbulos se han liberado previamente de los cinetocoros. Citocinesis La citocinesis comienza durante la anafase y finaliza con la formacin de las dos clulas hijas. El primer indicio del arranque de la citocinesis es la formacin de un surco en la superficie celular llamado surco de escisin, que es perpendicular al huso mittico y se sita en una posicin ecuatorial. Este surco se forma por la accin de los filamentos de actina y por la miosina. El desplazamiento de unos sobre otros, como ocurre durante la contraccin muscular, produce un fenmeno de estrangulamiento. Este anillo es transitorio y se forma slo durante la citocinesis para despus desaparecer. Para completar la citocinesis han de eliminarse los restos del huso mittico atrapados durante el estrangulamiento, desorganizarse el propio anillo y romperse y sellarse las membranas plasmticas. Recientemente se ha visto que en las clulas animales, al igual que en las vegetales, el trfico vesicular participa en la finalizacin de la citocinesis: se necesita ms membrana y molculas que lleven a cabo la rotura y sellado de la membrana

plasmtica, de forma parecida a lo que ocurre con las vesculas del trfico vesicular. En las clulas vegetales la citocinesis es diferente a causa de la presencia de la pared celular. Las clulas hijas se separan, no por la formacin de un anillo contrctil sino por la formacin de una nueva pared celular en el interior de la clula que se va a dividir. Esta pared nace rodeada de membrana y es perpendicular y central al huso mittico. Su posicin determina la localizacin de las dos clulas hijas y por tanto tambin la direccin de crecimiento de la planta. La formacin de esta nueva pared celular est mediada por lo que se denomina el fragmoplasto, que posee como componentes a los restos de los microtbulos polares del huso mittico y a vesculas procedentes del aparato de Golgi. Estas vesculas se transportan hasta esta zona por protenas motoras y se fusionan entre s y con la pared en crecimiento. En su interior llevan componentes de la pared celular que se ir formando como consecuencia del proceso de fusin vesicular. http://webs.uvigo.es/mmegias/5-celulas/8-m.php Fases del ciclo celular

centros de organizacin de microtbulos en los vegetales) los cuales son sitios de organizacin para los microtbulos. Profase Profase: Los dos centros de origen de los microtbulos (en verde) son los centrosomas. La cromatina ha comenzado a condensarse y se observan las cromtidas (en azul). Las estructuras en color rojo son los cinetocoros. (Micrografa obtenida utilizando marcajes fluorescenteses). Es la fase ms larga de la mitosis. Se produce en ella la condensacin del material gentico (ADN, que en interfase existe en forma de cromatina), para formar unas estructuras altamente organizadas, los cromosomas. Como el material gentico se ha duplicado previamente durante la fase S de la Interfase, los cromosomas replicados estn formados por dos cromtidas, unidas a travs del centrmero por molculas de cohesinas. Uno de los hechos ms tempranos de la profase en las clulas animales es la duplicacin del centrosoma; los dos centrosomas hijos (cada uno con dos centriolos) migran entonces hacia extremos opuestos de la clula. Los centrosomas actan como centros organizadores de microtbulos, controlando la formacin de unas estructuras fibrosas, los microtbulos, mediante la polimerizacin de tubulina soluble.6 De esta forma, el huso de una clula mittica tiene dos polos que emanan microtbulos. En la profase tarda desaparece el nuclolo y se desorganiza la envoltura nuclear. Prometafase Prometafase: La membrana nuclear se ha disuelto, y los microtbulos (verde) invaden el espacio nuclear. Los microtbulos pueden anclar cromosomas (azul) a travs de los cinetocoros (rojo) o interactuar con microtbulos emanados por el polo opuesto. La membrana nuclear se separa y los microtbulos invaden el espacio nuclear. Esto se denomina mitosis abierta, y ocurre en una pequea parte de los organismos multicelulares. Los hongos y algunos protistas, como las algas o las tricomonas, realizan una variacin denominada mitosis cerrada, en la que el huso se forma dentro del ncleo o sus microtbulos pueden penetrar a travs de la membrana nuclear intacta. 7
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La divisin de las clulas eucariticas es parte de un ciclo vital continuo, el ciclo celular, en el que se distinguen dos perodos mayores, la interfase, durante la cual se produce la duplicacin del ADN, y la mitosis, durante la cual se produce el reparto idntico del material antes duplicado. La mitosis es una fase relativamente corta en comparacin con la duracin de la interfase. Interfase La clula est ocupada en la actividad metablica preparndose para la mitosis (las prximas cuatro fases que conducen e incluyen la divisin celular). Los cromosomas no se distingen claramente en el ncleo, aunque una mancha oscura llamada nucleolo, puede ser visible. La clula puede contener un centrosoma con un par de centriolos (o

Cada cromosoma ensambla dos cinetocoros hermanos sobre el centrmero, uno en cada cromtida. Un cinetocoro es una estructura proteica compleja a la que se anclan los microtbulos.9 Aunque la estructura y la funcin del cinetocoro no se conoce completamente, contiene varios motores moleculares, entre otros componentes.10 Cuando un microtbulo se ancla a un cinetocoro, los motores se activan, utilizando energa de la hidrlisis del ATP para "ascender" por el microtbulo hacia el centrosoma de origen. Esta actividad motora, acoplada con la polimerizacin/despolimerizacin de los microtbulos, proporcionan la fuerza de empuje necesaria para separar ms adelante las dos cromtidas de los cromosomas.10 Cuando el huso crece hasta una longitud suficiente, los microtbulos asociados a cinetocoros empiezan a buscar cinetocoros a los que anclarse. Otros microtbulos no se asocian a cinetocoros, sino a otros microtbulos originados en el centrosoma opuesto para formar el huso mittico.La prometafase se considera a veces como parte de la profase.

Metafase: Los cromosomas se encuentran alineados en la placa metafsica. Metafase A medida que los microtbulos encuentran y se anclan a los cinetocoros durante la prometafase, los centrmeros de los cromosomas se congregan en la "placa metafsica" o "plano ecuatorial", una lnea imaginaria que es equidistante de los dos centrosomas que se encuentran en los dos polos del huso. 11 Este alineamiento equilibrado en la lnea media del huso se debe a las fuerzas iguales y opuestas que se generan por los cinetocoros hermanos. El nombre "metafase" proviene del griego que significa "despus." Dado que una separacin cromosmica correcta requiere que cada cinetocoro est asociado a un conjunto de microtbulos (que forman las fibras cinetocricas), los cinetocoros que no estn anclados generan una seal para evitar la progresin prematura hacia anafase antes de que todos los cromosomas estn correctamente anclados y alineados en la placa metafsica. Esta seal activa el checkpoint de mitosis. Anafase: los microtbulos anclados a cinetocoros se acortan y los dos juegos de cromosomas se aproximan a cada uno de los centrosomas. Anafase Cuando todos los cromosomas estn correctamente anclados a los microtbulos del huso y alineados en la placa metafsica, la clula procede a entrar en anafase (del griego que significa "arriba", "contra", "atrs" o "re-"). Es la fase crucial de la mitosis, porque en ella se realiza la distribucin de las dos copias de la informacin gentica original. Entonces tienen lugar dos sucesos. Primero, las protenas que mantenan unidas ambas cromatidas hermanas (las cohesinas), son cortadas, lo que permite la separacin de las cromtidas. Estas cromtidas hermanas, que ahora son cromosomas hermanos diferentes, son separados por los microtbulos anclados a sus cinetocoros al desensamblarse, dirigindose hacia los centrosomas respectivos. A continuacin, los microtbulos no asociados a cinetocoros se alargan, empujando a los centrosomas (y al conjunto de cromosomas que tienen asociados) hacia los extremos opuestos de la clula. Este movimento parece estar generado por el rpido ensamblaje de los microtbulos.13 Estos dos estadios se denominan a veces anafase temprana (A) y anafase tarda (B). La anafase temprana viene definida por la separacin de cromtidas hermanas, mientras que la tarda por la elongacin de los microtbulos que produce la separacin de los centrosomas. Al final de la anafase, la clula ha conseguido separar dos juegos idnticos de material gentico en dos grupos definidos, cada uno alrededor de un centrosoma. Telofase: Los cromosomas decondensados estn rodeados por la membrana nuclearica. Telofase La telofase (del griego , que significa "finales") es la reversin de los procesos que tuvieron lugar durante la profase y prometafase.

Durante la telofase, los microtbulos no unidos a cinetocoros continan alargndose, estirando an ms la clula. Los cromosomas hermanos se encuentran cada uno asociado a uno de los polos. La membrana nuclear se reforma alrededor de ambos grupos cromosmicos, utilizando fragmentos de la membrana nuclear de la clula original. Ambos juegos de cromosomas, ahora formando dos nuevos ncleos, se descondensan de nuevo en cromatina. La cariocinesis ha terminado, pero la divisin celular an no est completa. Citocinesis La citocinesis es un proceso independiente, que se inicia simultneamente a la telofase. Tcnicamente no es parte de la mitosis, sino un proceso aparte, necesario para completar la divisin celular. En las clulas animales, se genera un surco de escisin (cleavage furrow) que contiene un anillo contrctil de actina en el lugar donde estuvo la placa metafsica, estrangulando el citoplasma y aislando as los dos nuevos ncleos en dos clulas hijas.14 Tanto en clulas animales como en plantas, la divisin celular est dirigida por vesculas derivadas del aparato de Golgi, que se mueven a lo largo de los microtbulos hasta la zona ecuatorial de la clula. En plantas esta estructura coalesce en una placa celular en el centro del fragmoplasto y se desarrolla generando una pared celular que separa los dos ncleos. El fragmoplasto es una estructura de microtbulos tpica de plantas superiores, mientras que algunas algas utilizan un vector de microtbulos denominado ficoplasto durante la citocinesis. Al final del proceso, cada clula hija tiene una copia completa del genoma de la clula original. El final de la citocinesis marca el final de la fase M. DESCRIBEN LA ESTRUCTURA DE UNA ENZIMA QUE REGULA LA MITOSIS. La estructura de uno de los reguladores ms importantes del proceso de divisin celular, la enzima tipo Polo 1 (PLK1), y las bases moleculares de su localizacin durante la divisin celular han dejado de ser una incgnita gracias a las investigaciones realizadas por el grupo de Cristalografa de Macromolculas del CNIO. La PKL1 tiene un papel clave en la regulacin del ciclo celular y su dficit dificulta la proliferacin de nuevas clulas asociadas a ciertos procesos oncolgicos. Haber resuelto la estructura del dominio Polo de la enzima PLK-1 en un complejo con uno de sus sustratos naturales Cdc25C, adems de incrementar nuestro conocimiento sobre el funcionamiento de esta protena reguladora de la mitosis, puede reorientar una prometedora va que permitir disear frmacos que actan directamente sobre el proceso de mitosis, impidendo la divisin de las clulas tumorales y el crecimiento del tumor. Adems es esencial conocer la relacin estructura-funcin de esta enzima a la hora no slo de plantear su posible candidatura como diana teraputica, sino tambin para la bsqueda de frmacos sque actan sobre ella para frenar los procesos de divisin celular.(DIARIO MDICO 21/2/2007)