1 Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Departamento de Ciencias Fisiolgicas Ctedra de Farmacologa Octubre 2012

HORMONAS SEXUALES
Las hormonas sexuales son sustancias qumicas segregadas principalmente por las gnadas, tanto ovarios (estrgenos y progesterona) como testculos (testosterona). Su produccin y liberacin est regulada por el eje hipotlamo-hipofisario-gonadal. La hipfisis, a travs de las gonadotropinas, enva una seal al ovario o al testculo para que produzcan y liberen al torrente sanguneo las hormonas correspondientes. Los niveles de hormonas sexuales varan de una persona a otra y dependen de la etapa de la vida. A partir de la pubertad, y hasta la menopausia, las hormonas femeninas regulan el ciclo menstrual.

ESTROGENO Y PROGESTERONA.
El ovario tiene importantes funciones de gametognesis que se integran con su actividad hormonal. En la pubertad inicia una funcin cclica llamada ciclo menstrual por los episodios regulares de hemorragia que son su manifestacin ms obvia, y 30 a 40 aos despus deja de responder a las gonadotropinas secretadas por la hipfisis anterior y desaparece la hemorragia habitual que se presenta en cada ciclo, a lo que se denomina menopausia. Control neuroendocrino del ciclo menstrual. El ciclo menstrual es controlado por una cascada neuroendocrina en la que participa el eje hipotlamo hipfisis ovario. Un reloj biolgico en el hipotlamo emite descargas a intrvalos que coinciden con la liberacin de la hormona liberadora de gonadotropina, GnRH, en la vasculatura porta hipotlamo-hipfisis. La frecuencia de los pulsos de GnRH vara con las fases del ciclo menstrual. La GnRH acta a nivel de las clulas gonadotrpicas de la hipfisis estimulando la liberacin de la hormona luteinizante, LH, y la hormona folculo estimulante, FSH, las cuales regulan el crecimiento y la maduracin del folculo de Graaf en el ovario y la produccin de estrgeno y progesterona por dicha glndula, estas ltimas actan regulando su sntesis (retroalimentacin) en hipfisis e hipotlamo. La liberacin de GnRH es intermitente y por ello la secrecin de LH y FSH es pulstil. La frecuencia de los pulsos depende de un reloj del sistema nervioso llamado generador de pulsos de GnRH del hipotlamo, pero la cantidad de gonadotropina liberada en cada pulso es controlada en gran medida por las acciones de los estrgenos y progesterona en la hipfisis. La naturaleza pulstil intermitente de la liberacin de hormonas es fundamental para conservar los ciclos ovulatorios menstruales normales. Los niveles promedio de LH son semejantes durante la fase temprana (folicular o proliferativa) y tarda (lutenica o secretoria) del ciclo, pero la frecuencia y la amplitud de los pulsos son diferentes. En la fase folicular temprana del ciclo el generador de pulsos emite descargas de actividad neuronal que coinciden con los pulsos de la secrecin de GnRH, lo cual propicia la liberacin pulstil de LH y FSH en la hipfisis. La FSH en particular origina la maduracin del folculo de Graaf y su secrecin de estrgenos (por clulas de la teca y granulosa). Los estrgenos actan inhibiendo la hipfisis originando una disminucin de la liberacin de LH y FSH. A mitad del ciclo el estradiol srico aumenta y deja de inhibir la liberacin de gonadotropinas, ejerciendo un efecto positivo breve desencadenando el incremento preovulatorio de LH y FSH. Este incremento de gonadotropinas estimula la rotura del folculo y la liberacin del vulo. El folculo roto se transforma en el cuerpo amarillo que producir grandes cantidades de progesterona y cantidades menores de estrgeno, bajo la influencia de la LH en la segunda mitad del ciclo. Si no ocurre un embarazo, el cuerpo amarillo deja de funcionar, disminuyen los niveles de estrgeno y progesterona y aparece la menstruacin. Al disminuir los niveles de estrgeno y progesterona, el generador de pulsos

2 cambian su funcin y comienza un perfil de emisin de estmulos caractersticos de la fase folicular, se reajusta topo el sistema y aparece un nuevo ciclo ovrico. Los cambios cclicos en la produccin de estrgeno y progesterona por los ovarios regulan cambios correspondientes en las trompas de Falopio, tero, cuello uterino y vagina. Tales cambios preparan al tero para la implantacin del huevo en caso de que la mujer se embarace, si esto no ocurre el endometrio se desprende en forma de menstruo. El estrgeno y la progesterona son hormonas endgenas que tienen innumerables acciones fisiolgicas. Su empleo teraputico refleja la extensin de sus actividades. Los usos ms comunes de los estrgenos y progestgenos incluyen la terapia de reemplazo hormonal en pacientes menopusicas y la anticoncepcin hormonal en mujeres.

ESTROGENOS
Diversos compuestos, esteroideos y no esteroideos, poseen actividad estrognica. Estrgenos naturales: El 17-estradiol es el estrgeno natural ms potente en los humanos y le siguen en importancia estrona y estriol. Otra de las fuentes naturales de sustancias estrognicas es el caballo semental (que libera ms de estas hormonas por orina que la yegua o la mujer embarazada, de donde pueden recuperarse para fines medicinales), estos estrgeno equinos, conocidos como estrgenos conjugados, son: equilina y equilenina. Estrgenos sintticos: en los cuales se han realizado una gran diversidad de modificaciones qumicas a los estrgenos naturales: etinilestradiol (principal componente de los anticonceptivos orales combinados), mestranol, quinestrol. Los estrgenos sintticos tienen mayor eficacia por va oral que los preparados naturales. Asimismo, existen compuestos sintticos no esteroideos con actividad estrognica: dienestrol, dietilestilbestrol, benzestrol, hexestrol, metestrol, metalenestril y clorotrianiseno. Mecanismo de accin. Los estrgenos ejercen su efecto por interaccin con receptores miembros de la superfamilia de receptores nucleares. Existen dos tipos de receptores y , que muestran diferentes distribuciones en tejidos y efectos reguladores en diversos tipos de genes. El receptor se expresa ms abundantemente en el aparato reproductor de la mujer, y tambin en la mama, hipotlamo, endotelio y msculo liso vascular. El receptor se expresa predominantemente el prstata y ovarios, y en menor proporcin en pulmones, encfalo, huesos y vasos. Muchas clulas expresan ambos receptores. Una vez que el estrgeno penetra en la clula por difusin pasiva a travs de la membrana plasmtica, la hormona se liga a un receptor estrognico en el ncleo. Dicho receptor se encuentra en forma de monmero inactivo unido a protenas de choque trmico, una vez que el estrgeno se liga a l, ocurre un cambio conformacional del receptor y se disocian las protenas de choque trmico con posterior dimerizacin del receptor, que aumenta la afinidad y la rapidez de unin del receptor al ADN, especficamente a elementos de respuesta estrognica (ERE) situados en regiones promotoras de genes destinatarios. Estas acciones genmicas toman de horas a das para que el efecto se observe Asimismo existen efectos rpidos que no requieren activacin gentica, que se inician a nivel de la membrana o citoplasma (a travs de la unin a receptores de membrana o receptores citoplasmticos) dando como resultado acciones por lo general rpidas observables en segundos o minutos; estas acciones pueden tener objetivos tanto citoplasmticos como nucleares, y por lo general implican modificaciones de mediadores de sealizacin.

3 Acciones:

En el desarrollo: Ocasionan cambios puberales en nias y la aparicin de caractersticas sexuales secundarias. Estimulan el crecimiento y desarrollo de vagina, tero y trompas de Falopio, contribuyen al aumento del tamao de las mamas, contribuyen al modelamiento del contorno corporal, causan aceleracin del crecimiento puberal de huesos largos y el posterior cierre de las epfisis, estimula la proliferacin del vello axilar y pbico, etc. Efectos cclicos en el aparato reproductor: o Estimulan la secrecin de glndulas vaginales. o Intensifican la cantidad de moco cervical y su contenido hdrico, para facilitar la penetracin del espermatozoide a travs del cuello uterino. o Endometrio: Luego de la menstruacin el estrgeno comienza la reconstruccin del endometrio estimulando la proliferacin y diferenciacin del endometrio (el endometrio prolifera, se vasculariza, aumenta de espesor y las glndulas se hipertrofian). Induce la accin del receptor de progesterona (en endometrio y otros tejidos), permitiendo a las clulas reaccionar a esta en la segunda fase del ciclo. La exposicin continua a estrgenos durante tiempo prolongado produce hiperplasia del endometrio, que puede vincularse con hemorragia uterina anormal. o Aumentan la contractilidad de los msculos de la trompa. o Estimulan las contracciones rtmicas del miometrio. Efectos sobre la hipfisis: o Inhiben la secrecin de FSH. o Estimulan la liberacin de LH. o A dosis altas inhiben la secrecin de todas las gonadotrofinas. o Inhiben la secrecin de la prolactina hipofisiaria (a dosis altas). Hueso: o Regulan de manera directa a los osteoblastos e incrementan la sntesis de colgeno tipo I, osteocalcina, osteopontina, osteonectina, fosfatasa alcalina y otros marcadores propios de osteoblastos diferenciados. o Prolongan la supervivencia de los osteocitos al inhibir su apoptosis. o Disminuyen el nmero y actividad de los osteoclastos (principal efecto en hueso). o Influyen en el crecimiento de los huesos y el cierre de las epfisis (en ambos sexos) Carbohidratos: No tiene grandes efectos. Disminuye levemente los niveles de glucosa e insulina en ayunas. Pueden disminuir o alterar la tolerancia a la glucosa (este efecto no se observa con los preparados actuales que poseen dosis bajas de estrgenos) Lpidos: Incrementan levemente los niveles sricos de triglicridos y reducen los niveles sricos totales de colesterol. Aumentan los niveles de HDL y disminuyen los de LDL. Protenas: modifican muchas protenas sricas o Incrementan los niveles plasmticos de globulinas ligadoras de cortisol, de tiroxina y de hormonas sexuales. o Producen un pequeo aumento en los factores de coagulacin (II, VII, IX, X y XII) y disminuyen los niveles de factores de anticoagulacin (protena C y S, antitrombina III), aumentando la coagulabilidad de la sangre Bilis: Alteran la composicin de la bilis: incrementan la secrecin de colesterol y disminuyen la de cidos biliares, esto hace que aumente la saturacin de bilis con colesterol y posiblemente sea el mecanismo por el cual aumenta la incidencia calculognesis vesicular en algunas mujeres que reciben estrgenos. La disminucin de la sntesis de cidos biliares puede contribuir a la menor incidencia de cncer de colon en mujeres que lo reciben. Otros efectos: la administracin por tiempo prolongado se acompaa de: o Disminucin de los niveles de renina plasmtica, ECA y endotelina 1, y disminucin de la expresin del receptor AT1 de angiotensina II. Estos cambios estimulan la vasodilatacin. o Activan la proliferacin de clulas endoteliales e inhiben la proliferacin del msculo liso en vasos. o Facilita el paso de lquido del espacio intravascular al espacio extracelular favoreciendo la produccin de edema. La disminucin resultante del volumen circulante causan retencin compensatoria de agua y sodio por el rin. o Inducen la sntesis de receptores para estrgenos y progesterona.

4 Farmacocintica. Se disponen de diversos estrgenos para administracin oral, intramuscular, transdrmica y tpica. Asimismo se cuenta con preparados en la forma de estrgeno solo o en combinacin con un progestgeno. Dada su naturaleza lipoflica, por lo general su absorcin es satisfactoria. La administracin oral es frecuente y en ella se utilizan estradiol, estrgenos conjugados, steres de estrona y etinilestradiol. En el caso del estradiol se deben utilizar grandes dosis porque su biodisponibilidad absoluta es pequea debido al extenso metabolismo heptico de primer paso. En el caso del etinilestradiol la sustitucin del etinilo en posicin C17 inhibe el metabolismo heptico de primer paso teniendo una mayor biodisponibilidad. La administracin de estradiol en parches transdrmicos permite la liberacin lenta y sostenida de la hormona, alcanzndose concentraciones ms constantes en la sangre. Los preparados de estradiol en crema o gel se aplican en muslo o pantorrilla y brazo respectivamente. La va transdrmica a menudo no alteran la sntesis de protenas a nivel heptico, ni el perfil lipdico. Para la aplicacin tpica en la vagina (crema) se dispone de preparados de estradiol y estrgeno conjugado. Para la administracin intramuscular se dispone de steres de estradiol en suspensin acuosa u oleosa (depsito): cipionato, propionato, valerato y fosfato de estradiol. El estradiol, etinilestradiol y otros estrgenos se ligan extensamente a protenas plasmticas. El estradiol y otros estrgenos naturales se unen a la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), y en grado menor a la albmina. El etinilestradiol se liga ampliamente a la albmina srica pero no a la SHBG. Los estrgenos no unidos a protenas se distribuyen de manera rpida y extensa, y son lo que tienen actividad biolgica. El estradiol sufre rpido metabolismo heptico, y su vida media plasmtica es corta (minutos); el estradiol se transforma principalmente en estrona, y esta ltima en estriol (principal metabolito en la orina) y sus derivados hidroxilados (hidroxiestrona e hidroxiestriol) en metabolitos conjugados que se excretan por la bilis. El etinilestradiol es eliminado con lentitud porque su metabolismo heptico es menor, con una vida media de eliminacin de 13 a 27 horas. Los estrgenos son objeto de circulacin enteroheptica: son conjugados en hgado, secretados por la bilis llegando a intestino donde sufren un proceso de hidrlisis (en gran parte por enzimas bacterianas) y finalmente son reabsorbidos. Efectos adversos:

Las nuseas y vmitos constituyen una reaccin inicial a la estrogenoterapia, que tiende a desaparecer con el uso continuo y pueden aminorarse si se ingiere junto con los alimentos o antes de dormir. Pltora, hipersensibilidad y edema de mama (pueden disminuir al disminuir la dosis). Pueden ocasionar migraa intensa. Pueden reactivar o exacerbar la endometriosis. Por lo general tienen efectos favorables en el perfil de lipoprotenas plasmticas, pero pueden producir elevacin de los niveles sricos de triglicridos (en forma leve). Incrementan los niveles de colesterol en la bilis, aumentando el riesgo relativo de enfermedad vesicular. Incrementan el riesgo de enfermedad tromboemblica (tanto en mujeres sanas, como en aquellas que tienen una enfermedad cardiovascular preexistente). El uso de estrgenos durante el embarazo incrementa la incidencia de adenocarcinoma vaginal y cervicouterino en la descendencia femenina; tambin incrementa la incidencia de anormalidades no cancerosas en los genitales de la descendencia masculina y femenina. El uso de estrgenos sin antagonismo, para la terapia de reemplazo hormonal en la menopausia, incrementa de 5 a 15 veces el riesgo de carcinoma endometrial; este incremento del riesgo se puede evitar si junto con el estrgeno se administra un progestgeno (estrgeno con antagonismo). El vnculo entre el uso de estrgenos o estrgeno+progestgeno y el cncer de mama sigue siendo un tema de debate. Se ha demostrado incremento en el riesgo de cncer de mama con el

5 uso de la combinacin estrgeno+progestgeno siendo este riesgo asociado probablemente al componente progestacional. Aplicaciones teraputicas: Las dos principales indicaciones de los estrgenos son: Anticoncepcin, como componente de anticonceptivos orales combinados (ver ms adelante en anticonceptivos hormonales) y como terapia de reemplazo hormonal (TRH) en la postmenopausia, en donde producen alivio de los sntomas vasomotores, previenen fracturas seas, alivian la sequedad vaginal y previenen la atrofia de la va urogenital. Se recomienda TRH a base de estrgeno+progestgeno para aquellas pacientes que tienen tero (el progestgeno limita la hiperplasia endometrial inducida por el estrgeno y disminuye de manera notoria el riesgo de cncer de endometrio), y estrgeno solo en aquellas en quienes ha sido extirpado el tero, evitando los efectos adversos de los progestgenos (ver ms adelante). Otros usos: hipogonadismo femenino. Precauciones: Neoplasias dependientes de hormonas (carcinoma de endometrio, carcinoma mamario o con alto riesgo de este). Hemorragia genital de causa desconocida Enfermedad heptica grave o de vescula biliar Antecedente de tromboembolismo Hbito tabquico intenso (>15 cigarrillos al da)

MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTROGENOS (SERMs)

Los SERMs son compuestos con acciones histoselectivas, actan como agonistas estrognicos en determinados tejidos y al mismo tiempo como antagonista en otros. Desde el punto de vista farmacolgico, con ellos se busca producir acciones estrognicas beneficiosas en algunos tejidos, como hueso, encfalo e hgado, durante la terapia de reemplazo hormonal en postmenopusicas, pero tienen actividad antagonista en tejidos, como mama y endometrio, en los cuales las acciones estrognicas pudieran ser dainas (carcinognesis). Dentro de esta categora se encuentra el Tamoxifeno (utilizado para el tratamiento del cncer de mama) y el Raloxifeno (utilizado en la prevencin y tratamiento de la osteoporosis). TAMOXIFENO. Farmacocintica: Administracin oral. Vida media prolongada (hasta 11 das). Metabolismo heptico: transformado en metabolitos activos. Excrecin: heces, en forma de conjugados del metabolito desaminado. Efectos: Inhibe la proliferacin de clulas cancergenas de mama, disminuyendo su nmero y tamao. Estimula la proliferacin de clulas endometriales, produciendo engrosamiento del mismo Inhibe la resorcin sea, por lo que no incrementa el riesgo de fractura. Disminuye los niveles de colesterol total y LDL; no aumenta HDL ni triglicridos. Efectos adversos: Aumenta de 2 a 3 veces el riesgo relativo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar y se incrementa 2 veces el riesgo de carcinoma endometrial. Otros: bochornos, cataratas, nuseas. Aplicaciones teraputicas: Cncer de mama RALOXIFENO. Es un modulador selectivo de receptores estrognicos en el hueso, utilizado en la prevencin de la osteoporosis de la menopausia.

6 Farmacocintica: Administracin oral, rpida absorcin, baja biodisponibilidad (2%). Vida media: 28 horas. Metabolismo heptico: glucuronizacin. Excrecin: heces. Efectos: Inhibe la resorcin sea. Disminuye los niveles de colesterol total y LDL, pero no aumenta HDL. No origina proliferacin ni engrosamiento de endometrio. Efecto antiproliferativo en algunos tumores mamarios que tienen receptores de estrgenos. No corrige efectos vasomotores propios de la menopausia Efectos adversos: Bochornos, calambres en extremidades Aumenta el riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar Aplicaciones teraputicas: Osteoporosis

ANTIESTROGENOS
Se diferencian de los SERMs en que son antagonistas puros en todos los tejidos. Farmacocintica Clomifeno: Buena absorcin oral. Excrecin: heces y, en menor proporcin, por orina. Vida media 5-7 das. Fulvestrant: Administracin IM una vez al mes (depsito). Excrecin: heces (90%). Efectos: Clomifeno: Aumenta tamao de los ovarios. Induce la ovulacin en mujeres con un eje hipotlamo-hipfisis-ovario funcional y con produccin adecuada de estrgenos endgenos, al aumentar los niveles de gonadotropinas, principalmente FSH. Fulvestrant: Disminuye proliferacin de clulas cancergenas en mama. Efectos adversos: Clomifeno: hiperestimulacin del ovario, aumento de la incidencia de embarazos mltiples, quistes de ovario, bochornos, visin borrosa. Fulvestrant: Bochornos, sntomas GI, cefalea, dorsalgia, faringitis. Aplicaciones teraputicas: Infertilidad en mujeres anovulatorias (clomifeno) Cncer de mama que no responde a tamoxifeno (fulvestrant)

PROGESTAGENOS
Progestgenos, agentes progestacionales, progestinas o gestgenos, son las diferentes denominaciones con las que han sido conocidos aquellos frmacos que tienen actividades biolgicas similares a las producidas por la progesterona. Los progestgenos incluyen la progesterona natural, los derivados 17-acetoxiprogesterona en la serie de los pregnanos, los derivados 19-nortestosterona (estranos y gonanos) y drospirenona (derivado de la espironolactona). Mecanismo de accin: Acta a travs de receptores nucleares en forma similar a los estrgenos. Adems se han descritos cierto efectos no mediados por mecanismos genmicos, en los que intervienen receptores de membrana. La progesterona natural y los progestgenos sintticos adems pueden presentar efectos no dependientes del receptor de progesterona a nivel celular, sino mediados a travs de otros receptores esteroideos como: mineralocorticoide, glucocorticoide, andrognico y estrognico. Los 19 nor derivados de la progesterona han sido denominados progestgenos puros, ya que casi exclusivamente

7 se unen al receptor de progesterona y no a otros. En contraste otros progestgenos derivados tambin de la progesterona pueden ejercen actividad antiandrognica, glucocorticoide y actividad antimineralocorticoide. La seleccin de un progestgeno para terapia hormonal y anticoncepcin debe necesariamente considerar todos sus efectos y no slo su accin progestgena (ver tabla). El conocer los diferentes efectos de los progestgenos es fundamental para la eleccin de una terapia ajustada a la individualidad de cada paciente. Acciones de la progesterona:

Disminuye la frecuencia de los pulsos de GnRH, que constituye el principal mecanismo de accin de los anticonceptivos que contienen progestgenos. Disminuye la proliferacin endometrial estimulada por estrgenos. Estimula las secreciones epiteliales (endometrio secretor) que son convenientes para la implantacin del blastocisto y la proliferacin de los vasos sanguneos del endometrio. La disminucin repentina de los niveles de progesterona al final del ciclo son el factor determinante para que comience la menstruacin. Influye en las glndulas endocervicales haciendo que el moco cervical sea escaso y viscoso, lo que disminuye la penetracin del espermatozoide. Es muy importante para la conservacin y evolucin del embarazo. Suprime la menstruacin y la contractilidad uterina. Induce proliferacin de acinos mamarios (junto con los estrgenos). La progesterona pudiera ser la causante del mayor riesgo de cncer mamario vinculado con el consumo de estrgeno+progesterona en postmenopusicas. Aumenta la temperatura corporal basal. Provoca una accin hipertrmica sobre el hipotlamo, lo que produce aumento de temperatura corporal en 0.5-1C, Aumenta los niveles de insulina (basal y postprandial), pero normalmente no altera la tolerancia a glucosa (con el uso a largo plazo de norgestrel si puede ocurrir disminucin de la tolerancia a la glucosa). Facilita el depsito de grasa, aumenta LDL, por lo general no tiene efecto sobre HDL, pero puede disminuir sus niveles levemente. Los 19-norprogestgenos pueden tener efectos ms intensos en lpidos plasmticos por su accin andrognica. Disminuye los efectos de la aldosterona en tbulos renales con lo que disminuye la reabsorcin de Na+ que llega a intensificar la secrecin de mineralocorticoides en corteza suprarrenal. Efecto hipntico y depresor sobre SNC.

Farmacocintica: Administracin: Oral (la progesterona sufre intenso metabolismo heptico de primer paso, por lo que su biodisponibilidad absoluta es baja; los preparados sintticos tienen mayor biodisponibilidad), intramuscular: solucin oleosa, gel vaginal, dispositivo intrauterino de liberacin lenta. Alta unin a protenas (90%): albmina, CBG y SHBG (vara en cada compuesto). La semivida de eliminacin de la progesterona es de 5 minutos, los progestgenos sintticos tienen semividas ms largas. Metabolismo heptico. Excrecin renal.

Clasificacin de los progestgenos.

DERIVADOS DE LA PROGESTERONA PREGNANOS ACETILADOS MPA Megestrol Ciproterona Clormadinona NO ACETILADOS Didrogesterona Medrogestona NORPREGNANOS ACETILADOS Nomegestrol DERIVADOS DE LA TESTOSTERONA ESTRANOS Noretindrona Noretinodrel Linestrenol Noretindrona Etonodiol GONANOS Norgestrel Levonorgestrel Desogestrel Norgestimato Gestodeno Etenogestrel Dienogest Tibolona Drospirenona DERIVADOS DE LA ESPIRONOLACTONA

NO ACETILADOS Demegestona Promegestona Trimegestona

Efectos adversos.

Perfiles lipdicos desfavorables: HDL, sobretodo los de mayor actividad andrognica.

Aumento de la presin arterial. Aumento de incidencia de cncer mamario (se requieren ms estudios). Acn, hirsutismo y aumento de peso (los preparados sintticos con accin andrognica).

Aplicaciones teraputicas. Los dos usos ms frecuentes de los progestgenos son como anticonceptivos, solos o con un estrgeno, y en combinacin con estrgeno como terapia de reemplazo hormonal en postmenopusicas (para disminuir el riesgo de aparicin de hiperplasia y carcinoma endometrial, causados por la accin de estrgenos no contrarrestada). Tambin se usan para tratar metrorragias anormales en mujeres sin alteraciones orgnicas primarias (como fibromas o cncer), como apoyo en la fase lutenica para combatir la infertilidad y tambin el parto prematuro. Adems se utiliza con fines diagnsticos, para evaluar la secrecin de estrgenos y la reactividad del endometrio. Cuando se utilizan solos a grandes dosis parenterales (p.e. acetato de medroxiprogesterona, MPA), producen anovulacin y amenorrea prolongada, siendo este tratamiento empleado en la dismenorrea y la endometriosis, adems de su uso como anticonceptivo.

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Los anticonceptivos orales (ACO) constituyen uno de los frmacos ms utilizados a nivel mundial, constituyendo un medio cmodo, accesible y fiable de anticoncepcin para la planificacin familiar. El objetivo de la utilizacin de los anticonceptivos hormonales es evitar el embarazo en tres puntos de accin: ovulacin, fecundacin e implantacin. Los mtodos anticonceptivos hormonales, evitan la seal de liberacin de hormonas por la hipfisis, lo que produce: Bloqueo de la ovulacin: y por este motivo no se produce la fecundacin y el embarazo. El cuello del tero se hace impenetrable al paso de los espermatozoides, porque el moco cervical se hace ms espeso. Alteracin de la mucosa del endometrio, que evitara la implantacin en el caso de una hipottica fecundacin. Tipos de preparados: a. Combinacin de estrgeno (principalmente etinilestradiol) y progestgeno: son los ms utilizados. Anticonceptivos orales: o Monofsicos: en cada pldora hay cantidades fijas de estrgeno y progestgeno que deben ser ingeridas todos los das por 21 das, seguidos de 7 das de descanso farmacolgico. Algunas presentaciones se expenden con 28 pldoras, las ltimas 7 pldoras contienen slo ingredientes inertes. o Bifsicos: son secuenciales; en los primeros 10-14 das se emplea un estrgeno solo o asociado a una dosis pequea de gestgeno, en los das restantes (hasta completar 3 semanas) aumenta la del gestgeno. o Trifsicos: son tambin secuenciales, las dosis de estrgeno y gestgeno son distintas al inicio, a la mitad y al final del ciclo de tratamiento, por tanto deben ser ingeridas en una secuencia especfica. Preparados inyectables (de aplicacin IM). Parches. Anillos vaginales. b. Anticonceptivos a base de progestgeno solo: Oral (noretindrona, norgestrel). Implante subdrmico (nogestrel). Intramuscular (acetato de medroxiprogesterona).

10 c. Anticonceptivos de emergencia (levonorgestrel).

ANTICONCEPTIVOS ORALES COMBINADOS (ACO) Efectos:

Aparato reproductor: Suprimen LH y FSH, disminuyen la reactividad de la hipfisis a GnRH. Deprimen la funcin ovrica, inhibiendo la ovulacin (principal efecto). Moco cervical espeso y menos abundante lo que disminuye la penetracin del espermatozoide. Cambios en endometrio que lo hacen inadecuado para la implantacin, cambios en la movilidad y secrecin de las trompas. Mama: Crecimiento mamario leve. Supresin de la lactancia (por efecto estrognico). Hgado: Aumento de los factores VII, VIII, IX y X. Disminucin de la antitrombina III. Disminucin del flujo de bilis. Aumentan la concentracin de colesterol en la bilis. sntesis de protenas fijadoras de hormonas tiroideas y glucocorticoides (estrgenos). Sistema cardiovascular: Aumento del gasto cardaco. Aumento de la presin arterial y aumento de la frecuencia cardaca. Metabolismo: Carbohidratos: Alteracin de la tolerancia a la glucosa: incremento de los niveles de glicemia e insulina en ayunas y postprandial. Los ACO a dosis bajas pueden mejorar sensibilidad a la insulina; lpidos: TG y colesterol. HDL LDL (estrgenos dosis altas). Progestgenos: efecto antagnico. Preparados combinados: leve de TG. Piel: Aumento de la pigmentacin cutnea (melasma). Acn (progestgenos con accin andrognica). Disminucin de la produccin de sebo y acn (progestgenos con accin antiandrognica).

Efectos adversos. Muchos de los efectos adversos que se observaban anteriormente con el uso de los ACO dependan de la dosis (entre ellos efectos cardiovasculares: HTA, IM, ECV, trombosis y embolia venosa, cncer de mama, hepatocelular y cervicouterino, y diversos efectos endocrinos y metablicos). Actualmente se utilizan preparados con dosis ms bajas de estrgenos que imponen menores riesgos sobre la salud de las mujeres que los consumen que no tienen factores predisponentes. Leves: Frecuentes, por lo general transitorios Nuseas, mastalgia, hemorragia por privacin y edema (relacionada con la dosis). Cambios en las protenas sricas y sobre la funcin endocrina (tiroidea, suprarrenal e hipofisaria). Cefalea leve, a menudo transitoria. Puede empeorar los cuadros de migraa. Moderados: Pueden requerir suspender la administracin del ACO. Sangrado intermenstrual (se observa ms a menudo en los preparados de progestgeno solo). Aumento de peso (ms frecuente con los preparados que contienen progestgenos con actividad andrognica). Aumento de la pigmentacin cutnea (por lo general reversible al suspender el tratamiento). Exacerbacin del acn, hirsutismo (por la actividad andrognica de los progestgenos). En estos casos se prefiere preparados que contienen progestgenos con accin antiandrognica. Dilatacin ureteral. Bacteriuria ms frecuente. Infecciones vaginales (ms frecuentes y ms difciles de tratar en pacientes que reciben ACO). Amenorrea. Graves: Son de baja incidencia. Trastornos vasculares: o Aumento del riesgo de enfermedad venosa tromboemblica, aumentando el riesgo en mujeres con trastornos predisponentes (estasis venosa, alteracin de factores de coagulacin y antitrombina III). Importante determinar si hay antecedente familiar o antecedente de crisis

11 previas. Este efecto parece estar relacionado con el componente estrognico. La disminucin del flujo sanguneo venoso, la proliferacin endotelial y el aumento de la coagulabilidad sangunea contribuyen a la mayor incidencia de trombosis. o IM: El uso de ACO se relaciona con un riesgo relativamente mayor de IM en mujeres obesas, con antecedente de preclampsia e de HTA, o que presentan hiperlipoproteinemia o diabetes. El riesgo mucho mayor en fumadoras. Mecanismos implicados: aceleracin de la aterognesis, disminucin de la tolerancia a la glucosa, HDL, LDL y mayor agregacin plaquetaria. o Riesgo de ECV (>35 aos) Trastornos gastrointestinales: o Ictericia colestsica o Aumento en la incidencia de enfermedad sintomtica de la vescula biliar: colecistitis, colangitis. o Aumento en la incidencia de adenomas hepticos o Enfermedad isqumica intestinal (secundaria s trombosis de arterias y venas mesentricas) Depresin. Cncer: se ha vinculado el uso de ACO en mujeres infectadas con VPH con un mayor riesgo de cncer cervicouterino (en mujeres que han utilizado ACO por ms de 5 aos). Otros: alopecia, eritema multiforme, eritema nodoso y otros trastornos cutneos. La ingesta de ACO durante el embarazo puede ocasionar teratogenia.

Beneficios adicionales.

Disminuyen la incidencia de cncer de ovario y endometrial. Disminuyen la incidencia de quistes de ovario y enfermedad fibroqustica benigna de mama. Beneficios sobre la menstruacin: menstruacin ms regular, disminucin del sangrado menstrual (y con ello previene posible anemia ferropnica), disminucin de la frecuencia de dismenorrea. Disminuyen la incidencia de enfermedad inflamatoria plvica y embarazos ectpicos. Aplaca la endometriosis. Mejora del acn e hirsutismo (preparados que contienen progestgenos con actividad antiandrognica, como ciproterona, drospirenona, entre otros).

Contraindicaciones. Absolutas: Presencia o antecedente de enfermedad tromboemblica, enfermedad cerebrovascular, infarto del miocardio, arteriopata coronaria o hiperlipidemia congnita. Carcinoma, identificado o sospechoso, de mama Carcinoma del aparato reproductor u otras neoplasias que dependan o reaccionen a hormonas Sangrado vaginal de etiologa desconocida Embarazo identificado o sospechado Tumores de hgado (pasado o actual) y hepatopatas. Mujeres mayores de 35 aos que fuman intensamente (ms de 15 cigarrillos al da) Relativas: Migraa Hipertensin arterial Diabetes Antecedente de ictericia obstructiva del embarazo y vesiculopatas Precauciones.

No deben utilizarse para tratar la hemorragia vaginal de origen desconocido. Deben evitarse o utilizarse con precaucin en: hepatopata, asma, eccema, migraa, diabetes, hipertensin, obesidad, pacientes con antecedente de hbito tabquico, pacientes con insuficiencia cardaca Los estrgenos pueden aumentar la velocidad de crecimiento de los fibromas. Los antimicrobianos pueden disminuir su eficacia. Inductores del sistema microsomal heptico disminuyen su eficacia. Riesgo de IM mayor en: obesas, preeclmpticas, hipertensas, diabticas y fumadoras.

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Se recomienda descartar coagulopatas antes de iniciar el tratamiento.

ANTICOCEPTIVO A BASE DE PROGESTAGENO SOLO.

Administracin: va oral, implante subcutneo e IM. Acciones: Inhibe la ovulacin (60 a 80%). Espesamiento del moco cervical (disminuyendo la penetracin de espermatozoides), de este efecto depende en gran medida su eficacia. Alteraciones en el endometrio que entorpecen la implantacin Efectos adversos: o Sangrado intermenstrual y cefalea (ms frecuentes), o Cambios en el nimo y peso (aumento de peso), o HDL LDL. o Disminucin de la tolerancia a la glucosa (reversible). o Otros: Mareos, distensin abdominal, acn. o Implantes: infeccin, irritacin local, dolor. Contraindicaciones: o Sangrado genital de etiologa desconocida o Hepatopatas benignas o cancerosas o Cncer de mama diagnosticado o sospechado.

ANTICONCEPTIVO DE EMERGENCIA.

Administracin: va oral. Acciones: Inhibe o retrasa la ovulacin. Altera la receptividad del implante por parte del endometrio. Interfiere en funciones del cuerpo amarillo que conserva el embarazo. Altera transporte de espermatozoides, vulo o embrin por las trompas. Efectos en la fecundacin. Efectiva si se administran en las primeras 72 horas posteriores al coito, aumentando la eficacia mientras ms pronto se administre. No interrumpen el embarazo si ya ha ocurrido la implantacin. Efectos adversos: o Nuseas y vmitos (ms frecuentes). o Otros: cefalea, mareos, hipersensibilidad mamaria, clicos abdominales, calambres. Ms utilizado: levonosgestrel.

ANDROGENOS
En los seres humanos el andrgeno ms importante que secretan los testculos es la testosterona. En el hombre 95% de la testosterona se sintetiza en las clulas de Leydig y solo un 5% en las glndulas suprarrenales. Tambin secretan pequeas cantidades de otro andrgeno potente, la dihidrotestosterona, as como androstenediona y dehidroepiandrosterona, que son andrgenos dbiles. Un 65% de la testosterona circula unida a la SHBG, el resto a la albmina; slo un 2% se mantiene libre y disponible para entrar a las clulas, unirse a receptores intracelulares y ejercer su accin. En muchos tejidos efectores (piel, prstata, vesculas seminales y epiddimo) la testosterona se convierte en dihidrotestosterona (principal andrgeno activo) por la accin de la reductasa; tambin ocurre la conversin de testosterona a estradiol por la aromatasa o CYP19 en algunos tejidos (adiposo, heptico, hipotlamo). La principal va de degradacin de la testosterona ocurre en el hgado, donde se transforma en sustancias inactivas, como la androsterona y la etiocolanolona, que luego se conjugan y se excretan por orina. Acciones de la testosterona

Periodo embrionario: virilizan el tracto urogenital. Periodo neonatal: funciones del SNC. Pubertad:

13 Aumento del tamao testicular, crecimiento del pene y aparicin de otros caracteres sexuales secundarios (aparicin del vello pbico, axilar y barba, tono de voz grave) o Aumento de estatura, aumento del desarrollo muscular, o Aumento de la secrecin de las glndulas sebceas, engrosamiento de la piel. o Estimulacin del crecimiento esqueltico y se acelera el cierre de las epfisis de huesos largos. Estimulacin y mantenimiento de la actividad sexual. Crecimiento de la prstata y vesculas seminales. Efectos anablicos: aumento de la masa corporal, importante desarrollo muscular. Efectos metablicos: estimulan la secrecin renal de eritropoyetina, disminuyen niveles de HDL, etc. Farmacocintica:
o

Administracin: o Oral: la testosterona por va oral tiene buena absorcin, pero sufre amplio metabolismo heptico de 1er paso, por lo que su biodisponibilidad es baja. Los andrgenos sintticos 17 alquilados son activos por va oral. o IM. o Transdrmica: parches o geles cutneos para aplicacin en el escroto u otras zonas de la piel. Metabolismo heptico. Excrecin: principalmente por orina. Preparados: o Esteres de testosterona: Enantato, cipionato o undecanoato de testosterona. o Andrgenos alquilados: La adicin de un grupo alquilo en la posicin 17 de la testosterona retrasa el metabolismo heptico del compuesto, en consecuencia los andrgenos 17 alquilados tienen un efecto andrognico cuando se administran por va oral. Su efecto andrognico no es tan completo como el de la testosterona. Causan hepatotoxicidad. Entre ellos: oxandrolona, estanozolol, danazol, fluoximesterona, metiltestosterona. o Existen anlogos sintticos que poseen ms efectos anablicos que andrognicos en comparacin con la testosterona natural. Dichos compuestos se denominan esteroides anablicos, y casi todos son andrgenos 17 alquilados. Estos han adquirido gran popularidad entre los atletas en su intento por mejorar su rendimiento y entre hombres para mejorar su apariencia fsica.

Usos:

Hipogonadismo masculino (se utilizan los steres de testosterona) Edema angioneurtico hereditario: entidad patolgica donde hay deficiencia del inhibidor de C1 (C1: primer componente del complemento). Se utilizan: estanozolol y danazol, que estimulan la sntesis heptica del inhibidor de C1. Uso como agentes anablicos protenicos: se han usados junto con bebidas dietticas y ejercicio en un intento de revertir la prdida de protenas despus de traumatismos, intervenciones quirrgicas e inmovilizacin prolongada, y en pacientes con enfermedades debilitantes; esta aplicacin es discutida, incluso se plantea que es ineficaz. Una excepcin es el tratamiento de la emaciacin muscular vinculada con el SIDA, que se acompaa de hipogonadismo. Anemia: anteriormente se utilizaban en el tratamiento de anemias resistentes a otros tratamientos. La eritropoyetina recombinante ha sustituido en gran parte a los andrgenos, para este propsito. Osteoporosis: se han utilizado en el tratamiento de la osteoporosis solos o junto a estrgenos. Actualmente los bisfosfonatos han sustituido en gran parte a los andrgenos para este propsito. Mejora del rendimiento atltico: El uso de esteroides anablicos por deportistas ha recibido atencin mundial, ya que han sido objeto de abuso y uso ilcito. Son utilizados a dosis de 10 a 200 veces mayores a la produccin normal diaria, aumentando la incidencia de efectos adversos.

Efectos adversos.

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Supresin de la secrecin de gonadotropina disminuye la testosterona endgena y la produccin de espermatozoides menor fertilidad (pueden requerirse meses para recuperarse despus del cese del tratamiento). Atrofia testicular Mujeres: virilizacin: agrandamiento del cltoris, hirsutismo facial y corporal, acn, voz gruesa. Masculinizacin del feto femenino. Nios: virilizacin, cierre prematuro de epfisis, suspensin del crecimiento lineal. Hepatotoxicidad: Casi todos los andrgenos sintticos y agentes anablicos son esteroides con sustitucin 17-alquilo. Estos suelen vincularse con disfuncin heptica (dosis dependiente), ictericia colestsica (que suele ser reversible), peliosis heptica (poco comn), cncer hepatocelular (raro) HDL LDL (17 -alquilados) Ginecomastia y eritrocitosis (a dosis altas). Retencin de Na y agua, poco frecuente, pero debe vigilarse en pacientes con enfermedad cardaca y renal en quienes hay riesgo de edema perifrico, exacerbacin de ICC, etc. Hiperplasia prosttica (en hombres de edad avanzada) Efectos conductuales: Irritabilidad y agresin. Dependencia psicolgica.

Bibliografa: 1. Flrez J y col. Farmacologa Humana. Quinta edicin. Elsevier Masson. 2008 2. Goodman & Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 12 edicin. McGraw-Hill Interamericana. 2011. 3. Katzung B. Farmacologa Bsica y Clnica, 11a. Edicin. Manual Moderno. 2009.

4.

Boletin de la Sociedad Chilena del Climaterio. Vol 9, No 3, Octubre 2004.

Octubre, 2012