Qu tienen

de raro las
enfermedades
raras?
Por Carlos Rom Mateo

o primero que suele venir a la cabeza cuando se

habla de enfermedades raras es que se les llame as
por ser unas patologas extraas: uno podra pensar
que sus sntomas, causas o consecuencias pudieran
ser algo absolutamente extravagante (como ponerse de
color verde, que salgan pelos en las plantas de los pies o
aullar compulsivamente las noches de luna llena). Pero
recordemos que raro puede referirse a escaso, poco
frecuente, y es precisamente sta la acepcin que nos
>
Tanto las asociaciones de pacientes como FEDER (izquierda)

moleculares que cualquier otra enfermedad, los sntomas
/Z


poco frecuentes en las poblaciones humanas. Por esta

razn tambin se les llama minoritarias, hurfanaso

poco frecuentes. Para que una enfermedad sea
considerada rara, debe afectar a menos de 5 individuos 
por cada 10.000 en una misma poblacin, segn 
criterios de la Unin Europea. Pero no entraremos que afecta a cuatro personas ser siempre secundario
en nmeros, pues el criterio vara segn los pases: 
Y
quedmonos con el concepto
para solventar estos problemas?
de que estas enfermedades son
La estrategia ms exitosa ha
poco frecuentes. Existe una
Las
enfermedades
sido precisamente agrupar estas
explicacin a esta baja frecuencia?
patologas dentro de una misma
raras tienen las
Muchas de estas enfermedades
categora, para conseguir fondos,

mismas bases
concienciacin en la sociedad

moleculares que
en el aspecto ms social, las
    
cualquier
otra
asociaciones de pacientes tanto
sus sntomas debe ser portador
dentro de una misma enfermedad
enfermedad, los
de dos copias defectuosas de
    
un mismo gen). Sin embargo,
sntomas que
 producen no tienen muchas de ellas (en nuestro
pas, FEDER [1] por ejemplo);
presentes en el genoma humano
nada
de
distinto,
   
que pueden estar mutados en sus
se crean departamentos o incluso
pero son muy
dos copias sin llegar a producir
   
una muerte directa al feto antes
poco frecuentes
   
del nacimiento: sin necesidad de
en
las
poblaciones
con el denominador comn de
hacer clculos, podemos imaginar
estudiar una enfermedad rara
humanas
que son muchsimas. Si pensamos
(es el caso del CIBERER [2]). Si
en las enfermedades raras como
pasamos de muchas poblaciones
un conjunto de patologas, nos
de
afectados
aisladas,
a
estudiarlas todas en su conjunto,
encontramos entonces con un nmero que supera los


      

puede abordarse su estudio?
       
recursos. Ahora, centramos nuestros esfuerzos en una
       
pasaremos a encontrarnos?
Estudiando enfermedades raras: mejor en equipo
Con estos primeros datos se nos plantean


de las enfermedades raras. Tomadas de manera individual,
estas patologas afectan a tan bajo nmero de individuos
que su estudio en poblaciones concretas y cerradas es
casi imposible: imaginemos que slo disponemos de
tres o cuatro individuos para analizar muestras, probar
tratamientos, hacer un seguimiento de los sntomas...
W      
un seguimiento genealgico de las familias; de nuevo
el bajo nmero presenta un inconveniente. Respecto a

Ya se ha mencionado que la mayora de estas

     ^
muy reduccionistas, podramos decir que gracias a la
secuenciacin del genoma humano es cada da ms fcil
       
al menos conocer qu genes se encuentran afectados.
Dado que ignoramos para qu sirven la mayora de genes

      
    
en pocos genes, reproducindolos en nuestro laboratorio


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De este modo iremos desgranando su tamao, las partes

que lo forman, su relacin con otros genes y con suerte,
     W  

pacientes, que concuerden con sus sntomas y todo lo que
se halle en muestras de tejido, consiguiendo enlazar las
funciones del gen (o los genes) y las protenas implicadas.
Llegados a este punto, la bsqueda de una solucin a
la enfermedad sera no inmediata, pero s mucho ms

      
        
acontecimientos no es lineal, en absoluto. A menudo se
trabaja desde muchos frentes a la vez, y es la combinacin
       
>
moleculares pueden analizar las mutaciones de los
pacientes y diseccionar el producto proteico, mientras
los patlogos estudian a los pacientes, intentan paliar
       
como fallecidos es clave de nuevo el trabajo en equipo

datos puedan dirigir a unos y otros en la direccin correcta.
Desde que las enfermedades raras se han agrupado
en una categora equiparable a la de enfermedades

        
avanzado mucho en su estudio.
>         

Normalmente las personas afectadas se encuentran muy

        
escuchar reivindicaciones de agrupaciones de enfermos,
eventos que renen dinero para mejorar sus condiciones
      
        
&     d   

       
conseguido llegar a la opinin pblica, por presentar
sntomas muy peculiares, o por haber sido padecidas
por personajes conocidos. Lamentablemente, vivimos en

         
todos. El asociarse bajo un mismo nombre es una gran


que se cuentan con los dedos de las manos, es un
despilfarro y una triste imposibilidad. Pero lo que no se
       

Primera pgina del trabajo donde se describi por primera vez lo que ms tarde se llamara enfermedad de Lafora (izquierda;
[3]). A la derecha, dibujo de esa misma publicacin donde se resalta el aspecto de los grnulos de poliglucosanos presentes en
las neuronas.
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derivados del estudio de enfermedades raras. Y llegamos


      
que la lucha contra las enfermedades raras no es algo que

su conjunto.

Un ejemplo concreto: la rara enfermedad de Lafora

D
       
Pero el camino ha sido tortuoso: se descubri otro gen
cuya alteracin produca los mismos sntomas [5], y
experimentalmente se demostr que el producto de
dicho gen, la protena , formaba un complejo
funcional con laforina [6]. As pues, ahora se aborda
la enfermedad desde el estudio del complejo laforinamalina. Conozcmoslas un poco mejor.

Laforina pertenece a la superfamilia de las fosfatasas.

Su nombre completo es en realidad  ^       
>. Es tan rara, que ningn mdico favorecen reacciones qumicas en las que un grupo fosfato
con el que me haya topado la haba odo mencionar antes. es eliminado de otra molcula. La adicin de fosfatos
De su nombre se deducen sus principales sntomas: los (fosforilacin) a las protenas producen alteraciones en su
       
                
primeras crisis (que suele ser en la adolescencia) mueren interaccin con otras molculas, afectar a su estructura
por las complicaciones, principalmente por imposibilidad 
respiratoria. Son sntomas devastadores, y no existe una 
       de seales intracelulares, que son la manera mediante
que retrasan el fatal desenlace.
la cual las clulas regulan su
Hace exactamente cien aos
funcionamiento y responden a
se describieron las primeras
  
La rara enfermedad



cambios en su expresin gnica,
   
de Lafora.

que le da nombre: Gonzalo
Rodrguez Lafora. En un trabajo
Su nombre completo Dentro del grupo de las
de 1911 publicado durante
fosfatasas laforina es muy
es en realidad
su estancia en Alemania [3],

epilepsia mioclnica
   
de unirse a los carbohidratos
anomalas encontradas en
progresiva de tipo
como el glucgeno. Sin
muestras de tejido nervioso
embargo,
todava
existe
Lafora. Es tan rara,
de un paciente fallecido
polmica en cuanto a si la
que ningn mdico
aquejado de esta serie de crisis
funcin de laforina consiste
con el que me haya
 >  
sencillamente en unirse al
era que en las neuronas se
glucgeno y eliminar grupos
topado la haba odo
hallaron unos grnulos que
fosfato que pudieran dar lugar
mencionar antes
resultaron ser acumulaciones
a la formacin de los grnulos
de glucgeno (el almacn
encontrados en los pacientes
  
de Lafora, o por el contrario
de nuestras clulas, formado por concatenaciones existe alguna protena a la que laforina libere de sus
de molculas de glucosa). Se desconoca entonces, y grupos fosfato para regular su funcin. Recientemente
todava existe controversia al respecto, si estos granos se ha descubierto que laforina a su vez es regulada por
         
su descubridor como cuerpos de Lafora; desconozco como fosfatasa al producir cambios importantes en su
si realmente semejante nombrecito le hubiera parecido estructura [7].
un honor al doctor) eran los responsables directos de
la muerte neuronal o una consecuencia de otro fallo     malina. En este caso se trata
desconocido. Durante los aos siguientes, poco se avanz         
en conocer las causas de la enfermedad. La genealoga       
 para el funcionamiento celular: la sealizacin por
recesivo, lo cual la haca muy poco frecuente, siendo      
mayor la incidencia en poblaciones con alta proporcin protenas que pudieran ser causa de alteraciones en el
de relaciones endogmicas. Hasta casi noventa aos funcionamiento celular, bien por encontrarse en estado
[4] defectuoso o por no requerirse de su funcin en ese
      ^    preciso momento. Actuando conjuntamente con otras
producto proteico como , y se pens de manera        
           
         
posible solucin de la enfermedad.

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es apabullante, y siguen apareciendo

evidencias de otras rutas de sealizacin
y procesos celulares en los que al parecer
tanto laforina como malina podran tener
un papel: regulacin de protenas mal

endoplsmico, regulacin de la respuesta
a insulina [10-15] e incluso (aunque de
    
[16-18]. Pocas molculas en las clulas
actan de una nica y exclusiva manera,
   W   
en todo esto: al aparecer relaciones con
otras molculas y procesos biolgicos,
se producen descubrimientos que tal vez
no se hubiesen dado de otro modo, o
que hubieran tardado mucho ms. En el
caso que nos ocupa, los estudios a nivel

     
laforina y malina) nos han demostrado
      
   
arroja luz sobre la posibilidad de que
ambas realicen funciones independientes,
no slo actuando en conjunto), sino que
Esquema de la estructura de laforina y malina. (A) Laforina est formada por un
dominio amino terminal de unin a carbohidratos (CBD, en rojo) y un dominio      
      
^W
 en concreto, se halla estrechamente
 relacionada a nivel bioqumico y molecular
de [8]). (B)DZ/E'
con una protena denominada TRIM32

[19-21]. Se haba descrito previamente
E,>
que mutaciones en TRIM32 son la base
disposicin en forma de barril, la cual es crucial para establecer interacciones

con otras protenas.
y ahora conocemos que adems esta

Pese a tener una naturaleza molecular totalmente
los sustratos de malina [21]. El hecho de
 que existan estos puntos en comn nos acerca a descubrir
permite la regulacin del metabolismo del glucgeno 
   E     actuacin de TRIM32 y malina, siendo ambas protenas
del momento podra haber imaginado  que era el 
trabajo en equipo entre estas dos protenas lo que fuese bioqumico, molecular y estructural tremendamente
^ parecidas. Y si esto parece sorprendente, terminar la
entonces una hiptesis mediante la cual laforina se une seccin diciendo que gran parte de la informacin que
por un lado a malina, y por otro al glucgeno: una vez         
all, malina se encuentra con las protenas reguladoras recabada gracias a comparaciones con otra protena con la
 que comparte gran parecido estructural y funcional. Nada
deteniendo el proceso. En el caso de que una u otra ms y nada menos que una protena de plantas, capaz de
estn alteradas, el glucgeno seguira acumulndose y desfosforilar el almidn [22-23] (recordemos que es la
probablemente esto es lo que sucede en las neuronas que 
en condiciones normales no producen este compuesto. Si modo equivalente al glucgeno de mamferos). S amigos,
aadimos el hecho de que laforina sera capaz de eliminar puede empezarse un trabajo estudiando bioqumica de las
las molculas de fosfato aadidas en exceso o por error plantas y acabar desgranando los detalles de una rarsima
a estas acumulaciones de glucgeno [9], tenemos un enfermedad humana: as de increble es la ciencia. Y ya
         
cuando una u otra protenas son incapaces de realizar sus 
tareas.

Seguramente la cosa parece ahora ms complicada
que al principio. El problema es que no acaba aqu: la
complejidad a la que pueden llegar los sistemas biolgicos
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han demostrado que existe una
relacin entre el complejo laforinamalina, la sealizacin intracelular
por cascadas de fosforilacin, la
regulacin del metabolismo del
glucgeno, y la degradacin de
protenas. Todos estos son procesos
generales del funcionamiento
 >   
estos procesos y el desarrollo
de la enfermedad, as como una
posible cura, todava estn lejanos:
pero en el transcurso de estas

paralelismos con otras patologas.
No olvidemos que la respuesta a
protenas mal plegadas, que se
  
entre otros procesos, se encuentra
alterada en muchas patologas
  
Posibles explicaciones para la formacin de los cuerpos de Lafora. La funcin de laforina mucho mayor que la enfermedad

de Lafora.


de [24]). Este mismo efecto podra conseguirse actuando conjuntamente con malina,

reguladoras del glucgeno, produciendo su degradacin e inhibiendo una acumulacin
[25]). Recientemente se ha propuesto que la


[9]).

Estudiar los rboles para poder entender el bosque

>         
mismo, ms que un simple mtodo de llegar a unos
descubrimientos o aplicaciones concretos, requiere a
        
No est plenamente asumido que el conocimiento 

una aplicacin explcita y concreta para la inversin tanto
de recursos humanos como de capital en determinadas
reas del conocimiento. Aunque en el rea de la

a veces nos encontramos con casos como el expuesto en

de enfermedades que aquejan a un puado de individuos

a la ciencia y a la medicina.
Sin embargo, ejemplos como el de la enfermedad de
Lafora - de la que en nuestro pas en la actualidad apenas
encontramos una decena de afectados - nos demuestran
que el estudiar una patologa as de infrecuente durante
estos cien aos nos ha proporcionado una imagen de lo
que sucede en el interior de nuestras clulas que es de
capital importancia no slo para entender y luchar contra

e incluso para comprender mejor otras enfermedades
que poco o nada parecen tener que ver. Trabajos de

El estudio de las enfermedades

raras produce una nada desdeable

al funcionamiento ms detallado
de los mecanismos moleculares
de nuestro organismo. Esto nos
demuestra que jams se debe
despreciar el conocimiento en s


los proveedores de fondos desde su misma existencia.
>        
solucionar, por ahora: pero al menos debemos intentar
      
      
conscientes de que nuestro organismo funciona siguiendo
unas mismas instrucciones, llevadas a cabo por unos
mismos efectores. Cuanto ms rara sea la enfermedad,
ms recndito ser el fallo molecular que oculta, y en
consecuencia, ms detallada la informacin que nos
puede dar acerca del funcionamiento de nuestra biologa.
        
         

       
estudiar todos y cada uno de los rboles, apreciando
las similitudes y diferencias entre ellos, ser ms fcil
entender las relaciones que los conectan, los rasgos que
los caracterizan y el aspecto que nos ofrecen. Gracias a
todo este conocimiento, tal vez estemos cada vez ms
cerca de poder entender cmo podemos salvar el bosque.

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Referencias:
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Carlos Rom Mateo se licenci en Bioqumica por la

Universitat de Valncia en 2003, para posteriormente realizar la tesis doctoral en el laboratorio de Biologa Molecular del Cncer en el Centro de Investigacin Prncipe Felipe. El tema de su tesis vers sobre fosfatasas de bajo peso
molecular implicadas en sealizacin intracelular. Desde
2009 trabaja como investigador postdoctoral CIBERER en
el Laboratorio de Sealizacin por Nutrientes del Instituto de Biomedicina de Valencia-CSIC, estudiando las bases
moleculares de la epilepsia mioclnica progresiva de tipo
Lafora. Tambin es el creador y principal redactor del blog
cientfico-ldico Jindetrs, sal!, bajo la identidad secreta
de @DrLitos

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