Cerebro-Intestino Interrelaciones y Control de la Conducta Alimentaria Introduccin a la Conexin Intestino-Cerebro Control Hipotalmico de la Conducta Alimentaria Pptidos Orexignicos Tirosina

Neuropptido, NPY Agouti Pptido relacionado, AgRP La Hormona Concentradora de Melanina, MCH Orexinas Galanina, GAL Pptidos Anorexgenos POMC-Derivado Melanocortinas La Cocana y las Anfetaminas Transcripcin Regulado, CART Galanina-like pptido, GALP Liberadora de Corticotropina factor (CRF o CRH) y el pptido relacionados Metabolismo de Lpidos del Hipotlamo y la Homeostasis Energtica Las Hormonas Gastrointestinales GLP-1 y GIP Oxintomodulina Colecistoquinina La Grelina y la Obestatina Polipptido Pancretico Protena tirosina tirosina, PYY

Introduccin a la Conexin Intestino-Cerebro El cerebro, en particular, el hipotlamo, juega un papel muy importante en la regulacin del metabolismo energtico, la particin de nutrientes y el control de comportamientos de alimentacin. El tracto gastrointestinal est ntimamente ligada a la las acciones del eje hipotlamo-hipfisis a travs de la liberacin de pptidos que ejercer las respuestas dentro del cerebro, as como a travs de neuroendocrinos y sensoriales entradas en el intestino. Aunque una discusin completa de las interrelaciones entre el intestino y el cerebro en el control de la homeostasis de la energa y el regulacin de la alimentacin va ms all del alcance previsto de esta pgina, el enfoque se colocado en una breve revisin de la literatura actual. Los centros de atencin primaria en el del cerebro implicadas en el control del apetito son el eje hipotlamo-hipfisis y el tallo cerebral. El papel de estas regiones del cerebro en el control del apetito son discutido en la siguiente seccin sobre el Control Hipotalmico de la Conducta Alimentaria. El consumo de alimentos inicia una cascada de neuronal y hormonal respuestas dentro y por el sistema gastrointestinal que las respuestas de impacto en el sistema nervioso central. El cerebro inicia las respuestas a la alimentacin, incluso antes de la la ingestin de alimentos. La mera visin y el olor de los alimentos estimula exocrina y secreciones endocrinas en el intestino, as como la motilidad intestinal aumentando. La ingestin de alimentos estimula mecanorreceptores que conduce a la distensin y la propulsin de adaptarse a la comida. Como la comida es impulsado a travs de las regiones del intestino de los intestinos segregan varias hormonas que circulan en el cerebro y el impacto respuestas hipotlamo como se explica en las siguientes secciones. Las respuestas se transmiten a travs de los mecanorreceptores seales aferentes del nervio a lo largo del nervio vago para el complejo dorsal vagal en el mdula y terminan en el ncleo del tracto solitario (NTS, Latin por elncleo trmino tracto solitarii). Las proyecciones de la NTS entrar en el visceral complejos sensoriales del tlamo, que interviene en la percepcin de la gastrointestinal plenitud y saciedad. Varias hormonas liberada por el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos ejercen anorexgeno (supresor del apetito), las respuestas en el cerebro, particularmente en el hipotlamo. Estas hormonas son pptido similar al glucagn-1 (siglas en Ingls: GLP-1), la colecistoquinina (siglas en Ingls: CCK), pptido tirosina tirosina (PYY), el polipptido pancretico (PP), y oxintomodulina (OXM o OXY). Una sola orexignicos (estimulante del apetito) hormona, la grelina, se sabe que es liberada por las clulas de la intestino. Control Hipotalmico de la Conducta Alimentaria El hipotlamo est situado debajo del tlamo y justo por encima del tronco enceflico y se compone de varios dominios (ncleos) que realizan una variedad de funciones. El hipotlamo forma la porcin ventral de la regin del cerebro llamada el diencfalo. Anatmicamente el hipotlamo se divide en tres grandes dominios denomina las regiones posteriores, tuberal y anterior. Cada una de estas tres regiones se subdivide en las reas medial y lateral.

Los distintos ncleos de la hipotlamo constituyen los dominios funcionales del hipotlamo varias reas. Los ncleos principales del hipotlamo que estn implicados en la alimentacin los comportamientos y la saciedad (la sensacin de estar lleno) son el ncleo arqueado del hipotlamo (ARC, tambin abreviado ARH), el ncleo del hipotlamo dorsomedial (siglas en Ingls: DMH o DMN), y el ncleo ventromedial del hipotlamo (siglas en Ingls: VMH o VMN) todos los cuales estn ubicados en la zona medial tuberal. El ARC participa en el control de la conducta alimenticia, as como la secrecin de varias hormonas de la pituitaria la liberacin, el DMH participa en la estimulacin la actividad gastrointestinal, y el VMH est involucrado en la saciedad. Los primeros experimentos lesiones que afectan en el hipotlamo demostrado que el hipotlamo lateral rea (siglas en Ingls: LHA) es responsable de la transmisin de seales orexignicos (deseo por la comida consumo) y la prdida de esta regin los resultados de la inanicin. El hipotlamo medial ncleos (VMH y en menor medida, la DMH) son los responsables de las sensaciones de saciedad y las lesiones en estas regiones del hipotlamo en el resultado hiperfagia (hambre en exceso) y la obesidad. El apetito es un proceso complejo que resulta de la integracin de varias seales en el hipotlamo. El hipotlamo recibe seales de los nervios, las seales hormonales como la leptina, colecistoquinina (siglas en Ingls: CCK) y la grelina y las seales de nutrientes como la glucosa, cidos grasos, aminocidos y cidos grasos voltiles. Este efecto es procesada por una secuencia especfica de los neurotransmisores en el inicio ARC y orexignicos las clulas que contienen el neuropptido Y (NPY) y Agouti relacionados pptido (AgRP) neuronas sensibles y anorexgenos las clulas que contienen proopiomelanocortina, POMC (rendimiento del neurotransmisor -MSH) y la cocana y la anfetamina regulado transcripcin (siglas en Ingls: CART) neuronas sensibles. Estas llamadas neuronas de primer orden actuar en segundo orden de las neuronas orexignicos (que contienen melanina, la hormona de concentracin, MCH y orexina) o un acto sobre las neuronas de anorexgenos (que expresa la hormona liberadora de corticotropina, siglas en Ingls: CRH) para alterar la ingesta de alimento. Adems, las seales de saciedad en el hgado y el tracto gastrointestinal a travs de la seal del nervio vago nerviosas en el ncleo del tracto solitario (NTS, Latin por el trmino ncleo tracto solitarii) para hacer que cese la comida, y en combinacin con el hipotlamo, integrar las distintas seales para determinar la respuesta de alimentacin. Las actividades de estas neuronas las vas tambin son influenciados por numerosos factores, tales como los nutrientes, el ayuno y la enfermedad de modificar el apetito y por lo tanto impacto en el crecimiento y la reproduccin.

Circuitos hormonales en el intestino (estmago, intestino delgado, y pncreas) y grasa (tejido adiposo) que influyen en la sensacin de hambre y la saciedad que se ejercen a travs de las vas hipotalmicas neuroendocrinas. grelina desde el estmago, la leptina del tejido adiposo, la insulina del pncreas, y pptido tirosina tirosina (siglas en Ingls: PYY) desde el intestino delgado se unen a los receptores en orexignicos y / o neuronas anorexgenos en el arco de el hipotlamo. Los efectos de estos pptidos del receptor de la hormona interacciones son la liberacin de cualquiera de los neuropptidos orexignicos NPY y AgRP o los neuropptidos anorexgenos CART y el pptido POMC derivados -MSH. Estos neuropptidos de los viajes a lo largo de ARC los axones de las neuronas secundarias en otras reas del hipotlamo, como el ncleo paraventricular (siglas en Ingls: PVN). Los efectos finales de estas seales cascadas son los cambios en la sensacin de hambre y saciedad en el NTS. LEPRB es la gran forma del receptor de leptina (ver las tejido adiposo para obtener descripciones de los receptores de la leptina y la leptina). GHSR es la hormona de crecimiento receptor de secretagogos de la grelina, que se une. MC3R y MC4R se melanocortina 3 del receptor de melanocortina 4 y receptor, respectivamente. Y1R y Y2R son los receptores de NPY 1 y 2, respectivamente (vase la siguiente seccin para obtener ms informacin sobre los receptores de NPY.) Neuropptido Y, NPY NPY es una protena del hipotlamo neuroendocrino que es un miembro de una familia de protenas estructuralmente relacionadas identificado como el polipptido pancretico (PP) familia de hormonas. Adems de NPY esta familia se compone de dos hormonas intestinales, polipptido pancretico (PP) y el pptido tirosina tirosina (PYY), las cuales se discuten a continuacin. Cada uno de estos hormonas peptdicas contiene 36 aminocidos que consta de numerosos tirosinas (por lo tanto, los pptidos Y nomenclatura para la designacin de una sola letra Ingls cido amino de la tirosina) y una -amidacin en el C-terminal. La estructura tridimensional de estas hormonas incluye un motivo de horquilla como conocido como el pliegue del polipptido pancretico (PP-fold). El PP veces es necesarios para la interaccin de las hormonas especficas con acoplados a protena G receptores (siglas en Ingls: GPCR). La familia del PP de protenas se unen a una familia de receptores que fueron originalmente caracterizado como receptores de NPY. Hay cuatro receptores de NPY en el ser humano y que sean designados como Y1, Y2, Y4, y Y5. Un receptor adicional identificado como Y6 se encuentra en ratones y conejos. Las comparaciones de las secuencias de aminocidos de la Y cuatro receptores humanos muestran que los receptores Y1, Y4 estn ms estrechamente relacionados con la entre s que a los receptores Y2 e Y5. Receptores Y1, Y2 y Y5 se unen preferentemente NPY y PYY, mientras que, la afinidad ms alta Y4 presenta para el PP. Aunque el receptor Y5 se expresa y se une ligando que es una protena truncada. El receptor Y2 est involucrado en las respuestas de anorexgenos (supresin del apetito), mientras que el Y1 y Y5 receptores se ha demostrado que inducir respuestas orexignicos (estimulacin del apetito). Los receptores Y2 as conoce como receptores inhibitorios en lo que respecta a la actividad de NPY y se expresa abundantemente en las neuronas NPY en el ncleo arqueado (ARC) de la hipotlamo. NPY se expresa a travs del cerebro de los mamferos con la mayor los niveles encontrados en la ARC en el hipotlamo. NPY es uno de los ms potentes orexignicos factores producidos por el cuerpo humano. Dentro del arco hay dos poblaciones neuronales que ejercen acciones opuestas en el deseo de la ingesta de alimentos. Las neuronas que expresan NPY-co y otro neuropptido llamado agouti pptido relacionado con el (AgRP) estimular la ingesta de alimentos, mientras que, las neuronas que expresan POMC cooperacin y transcripcin de cocana y la anfetamina regulado (CART) suprimir la deseo de la ingesta de alimentos. El papel de NPY en el control del apetito puede ser demostrado por la administracin central de NPY que se traduce en un deseo aumentado notablemente de la ingesta de alimentos. El Y1 y Y5 receptores median la mayor parte de los efectos de NPY en el eje hipotlamohipfiso-tiroideo. Dentro del ncleo ventromedial (VMN) del hipotlamo, la unin de NPY al Y1 resultados en la inhibicin de los receptores de la funcin neuronal (a travs de la hiperpolarizacin) que resulta en una interferencia con la funcin de la saciedad de la VMN. la mayora de los receptores Y2 hipotlamo se encuentran en las neuronas que contienen NPY. Por el contrario, la activacin del receptor Y2 en el ARC como resultado la inhibicin de la acciones de NPY que representa las acciones anorexgenos asociados con Y2 activacin. De la importancia de la dieta y la prdida de peso es el hecho de que cuando la gente pierde el exceso de peso el nivel de NPY aumenta lo que probablemente es un factor que contribuye a la incapacidad de la mayora de la gente para mantener el peso. Este fenmeno ha sido demostrado en ratones alimentados con una dieta alta en grasas. Estos ratones se convierten en obesos, han aumentado la masa grasa, y aumento de los niveles circulantes de leptina. Cuando los animales se colocan en una restringida en caloras dieta pierden la disminucin los niveles de exceso de grasa y la leptina. Sin embargo, el nivel de expresin del gen NPY se observa que es significativamente aumento. Este y otros datos indican que el NPY es tambin uno de los ms importantes derivados de los neuropptidos hipotalmicos mediacin los efectos de la leptina sobre la homeostasis de la energa en general. Considerando que, de perder el exceso de peso se asocia con una mayor expresin de NPY, los niveles de los pptidos anorexgenos, POMC y CART, no cambian.

Agouti Pptido relacionado, AgRP Como su nombre indica, el Agouti pptido relacionado (AgRP), es una protena con una secuencia de homologa con la protena agouti, que controla el color del pelaje de los roedores. AgRP es un protena de 132 aminocidos codificados en el cromosoma 16q22. AgRP se expresa principalmente en el ARC y se encuentra a la co-localizacin con las neuronas que tambin producen NPY. Aunque la expresin de AgRP es limita a la ARC proyecto, AgRP fibras en el cerebro de varios reas, as como a mltiples reas del hipotlamo, incluyendo el ncleo paraventricular (PVN o PVH) y el hipotlamo lateral perifornical (PFLH). Adems, todas estas terminales nerviosas AgRP contienen NPY. El PVN es una regin del hipotlamo, que integra seales neuropptido en numerosas regiones del cerebro y el hipotlamo (por ejemplo, la ARC), as como el tronco cerebral. El hipotlamo lateral perifornical es un subdominio de la LHA que est implicada en la excitacin y las conductas de bsqueda de alimentos. AgRP junto con NPY representan un conjunto distinto de ARC-expres orexignicos pptidos. AgRP clsicamente se conoce como un miembro de la central de sistema de la melanocortina, que adems de AgRP comprende -melanocitos estimulando hormona, -MSH (ver ms abajo para la descripcin de -MSH acciones) y dos receptores de melanocortina identificado como melanocortina receptor-3 (MC3R) y del receptor de melanocortina-4 (MC4R). Considerando que, -MSH es un agonista de ambos MC3R y MC4R, AgRP sirve para antagonizar las acciones de -MSH en estos mismos receptores con el mayor antagonista de la actividad en MC4R. Adems de antagonizar el efecto de la -MSH en el MC3R y MC4R, AgRP suprime la actividad basal de la MC4R, definiendo as AgRP como un agonista inverso. La estrecha relacin funcional entre AgRP y NPY se demuestra por el hecho de que el expresin de estos dos pptidos es igualmente modulada en idnticas condiciones fisiolgicas como el balance negativo de energa o aumento de la demanda de energa que se produce durante la privacin de alimentos. Durante los perodos de ayuno, tanto AgRP y NPY aumento de los niveles y la evidencia indica que esto se debe principalmente a una cada en la nivel de las hormonas perifricas leptina y insulina y un aumento de la grelina. Adems, AgRP como NPY muestra un fuerte ritmo circadiano en su expresin, el aumento en el inicio de los ciclos de la alimentacin natural. Como era de esperar, la expresin de ambos AgRP y NPY son suprimidos por el contrario, en condiciones de balance energtico positivo. En estudios en animales de experimentacin, manipulacin en la dieta tambin dan lugar a alteraciones en los niveles de expresin AgRP. AgRP la expresin de genes es mayor en las ratas en una dieta baja en energa en comparacin con una dieta rica en grasas o en condiciones en que se reduce la utilizacin de glucosa. de hecho tanto AgRP y NPY se suprimen mediante una nica inyeccin de la glucosa. Por otro lado, las inyecciones de la Intralipid compuesto (que aumenta la circulacin de los lpidos) no da lugar a cambios en los niveles AgRP. Los efectos de la fuerte orexignicos AgRP se puede demostrar mediante la inyeccin de pptido en el cerebro de animales de experimentacin. Inyeccin central de AgRP tiene un estimulante potente efecto sobre la ingesta de alimentos que tambin se puede observar por medio de un antagonista de MC4R. estos resultados confirman la funcin de AgRP como un antagonista de la -MSH. la comida la estimulacin ejercida por la ingesta de inyeccin de AgRP es similar a la observada por inyeccin central de NPY con las diferencias es que la duracin del efecto con AgRP es mucho mayor que la ejercida por NPY. Sin embargo, a largo plazo efecto no implica la MC4R, que indica que probablemente AgRP induce cambios a largo plazo a los nervios las vas de sealizacin corriente abajo de este receptor. La administracin crnica de los resultados de AgRP en aumento de la ingesta diaria de alimentos y al mismo tiempo disminuir el consumo de oxgeno y la capacidad de caf tejido adiposo que gastar energa. stos son el resultado crnica en aumento de la grasa la acumulacin de masas de todos los que son efectos similares a los observados con enfermedades crnicas administracin de NPY. En los estudios de cortesa con ratones transgnicos que sobreexpresan el gen AgRP se ha demostrado que los niveles elevados de resultado AgRP en el comportamiento de alimentacin y aumento de la ingesta de alimentos. Estos ratones muestran hiperfagia y obesidad, adems de aumento de la longitud del cuerpo, hiperinsulinemia, hiperglucemia de inicio tardo, y pncreas, los islotes hiperplasia. Estos resultados son similares a los observados en los ratones que ectpica expresan el gen NPY y tambin son evidentes en los ratones que albergan una MC4R knock-out. Existe un antagonismo entre las acciones de AgRP (y NPY) y el melanocortinas en la comida y el control del cuerpo de peso. Esto es evidente en los estudios que muestran los cambios en AgRP endgenos que son opuestos a los observados con el melanocortina pptidos. Adems, la cartografa del cerebro muestra que las neuronas AgRP interactan con las neuronas POMC en el ARC a travs del neurotransmisor inhibitorio -amino butrico (siglas en Ingls: GABA). Ambos AgRP y los axones NPY que co-localizar proyecto GABA en las clulas que expresan POMC en el ARC y la liberacin estimulada de AgRP Resultados de GABA en la inhibicin de la actividad de las neuronas POMC, un efecto que tambin visto con NPY. Hormonas perifricas que actan en el ARC y por lo tanto afectan a la acciones de AgRP y NPY son la leptina y la grelina. La leptina se une a su receptor presente en las neuronas NPY y AGRP e inhibe su despido que resulta en reduccin de GABA liberar a las neuronas POMC. Esta reduccin de la leptina inducida por la accin del GABA en POMC las neuronas es una desinhibicin y es, en parte, el mecanismo por el cual disminuye la leptina comportamientos de alimentacin. Por el contrario, la grelina unirse a su receptor

activa y AgRP Las neuronas NPY, lo que resulta en un aumento de la liberacin de GABA con la inhibicin resultante de las neuronas POMC. Teniendo en cuenta que AgRP y NPY, que se activan en condiciones similares y que tienen efectos comparables, indica que muy probablemente evolucion para asegurar la sealizacin de hambre durante la escasez de alimentos y permitir que el cuerpo para soportar largos perodos de balance energtico negativo. La Hormona Concentradora de Melanina, MCH La melanina, la concentracin de hormona (MCH: siglas en Ingls) se identific originalmente como un aminocido 17 pptido cclico que indujo a la decoloracin de la piel en los peces. Posteriormente, el pptido se identific en los roedores que se sobreexpresa en respuesta al ayuno y tambin elevada en ratones genticamente obesos (ob/ob ratones). En los seres humanos y otros mamferos de salud maternoinfantil se expresa exclusivamente en el lateral hipotlamo y la zona incerta (regin de las clulas de la sustancia gris en el subtlamo por debajo del tlamo). En los humanos hay dos receptores acoplados a protenas G (GPCR) que se unen MCH identificado como MCH1R y MCH2R. Los roedores, sin embargo, no poseen el gen MCH2R. MCH1R es un GPCR tpico que las parejas a la activacin de tanto G q y Gi tipo de protenas-G. El Gq clase de protena G activa la 2+ fosfolipasa C- (PLC), resultando en el aumento de Ca intracelular. El Gi clase reprime la adenilato ciclasa actividad que resulta en una disminucin de la produccin de cAMP. Expresin de MCH1R se ve en todo el cerebro con niveles ms altos en la corteza, el hipocampo, la amgdala, y el ncleo accumbens. expresin MCH1R tambin se observa en los tejidos perifricos, como el tejido adiposo, los intestinos, los linfocitos, y la pituitaria. El patrn de expresin del sistema nervioso central de la salud maternoinfantil y MCH1R sugiere que esta sistema de pptidoreceptor est implicado en una serie de funciones fisiolgicas en el cerebro. Participacin de salud maternoinfantil en la regulacin de los comportamientos de alimentacin y energa homeostasis se ha demostrado en ratones casos en que la salud maternoinfantil gen o los genes MCH1R se han eliminado. Informacin adicional sobre la funcin de salud maternoinfantil en la alimentacin y el consumo de energa se ha obtenido con el uso selectivo de antagonistas farmacolgicos MCH1R. En los ratones que carecan del gen MCH el destacado fenotipo es hipofagia (deseo de reducir la ingesta de alimentos) y la masa corporal magra. Estos resultados indican que la MCH es un orexignicos importante (el apetito la hormona estimulante). En contraste, la administracin central de los resultados de salud maternoinfantil en el consumo de alimentos aument en ratones. Cuando el gen MCH1R es eliminado ratones son hiperfgicos, hiperactivo, y magra. Cuando se administran antagonistas de MCH1R perifrica presentan los animales disminucin de MCH inducida por la ingesta de alimentos. Adems, si los antagonistas son MCH1R administracin crnica no se observa una disminucin en el peso corporal en ratas que tena la obesidad inducida por dieta. Antagonistas MCH1R se ha demostrado que modulan la secrecin de leptina y la liberacin de insulina lo que sugiere que la prdida de peso asociadas con la administracin de antagonistas sistmicos se debe a que tanto la administracin central y efectos perifricos. Muchos estudios indican que los antagonistas MCH1R modulan la energa la homeostasis y, por tanto, los efectos contra la obesidad se deben principalmente al aumento de gasto de energa y no a la supresin de la alimentacin de los comportamientos. Adems de la modulacin de los comportamientos de alimentacin y el gasto energtico, el Sistema de salud maternoinfantil ha demostrado estar implicado en los trastornos afectivos como la ansiedad y la depresin. Los ratones en los que ha sido el gen MCH1R eliminado muestran una menor conductas como la ansiedad que los ratones de tipo salvaje. La administracin de antagonistas de MCH1R Tambin se han demostrado tener ansiolticos (reduccin de la ansiedad) propiedades. Estos los estudios indican que el sistema de salud maternoinfantil es importante en la modulacin del estrs respuestas. Antagonistas MCH1R Tambin se ha demostrado su eficacia en animales modelos de comportamiento depresivo, aunque el mecanismo preciso para la efectos antidepresivos an no estn claramente definidos. Las Orexinas Las orexinas constituyen dos pptidos neuroendocrinos derivados de la misma gen. Estos pptidos son designados orexina A y B. La orexina orexinas tambin llamado hipocretinas como los pptidos se aislaron de forma independiente. Uno de los grupos utiliza un enfoque de deteccin de sustraccin de cADN para enriquecer de cADN de la hypothalamous (identificado como hipocretinas) y otro grupo fue la deteccin de ligandos que receptores activados hurfanos acoplados a protenas G (GPCR) que inducen transitorios corrientes de calcio en las clulas que expresan GPCR. Este ltimo grupo ha demostrado que los ligandos identificados inducida orexignicos (estimulante del apetito) y respuestas llamada as los pptidos orexina A y orexina B. orexina A corresponde a hipocretina 1 (HCRT-1) y orexina B corresponde a hipocretina 2 (HCRT-2). El aislamiento del gen de la orexina humanos, situado en el cromosoma 17q21, demostrado que la protena codificada fue un pre-proprotena que contena la secuencias de aminocidos de ambos orexina A y B. La orexina prepro-protena contiene de 32 aminocidos secuencia lder tpica de las protenas secretadas. El prepro orexina en protenas es de 131 aminocidos de longitud con la orexina cido amino 33 Un pptido codificado por aminocidos

3365 y los 28 aminocidos orexina B pptido codificado por aminocidos 6996. Ambos orexina A y orexina B son pptidos C-terminal anudados. La residuos de glutamina N-terminal de la orexina A se cicla en un residuo piroglutamil y el pptido contiene dos enlaces disulfuro. El aminocido secuencias de orexina vertebrados Un pptidos son 100% conservadas y las de vertebrados orexina pptidos B son el 93% conservado. En general, el de larga duracin prepro-protenas son de 75% conservadas a travs de diversas especies de vertebrados. Estructuralmente tanto orexina A y orexina B son altamente conservadas y esto explians conservacin estructural de la capacidad de los receptores de orexina de obligar a ambos pptidos. Hay dos orexina receptores identificados como OX1R y OX2R (tambin identificado como HCRTR1 y HCRTR2, respectivamente). OX1R muestra un orden de magnitud ms alta afinidad para la orexina A en comparacin con orexina B, mientras que OX 2R se ha demostrado que obligan a ambas pptidos con igual afinidad. Los receptores de orexina son GPCRs tpico con OX 1R acoplamiento a la Gq subclase de las protenas G y OX2R acoplamiento tanto a la Gq y Gi / Goclase de G-protena. El 2+ Gq clase de protena G activa la fosfolipasa C- (PLC), resultando en el aumento de Ca intracelular. El Gi clase reprime la adenilato ciclasa actividad que resulta en una disminucin de la produccin de cAMP. La clase G o de las protenas G son la "otra" clase que no se activa PLC ni modulan la adenilato ciclasa actividad. Los cuerpos celulares de las neuronas de orexina expresar se encuentran en el lateral y reas del hipotlamo posterior, con proyecciones axonales en todo el cerebro. La expresin de los receptores de orexina es tambin ampliamente distribuidas en todo el sistema nervioso central. Esta distribucin de los receptores de orexina y orexina expresin sugiere un papel importante en lo emocional y de motivacin aspectos de la conducta alimentaria. En efecto, como su nombre lo indica, la inyeccin de orexina pptidos en el cerebro ha demostrado aumentar el consumo de alimentos en ratas. Sin embargo, Adems de la administracin aument la conducta de alimentacin central de orexinas aumenta la vigilia y suprime el sueo REM. Estas ltimas observaciones demostrar que orexinas desempear un papel causal en la regulacin del sueo-vigilia ciclos. La investigacin posterior demostr que la prdida de la funcin de los resultados de la orexina en una enfermedad en los animales que imita el trastorno del sueo en los seres humanos se conoce como narcolepsia. Cuando el gen de la orexina es eliminado en los ratones que presentan mayor sueo REM durante los perodos oscuros cuando normalmente se est despierto. Adems, estos los ratones que padecen episodios frecuentes de colapso repentino, durante los ciclos de oscuridad, que se asemeja a la catapleja en los seres humanos. Catapleja a menudo acompaa a la narcolepsia en humanos. En los pacientes con narcolepsia humana hay una reduccin significativa en la cantidad de detectables orexina A y B orexina, as como un 80%100% de reduccin en el nmero de las neuronas que contienen ARNm detectable prepro-orexina. Sin embargo, ninguna mutacin ha se encuentran en las prepro-orexina o los genes de los receptores de orexina a excepcin de una caso raro aparicin temprana severa donde haba una mutacin en el pptido seal de prepro-orexina que el trfico de la protena alterada y la elaboracin. Hay una asociacin entre ciertos alelos HLA y la narcolepsia que sugiere la reduccin de los niveles de orexina puede ser consecuencia de la destruccin autoinmune selectiva de orexina las neuronas. Los perros que albergan una mutacin nula en el OX 2R exhibicin gen a la narcolepsia fenotipo que es muy similar a la narcolepsia humana. Galanina, GAL Galanina (GAL) es un pptido de 29 aminocidos cido cuyo nombre se deriva del hecho de que contiene una N-terminal y un residuo de glicina alanina C-terminal. GAL se expresa en el intestino y el cerebro con una amplia distribucin en todo el hipotlamo como el PVN, el PFLH, y ARC. La expresin de los GAL en el hipotlamo est directamente correlacionada con su papel en la homeostasis de la energa y el control de la alimentacin comportamientos. Adems de regular la alimentacin, el GAL sirve como un crecimiento y el factor liberador de la prolactina a la lactotropos, especialmente en los estados de alta exposicin a los estrgenos, participa en el aprendizaje y la memoria a travs de efectos en el el hipocampo, y est implicado en el dolor y las convulsiones. Adems, ejerce GAL respuestas afectivas como los trastornos del humor y la ansiedad. GAL ejerce esa mirada efectos a travs de la unin a tres diferentes acoplados a protenas G receptores (GPCR) identificado como GALR1, GALR2 y GALR3. Los mayores niveles de expresin de GALR1 se observan en los ncleos del hipotlamo, que incluye los ncleos supraptico y PVN; GALR2 en la ARC, el DMH, y PVN; GALR3 en el PVN, VMH, y DMH. Al GAL se inyecta en la tercera ventrculo del cerebro o en el PVN se produce una fuerte orexignicos (aumento de alimentacin) la respuesta con una preferencia por la grasa ms protenas y carbohidratos. la la alimentacin de las respuestas de comportamiento a la exposicin al GAL se deben principalmente a GALR1 obligatorio en todos los hipotlamo. Aunque GAL es un pptido orexignicos ha marcado diferencias en sus respuestas a la privacin de alimentos y el consumo y las seales que induce en comparacin con los de NPY y AgRP en trminos de su capacidad de respuesta a sustancias y seales fisiolgicas. La inyeccin de resultados GAL en un efecto estimulante sobre sin embargo, el comportamiento de alimentacin de respuesta es ms pequeo y de menor duracin que el inducido por NPY. La respuesta de alimentacin provocados por el GAL tiene poco impacto en los alimentos preferencia, ya sea de carbohidratos o la grasa, mientras que las respuestas a NPY resultado en una preferencia por los hidratos de carbono. Adems, los GAL inducida por la alimentacin es muy atenuada cuando se elimina la grasa de la dieta. La funcin principal del GAL cuando un animal est consumiendo una dieta alta en grasas es restablecer el equilibrio de hidratos de carbono, a travs de acciones comportamentales y metablicas, en condiciones en que los hidratos de

carbono la ingesta y el metabolismo se suprimen. La esteroides adrenales, corticosterona, slo de forma transitoria inhibe la expresin de genes en las neuronas GAL y PVN no tiene ningn efecto sobre la alimentacin de las respuestas de los GAL. En contraste con este esteroide hormona tiene un efecto estimulante potente de NPY y AgRP y el NPY inducida por la alimentacin. Aunque la insulina suprime los GAL y la expresin de NPY, la leptina inhibe fuertemente la expresin del gen NPY y la liberacin, sin embargo, produce poco o ningn cambio en el GAL basal expresin en el ARC y slo una pequea supresin de la expresin GAL en el PVN. La respuesta diferencial de las neuronas GAL a la leptina es probablemente debido a la baja concentracin de receptores de leptina en las neuronas GAL. El bajo nivel de los receptores de leptina en las neuronas GAL en comparacin con las neuronas NPY tambin explica sus diferentes respuestas a la restriccin de alimentos, que reduce los niveles de leptina. La restriccin de alimentos hace muy poco para el nivel de los GAL expresin, mientras que la mejora notablemente la expresin del gen NPY. Diferencia en el GAL y NPY expresin tambin se encuentran en condiciones de metabolismo de nutrientes alterado. La administracin de inhibidores de la oxidacin de cidos grasos, pero reprimir la expresin GAL no tienen ningn efecto sobre NPY. Por el contrario, la administracin de inhibidores de la oxidacin de la glucosa no alterar la expresin del GAL, sino resultado de una elevada expresin de NPY. Estos nutrientes diferencia tambin se observa en animales de experimentacin alimentados con dietas diferentes. GAL expresin en el PVN es estimulada por una dieta alta en grasa, mientras que, la expresin de NPY en el ARC es afectado o reducido por el consumo de grasas. Estas diferencias en la respuesta a dietas ricas en grasas tambin son vistos en la acumulacin de grasa y son probablemente el resultado de diferencias en las respuestas a la leptina. La capacidad de los GAL para ejercer su estimulacin de las respuestas de la alimentacin puede ser debido a sus interacciones con los sistemas de otros pptidos. Los opioides son cree tener algn papel en la mediacin de GAL inducida por la alimentacin, ya que los opiceos naloxona agonista del receptor atena la respuesta de alimentacin GAL. GAL tambin pueden inducir a la alimentacin a travs de una inhibicin de la melanocortina anorexgenos systyem (POMC, vase ms adelante). Esto es sugerido por la evidencia de que POMC las neuronas en el ARC estn inervadas por las neuronas que expresan GAL, as como que expresan el gen GALR1. La evidencia indica que ha GAL una accin directa inhibitoria sobre las neuronas ARC que expresan GALR1, as como la modulacin de la secrecin de actividad de las neuronas POMC. POMC-Derivado Melanocortinas Los pptidos POMC derivados de la melanocortina son -MSH, -MSH, -MSH, ACTH y ACTH NH2(desacetil--MSH). La POMC derivados melanocortinas pertenecen a una familia de pptidos que se refiere a como el melanocortina sistema. Este sistema incluye el melanocotins POMC derivados que las actividades de exhibicin agonistas, antagonistas del pptido AgRP, los receptores de la melanocortina (siglas en Ingls: MCR), y el accesorio receptor de la melanocortina protenas (siglas en Ingls: MRAPs). La familia de los receptores de MCR se compone de cinco identificados miembros de la llamada a travs de MC5R MC1R. El sistema de la melanocortina se ha demostrado ser fundamental en la regulacin de la ingesta de alimentos y el gasto energtico a travs de un nmero de diferentes sistemas de ensayo participacin de los seres humanos y animales. Es importante sealar que, aunque -MSH y -MSH se encuentran para ser producido en el cerebro humano no se encuentran en los roedores cerebro o de la hipfisis. Sin embargo, cuando se administra en el cerebro 1-24 de los animales melanocortinas -MSH, -MSH y ACTH inhiben la ingesta de alimentos. Las acciones de los pptidos MSH en el comportamiento alimentario es ejercida principalmente por medio de unin del pptido a la MC4R y en menor medida a la MC3R. Las mutaciones genticas en los seres humanos como en animales que perturban el expresin y procesamiento (esto incluye las proteasas que procesan la POMC precursores) de los pptidos POMC y MCR se asocian con cambios en la energa equilibrio y puede conducir a la obesidad y la diabetes tipo 2. En los seres humanos se han producido mutaciones identificadas en la prohormona convertasa 1 / 3 (PC1 / 3) y E carboxipeptidasa (CPE), como as como en el prolylcarboxypeptidase enzima -MSH degradantes (PRCP) que se asociadas con el desequilibrio de la energa y una propensin a la obesidad. En ratones con una mutacin en el gen de la CPE tambin se traduce en el desarrollo de la obesidad de comienzo tardo. En todo el genoma pantallas de polimorfismos genticos asociados con una mayor riesgo de desarrollar la diabetes tipo 2 el gen MC4R se identific. Las mutaciones en el gen MC4R son los las causas ms frecuentes de la obesidad severa en seres humanos. En la ablacin ratones del gen POMC (POMC nulos) resultados en animales viable, a pesar de que han tejido adrenal y los glucocorticoides mnima detectable debido a la falta de ACTH. Estos animales desarrollan obesidad, pero no se convierten en diabticos. Aunque no se estos ratones diabticos tienen una alteracin en la regulacin de la secrecin de glucagn en respuesta a la hipoglucemia experimentales. Esto indica que POMC derivados pptidos estn involucrados en la regulacin de glucagn. En los seres humanos una rara POMC nulo mutacin ha sido descrita. A diferencia de la situacin en los ratones POMC nulo, los seres humanos con la falta de expresin de POMC son incapaces de sobrevivir sin glucocorticoides suplementacin desde el nacimiento. Las personas que sobreviven tienen el pelo rojo, dramticamente aumento del deseo de la ingesta de alimentos, y alta propensin a la obesidad. Estos las condiciones son las mismas que las observadas en los ratones POMC nulo. Otra mutacin del gen POMC que se ha identificado en el hombre como resultado de la obesidad es una mutacin puntual en el punto
1-24 1-13

de corte entre -MSH y -endorfinas. Las consecuencias de esta sugiere que la mutacin -MSH puede ser un importante agonista endgeno anorxica que activa el MC4R. La Cocana y las Anfetaminas Transcripcin Regulado, CART La cocana y la anfetamina regulado transcripcin de pptidos (CART) se pptidos neuroendocrinos implicados en el comportamiento de alimentacin, sistemas de recompensa de drogas, el estrs, las funciones cardiovasculares, y la remodelacin sea. La expresin del gen CART se limita bsicamente a hipotalmico las neuronas y los circuitos neuroendocrinos del sistema lmbico involucradas en los procesos de recompensa. CART pptidos se encuentran las reas del cerebro involucradas en el control de la alimentacin comportamientos que incluyen las regiones del hipotlamo como el VMN, lateral hipotlamo (LH), PVN, NTS, ARC, y el ncleo accumbens. El gen humano CxRT (smbolo = CARTPT para CART prepro-pptido) se localizado en el cromosoma 5q12 q14 y se compone de tres exones. El gen se transcribe en dos mRNAs empalmados alternativamente que codifican pptidos proCART de diferentes longitudes identificado como proCART1-89 y proCART1-102. Sin embargo, slo el proCART1-89 pptido se encuentra en los seres humanos. La protena proCART contiene una secuencia seal tpica de las protenas secretadas y se requiere para la insercin de la protena en vesculas y posterior procesamiento. Las partes activas de los pptidos son CART Ubicado aguas abajo de la regin de corte y empalme alternativo, por lo tanto proCART1-89 y proCART1-102 codifican las mismas hormonas biolgicamente activas. El proCART las protenas contienen varios sitios de procesamiento post-traduccional por prohormona convertasas. En los seres humanos, donde slo la forma corta proCART1-89 pptido es Actualmente, los rendimientos de procesamiento de pptidos CART identificados como CART 42-89 y CART 49-89. En los roedores, donde tanto las transcripciones de ARNm CART rendimiento protenas proCART la Nomenclatura de los pptidos procesados refleja el aminocido numeracin de los ya 102 aminocidos de protenas pro-y se identifican como CAxRT 55-102 y CART 62-102. Hay un alto grado de conservacin entre especies de la CART activos secuencias de pptidos con la homologa rata ser humano el 91%. A CART definitiva receptor an no ha sido aislado. Sin embargo, varias lneas de evidencia indican que los pptidos CART unen con gran afinidad y especificidad a una celda superficie de la protena de sealizacin que desencadena los eventos tpicos de una clase de GPCR receptor. En los ensayos de cultivo de clulas adems de los resultados de los pptidos en CART la fosforilacin de la seal extracelular-quinasa regulada (siglas en Ingls: ERK), as como la factor de transcripcin de AMP cclico respuesta elemento vinculante protena (siglas en Ingls: CREB). Estos resultados indican que el receptor CART es un GPCR que activa el G i/o class de protenas G. El papel de los pptidos CART en la regulacin de los comportamientos de alimentacin se demostrado en modelos animales en los intracerebrovascular (icv) los resultados de la inyeccin en el consumo de alimentos disminuy. Este tipo de resultados indican que los pptidos son CART anorexgenos (disminucin del apetito). Dentro de la ARC del hipotlamo CART-pptido que contiene las neuronas estn rodeadas de NPY expresar los nervios terminales. La distribucin de CART y NPY en el ARC sugiere que estos dos neuropptidos pueden presentar cross-talk en la regulacin de la alimentacin desde el NPY es un orexignicos (estimulante del apetito) y la hormona CART es un anorexgeno hormonal. Cuando los animales son privados de alimentos el nivel de ARNm en el CART ARC disminuye. Por el contrario, cuando la leptina se administra a los animales el nivel de CART ARNm en los aumentos de ARC. Adems, en los animales con interrumpe la leptina sealando el nivel de ARNm de CART es casi indetectable en el ARC. la funciones de los pptidos CART en la inhibicin de la voluntad de la ingesta de alimentos puede implicar circuitos que incluyen el receptor de serotonina-4 y los receptores de MDMA. La MDMA se 3,4-metilendioxi-N-metil-anfetamina ms comnmente conocido como "xtasis". Cuando los niveles de ARNm se CART experimental redujo la anorexia efectos de la MDMA, as como la serotonina-4 se suprimen la activacin del receptor. en Adems, los ratones en los que el gen ha sido CARTPT anulado exhiben una mayor deseo de la alimentacin y aumento de peso. Varios estudios en humanos tambin han indicado que los pptidos CART funcin en a controlar el apetito. En una familia italiana donde varios miembros son obesos se encontr que una mutacin sin sentido estuvo presente en el gen CART. esta mutacin cambiado Leu en la posicin 34 de un fenmeno y dio lugar a la deficiencia de CART pptido en la sangre. Si este gen mutante humano se expresa en un tumor de la hipfisis del ratn lnea celular de la protena expresada y secretada poco procesados. en otro estudio de los individuos obesos mrbidos en Francia, un polimorfismo de nucletido nico (siglas en Ingls: SNP) fue identificado en el gen CART en la posicin 3608 (menos 3608) donde T se reemplazado por un C. En un estudio sobre la regin promotora del gen CART de varios cientos de personas se encontr que un polimorfismo reside aproximadamente 156kb aguas arriba que pueden estar asociados con la obesidad. Galanina-like pptido, GALP Galanina-like pptido (GALP) es un pptido de 60 aminocidos cido que es estructuralmente relacionados con la galanina, por lo tanto, la derivacin de su nombre. Aminocidos 921 de Galp son idnticos a los primeros 13 aminocidos de los GAL. La estructural y la similitudes de secuencia entre Galp y GAL explicar el hecho de que las funciones de GALP mediante la unin con alta afinidad a los receptores de GAL. Sin embargo, hay diferencias en las afinidades de los dos pptidos de los receptores de diferentes GAL. GAL se une a todos los subtipos del receptor de

tres (GALR1, GALR2 y GALR3) con afinidades similares, mientras que, GALP se une con alta afinidad a GALR3 seguido por GALR2 con GALR1 vinculante con por lo menos afinidad. Expresin de GALP es casi exclusivamente encuentra en el hipotlamo ARC, y GALP neuronas se proyectan para el PVN, pero no el hipotlamo lateral. Los estudios centrales de la inyeccin revela los efectos anorexgenos de GALP, as como su capacidad de respuesta a los efectos de la leptina. Sin embargo, cabe sealar que hay diferencias en las respuestas a GALP inyeccin cuando se comparan las ratas y ratones. La inyeccin de GALP en ratones resulta en la la inhibicin de la alimentacin de las respuestas y tambin conduce a un aumento de la energa gastos y oxidacin de grasa en el tejido adiposo marrn que resulta en una hipertermia efecto. En contraste, la inyeccin de Galp en los cerebros de ratas da lugar a una orexignicos la respuesta. El receptor de la leptina se expresa en las neuronas ms GALP y la expresin de GALP en la ARC es inducida por la leptina. En la expresin de GALP el contrario, en la ARC se reduce significativamente en deficiencia de leptina (ob / ob) y la leptina receptor-deficiente (db / db) de los ratones. Resultados de la privacin de alimentos en la reduccin de los niveles circulantes de leptina y esto a su vez reduce la rpida entrada de circulacin de GALP en el cerebro. Resultados de ayuno en una disminucin tanto en el nivel de ARNm de Galp, as como el nmero de neuronas que expresan GALP. La leptina administracin restaurar la expresin GALP en animales en ayunas, as como en con deficiencia de leptina ( b / ob) de los ratones. Liberadora de Corticotropina factor (CRF o CRH) y el pptido relacionados Factor liberador de corticotropina (siglas en Ingls: CRF, tambin conocido como liberadora de corticotropina hormona, CRH) pertenece a una familia de protenas que interactan, que incluye CRF, por lo menos dos diferentes subtipos del receptor de CRF (CRF1 y CRF2), una protena de unin a CRF (CRF-BP) y la urocortins que son endgenos Ligandos del receptor de CRF. Hay tres urocortins conocido identificado como urocortina 1, 2 y 3 (Ucn1, Ucn2, Ucn3). El urocortins son tambin identificados por nmeros romanos designaciones urocortina I, II y III. CRF es un pptido de 41 aminocidos que se encuentra ampliamente expresada en el cerebro. CRF-neuronas que expresan son abundantes en el PVN del hipotlamo, donde el control de la hipfisis-suprarrenal que regula la liberacin de ACTH y glucocorticoides. Ucn1 es un pptido de 40 aminocidos cidos que se expresa principalmente en el hipotlamo lateral y el ncleo supraptico, con urocortina que contienen neuronas que se proyectan a la VMH. Ucn2 es un pptido de 43 aminocidos y se expresa en el hipotlamo del ratn en el PVN y ARC. En los seres humanos, el aumento de Ucn2 expresin tambin se ve en los miocitos cardacos en la insuficiencia cardaca. Ucn3 es un 38 pptidos de aminocidos, cuya expresin se encuentra en la rostral perifornical rea lateral al PVN con Ucn3 neuronas que se proyectan en todo el hipotlamo y el sistema lmbico. Ucn3 expresin es tambin alta en pncreas -clulas donde se estimula la insulina, as como la secrecin de glucagn. CRF y la funcin urocortins a travs de dos acoplados a protenas G receptores CRF1 y CRF2. CRF y Ucn1 unen con gran afinidad a la CRF1. Por el contrario, Ucn2 y Ucn3 se unen con una afinidad mucho ms alta que CRF a CRF2 y por lo tanto, es probable que sean los ligandos endgenos de este receptor. Adems de enlazar a dos receptores de CRF y urocortins tambin se unen a CRF-BP, que se expresa en asociacin con IRC neuronas que expresan en muchas reas del cerebro como el hipotlamo. CRF-BP acta como un inhibidor de la tanto la CRF y la urocortins, por lo tanto, la modulacin de las acciones biolgicas de estas pptidos. Expresin hipotalmica de CRF es regulada negativamente por la que circulan nivel de cortisosterone tal que el ARNm de CRF y los niveles de protena son ms altos cuando los niveles de corticosterona se estn reduciendo. En los roedores, que se alimentan durante el ciclo de oscuridad, aumento de los niveles de corticosterona en el inicio de la alimentacin y la disminucin de los niveles de CRF. Los glucocorticoides tambin regulan negativamente la expresin de CRF. Este efecto de la glucocorticoides sobre la expresin de CRF es compatible con una permisiva papel de los esteroides adreanl en la promocin de acumulacin de grasa corporal. La diabetes conduce a aumento de la expresin de CRF en el PVN, y este efecto es se puede mejorar mediante la administracin de insulina. Expresin de CRF tambin se estimula en los estados de balance energtico positivo y se reduce en los estados de balance energtico negativo, como los alimentos privacin. Nutrientes que circulan tambin afectan el nivel de expresin de CRF. cuando aumentan los niveles de glucosa, disminucin de los niveles de CRF, con todo lo contrario que ocurre cuando la glucosa los niveles de cada. En contraste con los cambios en los niveles de CRF en respuesta al suero cambios en la glucosa, el consumo de exceso de grasa no parece alterar la expresin de CRF. La administracin central de los resultados de CRF en la supresin de la alimentacin espontnea respuestas que demuestran sus propiedades anorexgenos. El CRF mediada por la supresin de la alimentacin se produce junto con un nervioso estimulacin simptica la actividad del sistema y el consumo de oxgeno en reposo que se traduce en aumento de la grasa la movilizacin y la oxidacin de la glucosa en sangre y aumenta mientras que la insulina inhibe secrecin. La administracin central de Ucn1 tambin suprime la alimentacin, y su efecto es ms fuerte en el PVN y ms potentes y ms duradero que el de CRF. Ucn2 administracin tambin suprime la ingesta de alimentos as como el resultado de retraso del vaciamiento gstrico, y la disminucin de calor inducido por el edema. La administracin crnica de la IRC, pero No Ucn1, aumenta la masa del tejido adiposo marrn y aumenta los

niveles circulantes de corticosterona y los lpidos, mientras que la reduccin de los niveles de glucosa. La evidencia experimental indica que CRF2 media los efectos anorexgenos de estos ligandos, mientras que su media CRF1 efectos metablicos. Los ratones que carecen del receptor CRF2 muestran una respuesta embotada a los efectos inhibitorios de alimentacin- de urocortina y selectiva CRF2 antagonistas del receptor de bloquear los efectos de supresin de urocortins y CRF en los alimentos la ingesta y el peso corporal. El papel de la CRF como una hormona anorexgenos pueden implicar el NPY, melanocortina y sistemas CART, actuando de manera descendente. Las neuronas de CRF en el hipotlamo co-localizar tanto con el NPY Y5 receptor y el MC4R. Adems, la expresin de CRF en el PVN es estimulada por el centro administracin de un agonista de la melanocortina, pero es inhibida por un antagonista de MC4R. No hay una relacin antagnica entre CRF y NPY demonstraetd por el hecho de que la administracin de CRF y Ucn1 resultar en una reduccin tanto en la expresin de NPY y la alimentacin de NPY-mediada. Por otra parte, administracin de antagonistas de CRF resultado en un aumento de NPY inducida la alimentacin de las respuestas. En contraste con el antagonismo CRF-NPY, la administracin central de CART activa las neuronas de CRF inbthe PVN, lo que indica que la CRF puede mediar en la anorexia efecto de CART. La leptina tambin participa en los efectos de la CRF y la urocortins como lo demuestra el hecho de que las acciones anorexgenos de la leptina se atenuado en la presencia de antagonistas del CRF. La leptina tambin facilita la la captacin de Ucn1 en el cerebro, potenciando as sus acciones anorexgenos. Metabolismo de Lpidos del Hipotlamo y la Homeostasis Energtica Metabolismo Hipotalmica cido Graso Dentro del sistema nervioso central en el metabolismo de los cidos grasos es principalmente a los efectos de la funcin de membrana y la regulacin central de energa metabolismo. Las grasas no sirven como una importante fuente de energa en el cerebro, esta necesidad es obtenido a partir de la oxidacin de glucosa y cuerpos cetnicos. Aunque los cuerpos cetnicos Se derivan principalmente de los cidos grasos (a travs de la acetil-CoA derivados de -oxidacin), estos compuestos llegan en el cerebro de la sangre que se produce en el hgado. Albmina-cidos grasos unidos a acceder en el cerebro, a travs de la barrera hematoenceflica (siglas en Ingls: BBB), tanto por difusin pasiva y transporte de protenas mediada por portador FAT/CD36 y FATP1. Para obtener informacin sobre el transporte de cidos grasos en las clulas visitar la pgina de la Oxidacin de cido Graso. Una vez que los cidos grasos son absorbidos por las clulas en el cerebro que se activan a travs de la accin de los diversos grasos acyl-CoA sintetasas. A pesar de acil-CoA son sustratos para -oxidacin, las tasas de oxidacin de grasas mitocondrial son extremadamente bajos en el cerebro. El destino de acil-CoA, en el cerebro, son conversin en diversas entidades estructurales, incluyendo fosfolpidos, triglicridos, diacilglicridos, y grasos especies acil-carnitina, as como derivados de lpidos molculas de sealizacin. Los estudios que utilizan cido palmtico han demostrado que la mayora de palmitato se incorpora en la fraccin de lpidos neutros, principalmente consiste en triglicridos y no esterificados sin cidos grasos. Adems, en contraste con los tejidos no neurales, la desaturacin y la elongacin de palmitato dentro del cerebro representa un destino muy menor de la grasa. En su lugar, palmitato se convierten en cidos grasos de menos de 16 tomos de carbono. La piscina ms grande de lpidos derivado de fosfolpido es palmitato de que la especie principal es la fosfatidilcolina. Aunque -oxidacin de cidos grasos representa un menor, en todo caso, de la fuente Piscina ATP en las neuronas, se trata de una va metablica importante que determina el destino final de los cidos grasos que entrar en el cerebro. Como resultado de la oxidacin de cidos grasos, un nmero de subproductos acuosas se detectan en el cerebro, como la acil-CoA, acil-carnitinas, cetona rganos y diversos aminocidos. Al utilizar in vitro los ensayos con ella palmitato se encontr que la mayora de los tomos de carbono a partir de este cido graso acaban en los aminocidos glutamato, glutamina, aspartato, asparagina, y GABA. Adems, numerosos cidos orgnicos incluyendo citrato, malato, resultado CoA -hidroxibutirato, y acetilo de la oxidacin de cidos grasos. Por el momento, citrato representa el mayor subproducto de la oxidacin de cidos grasos en el cerebro. Estos destinos de los cidos grasos que entrar en el cerebro se han elaborado con el uso de un selectiva carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1) inhibidor. Como se discuti en el la oxidacin de cidos grasos pgina, la regulacin de la tasa de entrada de cidos grasos en la mitocondria para la oxidacin es ejercida por malonil-CoA-mediada por la inhibicin de la CPT-1. En efecto, la inhibicin de la CPT-1 mitocondrial es emergiendo como un objetivo viable para la regulacin central de comportamientos de alimentacin y la homeostasis energtica. La inhibicin de la CPT-1 cerebro disminuye la entrada de carbones de cidos grasos en las piscinas metablicas acuosas pero no altera la distribucin en varios de cadena larga de acil-CoA compuestos y triacilglicridos. cidos grasos, especialmente de cadena larga de cidos grasos a travs de la formacin de la cadena larga acil-CoA, es muy reciente ha demostrado que ejercen efectos anorexgenos a travs del hipotlamo. Por ejemplo, cuando el cido oleico se inyecta en ventrculos cerebrales hay una disminucin resultante en el comportamiento de alimentacin en animales de laboratorio. Las disminuciones en el comportamiento de alimentacin estn asociados con la disminucin de la expresin y liberacin de NPY y AgRP en el hipotlamo. Adems de reducir comportamientos de alimentacin, la administracin central del cido oleico se asocia con un aumento perifrico homeostasis de la glucosa. El cido oleico debe ser convertido a su derivado CoA para estos efectos que se ejerza

ya que se ha demostrado que el bloqueo de la actividad graso acil-CoA sintetasa suprime el cido oleico-regulado homeostasis de la glucosa. Mitocondrial CPT-1 actividad tambin ha sido demostrado que desempean un papel en los efectos centrales de los cidos grasos. Por ejemplo, el cido graso de 8-carbono, cido octanoico, no ejerce efectos anorexgenos y la absorcin mitocondrial de octanoil-CoA no requiere CPT-1. Adicionalmente, la inhibicin del eje hipotalmico CPT-1 conduce a un aumento de la citoslica de cadena larga de acil-CoA contenido y los resultados en los efectos anorexgenos. Los seres humanos expresan tres diferentes CPT-1 genes identificados como CPT-1A, CPT-1B, y CPT-1C. El CPT-1B gen no se expresa en el hipotlamo y el nivel de hipotlamo CPT-1A expresin es mnima. Adems, la afinidad de unin de CPT-1A de la malonil-CoA es relativamente baja. El gen CPT-1C es especfica del cerebro y la unin de malonil-CoA a la protena CPT-1C es de afinidad similar a la de la isoforma de CPT-1B. En experimentos en ratones se ha demostrado que la supresin de CPT-1C resultados en el comportamiento de alimentacin reducida y baja de peso corporal similar a la estudios en los que hipotalmicas malonil-CoA niveles son elevados. Estos resultados apuntan a la hipotalmicas hecho de que los niveles de malonil-CoA probablemente juegan un papel importante en el control de comportamientos de alimentacin. Sin embargo, los mecanismos precisos por los cuales malonil-CoA citoslico y largo de la cadena acil-CoA resultado interacciones en disminucin del apetito no son plenamente caracterizado. En la CPT-1C knock-out experimentos los ratones, aunque los animales presentaron comportamiento de reduccin en la alimentacin se convirtieron en obesos ms rpidamente en una dieta alta en grasas que en el control a pesar de que los animales que coman menos. Adems, el cerebro especfica CPT-1C isoforma no cataliza carnitina actividad de transferasa. Por lo tanto, la precisin cmo la inhibicin de la CPT hipotalmico-1C conduce a cadena larga de acil-CoA acumulacin permanece claro. Hipotalmico Malonil-CoA Reglamento Como se indic anteriormente, el cerebro no es fcilmente oxidar cidos grasos para la produccin de energa. Sin embargo, las principales enzimas de la va biosinttica de los cidos grasos, tales como acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la cido graso sintasa (siglas en Ingls: FAS), se expresan en regiones neuronales del hipotlamo que estn involucrados en la homeostasis energtica. Varias hormonas y combustibles metablicos afectan hipotalmicas malonil-CoA y malonil-CoA considerarse una seal de saciedad que induce clave en el cerebro. Durante los perodos de los niveles de ayuno, hipotalmicas de malonil-CoA disminuyen rpidamente y actuar como una seal de hambre. A la inversa, durante la alimentacin, los niveles hipotalmicos de malonil-CoA rpidamente aumentando y actuar como una seal para dejar de comer. Por lo tanto, la comprensin de la regulacin del eje hipotalmico malonil-CoA es de importancia especial con respecto a los esfuerzos para controlar los comportamientos de alimentacin en los seres humanos. Como se describe en la Sntesis de Lpidos pgina, la produccin de la malonil-CoA es catalizada por la ACC. Existen dos isoformas de la ACC, ACC1 y ACC2 (a veces referido como la ACC y isoformas ACC, respectivamente). Expresin de ACC1 predomina en el hgado, mientras que, expresin de ACC2 predomina en los tejidos con una alta capacidad oxidativa. estos diferencias en la expresin han conducido a la sugerencia de que la malonil-CoA producido por ACC2 est implicada de forma preferencial en la regulacin de la oxidacin de cidos grasos, mientras que, la malonil-CoA producido por ACC1 est implicada de forma preferencial en la regulacin de la sntesis de cidos grasos. Ambas isoformas de ACC se alostricamente activado por el citrato e inhibida por palmitoil-CoA y otras a corto y largo grasos de cadena acil-CoA. Citrato desencadena la polimerizacin de ACC1 que conduce a un aumento significativo en su actividad. Aunque hace ACC2 no sufrir polimerizacin significativa (presumiblemente debido a su mitocondrial asociacin), se activa mediante alostricamente citrato. El glutamato y el otro cidos dicarboxlicos tambin puede activar alostricamente ambas isoformas del ACC. Actividad de la ACC tambin es regulada por la fosforilacin. Tanto ACC1 y ACC2 contener al menos ocho sitios que experimentan fosforilacin. Los sitios de fosforilacin en ACC2 no han sido como ampliamente estudiados como los de ACC1. La fosforilacin de la serina ACC1 menos tres residuos (S79, S1200, y S1215) por AMPK conduce a la inhibicin de la enzima. El glucagn estimulada aumentos en cAMP y, posteriormente, a la mayor actividad PKA tambin conduce a la fosforilacin de ACC donde ACC2 es un mejor sustrato para PKA que es ACC1. El papel de la ACC en la regulacin de la sntesis de malonil-CoA en el hipotlamo dando lugar a efectos anorexgenos se ha demostrado en los estudios sobre leptina. Los efectos anorexgenos de la leptina implican la activacin de ACC conduce a el aumento de los niveles de malonil-CoA en el arco. Cuando la actividad de ACC2 es inhibida en el ARC, la leptina es capaz de reducir la ingesta de alimentos y el cuerpo posterior peso, debido a que ya no es capaz de alterar la malonil-CoA contenido dentro del ARC. Este ltimo efecto se produce incluso aunque todava leptina induce una inhibicin de la AMPK que indica que la malonil-CoA-mediada por los efectos sobre los comportamientos del apetito y la alimentacin estn aguas abajo de cualquier efecto de AMPK. Estos resultados experimentales en animales demuestran que la actividad de la ACC es un importante regulador de comportamientos de alimentacin a travs de la capacidad de ACC2 para regular hipotalmicos malonil-CoA. potencial diferencias en la capacidad de la ACC1 y ACC2 para provocar disminuciones en el apetito son difciles de evaluar ya que la delecin de ACC1 en ratones da como resultado la letalidad embrionaria.

Hipotalmico Malonil-CoA Descarboxilasa (MCD) Los niveles intracelulares de malonil-CoA representan un equilibrio entre su sntesis de acetil-CoA por el CAC y su utilizacin en cido graso sntesis por FAS, as como por su degradacin en acetil-CoA a travs de la accin de malonil-CoA descarboxilasa (MCD). En efecto, MCD est implicado en la regulacin de los niveles de malonil-CoA en mltiples tejidos. La inhibicin de la MCD en las tasas reducidas de cido graso oxidacin en los tejidos altamente oxidantes, tales como el corazn. A su vez, la inhibicin MCD conduce a contenido triacilglicrido reducido en los tejidos que sintetizan lpidos tales como el hgado. Cuando los niveles hipotalmicos MCD se aument experimentalmente en animales de laboratorio hay un dramtico incremento en la ingesta de alimentos, ganancia de peso, y en ltima instancia resulta en obesidad. Regulacin de la transcripcin del gen de MCD es ejercida por PPAR, una transcripcin mayor factor implicado en la regulacin de la oxidacin de cidos grasos. Hipotalmico PPAR se ha demostrado que desempean un papel en la regulacin del apetito, presumiblemente a travs de una mayor expresin de MCD, con el uso de cido pirinixic que es un agonista de PPAR. Como se discute ms abajo, la inhibicin de la cido graso sintasa (FAS), la limitante de la velocidad enzima en de novo lipognesis, disminuye el apetito y promueve peso prdida. La administracin de cido pirinixic resultados en la normalizacin de la malonil-CoA los niveles en ratones que tienen hipotlamo-especfico knock-out de FAS. El PPAR-mediada aumentar en los resultados de MCD en niveles reducidos de la malonil-CoA en el hipotlamo. Esto se asocia con aumento de la ingesta de alimentos en el FAS ratones knock-out lo que demuestra que los niveles de malonil-CoA son de hecho responsable de la hypophagic efectos observados en el FAS ratones knock-out. Hipotalmico de cido Graso Sintasa (siglas en Ingls: FAS) Como se indic anteriormente, los niveles intracelulares de malonil-CoA se reducir como se incorporatred ende novo cidos grasos sintetizados a travs de la accin de FAS. El papel de la FAS en la regulacin del comportamiento de alimentacin y el apetito se ha demostrado con el uso de FAS inhibidores de la C75 y cerulenina, as como en FAS knock-out ratones (como se indic anteriormente). La inhibicin de la FAS provoca potentes efectos anorexgenos que estn asociados con una reduccin en la expresin de NPY hipotalmico y el aumento de la malonil-CoA intracelular contenido. Los ratones con FAS eliminado especficamente en las regiones del Arco y el PVN de la exposicin hipotlamo reduce el apetito y pesar significativamente menos que los animales de control. Los efectos anorexgenos de la inhibicin de FAS con el uso de C75 puede no ser debido a alteraciones en su totalidad malonil-CoA contenido. Los efectos anorexgenos de C75 tambin se han asociado con aumentos en el metabolismo de la glucosa lo que resulta en aumento de los niveles de ATP. Los aumentos en ATP conducir a la inhibicin de la actividad de AMPK que a su vez, se traduce en reduccin mediada por fosforilacin de AMPK y la inhibicin de la ACC. Niveles lo tanto, no se ver incrementada de malonil-CoA que demuestran que la malonil-CoA es probable que sea la molcula de sealizacin principal responsable de los efectos hypophagic de C75. Inhibidores de la FAS, tales como C75, tambin activan el objetivo mamfero de la rapamicina (siglas en Ingls: mTOR), y dado que las actividades de mTOR y AMPK estn inversamente relacionadas que es probable que sean recprocamente involucrados en la regulacin del apetito. Las Hormonas Gastrointestinales Hay ms de 30 pptidos identificados actualmente como se expresa en el tracto digestivo, por lo que el intestino ms grande rgano endocrino en el cuerpo. Los pptidos reguladores sintetizadas por el intestino incluyen las hormonas, los neurotransmisores y factores de crecimiento peptdicos. De hecho, varios las hormonas y los neurotransmisores identific por primera vez en el sistema nervioso central y otros rganos endocrinos Posteriormente se han encontrado en las clulas endocrinas y / o las neuronas de la tripa. Visita elTabla de Vertebrados Hormonas para ver informacin adicional sobre pptidos y hormonas gastrointestinales. El siguiente anlisis se centrar en los pptidos intestinales con los mejores papeles demostrada en el control de la conducta del apetito y la alimentacin a travs de su interacciones con las seales producidas en el eje hipotlamo-hipfisis.

Hormona pptido 1 similar al glucagn(GLP-1: siglas en Ingls)

Localizacin enteroendocrinas clulas L predominantemente en el leon y colon enteroendocrinas clulas L predominantemente en el leon y colon

Oxintomodulina

Principales de Accin potencia dependiente de la glucosa la secrecin de insulina, inhibe la secrecin de glucagn, inhibe el vaciamiento gstrico contiene todos los aminocidos del glucagn (ver figura ms adelante); inhibe la secrecin de las comidas estimula cido gstrico similar al GLP-1 y GLP-2 accin, induce la saciedad, disminuye la ganancia de peso, y aumenta la

energa consumo, tiene afinidad dbil para receptor GLP-1, as como el receptor de glucagn, pueden imitar las acciones de glucagn en el hgado y el pncreas Polipptido insulinotrpico dependiente de la glucosa (GIP: enteroendocrinas clulas K del inhibe la secrecin de cido gstrico, mejora la siglas en Ingls), originalmente duodeno y el yeyuno proximal secrecin de insulina llamado polipptido inhibidor gstrico sitio primario es X / A como- clulas regulacin del apetito (aumenta el deseo de la enteroendocrinas como el de la ingesta de alimentos), la homeostasis de la oxnticas estmago (cido secrecin) Grelina energa, el metabolismo de la glucosa, la glndulas, sntesis de menor secrecin gstrica y el vaciado, la secrecin de importancia en intestino, pncreas y insulina el hipotlamo derivados de la pro-grelina protenas, acta en sitio principal es el estmago, Obestatina oposicin a la accin de la grelina sobre el sntesis de menores en el intestino apetito estimula la vescula biliar el flujo de la enteroendocrinas clulas I Colecistoquinina(CCK: siglas en contraccin y la bilis, aumenta la secrecin de fundamentalmente de la duodeno y Ingls) enzimas digestivas pncreas, nervios vagos en yeyuno el intestino expresan receptores CCK1 Pptido intestinal vasoactivo relajacin del msculo liso; estimula la secrecin pncrea (VIP: siglas en Ingls) pancretica de bicarbonato inhibe de pncreas bicarbonato y secrecin de polipptido pancretico: PP pncrea protenas reduce la motilidad intestinal, un retraso en el enteroendocrinas clulas L vaciamiento gstrico, y una inhibicin de la Pptido tirosina tirosina (PYY) predominantemente en el leon y contraccin de la vescula biliar; ejerce efectos colon sobre la saciedad a travs de acciones en el hipotlamo GLP-1 y GIP El gen codifica una protena glucagn precursores identificados como preproglucagn. Dependiendo del tejido de expresin, junto con la presencia de determinados proteasas llamado convertasas prohormonas, preproglucagn puede ser procesado en varios pptidos biolgicos diferentes, adems de glucagn. Los pptidos similares al glucagn (principalmente como el glucagn pptido-1, el GLP-1) y el pptido insulinotrpico dependiente de glucosa (GIP) son hormonas intestinales que constituyen la clase de molculas denominadoincretinas. Las incretinas son molculas asociadas con los alimentos la ingesta de estimulacin de la secrecin de insulina del pncreas. GLP-1 se deriva del producto del glucagn gen. Este gen codifica una preproprotein que es diferencialmente hendido depende del tejido en el que se sintetiza. Por ejemplo, en pancretica -prohormona convertasa dos clulas de accin conduce a la liberacin de glucagn. En la prohormona convertasa 1/3 intestino lleva a la accin liberacin de varios pptidos incluyendo el GLP-1. Tras la ingestin de nutrientes de GLP-1 es secretada por enfermedades infecciosas intestinales enteroendocrinas L-clulas que se encuentran predominantemente en el leon y colon con parte de la produccin de estos tipos de clulas en el duodeno y el yeyuno. Bioactivos de GLP-1 se compone de dos formas, el GLP-1(7-37) y GLP-1(7-36) amida, donde esta ltima forma constituye la mayora (80%) de los circulantes de hormonas.

Estructura del producto preproglucagn mamferos se muestra en el centro. En la mitad superior son los resultados del tratamiento que se producen cuando el gen GCG se expresa en el sistema gastrointestinal y el cerebro. Aparecen en la parte inferior son los los resultados del tratamiento que se producen cuando GCG gen se expresa en el pncreas. GRPP = glicentina relacionados pptido pancretico. IP = intervenir pptido. GLP-2 = similar al glucagn pptido-2. Glicentina (compuesto de aminocidos 169) se encuentra en el pequeo pero la mayor parte del intestino se procesa para GRPP y oxintomodulina. MPGF = principales fragmento de proglucagn abarca los aminocidos 72158 y se encuentra en el pncreas. Las respuestas fisiolgicas primarias de GLP-1 son insulina dependiente de glucosa secrecin, la inhibicin de la secrecin de glucagn y la inhibicin de la secrecin cida gstrica y el vaciamiento gstrico. Este ltimo efecto dar lugar a aumento de la saciedad con una ingesta reducida de alimentos junto con un reducido el deseo de ingerir alimentos. La accin del GLP-1 en el nivel de insulina y el glucagn resultados de la secrecin de una reduccin significativa en los niveles circulantes de glucosa despus de la ingesta de nutrientes. Esta actividad tiene un significado en el contexto de la la diabetes. La actividad hipoglucemiante de GLP-1 es altamente transitoria como la vida media de esta hormona en la circulacin es menor de 2 minutos. La eliminacin de bioactivos de GLP-1 es una consecuencia de la N-terminal protelisis catalizada por la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP IV o DPP4). DPP4 tambin se conoce como los linfocitos antgeno de superficie CD26 y tiene numerosas actividades no relacionadas con inactivacin de las incretinas (vea la pgina de DPP4 para obtener ms informacin de la DPP4). Todos los efectos del GLP-1 estn mediadas siguientes la activacin del receptor GLP-1 (GLP-1R). El GLP-1R es un tpico siete transmembrana que abarca a la activacin de receptores acoplados a protena G, aumento de la produccin de cAMP y la activacin de la PKA. Sin embargo, tambin hay Respuestas PKA-independiente iniciado por el GLP-1R. Otras respuestas importantes a las acciones del GLP-1 incluyen las clulas pancreticas la proliferacin y expansin concomitante con una reduccin de la apoptosis (muerte) de las clulas . Adems, el GLP-1 actividad resultados en el incremento en la expresin del transportador de glucosa-2 (GLUT-2) y glucoquinasa genes en las clulas pancreticas. Pptido insulinotrpico dependiente de glucosa (GIP) es derivado de un cido proprotena de 153 aminocidos codificada por el gen de la DGB y circula como un pptido cido biolgicamente activa de 42 aminocidos. GIP es sintetizado por enteroendocrinas K-clulas cuyas ubicaciones se encuentran principalmente en el duodeno y yeyuno proximal. La actividad original asociado con GIP fue la inhibicin de la secrecin de cido gstrico y, por tanto, originalmente llamado inhibidor gstrico pptido. Sin embargo, investigaciones posteriores demostraron que esta hormona intestinal posea la estimulacin potente de la secrecin de insulina dependiente de glucosa. En Adems, GIP tiene efectos significativos sobre el metabolismo de la grasa que ejerce a nivel de adipocitos. Estas acciones incluyen la estimulacin de la actividad de la lipoprotena lipasa que conduce a aumento de la captacin e incorporacin de los cidos grasos por los adipocitos. Considerando que el GIP ejerce efectos positivos sobre la proliferacin de las clulas del pncreas y la supervivencia similar a la muestra de GLP-1, la hormona no afecta a la secrecin de glucagn ni gstrico vaciado. Al igual que el GLP-1, GIP se inactiva por la accin de la DPP4. El receptor de la GIP (GIPR) es un tpico G-protena del receptor acoplado (GPCR) que se encuentran en las clulas pancreticas. Las respuestas al PIB se ha demostrado que presenta un defecto de pacientes diabticos tipo 2. Curiosamente, en el gen de ratones knock-out se ha demostrado que la prdida de la GIPR es

correlacionados con la resistencia a la obesidad, incluso si los animales son alimentados con un alto contenido en grasas dieta. Oxintomodulina Oxintomodulina (OXM) se llama as debido a que se haba descubierto originalmente de trabajo de anlisis de la inhibicin de la actividad de las glndulas oxntica (gstrico cido secrecin) del estmago. OXM es un pptido de 37 aminocidos cidos derivados de la pre-pro-glucagn gen y contiene los 29 aminocidos de la pncreas que regula la glucosa derivada de la hormona glucagn. La protena contiene OXM un adicional de 8 aminocidos en su extremo C-terminal en relacin con el glucagn. sntesis y la liberacin de OXM ocurre en las clulas enteroendocrinas L del intestino distal. Estas son las poblaciones de clulas que secretan mismo GLP-1 y PYY. La secrecin de OXM se produce dentro de 5-10 minutos despus de la ingestin de alimentos y dentro de los 30 picos minutos. La cantidad de OXM que se libera es directamente proporcional al calrico de admisin. Adems de la liberacin estimulada en respuesta a la ingesta de alimentos, OXM exhibiciones diurnas variacin en su concentracin en la sangre con niveles ms altos detectados en la tarde y los niveles ms bajos de la maana. Hasta el momento no ha habido ningn receptor OXM especficos identificados. La evidencia sugiere que los efectos anorexgenos de OXM se de hecho, ejerce a travs del receptor de GLP-1 (GLP-1R). En ratones en los que el gen de la GLP-1R ha sido eliminado de las respuestas a la anorexia OXM inyectados se han suprimido. Al igual que el GLP-1, OXM ha demostrado actividad incretina (incretinas estimular la liberacin de insulina en respuesta a la ingesta de alimentos) y es esta actividad abolida en el GLP-1R knock-out mouse. Adems, ejerce una proteccin OXM efecto sobre las -clulas del pncreas similar a la ejercida por el GLP-1. A pesar de la afinidad de OXM para el GLP-1R es por lo menos 50 veces menor que la del GLP-1 en s, la capacidad de OXM de ejercer la inhibicin de la la ingesta de alimentos es igual a la del GLP-1. Con respecto a los efectos de la ingesta de alimentos ejercida a travs del hipotlamo, cuando sea OXM o GLP-1 se administran perifrica que ejercen la activacin neuronal diferencial en el hipotlamo. Esto sugiere que estas dos hormonas actan a travs de diferentes vas hipotalmicas que participan en el control del apetito. Cuando se administra OXM en el cerebro, la respuesta es la supresin de los efectos de la circulacin de la grelina. Estos resultados sugieren que parte de los efectos supresores del apetito de OXM se mediada por la grelina redujo, as como aumento de la liberacin hipotalmica de pptidos anorexgenos. De importancia potencial para el tratamiento de la obesidad, cuando es OXM administra por va intravenosa a seres humanos hay una reduccin observada (19,3%) en la ingesta de alimentos durante las comidas. Adems es significativo el hecho de que esta reduccin en el deseo de la ingesta de alimentos persisti a lo largo de 12 horas. Cuando se administra por va subcutnea OXM a los sujetos con sobrepeso y obesidad en un perodo de 4 semanas se produce una reduccin significativa del peso corporal. El promedio prdida de peso en los voluntarios fue 2,3 kg (1 libra) en comparacin con slo 0,5 kg de los sujetos de control no tratados. La prdida de peso observada en estos estudios fue posible debido a una combinacin de reduccin en el deseo de la ingesta de alimentos, as como un aumento de gasto metablico. Cuando OXM se administr durante un perodo de 4 das para humanos los sujetos se observ un aumento del 10% observado en el gasto energtico total. A pesar de estos resultados prometedores para demostrar el potencial de OXM en la tratamiento de la obesidad es importante tener en cuenta que OXM es un objetivo para inactivacin por DPP-4 es tan GLP-1. Por lo tanto, cualquier agonista OXM deben ser resistentes a la inactivacin por DPP-4. Colecistoquinina, CCK Colecistoquinina (siglas en Ingls: CCK) se deriva a travs de modificaciones post-traduccionales de la a favor de la colecistoquinina producto del gen. CCK es la hormona del intestino primero en ser identificado que tienen un efecto sobre el apetito. Hay varias formas bioactivas de CCK que se designan en funcin del nmero de aminocidos en el pptido. Los cuatro formas principales son CCK-8, CCK-22, CCK-33, y CCK-58. La forma predominante de que se encuentra en el plasma humano es la forma CCK-33. Las isoformas de CCK tambin se encuentran como variantes sulfatados y no sulfatados. CCK es secretada por las clulas intestinales enteroendocrinas que todo en la duodeno y el yeyuno. El nivel de la CCK en la sangre se eleva a los 15 minutos de ingestin de alimentos y alcanza un mximo de 25 minutos. La elevacin en el plasma CCK los niveles sigue siendo de aproximadamente 3 horas despus de una comida. El ms potente sustancias iniciar la liberacin de CCK de las clulas que son las grasas y las protenas. Por el contrario los cidos biliares duodenales son supresores potentes de la secrecin de CCK. CCK ejerce sus acciones biolgicas mediante la unin a receptores especficos acoplados a protenas G(GPCR). Hay dos tipos de receptores CCK identificado como CCK-1 y CCK-2. Los receptores de CCK tambin se identifican como CCKA y CCK cuya designaciones a que se refiere la ubicacin de expresin prominente con CCKA refirindose al aparato digestivo (intestino) y CCKB se refiere al cerebro. Sin embargo, ambos receptores se encuentran ampliamente expresada en el sistema nervioso central, as como la periferia. Tras la unin de sus receptores en el intestino CCK estimula las contracciones de la la vescula biliar y la liberacin de enzimas pancreticas y tambin inhibe gstrico vaciado. Dentro del cerebro (especficamente la eminencia media y ventromedial ncleo del hipotlamo, VMH) acciones CCK obtener respuestas de comportamiento y saciedad. La CCK-1 receptor se cree que es el receptor de todo responsable de alteraciones en el comportamiento

alimentario. La evidencia de esto proviene de el Otsuka Long Evans Tokushima graso de ratas que tiene una mutacin nula en el CCK-1 receptor. Estas ratas son hiperfgicos y desarrollar la obesidad, incluso en una grasa dieta restringida. La situacin no es del todo concluyente ya knock-out de la CCK-1 receptor en ratones no da lugar a un fenotipo similar. Sin embargo, el capacidad de CCK para regular la ingesta de alimentos ha sido claramente demostrado en numerosos los estudios. Para la administracin central de ejemplo de los resultados de CCK en los alimentos reduce de admisin. De importancia para el control del apetito, este efecto se ha mejorado con coadministracin de leptina. Los efectos sinrgicos de la CCK y la leptina puede ser debido al hecho de que sus receptores son co-localizado en el mismo vagal sensorial las neuronas aferentes. En los humanos las correlaciones entre CCK y la obesidad estn aumentando. Los estudios han demostrado que los niveles de ayuno de CCK son ms bajos en individuos con obesidad mrbida que en las personas delgadas. Adems, las respuestas a la alimentacin posterior a la CCK en personas con obesidad mrbida en atenuados en comparacin con las personas delgadas. la los principales efectos de suprimir el apetito de CCK se ejercen a travs de su inhibicin acciones en las neuronas NPY (neuronas orexignicos) en el DMH y el NTS. Mediante pantallas amplia del genoma para polimorfismos en genes asociados con la obesidad y / o aumento de los comportamientos de alimentacin han mostrado una correlacin con el haplotipo CCK_H3. Los polimorfismos en el gen del receptor CCK-1 tambin puede predisponer a un individuo a la obesidad. A pesar de CCK es conocida por estar involucrada en la saciedad que puede haber limitado su uso como un agente teraputico para el tratamiento de la obesidad, al menos cuando se utiliza solo. este se debe al hecho de que cuando se estudia en el laboratorio de la administracin de los animales de la CCK result en reduccin de tamao de la comida, pero los animales aumentaron su frecuencia de alimentos la ingesta de tal manera que el resultado global fue un cambio neto en el peso corporal. Sin embargo, dada la actuacin sinrgica de CCK y terapias leptina combinacin de estos dos hormonas pueden resultar tiles. La Grelina y la Obestatina Secretagogos de la hormona del crecimiento (GHSs) se caracteriza inicialmente por pequeas molculas sintticas que acta sobre la hipfisis y el hipotlamo lleva a ampliacin de la liberacin pulstil de la hormona del crecimiento. La grelina fue la primera descubierto la base de su capacidad de interactuar con el receptor de GHS (GHSR) y estimular la liberacin de la hormona del crecimiento. De hecho, la grelina se encontr que el ligando endgeno para el GHSR. La grelina nombre se deriva de: en Ingls growth-hormone release. El receptor especfico para que la grelina se une y activa se identifica como GHSR tipo 1a (GHSR1a). El gen de la grelina (smbolo = GHRL) se encuentra en el cromosoma 3p26p25 y se compuesto de 5 exones y codifica la preproprotein grelina que pueden sufrir procesamiento diferencial de rendimiento de pptido maduro de la grelina o obestatina. obestatina ejerce su efecto en oposicin exacta a la de la grelina. La obestatina es el nombre de derivados de una contraccin de obesidad y una estatina (para eliminar). Considerando que, el tratamiento de los animales con los resultados de la grelina en el aumento del apetito y la ingesta de alimentos, la obestatina el tratamiento suprime la ingesta de alimentos. La grelina es producida y secretada por la X/A-como las clulas de la enteroendocrinas oxntica estmago (secrecin cida) glndulas. Debido a que el X/A-como las clulas expresa la grelina tambin son a veces se denomina clulas de grelina o clulas Gr. X/A-como las clulas expresa la receptor de la hormona gastrina intestinal (que estimula la secrecin de cido gstrico por la estmago) y, por tanto, se cree que puede estimular directamente la gastrina liberacin de grelina. Cantidades ms pequeas de la grelina son liberados de la pequea intestino, y menos an en el colon. El producto del gen grelina transcripcin primaria pueden sufrir splicing alternativo. Como resultado del splicing alternativo y escote despus de la traduccin, los 117 aminocidos de protenas preproghrelin pueden ser procesados en la grelina (28 aminocidos correspondiente a los aminocidos 24-51 de la preproprotein), obestatina (23 aminocidos correspondiente a los aminocidos 76-98 de la preproprotein) y des-acil grelina (27 aminocidos). Bioactivos grelina se acila en el serina en la posicin 3 con n-octanic cido. El procesamiento de la grelina de preproghrelin implica el corte por prohormona convertasa 1 / 3 (PC1 / 3). la fijacin de cido ocatnoic a SER3 de grelina se lleva a cabo por el aciltransferasa identificado como la grelina O-aciltransferasa (GOAT, tambin conoce como membrana O-aciltransferasa de dominio que contienen 4, MBOAT4). Los datos recientes implica la no aciladas forma de grelina podra actuar como un antagonista de la hormona acilados. La des-acil protena de la grelina tambin acilados en SER3 y que acilacin se requiere para su actividad de larga duracin en la grelina. La formacin de des-grelina es la consecuencia de splicing alternativo, debido a un intrn que se encuentran entre los glutaminas en las posiciones 13 y 14 (Q13 y Q14) de la secuencia de preproghrelin. El principal efecto de la grelina se ejerce dentro del sistema nervioso central en el nivel del ncleo arqueado, donde estimula la liberacin de neuropptidos Y (NPY) y agouti relacionados con las protenas (AgRP). Las acciones de NPY y AgRP mejorar el apetito y por lo tanto, la ingesta de alimentos. Dentro de los resultados de la accin hipotlamo grelina en la activacin de AMPK que lleva a reducir los niveles intracelulares de cadena larga los cidos grasos. La reduccin de los niveles de cidos grasos parece ser el molecular seal que conduce a una mayor

expresin de NPY y AgRP. Sin embargo, es importante tener en cuenta que los eventos de sealizacin desencadenada por la unin a la grelina son GHSR1a complejo. No es la activacin de una protena G acoplada al PLC- activacin con la activacin de la PKC resultante y, adems, un acoplados a protenas G PKA activa. La secrecin de ghrelina es la inversa de la de la insulina. el principal mecanismos que estn ligados a la produccin de grelina son la hipoglucemia en ayunas, y la leptina. Por el contrario, la inhibicin de la produccin de grelina es ejercida por los alimentos la ingesta, la hiperglucemia y la obesidad. La accin de la grelina en el nivel de aumento de la liberacin de NPY es exactamente lo opuesto a la la de que la leptina inhibe la liberacin de NPY. Otros efectos de la grelina son inhibicin de la expresin de citoquinas pro-inflamatorias, las influencias exocrino y las funciones endocrinas del pncreas, controla la secrecin de cido gstrico y la motilidad gstrica, los patrones de influencia del sueo, la memoria y la ansiedad-como comportamiento respuestas. Obestatina ejerce su efecto en oposicin exacta a la de la grelina. liberacin de la obestatina suprime la ingesta de alimentos y la actividad de vaciado gstrico. Al igual que la grelina, que se modific posteriormente a la traduccin, la obestatina tambin se modifica, pero su modificacin es una amidacin. Obestatina se encontr que se unen a un hurfano de la protena G receptor acoplado (GPCR) identificados como GPR39. La evidencia indica que 2+ es tambin el GPR39 zinc receptor sensible (siglas en Ingls: ZnR) que responde a Zn en los procesos de reparacin de los tejidos. GPR39 se expresa en hgado, tracto gastrointestinal, el tejido adiposo, y el pncreas. La activacin del receptor de los resultados en aumento de cAMP y consiguiente activacin de la PKA medicamentosos vas de sealizacin. Dentro del pncreas GPR39 se ha demostrado que regulan la expresin de la insulina sustrato del receptor-2 (siglas en Ingls: IRS-2) y de pncreas y duodeno homeobox-1 (siglas en Ingls: PDX-1) y que la activacin de los receptores es necesaria para la secrecin de insulina. Existe cierta controversia sobre si o no GPR39 es de hecho el obestatina receptor. Es posible que la activacin de GPR39 por los preparativos de obestatina fueron causadas por el zinc presente en los ensayos. Polipptido Pancretico, PP El polipptido pancretico (PP) de la familia de las hormonas del tubo digestivo se compone de dos hormonas, polipptido pancretico (PP) y el pptido tirosina-tirosina (PYY), como as como la hormona del sistema nervioso central neuropptido Y (NPY). Cada uno de estos hormonas peptdicas contiene 36 aminocidos que consiste en numerosos tirosinas (de ah la nomenclatura Y pptidos) y una -amidacin en el C-terminal. La estructura tridimensional de estas hormonas incluye un motivo horquilla-como conocido como el polipptido pancretico veces (PP veces). El PP veces es necesarios para la interaccin de las hormonas con especficos acoplados a protenas G receptores (GPCR). La familia del PP de protenas se unen a una familia de receptores que fueron originalmente caracterizado como receptores NPY. Hay cuatro receptores de NPY en el ser humano y que son designados como Y1, Y2, Y4, y Y5. Un receptor adicional identificado como Y6 se encuentra en ratones y conejos. Las comparaciones de las secuencias de aminocidos de la Y cuatro receptores humanos muestran que los receptores Y1, Y4 estn ms estrechamente relacionados con entre s que con los receptores Y2 e Y5. Receptores Y1, Y2, Y5 y se unen preferentemente NPY y el PYY, mientras que, la afinidad ms alta exhibe Y4 para el PP. Aunque el receptor Y5 se expresa y se une ligando es una protena truncada. El receptor Y2 est involucrado en las respuestas de anorexgenos (supresin del apetito), mientras que los receptores Y1 e Y5 se ha demostrado que inducir respuestas orexignicos (estimulacin del apetito). Los receptores Y2 as a que se refiere como receptores inhibitorios en lo que respecta a la actividad de NPY y se expresa abundantemente en las neuronas NPY en el ncleo arqueado (ARC: siglas en Ingls) de la hipotlamo. Polipptido pancretico fue el primer miembro de la familia del PP para ser aislado y caracterizado. Se encontr originalmente como una impureza en los preparados de insulina del pncreas de pollo. Posteriormente se demostr que se producen y secretada por las clulas de tipo F dentro de la periferia de los islotes pancreticos. El estmulo para la liberacin de PP es la ingestin de alimentos y el nivel de la liberacin es proporcional a la ingesta calrica. Aumento de los niveles circulantes de PP se puede detectado en la sangre por hasta 6 horas despus de la ingestin de alimentos. Humoral seales que estn involucradas en la secrecin de la ingesta de alimentos mediada del PP incluyen grelina (ver abajo), la colecistoquinina (CCK), motilina y secretina. Adems, estimulacin adrenrgica secundaria a la hipoglucemia o el ejercicio resultados en el aumento de la liberacin de los PP. Las acciones del PP incluyen retrasar el vaciado gstrico, la inhibicin de la contraccin de la vescula biliar, pncreas y la atenuacin de las secreciones exocrinas. Estas acciones intestino del PP estn asociados con el mecanismo denominado "freno ileal" que se manifiesta con la disminucin del pasaje de nutrientes a travs del intestino. PP induce una respuesta anorexgenos en el tronco cerebral (rea postremus, AP) y vago. Estas respuestas estn mediadas por la activacin del receptor que se une Y4 PP con mayor afinidad. Adems de su expresin en la AP, el receptor Y4 Tambin se expresa en las regiones del hipotlamo, incluyendo la ARC. Por lo tanto, adicionales a las respuestas de anorexgenos PP puede ser inducida en el hipotlamo. As, el PP tiene un papel importante en la regulacin de la saciedad (la sensacin de estar lleno). En las personas obesas existe un reducido nivel de la secrecin de PP en respuesta a la ingesta de alimentos, mientras que en la anorexia nerviosa hay una mayor

liberacin del PP tras el consumo de alimentos. PP tambin pueden desempear un papel en la patognesis de la sndrome de Prader-Willi (SPW). Este trastorno es caracterizado por talla baja, el intelecto reducido, y la hiperfagia (exceso de el hambre y la ingesta de alimentos anormalmente grande). En los pacientes con SPW no es un disminuye la secrecin de PP en respuesta a la ingesta de alimentos, as como basal reducida nivel de circulacin del PP. Protena Tirosina Tirosina, PYY PYY producida y secretada por enfermedades infecciosas intestinales enteroendocrinas L-clulas de el leon y colon. Hormonas adicionales tripa que se secretan junto con PYY incluyen el GLP-1 y oxintomodulina (OXM). Estos dos ltimos son hormonas intestinales mencionado anteriormente. Secretada formas de PYY incluyen PYY 1-36 y PYY3-36 con PYY3-36 que se generan a travs de las acciones de dipetidilpeptidasa IV (DPP-4 o DPP-IV). DPP-4 es la misma enzima que inactiva la GLP-1. En el tracto gastrointestinal ms alto detectables PYY niveles se encuentran en el recto con bajos niveles que se encuentran en el duodeno y yeyuno. Dentro del sistema nervioso central (SNC) PYY es detectable en el hipotlamo, el bulbo raqudeo, la protuberancia y la mdula espinal. La liberacin de los resultados de PYY redujo la motilidad intestinal, un retraso en el estmago vaciado, y una inhibicin de la contraccin de la vescula biliar. Todas estas acciones son, al igual que los del PP, asociadas con el freno ileal. Dado que la PYY se secretada por las clulas del intestino distal debe haber seales asociadas con la la respuesta del intestino proximal a la ingesta de alimentos que llevan a la liberacin de PYY. En efecto factores humorales como la CCK y la gastrina se cree para mediar en la liberacin rpida de PYY en respuesta a comer. La cantidad de PYY se libera en respuesta a la la ingestin de alimentos es proporcional a la ingesta calrica. Animales y humanos Los estudios de las condiciones de anorexgenos indican que PYY tiene un papel fundamental en la saciedad. En el SNC, el PYY ejerce sus efectos sobre la saciedad a travs de acciones en el hipotlamo, en concreto el ARC del hipotlamo. La ARC est muy cerca de la barrera sangre-cerebro deficiente de la mediana eminencia del hipotlamo, lo que permite esta regin para responder rpidamente a la liberacin de un intestino la hormona en la circulacin. Pruebas que confirmen el papel de PYY en la induccin de la anorexia se ha obtenido en ratones mediante la inyeccin directa del pptido en el ARC. Dado el papel de PYY en la supresin del apetito que se piensa que alteraciones en la liberacin de PYY en respuesta a la ingesta de alimentos puede desempear un papel en la desarrollo de la obesidad. De hecho, en los seres humanos obesos hay una respuesta PYY embotado la ingesta de alimentos despus de inclinarse frente a los seres humanos. Actual de las intervenciones teraputicas diseadas para combatir la obesidad implican los estudios de la eficacia de PYY en suprimir el apetito.