Rev Mex Ortop Traum 2001; 15(2): Mzo.

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Sal Renn Len Hernndez y col.

Metodologa de los estudios de meta-anlisis en la investigacin clnica

Dr. Sal Renn Len Hernndez*, Dr. Jos Manuel Aguilera Zepeda**
Centro Nacional de Rehabilitacin-Ortopedia. Ciudad de Mxico.

SUMMARY. Available medical information related to certain specific matters is sometimes not easy at all for a comprehensive approach. As a result, physicians can often become confuse, before a bizarre and overwhelming amount of publications. Meta-analysis has been developed as a procedure for a quantitative and qualitative evaluation of grouped materials, focussed into a particular class of clinical information. Possibilities and limitations of meta-analysis are outlined in the present paper. Key words: methodology, research, meta-analysis.

En 1997, Aguilera y Luna12 plantearon el problema de conocer cul era la tasa de complicaciones patelares acaecidas en 181 artroplastas totales de rodilla (ATR), practicadas en el Instituto Nacional de Ortopedia. La revisin bibliogrfica les haba hecho notar que en la literatura se reportaban complicaciones rotulianas importantes en las ATR a las que les inclua la utilizacin de prtesis patelar; sin embargo, las tasas de complicaciones patelares reportadas variaban ampliamente entre distintos autores. As, mientras unos registraban tasas relativamente altas (hasta del 41%), otros referan tasas bajas (entre el 6 al 7%). Aguilera y cols,1 obtuvieron en su experiencia una tasa del 3.3%. Dado lo anterior el problema era por qu se han reportado tasas tan variables y cul es el intervalo de confianza que incluya a la tasa verdadera? En virtud de ello, en colaboracin con Len,10 se decidi realizar un estudio de meta-anlisis, pero: I. Qu es un estudio de meta-anlisis? Originalmente Glass5 defini al meta-anlisis como el anlisis de una coleccin amplia de anlisis de resultados de estudios individuales, con el objeto de integrar los hallazgos. Hoy podemos definirlo como el estudio sistemtico, cualitativo y cuantitativo, de un grupo de informes o artculos de investigacin, generalmente enfocado al anlisis de un solo aspecto clnico (la etiologa de un pade-

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cimiento, la exactitud de una prueba diagnstica, la eficacia de un tratamiento o el pronstico del curso de una enfermedad), aspecto sobre el cual existan discrepancias, dudas, contradicciones o un efecto demasiado pequeo para ser medido a travs de investigaciones por separado.5 Al respecto, de acuerdo con lo sealado en la introduccin anterior, el meta-anlisis de complicaciones patelares de la ATR surgi porque la literatura revelaba una virtual controversia en este aspecto, entonces, el problema era saber por qu haba sido provocada. II. Por qu se han requerido los estudios de meta-anlisis? En primer lugar, porque la investigacin clnica avanza a gran velocidad y no siempre el clnico dispone del tiempo necesario para estar al da en la lectura de los informes publicados y, sobre todo, para estructurar los resultados de manera sistemtica y metdica. Es claro que, en ltima instancia, los clnicos consultan la literatura publicada con el objeto de mejorar la atencin a sus pacientes; sin embargo, es raro que aquellos se conformen con la lectura de un solo artculo porque la prctica les ha enseando que, hallazgos reportados por un autor pueden ser cuestionados por otros (y ello inicia una controversia) o que, por el contrario, pueden ser confirmados por repetidas investigaciones. Al cabo, el clnico intuye que para llevar a cabo una buena prctica, sta debe estar basada en el anlisis de la evidencia ms vlida y confiable, la cual le puede ser proporcionada por un estudio de meta-anlisis ya sea porque ste demuestre que x enfoque es el correcto (o es el equivocado), sobre la base del anlisis sistemtico y metdico de un nmero adecuado de informes de investigacin relevantes. En este punto, Aguilera y cols,1 al hacer la lectura de varios artculos detectaron la presencia de una importante controversia respecto a la tasa real de complicaciones patelares en la ATR con prtesis del aparato extensor. En segundo lugar, porque los meta-anlisis superan ampliamente a los mtodos convencionales de revisin
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* Jefe de la Divisin de Enseanza del Centro Nacional de Rehabilitacin-Ortopedia ** Jefe del Servicio de Reconstruccin Articular del Centro Nacional de Rehabilitacin- Ortopedia Correspondencia: M. en C. Sal Renn Len Hernndez. Centro Nacional de Rehabilitacin-Ortopedia. Divisin de Enseanza. Perifrico Sur y Viaducto Tlalpan Del. Coyoacn, Mxico, D.F.
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narrativa que suelen aplicarse en las llamadas sesiones hospitalarias de revisin bibliogrfica, en las que generalmente se discute y se predetermina el mtodo de presentacin/ conduccin de la sesin, pero se soslaya la discusin sobre el mtodo de anlisis de los artculos revisados de tal suerte que se soslaya el responder preguntas como: Qu artculos, cuntos y cmo, han de ser seleccionados para la revisin bibliogrfica? Cul es el objetivo de la revisin? Qu mtodos de anlisis han de aplicarse para estimar la calidad y pertinencia metodolgica y estadstica de los artculos revisados? A contrapelo, cuando a los conductores se les ocurre que la sesin debe de ser crtica, en desorden se plantean aquellas preguntas pero conjugadas en pasado Por qu seleccion estos artculos? Cul fue el objetivo?, etc. Por lo dems, estas carencias de anlisis metodolgico y estadstico (que se proyectan ampliamente en las sesiones hospitalarias de revisin bibliogrfica), se repiten en los captulos de antecedentes y discusin en muchos de los artculos de investigacin publicados. En efecto, cuando se hace la lectura crtica de los captulos de antecedentes, y/o la discusin de un artculo publicado, la mayora de las veces, se puede observar que el primero (el captulo de antecedentes) slo constituye un rosario de exposiciones sobre lo que se ha realizado antes y, el segundo (el de la discusin) una simple confrontacin retrica de los resultados con los autores citados en el primero. Los estudios de meta-anlisis se efectan para evitar ambas deficiencias. En tercer lugar, porque los estudios de meta-anlisis pueden identificar las razones de las discrepancias o las contradicciones entre los resultados de las distintas investigaciones y, por tanto, pueden impulsar a redisear los estudios con objeto de mejorar la investigacin clnica. Adems, los meta-anlisis pueden contribuir a precisar los requisitos uniformes para la publicacin de artculos biomdicos, como los planteados en la reunin del grupo de Vancouver,7 a fin de que stos contengan la informacin necesaria y suficiente para corroborar y validar sus resultados. III. Cmo se disea, se ejecuta y se reporta un meta-anlisis? Como todo proceso de investigacin el proceso de un estudio de meta-anlisis inicia con la elaboracin de un protocolo, contina con la ejecucin del estudio y finaliza con un reporte, artculo, o informe de investigacin. En general el proceso debe contemplar los siguientes aspectos: 1. El planteamiento del problema 2. Formulacin de hiptesis y objetivos 3. La metodologa del estudio: 3.1 Las estrategias de bsqueda de la literatura 3.2 Los criterios de inclusin/exclusin de los artculos 3.3 El registro de los datos de cada estudio y su anlisis de calidad 3.4 El anlisis cuantitativo de los estudios revisados 4. La ejecucin del estudio y elaboracin del reporte o informe de investigacin meta-anlitico.
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A continuacin veamos cada una de las fases del proceso de investigacin meta-anlisis, tomando las complicaciones patelares en la ATR como ejemplo. 1. El planteamiento del problema. Para iniciar un meta-anlisis es necesario formular con claridad y precisin la pregunta que se intentar resolver. Por ejemplo, Len y cols10 formularon la pregunta por qu existen grandes discrepancias en los reportes de complicaciones entre diversos autores que han utilizado la prtesis patelar en la ATR? Paralelamente se plante la pregunta qu es ms eficaz, la ATR con prtesis o aquella sin prtesis patelar? 2. Formulacin de hiptesis y objetivos. Es importante que los objetivos del meta-anlisis se especifiquen claramente antes de realizar el estudio. Como en cualquier trabajo de investigacin el desarrollo de un protocolo formaliza las decisiones tomadas durante el diseo para conseguir los objetivos. Para cada objetivo general, los investigadores pueden plantear objetivos secundarios, por ejemplo sobre el problema de saber qu tipo de ATR (con o sin prtesis patelar) era ms eficaz. Len y cols. plantearon los siguientes objetivos: 1. Contrastar la hiptesis de que las grandes diferencias en los porcentajes de complicaciones patelares (en las ATR con prtesis), reportadas por diversos autores se deben a errores sistemticos introducidos por los diferentes tamaos de las muestras de cada estudio, 2. Fundamentar la hiptesis de que las diferencias reales estn dadas por errores en la tcnica quirrgica y por la incorrecta caracterizacin clnica de los pacientes en el preoperatorio, 3. Contrastar la hiptesis de Aguilera Zepeda de que el paulatino decremento en los porcentajes de complicaciones patelares (en la ATR con prtesis), est directamente relacionado con el mayor dominio de las tcnicas por el cirujano y con el avance tecnolgico en el rea, 4. Demostrar que, una vez ajustados los porcentajes de complicaciones, stas son menores en la ATR con prtesis que sin prtesis patelar, y 5. Comparar de mejor manera el 3.3% de complicaciones patelares registradas por Aguilera y Luna en el Instituto Nacional de Ortopedia, con los porcentajes reportados a nivel internacional. 3. La metodologa del estudio. 3.1 Estrategias de bsqueda de la literatura. Para efectuar un estudio meta-analtico serio, es fundamental llevar a cabo una bsqueda exhaustiva de la literatura publicada sobre el problema formulado usando palabras claves adecuadas, de manera que la recopilacin incluya aquella literatura representativa a efecto de evitar un sesgo de publicacin. La mayora de los autores recomiendan que la bsqueda incluya estudios publicados y no publicados. Se sabe con certeza que muchas revistas slo aceptan estudios con resultados positivos en las que las probabilidades de cometer el error tipo I (rechazar una hiptesis nula equivocadamente) son menores a 0.05. Esta prctica dificulta la bsqueda de los artculos negativos y constituye una fuente potencial para cometer un sesgo de publicacin. Por las razones anteriores es recomendable que la bsqueda informtica de la literatura indizada, se complemente con la bsqueda manual y la consulta directa a bibliotecas especializadas. Len y cols, revisaron

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manualmente las principales revistas de ortopedia y rehabilitacin a las que est suscrito el CNR-O (52 ttulos) y se incluyeron en el MedLine los trminos de total knee arthroplasty y patellar complications recuperndose 20 artculos, ms 2 tesis no publicadas, sobre el tema. 3.2 Criterios de inclusin/exclusin. En funcin del problema, las hiptesis y los objetivos planteados, se deben sealar a priori qu caractersticas han de tener los artculos recopilados para ser incluidos o excluidos en el metaanlisis. Como base para los criterios de inclusin pueden exponerse los siguientes aspectos relevantes: el tipo de diseo metodolgico del estudio (por ejemplo, slo incluir estudios controlados y aleatorizados), el tamao de las muestras de cada estudio, el tipo de tratamiento tanto experimental como control, el ao de publicacin del estudio y, sobre todo, que describa con suficiencia las caractersticas de los pacientes o las unidades de observacin, as como, los resultados obtenidos con las escalas y las unidades de medicin que fueron utilizadas.9 En ocasiones un investigador puede establecer criterios de inclusin amplios para, posteriormente, formar grupos de artculos distinguibles por alguna caracterstica particular, por ejemplo un grupo de artculos basados en ensayos clnicos aleatorizados y otro grupo de estudios no aleatorizados, o bien un grupo de artculos en el que la maniobra de intervencin fue un procedimiento quirrgico con una va de abordaje y otro grupo en el que vara dicha va de abordaje. En estos casos el objetivo es determinar qu efecto produce cada caracterstica en los resultados del meta-anlisis, este procedimiento se denomina anlisis de sensibilidad (ver ms adelante). Finalmente, los investigadores deben elaborar una lista de los artculos incluidos y excluidos explicando las razones por las cuales se toma una u otra decisin. Len y cols, de los 20 estudios recuperados seleccionaron 8 que cumplieron los siguientes criterios de inclusin, informaban: el total de pacientes y rodillas tratadas (tamao de las muestras), los diagnsticos que sustentaron las intervenciones quirrgicas, la tcnica quirrgica empleada, el tipo de implante, el total de complicaciones patelares y sus tipos, las caractersticas clnicas de los pacientes as como edad y sexo y, finalmente, que el tiempo de publicacin de los artculos estuviese comprendido entre 1986 a 1996. 3.3 Registro de datos y anlisis de calidad de estudios. Es muy importante registrar con todo rigor y detalle las caractersticas relevantes de cada estudio que se incluya en el meta-anlisis. Conviene contar con un formato predeterminado para el registro de la informacin. El formato debe ser distribuido entre dos colaboradores que sean especialistas en el rea temtica que se investiga; cada especialista extrae los datos del artculo y, posteriormente, se analiza el ndice de concordancia entre ellos. Es recomendable que los especialistas reciban copias de los artculos originales pero sin los datos que puedan identificar los nombres de los autores, el lugar de origen del artculo y el nombre de la revista que los public; todo ello con el propsito de evitar sesgos por influencia de estos factores en el juicio de los
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revisores. Len y cols. adaptaron el formato de Kristan y cols,9 mismo de que fue distribuido entre dos especialistas en ortopedia a los que se les haban proporcionado copias de los artculos originales sobre complicaciones patelares en la ATR. Una vez extrados los datos relevantes de cada estudio, se procede a planear el anlisis dirigido a estimar la calidad y la pertinencia de stos. Para tal fin se puede elegir alguno de los mtodos existentes: Puntuaciones de calidad de Chalmers, Puntuaciones del Grupo de McMaster, Criterios Cuantitativos de Feinstein, Criterios de Lichtenstein2 o la Lista de Verificacin de Dawson-Saunders,3 adaptarlos a las necesidades especficas del metaanlisis o formar un grupo de expertos que generen una gua ex profeso de anlisis de calidad. Las calificaciones pueden establecerse en una escala de 0.0 a 1.0 y, sobre la base de estas puntuaciones, clasificar de nuevo los artculos para tomar la decisin de cules incluir o excluir para la prxima etapa del estudio. Las puntuaciones de calidad tambin pueden ser usadas para ponderar cada estudio en el anlisis cuantitativo de los resultados. No est por dems subrayar que el proceso de determinar la calidad de un informe de investigacin exige, aparte de un dominio profesional de la especialidad en cuestin, un gran conocimiento del mtodo cientfico y de las tcnicas estadsticas, ms experiencias suficiente en la lectura crtica de la literatura mdica. El asunto es de vital importancia, pues se sabe que entre el 70 - 80% de los estudios publicados a nivel mundial adolecen de fallas metodolgicas y estadsticas que invalidan los resultados obtenidos.4 El hecho, como seala Sackett,14 de poder hacer un inventario de hasta 35 tipos de sesgos potenciales diferentes, tan slo en la fase de seleccin de los sujetos, nos advierte lo difcil que puede llegar a ser el disear una investigacin clnica rigurosa y, en consecuencia, la capacidad crtica que debe tener un revisor para lograr identificar dichos sesgos; en caso de que se presente uno o ms de ellos en una investigacin determinada. 3.4 Anlisis cuantitativo. Planear el anlisis cuantitativo combinado de los artculos incluidos en un meta-anlisis, es similar a elegir los mtodos estadsticos apropiados para cualquier protocolo de investigacin. El primer problema a enfrentar es comprobar que los resultados finales de cada estudio pueden ser combinados. En ortopedia es comn esta dificultad debido a que, para un mismo procedimiento quirrgico (por ejemplo una ciruga de hombro), cada investigador puede reportar sus resultados con una escala de medicin diferente. Un segundo problema consiste en verificar si las variaciones de los resultados se correlacionan con las variaciones de las caractersticas de los diseos metodolgicos de cada estudio. Un tercer problema es determinar cul es la mejor estimacin del valor y del intervalo de confianza de las medidas combinadas de los resultados finales.9 Las medidas bsicas que se pueden realizar en un meta-anlisis incluyen el clculo del tamao del efecto (Es del ingls Effect Size), cuando se trata de combinar estudio con diseos metodolgicos comparativos y la variable de desenlace es cuantitativa continua el tamao del

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efecto (ES), simplemente resulta de sustraer el promedio _ del gruo tratado (Xt) el valor del promedio del grupo con_ trol (Xc) y dividir el producto entre la desviacin entndar _ del grupo control (Sc), lo cual se expresa en la frmula Xt _ Xc / Sc. Por ejemplo, supngase que un investigador compar el nivel de urea sangunea de dos grupos (uno tratado y otro control) y en el primero el promedio fue de 10.4 mg/dL con una desviacin estndar de 1.6 mg/dL, mientras que en el segundo los valores respectivos fueron de 14.0 y 2.2. mg/dL. El tamao del efecto sera igual a 10.4 14.0 / 2.2 = - 1.6. En el caso de comparar proporciones las medidas bsicas pueden incluir la diferencia de riesgo (Pc Pt) donde Pc es la proporcin del resultado medido en el grupo control y Pt la del grupo tratado. Por ejemplo, un investigador obtuvo 10% de complicaciones patelares en un grupo sometido a ATR sin prtesis rotuliana (entonces Pc = 0.10), mientras que en otro grupo sometido a ATR con prtesis patelar obtuvo un 3.3% de complicaciones del aparato extensor (entonces Pt = 0.033), la diferencia de riesgo sera 0.10 0.033 = 0.067, lo cual equivale a decir simplemente que la ATR con prtesis report 6.7% menos de complicaciones, comparada con la ATR sin prtesis. Otra medida simple es reportar la razn de riesgo como Pt / Pc (0.033 / 0.10 = 0.33) y expresa que, por ejemplo, la proporcin de complicaciones de la ATR con prtesis patelar represent el 33% de la proporcin de complicaciones de la ATR sin prtesis. Una medida ms usual es la reduccin de riesgo proporcional como Pc Pt / Pc, que en el ejemplo anterior sera 0.10 0.033 / 0.10 = 0.67 y expresara que la ATR con prtesis redujo en un 67% la magnitud del riesgo de complicaciones reportadas por la ATR sin prtesis. Finalmente, otra medida bsica muy importante es la del Nmero de Pacientes a Tratar (NTT) y slo es la inversa de la diferencia del riesgo o 1 / Pc Pt, de donde en el ejemplo sera 1 / 0.10 0.033 = 14.90, cuya interpretacin sera que la ATR con prtesis debera tratar a uno de aproximadamente cada 15 pacientes, atendidos con ATR sin prtesis, para evitar una complicacin patelar. En general, al planear el diseo estadstico del anlisis cuantitativo combinado se deben considerar tres tipos de medidas fundamentales que son: 3.4.1 Anlisis de homogeneidad y fuentes de variacin. Al combinar todo los resultados de distintos estudios individuales, si el efecto es similar (por ejemplo que cada estudio de ATR con prtesis patelar reporte sistemticamente tasas de complicaciones similares), se espera que las variaciones de tal efecto sean tan pequeas de un estudio a otro que se expliquen slo por error aleatorio del muestreo. Por ejemplo, un autor puede reportar una reduccin del riesgo de 0.06, otro de 0.55, otro de 0.65, otro de 0.50, etc., el anlisis de homogeneidad nos indicara si las diferencias entre estos valores de reduccin del riesgo son slo producto de errores aleatorios y que, en realidad, las diferencias no son estadsticamente significativas (P > 0.05). En caso contrario, si las diferencias son estadsticamente significativas (P < 0.05) los resultados sern heterogneos y se deben
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sospechar que los ortopedistas de rodilla probablemente no estn midiendo lo mismo al reportar sus resultados sobre las tasas de complicaciones en la ATR con prtesis patelar o, dicho de otra manera, que no hay evidencias confiables para sostener que tal tratamiento est dando buenos resultados en todo los estudios. Kristan et al (1991), refieren una tcnica muy sencilla para efectuar un anlisis de homogeneidad. La tcnica consiste en hacer una grfica de puntos colocando en el eje X las tasas proporcionales de eventos del grupo experimental (por ejemplo, las proporcionales 0.033, 0.06, 0.07, etc. de las complicaciones reportadas por los diversos autores en la ATR sin prtesis (por ejemplo, 0.10, 0.12, 0.15, etc.). Si la nube de puntos caen sistemticamente cerca de la recta central, ms homogneos sern los resultados entre los diversos estudios meta-analizados; por el contrario, si la nube de puntos es ms dispersa y alejada de la recta central ms heterogneos y menos confiables sern los resultados, medidos en tasas de reduccin proporcional del riesgo. Tambin puede usarse la prueba de Ji cuadrada o el anlisis de regresin logstica para determinar la homogeneidad de los resultados; es importante tomar en cuenta que diferentes caractersticas de los estudios, pueden explicar variaciones en dichos resultados. Nosotros demostramos que de 8 estudios revisados sobre ATR con prtesis patelar, los tamaos del efecto variaban ampliamente en virtud de que haba grandes variaciones en los tamaos de las muestras, de hecho fue necesario identificar dos grupos de estudios (uno identificado como grupo A, formado por estudios con muestras grandes). El anlisis de homogeneidad nos indic que, estrictamente, los estudios slo podan combinarse formando cada subgrupo segn los tamaos, grandes o pequeos, de las muestras.10 3.4.2 Combinacin de resultados. Cuando el anlisis de homogeneidad ha resultado positivo, en ocasiones es pertinente corroborarlo a travs del anlisis de combinacin de resultados. Los mtodos de combinacin de resultados han transitado desde el poco recomendable de la Decisin por Votos por un panel de expertos (en el panel se comparan el nmero de estudios con efectos positivos contra el nmero de estudios con efectos negativos; es decir, estudios con P < 0.05 o con P > 0.05, los expertos deciden por votos si la cuestin investigada, por ejemplo, un tratamiento quirrgico, es o no efectiva). Este mtodo slo da idea de la direccin del efecto, pero adolece de no considerar la influencia del tamao de las muestras de cada estudio y de la magnitud de cada efecto. Otro mtodo consiste en combinar y promediar los valores de las P pero, por las mismas razones expuestas arriba, tal mtodo es poco recomendable. Cuando es posible se puede hacer la combinacin de los valores Z (estos valores indican el nmero crtico de desviaciones estndar entre el promedio del grupo tratado y el control, para rechazar la hiptesis nula de que dichos promedios son iguales). Light y Pillemer11 estiman la combinacin de Z con la frmula (Suma de Z/raz cuadrada del nmero de estudios analizados). Al respecto, Light y Pillemer sealan como ejemplo cinco estudios cuyas P correspon-

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dientes eran 0.12, 0.01, 0.72, 0.07 y 0.17. Con el mtodo de Decisin por Votos, el panel de experto slo aceptara el estudio positivo con P de 0.01 y, como los dems son negativos, se establecera que la cuestin investigada no es efectiva. Por otra parte, si las P simplemente se promediaran, el promedio resultante sera de 0.20 y por tanto no significativo: sin embargo, aplicando la frmula de sumar los valores de Z y dividiendo el producto entre la raz cuadrada del nmero de estudios, se obtendra esta otra situacin: los valores de Z fueron 1.17, 2.33, - 0.58, 1.48 y 0.95 (Suma de Z=5.35 / raz cuadrada de 5) el resultado sera Z = 2.59 con una P = 0.009 lo cual establece que la cuestin investigada s es efectiva. En general, es ms recomendable la estimacin del riesgo relativo combinado a travs del estadstico Mantel-Hanszel el cual es aplicable cuando estudios homogneos reportan datos categricos crudos. Otra alternativa es aplicar regresin logstica a las razones de probabilidad combinadas a fin de controlar la influencia de caractersticas como la edad, el sexo, la dosis teraputica, etc., sobre la probabilidad de que ocurra un evento dado. En la regresin logstica tambin pueden ser incluidas las puntuaciones de calidad que se hayan asignado a cada estudio en la etapa del anlisis cualitativo, de manera que dichas puntuaciones pueden ser identificadas como una covariable para ponderar los resultados finales combinados. 3.4.3 Anlisis de sensibilidad. Es posible demostrar que en ocasiones dos meta-anlisis sobre el mismo problema pueden llegar a conclusiones muy diferentes; ello puede ser debido a los tipos de estudios que fueron incluidos en cada meta-anlisis. Por lo anterior, el anlisis de sensibilidad puede indicar qu tanto vara un resultado meta-analtico si ste se obtiene incluyendo nicamente estudios aleatorizados o slo no aleatorizados o bien de la combinacin de ambos. El anlisis de sensibilidad tambin puede explicar si un tratamiento funciona diferente, segn sexo o edad de los pacientes incluidos en cada estudio. Por otra parte, siempre conviene estimar qu tanto puede alterarse un resultado, obtenido de artculos publicados, considerado la aportacin de pruebas desde artculos no publicados (sesgo de publicacin). Rosenthal (referido por Light y Pillemer) sugiere la aplicacin de la siguiente frmula X = [ (suma Z)2 / 2.706] K, donde Z son los valores crticos de cada estudio para rechazar la hiptesis nulas correspondientes, K es el nmero de estudios publicados incluidos en el meta-anlisis y X el nmero de estudios no publicados que podran cambiar una diferencia combinada, estadsticamente no significativa, a una diferencia significativa. Si el nmero de estudios no publicados resulta grande es poco probable que exista un sesgo de publicacin; en cambio, si el nmero de estudios no publicados resulta pequeo entonces puede ser probable que, en efecto, exista un potencial sesgo de publicacin. En el ejemplo de Len y cols, aplicando la frmula de Rosenthal, concluimos que para cambiar los resultados altamente significativos de los estudios publicados con muestras grandes, que demuestran efectos positivos a favor de la ATR con prtesis patelar (en comparacin con la ATR sin prteREV MEX ORTOP TRAUM 2001; 15(2): 94-99 98

sis), se necesitaran 8 estudio no publicados negativos y con muestras grandes. En nuestra opinin, el nmero de estudios necesarios negativos fue lo suficientemente amplio para decidir que no existi un sesgo de publicacin o, dicho de otra manera, que sera difcil que los ortopedistas reportaran 8 estudios en los que demostraran que la ATR sin prtesis es ms efectiva que aquella con prtesis rotuliana. Por otro lado, tambin es recomendable incluir en el anlisis de sensibilidad la correlacin entre tamao de la muestra de cada estudio con el respectivo tamao del efecto, as como la correlacin entre el tiempo de publicacin y los respectivos resultados a fin de evitar sesgos por comparacin distemporal, como los que suceden en los ensayos clnicos multicntricos y en lo que utilizan controles externos histricos. Al respecto, nosotros descubrimos el hallazgo que los tamaos de las muestras de cada estudio de ATR con prtesis patelar eran determinantes para explicar las amplias variaciones en los respectivos tamaos del efecto y que, lo anterior, estaba a su vez correlacionado con el tiempo de publicacin de los resultados. As observamos que los estudios de ATR con prtesis patelar, cuyas muestras de rodillas eran pequeas, reportaron sistemticamente elevadas tasas de complicaciones en el aparato extensor y que, al mismo tiempo, dichos estudios fueron publicados en los primeros aos de la instalacin de la tcnica; por el contrario, los estudios con muestras grandes eran de publicaciones ms recientes y reportaron sistemticamente menores tasas de complicaciones. 4. Ejecucin del estudio y elaboracin del informe de investigacin meta-analtico. Efectuada una rigurosa planeacin del estudio de meta-anlisis es imprescindible respetar la ejecucin del plan o, en su caso, informar las razones por las que, durante la ejecucin, se modific lo planeado. Por lo dems, el informe de la investigacin puede realizarse con el formato universal IMRYD (Introduccin, Material y Mtodos, Resultados y Discusin). Lo importante es que dicho informe pueda responder con rigor y suficiencia las diez preguntas siguientes, planteadas por Light y Pillemer: 1. Cul es el propsito preciso de la revisin? Estn los procedimientos ligados a este propsito? 2. Cmo son elegidos los estudios para ser incluidos? Hay criterios de seleccin establecido? Son claras las implicaciones de estos criterios? 3. Hay sesgos de publicacin? 4. Han sido examinados los grupos de tratamiento en diferentes estudios, para ver si son similares de hecho como lo son en el nombre? 5. Han sido examinados los grupos de control en diferentes estudios para ver similitudes y deferencias? 6. Cul es la distribucin de los resultados del estudio, hay homogeneidad? 7. Relaciona la revisin los hallazgos de estudios diferentes a un tipo de diseo de investigacin? 8. Relaciona la revisin los resultados a aspectos diferentes de: a) programas, b) participantes, y c) escenarios? 9. Utilizan los estudios unidades similares de anlisis? y, 10. Ofrece la revisin guas para disear estudios futuros?. 5. Limitaciones y perspectivas de los estudios de meta-anlisis. La mayora de los autores estn de acuerdo en sealar tres aspectos fundamentales, sobre los cuales gi-

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ran las crticas a los estudios de meta-anlisis.15 El primero establece que los revisores no toman en cuenta la calidad de los artculos analizados y que se combinan buenos con malos. En realidad esta es una crtica dbil que se hered de los inicios de los meta-anlisis cuantitativos; actualmente la norma metodolgica es que, antes de hacer un anlisis cuantitativo, primero se lleve a cabo el anlisis cualitativo de las investigaciones revisadas. El segundo aspecto enfatiza los sesgos de comparacin destemporal y disespacial que, por lo dems, son comunes a todos los ensayos multicntricos y a los que utilizan controles externos histricos. Los procedimientos metodolgicos para evitar estos sesgos son similares a los aplicados en cualesquier tipo de investigacin clnica. Al respecto, es posible formar grupos de informes, segn fechas de publicacin o por lugares de origen, y estimar la influencia tanto del tiempo como del espacio en los resultados de meta-anlisis. El tercer aspecto se ha enfocado hacia el sesgo de publicacin. En este aspecto, como hemos dicho, existen propuestas metodolgicas y estadsticas para reducir el sesgo de publicacin y, como sealan Kristan y cols, algunas se encuentran en proceso de perfeccionamiento. Otra cuestin que se discute es que muchos artculos publicados no incluyen la informacin necesaria y exacta para realizar un meta-anlisis adecuado. En realidad esta crtica debe ser dirigida a los investigadores y a las editoriales de las revistas en la medida que no respetan las normas internacionales, como las emanadas de la reunin del grupo de Vancouver. Tambin se ha dicho que no existe un acuerdo pleno sobre cules son los mtodos estadsticos ms apropiados para efectuar el anlisis combinado de los resultados; en este aspecto es probable que la crtica sea producto del poco inters que algunos clnicos han puesto al desarrollo de los estudios de meta-anlisis, sin embargo, hay cada vez ms investigadores que consultan la base de Lyons,16 la cual ofrece mltiples procedimientos estadsticos para estos estudios. En nuestra opinin, las perspectivas de desarrollo son halageas, por lo siguiente: aunque se sabe que los estudios aleatorizados con muestras grandes y de elevada potencia estadstica son ms confiables, el problema es que tales estudios no son fciles de realizar debido al enorme costo y el prolongado tiempo que implican, en consecuencia es ms probable que los investigadores se decidan por estudios de meta-anlisis ya que, inclusive, stos pueden servir de base para el diseo de estu-

dios prospectivos aleatorizados a gran escala. Por otra parte, el nmero de publicaciones aumenta exponencialmente ao con ao, y los mdicos clnicos difcilmente pueden acceder al total de artculos que se publican anualmente sobre su rea de trabajo. Es posible que las instituciones hospitalarias asignen personal experto que se dedique ex profeso a la ciencia de revisar y sintetizar estudios para implantar una medicina basada en la evidencia. Por ltimo, las propias limitaciones que los artculos deficientemente elaborados imponen al desarrollo de meta-anlisis, estn obligando a los comits de las revistas a perfeccionar sus estndares editoriales y a ser ms exigentes en la calidad de las investigaciones publicadas.
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RESUMEN. Frecuentemente la informacin mdica sobre determinado aspecto clnico, es tan poco clara y contradictoria, que en ocasiones el profesional de la salud no tiene el tiempo o la orientacin para poder analizarla en su totalidad, y poder as aprovecharla en su real magnitud. Para eso se ha desarrollado un proceso de anlisis de esos conocimientos, llamndosele meta-anlisis; ste es un estudio sistemtico, cualitativo y cuantitativo de un grupo de informes o artculos de investigacin, generalmente enfocado al anlisis de un aspecto clnico. En este artculo de revisin, nosotros mostramos cmo se disea, se ejecuta y reporta un meta-anlisis, as como sus limitaciones y perspectivas. Palabras clave: metodologa, investigacin, meta-anlisis.

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